KR20120046268A - 갈란타민 아미노산과 펩티드 프로드러그 및 이들의 용도 - Google Patents

갈란타민 아미노산과 펩티드 프로드러그 및 이들의 용도 Download PDF

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리차드 프랭클린
버나드 티. 골딩
로버트 지. 타이슨
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샤이어 엘엘씨
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Abstract

아미노산 또는 짧은 펩티드를 포함하는 갈란타민 또는 이의 3-히드록시 대사산물의 프로드러그, 이런 프로드러그를 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 갈란타민 프로드러그로 기억 또는 인지 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제시된다. 발린, 페닐알라닌, 티로신 또는 파라 아미노 벤조산의 측쇄 및 이들의 모노-, 디-와 트리펩티드를 갖는 프로드러그가 바람직하다. 부가적으로, 갈란타민 투여와 연관된 유해한 위장 부작용을 방지하거나 최소화하는 방법, 그리고 갈란타민의 약동학을 향상시키는 방법이 본 명세서에서 제시된다.

Description

갈란타민 아미노산과 펩티드 프로드러그 및 이들의 용도{GALANTAMINE AMINO ACID AND PEPTIDE PRODRUGS AND USES THEREOF}
관련된 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에, 2009년 7월 23일 제출된 미국 가출원(U.S. Provisional Application) 제 61/228,014 호의 우선권을 주장하고, 이는 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 알츠하이머 약물인 갈란타민의 아미노산과 소형 펩티드 프로드러그를 이용하여, 상기 약물에 대한 위장 (GI) 내성을 최소화시키고 더욱 신속한 환자 적정 (patient titration)을 가능하게 하는 것에 관계한 것이. 부가적으로, 상기 프로드러그로부터 차후에 재생된 갈란타민의 약동학적 향상은 더욱 적은 투약 빈도, 그리고 향상된 환자 순응도와 반응을 가능하게 한다.
본 발명의 배경기술
알츠하이머병은 전세계적으로 3천만 명 이상에게 영향을 주는 것으로 추정된다 (Herbert L.E., (2003) Ach Neurol 60, 1119-1122 및 Fact Sheet : Mental and Neurological Disorders WHO Geneva, Switzerland 2001). 이것은 심신을 쇠약하게 만드는 기억 상실(memory loss), 방향감각상실 (disorientation), 언어 능력의 손상, 판단력 감퇴, 그리고 감정과 행동 장애로 특징되고 정점에서 일상 생활의 기본적인 활동을 수행하는 능력이 상실된다. 이것은 β-아밀로이드 단백질 플라크의 침착 (deposition) (Selkoe (1996). J Biol Chem 27, 18295-18298), 신경원섬유 농축 (neurofibrillary tangle)의 형성 (Yen et al. (1995). Neurobiol Aging 16, 3381-3387), 그리고 피질 뉴런 및 피질 니코틴성 아세틸 수용체의 상실 (Larner (1995). Dementia 6, 218-224 and Zhou et al. (1995). Neurosci Letts 195, 89-92)에 의해 유발된다. 상기 질환은 영국(UK)에서만, 현재 거의 700,000명에게 영향을 주고 있는데, 이 수치는 인구 노화의 결과로써 2025년까지 1백만 명 이상으로 증가할 것으로 예상된다. 영국(UK)에서 이들 환자에 대한 현재 연간 총 치료 비용은 170억 파운드이다 (Hone (2007). Pharma Times UK, May, 18-20).
알츠하이머병에 대한 가장 일반적인 치료 전략은 콜린성 뉴런의 상실을 보충하기 위하여 아세틸콜린 (ACh)의 뇌 수준을 증가시키는 역할을 하는 아세틸콜린 에스테라아제 억제제 (AChEIs)의 이용이다. AChEI에는 도네프리질 (doneprizil), 리바스티그민 (rivastigmine), 그리고 갈란타민 (galantamine)이 포함된다. 이들 약물은 특히, 상기 질환의 초기 단계에서 인지 기능을 현저하게 향상시킨다.
하기에 제시된 갈란타민, (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2ef][2]벤자제핀-6-올 브롬화수소산염은 0.36 μM의 생체외 (in vitro) IC50 값을 갖는 강력한 AChEI이다 (Thomson and Kewitz (1990). Life Sci 46, 129-137). 이의 O-데스메틸 대사산물 (하기에 제시됨)은 더욱 강력하고 0.12 μM의 IC50을 갖는다. 이러한 대사산물은 또한, 부티릴콜린 에스테라아제에 비하여 아세틸콜린 에스테라아제에 대하여 훨씬 높은 선택성 (selectivity) (각각, 39:1 및 200:1)을 갖는다 (Bores et al. (1996). J Pharmacol Exp Ther, 277, 728-738). 갈란타민은 알츠하이머병의 치료에서 이의 작용에 기여하는 것으로 생각되는 추가적인 약리기능을 갖는 특히 귀중한 치료제이다.
Figure pct00001
Figure pct00002
갈란타민 HBr O-데스메틸 갈란타민 (3-OH 갈란타민)
더욱 최근에, 갈란타민은 자폐증의 치료에서 유용성을 보였다 (Nicholson et al. (2006). J Child and Adolescent Psychopharmacology 16, 621-629).
갈란타민 HBr (상품명 Razadyne® ER 하에 연장된 방출 캡슐로서 Janssen Pharmaceutica Products, L.P.에 의해 판매됨)은 8 mg, 16 mg 및 24 mg 용량으로 구입가능하다 (용량은 조성물 내에 갈란타민 유리 염기의 양을 지칭한다).
Razadyne® ER의 투약은 8 mg/day에서 시작하고, 그리고 최소 4 주후 16 mg/day의 최초 유지 용량 (initial maintenance dose)까지 점진적으로 증가시키도록 권장된다. 24 mg/day까지 더욱 증가는 16 mg/day (Razadyne® ER 라벨)에서 최소 4 주 이후에만 수행될 수 있다.
갈란타민은 AChE의 가역성 억제제 (reversible inhibitor)일뿐만 아니라 알로스테릭 니코틴성 활성제 (allosteric nicotinic activator)로서 작용한다 (Sramek et al. (2000). Expert Opin Investig Drugs 9, 2393-2402). 니코틴성 수용체의 이런 자극은 신경전달물질 (neurotransmitter), 예를 들면, ACh 및 글루타메이트의 방출을 증가시킬 수 있다. 따라서 AChE 저해에 의해 ACh 활성을 증가시키는 능력에 더하여, 갈란타민은 니코틴성 콜린성 수용체에서 ACh 효과의 알로스테릭 조정 (allosteric modulation)에 의해 추가적인 ACh 및 기타 전달자의 방출 역시 자극한다.
갈란타민 및 기타 AChEI 약물은 경구 투여 이후에 유해한 위장 (GI) 효과와 연관되는데, 여기에는 구토 (Sramek et al. (2000). Expert Opin Investig Drugs 9, 2393-2402) 및 설사 (Nordberg and Svensson (1999). Drug Safety 20, 146)와 같은 장 운동 (gut motility)에 영향을 주는 장애가 포함된다. 잠재적으로 자극성 위산 생산, 그리고 위와 십이지장 궤양의 필연적인 위험 역시 갈란타민의 경구 투여 이후에 우려되는 사항이다. 이들 효과는 갈란타민에 대한 제품특징요약 (Summary of Product Characteristics (SPC))에서 기술되고, 위와 십이지장 궤양은 경고사항 (Warnings Section)에 포함된다. 갈란타민 유발된 설사는 이러한 환자 군에게 특정 디스트레스 (distress)를 유발할 수 있는데, 여기서 직장 실금 (rectal incontinence)이 질환 진행 (disease progression)의 결과일 수 있다. 갈란타민을 복용하는 환자 중에서 대략 24 %가 일정한 형태의 메스꺼움 또는 구토를 경험하고, 그리고 이들 2가지 유해한 영향은 약물 중단의 주요 원인으로서 언급된다 (Sramek et al. (2000). Expert Opin Investig Drugs 9, 2393-2402). 이들 유해한 GI 부작용은 매우 느리고 조심스러운 상향 용량 적정 (upward dose titration)을 강제하는데, 전형적으로 32 mg/day의 목표까지 도달하는데 매월 8 mg/day의 증가로 대략 3-4 개월이 소요된다. 이들 유해한 GI 부작용은 갈란타민에 한정되지 않고, 따라서 대안적 AChEI로 치료는 치료를 제공할 것으로 생각되지 않는다.
더욱 신속한 용량 적정 및 증가된 환자 순응도를 가능하게 하는 더욱 적은 GI 부작용 또는 유해한 GI 부작용을 유발하는 감소된 가능성을 갖는 갈란타민-기초된 제약학적 산물이 명백하게 여전히 요구된다. 본 발명은 이런 요구를 충족시킨다.
본 발명의 요약
본 발명의 한 구체예에서, 갈란타민 프로드러그가 제시된다. 프로드러그는 아미노산 또는 펩티드 모이어티에 접합된 갈란타민, 또는 이의 O-탈메틸화 대사산물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 1의 갈란타민 프로드러그가 제시된다. 화학식 1에서는 아미노산 또는 펩티드에 접합 (conjugation)이 6-OH 위치, 3-OH 위치, 또는 둘 모두를 통해 발생하는 포괄적인 갈란타민 프로드러그를 보여준다. 3-OH 위치는 갈란타민의 활성 대사산물, 다시 말하면, 데스메틸 대사산물에서 기능화될 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
[화학식 1]
Figure pct00003
, 여기서
R1은 H,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
, 또는
Figure pct00007
에서 선택되고;
R2는 H, CH3,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
, 또는
Figure pct00011
에서 선택되며;
각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 또는 비-단백질구성 아미노산 측쇄이고;
각 경우에 R3은 수소, 치환된 알킬 그룹 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되며;
각 경우에 R4와 R5는 각각 수소,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
(N-아세틸),
Figure pct00015
, 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 의 정수이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 의 정수이며;
각 경우에 n3은 독립적으로 0 또는 1 이고;
각 경우에 X는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이며;
각 경우에 Y는 독립적으로
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이고;
각 경우에 X′, R6, R7, 그리고 n4는 본 출원에서 각각, X, R4, R5, 그리고 n1에 대하여 정의된 바와 동일하며, 그리고 각 경우에 n5는 독립적으로 0 또는 1 이고;
각 경우에 Cy는 독립적으로 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 Cy는 선택적으로, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 두 번째 고리에 다시 융합된다.
n1에 의해 정의된 탄소 사슬에서 이중 결합의 상황에서, 이러한 이중 결합을 형성하는 탄소 상에서 R4는 존재하고 R5는 부재이며; 그리고
R1 또는 R2 중에서 적어도 하나는
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
, 또는
Figure pct00021
이다.
디카르복실산 링커 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 n1은 0, 1, 2, 3 또는 4 이다. 다른 디카르복실산 링커 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이다.
한 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5 이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나의 프로드러그 모이어티를 갖고, 그리고 상기 프로드러그 모이어티는 1 개, 2 개 또는 3 개 아미노산을 갖고 (즉, n2는 1, 2, 또는 3), 각 경우에 R3은 H 이다.
한 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 n2는 1 이다. 다른 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 n2는 2 이다. 또 다른 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다.
본 발명의 갈란타민 프로드러그의 조성물 역시 본 명세서에서 제시된다. 이들 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 프로드러그 (예를들면, 화학식 1의 프로드러그), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 필요 개체에서 질환을 갈란타민으로 치료하는 방법이 제시된다. 상기 방법은 치료 효과량의 갈란타민 프로드러그 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 필요 개체에 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 갈란타민 프로드러그는 2-9 개 아미노산 길이의 아미노산 또는 펩티드에 공유 결합된 갈란타민 또는 이의 3-OH 대사산물로 구성된다. 질환은 갈란타민으로 치료될 수 있는 질환이다. 예를들면, 질환은 기억 또는 인지 장애 (예를들면, 알츠하이머병, 또는 혈관성 치매)일 수 있다. 본 발명의 갈란타민 프로드러그로 치료될 수 있는 추가의 기억 또는 인지 장애에는 파킨슨씨병과 연관된 치매, 헌팅턴병과 연관된 치매, 감염-유발된 치매 (예를들면, HIV, 라임병, 또는 크로이츠펠트-야콥병), 우울증-유발된 치매, 그리고 만성 약물 이용-유발된 치매가 포함될 수 있다. 대안으로, 이것은 자폐증(antism)의 치료에 이용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 갈란타민 프로드러그는 2 가지 프로드러그 모이어티를 갖는다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제시된 갈란타민 프로드러그는 부모 화합물의 경구 섭취와 연관된, 메스꺼움과 구토를 비롯한 유해한 위장 (GI) 부작용을 현저하게 감소시키는 이점을 제공한다. 따라서 다른 구체예에서, 본 발명은 갈란타민의 투여와 정상적으로 연관된 위장 부작용을 최소화시키는 방법에 관계한다. 상기 방법은 치료 효과량의 갈란타민 프로드러그 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조성물을 필요 개체에 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 갈란타민 프로드러그는 2-9 개 아미노산 길이의 아미노산 또는 펩티드에 공유 결합된 갈란타민 또는 이의 3-OH 대사산물로 구성되고, 그리고 경구 투여 시에, 상기 프로드러그 또는 제약학적으로 허용되는 염은 결합되지 않은 갈란타민의 경구 투여 이후에 통상적으로 관찰되는 위장 부작용을 완전하게 방지하지는 못하지만 최소화시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 갈란타민 프로드러그는 2 가지 프로드러그 모이어티를 갖는다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 아미노산과 펩티드 프로드러그는 갈란타민 자체의 투여와 비교하여, 갈란타민의 전반적인 약동학적 프로필 및 치료 혈장 농도의 달성의 일관성을 향상시킨다.
또 다른 구체예에서, 갈란타민 혈청 수준의 개체간 (inter-subject) 또는 개체내 (intra-subject) 변이성 (variability)을 감소시키는 방법이 제시된다. 상기 방법은 치료 효과량의 본 발명의 갈란타민 프로드러그 (예를들면, 화학식 1의 프로드러그), 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조성물을 필요 개체 또는 필요 개체군에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 갈란타민 프로드러그는 2-9 개 아미노산 길이의 아미노산 또는 펩티드에 공유 결합된 갈란타민 또는 이의 3-OH 대사산물로 구성된다. 질환은 갈란타민으로 치료될 수 있는 질환이다.
다른 구체예에서, 혈장 약물 농도를 유지하고, 따라서 투약 빈도를 감소시키고 환자 순응도 (patient compliance)를 결과적으로 향상시키는 방법이 제시된다. 혈장 약물 농도의 유지 또는 지속은 갈란타민 프로드러그의 더욱 적은 일일 투여를 유발하고, 따라서 갈란타민 또는 갈란타민 프로드러그에 대한 GI 관의 일일 노출을 제한할 수 있다. 갈란타민 또는 갈란타민 프로드러그에 대한 GI 관의 더욱 적은 일일 노출은 더욱 적은 GI 부작용을 유발하고 환자 순응도에서 향상으로 이어질 수 있다. 상기 방법은 치료 효과량의 본 발명의 갈란타민 프로드러그 (예를들면, 화학식 1의 프로드러그), 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조성물을 필요 개체 또는 필요 개체군에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 갈란타민 프로드러그는 2-9 개 아미노산 길이의 아미노산 또는 펩티드에 공유 결합된 갈란타민 또는 이의 3-OH 대사산물로 구성된다. 혈액 수준의 지속 또는 유지는 본 발명의 갈란타민 프로드러그의 중요한 특질 (feature) 또는 속성 (attribute)인데, 이는 갈란타민, 또는 갈란타민의 활성 대사산물, 또는 프로드러그 저장소 (reservoir)로부터 갈란타민 프로드러그의 활성 대사산물의 연장된 생산, 전환, 또는 방출을 가능하게 한다. 활성 형태는 혈액 내로 방출되고 갈란타민 또는 활성 대사산물의 지속된 혈장 수준이 달성된다. 혈장 약물 농도가 최대 농도의 50 % 이상으로 유지되는 시간 또는 기간인 T>50%Cmax는 혈액 수준의 지속 또는 유지의 유용한 척도이다.
한 구체예에서, 갈란타민의 지속된 혈장 농도를 달성하는 방법은 본 발명의 갈란타민 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 갈란타민 프로드러그는 상기 약물의 활성 형태 (즉, 비-프로드러그 또는 부모 약물)을 제공한 이후에 관찰되는 것보다 T>50% Cmax에서 적어도 100 % 증가 또는 적어도 2-배 또는 3-배 큰 T>50% Cmax를 산출한다.
따라서 본 발명은 갈란타민 또는 이의 활성 3-OH 대사산물의 단백질구성 및/또는 비-단백질구성 아미노산 및 짧은-사슬 펩티드 프로드러그에 관계한다. 프로드러그는 갈란타민 또는 이의 활성 대사산물의 국소 작용으로부터 장을 일시적으로 보호하지만, 인지 기능의 향상을 위하여 상기 약물 또는 대사산물의 약리학적 효과량을 궁극적으로 전달한다. 임의의 특정 이론에 한정됨 없이, 갈란타민 (또는 활성 대사산물)의 일시적인 비활성화는 장에 대한 갈란타민의 직접적인 효과를 제거하고, 따라서 이의 경구 투여와 연관된 유해한 GI 부작용을 감소시킨다. 본 발명의 프로드러그는 또한, 프로드러그로부터 활성제의 계속 진행되는 생산을 통해 혈장 약물 수준을 유지하는 수단을 제공한다. 부가적으로, 프로드러그 흡수에 관련된 활성 수송 과정의 결과로써 더욱 재현가능한 약동학 프로필이 달성될 수 있다. 이들 제공된 속성은 향상된 효능 및 더욱 우수한 환자 순응도를 담보하는 기능을 한다.
본 발명의 이들 구체예는 하기 상세한 설명으로부터 개시되거나 명백하고, 그리고 여기에 포함된다.
본 발명의 상세한 설명
정의
본 명세서에서:
용어 "펩티드(peptide)"는 달리 명시되지 않으면, 2 개 내지 9 개 아미노산으로 구성되는 아미노산 사슬을 지칭한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 이용되는 펩티드는 2 또는 3 개 아미노산 길이를 갖는다. 한 구체예에서, 펩티드는 가지형 펩티드일 수 있다. 이러한 구체예에서, 펩티드 내에 적어도 하나의 아미노산 측쇄는 다른 아미노산 (말단 중에서 한쪽 또는 측쇄를 통해)에 결합된다.
용어 "아미노산(amino acids)"은 단백질구성 및 비-단백질구성 아미노산 둘 모두를 지칭한다. 본 발명의 프로드러그에서 이용에 고려되는 아미노산에는 단백질구성 및 비-단백질구성 아미노산 둘 모두, 바람직하게는 단백질구성 아미노산이 포함된다. 측쇄 RAA는 (R) 또는 (S) 배열구조로 존재할 수 있다. 부가적으로, D 및/또는 L 아미노산이 본 발명에서 이용에 고려된다.
"단백질구성 아미노산(proteinogenic amino acid)"은 단백질 생합성에 이용되는 20 가지 아미노산 중에서 한 가지, 그리고 번역 동안 단백질 내로 함입 (incorporation)될 수 있는 다른 아미노산 (즉, 피롤리신 및 셀레노시스테인)이다. 단백질구성 아미노산은 일반적으로, 화학식
Figure pct00022
를 갖는다. RAA는 아미노산 측쇄로서, 또는 단백질구성 아미노산의 경우에, 단백질구성 아미노산 측쇄로서 지칭된다. 단백질구성 아미노산에는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 아스파라긴산, 글루타민산, 세린, 트레오닌, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 리신, 프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 메티오닌, 히스티딘, 피롤리신 및 셀레노시스테인이 포함된다 (표 1 참조).
Figure pct00023
한 구체예에서, 아미노산 측쇄는 다른 아미노산에 결합된다. 다른 구체예에서, 측쇄는 아미노산의 N-말단, C-말단, 또는 측쇄에 의해 아미노산에 결합된다.
단백질구성 아미노산 측쇄의 실례에는 수소 (글리신), 메틸 (알라닌), 이소프로필 (발린), sec-부틸 (이소류신), -CH2CH(CH3)2 (류신), 벤질 (페닐알라닌), p-히드록시벤질 (티로신), -CH2OH (세린), -CH(OH)CH3 (트레오닌), -CH2-3-인돌릴 (트립토판), -CH2COOH (아스파라긴산), -CH2CH2COOH (글루타민산), -CH2C(O)NH2 (아스파라긴), -CH2CH2C(O)NH2 (글루타민), -CH2SH (시스테인), -CH2CH2SCH3 (메티오닌), -(CH2)4NH2 (리신), -(CH2)3NHC(=NH)NH2 (아르기닌) 및 -CH2-3-이미다졸릴 (히스티딘)이 포함된다.
"비-단백질구성 아미노산(non-proteinogenic amino acid)"은 표준 유전자 코드 (standard genetic code)에 의해 인코딩된 것들에 포함되지 않거나, 또는 번역 동안 단백질 내로 함입되지 않는 유기 화합물이다. 따라서 비-단백질구성 아미노산에는 단백질 생합성에 이용되는 22 가지 단백질구성 아미노산 이외의 아미노산 또는 아미노산 유사체가 포함되고, 그리고 아미노산의 D-이소이성질체 (isostereomer)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 비-단백질구성 아미노산에는 비-알파 아미노산이 포함될 수 있다.
비-단백질구성 아미노산의 실례에는 파라 아미노 벤조산 (PABA), 2-아미노 벤조산, 안트라닐산, p-히드록시벤조산 (PHBA), 3-아미노 벤조산, 4-아미노메틸 벤조산, 4-아미노 살리실산 (PAS), 4-아미노 시클로헥사노익산, 4-아미노-페닐 아세트산, 4-아미노-히푸르산, 4-아미노-2-클로로벤조산, 6-아미노니코틴산, 메틸-6-아미노니코티네이트, 4-아미노 메틸 살리실레이트, 2-아미노 티아졸-4-아세트산, 2-아미노-4-(2-아미노페닐)-4-옥소부탄산 (L-kynurenine), 아세트산, O-메틸 세린 (즉, 화학식
Figure pct00024
을 갖는 아미노산 측쇄), 아세틸아미노 알라닌 (즉, 화학식
Figure pct00025
를 갖는 아미노산 측쇄), β-알라닌, β-(아세틸아미노)알라닌, β-아미노알라닌, β-클로로알라닌, 시트룰린, 호모시트룰린, 히드록시프롤린, 호모아르기닌, 호모세린, 호모티로신, 호모프롤린, 오르니틴, 4-아미노-페닐알라닌, 사르코신, 비페닐알라닌, 호모페닐알라닌, 4-니트로-페닐알라닌, 4-플루오르-페닐알라닌, 2,3,4,5,6-펜타플루오르-페닐알라닌, 노르류신, 시클로헥실알라닌, α-아미노이소부티르산, N-메틸-알라닌, N-메틸-글리신, N-메틸-글루타민산, tert-부틸글리신, α-아미노부티르산, α-아미노이소부티르산, 2-아미노이소부티르산, 2-아미노인단-2-카르복실산, 셀레노메티오닌, 란티오닌, 데히드로알라닌, γ-아미노 부티르산, 나프틸알라닌, 아미노헥사노익산, 페닐글리신, 피페콜산, 2,3-디아미노프로프리온산, 테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, tert-류신, tert-부틸알라닌, 시클로헥실글리신, 디에틸글리신, 디프로필글리신 및 아민 질소가 모노- 또는 디-알킬화되는 이들의 유도체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 "극성 아미노산(polar amino acid)"은 생리학적 pH에서 하전되지 않지만 2 개 원자에 의해 공통으로 공유되는 전자의 쌍이 이들 원자 중에서 하나에 더욱 가깝게 유지되는 적어도 하나의 결합을 보유하는 측쇄를 갖는 친수성 아미노산을 지칭한다. 유전적으로 인코딩된 극성 아미노산에는 Asn (N), Gln (Q), Ser (S) 및 Thr (T)이 포함된다.
용어 "비극성 아미노산(non polar amino acid)"은 생리학적 pH에서 하전되지 않고, 그리고 2 개 원자에 의해 공통으로 공유되는 전자의 쌍이 이들 원자 각각에 의해 전반적으로 균등하게 유지되는 결합을 보유하는 측쇄를 갖는 소수성 아미노산을 지칭한다 (즉, 상기 측쇄가 비극성이다). 유전적으로 인코딩된 비극성 아미노산에는 Leu (L), Val (V), Ile (I), Met (M), Gly (G) 및 Ala (A)이 포함된다.
용어 "지방족 아미노(aliphatic amino acid)"은 지방족 탄화수소 측쇄를 갖는 소수성 아미노산을 지칭한다. 유전적으로 인코딩된 지방족 아미노산에는 Ala (A), Val (V), Leu (L) 및 Ile (I)가 포함된다.
용어 "아미노(amino)"는 -NH2 그룹을 지칭한다.
용어 "알킬(alkyl)"은 그룹으로서, 특정된 숫자의 탄소 원자를 내포하는 직선형 또는 가지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 용어 “알킬”이 탄소 원자의 숫자에 대한 지시 없이 이용될 때, 이것은 C1-C10 알킬을 지칭하는 것으로 이해된다. 예를들면, C1-10 알킬은 적어도 1 개, 그리고 최대 10 개 탄소 원자를 내포하는 직선형 또는 가지형 알킬을 의미한다. 본 명세서에서 "알킬"의 실례에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필, t-부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 "치환된 알킬(substituted alkyl)"은 적어도 하나의 수소가 히드록시, 알콕시, 아릴 (예를들면, 페닐), 헤테로환, 할로겐, 트리플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아미노, 아미드 (예를들면, -C(O)NH-R, 여기서 R은 알킬, 예를 들면, 메틸), 아미딘, 아미도 (예를들면, -NHC(O)-R, 여기서 R은 알킬, 예를 들면, 메틸), 카르복사미드, 카바메이트, 카보네이트, 에스테르, 알콕시에스테르 (예를들면, -C(O)O-R, 여기서 R은 알킬, 예를 들면, 메틸) 및 아실옥시에스테르 (예를들면, -OC(O)-R, 여기서 R은 알킬, 예를 들면, 메틸)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 하나 이상의 치환기에 의해 대체되는 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 정의는 상기 용어가 치환기 자체 또는 치환기의 치환기에 적용되는 지에 관계한다.
용어 "헤테로환(hetelocycle)"은 탄소 원자 및 질소, 인, 산소와 황에서 선택되는 1 개 내지 5 개 헤테로원자로 구성되는 안정된 3- 내지 15-원 고리 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)" 기는 3 개 내지 8 개 탄소 원자의 비-방향족 단일환상 탄화수소 고리, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 "치환된 시클로알킬(substituted cycloalkyl)"은 히드록시, 알콕시, 아릴 (예를들면, 페닐), 헤테로환, 할로겐, 트리플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아미노, 아미드 (예를들면, -C(O)NH-R, 여기서 R은 알킬, 예를 들면, 메틸), 아미딘, 아미도 (예를들면, -NHC(O)-R, 여기서 R은 알킬, 예를 들면, 메틸), 카르복사미드, 카바메이트, 카보네이트, 에스테르, 알콕시에스테르 (예를들면, -C(O)O-R, 여기서 R은 알킬, 예를 들면, 메틸) 및 아실옥시에스테르 (예를들면, -OC(O)-R, 여기서 R은 알킬, 예를 들면, 메틸)가 포함되지만, 이들에 국한되지 않는 본 명세서에서 제시된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 더욱 보유하는 시클로알킬 기를 의미한다. 이러한 정의는 상기 용어가 치환체 자체 또는 치환체의 치환체에 적용되는 지에 관계한다.
용어 "케토(keto)" 및 "옥소(oxo)"는 동의어이고, 그리고 =O 그룹을 지칭한다.
용어 "카르보닐(carbonyl)"은 -C(=O) 그룹을 지칭한다.
용어 "카르복실(carboxyl)"은 -CO2H 그룹을 지칭하고, 그리고 카르보닐 및 히드록실 그룹으로 구성된다 (더욱 구체적으로, C(=O)OH).
용어 "카바메이트 그룹" 및 "카바메이트"는
Figure pct00026
기에 관계하고, 여기서 -O1-은 결합되지 않은 p-OH 갈란타민 분자 내에서 페놀성 산소이다. 본 명세서에서 기술된 프로드러그 모이어티는 그들의 아미노산 또는 펩티드 및 카바메이트 연쇄에 기초하여 지칭될 수 있다. 이런 언급에서 아미노산 또는 펩티드는 달리 명시되지 않으면, 아미노산 또는 펩티드 상에서 아미노 말단에 의해 카르보닐 링커 및 갈란타민에 결합되는 것으로 추정된다.
예를들면, val 카바메이트 (발린 카바메이트)는 화학식
Figure pct00027
을 가질 것이다. 펩티드, 예를 들면, tyr-val 카바메이트의 경우에, 달리 명시되지 않으면, 펩티드 내에서 맨 왼쪽 아미노산은 펩티드의 아미노 말단에 위치하고, 그리고 카르보닐 링커에 의해 갈란타민에 결합되어 카바메이트 프로드러그를 형성하는 것으로 추정된다.
본 명세서에서, 용어 "디카르복실산 링커(dicarboxylic acid linker)" 및 "디카르복실 링커(dicarboxylic linker)"는 동의어이다. 디카르복실산 링커는 갈란타민 및 아미노산/펩티드 모이어티 사이에 그룹:
Figure pct00028
(-(CO)-(CR4R5)n1-(CO)-)를 지칭한다. 대안으로, "디카르복실산 링커"는 화학식:
Figure pct00029
(-(CO)-(NH)-(CR4R5)n1-(CO)-), 또는 화학식:
Figure pct00030
(-(CO)-(O)-(CR4R5)n1-(CO)-)을 가질 수 있다.
디카르복실산 링커와 관련하여, 하나의 카르보닐 기는 갈란타민 내에 산소 원자에 결합되고, 반면 두 번째 카르보닐은 펩티드 또는 아미노산의 N 말단, 또는 아미노산 측쇄의 아미노 기에 결합된다.
본 명세서에서 기술된 디카르복실산 프로드러그 모이어티는 그들의 아미노산 또는 펩티드 및 디카르복실 연쇄에 기초하여 지칭될 수 있다. 이런 언급에서 아미노산 또는 펩티드는 달리 명시되지 않으면, 아미노산 또는 펩티드 상에서 아미노 말단에 의해 디카르복실 링커의 카르보닐 (최초, 카르복실 기의 일부)에 결합하고, 다른 것은 갈란타민에 부착되는 것으로 추정된다. 디카르복실 링커는 치환되지 않거나, 또는 앞서 명기된 바와 같이 다양하게 치환될 수 있다.
본 발명에 이용되는 디카르복실산의 무-제한적 실례는 표 2에 제시된다. 비록 표 2에 열거된 디카르복실산이 2 개 내지 18 개 탄소를 내포하긴 하지만, 더욱 긴 사슬 디카르복실산이 본 발명에서 링커로서 이용될 수 있다. 부가적으로, 디카르복실산 링커는 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다. 디카르복실산은 적절하게 활성화되면, 활성화된 아미노산 또는 펩티드와 결합되고, 이후 갈란타민과 반응되어 본 발명의 프로드러그를 형성할 수 있다. 프로드러그 합성 절차는 실시에 섹션에서 더욱 상세하게 논의된다.
Figure pct00031
본 발명의 디카르복실산 링커는 첫 번째 카르보닐 그룹에 결합된 질소 또는 산소 원자를 갖고 (즉, 화학식 1에서 X는 (-NH-) 또는 (-O-)) 링커 구조
Figure pct00032
및
Figure pct00033
를 각각 제공할 수 있다. 이런 디카르복실산 링커의 실례는 표 2 및 본 명세서 전역에서 제공된다.
한 구체예에서, 디카르복실산 링커는 치환된다. 예를들면, 하나 이상의
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
(N-아세틸),
Figure pct00037
, 치환된 알킬 기, 치환되지 않은 알킬 기가 존재할 수 있다 (R3, 화학식 1에서 정의된 바와 같음). 이들 구체예에서, X (-NH- 또는 -O-, 화학식 1에서 정의된 바와 같음)는 존재하거나 부재할 수 있다. 디카르복실산 링커의 실례는 표 2에서 제시된다.
한 구체예에서, 디카르복실산 링커 내에서 탄소 사슬
Figure pct00038
은 불포화되고, 그리고 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 이들 구체예에서, n1≥2 이고, 그리고 R5는 이중 결합을 형성하는 2 개 탄소 상에서 부재한다. 이런 링커의 한 가지 실례, 푸마르산은 표 3에 제시된다.
Figure pct00039
본 발명의 디카르복실산 프로드러그 모이어티의 실례에는 발린 숙시네이트가 포함되고, 이는 화학식
Figure pct00040
을 갖는다. 디펩티드, 예를 들면, 티로신-발린 숙시네이트의 경우에, 달리 명시되지 않으면, 약물에 인접하는 아미노산 (이 경우에 발린)은 디카르복실산 링커의 아미노 말단에 의해 부착되는 것으로 추정된다. 디펩티드의 말단 카르복실 잔기 (이 경우에 티로신)는 C (카르복실) 말단을 형성한다.
용어 "담체(carrier)"는 활성 화합물과 함께 투여되는 희석제, 부형제, 및/또는 운반제를 지칭한다. 본 발명의 제약학적 조성물은 하나 이상의 담체의 조합을 내포할 수 있다. 이런 제약학적 담체는 무균 액체, 예를 들면, 물, 염수 용액, 수성 덱스트로스 용액, 수성 글리세롤 용액, 그리고 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 콩 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등을 비롯한 오일일 수 있다. 바람직하게는, 물 또는 수성 용액 염수 용액 및 수성 덱스트로스와 글리세롤 용액이 특히, 주사가능 용액에 대한 담체로서 이용된다. 일부 구체예에서, 물 또는 수성-기초된 용액이 경구 투여된 제제에 대한 담체로서 이용된다. 다른 구체예에서, 오일-기초된 담체가 경구-투여된 제제에 대한 담체로서 이용된다. 적절한 제약학적 담체는 Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, 18th Edition에서 기술된다.
구(句) "제약학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"은 일반적으로 안전한 것으로 간주되는 분자 실체 및 조성물을 지칭한다. 특히, 본 발명의 실시에 이용되는 제약학적으로 허용되는 담체는 생리학적으로 관용되고, 그리고 전형적으로, 환자에 투여될 때 알레르기 또는 유사한 원치 않는 반응 (예를들면, 급성위연동이상항진, 현기증 등)을 유발하지 않는다. 바람직하게는, 본 명세서에서, 용어 "제약학적으로 허용되는"은 적절한 정부 당국의 규제 기관에 의해 승인되거나, 또는 U.S. 약전 또는 동물, 특히 인간에서 이용을 위한 다른 전반적으로 인정되는 약전에 기재되어 있음을 의미한다.
"제약학적으로 허용되는 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"는 전반적으로 안전하고 비-독성이고 생물학적 및 다른 모든 면에서 바람직한 제약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 여기에는 수의 용도 및 인간 제약학적 용도에 허용되는 부형제가 포함된다. 본 출원에서 "제약학적으로 허용되는 부형제"에는 하나 및 하나 이상의 이와 같은 부형제가 포함된다.
용어 "치료하는(treating)"은 (1) 질환, 장애 또는 이상을 앓고 있거나 소인이 있지만 이러한 질환, 장애 또는 이상의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 동물에서 발생하는 상기 질환, 장애 또는 이상의 임상적 증상의 출현을 예방하거나 지연시키고; (2) 질환, 장애 또는 이상을 저해하고 (예를들면, 상기 질환의 발병, 또는 유지 치료의 경우에 상기 질환의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 재발을 중지, 감소 또는 지연시키고); 및/또는 (3) 질환을 완화시키는 (즉, 질환, 장애 또는 이상, 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중에서 적어도 하나의 퇴행을 유발하는) 것을 포함한다. 치료되는 환자에 대한 이점은 통계학적으로 유의하거나, 또는 환자 또는 의사에게 적어도 인지될 수 있다.
용어 "개체(subject)"에는 인간 및 다른 동물, 예를 들면, 반려 동물 (예를들면, 개 및 고양이)이 포함된다.
용어 "프로드러그(prodrug)"는 비활성 (또는 현저하게 활성이 덜한) 형태로 투여되는 약리학적 물질 (즉, 활성제 또는 약물)을 의미한다. 본 발명에서는 다양한 화학적 모이어티에 갈란타민 및 이의 유도체 또는 유사체의 공유 부착 (covalent attachment)을 제시한다. 화학적 모이어티에는 프로드러그 형태, 다시 말하면, 정상적인 대사 과정에 의해 체내에서 활성 형태로 전환되는 분자를 발생시키는 임의의 물질이 포함될 수 있다. 화학적 모이어티는 예로써, 아미노산, 자연과 비-자연 펩티드, 디카르복실산 잔기 및 이들의 조합일 수 있다. 갈란타민 프로드러그는 또한, 접합체로서 특징 될 수 있는데, 그 이유는 이들이 공유 부착을 보유하기 때문이다. 이들은 또한, 조건적으로 생물가역성 유도체 (conditionally bioreversible derivative, "CBD")로서 특징될 수 있는데, 그 이유는 갈란타민 프로드러그가 바람직하게는, 체내에서 작동되어 화학적 모이어티로부터 갈란타민을 방출할 때까지 비활성 상태로 체류하기 때문이다.
"효과량(effective amount)"은 원하는 치료 반응을 유발할 만큼 충분한 본 발명의 프로드러그 또는 조성물의 양을 의미한다. 치료 반응은 사용자 (예를들면, 의사)가 치료에 대한 효과적인 반응으로서 인식하는 임의의 반응일 수 있다. 치료 반응은 일반적으로, 프로드러그 내에서 갈란타민이 활성 형태로 투여될 때 (즉, 갈란타민 또는 3-OH 갈란타민이 단독으로 투여될 때) 나타나는 하나 이상의 위장 부작용 증상의 무통각 (analgesia) 및/또는 개선일 것이다. 치료 반응의 평가에 기초하여, 적절한 치료 기간, 적절한 용량, 그리고 임의의 가능한 복합 치료를 결정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다.
용어 "활성 성분(active ingredient)"은 달리 지시되지 않으면, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 본 발명의 프로드러그의 갈란타민 또는 3-OH 갈란타민 부분을 지칭하는 것으로 이해된다. 활성 성분은 프로드러그의 약물 부분인데, 이는 본 발명의 프로드러그의 갈란타민 또는 대사산물, 예를 들면, 3-OH 갈란타민일 수 있다.
용어 "염"에는 유리 염기의 산 첨가 염 또는 첨가 염이 포함될 수 있다. 적절한 제약학적으로 허용되는 염 (예를들면, 아미노산 또는 펩티드의 카르복실 말단의)에는 금속 염, 예를 들면, 나트륨 칼슘과 세슘 염; 알칼리성 토류 금속 염, 예를 들면, 칼슘과 마그네슘 염; 유기 아민 염, 예를 들면, 트리에틸아민, 구아니딘과 N-치환된 구아니딘 염, 아세트아미딘과 N-치환된 아세트아미딘, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 그리고 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 제약학적으로 허용되는 염 (염기성 질소 중심의)에는 무기 산 염, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염; 유기 산 염, 예를 들면, 트리플루오르아세테이트, 타르트레이트, 그리고 말리에이트 염; 설폰산염, 예를 들면, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 캄포르 설폰산염 및 나프탈렌설폰산염; 그리고 아미노산 염, 예를 들면, 알기네이트, 글루코네이트, 갈락투로네이트, 알라니네이트, 아스파르기네이트 및 글루타메이트 염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다 (참조: Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharma . Sci . 1977;66:1). 염기성 아제핀 질소의 염에는 일정한 범위의 상이한 친유체 (lipophilicity), 예를 들면, TFA, HBr, HCl, 타르트레이트, 말리에이트, 토실레이트, (톨루엔 설폰산) 캄실레이트 (캄포르 설폰산), 그리고 납실레이트 (나프탈렌 설폰산)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 부가적으로, 접합된 아미노산/펩티드 모이어티의 카르복실산 잔기의 염이 만들어질 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "생체내이용효율(bioavailability)"은 일반적으로, 활성 성분이 약물 산물로부터 흡수되고, 그리고 전신적으로 가용해지고, 따라서 작용 부위에서 가용해지는 비율 및/또는 정도를 의미한다. Code of Federal Regulations, Title 21, Part 320.1 (2003 ed.)를 참조한다. 경구 제형의 경우에, 생체내이용효율은 활성 성분이 경구 제형으로부터 방출되고 작용 부위로 이동하는 과정에 관계한다. 특정 제제에 대한 생체내이용효율 데이터는 전신 순환 내로 흡수되는 투여된 용량의 분획의 추정치를 제공한다. 따라서 용어 "경구 생체내이용효율"은 개체에 단일 투여후 전신 순환 (systemic circulation) 내로 흡수되는 갈란타민 제공된 경구의 용량의 분획 (fraction)을 지칭한다. 경구 생체내이용효율을 결정하는데 바람직한 방법은 경구 제공된 갈란타민 (또는 3-OH 갈란타민)의 AUC 를 동일한 개체에 정맥내 제공된 동일한 갈란타민 (또는 3-OH 갈란타민) 용량의 AUC 로 나눗셈하고, 그리고 상기 비율을 퍼센트로서 표시하는 것이다. 경구 생체내이용효율을 계산하는 다른 방법은 당업자에게 익숙할 것이고, 그리고 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는 Shargel and Yu, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4th Edition, 1999, Appleton & Lange, Stamford, Conn.에서 더욱 상세하게 기술된다.
용어 "T>50% Cmax"는 혈장 약물 농도가 그들의 최대 농도의 50 % 이상으로 유지되는 시간 또는 기간이다. 바람직하게는, T>50% Cmax는 적어도 100 %, 더욱 바람직하게는 적어도 200 % 또는 적어도 300 % 증가한다. 다른 구체예에서, 배수적 증가는 적어도 2-배, 적어도 3-배, 적어도 4-배 또는 적어도 5-배일 것이다.
본 발명의 화합물
본 발명의 한 구체예에서, 프로드러그는 갈란타민의 신규한 아미노산과 펩티드 프로드러그이다. 바람직하게는, 이들 프로드러그는 직접적으로, 또는 카바메이트 또는 디카르복실산 가교를 통해 단일 아미노산 또는 짧은 펩티드에 부착된 갈란타민을 포함한다. 아미노산은 단독으로 또는 펩티드의 일부로서 부착될 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 더욱 강력한 선별성 활성 대사산물 O-데스메틸 갈란타민 (3-OH 갈란타민)의 프로드러그는 3-히드록실 기능기 또는 6-히드록실 기능기, 또는 둘 모두에서 신규한 아미노산 또는 펩티드 접합체로서 포함된다.
이들 프로드러그는 아래와 같이 화학식 1 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에서 포괄적으로 묘사된다:
[화학식 1]
Figure pct00041
, 여기서
R1은 H,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
, 또는
Figure pct00045
에서 선택되고;
R2는 H, CH3,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
, 또는
Figure pct00049
에서 선택되며;
각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 또는 비-단백질구성 아미노산 측쇄이고;
각 경우에 R3은 수소, 치환된 알킬 그룹 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되며;
각 경우에 R4와 R5는 각각 수소,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
(N-아세틸),
Figure pct00053
, 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 의 정수이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 의 정수이고;
각 경우에 n3은 독립적으로 0 또는 1 이며;
각 경우에 X는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이고;
각 경우에 Y는 독립적으로
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
이며;
각 경우에 X, R6, R7, 그리고 n4는 본 출원에서 각각, X, R4, R5, 그리고 n1에 대하여 정의된 바와 동일하고, 그리고 각 경우에 n5는 독립적으로 0 또는 1 이며;
각 경우에 Cy는 독립적으로 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 Cy는 선택적으로, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 두 번째 고리에 다시 융합된다.
n1에 의해 정의된 탄소 사슬에서 이중 결합의 상황에서, 이러한 이중 결합을 형성하는 탄소 상에서 R4는 존재하고 R5는 부재하며; 그리고
R1 또는 R2 중에서 적어도 하나는
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
, 또는
Figure pct00059
이다.
디카르복실산 링커 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 n1은 0, 1, 2, 3 또는 4 이다. 다른 디카르복실산 링커 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이다.
한 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5 이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나의 프로드러그 모이어티를 갖고, 그리고 상기 프로드러그 모이어티는 1 개, 2 개 또는 3 개 아미노산을 갖고 (즉, n2는 1, 2, 또는 3), R3은 H 이다.
한 구체예에서, n2는 1 이다. 다른 구체예에서, n2는 2 이다. 또 다른 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 하기 화학식 1a-1h에서 도시된 바와 같은 갈란타민의 프로드러그가 제시된다. 이들 구체예에서, 각 경우에 RAA, R3, R4, R5, R6, R7, n1, n2, n3, n4, n5, X, X', 그리고 Y는 화학식 1에서 제공된 바와 동일하게 정의된다.
[화학식 1a] [화학식 1b]
Figure pct00060
Figure pct00061
[화학식 1c] [화학식 1d]
Figure pct00062
Figure pct00063
[화학식 1e] [화학식 1f]
Figure pct00064
Figure pct00065
[화학식 1g] [화학식 1h]
Figure pct00066
Figure pct00067
한 구체예 (즉, 화학식 1a-1h 중에서 한 가지의 구체예)에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3은 H이다. 또 다른 구체예에서, 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다. 다른 구체예 (즉, 화학식 1a-1h 중에서 한 가지의 구체예)에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3은 독립적으로 알킬 그룹이다. 또 다른 구체예에서, 각 경우에 RAA는 독립적으로 비-단백질구성 아미노산 측쇄이다.
다른 구체예 (즉, 화학식 1a-1h 중에서 한 가지의 구체예)에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3은 H 이다. 다른 구체예 (즉, 화학식 1a-1h 중에서 한 가지의 구체예)에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3은 독립적으로 알킬 그룹이다.
또 다른 화학식 1a-1h 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다.
화학식 1a-1h 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 적어도 한 가지 경우에 RAA는 독립적으로 비-단백질구성 아미노산 측쇄이다.
화학식 1a-1h 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이다. 다른 구체예에서, R3은 H 이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이다.
화학식 1a-1h 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고, 그리고 각 경우에 R3, R4와 R5는 수소이다.
화학식 1a-1h 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이며, 그리고 각 경우에 R3, R4와 R5는 각각 H 이다. 다른 구체예에서, n1은 2 이다.
화학식 1a-1h 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이며, 그리고 각 경우에 R3, R4와 R5는 각각 H 이다. 다른 구체예에서, n1은 2 이고, n2는 1 이다.
화학식 1a-1h 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이며, 그리고 각 경우에 R3, R4와 R5는 각각 H 이다. 다른 구체예에서, n1은 2 이다.
다른 화학식 1a-1h 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 1, 2 또는 3 이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이다. 다른 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 R4는
Figure pct00068
이다. 또 다른 화학식 1a-1h 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다.
화학식 1a-1h 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1 또는 2 이고, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이며, 그리고 R3은 H 이다. 다른 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 R4는
Figure pct00069
이다.
다른 화학식 1a-1h 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1 또는 2 이고, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 R3은 H 이다. 다른 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 R4는
Figure pct00070
이다.
바람직한 화학식 1a-1h 구체예에서, 본 발명의 모이어티는 1 개 또는 2 개 아미노산을 갖는다 (즉, n2는 1 또는 2). 한 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이다.
바람직한 화학식 1a-1h 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이고, 그리고 각 경우에 R3, R4와 R5는 H 이다. 다른 구체예에서, n2는 1 이다. 또 다른 화학식 1a-1h 구체예에서, n2는 2 이다. 또 다른 화학식 1a-1h 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다.
다른 화학식 1a-1h에서, 각 경우에 RAA는 독립적으로 비-단백질구성 아미노산 측쇄 또는 단백질구성 및 비-단백질구성 아미노산 측쇄의 조합이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 하기 화학식 2, 3, 그리고 4에서 도시된 갈란타민의 카바메이트 프로드러그가 제시된다. 이들 구체예에서, 각 경우에 R3, RAA, 그리고 n2는 화학식 1에서 제시된 바와 동일하게 정의된다.
[화학식 2] [화학식 3]
Figure pct00071
Figure pct00072
[화학식 4]
Figure pct00073
카바메이트 프로드러그 구체예 (즉, 화학식 2, 3 또는 4 중에서 한 가지의 구체예)에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 이다. 다른 구체예에서, R3은 H 이다. 또 다른 구체예에서, 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다. 다른 카바메이트 프로드러그 구체예 (즉, 화학식 2, 3, 4 중에서 한 가지의 구체예)에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3은 독립적으로 알킬 그룹이다. 또 다른 구체예에서, 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 RAA는 독립적으로 비-단백질구성 아미노산 측쇄이다.
다른 카바메이트 프로드러그 구체예 (즉, 화학식 2, 3 또는 4 중에서 한 가지의 구체예)에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3은 H 이다. 다른 카바메이트 프로드러그 구체예 (즉, 화학식 2, 3 또는 4 중에서 한 가지의 구체예)에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3은 독립적으로 알킬 그룹이다.
또 다른 화학식 2-4 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다.
화학식 2-4 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 적어도 한 가지 경우에 RAA는 독립적으로 비-단백질구성 아미노산 측쇄이다.
디카르복실산 연결된 갈란타민 프로드러그의 실례는 하기 화학식 5-13에서 제공된다. 이들 구체예에서, 각 경우에 R3, R4, R5, RAA, n1과 n2는 화학식 1에서 제시된 바와 동일하게 정의된다. 명료함을 위하여, 프로드러그 모이어티에 부착된 갈란타민 페놀성 산소 원자는 -O1-로서 그려진다.
[화학식 5] [화학식 6] [화학식 7]
Figure pct00074
[화학식 8] [화학식 9] [화학식 10]
Figure pct00075
[화학식 11] [화학식 12] [화학식 13]
Figure pct00076

화학식 5-13 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3은 H 이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이다.
화학식 5-13 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고, 그리고 각 경우에 R3, R4와 R5는 수소이다.
화학식 5-13 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이며, 그리고 각 경우에 R3, R4와 R5는 각각 H 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 n1은 2 이다.
화학식 5-13 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이며, 그리고 각 경우에 R3, R4와 R5는 각각 H 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 n1은 2 이고, 그리고 각 경우에 n2는 1 이다.
화학식 5-13 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이고, 그리고 각 경우에 R3, R4와 R5는 H이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 n1은 2 이다.
다른 화학식 5-13 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 1, 2 또는 3 이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이다. 다른 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 R4는
Figure pct00077
이다. 또 다른 화학식 5-13 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다.
화학식 5-13 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1 또는 2 이고, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이며, 그리고 각 경우에 R3은 H 이다. 다른 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 R4는
Figure pct00078
이다.
다른 화학식 5-13 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1 또는 2 이고, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이며, 그리고 각 경우에 R3은 H 이다. 다른 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 R4는
Figure pct00079
이다.
바람직한 화학식 5-13 구체예에서, 본 발명의 프로드러그 모이어티는 1 개 또는 2 개 아미노산을 갖는다 (즉, n2는 1 또는 2). 한 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이다.
바람직한 화학식 5-13 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이고, 그리고 각 경우에 R3, R4와 R5는 H 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 n2는 1 이다. 또 다른 화학식 5-13 구체예에서, 각 경우에 n2는 2 이다. 또 다른 화학식 5-13 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 14-16의 프로드러그가 제시된다. 이들 구체예에서, 각 경우에 R3, RAA와 n2는 화학식 1에서 제시된 바와 동일하게 정의된다. 명료함을 위하여, 프로드러그 모이어티에 부착된 갈란타민 페놀성 산소 원자는 -O1-로서 그려진다.
[화학식 14] [화학식 15] [화학식 16]
Figure pct00080
화학식 14-16 구체예에서, 각 경우에 R3은 H 이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 n2는 2 이다.
다른 화학식 14-16 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다.
다른 화학식 14-16 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 R3은 H 이다.
바람직한 화학식 14-16 구체예에서, 본 발명의 프로드러그 모이어티는 1 개 또는 2 개 아미노산을 갖는다 (즉, n2는 1 또는 2).
바람직한 화학식 14-16 구체예에서, 각 경우에 n2는 1 이다. 또 다른 화학식 14-16 구체예에서, 각 경우에 n2는 2 이다. 또 다른 화학식 14-16 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 2 가지 프로드러그 모이어티를 포함하는 갈란타민의 프로드러그에 관계한다. 예를들면, 한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 17-25에서 도시된, 2 가지 디카르복실산 모이어티를 갖는 프로드러그에 관계한다. 이들 구체예에서, 각 경우에 R3, R4, R5, RAA, n1과 n2는 화학식 1에서 제시된 바와 동일하게 정의된다. 명료함을 위하여, 프로드러그 모이어티에 부착된 갈란타민 페놀성 산소 원자는 -O1-로서 그려진다.
[화학식 17] [화학식 18] [화학식 19]
Figure pct00081

[화학식 20] [화학식 21] [화학식 22]
Figure pct00082

[화학식 23] [화학식 24] [화학식 25]
Figure pct00083

화학식 17-25 구체예에서, 각 경우의 적어도 한 가지 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 R3은 H 이고, 그리고 적어도 한 가지 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이다.
화학식 17-25 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고, 그리고 각 경우에 R3, R4와 R5는 수소이다.
화학식 17-25 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이며, 그리고 R3, R4와 R5는 각각 H 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 n1은 2 이다.
화학식 17-25 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이며, 그리고 각 경우에 R3, R4와 R5는 H 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 n1은 2 이다.
화학식 17-25 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이며, 그리고 각 경우에 R3, R4와 R5는 H 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 n1은 2 이고, n2는 1 이다.
다른 화학식 17-25 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 1, 2 또는 3 이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이다. 다른 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 R4는
Figure pct00084
이다. 또 다른 화학식 17-25 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다.
화학식 17-25 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1 또는 2 이고, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이며, 그리고 각 경우에 R3은 H 이다. 다른 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 R4는
Figure pct00085
이다.
다른 화학식 17-25 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1 또는 2 이고, 각 경우에 n2는 독립적으로 1 또는 2 이며, 그리고 각 경우에 R3은 H 이다. 다른 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 R4는
Figure pct00086
이다.
바람직한 화학식 17-25 구체예에서, 본 발명의 프로드러그 모이어티는 1 개 또는 2 개 아미노산을 갖는다 (즉, 각 경우에 n2는 1 또는 2). 한 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 1 또는 2 이고, 그리고 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이다.
바람직한 화학식 17-25 구체예에서, 각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2 또는 3 이고, 그리고 각 경우에 R3, R4, 그리고 R5는 H 이다. 다른 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 n2는 1 이다. 또 다른 화학식 17-25 구체예에서, 각 경우에 n2는 2 이다. 또 다른 화학식 17-25 구체예에서, 적어도 한 가지 경우에 n2는 1 또는 2 이고, 그리고 각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 아미노산 측쇄이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기에 도시된 화학식 26-34에서 제시된 바와 같이, 2 가지 프로드러그 모이어티를 갖는 프로드러그 - 적어도 하나의 카바메이트 모이어티를 갖는 하나의 디카르복실산 프로드러그에 관계한다. 화학식 26-34에서, 각 경우에 R3, R4, R5, RAA, n1과 n2는 화학식 1에서 제시된 바와 동일하게 정의된다.
[화학식 26] [화학식 27] [화학식 28]
Figure pct00087
[화학식 29] [화학식 30] [화학식 31]
Figure pct00088
[화학식 32] [화학식 33] [화학식 34]
Figure pct00089
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기에 도시된 바와 같은 화학식 35-46의 프로드러그가 제시된다. 화학식 35-46에서, 독립적으로 RAA, R3, R4, R5, R6, R7 X, X', Y, Cy, n1, n3, n4, 그리고 n5는 화학식 1에서 제시된 바와 동일하게 정의된다.
[화학식 35] [화학식 36]
Figure pct00090
Figure pct00091
[화학식 37] [화학식 38]
Figure pct00092
Figure pct00093
[화학식 39] [화학식 40]
Figure pct00094
Figure pct00095
[화학식 41] [화학식 42]
Figure pct00096
Figure pct00097
[화학식 43] [화학식 44]
Figure pct00098
Figure pct00099
[화학식 45] [화학식 46]
Figure pct00100
Figure pct00101
화학식 35-46 구체예에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3, R4, R5, R6, 그리고 R7은 H 이고, 그리고 각 경우에 n3은 독립적으로 0 또는 1 이다.
다른 화학식 35-46 구체예에서, X와 X'는 부재이고, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3, R4, 그리고 R5는 H 이고, n3은 1 이며, 그리고 n4와 n5는 0 이다.
또 다른 화학식 35-46 구체예에서, X는 부재이고, X'는 O 이며, n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3, R4, 그리고 R5는 H 이고, n3은 1 이며, n4는 0 이고, 그리고 Cy는 아릴이다.
다른 화학식 35-46 구체예에서, X와 X'는 부재이고, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3, R4, 그리고 R5는 H 이고, n3은 0 이며, n4는 0 이고, 그리고 Cy는 아릴이다.
다른 화학식 35-46 구체예에서, X는 부재이고, X'는 NH 이며, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3, R4, 그리고 R5는 H 이고, n3은 1 이며, n4는 0 이고, 그리고 Cy는 아릴이다.
또 다른 화학식 35-46 구체예에서, X는 부재이고, X'는 NH 이며, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3, R4, 그리고 R5는 H 이고, n3은 0 이며, n4는 0 이고, 그리고 Cy는 아릴이다.
화학식 35-46 구체예에서, X는 부재이고, X'는 NH 이며, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3, R4, 그리고 R5는 H 이고, n3은 0 이며, n4는 0 이고, 그리고 Cy는 아릴이다.
다른 화학식 35-46 구체예에서, X는 부재이고, X'는 NH 이며, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3, R4, R5 , R6, 그리고 R7은 H 이고, n3은 0 이며, n4는 1이고, 그리고 Cy는 아릴이다.
또 다른 화학식 35-46 구체예에서, X는 부재이고, X'는 NH 이며, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4 이다. 다른 구체예에서, 각 경우에 R3, R4, 그리고 R5는 H 이고, n3은 0 이며, n4는 0 이고, 그리고 Cy는 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기에 도시된 바와 같은 화학식 47의 프로드러그가 제시된다.
[화학식 47]
Figure pct00102

각 경우에 R4와 R5는 수소,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
(N-아세틸),
Figure pct00106
, 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
n1에 의해 정의된 탄소 사슬에서 이중 결합의 상황에서, 이러한 이중 결합을 형성하는 탄소 상에서 R4는 존재하고 R5는 부재이며;
화학식 47에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3 일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기에 도시된 바와 같은 화학식 48의 프로드러그가 제시된다.
[화학식 48]
Figure pct00107
각 경우에 R4와 R5는 수소,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
(N-아세틸),
Figure pct00111
, 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
R8은 C 또는 N 이며;
n1에 의해 정의된 탄소 사슬에서 이중 결합의 상황에서, 이러한 이중 결합을 형성하는 탄소 상에서 R4는 존재하고 R5는 부재이며;
화학식 48에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3 일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기에 도시된 바와 같은 화학식 49의 프로드러그가 제시된다.
[화학식 49]
Figure pct00112
각 경우에 R4와 R5는 수소,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
(N-아세틸),
Figure pct00116
, 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
각 경우에 R9은 독립적으로 수소 또는
Figure pct00117
이며;
n1에 의해 정의된 탄소 사슬에서 이중 결합의 상황에서, 이러한 이중 결합을 형성하는 탄소 상에서 R4는 존재하고 R5는 부재이고;
화학식 49에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3 일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기에 도시된 바와 같은 화학식 50의 프로드러그가 제시된다.
[화학식 50]
Figure pct00118
각 경우에 R4와 R5는 수소,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
(N-아세틸),
Figure pct00122
, 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
각 경우에 R8은 독립적으로 C 또는 N 이며;
R10은 수소 또는
Figure pct00123
이고;
n1에 의해 정의된 탄소 사슬에서 이중 결합의 상황에서, 이러한 이중 결합을 형성하는 탄소 상에서 R4는 존재하고 R5는 부재이며;
화학식 50에서, 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3 일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기에 도시된 바와 같은 갈란타민 (디카르복실산-PABA) 에스테르의 실례인 화학식 51의 프로드러그가 제시된다.
[화학식 51]
Figure pct00124
화학식 51에서, n6은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 의 정수이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기에 도시된 바와 같은 화학식 52의 프로드러그가 제시된다.
[화학식 52]
Figure pct00125
각 경우에 R11과 R12는 수소,
Figure pct00126
, ,
Figure pct00128
(N-아세틸),
Figure pct00129
, 치환된 알킬 그룹, 치환되지 않은 알킬 그룹, 치환된 아릴 그룹, 또는 치환되지 않은 아릴 그룹에서 독립적으로 선택되고;
R11과 R12는 독립적으로, 같은 자리 치환되거나, 또는 인접 치환되며;
화학식 52에서, n7은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 의 정수이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기에 도시된 바와 같은 화학식 53의 프로드러그가 제시된다.
[화학식 53]
Figure pct00130
R13은 수소, 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹이고;
Z는 수소,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
(N-아세틸),
Figure pct00134
, 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹이며;
R11과 R12는 독립적으로, 같은 자리 치환되거나, 또는 인접 치환되고;
한 구체예에서, 갈란타민의 3-OH 대사산물의 페놀성 기능기는 단순한 에스테르 연쇄에 의해, 또는 카바메이트 또는 디카르복실산 가교, 예를 들면, 말론산, 숙신산 또는 글루타르산 등의 반 (hemi)-에스테르를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결될 수 있다. 페놀성 히드록실 기능기의 프러드러깅 (prodrugging)은 대사산물의 우수한 경구 생체내이용효율을 특정적으로 담보하는 기능을 한다.
따라서 본 발명의 프로드러그는 향상된 환자 순응도 및 환자 내에서 및 환자 간에 약리학적 반응의 더욱 큰 예측가능성 (predictability)을 유발하는 것으로 생각된다.
비록 갈란타민 및 3-OH 갈란타민 프로드러그가 전술한 이점을 제공하는 본 발명의 2 가지 구체예를 나타내긴 하지만, 이들 이점은 다른 아세틸콜린 에스테라아제 저해물질 또는 유도체화가능 기능기를 갖는 이들의 활성 대사산물에 동등하게 가용하다. 이들 화합물에는 타크린 (tacrine)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
부모 약물의 단일 아미노산 단순 에스테르의 한 가지 구체예는 발린 잔기를 가질 것이다.
Figure pct00135
화합물 1
갈란타민-(S)-발린 에스테르 타르트레이트
Figure pct00136
화합물 2
갈란타민-(S)-발린 에스테르 디-트리플루오르아세테이트
Figure pct00137
화합물 3
갈란타민 아세틸-(S)-발린 에스테르
Figure pct00138
화합물 4
갈란타민 [글루타릴-(S)-류신] 에스테르
다른 에스테르 프로드러그 구체예에는 이소류신, 페닐알라닌 및/또는 류신과의 접합체가 포함될 수 있다.
일부 구체예에서, 부모 약물의 단순 에스테르의 디펩티드 접합체에는 갈란타민 발린-발린 에스테르, 갈란타민 이소류신-이소류신 에스테르 및 갈란타민 류신-류신 에스테르가 포함된다.
다양한 구체예에서, 부모 약물의 단일 아미노산 카바메이트 접합체에는 하기 화합물이 포함된다:
Figure pct00139
Figure pct00140
화합물 5 화합물 6
갈란타민 티로신 카바메이트 갈란타민 페닐알라닌 카바메이트
트리플루오르아세테이트 트리플루오르아세테이트
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
화합물 7 화합물 8
갈란타민 발린 카바메이트 갈란타민 발린 카바메이트
트리플루오르아세테이트 (양성이온)
Figure pct00144
Figure pct00145
화합물 9 화합물 10
갈란타민-(S)-발린 카바메이트 갈란타민-(S)-페닐알라닌 카바메이트
메틸 에스테르 메틸 에스테르
Figure pct00146
Figure pct00147
화합물 11 화합물 12
갈란타민-(S)-페닐알라닌 갈란타민-(S)-트립토판
카바메이트 (양성이온) 카바메이트 TFA
Figure pct00148
Figure pct00149
화합물 13 화합물 14
갈란타민 파라-아미노 벤조산 갈란타민 메타-아미노 벤조산
카바메이트 카바메이트
Figure pct00150
Figure pct00151
화합물 15 화합물 16
갈란타민 파라-아미노 메틸 갈란타민 파라-아미노
벤조산 카바메이트 니코틴산 카바메이트
갈란타민 디펩티드 카바메이트 프로드러그의 일부 실시예에는 갈란타민-티로신-티로신 및 갈란타민-페닐알라닌-페닐알라닌이 포함된다.
숙시닐 연결되는 갈란타민 아미노산 프로드러그의 무제한적 실시예에는 갈란타민-발린 (하기에 도시됨), 갈란타민-이소류신 및 갈란타민-류신이 포함된다.
Figure pct00152
화합물 17
갈란타민-[숙시닐-(S)-발린] 에스테르 트리플루오르아세테이트
숙시네이트 가교를 포함하는 본 발명의 아미노산 또는 펩티드 프로드러그의 중간 대사산물 (예를들면, 화합물 17)은 하기에 화합물 18로서 도시된다. 이러한 중간 대사산물, 화합물 18 은 활성제의 방출을 위한 저장소로서 기능할 수 있고, 여기서 숙시네이트 가교는 가수분해가능 아미노산 또는 펩티드를 갈란타민 또는 갈란타민 대사산물에 연결하는데 이용된다. 다시 말하면, 숙시네이트 가교를 이용하는 본 발명의 갈란타민 프로드러그는 물질대사가 진행되어 갈란타민 숙시닐 중간물질이 형성될 수 있다.
Figure pct00153
화합물 18
갈란타민-숙시닐 에스테르 트리플루오르아세테이트
글루타레이트 가교를 포함하는 본 발명의 아미노산 또는 펩티드 프로드러그의 중간 대사산물은 하기에 화합물 19 로서 도시된다. 이러한 중간 대사산물, 화합물 19는 활성제의 방출을 위한 저장소로서 기능할 수 있고, 여기서 글루타레이트 가교는 가수분해가능 아미노산 또는 펩티드를 갈란타민 또는 갈란타민 대사산물에 연결하는데 이용된다. 다시 말하면, 글루타레이트 가교를 이용하는 본 발명의 갈란타민 프로드러그는 물질대사가 진행되어 갈란타민 글루타레이트 중간물질이 형성될 수 있다. 유사하게, 가수분해가능 아미노산 잔기에 디카르복실릭 가교 링커를 포함하는 본 발명의 임의의 갈란타민 프로드러그는 관련된 갈란타민 디카르복실릭 중간물질을 산출할 수 있다.
Figure pct00154
화합물 19
갈란타민-글루타레이트 트리플루오르아세테이트
갈란타민의 디펩티드 숙시닐 연결된 접합체에는 갈란타민 숙시닐 발린-발린 에스테르, 갈란타민 숙시닐 이소류신-이소류신 에스테르 및 갈란타민 숙시닐 류신-류신 에스테르가 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다. 다른 디펩티드 숙시닐 연결된 접합체에는 류신, 이소류신 및 발린의 헤테로펩티드가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
숙신산에 대한 대안적 디카르복실산 가교 (상기 약물을 아미노산에 연결)에는 말론산, 글루타르산 및 타르타르산이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명에 이용되는 다른 디카르복실릭 링커는 표 2와 3에 제시된다. 부가적으로, 갈란타민 글루타릴 파라- 아미노 벤조산 에스테르에서처럼 비-단백질구성 아미노산, 예를 들면, 파라- 아미노 벤조산이 이용될 수도 있다.
Figure pct00155
화합물 20
갈란타민 글루타릴 PABA 에스테르 트리플루오르아세테이트
Figure pct00156
화합물 21
갈란타민 글루타릴-PHBA 에스테르 트리플루오르아세테이트
Figure pct00157
화합물 22
갈란타민 테레프탈산 에스테르
활성 3-OH 대사산물의 아미노산 접합체에는 유도체화의 가능 위치, 다시 말하면, 6 또는 3 위치의 한쪽 또는 양쪽을 이용하는 것들이 포함될 수 있다. 한쪽 또는 양쪽 위치에서, 단일 아미노산 또는 짧은 펩티드는 단순 에스테르로서 직접적으로, 또는 카바메이트 또는 디카르복실산 링커를 통해 간접적으로 접합될 수 있다.
한 구체예에서, 약리학적 활성 3-OH 갈란타민 프로드러그는 하기에서 선택된다:
Figure pct00158
Figure pct00159
화합물 23 화합물 24
O-데스메틸갈란타민 (S)-발린 O-데스메틸 갈란타민-(S)-발린
에스테르 카바메이트
Figure pct00160
Figure pct00161
화합물 25 화합물 26
O-데스메틸갈란타민 숙시닐 O-데스메틸갈란타민
-(S)-발린 에스테르 (S)-발린 에스테르
Figure pct00162
Figure pct00163
화합물 27 화합물 28
데스메틸갈란타민 6-O- 데스-메틸갈란타민 6-O-
(S)-티로신 카바메이트 [숙시닐-(S)-발린] 에스테르
갈란타민 프로드러그
Figure pct00164

Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174

본 발명의 화합물의 이점
임의의 특정 이론에 한정됨 없이, 갈란타민과 연관된 구토는 위장 (GI) 관 내에서 직접적인 국소 작용에 의해 매개될 수 있다. 이런 효과는 갈란타민의 경구 섭취 이후에 장에 대한 직접적인 콜린성 작용에 주로 기인하는 것으로 생각되는데, 한 선행 연구는 적출된 위장 평활근에 대한 갈란타민의 직접적인 작용을 보여준다 (Turiiski et al. (2004). Eur . J. Pharmacol. 13, 233-239). 갈란타민의 직접적인 국소 효과에 대한 추가적인 증거는 Leonard에 의한 연구로부터 나왔는데, 여기서 갈란타민의 경구와 비내 투약이 흰담비 모형에서 그들의 구토 가능성에 대하여 비교되었다 (Leonard et al. (2007). Int J. Pharmaceutics 335, 138-146). 비강내 투약후 상기 약물의 훨씬 높은 전신 수준의 달성에도 불구하고, 구토의 발생률이 갈란타민으로 경구 투약 이후에 훨씬 높았다.
전형적인 24 mg 투약 (~200-400 μM) 이후에 위 내에서 갈란타민의 국소 농도는 아세틸콜린 에스테라아제 (0.35 μM)의 저해에 대한 IC50 을 실질적으로 초과하였다. 따라서 장에서 분비된 아세틸콜린 에스테라아제는 저해되고 아세틸콜린의 국소 상승 및 장에 대한 결과적인 콜린자극성 효과가 유발될 것이다. GI 관 내에서 갈란타민의 국소 효과에 대한 추가 증거는 경피 전달된 갈란타민 및 리바스티그민 (다른 AChEI)가 구토의 감소된 발생률과 연관된다는 관찰 결과로부터 나온다 (U.S. Patent Publication No. 2007/0104771 및 Yang et al. Drug (2007). CNS 21, 957-965).
일시적으로 비활성화된 갈란타민 프로드러그는 장에 대한 상기 약물의 직접적인 효과를 최소화시키는 대안적인 수단을 대표할 수 있다. 이런 프로드러그는 상기 활성 약물과 장의 직접적인 접촉을 방해하고, 따라서 메스꺼움, 구토 및 기타 유해한 GI 효과가 발생할 가능성을 감소시킬 것이다. 프로드러그의 경구 흡수, 그리고 프로드러그 모이어티의 절단 이후에, 갈란타민은 전신 작용에 가용할 것이다.
임의의 특정 이론에 한정됨 없이, 갈란타민 및/또는 3-OH-히드록시 갈란타민 프로드러그의 아미노산 또는 펩티드 부분은 흡수를 달성하기 위하여 소화관 내에서 내재성 디-와 트리펩티드 트랜스포터 Pept1을 이용할 것으로 생각된다. 대안으로, 접합 모이어티 (conjugating moiety)가 방향족 카르복실산, 예를 들면, 파라 아미노 벤조산일 때, 다른 트랜스포터, 예를 들면, 플루오레세인 (fluorescein)/나테글리니드 (nateglinide)가 관련될 수 있다. 일단 흡수되면, 이들 선호되는 프로드러그는 가수분해 (hydrolysis)에 종속되고 활성 약물을 체순환 (systemic circulation)으로 방출한다. 활성 약물과 장 벽 사이에 직접적인 접촉의 방지는 Pept1에 의한 프로드러그의 보조된 흡수가 더욱 일관된 혈장 약물 수준을 담보하면서 구토 위험을 최소화시킨다. 3-히드록시 갈란타민의 프로드러그의 경우에, 이들 화합물은 갈란타민의 통상적인 다형태로 발현된 CYP2D6 제거 기전을 방지하여 전체 환자 개체군에서 더욱 재현가능한 혈장 수준을 유발한다. 더 나아가, 상기 약물 또는 이의 활성 대사산물의 프로드러그는 또한, 비활성화된 형태로부터 활성 주물의 연속적인 산출의 결과로써, 혈장 농도를 유지하는 잠재력을 갖는다.
본 발명의 화합물의 용도
본 발명의 한 구체예에서, 필요 개체에서 갈란타민으로 질환을 치료하는 방법이 제시된다. 상기 방법은 치료 효과량의 갈란타민 프로드러그 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 필요 개체에 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 갈란타민 프로드러그는 2-9 개 아미노산 길이의 아미노산 또는 펩티드에 공유 결합된 갈란타민 또는 이의 3-OH 대사산물로 구성된다. 질환은 갈란타민으로 치료될 수 있는 질환이다. 예를들면, 질환은 기억 또는 인지 장애 (예를들면, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 파킨슨씨병, 헌팅턴병, 감염-유발된 치매)이다. 다른 구체예에서, 갈란타민 프로드러그는 두 번째 프로드러그 모이어티를 갖는다.
한 구체예에서, 필요 개체에서 기억 및/또는 인지 기능을 향상시키는 방법이 제시된다. 상기 방법은 치료 효과량의 갈란타민 프로드러그 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 필요 개체에 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 갈란타민 프로드러그는 2-9 개 아미노산 길이의 아미노산 또는 펩티드에 공유 결합된 갈란타민 또는 이의 3-OH 대사산물로 구성된다. 다른 구체예에서, 갈란타민 프로드러그는 두 번째 프로드러그 모이어티를 갖는다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제시된 갈란타민 프로드러그는 부모 화합물의 경구 섭취와 연관된, 메스꺼움과 구토를 비롯한 유해한 GI 부작용을 감소시키는 이점을 제공한다. 상기 방법은 치료 효과량의 갈란타민 프로드러그 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조성물을 필요 개체에 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 갈란타민 프로드러그는 2-9 개 아미노산 길이의 아미노산 또는 펩티드에 공유 결합된 갈란타민 또는 이의 3-OH 대사산물로 구성되고, 그리고 경구 투여 시에, 상기 프로드러그 또는 제약학적으로 허용되는 염은 결합되지 않은 갈란타민의 경구 투여 이후에 통상적으로 관찰되는 위장 부작용을 완전하게 방지하지는 못하지만 최소화시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 갈란타민 프로드러그는 2 가지 프로드러그 모이어티를 갖는다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 아미노산과 펩티드 프로드러그는 갈란타민 자체의 투여와 비교하여, 갈란타민의 전반적인 약동학적 프로필 및 치료 혈장 농도의 달성의 일관성을 향상시킨다.
다른 구체예에서, 혈장 약물 농도를 유지하고, 따라서 투약 빈도를 감소시키고 환자 순응도 (patient compliance)를 결과적으로 향상시키는 방법이 제시된다. 혈장 약물 농도의 유지 또는 지속은 갈란타민 프로드러그의 더욱 적은 일일 투여를 유발하고, 따라서 갈란타민 또는 갈란타민 프로드러그에 대한 GI 관의 일일 노출을 제한할 수 있다. 갈란타민 또는 갈란타민 프로드러그에 대한 GI 관의 더욱 적은 일일 노출은 감소된 구토와 설사 및 더욱 일관된 약물 이용도로 더욱 적은 GI 부작용을 유발하고 더욱 적은 불의의 약물 손실 및 혈액 수준에서 더욱 높은 일관성을 담보할 수 있다. 이것은 환자 순응도에서 향상으로 이어질 것이다. 혈액 수준의 지속 또는 유지는 본 발명의 갈란타민 프로드러그의 중요한 특질 (feature) 또는 속성 (attribute)인데, 이는 갈란타민, 또는 갈란타민의 활성 대사산물, 또는 프로드러그 저장소 (reservoir)로부터 갈란타민 프로드러그의 활성 대사산물의 연장된 생산, 전환, 또는 방출을 가능하게 한다. 활성 형태는 혈액 내로 방출되고 갈란타민 또는 활성 대사산물의 지속된 혈장 수준이 달성된다. 혈장 약물 농도가 최대 농도의 50 % 이상으로 유지되는 시간 또는 기간인 T>50% Cmax는 혈액 수준의 지속 또는 유지의 유용한 척도이다.
상기 약물의 활성 형태가 방출되는 저장소는 완전 프로드러그 또는 중간 대사산물 (예를들면, 화합물 18과 19) 둘 모두를 포함한다. 프로드러그 대 중간 대사산물의 비율은 특정 프로드러그의 실체에 따라 달라질 것이다.
이론에 한정됨 없이, 본 발명은 환자에 투여 시에 부모 약물의 형성에 앞서 프로드러그 대사산물의 형성을 포함하는 것으로 생각된다. 프로드러그 대사산물은 혈류 내에 저장소를 형성하기 위하여 축적될 수 있다. 프로드러그 대사산물은 이후, 더욱 물질대사되어 부모 화합물의 소실에 관련된 특정한 비율로 부모 분자를 형성할 수 있다. 환자의 혈류 내에서 저장소는 동등량의 부모 약물로 획득되는 것보다 큰 T>50%Cmax를 가능하게 함으로써 환자에게 필요할 때 부모 약물의 일정한 산출을 가능하게 한다. 본 발명의 한 구체예에서, T>50% Cmax에서 증가는 동등량의 부모 약물의 투여로 획득되는 것의 100 % 이상이다. 본 발명의 다른 구체예에서, T>50% Cmax는 동등량의 부모 약물의 투여로 획득되는 것의 대략 100 % 내지 대략 300 %이다.
또 다른 구체예에서, 갈란타민 혈청 수준의 개체간 (inter-subject) 또는 개체내 (intra-subject) 변이성 (variability)을 감소시키는 방법이 제시된다. 상기 방법은 치료 효과량의 본 발명의 갈란타민 프로드러그 (예를들면, 화학식 1의 프로드러그), 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조성물을 필요 개체 또는 필요 개체군에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 갈란타민 프로드러그는 2-9개 아미노산 길이의 아미노산 또는 펩티드에 공유 결합된 갈란타민 또는 이의 3-OH 대사산물로 구성된다. 질환은 갈란타민으로 치료될 수 있는 질환이다.
본 발명의 화합물의 염과 용매화합물 유도체
본 발명의 방법은 본 명세서에서 기술된 갈란타민/3-OH 갈란타민의 프로드러그의 염, 또는 용매화합물, 예를 들면, 앞서 제공된 화학식 1-53의 프로드러그의 염의 용도를 더욱 포함한다. 다양한 구체예에서, 본 명세서에서 개시된 발명은 갈란타민 / 3-OH 갈란타민 프로드러그의 모든 제약학적으로 허용되는 염, 구체적으로 화학식 1-53의 화합물의 모든 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 의도된다.
전형적으로, 본 발명의 실시에 이용되는 갈란타민의 프로드러그의 제약학적으로 허용되는 염은 프로드러그와 적절한 원하는 산의 반응에 의해 제조된다. 이것은 대안으로, 카바메이트 및 디카르복실산 가교된 에스테르 프로드러그의 경우에 유리 페놀성 기능 (free phenolic function) 또는 카르복실성 기능 (carboxylic function)의 염을 만드는 것을 필요로 할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되고, 그리고 여과에 의해 회수되거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 예를들면, 염산과 같은 산의 수성 용액이 프로드러그의 수성 현탁액에 첨가되고, 그리고 얻어진 혼합물을 증발 건조 (냉동 건조)시켜 산 첨가 염 (acid addition salt)을 고체로서 획득될 수 있다. 대안으로, 프로드러그는 적절한 용매, 예를 들면, 이소프로판올과 같은 알코올에 용해되고, 그리고 산이 동일한 용매 또는 다른 적절한 용매에 담겨 제공된다. 얻어진 산 첨가 염은 이후, 직접 침전되거나, 또는 극성이 덜한 용매, 예를 들면, 디이소프로필 에테르 또는 헥산의 첨가에 의해 침전되고, 그리고 여과에 의해 분리된다.
프로드러그의 산 첨가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 전통적인 방식으로 염을 생산함으로써 제조될 수 있다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고 유리 염기를 관용적인 방식으로 분리함으로써 재생될 수 있다. 이들 유리 염기 형태는 일정한 물리적 특성, 예를 들면, 극성 용매에서 용해도에서 그들의 개별 염 형태와 다소 상이하지만, 다른 모든 점에서 이들 염은 본 발명에서 그들의 개별 유리 염기와 동등하다.
산성 기능 (카르복실산 또는 페놀)를 내포하는 이들 프로드러그의 제약학적으로 허용되는 염기 첨가 염은 금속 원소 또는 아민, 예를 들면, 알칼리성 및 알칼리성 토류 금속 또는 유기 아민으로 형성될 수 있다. 양이온 (cation)으로서 이용되는 금속 원소의 실례는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적절한 아민의 실례는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민 및 N-메틸글루카민이다.
산성 화합물의 염기 첨가 염은 유리 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 염을 관용적인 방식으로 생산함으로써 제조된다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 유리 산을 분리함으로써 재생될 수 있다.
본 발명의 실시에서 유용한 3-OH 대사산물의 화합물은 염기성 및 산성 중심을 모두 갖고, 따라서 양성이온 (zwitterion)의 형태일 수 있다.
염기성 아제핀 질소 (basic azepine nitrogen)의 염에는 넓은 범위의 상이한 친유체, 예를 들면, TFA, HBr, HCl, 타르트레이트, 말리에이트, 토실레이트, (톨루엔 설폰산) 캄실레이트 (캄포르 설폰산), 그리고 납실레이트 (나프탈렌 설폰산)가 포함되지만, 이들에 국한되지 않을 것이다.
유기 화학 분야의 당업자는 많은 유기 화합물이 복합체, 다시 말하면, 그들이 반응되거나, 또는 그들이 침전되거나 결정화되는 용매와의 용매화합물, 예를 들면, 물과의 수화물을 형성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 본 발명에 유용한 화합물의 염은 용매화합물, 예를 들면, 여기에 유용한 수화물을 형성할 수 있다. 용매화합물의 제조를 위한 기술은 당분야에 널리 공지되어 있다 (참조: Brittain, Polymorphism in 제약학적 solids . Marcel Decker, New York, 1999). 본 발명의 실시에 유용한 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 (chiral center)을 가질 수 있고, 또한 개별 치환기의 성질에 따라, 기하학적 이성질체 (geometrical isomer)를 가질 수도 있다.
본 발명의 제약학적 조성물
본 발명의 방법에서 이용을 위하여 프로드러그가 원료 물질 (bulk substance)로서 투여될 수 있다면, 활성 성분을 예로써, 제약학적 제제로 제공하는 것이 바람직한데, 여기서 상기 작용제는 의도된 투여 경로 및 표준 제약학적 관리기준에 대하여 선택된 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합된다.
본 발명의 제제는 즉시-방출 제형 (immediate-release dosage form), 다시 말하면, 흡수 부위에서 프로드러그를 즉시 방출하는 제형, 또는 조절-방출 제형, 다시 말하면, 미리 결정된 기간 동안 프로드러그를 방출하는 제형일 수 있다. 조절 방출 제형은 임의의 전통적인 유형, 예를 들면, 저장소 또는 매트릭스-유형 확산-조절 제형; 매트릭스, 캡슐화된 또는 장용-코팅된 용해-조절 제형; 또는 삼투성 제형의 형태일 수 있다. 이런 유형의 제형은 예로써, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, pp. 858-914에서 개시된다. 본 발명의 제제는 제형 및 용량에 따라, 하루 1회 내지 6회 투여될 수 있다.
갈란타민/3-OH-갈란타민의 아미노산과 펩티드 프로드러그의 흡수는 활성 트랜스포터, 예를 들면, Pept1에 의해 진행될 것으로 생각된다. 이러한 트랜스포터는 상부 GI 관에 거의 제한되고, 따라서 GI 관의 전체 길이를 따라서 지속된 흡수를 위한 전통적인 지속 방출 제제의 유용성을 제한하는 것으로 생각된다. 프로드러그의 혈장 "저장소(reservoir)"로부터 활성 물질의 연속적인 전신 발생으로 인하여 지속된 혈장 약물 수준을 산출하지 못하는 갈란타민/3-OH 갈란타민의 프로드러그의 경우에, 메트포르핀 (metformin) 제품, 예를 들면, 글루메즈(Glumetz®) 메트로프린 또는 글루파지(Gluphage XR®) 메트포르민에 이용되는 것들과 유사한 위체류 (gastroretentive) 또는 점막체류 (mucoretentive) 제제가 유용할 수 있다. 전자는 게쉬휠드 디퓨젼(Gelshield Diffusion™) 기술로 알려져 있는 약물 전달 시스템을 이용하는 반면, 후자는 소위 아큐폼(Acuform™) 전달 시스템을 이용한다. 양쪽 경우에, 개념은 회장 내로 약물 전달을 느리게 함으로써 흡수가 진행되는 기간을 극대화시키고 혈장 약물 수준을 효과적으로 연장시키는 것이다. GI 관을 따라서 지연된 진행을 제공하는 다른 약물 전달 시스템 역시 유용할 수 있다.
전술한 전달 시스템의 정교화 (sophistication)를 요구하지 않는 갈란타민/3-OH 갈란타민 프로드러그의 경우에, 하기에 기술된 바와 같은 전통적인 제제가 적절할 것이다.
대안으로, 접합 모이어티가 방향족 카르복실산, 예를 들면, 파라 아미노 벤조산일 때, 다른 트랜스포터, 예를 들면, 플루오레세인 (fluorescein)/나테글리니드 (nateglinide)가 관련될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 적어도 하나의 활성 제약학적 성분 (즉, 갈란타민 또는 3-OH 갈란타민의 프로드러그), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체 (예를들면, 염 또는 용매화합물), 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다. 특히, 본 발명에서는 치료 효과량의 본 발명의 적어도 하나의 프로드러그, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.
본 발명의 방법에서, 본 발명에 이용되는 프로드러그는 다른 요법 및/또는 활성제와 공동으로 이용될 수 있다. 따라서 본 발명에서는 다른 측면에서, 본 발명의 실시에 유용한 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물, 두 번째 활성제, 그리고 선택적으로 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.
동일한 제제 내에서 합동될 때, 이들 두 화합물은 안정되고, 그리고 서로 및 제제의 다른 성분과 융화성이어야 하는 것으로 인식될 것이다. 개별적으로 조제될 때, 이들은 당분야에서 이런 화합물에 대하여 공지된 바와 같은 방식으로 편의하게, 임의의 편의한 제제에 담겨 제공될 수 있다.
본 발명에서 이용되는 프로드러그는 인간 또는 수의 의약에서 이용을 위한 임의의 편의한 방식으로 투여용으로 조제될 수 있고, 따라서 본 발명은 인간 또는 수의 의약에서 이용을 위하여 적합된 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 그 범위 내에 포함한다. 이런 조성물은 하나 이상의 적절한 담체의 보조로 관용적인 방식으로 이용을 위하여 제공될 수 있다. 치료 용도를 위한 허용되는 담체는 제약 분야에 널리 공지되어 있고, 그리고 예로써, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit, 1985)에서 기술된다. 제약학적 담체의 종류는 의도된 투여 경로 및 표준 제약학적 관리기준에 대하여 선택될 수 있다. 제약학적 조성물은 또한, 담체로서 임의의 적절한 접합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 및/또는 용해화제(들)를 포함할 수 있다.
보존제, 안정화제, 염료 및 풍미제가 제약학적 조성물에 제공될 수 있다. 보존제의 실례에는 나트륨 벤조에이트, 아스코르브산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 포함된다. 항산화제 및 현탁제 역시 이용될 수 있다.
본 발명에 이용되는 화합물은 정제 형성 및 다른 제제 유형에 적합한 입자 크기를 획득하기 위하여 공지된 제분 절차, 예를 들면, 습성 제분 (wet milling)을 이용하여 제분될 수 있다. 이들 화합물의 미세하게 갈라진 (나노미립자) 제조물은 당분야에 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다 (참조: 국제출원 제 WO 02/00196 호 (SmithKline Beecham)).
본 발명의 화합물과 제약학적 조성물은 경구 투여되도록 의도된다 (예를들면, 정제, 향낭, 캡슐, 캔디, 알약, 거환, 분말, 반죽, 과립, 불렛 (bullet) 또는 프리믹스 (premix) 제제, 오발(ovule), 엘릭서, 용액, 현탁액, 분산액, 겔, 시럽 또는 섭취가능 용액으로서). 이에 더하여, 화합물은 선택적으로 풍미제 및 착색제와 함께, 사용에 앞서 물 또는 다른 적절한 운반제로 구성을 위한 건조 분말로서 존재할 수도 있다. 고형과 액상 조성물은 당분야에 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이들 조성물은 또한, 고형 또는 액상 형태로 존재하는 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체와 부형제를 내포할 수 있다.
본 발명의 화합물과 제약학적 조성물은 물 또는 수성 용액-기초된 제제로 경구 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물과 제약학적 조성물은 오일-기초된 제제로 경구 투여될 수 있다. 오일-기초된 제제의 한 가지 가능한 이점은 특히, GI 관에서 체류하는 동안 프로드러그의 완전성을 보존한다는 것이다.
분산제는 액상 담체 또는 중간물질, 예를 들면, 글리세린, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 오일, 그리고 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 액상 담체 또는 중간물질은 예로써, 물, 에탄올, 폴리올 (예를들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비-독성 글리세린 에스테르 및 이들의 적절한 혼합물을 내포하는 용매 또는 액상 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성 (flowability)은 리포좀의 산출에 의해, 분산액의 경우에 적절한 입자 크기의 적용에 의해, 또는 계면활성제의 첨가에 의해 유지될 수 있다.
정제는 부형제로, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘과 글리신을 붕괴제로, 예를 들면, 전분 (바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨 및 일정한 복합 규산염을, 그리고 과립화 접합제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아를 포함할 수 있다.
부가적으로, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석이 포함될 수 있다.
본 발명에 유용한 경구 조성물에 대한 제약학적으로 허용되는 붕괴제의 실례에는 전분, 전호화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스, 알기네이트, 수지, 계면활성제, 비등성 조성물, 수성 알루미늄 규산염 및 교차연결된 폴리비닐피롤리돈이 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다.
본 발명에 유용한 경구 조성물에 대한 제약학적으로 허용되는 접합제의 실례에는 아카시아; 셀룰로오스 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시에틸셀룰로오스; 젤라틴, 글루코오스, 덱스트로스, 자일리톨, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 트래거캔스, 잔탄 수지, 알기네이트, 마그네슘-알루미늄 규산염, 폴리에틸렌 글리콜 또는 벤토나이트가 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다.
본 발명에 유용한 경구 조성물에 대한 제약학적으로 허용되는 충전제의 실례에는 락토오스, 무수 락토오스, 락토오스 일수화물, 수크로오스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로오스 (특히, 미세결정성 셀룰로오스), 디히드로- 또는 무수-인산칼슘, 탄산칼슘 및 황산칼슘이 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 조성물에 유용한 제약학적으로 허용되는 윤활제의 실례에는 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 산화에틸렌의 중합체, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 나트륨 올리에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 그리고 콜로이드성 이산화실리콘이 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다.
경구 조성물에 적합한 제약학적으로 허용되는 향료(odorants)제의 실례에는 합성 향기 및 천연 방향족 오일, 예를 들면, 오일, 꽃, 과일 (예를들면, 바나나, 사과, 신맛 앵두, 복숭아) 및 이들의 조합의 추출물, 그리고 유사한 향기가 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다. 이들의 이용은 많은 인자에 좌우되는데, 가장 중요한 인자는 제약학적 조성물을 복용하는 개체군의 관능적 기호도 (organoleptic acceptability)이다.
경구 조성물에 적합한 제약학적으로 허용되는 염료의 실례에는 합성과 천연 염료, 예를 들면, 이산화티타늄, 베타-카로틴 및 그레이프프루트 껍질의 추출물이 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다.
조성물의 삼킴을 용이하게 하고, 방출 특성을 변화시키고, 외관을 향상시키고 및/또는 맛을 감추기 위하여 전형적으로 이용되는, 경구 조성물에 유용한 제약학적으로 허용되는 코팅의 실례에는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체가 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다.
경구 조성물에 대한 제약학적으로 허용되는 감미료의 적절한 실례에는 아스파테임, 사카린, 사카린 나트륨, 나트륨 시클라메이트, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 락토오스 및 수크로오스가 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다.
본 발명에 유용한 제약학적으로 허용되는 완충제의 적절한 실례에는 구연산, 구연산나트륨, 중탄산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 산화마그네슘, 탄산칼슘 및 수산화마그네슘이 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다.
본 발명에 유용한 제약학적으로 허용되는 계면활성제의 적절한 실례에는 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트가 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한, 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제에는 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우에, 작용제는 다양한 감미료 또는 풍미제, 착색제 또는 염료, 유화제 및/또는 현탁제, 그리고 희석제, 예를 들면, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 그리고 이들의 조합과 합동될 수 있다.
제약학적으로 허용되는 보존제의 적절한 실례에는 다양한 항생제와 항균제, 예를 들면, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 4가 암모늄 염, 그리고 파라벤 (예를들면, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤 등)과 같은 용매가 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다.
제약학적으로 허용되는 안정화제와 항산화제의 적절한 실례에는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 티오우레아, 토코페롤 및 부틸 히드록시아니솔이 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 제약학적 조성물은 본 발명에 포함되는 프로드러그의 0.01 내지 99 % W/V (weight per volume)를 내포할 수 있다.
용량
본 발명의 방법에 따른 치료에 적합한 환자에는 이런 치료가 필요한 임의의 인간 또는 동물이 포함된다. 알츠하이머병의 진단 및 임상적 평가를 위한 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다. 따라서 환자가 치료가 필요한 지를 결정하는 것은 당분야에서 평균적인 전문가 (예를들면, 의사 또는 수의사)의 지식 범위 내에 있다. 환자는 바람직하게는, 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이지만, 동물 모형을 이용하는 임상 시험 또는 스크리닝 또는 활성 시험의 상황에서 실험실 동물을 비롯한 임의의 동물일 수 있다. 따라서 당업자가 인지하는 바와 같이, 본 발명의 방법과 조성물은 애완 동물, 예를 들면, 고양이 또는 개 종류, 농장 동물, 예를 들면, 소, 말, 염소, 양, 그리고 돼지 종류, 연구 동물, 예를 들면, 생쥐, 쥐, 토끼, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등, 새 종류, 예를 들면, 닭, 칠면조, 명금 등이 포함되지만, 이들에 국한되지 않는 임의의 동물, 특히 포유동물에 대한 투여에 특히 적합하다.
전형적으로, 의사는 개별 개체에 대하여 가장 적합한 실제 용량을 결정할 것이다. 임의의 특정 개체에 대한 특정한 용량 수준 및 투약 빈도는 이용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식과 시간, 배출 속도, 약물 복합, 특정 질환의 심각도, 그리고 개별 진행 중인 요법을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.
한 구체예에서, 갈란타민의 프로드러그 (갈란타민 유리 염기로 표시됨)의 일일 효과량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg이다. 예를들면, 본 발명에 포함되는 프로드러그는 단위 용량 (unit dose)당 대략 20 mg 내지 대략 80 mg의 프로드러그를 내포하는 제형으로 조제될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 갈란타민의 프로드러그의 일일 효과량은 40 내지 80 mg이다. 단위 용량당 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 mg의 프로드러그. 다른 구체예에서, 이러한 제형은 단위 용량당 15, 25, 75, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 mg의 프로드러그를 내포한다.
한 구체예에서, 3-OH 갈란타민 유리 염기, 3-OH 갈란타민으로 표시되는 활성 대사산물의 프로드러그의 일일 효과량은 1 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 30 mg이다. 예를들면, 본 발명에 포함되는 프로드러그는 단위 용량당 대략 5 mg 내지 대략 30 mg의 프로드러그를 내포하는 제형으로 조제될 수 있다. 다른 실례로써, 본 발명에 포함되는 프로드러그는 단위 용량당 대략 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 또는 300 mg의 프로드러그를 내포하는 제형으로 조제될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 화학식 1-53의 프로드러그의 효과량은 대략 5 내지 대략 15 mg이다.
치료되는 인지 손상의 심각도에 따라, 과도한 실험 없이 당분야의 지식 범위 내에서 결정될 수 있는 적절한 치료 효과적인 안전한 용량이 개체에 투여될 수 있다. 인간에 대한 경구 투여의 경우에, 프로드러그의 일일 용량 수준은 단일 복용량 또는 분할 복용량일 수 있다. 치료 지속 기간은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 그리고 질환의 성격 및/또는 치료에 대한 치료 반응의 비율과 정도를 반영해야 한다.
질환을 치료하는 방법에서, 본 발명에 포함되는 프로드러그는 다른 요법과 공동으로 및/또는 다른 활성제와 공동으로 투여될 수 있다. 예를들면, 본 발명에 포함되는 프로드러그는 알츠하이머병의 관리에 이용되는 다른 활성제와 공동으로 환자에 투여될 수 있다. 이런 복합 요법에서, 본 발명에 포함되는 프로드러그는 다른 요법 및/또는 활성제 이전에, 동시에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
본 발명에 포함되는 프로드러그가 다른 활성제와 공동으로 투여되는 경우에, 이런 복합의 개별 성분은 임의의 편의한 경로에 의해 별개의 또는 통합된 제약학적 제제에서 순차적으로 또는 동시적으로 투여될 수 있다. 투여가 순차적으로 일어나면, 본 발명에 포함되는 프로드러그 또는 두 번째 활성제가 먼저 투여된다. 예를들면, 다른 활성제와의 복합 요법의 경우에, 본 발명에 포함되는 프로드러그는 상기 약물 복합의 유익한 효과를 제공하는 섭생 (regimen)에서 순차적 방식으로 투여될 수 있다. 투여가 동시적으로 일어나면, 이러한 복합은 동일한 또는 상이한 제약학적 조성물로 투여될 수 있다. 예를들면, 본 발명에 포함되는 프로드러그 및 다른 활성제는 실질적으로 동시적인 방식으로, 예를 들면, 이들 작용제의 고정된 비율을 갖는 단일 캡슐 또는 정제로, 또는 각 작용제에 대한 복수의 개별적인 캡슐 또는 정제로 투여될 수 있다.
본 발명에 포함되는 프로드러그가 통증을 치료하는 방법에서 다른 활성제와 공동으로 이용될 때, 각 화합물의 용량은 이들 화합물이 단독으로 이용될 때의 용량과 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 쉽게 인식될 것이다.
본 발명에 따르면, 신규읠 갈란타민 아미노산 및 펩티드 프로드러그 및 그들의 알츠하이머병 치매 및 자폐증과 같은 인지장애 질환, 및 통증 용도가 탁월하였고, 위장관 부작용을 줄일 수 있다는 특장점이 있다.
도면의 간단한 설명
도 1에서는 개에 1 mg/kg으로 갈란타민을 경구 투약한 이후, 혈장 약물 농도 시간 프로필을 도시한다.
도 2에서는 개에 1 mg 갈란타민 당량/kg으로 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르를 경구 투약한 이후에, 혈장 약물 농도 시간 프로필을 도시하는데, 이는 조사된 용량이 도 1에서 투여된 바와 동등한 몰량의 갈란타민 유리 염기를 내포한다는 것을 의미한다.
도 3에서는 원숭이에 1 mg/kg으로 갈란타민을 경구 투약한 이후, 혈장 약물 농도 시간 프로필을 도시한다.
도 4에서는 원숭이에 1 mg 갈란타민 당량/kg으로 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르를 경구 투약한 이후에, 혈장 약물 농도 시간 프로필을 도시하는데, 이는 조사된 용량이 도 3에서 투여된 바와 동등한 몰량의 갈란타민 유리 염기를 내포한다는 것을 의미한다.
도 5에서는 토끼 위 윤상 평활근에 대한 갈란타민 및 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르의 효과를 보여준다.
도 6에서는 인간 위 윤상 평활근에 대한 갈란타민 및 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르의 효과를 보여준다.
실시예
본 발명은 하기 실시예의 참조에 의해 더욱 예시된다. 하지만, 이들 실시예는 앞서 기술된 구체예와 유사하게, 단지 예시이며 본 발명의 가능 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
일반적인 합성 절차
활성화된 아미노산 또는 펩티드, 예를 들면, BOC-(S)-발린은 DCC와 DMAP의 존재에서 갈란타민 또는 3-OH 갈란타민에 첨가될 수 있다. 크로마토그래피 단계후, 갈란타민 프로드러그는 트리플루오르아세트산으로 탈보호될 수 있다. 프로드러그의 염은 이후, 예로써 메탄올에서 타르타르산의 용액을 상기 프로드러그에 첨가함으로서 형성될 수 있다.
실시예 1-6에서는 갈란타민을 다양한 화학적 모이어티에 공유 부착시켜 본 발명의 상이한 구체예를 발생시키는 일반적인 반응식을 설명한다. 이러한 개시로부터, 당업자는 본 명세서에서 기술된 바와 같은 표준 유기 화학적 합성 반응을 이용하여 본 발명의 추가 구체예를 합성할 수 있을 것이다.
실시예 1 - 갈란타민 -( S )-발린 에스테르 타르트레이트의 합성
갈란타민-(S)-발린 에스테르 타르트레이트의 합성은 반응식 1에서 도시된 바와 같이 수행되었다.
[반응식 1]
Figure pct00175
Figure pct00176
반응식 1 - 갈란타민-(S)-발린 6-O-에스테르 타르트레이트에 대한 합성 경로
갈란타민은 디시클로헥실카르보디-이미드 (DCC)의 존재에서 디클로로메탄에서 BOC-(S)-발린과 결합되고, 그리고 이러한 반응은 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)에 의해 촉매되었다. 상기 반응은 색층분석후 매우 우수한 순도에서 89 % 수율의 에스테르를 제공하였다. 단지 5 분의 매우 짧은 반응 시간에서 TFA 탈보호는 갈란타민-(S)-발린 에스테르 디트리플루오르아세테이트를 제공하고, 이것은 디클로로메탄 중에서 수성 중탄산나트륨으로부터 추출에 의해 중화되었다.
얻어진 디아민 유리 염기는 테트라히드로푸란에 용해되고, 메탄올에서 L-타르타르산의 용액으로 처리되었다. 소요의 화합물은 즉시 결정화되고, 여과에 의해 회수되며, 세척되고, 그리고 진공 하에 건조되었다. HPLC 분석은 96 % 순도를 나타냈고, 그리고 CHN 분석은 상기 산물이 일수화물이라는 것을 증명하였다.
1 H NMR ( DMSO - d 6 ) 스펙트럼
6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, ArH), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, ArH), 6.42 (d, J = 10.5 Hz, 1 H, 알켄 H), 5.80 (4중, J = 5.1 Hz, 1 H, 알켄 H), 5.29 (넓은 s, 1 H, CH-O.CO), 4.51 (넓은 s, 1 H, 발린 α-CH), 4.17 + 3.64 (AB 시스템, J = 14.7 Hz, ArCH 2N), 3.98 (s, 2 H, 2 x 타르트레이트 CH), 3.72 (s, 3 H, ArOCH3), 3.45 (m, 1 H, C H -O-Ar), 3.29 (m, 1 H, 0.5 x CH2N), 2.98 (m, 1 H, 0.5 x CH2N), 2.5 - 2.0 (m, 4 H, 1.5 x CH2 + 발린 β-CH), 2.30 (m, 3 H, NCH3), 1.56 (d, 1 H, J = 13.2 Hz, 0.5 x CH2), 0.92 (t, J = 7.7 Hz, 6 H, 2 x 발린 CH3).
실시예 2 - 갈란타민 -( S )-발린 에스테르 트리플루오르아세테이트의 합성
갈란타민-(S)-발린 에스테르 트리플루오르아세테이트의 합성은 반응식 2에서 도시된 바와 같이 수행되었다.
[반응식 2]
Figure pct00177
반응식 2: 갈란타민-(S)-발린 에스테르 트리플루오르아세테이트에 대한 합성 경로
1 H NMR ( DMSO - d 6 ) 스펙트럼
8.33 (넓은 s, 3 H, NH3 +), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, ArH), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, ArH), 6.52 (m, 1 H, 알켄 H), 5.90 (m, 1 H, 알켄 H), 5.38 (넓은 s, 1 H, C H -O.CO), 4.9 - 4.2 (m, 4 H, C H -O-Ar + 발린 α-CH + ArC H 2N), 3.78 (s, 3 H, ArOCH3), 3.00 (넓은 s, 2 H, CH2N), 2.6 - 2.0 (m, 8 H, 2 x CH2 + NCH3 + 발린 β-CH), 1.00 (m, 6 H, 2 x 발린 CH3).
실시예 3 - 갈란타민 -( S )-페닐알라닌 카바메이트 트리플루오르아세테이트의 합성
이러한 합성 경로는 하기 반응식 3에서 도시된다.
[반응식 3]
Figure pct00178
반응식 3: 갈란타민-(S)-페닐알라닌 카바메이트 트리플루오르아세테이트에 대한 합성 경로
(S)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 염산염은 피리딘의 존재에서 디클로로메탄에서 디포스젠으로 처리되었다. 0 ℃에서 실온으로 가온하면서 2 시간 동안 교반후, 소요의 이소시아네이트는 수성 워크-업 (work-up)후 분리되고 다음 반응 단계에 즉시 이용되었다.
2 일 동안 환류 테트라히드로푸란에서 이소시아네이트와 갈란타민 유리 염기의 반응은 칼럼 색층분석후, 우수한 수율의 갈란타민-(S)-페닐알라닌 카바메이트 tert-부틸 에스테르를 유리 염기 형태로 얻었다.
유리 염기는 tert-부틸 에스테르를 제거하기 위하여 트리플루오르아세트산 (TFA)에서 30 분 동안 교반되었다. 이러한 감소된 반응 시간은 가능 부산물의 형성을 최소화하는데 도움이 되도록 도입되었다. 트리플루오르아세트산의 증발, 그 이후에 클로로포름과의 공비혼합 (azeotroping)은 원하는 갈란타민-(S)-페닐알라닌 카바메이트 트리플루오르아세테이트를 유리질 고체로서 거의 정량적 수율로 얻었다.
1 H NMR ( DMSO - d 6 ) 스펙트럼
7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, 카바메이트 NH), 7.4 - 7.2 (m, 5 H, 5 x 페닐알라닌 ArH), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, ArH), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, ArH), 6.31 (m, 1 H, 알켄 H), 5.86 (m, 1 H, 알켄 H), 5.02 (넓음, 1 H, C H -O.CO), 4.9 - 4.0 (m, 4 H, C H -O-Ar + 페닐알라닌 α-CH + ArC H 2N), 3.77 (s, 3 H, ArOCH3), 3.60 (m, 1 H, 0.5 x CH2N), 3.1 - 2.8 (m, 3 H, 0.5 x CH2N + 페닐알라닌 β-CH2), 2.4 - 2.0 (m, 7 H, 2 x CH2 + NCH3).
실시예 4 - 갈란타민 -( S )-티로신 카바메이트 트리플루오르아세테이트의 합성
갈란타민-(S)-티로신 카바메이트 트리플루오르아세테이트의 합성 경로는 반응식 3에서 개설된다. 상업적으로 구입가능한 디-t-부틸 보호된 (S)-티로신이 출발 물질로서 이용되었다.
[반응식 4]
Figure pct00179
반응식 4 - 갈란타민-(S)-티로신 카바메이트 트리플루오르아세테이트에 대한 합성 경로
H-Tyr(OtBu)-OtBu 염산염은 디클로로메탄에서 톨루엔 용액중에서 피리딘의 존재하에서 20 % 포스젠 (phosgene)으로 처리되어 이소시아네이트로 전환되었다. 0 ℃에서 실온으로 가온하면서 2 시간 동안 교반후, 소요의 이소시아네이트는 수성 워크-업후 분리되고 다음 반응 단계에 즉시 이용되었다.
갈란타민 유리 염기는 2 일 동안 환류 테트라히드로푸란에서 이소시아네이트와 반응되어 칼럼 색층분석후, 우수한 수율의 이중-보호된 카바메이트를 유리 염기 형태로 얻었다.
트리플루오르아세트산을 이용한 탈보호 (실온에서 90 분)는 양쪽 보호기를 제거하였다. 농축, 그 이후에 디에틸 에테르로 분쇄후, 갈란타민-(S)-티로신 카바메이트 트리플루오르아세테이트는 LCMS 및 NMR에 의해 분석될 때, 흡습성 유리질 고체로서 > 95 % 순도로 획득되었다.
1 H NMR ( DMSO - d 6 ) 스펙트럼
7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1 H, 카바메이트 NH), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2 H, 2 x 티로신 ArH), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, ArH), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, ArH), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 2 H, 2 x 티로신 ArH), 6.33 (m, 1 H, 알켄 H), 5.86 (m, 1 H, 알켄 H), 5.03 (넓음, 1 H, C H -O.CO), 4.9 - 4.0 (m, 4 H, C H -O-Ar + 티로신 α-CH + ArC H 2N), 3.78 (s, 3 H, ArOCH3), ca. 3.6 (불명료한 m, 1 H, 0.5 x CH2N), 3.1 - 2.7 (m, 3 H, 0.5 x CH2N + 티로신 β-CH2), 2.4 - 2.0 (m, 7 H, 2 x CH2 + NCH3).
실시예 5 - 갈란타민 -[ 숙시닐 -(S)-발린] 에스테르 TFA 염의 합성
갈란타민-[숙시닐-(S)-발린] 에스테르 트리플루오르아세테이트의 합성은 반응식 5에서 개설된다.
[반응식 5]
Figure pct00180
반응식 5 - 갈란타민-[숙시닐-(S)-발린] 에스테르 타르트레이트에 대한 합성 경로
필요한 숙시닐-발린 하프 아미드는 기존 문헌 (Stupp et al. (2003). J. Am . Chem. Soc ., 125, 12680-12681)의 방법에 따라, 트리에틸아민의 존재에서 (S)-발린 tert-부틸 에스테르 염산염을 디클로로메탄에서 숙신산 무수물과 반응시킴으로써 합성되었다. 수성 워크-업후, 산물은 디에틸 에테르와 정유의 혼합물로부터 결정화에 의해 솜털같은 백색 분말로서 분리되었다.
디클로로메탄에서 디시클로헥실카르보디-이미드 (DCC)에 의해 매개되고 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)에 의해 촉매된 갈란타민과 상기 물질의 결합(coupling)은 크로마토그래피 후, 높은 수율 (81 %)의 하프-에스테르를 우수한 순도로 얻었다. 트리플루오르아세트산를 이용한 발린 카르복실 그룹의 탈보호, 그 이후에 디에틸 에테르로 분쇄는 갈란타민-[숙시닐-(S)-발린] 에스테르 트리플루오르아세테이트를 백색 분말로서 정량적 수율로 얻었다.
1 H NMR ( DMSO - d 6 ) 스펙트럼
7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, 아미드 NH), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, ArH), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, ArH), 6.41 (m, 1 H, 알켄 H), 5.88 (m, 1 H, 알켄 H), 5.22 (넓음, 1 H, CH-O.CO), 4.9 - 4.2 (m, 3 H, CH-O-Ar + ArCH2N), 4.14 (m, 1 H, 발린 α-CH), 3.78 (s, 3 H, ArOCH3), 3.6 - 2.3 (m, 2 H, CH2N), 2.97 (s, 3 H, CH3N), 2.6 - 2.1 (m, 8 H, 2 x 갈란타민 CH2 + 2 x 숙시닐 CH2), 2.04 (m, 1 H, 발린. β-CH2), 0.86 (d, J = 7.5 Hz, 2 x 발린 CH3).
실시예 6 - 갈란타민 ( 글루타릴 - PABA ) 에스테르 트리플루오르아세테이트의 합성
갈란타민 글루타레이트-연결된 프로드러그의 제조를 위한 핵심 중간물질인 갈란타민 글루타레이트 에스테르 트리플루오르아세테이트의 최초 합성은 3 단계로 완성되었다 (하기 반응식 6에 도시됨).
[반응식 6]
Figure pct00181
반응식 6: 갈란타민 글루타레이트 에스테르 트리플루오르아세테이트에 대한 합성 경로
글루타르산 무수물은 트리에틸아민, N-히드록시숙신이미드 (NHS) 및 DMAP의 존재하에서 톨루엔에서 tert-부탄올로 개환되어 모노 tert-부틸 글루타레이트를 얻는다. 이것은 디클로로메탄에서 DMAP의 존재에서 DCC를 이용하여 갈란타민에 결합되어 tert-부틸 보호된 갈란타민 글루타레이트 에스테르를 얻고, 이는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 트리플루오르아세트산 및 디클로로메탄에서 tert-부틸 에스테르의 제거는 부드럽게 진행되어 갈란타민 글루타레이트 트리플루오르아세테이트를 우수한 수율로 얻었다.
갈란타민 글루타레이트 트리플루오르아세테이트와 4-아미노벤조산 (PABA)의 결합은 하기 반응식 7에서 도시된 바와 같이, 2 단계로 완성되었다:
[반응식 7]
Figure pct00182
반응식 7: 갈란타민 (글루타릴-PABA) 에스테르 트리플루오르아세테이트에 대한 합성 경로
갈란타민 글루타레이트 트리플루오르아세테이트는 디클로로메탄에서 DCC를 이용하여 tert-부틸-4-아미노벤조에이트에 결합되어 상응하는 tert-부틸 보호된 갈란타민 (글루타릴-PABA) 에스테르를 얻고, 이는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
TFA 및 디클로로메탄에서 tert-부틸 에스테르의 제거는 갈란타민 (글루타릴-PABA) 에스테르 트리플루오르아세테이트의 상응하는 트리플루오르아세테이트 염을 얻고, 이는 추가 정제를 필요로 하지 않았다.
1 H NMR ( DMSO - d 6 ) 스펙트럼: 10.80 및 9.95 (br s, 1 H, NH+), 10.21 (s, 1 H, CONH), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2 H, 2 x PABA ArH), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2 H, 2 x PABA ArH), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, ArH), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, ArH), 6.47 - 6.37 (m, 1 H, 알켄 H), 5.95 - 5.86 (m, 1 H, 알켄 H), 5.24 (넓음, 1 H, CH-O.CO), 4.87 - 4.59 (m, 2 H, ArCH2N), 4.39 - 4.19 (m, 1 H, CH-O-Ar), 3.86 - 3.74 (m, 1 H, 0.5 x CH2N), 3.72 (s, 3 H, ArOCH3), 3.61 - 3.48 (m, 1 H, 0.5 x CH2N), 2.98 (d, J = 4.2 Hz, 1.5 H, 0.5 x CH3N), 2.57 (br, 1 H, 0.33 x CH3N), 2.43 (s, 0.5 H, 0.17 x CH3N), 2.41 - 2.19 (m, 6 H, 2 x COCH2 및 갈란타민 CH2), 2.12 - 1.99 (m, 1.5 H, 0.75 x 갈란타민 CH2), 1.87 - 1.77 (m, 2.5 H, 0.25 x 갈란타민 CH2 및 글루타릴 CH2).
실시예 7 - 모의된 위액과 장액에서 다양한 갈란타민 프로드러그의 화학적 안정성의 평가
위와 장 점막과의 직접 매개된 국소 상호작용에 대한 가능성을 피하기 위하여, 프로드러그는 흡수에 앞서, 장 내강 (gut lumen)에서 체류 동안 본래대로 존속할 수 있다. 가능 프로드러그의 안정성을 평가하기 위하여, 이들 화합물은 USP 모의된 위액과 장액, 또는 일부 경우에, 더욱 생체유관한 금식 상태 모의된 장액 (FaSSIF) 또는 급식 상태 모의된 장액 (FeSSIF)에서 37 ℃에서 2 시간 동안 항온처리되었다.
(참조:www.dissolutiontech.com/DTresour/200405Articles/DT200405_A03.pdf)
방법
다양한 갈란타민 프로드러그의 수성 용액은 USP 모의된 위액 pH 1.2 및 장액 pH 6.8 에서 제조되고 37 ℃에서 각각, 1 시간 또는 2 시간 동안 항온처리되었다. 후자 연구에서, 이러한 방법은 FaSSIF (금식) 및 FeSSIF (급식)로 명명된 더욱 대표적인 장액을 이용하여 개선되었다. 항온처리 분취량 (incubate aliquot)은 프로드러그 및 활성 약물 둘 모두의 HPLC 분석을 위해 이전되었다.
결과
획득된 결과는 표 5에 제시되고 이들 프로드러그가 모의된 USP 위액 또는 USP 모의된 위액 또는 FaSSIF/FeSSIF에서 본질적으로 안정하다는 것을 나타낸다 - 따라서 위에서 또는 소장 내에서 상기 약물의 직접적인 국소 작용이 이들 프로드러그를 이용하면 전혀 발생하지 않는다는 것을 뒷받침한다. 이것은 임의의 국소 매개된 구토 반응의 가능성을 감소시킬 것으로 예상된다.
Figure pct00183
실시예 8 - 개와 원숭이에서 다양한 프로드러그로부터 갈란타민의 생체내이용효율( Bioavailability ) 비교
가능 프로드러그가 가치가 있으려면, 프로드러그는 첫째, GI 관으로부터 효율적으로 흡수되어야 하고, 그리고 둘째, 프로드러그가 체순환 (systemic circulation)될 때, 부모 활성 약물 분자가 재생되어야 한다. 이런 이유로, 2 종의 고등 동물, 다시 말하면, 개와 원숭이에서 다수의 가능 프로드러그에서 비교 경구 생체내이용효율 연구가 수행되었다.
검사 물질 (즉, 갈란타민 및 다양한 프로드러그 접합체)은 개 또는 원숭이의 다양한 군에 경구 위관영양으로 투여되었다. 혈액 샘플은 투약후 다양한 시점에서 채취되고, 그리고 검증된 LC-MS-MS 분석평가를 이용하여 부모 약물에 대한 분석이 수행되었다.
t½, AUC, 절대 생체내이용효율 등을 비롯하여, 혈장 분석 데이터로부터 도출된 약동학적 파라미터는 프로그램 Win Nonlin®을 이용하여 결정되었다.
결과
획득된 결과는 표 6 & 7에 제시된다.
본 연구의 결과는 다양한 아미노산 접합체로부터 갈란타민의 생체내이용효율에서 넓은 범위를 증명한다. 프로드러그 접합체의 최대 수집은 개에서 조사되고, 이보다 작은 코호트 (cohort)는 원숭이에서 조사되었다.
개 (표 6 참조)에서 최고 전신 이용도 (systemic availability)가 단순한 발린 에스테르에서 관찰되긴 했지만, 혈장 약물 농도의 최장 지속은 숙시닐 발린 에스테르 및 글루타릴 PABA 에스테르 프로드러그의 투여후 관찰되었는데, 각각의 T>50%Cmax 값 (혈장 수준이 Cmax의 50 % 이상으로 유지되는 기간)은 접합되지 않은 갈란타민의 투여후 2.3 ± 0.38 h와 비교하여 6.75 ± 1.08 h 및 4.05 ± 0.98 h이었다. 양쪽 프로드러그는 각각, 58.9와 56 %의 우수한 전체 전신 이용도를 제공하였다. 이들 2 가지 디카르복실레이트 가교된 에스테르 프로드러그 이외에, 2 가지 카바메이트 가교된 아미노산 (페닐알라닌 및 트립토판 접합체)이 우수한 약동학을 나타냈다. 원숭이 (표 7 참조)에서, 최고 성과 프로드러그 접합체는 이번에도, 각각 39 %와 20 %의 상대적인 생체내이용효율을 갖는 숙시닐 발린 에스테르와 글루타릴 PABA 에스테르이었다. 혈장 약물 수준의 지속 기간은 접합되지 않은 갈란타민의 투여후 1.66 ± 0.39 h와 비교하여, 각각 >5.0 h 및 5.26 ± 0.69 h이었다.
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
실시예 9 - 개와 원숭이에서 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르로부터 갈란타민 의 혈장 지속성에 관한 연구
개와 원숭이에서 부모 약물 형태로 투여될 때 갈란타민의 혈액 수준의 지속 또는 유지와 비교하여 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르 프로드러그의 투여후 갈란타민의 혈액 수준의 지속 또는 유지를 조사하는 더욱 상세한 연구가 수행되었다.
검사 물질 (즉, 갈란타민 (부모 약물) 또는 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르 (프로드러그))은 5 마리 또는 6 마리 비글 개 또는 필리핀 원숭이의 군에 경구 위관영양에 의해 투여되었다. 혈액 샘플은 투약후 다양한 시점에서 채취되고, 그리고 검증된 LC-MS-MS 분석평가를 이용하여 부모 약물에 대한 분석이 수행되었다.
t½, AUC, 절대 생체내이용효율 등을 비롯하여, 혈장 분석 데이터로부터 도출된 약동학적 파라미터는 Win Nonlin® 데이터 분석 프로그램을 이용하여 결정되었다.
결과
획득된 결과는 표 8, 9, 10 & 11, 그리고 도면 1, 2, 3 & 4에서 제시된다.
개에서, 갈란타민 자체를 제공한 이후 갈란타민에 대한 평균 T>50% Cmax 값 (혈장 약물 농도가 그들의 최대 값의 50 % 이상으로 유지되는 기간)은 2.26 ± 0.29 h이었다. 대조적으로, 숙시닐 발린 에스테르 프로드러그를 제공한 이후 T>50% Cmax 값은 거의 3 배 긴 6.28 ± 0.98 h이었다.
원숭이에서, 부모 약물 자체를 제공한 이후 갈란타민에 대한 평균 T>50% Cmax 값은 1.5 ± 0.39 h이었다. 대조적으로, 숙시닐 발린 에스테르 프로드러그를 제공한 이후 T>50% Cmax 값은 3 배 이상 긴 4.85 ± 0.98 h이었다.
혈장 약물 수준의 이들 증가된 지속은 더욱 적은 빈도의 약물 투여를 가능하게 하고, 또한 유해한 GI 사건 (구토와 설사) 및 불의의 약물 손실을 최소화시키는 기능을 하고, 따라서 환자 반응과 순응도 (compliance)를 향상시킨다.
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
실시예 10 - 갈란타민 및 다양한 아미노산 프로드러그에 의한 인간 아세틸콜린 에스테라아제 저해의 비교 in vitro 평가
방법
Figure pct00191
실험 조건
Figure pct00192
결과의 분석과 표시
획득된 결과는 검사 화합물의 존재에서 획득된 대조 비활성 (specific activity)의 퍼센트 ((측정된 비활성/대조 비활성) x 100)로서 표시된다.
IC50 값 (대조 비활성의 반-극대 저해를 유발하는 농도), 그리고 힐 계수 (nH)는 힐 방정식 곡선 적합 (Hill equation curve fitting) (Y = D + [(A - D)/(1 + (C/C50)nH)], 여기서 Y = 비활성, D = 최소 비활성, A = 최대 비활성, C = 화합물 농도, C50 = IC50, 그리고 nH = 기울기 인자)을 이용하여 평균 복제 값으로 산출된 저해 곡선의 비-선형 회귀 분석 (non-linear regression analysis)에 의해 결정되었다.
이러한 분석은 Cerep에서 개발된 소프트웨어 (Hill 소프트웨어)를 이용하여 수행되고, 그리고 상업적으로 구입가능한 소프트웨어 SigmaPlot® 4.0 소프트웨어에 의해 산출된 데이터로 비교에 의해 확증되었다.
결과
Figure pct00193
표 14에 제시된 결과는 본 연구로부터 1.8 μM의 갈란타민에 대한 겉보기 IC50 값이 인간 적혈구 (0.35 μM)에 대하여 이전에 보고된 것보다 다소 적긴 하지만, 그럼에도 불구하고 이런 평가치에 대한 0.5 로그 단위 (log unit)의 예측된 ± 범위 내에 있다는 것을 증명한다.
갈란타민과 대조적으로, 페닐알라닌 카바메이트 프로드러그는 겉보기에 활성이 없는 반면, 갈란타민의 숙시닐 발린 에스테르와 글루타릴 PABA 에스테르 접합체 둘 모두 인간 아세틸콜린 에스테라아제에 대한 훨씬 적은 저해 작용을 보였다. 이것은 장 벽과 접촉될 때, 이들이 콜린성 반응을 직접적으로 유도할 가능성이 더욱 낮다는 것을 암시한다. 실시예 11, 12, 그리고 13으로서 제공된 후속 연구는 갈란타민의 구토 효과와 관련하여 이의 중요성을 증명할 것이다.
실시예 11 - 토끼와 인간 위 윤상 평활근 제조물에 대한 갈란타민 및 이의 접합체 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르의 효과의 Ex vivo 평가
갈란타민이 위 평활근 (gastric smooth muscle)에 직접적인 영향을 주고, 따라서 이러한 기전에 의해 구토를 잠재적으로 유도하는 지를 결정하기 위하여, 초기에 토끼 위 조직, 그리고 이후에 인간 위 조직을 이용하여 상기 약물 및 이의 숙시닐 발린 에스테르 프로드러그의 효과가 조사되었다.
방법
토끼 또는 인간 위 평활근의 조각 (점막 보존)은 전정 영역 (antral region)으로부터 절단되고 백금 고리 전극 사이에 배치되었다.
상기 조직은 ~1 g의 고정된 장력으로 잡아당겨지고, 그리고 힘 생산에서 변화는 감응성 변환기 (sensitive transducer)를 이용하여 기록되었다.
자극을 위한 최적 전압은 조직이 14 Hz에서 전기장 자극 (electrical field stimulation, EFS) 및 0.5 msec의 펄스 폭 (pulse width)으로 정조 (整調)되는 동안 결정되었다. 펄스의 행렬은 50 초마다 20 초 동안 발생하였다.
최적 전압에서 EFS는 전체 프로토콜 동안 지속되었다 (안정된 반응 = "EFS의 기준선 척도").
3 가지 검사 조건:
(1) 운반제 (검사 물품 첨가와 동등한 부피로 첨가되는 탈이온수)
(2) 6 가지 농도 (100 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM, 100 μM)에서 갈란타민
(3) 6 가지 농도 (100 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM, 100 μM)에서 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르
10 분간 기준선 EFS후, 검사 물품 또는 운반제 (탈이온수)의 일차 첨가가 수행되었다. 검사 농도는 각 첨가 간에 PSS 세척과 함께, 비-누적 방식 (non-cumulative manner)으로 첨가되었다. 이후, 신경 자극 (nerve stimulation)을 통해 유도된 EFS 반응을 확인하기 위하여 TTX (Na+ 채널 차단제)의 첨가가 수행되었다. 그 다음, EFS는 중단되고, 이후 연구의 종결 시점에 헤크 조직 생존능 (heck tissue viability)을 확인하기 위하여 아세틸콜린 (1 μM)이 첨가되었다. 근육 제제에서 반응 (힘 생산에서 변화)은 각 검사 화합물과 농도에 측정되었다.
본 실험의 결과는 평활근 수축을 자극하는 갈란타민 자체에 대한 용량 반응의 증거를 제공할 뿐만 아니라, 숙시닐 발린 에스테르 프로드러그에서 이런 효과의 완전한 부재를 지시한다 (도 1과 2). 이것은 프로드러그가 생체내에서 위 평활근의 수축, 따라서 구토를 자극하는데 있어서 거의 작용하지 않는다는 것을 암시한다.
실시예 12 - Sprague Dawley 쥐에서 갈란타민의 직접적인 위내 구토 작용의 조사 및 선별된 프로드러그 , 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르의 이용에 의한 회피
갈란타민의 직접적인 위내 콜린성 효과가 상기 약물의 구토 작용의 원인인 지를 확인하기 위하여, 비경구 (피하) 또는 경구 투약후 약물의 효과가 비교되었다. 차후에, 후보 프로드러그 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르의 효과를 조사하는 연구가 수행되었다. 쥐가 구토 반사 (vomiting reflex)를 보유하지 않기 때문에, 소위 PICA 행동의 척도 (즉, 비-영양성 물질 (예를들면, 카올린)의 소비)가 구토에 대한 대용물로서 이용되었다. 이것은 쥐에서 이러한 목적을 위한 널리 확립된 모형이다 (Takeda N et al (1993) 45 817-21).
방법
초기에, 갈란타민의 최대 관용된 경구와 피하 용량 수준이 쥐에서 확립되었다. 일단 결정되면, 24 h 증분 (increment)에서 0-96 시간에 걸쳐 카올린 소비에 대한 이들 용량의 효과가 비교되었다.
차후에, 쥐에 단일 경구 용량의 갈란타민 (40 mg/kg), 또는 최대 47 mg 갈란타민 유리 염기 함량/kg까지 다양한 용량의 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르 (GSVE)의 투여후 카올린 소비가 비교되었다.
구체적으로, 10 마리 수컷 Sprague Dawley 쥐의 군은 3 일 동안 카올린에 순치되고, 이후 격자-바닥 우리에서 개별 수용되고, 투약에 앞서 추가로 2 일 동안 순치되었다. 약물 투여 당일에, 이들 동물은 투약에 앞서 1 시간 동안 사료가 박탈되었다. t = 0 에서, 쥐는 1 % 메틸셀룰로오스 운반제 또는 LiCL 130 mg 염기/kg (양성 대조) 또는 갈란타민 40 mg 유리 염기/kg 또는 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르 11.75, 23.5 와 47 mg 갈란타민 염기 함량/kg po가 경구 투약되었다. 이후, 칭량된 양의 사료 및 카올린에 접근이 회복되었다. 사료 및 카올린은 투약후 24, 48, 72와 96 h 시점에 칭량되었다.
결과
표 15에서 확인되는 바와 같이, 경구 (po) 및 피하 (sc) 투여된 용량의 갈란타민의 비교 급성 독성의 초기 평가는 3.5 mg/kg sc가 40 mg/kg po 에서와 거의 동일한 명백한 임상 징후 (clinical sign)를 유도한다는 것을 증명하였다. 이런 이유로, 이들 용량은 PICA 행동에 대한 효과의 비교 평가에 이용되는 용량으로서 선택되었다.
표 16에서 확인되는 바와 같이, 약물 투여후 96 시간 동안 카올린 소비는 상기 약물이 40 mg/kg으로 경구 투여된 동물에서 훨씬 높은 것으로 밝혀졌는데, 이것은 구토-유사 활성을 강하게 암시하였다. 대조적으로, 피하 투여된 쥐는 전체 96 시간 동안 대조와 비교하여 카올린 소비에서 증가를 전혀 보이지 않았는데, 이것은 상기 약물이 이러한 경로로 제공될 때 구토성이 아니라는 것을 암시한다. 중요하게는, 피하(sc) 투여후 카올린 소비의 없음은 단순히, 약물 유도된 식욕부진의 반영이 아닌데, 그 이유는 사료 소비가 경구 군과 sc 군 간에 구별되지 않았기 때문이다.
40 mg/kg에서 경구 투여된 갈란타민 자체 또는 최대 47 mg (갈란타민 유리 염기 함량)/kg까지 숙시닐 발린 에스테르 프로드러그의 효과를 비교하는 차후 연구는 전자가 쥐에서 현저한 PICA 행동을 유발한다는 것을 다시 한 번 증명하였다. 표 17에 제시된 결과는 프로드러그가 투여될 때 카올린 소비에서 증가에 대한 증거를 거의 보이지 않는다 (운반제 단독 이후에 관찰되는 것과 비교하여). 96 시간 동안 카올린의 비교 소비는 갈란타민 (40 mg/kg), 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르 (47 mg/kg) 및 운반제 각각에 대하여 4.69 ± 2.43, 0.91± 0.45 & 0.75 ± 0.27이었다. 이것은 갈란타민의 구토 특성이 프로드러그의 투여후 훨씬 줄어들 수 있다는 것을 암시한다.
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
실시예 13 - 흰담비에서 구토 활성에 대한 갈란타민 및 이의 접합체의 효과의 In vivo 평가
구토 활성의 전임상 평가를 위한 고전적인 모형은 흰담비를 이용하고, 그리고 약물 또는 운반제의 투여후 2 시간 동안 구역질과 구토의 발생의 횟수와 시간을 평가하는 것을 수반한다. 이러한 모형에서 갈란타민 자체 또는 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르의 효과가 비교되었다.
방법
수컷 흰담비는 하룻밤 및 투약후 2 시간 관찰 기간의 종결 때까지 금식되었다. 관찰에 앞서, 검사 화합물은 5 ml/kg의 수성 운반제 부피를 이용하여, 갈란타민 유리 염기 함량의 중량에 대하여 mg/kg으로 표시된 용량에서 p.o. 투여되었다. 갈란타민의 구토 효과에 반응하는 동물은 이후, 프로드러그의 효과의 평가에 이용되었다. 프로드러그의 투여된 용량은 개에서, 약물 자체의 생체내이용효율과 비교하여 이들 화합물로부터 갈란타민의 생체내이용효율에 기초되었다. 예를들면, 갈란타민 페닐알라닌 카바메이트 에스테르는 개에서 25 %의 생체내이용효율에 기초하여 4x 갈란타민 용량으로 제공되었다. 유사하게, 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르는 약물 자체의 생체내이용효율의 단지 절반만을 갖는 이러한 프로드러그에 기초하여 2x 갈란타민 용량으로 제공되었다. 갈란타민 숙시닐 발린 에스테르는 1x로 제공되었는데, 그 이유는 이것이 갈란타민과 필적하는 생체내이용효율을 보였기 때문이다. 구역질과 구토의 빈도와 시기는 투약후 2 시간 동안 기록되었다.
결과
표 18 & 19에 제시된 결과는 20 mg (유리 염기)/kg에서 갈란타민 치료후, 모든 동물이 구역질 또는 구토를 하는 것은 아니지만, 투약된 이들 동물 중에서 각각 55 % & 40 %가 그러하다는 것을 증명한다. 유사한 몰 용량에서 발린 에스테르 (발갈란타민)의 경구 투여는 다소 덜한 효과 (각각, 45 %와 18 %)를 보였다. 하지만, 40 mg/갈란타민 (유리 염기 당량)/kg에서 숙시닐 발린 에스테르로 경구 투여된 동물에서 구역질 또는 구토는 전혀 관찰되지 않았다. 이것은 이전의 조사 결과와 일치하고, 먼저 훨씬 감소된 아세틸콜린 에스테라아제 활성을 증명하고, 그 다음 토끼 또는 인간 위 평활근을 이용한 적출 장기 조사 (isolated organ bath work)에서 효과 없음을 증명하고, 그리고 최종적으로, 쥐 PICA 모형에서 어떤 효과도 관찰되지 않음을 증명한다.
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200

본 명세서 전반에서 인용되는 특허, 특허 출원, 간행물, 제품 설명, 그리고 프로토콜은 본 발명에 순전히 참조로서 인용된다. 본 명세서에서 예시되고 논의되는 구체예는 본 발명을 만들고 이용하기 위한 본 발명자에게 알려진 최적의 방법을 당업자에게 단지 교시하기 위한 것이다. 본 명세서에서 어떤 것도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 본 발명의 전술한 구체예의 개변은 상기 교시에 비추어 당업자가 인지하는 바와 같이, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 가능하다. 이런 이유로, 특허청구범위 및 이들의 등가물의 범위 내에서, 본 발명은 구체적으로 기술된 바와 달리 실시될 수 있는 것으로 이해된다.

Claims (49)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00201
    , 여기서
    R1은 H,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    , 또는
    Figure pct00205
    이고;
    R2는 H, CH3,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    , 또는
    Figure pct00209
    이며;
    각 경우에 R3은 독립적으로 수소, 치환된 알킬 그룹 또는 치환되지 않은 알킬 그룹이고;
    각 경우에 R4 , R5 , R6, 그리고 R7은 수소,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    (N-아세틸),
    Figure pct00213
    , 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되며;
    각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이고;
    각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 이며;
    각 경우에 n3은 독립적으로 0 또는 1 이고;
    각 경우에 n4는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이며;
    각 경우에 n5는 독립적으로 0 또는 1 이고;
    각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 또는 비-단백질구성 아미노산 측쇄이며;
    각 경우에 X는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이고;
    각 경우에 X'는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이고;
    각 경우에 Y는 독립적으로
    Figure pct00214
    또는
    Figure pct00215
    이고; 그리고
    각 경우에 Cy는 독립적으로 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 Cy는 선택적으로, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 두 번째 고리에 다시 융합된다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1은
    Figure pct00216
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, R2는
    Figure pct00217
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 2 또는 3에 있어서, 각 경우에 RAA는 독립적으로 발린, 페닐알라닌, 트립토판, 또는 티로신의 아미노산 측쇄인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 4에 있어서, R2는 CH3 이고; n2는 1 이며; 그리고 각 경우에 R3은 독립적으로 H 또는 알킬 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, R1은
    Figure pct00218
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, R1은
    Figure pct00219
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 6 또는 7에 있어서, 각 경우에 RAA는 독립적으로 발린, 페닐알라닌, 트립토판, 또는 티로신의 아미노산 측쇄인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 6 또는 7에 있어서, R3은 H 이고, RAA는 발린의 아미노 측쇄인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 9에 있어서, R2는 CH3 이고; n2는 1 이며; 그리고 R3은 H 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, R1은
    Figure pct00220
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서, R1은
    Figure pct00221
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 청구항 11 또는 12에 있어서, X는 부재인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 청구항 13에 있어서, 각 경우에 RAA는 독립적으로 발린 또는 류신의 아미노산 측쇄인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 청구항 14에 있어서, 각 경우에 R3, R4, 그리고 R5는 H 이고; n1은 2 또는 3 이며; 그리고 n2는 1 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 청구항 15에 있어서, n1은 2 이고, RAA는 발린의 아미노 측쇄인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 청구항 1에 있어서, R1은
    Figure pct00222
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 청구항 1에 있어서, R1은
    Figure pct00223
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 청구항 17과 18 중 어느 한 항에 있어서, Y는
    Figure pct00224
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 청구항 19에 있어서, n1은 3 이고; n3은 1 이며; n4는 0 이고; X는 부재이고; 각 경우에 X'는 독립적으로 O 또는 NH 이고; 각 경우에 R3은 독립적으로 H 또는 알킬 그룹이고; R4와 R5는 H 이고, 그리고 각 경우에 Cy는 독립적으로 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 청구항 20에 있어서, R3은 H 이고, X'는 O 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 청구항 19에 있어서, n1과 n3은 0 이고; n4는 1 이며; X'는 NH 이고; R3, R6, 그리고 R7은 H 이며; 그리고 Cy는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 청구항 19에 있어서, n1, n3, 그리고 n4는 0 이고; X'는 부재이며; R3은 H 이고; 그리고 Cy는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 청구항 19에 있어서, n1, n3, 그리고 n4는 0 이고; X'는 NH 이고; R3은 H 이고; 그리고 Cy는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 청구항 19에 있어서, n1, n3, 그리고 n4는 0 이고; X'는 NH 이며; R3은 H 이고; 그리고 Cy는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 화학식 1a 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1a]
    Figure pct00225
    , 여기서
    R2는 H, CH3,
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    ,
    Figure pct00228
    , 또는
    Figure pct00229
    이고;
    각 경우에 R3은 독립적으로 수소, 치환된 알킬 그룹 또는 치환되지 않은 알킬 그룹이며;
    각 경우에 R4 , R5 , R6, 그리고 R7은 수소,
    Figure pct00230
    ,
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    (N-아세틸),
    Figure pct00233
    , 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이고;
    각 경우에 n2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 이며;
    각 경우에 n3은 독립적으로 0 또는 1 이고;
    각 경우에 n4는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이며;
    각 경우에 n5는 독립적으로 0 또는 1 이고;
    각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 또는 비-단백질구성 아미노산 측쇄이며;
    각 경우에 X는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이고;
    각 경우에 X'는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이고;
    각 경우에 Y 독립적으로
    Figure pct00234
    또는
    Figure pct00235
    이고; 그리고
    각 경우에 Cy는 독립적으로 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 Cy는 선택적으로, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 두 번째 고리에 다시 융합된다.
  27. 화학식 1b의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1b]
    Figure pct00236
    , 여기서
    R2는 H, CH3,
    Figure pct00237
    ,
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    , 또는
    Figure pct00240
    이고;
    각 경우에 R3은 독립적으로 수소, 치환된 알킬 그룹 또는 치환되지 않은 알킬 그룹이며;
    각 경우에 R4 , R5 , R6, 그리고 R7은 수소,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    (N-아세틸),
    Figure pct00244
    , 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이며;
    각 경우에 n2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 이고;
    각 경우에 n3은 독립적으로 0 또는 1 이며;
    각 경우에 n4는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이고;
    각 경우에 n5는 독립적으로 0 또는 1 이며;
    각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 또는 비-단백질구성 아미노산 측쇄이고;
    각 경우에 X는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이며;
    각 경우에 X'는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이고;
    각 경우에 Y는 독립적으로
    Figure pct00245
    또는
    Figure pct00246
    이며; 그리고
    각 경우에 Cy는 독립적으로 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 Cy는 선택적으로, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 두 번째 고리에 다시 융합된다.
  28. 화학식 1c의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1c]
    Figure pct00247
    , 여기서
    R2는 H, CH3,
    Figure pct00248
    ,
    Figure pct00249
    ,
    Figure pct00250
    , 또는
    Figure pct00251
    이고;
    각 경우에 R3은 독립적으로 수소, 치환된 알킬 그룹 또는 치환되지 않은 알킬 그룹이며;
    각 경우에 R4 , R5 , R6, 그리고 R7은 수소,
    Figure pct00252
    ,
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    (N-아세틸),
    Figure pct00255
    , 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이며;
    각 경우에 n2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 이고;
    각 경우에 n3은 독립적으로 0 또는 1 이며;
    각 경우에 n4는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이고;
    각 경우에 n5는 독립적으로 0 또는 1 이며;
    각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 또는 비-단백질구성 아미노산 측쇄이고;
    각 경우에 X는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이며;
    각 경우에 X'는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이고;
    각 경우에 Y는 독립적으로
    Figure pct00256
    또는
    Figure pct00257
    이며; 그리고
    각 경우에 Cy는 독립적으로 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 Cy는 선택적으로, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 두 번째 고리에 다시 융합된다.
  29. 화학식 1d의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1d]
    Figure pct00258
    , 여기서
    R2는 H, CH3,
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    , 또는
    Figure pct00262
    이고;
    각 경우에 R3은 독립적으로 수소, 치환된 알킬 그룹 또는 치환되지 않은 알킬 그룹이며;
    각 경우에 R4 , R5 , R6, 그리고 R7은 수소,
    Figure pct00263
    ,
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    (N-아세틸),
    Figure pct00266
    , 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이며;
    각 경우에 n2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 이고;
    각 경우에 n3은 독립적으로 0 또는 1 이며;
    각 경우에 n4는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이고;
    각 경우에 n5는 독립적으로 0 또는 1 이며;
    각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 또는 비-단백질구성 아미노산 측쇄이고;
    각 경우에 X는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이며;
    각 경우에 X'는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이고;
    각 경우에 Y는
    Figure pct00267
    또는
    Figure pct00268
    이며; 그리고
    각 경우에 Cy는 독립적으로 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 Cy는 선택적으로, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 두 번째 고리에 다시 융합된다.
  30. 화학식 1e의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1e]
    Figure pct00269
    , 여기서
    R1은 H,
    Figure pct00270
    ,
    Figure pct00271
    ,
    Figure pct00272
    , 또는
    Figure pct00273
    이고;
    각 경우에 R3은 독립적으로 수소, 치환된 알킬 그룹 또는 치환되지 않은 알킬 그룹이며;
    각 경우에 R4 , R5 , R6, 그리고 R7은 수소,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    (N-아세틸),
    Figure pct00277
    , 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이며;
    각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 이고;
    각 경우에 n3은 독립적으로 0 또는 1 이며;
    각 경우에 n4는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이고;
    각 경우에 n5는 독립적으로 0 또는 1 이며;
    각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 또는 비-단백질구성 아미노산 측쇄이고;
    각 경우에 X는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이며;
    각 경우에 X′는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이고;
    각 경우에 Y는 독립적으로
    Figure pct00278
    또는
    Figure pct00279
    이며; 그리고
    각 경우에 Cy는 독립적으로 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 Cy는 선택적으로, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 두 번째 고리에 다시 융합된다.
  31. 화학식 1f의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1f]
    Figure pct00280
    , 여기서
    R1은 H,
    Figure pct00281
    ,
    Figure pct00282
    ,
    Figure pct00283
    , 또는
    Figure pct00284
    이고;
    각 경우에 R3은 독립적으로 수소, 치환된 알킬 그룹 또는 치환되지 않은 알킬 그룹이며;
    각 경우에 R4 , R5 , R6, 그리고 R7은 수소,
    Figure pct00285
    ,
    Figure pct00286
    ,
    Figure pct00287
    (N-아세틸),
    Figure pct00288
    , 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이며;
    각 경우에 n2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 이고;
    각 경우에 n3은 독립적으로 0 또는 1 이며;
    각 경우에 n4는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이고;
    각 경우에 n5는 독립적으로 0 또는 1 이며;
    각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 또는 비-단백질구성 아미노산 측쇄이고;
    각 경우에 X는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이며;
    각 경우에 X'는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이고;
    각 경우에 Y는 독립적으로
    Figure pct00289
    또는
    Figure pct00290
    이며; 그리고
    각 경우에 Cy는 독립적으로 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 Cy는 선택적으로, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 두 번째 고리에 다시 융합된다.
  32. 화학식 1g의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1g]
    Figure pct00291
    , 여기서
    R1은 H,
    Figure pct00292
    ,
    Figure pct00293
    ,
    Figure pct00294
    , 또는
    Figure pct00295
    이고;
    각 경우에 R3은 독립적으로 수소, 치환된 알킬 그룹 또는 치환되지 않은 알킬 그룹이며;
    각 경우에 R4 , R5 , R6, 그리고 R7은 수소,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    (N-아세틸),
    Figure pct00299
    , 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이며;
    각 경우에 n2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 이고;
    각 경우에 n3은 독립적으로 0 또는 1 이며;
    각 경우에 n4는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이고;
    각 경우에 n5는 독립적으로 0 또는 1 이며;
    각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 또는 비-단백질구성 아미노산 측쇄이고;
    각 경우에 X는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이며;
    각 경우에 X'는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이고;
    각 경우에 Y는 독립적으로
    Figure pct00300
    또는
    Figure pct00301
    이며; 그리고
    각 경우에 Cy는 독립적으로 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 Cy는 선택적으로, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 두 번째 고리에 다시 융합된다.
  33. 화학식 1h의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1h]
    Figure pct00302
    , 여기서
    R1은 H,
    Figure pct00303
    ,
    Figure pct00304
    ,
    Figure pct00305
    , 또는
    Figure pct00306
    이고;
    각 경우에 R3은 독립적으로 수소, 치환된 알킬 그룹 또는 치환되지 않은 알킬 그룹이며;
    각 경우에 R4 , R5 , R6, 그리고 R7은 수소,
    Figure pct00307
    ,
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    (N-아세틸),
    Figure pct00310
    , 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이며;
    각 경우에 n2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 이고;
    각 경우에 n3은 독립적으로 0 또는 1 이며;
    각 경우에 n4는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이고;
    각 경우에 n5는 독립적으로 0 또는 1 이며;
    각 경우에 RAA는 독립적으로 단백질구성 또는 비-단백질구성 아미노산 측쇄이고;
    각 경우에 X는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이며;
    각 경우에 X'는 독립적으로 (-NH-), (-O-), 또는 부재이고;
    각 경우에 Y는 독립적으로
    Figure pct00311
    또는
    Figure pct00312
    이며; 그리고
    각 경우에 Cy는 독립적으로 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 Cy는 선택적으로, 5- 또는 6-원 헤테로환, 5- 또는 6-원 시클로알킬, 5- 또는 6-원 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 두 번째 고리에 다시 융합된다.
  34. 화학식 47의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 47]
    Figure pct00313
    , 여기서
    각 경우에 R4 , 그리고 R5는 수소,
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    (N-아세틸),
    Figure pct00317
    , 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    각 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 이다.
  35. 화학식 48의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 48]
    Figure pct00318
    , 여기서
    각 경우에 R4와 R5는 수소,
    Figure pct00319
    ,
    Figure pct00320
    ,
    Figure pct00321
    (N-아세틸),
    Figure pct00322
    , 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고; R8은 C 또는 N 이며; 그리고 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3 이다.
  36. 화학식 49의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 49]
    Figure pct00323
    , 여기서
    각 경우에 R4와 R5는 수소,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    (N-아세틸),
    Figure pct00327
    , 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에 R9는 독립적으로 수소 또는
    Figure pct00328
    로서 정의되고; 그리고 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3 일 수 있다.
  37. 화학식 50의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 50]
    Figure pct00329
    , 여기서
    각 경우에 R4와 R5는 수소,
    Figure pct00330
    ,
    Figure pct00331
    ,
    Figure pct00332
    (N-아세틸),
    Figure pct00333
    , 치환된 알킬 그룹, 또는 치환되지 않은 알킬 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에 R8은 독립적으로 C 또는 N 이며;
    R10은 수소 또는
    Figure pct00334
    이고; 그리고 각 경우에 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3 일 수 있다.
  38. 청구항 1 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 갈란타민과 비교하여 더욱 적은 유해한 위장 부작용을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 청구항 38에 있어서, 위장 부작용은 구토, 메스꺼움, 복부 불편감, 설사, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 청구항 1 내지 37 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  41. 청구항 40에 있어서, 조성물은 갈란타민과 비교하여 더욱 적은 유해한 위장 부작용을 나타내는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  42. 청구항 41에 있어서, 위장 부작용은 구토, 메스꺼움, 복부 불편감, 설사, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  43. 질환에 의해 유발된 인지 손상을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 37중 어느 한 항의 화합물을 인지 손상으로 고통받는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 질환은 알츠하이머병, 혈관성 치매, 또는 자폐증인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 화합물은 갈란타민 (숙시닐-S-발린) 에스테르, 갈란타민 글루타릴 PABA 에스테르, 갈란타민-(S)-페닐알라닌 카바메이트 트리플루오르아세테이트, 갈란타민-(S)-발린 에스테르 디-트리플루오르아세테이트, 갈란타민-(S)-발린 에스테르 타르트레이트, 갈란타민-(S)-티로신 카바메이트 트리플루오르아세테이트, 갈란타민 (숙시닐-S-발린) 에스테르 TFA, 갈란타민-숙시닐 에스테르 또는 갈란타민 글루타레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 청구항 45에 있어서, 화합물은 갈란타민 (숙시닐-S-발린) 에스테르 또는 갈란타민 글루타릴 PABA 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 갈란타민의 지속된 혈장 농도를 달성하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 37중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 갈란타민의 지속된 혈장 농도를 달성하는 방법에 있어서, 상기 방법은 청구항 1 내지 37 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 T>50% Cmax 는 부모 약물에 대한 T>50% Cmax 와 비교하여 적어도 100 % 증가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 갈란타민의 지속된 혈장 농도를 달성하는 방법에 있어서, 상기 방법은 청구항 1 내지 37 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 T>50% Cmax 는 부모 약물에 대한 T>50% Cmax 와 비교하여 대략 200 % 내지 대략 300 % 증가하는 것을 특징으로 하는 방법.
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