KR100502391B1 - 갈란타민 및 감미제를 함유하는 경구 용액 - Google Patents

갈란타민 및 감미제를 함유하는 경구 용액 Download PDF

Info

Publication number
KR100502391B1
KR100502391B1 KR10-2002-7003258A KR20027003258A KR100502391B1 KR 100502391 B1 KR100502391 B1 KR 100502391B1 KR 20027003258 A KR20027003258 A KR 20027003258A KR 100502391 B1 KR100502391 B1 KR 100502391B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oral solution
galantamine
solution
pharmaceutically acceptable
sweetener
Prior art date
Application number
KR10-2002-7003258A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020026010A (ko
Inventor
마르크카렐조제프 프랑수와즈
켐펜토니마틸드조제프
드프루스트에디앙드레조세
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20020026010A publication Critical patent/KR20020026010A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100502391B1 publication Critical patent/KR100502391B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

본 발명은 갈란타민(galantamine) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염 및 감미제를 포함하는 경구 용액; 그것의 용도 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

갈란타민 및 감미제를 함유하는 경구 용액 {ORAL SOLUTION CONTAINING GALANTHAMINE AND A SWEETENING AGENT}
본 발명은 갈란타민(galantamine) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염을 포함하는 경구 용액; 그것의 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
갈란타민(Ⅰ), 3차 알칼로이드는 코카서스(Caucasian) 스노드롭 갈란투스 워로노위(Galanthus woronowi)의 구근으로부터 분리되었다(Proskurnina,N.F. and Yakoleva, A.P.1952, Alkaloids of Galanthus woronowi.Ⅱ.Isolation of a new alkaloid.(In Russian.)Zh. Obschchei Khim.(J.Gen.Chem.)22, 1899-1902). 그것은 또한 보통의 스노드롭 Galanthus nivalis로부터 분리되었다(Boit, 1954).
갈란타민의 화학명은 [4aS-(4aα,6β, 8aR*)]-4a, 5, 9, 10, 11, 12-헥사-하이드로-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올이다; 염기 화합물 및 그것의 하이드로브로마이드는 좌선성이다(laevorotatory). 갈란타민은 니코틴 수용 부위에서는 활성이지만 무스카린 수용 부위에서는 비활성인 주지의 아세틸콜린스테라제(acetylcholinesterase) 억제제이다. 그것은 인간에서 혈액-뇌 장벽의 통과할 수 있고, 치료학적 유효용량에서 심각한 부작용을 보이지 않는다.
갈란타민은 동양권 국가에서 마취 실행시(review by Paskow, 1986 참조) 큐라레 역전제(curare reversal agent)로서 광범위하게 사용되었고 또한 서구에서 실험적으로 사용되었다(Bretagne and Valetta,1965: Wislicki,1967; Consanitis,1971 참조).
갈란타민은 안면 신경통(facial neuralgia)과 같은 징후를 위해 1970년대부터 독일과 오스트리아에서 니발린(Nivalin)TM으로서 Waldheim(Sanochemia Gruppe)에 의하여 시판되어왔다.
알쯔하이머 치매(AD) 및 관련된 치매를 치료하는 약제를 제조하기 위한 갈란타민 또는 유사체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 용도는 EP-0,236,684(US-4,663,318)에 기재되어 있다. 이 특허는 일반적으로 액상 갈란타민 복용 형태, 더욱 상세하게는 수성 에탄올에서의 경구 현탁액 또는 용액을 개시한다.
EP 0,449,247는 일반적으로 알콜중독증의 치료를 위하여, 기름 또는 물과 같은, 유기 또는 무기 매질에서 갈란타민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염의 용액 또는 현탁액을 개시한다. WO 94/16708은 일반적으로 니코틴 중독의 치료를 위한 동일한 조성물을 개시한다.
WO 97/26887은 녹내장(glaucoma), 3염색체성(trisomy) 또는 근무력증(myasthenia gravis)를 치료하기 위한 갈란타민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염을 포함하는 안(ocular), 경구 및 비경구의 수성 용액을 개시한다. 이러한 액체 복용 형태는 일반적으로만 기재되어 있다.
액체 갈란타민 복용 형태의 경구 투여는 알쯔하이머 병 및 관련된 치매, 혈관성 치매(vascular dementia), 복합(알쯔하이머 및 혈관성) 치매, 가벼운 지각 손상(MCI), 루이체 병(Lewy body disease (LBD)), 파킨슨 병, 정신분열증, 관절염, 만성 피로 증후군, 안면 신경통, 집중력 부족증(attention deficit disorders), 폐색성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnoea), 시차로 인한 피로(jet lag), 알콜 중독, 니코틴 중독, 조병(mania), 3염색체성, 근무력증(myasthenia gravis), 이튼-램버트 증후군(Eaton-Lambert syndrome) 으로부터 고통받는 환자들을 치료하기 위한 매력적인 방법을 제공할 수 있다. 본 발명은 또한 투여가 용이하기 때문에 알쯔하이머 병 및 관련된 치매, 혈관성 치매(vascular dementia), 복합(알쯔하이머 및 혈관성) 치매, 가벼운 지각 손상(MCI), 루이체 병(Lewy body disease (LBD)), 파킨슨 병, 정신분열증, 관절염, 만성 피로 증후군, 안면 신경통, 집중력 부족증(attention deficit disorders), 폐색성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnoea), 시차로 인한 피로(jet lag), 알콜 중독, 니코틴 중독, 조병(mania), 3염색체성, 근무력증(myasthenia gravis), 이튼-램버트 증후군(Eaton-Lambert syndrome) 으로부터 고통받는 온혈 동물을 치료하는 방법과 관련된다. 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 투여형은 그것의 투여가 문제(삼킴의 저항 또는 어려움)가 될 수 있기 때문에 상기 증상을 치료하는 최적의 투여형이 아니다. 경구 투여는 비경구 투여보다 선호되는데 이는 후자가 불편하고 고통스럽고 환자의 협조를 감소시키기 때문이다.
따라서, 본 발명은 0.005 내지 3%(w/v)의 감미제를 포함하는 것을 특징으로 하는 갈란타민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염을 포함하는 경구 용액과 관련된다.
수성 매질에 용해되는 경우, 갈란타민은 약간 불쾌한 맛을 나타낸다. 놀랍게도, 이런 불쾌한 맛은 0.005 내지 3 %(w/v; 제제의 전체 부피에 기초한 중량), 바람직하게는 0.01 내지 1 %(w/v), 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.1%(w/v) 및 가장 바람직하게는 0.05%(w/v)의 감미제를 포함함으로써 완벽하게 감춰질 수 있다. 결과적으로 추가적인 향료는 필요하지 않다. 적절한 감미제는 바람직하게는 강한 감미제, 즉 수크로즈(sucrose)와 비교하는 경우 고도의 감미력을 가지는 감미제(agent)이다(예를 들어 수크로즈보다 적어도 10배 감미로움). 적절한 강한 감미제는 아스파테임(aspartame), 사카린, 나트륨 또는 칼륨 또는 칼슘 사카린, 에이스설페임(acesulfame) 칼륨, 수크라로즈(sucralose), 알리테임(alitame), 사이클라메이트(cyclamate), 네오메이트(neomate), 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘(neohesperidine dihydrochalcone) 또는 그의 혼합물, 타우마틴(thaumatin), 팔라티니트(palatinit), 스테비오시드(stevioside) 및 레바우디오시드(rebaudioside)를 포함하며, 나트륨 사카린이 선호된다.
수성 매질에 용해된 갈란타민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염은 약산성 조건(pH=±5)에서 가장 안정한 반면, 산성 또는 염기성 매질에서는 분해된다.
상업적 시판을 위하여, 경구 용액은 종종 유리 용기에 채워진다. 유리는 수산기 이온을 거를 수 있고, 이러한 방법으로 pH 및 내용물의 안정도에 영향을 미칠수 있는 것은 공지의 현상이다. 특히 미처리된 유리 용기에 포장되는 경우, 제제에서 완충제를 포함함으로써 안정된 pH를 보장하는 것은 일반적인 관행이다. 하지만, 제제에서 여분의 부형제를 포함하는 것은 약물-부형제 또는 부형제-부형제 상호작용의 위험을 증가시킨다. 그것은 또한 약제를 섭취하는 환자에 의해 경험되는 반대의 부작용의 위험을 증가시킨다. 상업적 관점에서, 그것은 최종 산물의 비용을 증가시킨다.
USP 유형 Ⅲ 호박 유리병에 채워지는 경우, 완충제의 첨가 없이도, 본 경구 용액의 pH는 바람직한 보존기간 범위(pH4-8) 내에서 머문다는 것이 증명되었다. 따라서 본 발명 용액의 벌크 액상 담체는 명백한 수성 용액, 즉 비완충 수성 용액이다.
용어 '벌크 액상 담체 (bulk liquid carrier)'는 바람직하게는 약 70에서 약 99%(w/w; 제제의 총 중량에 기초한 중량)까지 범위, 보다 바람직하게는 약 80에서 99%(w/w)까지 범위의 용액의 주요부로 정의된다. 벌크 액상 담체를 구성하는 물은 바람직하게는 정제수 또는 광물질을 제거한 물이고, 정제수가 선호된다.
적절한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 추가함으로써, 본 발명 용액의 pH는 4 내지 8로, 바람직하게는 4 내지 6, 보다 바람직하게는 5 내지 6 및 가장 바람직하게는 5의 범위로 조정 가능하다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 산은 하이드로할릭산(hydrohalic acids), 예를 들어 염화수소산 또는 하이드로브로마이드산, 황산, 질산, 인산 등의 산과 같은 무기산, 또는 예를 들어, 아세트(acetic)산, 프로파논(propanoic)산, 하이드록시아세트(hydroxyacetic)산, 락트(lactic)산, 피루브(pyruvic)산, 옥살(oxalic)산, 말론(malonic)산, 석신(succinic)산 말레(maleic)산, 푸마르(fumaric)산, 말(malic)산, 타르타르(tartaric)산, 시트르(citric)산, 아스코르브(ascorbic)산 등의 산과 같은 유기산을 포함한다.
적당한 염기는 유기 및 무기 염기, 예를 들어 암모늄 아세테이트, 암모니아, 알칼리 또는 토 알칼린 금속 수산화물(alkali or earth alkaline metal hydroxides), 탄산 나트륨(sodium carbonate), 탄산 수소 나트륨(sodium hydrogen carbonate), 인산 나트륨(sodium phosphate) 등을 포함한다.
본 용액의 보존기간을 증가시키기 위하여, 반복적으로 사용될 것 같은, 제제에서 박테리아, 효모 및 곰팡이와 같은 미생물의 성장은 하나 이상의 방부제를 첨가함으로써 예방될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 방부제는 염화 라우랄코늄(lauralkonium chloride), 염화 벤잘코늄(benzalkonium chloride), 염화 벤조도데시늄(benzododecinium chloride), 염화 세틸 피리듐(cetyl pyridium chloride), 세트리미드(cetrimide), 브롬화 도미펜(domiphen bromide)와 같은 4차(quaternary) 암모늄 염; 벤질 알콜, 클로로부탄올(chlorobutanol), o-크레졸(o-cresol), 클로로크레졸, 페놀, 페닐 에틸 알콜과 같은 알콜, 벤조산(benzoic acid), 나트륨 벤조에이트(sodium benzoate), 소르브산(sorbic acid), 칼륨 소르베이트(potassium sorbate)와 같은 유기산 또는 염 및 그의 유도체, 메틸 파라하이드록시벤조에이트(parahydroxybenzoate) 또는 프로필 파라하이드록시벤조에이트, 아쿠아 콘저번(aqua conservans)과 같은 파라벤(parabens); 페닐머큐리 니트레이트, -보레이트, -아세테이트; 클로로헥시딘 디아세테이트(chlorohexidine diacetate), -디글루코네이트(digluconate)를 포함한다. 제제는 또한 예를 들어, 나트륨 메타비설파이트(sodium metabisulfite), 나트륨 비설파이트, 나트륨 설파이트, 나트륨 티오설페이트(thiosulfate), 아스코르브산, 또는 EDTA, 시트르산, 타르타르산(tartaric acid), 나트륨-헥사메타포스페이트(sodium-hexametaphosphate) 등과 같은 제제를 형성하는 복합물과 같은 항-산화제를 함유할 수 있다. 방부제의 농도는, 사용되는 실제의 방부제에 근거하여, 0%에서 2%(w/w)까지의 범위이다. 본 발명의 조성물에서 바람직한 방부제는 파라벤(paraben) 방부제이고, 보다 특히 메틸 파라하이드록시벤조에이트(parahydroxybenzoate) 및 프로필 파라하이드록시벤조에이트의 혼합물이다. 항-산화제의 농도는 일반적으로 0.2%(w/v) 까지이고 제제를 형성하는 복합물은 3%(w/v)까지이다.
향료가 본 용액에서의 갈란타민의 불쾌한 맛을 감추는데 필요하지 않을 지라도, 맛을 더욱 적정화하기 위하여 하나 이상의 향료 물질이 임의로 대상 발명에 첨가될 수 있다. 적절한 향료 물질은 체리, 나무딸기, 건포도 또는 딸기 향과 같은 과일향, 또는 카라멜 초콜릿 향, 민트 쿨 향, 판타지 향 등과 같은 더 강한 향이다. 향의 조합은 유리하게 사용된다. 향료 물질의 총 농도는 0.01%에서 0.5%까지, 바람직하게는 0.03%에서 0.2%까지 및 가장 바람직하게는 0.05%에서 0.1%까지 범위일 수 있다.
본 발명의 경구 용액은 또한 임의로 점도 조절제, 예를 들어, 메틸셀룰로스와 같은 알킬셀룰로스; 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시부틸셀룰로스와 같은 하이드록시알킬셀룰로스; 하이드록시에틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 하이도록시알킬 알킬셀룰로스; 카복시메틸셀룰로스와 같은 카복시알킬셀룰로스; 나트륨 카복시메틸셀룰로스와 같은 카복시알킬셀룰로스의 알칼리 금속 염; 카복시메틸에틸셀룰로스와 같은 카복시알킬알킬셀룰로스; 카복시알킬셀룰로스 에스테르; 녹말; 나트륨 카복시메틸아밀로펙틴과 같은 펙틴; 키토산과 같은 키틴 파생체; 트레할로스(trehalose), 사이클로덱스트린과 같은 디-, 올리고- 및 폴리사카라이드(polysaccharides) 및 그의 파생체, 알긴산(alginic acid), 그의 알칼리 금속 및 암모늄 염, 카라기닌(carrageenans), 갈락토매넌(galactomannans), 트라가캔쓰(tragacanth), 아가-아가(agar-agar), 구미 아라비컴(gummi arabicum), 구아 구미(guar gummi) 및 잔탄 구미(xanthan gummi); 폴리아크릴 산 및 그의 염; 폴리메타크릴 산(polymethacrylic acids), 그의 염 및 에스테르, 메타크릴레이트(methacrylate) 공중합체(copolymers); 폴리비닐알콜; 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 공중합체; 폴리에틸렌 산화물(oxide) 및 폴리프로필렌 산화물 및 에틸렌 산화물 및 프로필렌 산화물의 공중합체 와 같은 폴리알킬렌 산화물을 포함한다.
본 발명에 관한 흥미로운 조성물은 조성물의 총 부피에 대한 중량을 기준으로
갈란타민 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 부가 염 0.1 내지 2%
방부제(들) 0 내지 2%
강력 감미제 0.005 내지 3%
산 또는 염기 q.s.*ad pH 4-8
정제수 q.s.*ad 100%
*q.s. ad = quantum satis ad = 되게 하는 적당량
을 포함한다.
본 발명은 또한:
-갈란타민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염, 강력 감미제, 임의로 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 벌크 액상 담체를 완전히 용해될 때까지 혼합하고;
-임의로 결과 용액의 pH를 pH 4-8로 조정하고;
-생성된 용액을 정제수로 원하는 최종-부피로 희석하는;
단계를 포함하는 본 발명의 경구 용액을 제조하는 방법과 관련된다.
본 발명의 경구 용액을 제조하는 상기 일반적 경로는 기술분야에서 숙련된 사람에 의하여 이를테면 상기 지시와 다른 단계에서 특정 성분을 첨가함으로써 수정될 수 있다. 예를 들어, 강한 감미제를 먼저 용해시키고 다음 갈란타민을 용해할 수 있다.
본 발명의 다른 면은 약으로서 상기 제제의 용도, 특히 알쯔하이머 병 및 관련된 치매, 혈관성 치매(vascular dementia), 복합(알쯔하이머 및 혈관성) 치매, 가벼운 지각 손상(MCI), 루이체 병(Lewy body disease (LBD)), 파킨슨 병, 정신분열증, 관절염, 만성 피로 증후군, 안면 신경통, 집중력 부족증(attention deficit disorders), 폐색성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnoea), 시차로 인한 피로(jet lag), 알콜 중독, 니코틴 중독, 조병(mania), 3염색체성, 근무력증(myasthenia gravis), 이튼-램버트 증후군(Eaton-Lambert syndrome)으로부터 고통 받는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 용도와 관련된다. 본 발명은 또한 상기 온혈 동물에게 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 경구 용액을 투여함으로써 알쯔하이머 병 및 관련된 치매, 혈관성 치매(vascular dementia), 복합(알쯔하이머 및 혈관성) 치매, 가벼운 지각 손상(MCI), 루이체 병(Lewy body disease (LBD)), 파킨슨 병, 정신분열증, 관절염, 만성 피로 증후군, 안면 신경통, 집중력 부족증(attention deficit disorders), 폐색성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnoea), 시차로 인한 피로(jet lag), 알콜 중독, 니코틴 중독, 조병(mania), 3염색체성, 근무력증(myasthenia gravis), 이튼-램버트 증후군(Eaton-Lambert syndrome) 로부터 고통받는 온혈 동물을 치료하는 방법과 관련된다.
갈란타민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염의 매일 필요한 복용량, 1회 복용량 및 복용 빈도는 치료할 증상, 상기 증상의 정도, 및 치료할 환자에 따라서 변한다. 매일의 복용량은 5~1000mg, 바람직하게는 5~45mg, 보다 바람직하게는 10~35mg 및 가장 바람직하게는 15~25mg의 범위이다.
실험부분
(a) 조성물
갈란타민 하이드로브로마이드 5.124mg(갈란타민 염기의 4mg)
메틸 파라하이드록시벤조에이트 1.800mg
프로필 파라하이드록시벤조에이트 0.200mg
나트륨 사카린 디하이드레이트 0.500mg
수산화나트륨 pH 4.9-5.1이 되게 하는 적당량
정제수 1.0ml이 되게 하는 적당량
q.s.*ad = quantum satis ad = 되게 하는 적당량
(b) 300 l 배치(batch)의 제조
150 l의 정제수를 스테인리스 스틸 액체 처리장치로 옮겼고 교반하면서 45~50℃까지 가열하였다. 메틸 파라하이드록시벤조에이트(0.54kg) 및 프로필 파라하이드록시벤조에이트(0.06kg)을 첨가하였고 결과 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 135 l의 정제수를 첨가하였고 전부를 균질이 될 때가지 교반하였고 20~30℃까지 냉각시켰다. 갈란타민 하이드로브로마이드를 첨가하고 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 나트륨 사카린 디하이드레이트를 첨가하고 전부를 완전히 용해될 때까지 혼합시켰다. 용액의 pH를 4.9-5.1으로 조정하기 위하여 0.1N 수성 나트륨 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 균질이 될 때까지 혼합하면서, 총 부피를 300 l로 조정하기 위하여 정제수를 첨가하였다. 최종 용액을 25um 폴리프로필렌 여과기 위에서 여과시켰다.
(c) pH의 기능으로서 갈란타민 하이드로브로마이드 수성 용액의 안정도
갈란타민 하이드로브로마이드 10mg/ml 수성 용액을 1시간에서 24시간까지 80℃에서 산, 중성, 염기성 조건에서 저장하었다. 저장 후에, 분해 산물의 존재를 위하여 HPLC를 사용하여 용액을 분석하였다.
매질 저장 분해 화합물
산(1N 염화수소 산) 중성(물 pH 5.2) 염기(1N 수산화나트륨) 1시간 24시간 24시간 18.4% 분해 검출 안됨 0.2%
갈란타민 하이드로브로마이드는 산 및 염기 매질에서 분해되는 반면 pH5.2의 수성 매질에서는 안정하였다.
(d) 유리병에 채워지는 경우 본 용액의 pH 안정도 연구
상기 (a) 아래에서 기술된 갈란타민 하이드로브로마이드 용액을 100ml USP 유형 Ⅲ 호박 유리병에 채웠고 다른 조건에서 저장하였다. 용액의 pH는 미리 결정된 시간 간격 후에 결정되었다. 아래의 표는 다른 조건 하에서 얻어진 pH 값의 개략을 보여준다.
저장 조건 시간(월) pH
4°C 3 5.5
25°C / 60% RH* 136912 5.55.65.75.55.6
30°C / ≤40% RH 36912 5.65.75.65.6
40°C 136 5.75.65.6
50°C 13 5.75.6
빛 0.3일 5.5
*RH = 상대 습도(Relative Humidity)

Claims (10)

  1. 0.005 내지 3%(w/v)의 강력(intense) 감미제를 포함하고 벌크 액체 담체가 수성인 것을 특징으로 하는 갈란타민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염을 포함하는 경구 용액.
  2. 제1항에 있어서, 벌크 액상 담체가 비-완충인 경구 용액.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 갈란타민의 부가 염이 갈란타민 하이드로브로마이드인 경구 용액.
  4. 제 1 항에 있어서, 감미제의 농도가 0.01 내지 1%(w/v) 범위인 경구 용액.
  5. 제 4 항에 있어서, 감미제가 나트륨 사카린 디하이드레이트인 경구 용액.
  6. 제 1 항에 있어서, 용액의 pH가 4 내지 8의 범위로 조정된 경구 용액.
  7. 제 1 항에 있어서,
    갈란타민 하이드로브로마이드 5.124mg
    메틸 파라하이드록시벤조에이트 1.800mg
    프로필 파라하이드록시벤조에이트 0.200mg
    나트륨 사카린 디하이드레이트 0.500mg
    수산화나트륨 pH 4.9-5.1이 되게 하는 적당량
    정제수 1.0ml이 되게 하는 적당량
    의 조성물을 포함하는 경구 용액
  8. 제 1 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 경구 용액.
  9. 제1항에 있어서, 알쯔하이머 병 및 관련된 치매, 혈관성 치매(vascular dementia), 복합(알쯔하이머 및 혈관성) 치매, 가벼운 지각 손상(MCI), 루이체 병(Lewy body disease (LBD)), 파킨슨 병, 정신분열증, 관절염, 만성 피로증후군, 안면 신경통, 집중력 부족증(attention deficit disorders), 폐색성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnoea), 시차로 인한 피로(jet lag), 알콜 중독, 니코틴 중독, 조병(mania), 3염색체성, 근무력증(myasthenia gravis), 이튼-램버트 증후군(Eaton-Lambert syndrome)으로부터 고통받는 환자의 치료를 위한 경구 용액.
  10. -갈란타민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염, 강력 감미제, 임의로 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 벌크 액상 담체를 완전히 용해될 때까지 혼합하고;
    -임의로 생성된 용액의 pH를 pH 4-8로 조정하고;
    -생성된 용액을 정제수로 원하는 최종-부피로 희석하는
    단계를 포함하는 제 1 항에서 정의된 경구 용액의 제조 방법.
KR10-2002-7003258A 1999-10-26 2000-10-16 갈란타민 및 감미제를 함유하는 경구 용액 KR100502391B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99203512.1 1999-10-26
EP99203512 1999-10-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020026010A KR20020026010A (ko) 2002-04-04
KR100502391B1 true KR100502391B1 (ko) 2005-07-19

Family

ID=8240778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2002-7003258A KR100502391B1 (ko) 1999-10-26 2000-10-16 갈란타민 및 감미제를 함유하는 경구 용액

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1237539B1 (ko)
JP (1) JP2003512415A (ko)
KR (1) KR100502391B1 (ko)
CN (1) CN1200691C (ko)
AR (1) AR026243A1 (ko)
AT (1) ATE306904T1 (ko)
AU (1) AU780826C (ko)
BG (1) BG65792B1 (ko)
BR (1) BR0015025A (ko)
CA (1) CA2388830C (ko)
CZ (1) CZ301996B6 (ko)
DE (1) DE60023341T2 (ko)
DK (1) DK1237539T3 (ko)
EA (1) EA005683B1 (ko)
EE (1) EE05230B1 (ko)
ES (1) ES2250211T3 (ko)
HK (1) HK1049619A1 (ko)
HR (1) HRP20020332B1 (ko)
HU (1) HUP0203484A3 (ko)
IL (2) IL149310A0 (ko)
IS (1) IS2628B (ko)
MX (1) MXPA02004149A (ko)
NO (1) NO332096B1 (ko)
PL (1) PL201694B1 (ko)
SI (1) SI1237539T1 (ko)
SK (1) SK285643B6 (ko)
TW (1) TW592725B (ko)
UA (1) UA76095C2 (ko)
WO (1) WO2001030318A1 (ko)
ZA (1) ZA200203313B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030162770A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 Davis Bonnie M. Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction
JP2007502297A (ja) 2003-08-13 2007-02-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ コリンエステラーゼ阻害剤を用いる睡眠障害の処置
US20050191349A1 (en) * 2003-12-31 2005-09-01 Garth Boehm Galantamine formulations
US8709521B2 (en) * 2007-05-22 2014-04-29 The Coca-Cola Company Sweetener compositions having enhanced sweetness and improved temporal and/or flavor profiles
HUE036637T2 (hu) * 2011-01-27 2018-07-30 Neuren Pharmaceuticals Ltd Autizmus spektrumbetegségek kezelése glicil-L-2-metilprolil-L-glutaminsavval
WO2014059363A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Antrim Pharmaceuticals Llc Oral solution formulations of aripiprazole
JP6457582B2 (ja) * 2017-04-14 2019-01-23 エルメッド エーザイ株式会社 ガランタミン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法、及びガランタミンの苦味抑制剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4010079A1 (de) * 1990-03-29 1991-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
US6323195B1 (en) * 1993-10-15 2001-11-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
JPH10273435A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 内服用液剤

Also Published As

Publication number Publication date
ATE306904T1 (de) 2005-11-15
WO2001030318A1 (en) 2001-05-03
EE05230B1 (et) 2009-12-15
EA200200486A1 (ru) 2002-10-31
IL149310A (en) 2006-12-10
IL149310A0 (en) 2002-11-10
CN1200691C (zh) 2005-05-11
CZ301996B6 (cs) 2010-09-01
HRP20020332A2 (en) 2004-02-29
ZA200203313B (en) 2003-11-26
DK1237539T3 (da) 2006-02-27
SI1237539T1 (sl) 2006-04-30
MXPA02004149A (es) 2002-10-17
HRP20020332B1 (en) 2011-02-28
SK5302002A3 (en) 2002-10-08
AU1384901A (en) 2001-05-08
EP1237539B1 (en) 2005-10-19
PL201694B1 (pl) 2009-04-30
AR026243A1 (es) 2003-02-05
KR20020026010A (ko) 2002-04-04
NO20022003D0 (no) 2002-04-26
HUP0203484A3 (en) 2004-12-28
ES2250211T3 (es) 2006-04-16
HK1049619A1 (en) 2003-05-23
CZ20021329A3 (cs) 2002-08-14
NO20022003L (no) 2002-06-18
JP2003512415A (ja) 2003-04-02
TW592725B (en) 2004-06-21
DE60023341D1 (de) 2006-03-02
PL362849A1 (en) 2004-11-02
SK285643B6 (sk) 2007-05-03
EP1237539A1 (en) 2002-09-11
EE200200213A (et) 2003-06-16
AU780826B2 (en) 2005-04-21
CN1382037A (zh) 2002-11-27
BG65792B1 (bg) 2009-12-31
IS6291A (is) 2002-02-28
IS2628B (is) 2010-05-15
CA2388830A1 (en) 2001-05-03
DE60023341T2 (de) 2006-07-27
EA005683B1 (ru) 2005-04-28
UA76095C2 (en) 2006-07-17
AU780826C (en) 2006-02-16
BG106534A (en) 2002-12-29
BR0015025A (pt) 2002-06-18
HUP0203484A2 (hu) 2003-02-28
NO332096B1 (no) 2012-06-18
CA2388830C (en) 2006-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10201519B2 (en) Stabilized pediatric suspension of carisbamate
EP2273975B1 (en) Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses
KR100292124B1 (ko) 온단세트론을포함하는경구조성물
KR100502391B1 (ko) 갈란타민 및 감미제를 함유하는 경구 용액
WO2006018814A2 (en) Oral liquid suspensions of metaxalone
EP1603550B1 (en) Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-2'-(chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid
EP3582765B1 (en) Midodrine hydrochloride oral solution and uses thereof
US20050063998A1 (en) Oral solution containing galantamine and a sweetening agent
WO2018154495A1 (en) Pharmaceutical composition of oral solution of muscarinic antagonist
MXPA97003734A (en) Oral compositions containing ondanset

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130618

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140630

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150619

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160616

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170616

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190617

Year of fee payment: 15