TW592725B - Galantamine oral solution - Google Patents

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五、發明說明（1) 本發明係關於内含葛蘭他命（galantamine)或其醫藥學 上可接受之加成鹽的口服液；彼之用途及製備之方法。 葛蘭他命（galantamine)(I)是一種第三級生物鹼，其係分 _自尚加索的石蒜科雪花蓮（Galanthus woronowi)之球莖 (Proskurnina，N. F· and Yakoleva，A. Ρ· 1952, Alkaloids of

Galanthus woronowi. II. Isolation of a new alkaloid.(In Russian.) Zh. Obschchei Khim.(J. Gen. Chem.)225 1899-1902)。其亦可分離自一般石蒜科雪花蓮(Galanthus nivalis)(Boit，1954)。

葛蘭他命（galantamine)的化學名稱是[4aS-(4aa，6 /5，8aR*)]-4a，5, 9, 10, 11，12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H- 笨并呋喃[3a，3, 2-ef][2]苯氮呼-6-醇；此化合物及其溴化 鼠鹽化合物均為左旋化合物。葛闌他命（galantamine)是一 種眾所熟知的乙醯膽鹼酯酶抑制劑，其活性係位於菸鹼的 受體位點上而非在章毒的受體位點。其在通過人類血腦障 礙時及在治療上有效的劑量下並無嚴重的副作用。 在東歐集團國家中已將葛蘭他命（galantamine)普遍作 為麻醉時的抗箭毒劑（回顧文獻參見Paskow，1986)，在西 方國豕中亦已在實驗其應用階段（回顧文獻參見Bretagne AND Valetta，1965: Wislicki，1967 ; Consanitis，1971) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 楚） 丨罐 C請先閱讀背面M涑意事頊存填寫本 ^---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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局 1 ϊ 自1970年代起葛蘭他命（galantamine)在德國及奥地利 已由 Waldheim公司（Sanochemia Gruppe)wNivaHnm之名 稱上市’其適應症為臉部神經痛。 葛蘭他命（galantamine)或類似物或其醫藥學上可接受 的酸式加成鹽可用於製成藥劑以治療阿耳滋海默氏病瘦呆 症（AD)及其相關的癡呆症，此已於Ep_〇,236,684 (US_4,663,318)中敘述。此專利中揭示液體劑量形式之葛蘭 他命（galantamine)，特別是口服懸浮液或乙醇水溶液。 EP 0,449,247中約略揭示了葛蘭他命恤如㈣或其 醫藥學上可接受之加成鹽之有機或無機介質（如油或水）之 溶液或懸浮液可治療酒精中毒。w〇 94/167〇8中約略揭示 相同的組合物可治療尼古丁毒瘾。 在WO 97/26887中則描述用包含葛蘭他命（galantamine) 或其醫藥學上可接受之加成鹽之眼用、口服用及非經腸用 水溶液可治療青光眼、三染色體或肌肉無力。此類液體劑 量形式僅被一般性地記述。 口服用的液體葛蘭他命（galantamine)劑量形式可提供 溫血動物病患一種治療方法以治療老年癡呆疾病和相關的 癡呆症、血管癡呆症、混合性（老年癡呆及血管）癡呆症、 輕微認知受損（MCI)、李氏體疾病（LBD)、巴金生氏疾病、 精神分裂症、關節炎病症、慢性疲勞症候群、臉部神經痛、 注意力損壞病症、堵塞的肺部睡眠窒息、時差、酒瘾、尼 古丁上瘾、狂躁、二染色體、肌肉無力、尹_蘭氏 (Eaton-Lambert)症候群。本發明進一步的係關於_種以治 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------^ &^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 91. 1. 3,000 592725 A7 五 、發明說明（4) 菊精以及力伯地⑽―小#係以糖精納為較佳。 葛蘭他命（galantamine)或其醫藥學上可接受之加成鹽 可溶於水溶性介質，最穩定的情況是在弱酸的條件下⑽= ± 5)，而其在酸性及鹼性的介質中會降解。 項 市售的Π服液經常是裝在玻璃容器内。由於玻財會釋 =離子，因此會影響PH及其内含物之穩定性。因此， 一般為了確保PH的穩定，在配方中均包括緩衝劑，尤盆 是當充填於未經處理的玻璃容器内時。然而，在調製劑中 包，額外的賦形劑會提高藥物-賦形劑或賦形劑-賦形劑之 間又互作用的風險。亦會增加患者服用藥物時發生不良副 乍用之風險。從商業之觀點而言，如此會增加終產物之成 〇 、、^ 苐hi型琥轴色之玻璃瓶子時，本發明口服 、、之保持在pH 4_8之中會有較佳的儲存期限，而不需 =入緩衝劑。因此本發明溶液之主要液體載體是一般的水 溶液，即非緩衝的水溶液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 人本文之”主要的液體載體，，係指主要的溶液部分，較佳者 ;、勺70至面約99 %(w/w ;以配方總重之重量為計），更 <者；丨於約80至高約99 %(w/w)。製作主要的液體載體的 車乂佳者為純水或去礦物質的水，純水其係較佳。 加入適當的醫藥學上可接受的酸或鹼，可將本释明溶液 地Ρίί Π周至4至8，較佳者4至6，更佳者5至6以及最佳 ^ 適§的醫藥學上可接受的酸包含無機酸，如：氫鹵 夂如·氮氣酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸，或有

592725 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5) 機fee，如·乙酸、丙酸、經基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、 丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒 石酸、擰檬酸、抗壞血酸及其類似的酸。適當的鹼包含有 機及無機鹼，例如：乙酸銨、胺水、鹼金或鹼土金屬的氫 氧化物、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉等。 為了增加本發明溶液之儲存期限，使其可一再的使用， 可添加一個或更多個防腐劑之配方預防微生物，如：細菌、 酵母菌及真菌之生長。醫藥學上可接受的防腐劑包括四級 銨鹽，如：氣化月桂烷銨、氣化苄烷銨、氯化苯并十二烷 叙氣、氣錄虫鼠基咐i旋、西提賣（cetrimide)、漠化多尼分 (domiphen);醇類，如：苯甲醇、氯丁醇、〇-甲酚、氯甲 酚、酚、苯基乙醇、有機酸或鹽類以及其衍生物，如：苯 甲&L、笨甲酸鈉、山梨酸、花楸酸酯卸、對氧苯曱酸（仲班 烯），如：對羥基苯曱酸曱酯或對羥基苯甲酸丙酯、氮化物 (aqua conservans);苯基硝酸汞、-硼酸鹽、_乙酸鹽；氯西 丁（chloorhexidine)二乙酸酯、-二葡萄糖酸鹽。配方亦可 含有抗-氧化劑，例如：偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、亞 硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、或絡合物形成劑，如： EDTA、檸檬酸、酒石酸、鈉_六偏磷酸鹽等。防腐劑濃度 〇%至2%(w/w)，取決於實質上使用之防腐劑。本發明較佳 的防腐劑組合物為對氧苯曱酸（仲班烯）防腐劑，更佳的是 對經基笨曱酸甲酷及對經基苯甲酸丙醋之混合物。抗氧化 劑^濃度一般而言至多〇.2%(w/v)，絡合物形成劑之用量 至南 3 %(w/v)。 -------------衣--------訂---------線{ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21^_ χ297 592725 五、發明說明（6 ) 本發明之溶液雖然不需要用香料劑去遮蓋葛 更夕種香料以進一步的最商 取適化其風味。適#的香料為水果 風味，如：樓桃、木每、黑紅醋栗或草每風味、或較強之 風味，如：焦糖巧克力風味、薄荷風味、反西（Fantasym 味等。風味組合物可有利地使用。香料總濃度介於（U)1% 至〇·5%’較佳者為0.03%至〇·2%，最佳者為〇 〇5%至〇 ι%。 本發明之口服液亦可視需要地包含黏度調節劑，例如： 烷基纖維素，如：甲基纖維素；經烧基纖維素，如：經基 甲基纖維素、經乙基纖維素、經基丙基纖維素以 基纖維素；㈣基烧基纖維素，如：經基乙基甲基纖維素 以及經基丙基甲基纖維素；緩烧基纖維素，如：叛基甲基 纖維素；羧烷基纖維素之鹼金屬鹽類，如：羧基甲基纖維 素鈉；羧烷基烷基纖維素，如··羧基甲基乙基纖維素；羧 烷基纖維素酯類，·澱粉；果膠，如：羧基甲基支鏈澱粉鈉； 幾丁質衍生物，如：聚乙醯殼多醣；二_、寡_及多醣類， 如·海澡糖、環糊精以及其衍生物、褐藻酸、鹼金屬以及 其銨鹽、紅藻膠、半乳糖聯聚甘露糖、特拉加康斯膠樹、 瓊脂、阿垃伯膠、關華豆膠以及黃原膠；聚丙烯酸以及其 鹽類；聚甲基丙烯酸、其鹽類以及酯類、丙烯酸甲酯共聚 物；聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮或其共聚物；聚環氧烷 類，如：聚環氧乙烷及聚環氧丙烷以及環氧乙烷與環氧丙 烷之共聚物。 依據本發明之組合物包含（以組合物總體積之重量為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格CIO X 297玲莩） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

!|訂i! |線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592725 五、發明說明（7 計）： 其醫藥學上可接受之加成鹽 防腐劑 強化的甜味劑 酸或鹼 純水 葛蘭他命(galantamine)或 〇·1 至 2% 〇至2% 0.005 至 3 % 調至pH 4-8 ^ 調至100%。 凋至-添加至足量至=添加至所須之足量。 本發明亦關於一種製備本發明口服液之方法，包含以 下之步驟： -混合葛蘭他命（galantamine)或其醫藥學上可接受之加成 鹽、強化的甜味劑，視需要地其它醫藥學上可接受的賦形 劑以及主要的液體載體直到完全的溶解； -視需要地將生成溶液的pH調整至pH 4_8 ; -用純水稀釋生成的溶液至所欲求之最終體積。 本發明口服液上述一般的製備路徑可經熟悉此技藝的 專業人士加以修飾，例如以上指出的其它階段加入特定成 为。例如，可先溶解強化的甜味劑接著再溶解葛蘭他命 (galantamine) ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明進一步的特色係關於使用上述調製劑作為藥 物，尤其是使用彼生產治療老年癡呆疾病以及相關的癡呆 症、血管癡呆症、混合性（老年以及血管）癡呆症、輕微認 知受損（MCI)、李氏體疾病（LBD)、巴金生氏疾病、精神分 裂症、關節炎病症、慢性疲勞症候群、臉部神經痛、注意 力損壞病症、堵塞性的肺部睡眠窒息、時差、酒瘾、尼古 丁上瘾、狂躁、三染色體、肌肉無力、伊-蘭氏（Eaton-Lambert) Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297_^衷） 592725 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 五、發明說明（8) 症候群之藥劑。本發明進一步的係關於一種治療溫血動物 老年癡呆疾病以及相關的癡呆症、血管癡呆症、混合性（老 年以及血管）癡呆症、輕微認知受損（MCI)、李氏體疾病 (BD)巴金生氏疾病、精神分裂症、關節炎病症、慢性 疲勞症候群、臉部神經痛、注意力損壞病症、堵塞性的肺 部睡眠窒息、時差、酒瘾、尼古丁上癮、狂躁、三染色體、 肌肉無力、尹-蘭氏（Eaton-Lambert)症候群之方法，對該溫 血動物投用有效治療量之本發明口服液。 葛蘭他命（galantamine)或其醫藥學上可接受之加成鹽 之每曰須要劑量、每次劑量之用量以及服藥頻率視處理的 症狀、該症狀之嚴重性、以及處理的患者而定。每日劑量 介於5至1〇00毫克，較佳者5-45毫克，更佳者1〇_35毫 克’最佳者15-25毫克。 實驗的部分 (a) 組合物 葛蘭他命(galantamine)漠化氫鹽5.124毫克(4毫克葛蘭他命 (galantamine)為計） 對經基苯甲酸甲酯 1.800毫克 堂(羥基苯甲酸丙酯 〇·2〇0毫克 脫水糖精鈉 0.500毫克 氫氧化鈉 調至pH 4.9-5.1 純化的水 調至1.0毫升。 *調至==添加至足量==添加至足量。 (b) 製備300公升之批貨 將150公升純水轉移至不銹鋼液體處理槽，攪拌加熱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

592725 A7 B7 五、發明說明（9 ) 至45-50°C。加入對羥基苯甲酸甲酯（0.54公斤）以及對羥基 笨甲酸丙酯（0.06公斤），生成的混合物授拌至完全的溶 解。加入135公升純水並授拌至均質，冷卻至20-30°C。 加入葛蘭他命（galantamine)溴化氫鹽，攪拌混合物直到完 全〉谷解。加入糖精納—水合物並此合至完全的溶解。添加 0· 1N氫氧化鈉水溶液調整溶液之pH至4.9-5.1。添.加純水 將總體積調整至300公升，混合直到均質。用25 pin聚丙 烯濾膜過濾最終溶液。 · (c) 葛蘭他命（galantamine)溴化氫鹽水溶液相對於pH之穩 定性 將10毫克/毫升之葛蘭他命（galantamine)溴化氫鹽水 溶液儲存在80°C下之酸、中性的及鹼性的條件丨至24小 時。於貯藏之後，使用HPLC分析溶液中存在之降解產物。 下表顯示得到之結果。 培養液 貯藏 化合物之降解 酸性（1N鹽酸） 1小時 18.4% 中性（水pH 5.2) 24小時 無降解 鹼性（1N氫氧化鈉） 24小時 0.2 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 葛蘭他命（galantamine)溴化氫鹽在水溶性介質5 2下保 持穩定而在酸性及驗性的介質中降解。 (d) 本發明溶液裝入玻璃瓶子後pH穩定性之研究 將葛蘭他命（galantamine)溴化氫鹽溶液，記述如（a)，裝入 1〇〇毫升USP第III型之琥珀色玻璃瓶子並儲存在不同之 條件下。於預先決定之時間點測定溶液之pH。下表是於不 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592725 A7 B7 五、發明說明（l〇 ) 同之條件下得到之貯藏條件 4°C 25〇C /60% RH*

30°C /< 40% RH pH值。 時間（月） 3 1 3 6 9 12 3

40°C 50°C光 天 3 69121 361 30 Η 5 5 67566 7667 667 65 Ρ5 5 55555 5555 555 55 請 先 閱 背 面 之 注 意 事 項 RH =相對溼度 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一一·^^λΑ7 告本;ίΒ7 592725 五、發明說明（h今一 療老年癡呆疾病以及相關的癡呆症、血管癡呆症、混合性 (老年癡呆以及血管）癡呆症、輕微認知受損（]^(：1)、李氏體 疾病（LBD)、巴金生氏疾病、精神分裂症、關節炎病症、 慢性疲勞症候群、臉部神經痛、注意力損壞病症、堵塞的 肺部睡眠窒息、時差、酒瘾、尼古丁上癌、狂躁、三染色 體、肌肉無力、尹·蘭氏（Eaton-Lambert)症候群之容易投藥 ，方法。固體的口服劑量形式，如··藥片或膠囊由於其投 藥上的問題（吞嚥抗性或吞嚥困難），不是治療該類症狀的 最適當劑量形式。·口服投藥較非經腸的投藥為佳，因為後 者較不方便且較痛苦，因而降低了患者的順從性。 如此本發明係關於包含葛蘭他命（gaiantamine)或其醫 藥學上可接受之加成鹽之口服液其中包含0.005至3 °/〇(w/v)之增甜味劑。 當其係溶於水溶性介質時，葛蘭他命（galantamine)的味 覺略微不佳。不過，此種不佳的味覺竟可用〇〇〇5至3·% 的增甜味劑（w/ν;以配方總體積中之重量為計）完全地遮 盍，較佳者為0.01至1%(W/V)，更佳者為〇 〇1至〇 1% (w/v) ’最佳者為0 05%(w/v)。因此不須要額外添加香料 剤°適當的增甜味劑較佳者為強化的甜味劑，即比蔗糖甜 度咼的甜味劑（例如甜度至少比蔗糖高1〇倍）。適當的強化 甜味劑包含：阿斯巴甜 '糖精、糖精鈉或糖精鉀或糖精鈣、 阿/少非（acesulfame)钟、沙卡羅（sucrai〇se)、阿力他 (ahtame)、環磺酸酯、尼沒（ne〇mate)、新桔皮苷二氫恰空 (chalcone)或其混合物、索馬甜、帕拉提尼（palatinh)、甜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 I I I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91· 3. 2,000

Claims (1)

1. 592725 公 本 C8 ID8 六、申請專利範圍 補充! 專利申請案第89121526號 ROC Patent Appln. No. 89121526 修正之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國91年12月12曰送呈） (Submitted on December 12, 2002) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1. 一種包含葛蘭他命(galantamine)或其醫藥學上可接受之 加成鹽及主要液體載體之口服液，其特徵在於其包含 0.005至3 %(w/v)之甜味劑，該甜味劑具有比蔗糖至少 10倍之甜化能力。 2·如申請專利範圍第1項之口服液，其中之主要液體載 體為未經緩衝的水溶液。 3. 如申請專利範圍第1或2項之口服液，其中葛蘭他命 (galantamine)之醫藥學上可接受的加成鹽為葛蘭他命 (galantamine)溴化氫鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之口服液，其中甜味劑之濃度 範圍為0·01至1 %(w/v)。 5. 如申請專利範圍第4項之口服液，其中甜味劑為糖精 鈉二水合物。 6. 如申請專利範圍第1項之口服液，其中溶液之pH調至 4至8。 7. 如申請專利範圍第1項之口服液，其具有以下組合 物： -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 89514c 訂- 592725 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.124毫克(4毫克葛蘭 他命(galantamine)為計） 1_800毫克 0.200毫克 0.500毫克 調至 pH 4.9-5.1 調至1.0毫升。 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 葛蘭他命(galantamine)溴化氳鹽 對羥基苯甲酸曱酯 對羥基苯甲酸丙酯 脫水糖精鈉 氳氧化納 純化的水 8.如申請專利範圍第1項之口服液，其係用作藥物。 9·如申請專利範圍第1項之口服液，其係用於製備藥劑 上之用途，該藥劑係用以治療老年癡呆疾病及相關的 癡呆症、血管癡呆症、混合性（老年癡呆以及血管）癡呆 症、輕微認知受損（MCI)、李氏體疾病（LBD)、巴金生 氏疾病、精神分裂症、關節炎病症、慢性疲勞症候 群、臉部神經痛、注意力損壞病症、堵塞性肺部睡眠 窒息、時差、酒瘾、尼古丁上瘾、狂躁、三染色體、 肌肉無力、尹-蘭氏(Eaton-Lambert)症候群。 10·—種製備如申請專利範圍第1項中定義之口服液之方 法，其包含下列步驟： -將葛蘭他命(galantamine)或其醫藥學上可接受之加成 鹽、強化的甜味劑與視需要添加之其它醫藥學上可接 受的賦形劑和主要的液體載體混合直到完全溶解； -視需要調整生成溶液的pH值至pH 4-8; -用純水稀釋生成的溶液至所欲求之最終體積。 -14 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）