CZ20021329A3 - Orální roztok obsahující galantamin a sladidlo - Google Patents

Description

Orální roztok obsahující galantamin a sladidlo

Oblast techniky

Tento vynález se týká orálního roztoku obsahujícího galantamin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, jeho použití a způsobu přípravy.

Dosavadní stav techniky

Galantamin (I), terciární alkaloid, byl izolován z cibulek kavkazské sněženky Galanthus woroni (Proskurnina, N.F. a Yakoleva, A.P., 1952, Alkaloids of Galanthus woroni. II. Isolation of new alkaloid, (v ruštině) Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.) 22, 1899-1902). Byl také izolován z běžné sněženky Galanthus nivalis (Boit, 1954).

Chemický název galantaminu je [4aS-(4aa, 6β, 8aR*]-4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-1 l-methyl-6H-benzofuro[3a, 3, 2-ef][2]benzazepin-6-ol.

Základní sloučenina i její hydrobromid jsou levotočivé.

Galantamin je známý inhibitor acetylcholinesterázy, který je aktivní na nikotinových receptorech, ale nepůsobí na muskarinové receptory. Je schopen překonat bariéru krev-mozek u lidí a v terapeuticky účinných dávkách nevykazuje závažné vedlejší účinky.

Galantamin byl hodně používán jako kurarové reverzní činidlo v anestetické praxi v zemích východního bloku (srov. zpráva, Paskow, 1986) a také experimentálně na Západě (srov. Bretagne a Valetta, 1965; Wislicki, 1967; Consanitis, 1971).

-2• 4 4 ·· 4« *4 ·4 • 44 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 · · 44 4 4 * « 4 ···· 4 4 ·· 4 4 4 4 4 • · 4 4 · · · 4 4 4 ·♦ · 44 44 4·· 44*4

Galantamin byl uveden na trh firmou Waldheim (Sanochemia Gruppe) jako Nivalin® v Německu a Rakousku v roce 1971 pro indikace jako je faciální neuralgie.

Použití galantaminu, jeho analogu něho jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro přípravu léčiva pro léčení Alzheimerovy demence (AD) a příbuzných demencí bylo popsáno v EP-0236 684 (US 4 663 318). Tento patent všeobecně uveřejňuje tekuté podávači formy galantaminu, zvláště orální suspenze nebo roztoky ve vodném ethanolu.

EP 0449 247 obecně uvádí roztoky nebo suspenze galantaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli v organickém nebo anorganickém mediu jako jsou oleje nebo voda, pro léčení alkoholismu.

WO 94/16708 obecně popisuje stejný přípravek pro léčení závislosti na nikotinu.

WO 97/26887 popisuje oční, orální nebo parenterální vodné roztoky obsahující galantamin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl pro léčení glaukomu, trizómie nebo myasthenie gravis. Tyto tekuté podávači formy jsou popsány pouze obecně.

Orální podávání tekuté dávkovači formy galantaminu může poskytnout přitažlivý způsob léčení pacientů trpících Alzheimerovou nemocí a příbuznými demencemi, mírnou kognitivní poruchou (MCI), nemocí Lewyho tělísek (LBD), Parkinsonovou chorobou, schizofrenií, arthritickými poruchami, chronickým únavovým syndromem, faciální neuralgií, poruchami koncentrace, obstrukční spánkovou apnoí, jet lag (pásmová nemoc), závislostí na alkoholu, závislostí na nikotinu, mánií, trizómií, mystbenií gravis, EatonLambertovým syndromem.

Tento vynález se dále týká způsobu léčení teplokrevných živočichů trpících Alzheimerovou chorobou a příbuznými demencemi, vaskulární demencí, smíšenou (Alzheimerovou a vaskulární) demencí, mírnou kognitivní poruchou (MCI), nemocí Lewyho tělísek (LBD), Parkinsonovou chorobou, schizofrenií, arthritickými poruchami, chronickým únavovým syndromem, faciální neuralgií, poruchami koncentrace, obstrukční spánkovou apnoí, jet lag, závislostí na alkoholu, závislostí na nikotinu, mánií, trizómií, mysthenií gravis, Eaton-Lambertovým syndromem, snadným podáváním.

Pevné orální dávkové formy jako tablety nebo kapsle nejsou většinou vhodnými dávkovými formami pro léčení uvedených stavů vzhledem k tomu, že jejich podávání

-3 • 9 9

9 9

9 9 9

9 9999

9 9

9 • * *9

9 9 999 9 9 9

9 9 9

99

99 <9 9

9 9

9 9 9 • 9 9

9999 může být obtížné (překážky nebo potíže při polykání). Orálnímu podávání se dává přednost před parenterálním, protože parenterální podání je nepohodlné, bolestivé a pacienti jej neochotně podstupují.

Podstata vynálezu

Tento vynález se tedy týká orálního roztoku obsahujícího galantamin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, vyznačujícího se tím, že obsahuje 0,005 až 3 % sladidla.

Když se galantamin rozpustní ve vodném mediu, má mírně nepříjemnou chuť. Tato nepříjemná chuť může být překvapivě zcela zamaskována přidáním 0,005 až 3 % sladidla (% hmotnostní nebo objemová, vztaženo na obsah celého přípravku), výhodně 0,01 až 1 % (hmotn./obj.), výhodněji 0,01 až 0,1 % (hmotn./obj.) a nej výhodněji 0,05 % (hmotn./obj.). Žádná přídavná ochucovadla proto nejsou nutná.

Vhodnými sladidly jsou přednostně silná sladidla, to jsou prostředky s vysokým sladícím účinkem v porovnání se sacharózou (např. minimálně lOkrát sladší než sacharóza). Vhodná silná sladidla zahrnují aspartam, sacharin, sodný, draselný nebo vápenatý sacharin, acesulfam draselný, sukrózu, alitam, cyklamát, neomát, neohesperidin dihydrochalkon nebo jejich směsi, thaumatin, palatinit, steviosid a rebaudiosid, přednost se dává sodnému sacharinu.

Galantamin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl, rozpuštěný ve vodném mediu, je nej stabilnější za slabě kyselých podmínek (pH = ± 5), zatímco v kyselém nebo alkalickém mediu se rozkládá.

Pro komerční prodej se orální roztoky často plní do skleněných nádobek. Je známo, že ze skla se mohou vyluhovat hydroxidové ionty a tímto způsobem ovlivňovat pH a eventuálně stabilitu obsahu.

Je běžným zvykem zajišťovat stabilní pH přidáním pufrů do přípravku, zvláště je-li balen do neošetřené skleněné nádobky. Avšak přidávání dodatečných pomocných činidel do přípravku zvyšuje riziko reakce mezi léčivem a pomocnou látkou nebo pomocnými

-4«·» · ·· frfr ·· ·· • frfr frfrfr frfr·· • frfr* frfr ·«· frfr « • ······· frfr «>· » · • > · » » « » ··· • fr · frfr frfr ·· ·»·· látkami navzájem. To také zvyšuje nebezpečí nepříznivých vedlejších účinků, které pociťují pacienti při braní léku. Z komerčního hlediska to zvyšuje cenu konečného výrobku.

Při plnění do lékovek z tmavého skla USP typ III, pH tohoto orálního roztoku prokazatelně zůstává zachováno za výhodných skladovacích podmínek (pH 4-8), bez přidání pufrovacího činidla. Objemovým tekutým nosičem roztoku podle předloženého vynálezu je obyčejný vodný roztok, to znamená nepufrovaný vodný roztok.

Pojem „objemový tekutý nosič” vymezuje větší část roztoku, výhodně v rozmezí asi od 70 asi do 99 % (hmotnostních, hmotnost vztažena na celkovou hmotnost přípravku), výhodněji v rozmezí od asi 80 do asi 99 % (hmotnostních). Voda tvořící objemový tekutý nosič je výhodně čištěná voda nebo demineralizovaná voda, přednost se dává čištěné vodě.

Přidáním vhodných farmaceuticky přijatelných kyselin nebo bází, může být pH roztoku podle vynálezu nastaveno v rozmezí od 4 do 8, výhodně od 4 do 6, výhodněji od 5 do 6 a nej výhodněji na 5.

Vhodné farmaceuticky přijatelné kyseliny zahrnují anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například chlorovodíková nebo bromovodíková kyselina, sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny, nebo organické kyseliny jako např. octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, askorbová a podobné kyseliny.

Vhodné báze zahrnují organické a anorganické báze, například acetát amonný, amoniak, hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, fosforečnan sodný a podobně.

Za účelem zvýšení trvanlivosti roztoku podle vynálezu, který se pravděpodobně bude užívat opakovaně, se růstu mikroorganismů, jako jsou bakterie, kvasinky a plísně, může předcházet přidáním jednoho nebo více konzervačních činidel.

Farmaceuticky přijatelná konzervační činidla zahrnují kvarterní amoniové soli, jako je lauralkonium chlorid, benzalkonium chlorid, benzododecinium chlorid, cetylpyridium chlorid, cetrimid, domifen bromid; alkoholy jako je benzylalkohol, chlorobutanol, o-kresol, chlorokresol, fenol, fenylethylalkohol, organické kyseliny nebo jejich soli a deriváty jako je *«» · -4 ·· 44 *· • * · · · 4 4 4 4 4 • 4 · 4 · · 44* 4 4 4

4 4444 44 44 444 4 9

4 4444 444 • 4 > 44 44 ·4 ·»4<* kyselina benzoová, benzoát sodný, kyselina sorbová, sorbát draselný, parabeny jako je methylparahydroxybenzoát nebo propylparahydroxybenzoát, vodné konzervanty; fenylmerkurinitrát, fenylmerkuriborát, fenylmerkuriacetát, chlorhexidindiacetát, chlorhexidindiglukonát. Přípravek může rovněž obsahovat antioxidanty, jako je např. metahydrogensiřičitan sodný, hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný, thiosulfát sodný, kyselina askorbová, nebo komplexotvorná činidla jako je EDTA, kyselina citrónová, kyselina vinná, hexametafosforečnan sodný a podobně.

Obsah konzervačních činidel se bude pohybovat v rozmezí od 0 do 2 % hmotn., v závislosti na tom, které konzervační činidlo se použije. Výhodnými konzervačními činidly v přípravku podle vynálezu jsou parabenové konzervační prostředky, zvláště směs methylparahydroxybenzoátu a propylparahydroxybenzoátu.

Obsah antioxidantů zpravidla činí až 0,2 % (hmotn./obj.) a množství komplexotvorných činidel až 3 % (hmotn./obj.).

Ačkoliv není ochucovadlo nutné pro maskování nepříjemné chuti galantaminu v roztoku, může být volitelně přidána jedna nebo více příchutí pro další zlepšení jeho stravitelnosti.

Vhodnými ochucovadly jsou ovocné příchutě jako višňová, malinová, černorybízová nebo jahodová příchuť, nebo silnější příchutě jako je karamelovočokoládová příchuť, mátově chladivá příchuť, fantasy příchuť a podobné. Přednostně se používá kombinace příchutí.

Celkové množství ochucovadel se může pohybovat v rozmezí od 0,01 do 0,5 %, výhodně od 0,03 do 0,2 % a nej výhodněji od 0,05 do 0,1 %.

Orální roztok podle předloženého vynálezu může dále volitelně obsahovat činidla regulující viskozitu, např. alkyl celulózy, jako methylcelulózu; hydroxyalkylcelulózyjako hydroxymethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a hydroxybutylcelulózu; hydroxyalkylalkylcelulózy jako hydroxyethylmethylcelulózu nebo hydroxypropylmethylcelulózu; karboxyalkylcelulózy jako karboxymethylcelulózu sodnou; karboxyalkylalkylcelulózy jako karboxymethylethylcelulózu; karboxyalkylcelulózové estery; škroby; pektiny jako karboxymethylamylopektin sodný; deriváty chitinu jako chitosan; di-, oligo- a polysacharidy jako trehalózu, cyklodextriny a jejich deriváty,

-644 44 • 44 · 4 4 · • 4 44 444 · 4 4 •44444 44 444 · · • 4444 *44 • 44 44 444444 alginovou kyselinu, alkalické kovy a jejich amoniové soli, karagenany, galaktomanany, tragakant, agar agar, arabskou gumu, guarovou gumu a xanthanovou gumu; polyakrylové kyseliny a jejich soli; polymethakrylové kyseliny, jejich soli a estery, methakrylátové kopolymery; polyvinylalkohol; polyvinylpyrrolidon nebo jeho kopolymery; polyalkylenoxidy jako polyethylenoxid a polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.

Zajímavý přípravek podle předloženého vynálezu obsahuje hmotnostně, vztaženo na obsah celého přípravku:

Galantamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl Konzervační činidlo(a)

Silné sladidlo Kyselina nebo zásada v

Čištěná voda

0,1 až 2 % až 2 %

0,005 až 3 % q.s.* do pH 4 až 8 q.s. * do 100 % *q.s. - quantum satis = kolik je třeba

Tento vynález se také týká způsobu přípravy orálního roztoku podle přiloženého vynálezu, který zahrnuje kroky:

- míchání galantaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli, silného sladidla, případných dalších farmaceuticky přijatelných pomocných látek a objemového tekutého nosiče až do úplného rozpuštění

- případné nastavení pH vzniklého roztoku na pH 4 až 8

- ředění výsledného roztoku na požadovaný konečný objem čištěnou vodou.

Uvedený obecný způsob přípravy orálního roztoku podle tohoto vynálezu může být odborníkem modifikován třeba přidáním určitých přísad v jiných krocích, než jak je uvedeno výše. Například silné sladidlo může být nejprve rozpuštěno a pak následuje rozpuštění galantaminu.

Další aspekt předloženého vynálezu se týká použití výše uvedeného přípravku jako léku, zvláště použití pro výrobu léčiva pro léčení pacientů trpících Alzheimerovou nemocí a příbuznými demencemi, mírnou kognitivní poruchou (MCI), nemocí Lewyho tělísek

-7(LBD), Parkinsonovou chorobou, schizofrenií, arthritickými potížemi, chronickým únavovým syndromem, faciální neuralgií, poruchami koncentrace, obstrukční spánkovou apnoí, jet lag, závislostí na alkoholu, závislostí na nikotinu, mánií, trizómií, mysthenií gravis, Eaton-Lambertovým syndromem.

Tento vynález se dále týká způsobu léčení teplokrevných živočichů trpících Alzheimerovou chorobou a příbuznými demencemi, vaskulární demencí, smíšenou (Alzheimerovou a vaskulární) demencí, mírnou kognitivní poruchou (MCI), nemocí Lewyho tělísek (LBD), Parkinsonovou chorobou, schizofrenií, arthritickými poruchami, chronickým únavovým syndromem, faciální neuralgií, poruchami koncentrace, obstrukční spánkovou apnoí, jet lag, závislostí na alkoholu, závislostí na nikotinu, mánií, trizómií, mysthenií gravis, Eaton-Lambertovým syndromem, podáváním terapeuticky účinného množství orálního roztoku podle předloženého vynálezu jmenovanému teplokrevnému živočichovi.

Denní potřebná dávka galantaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli, množství na jednotkovou dávku a frekvence dávkování se mění podle stavu, který se léčí, závažnosti tohoto stavu a podle pacienta, který je léčen.

Denní dávka je v rozsahu od 5 do 1000 mg, přednostně od 5 do 45 mg, výhodněji od 10 do 35 mg a nejvýhodněji 15 až 25 mg.

Experimentální část (a) Přípravek

Galantamin hydrobromid Methylparahydroxybenzoát Propylparahydroxybenzoát Dihydrát sodného sacharinu Hydroxid sodný Čištěná voda *q.s. = quantum satis = kolik je třeba

5,124 mg (4 mg galantaminové báze) 1,800 mg 0,200 mg 0,500 mg

q.s.* do pH 4,9 až 5,1

q.s.* do 100 %

-8• · ·· · ·· *· ······ (b) Příprava 3001 šarže

150 1 čištěné vody bylo dopraveno do nerezového ocelového kapalinového procesoru a bylo za míchání zahříváno na 45 až 50 °C. Byl přidán methylparahydroxybenzoát (0,54 kg) a propylparahydroxybenzoát (0,06 kg) a vzniklá směs byla míchána do úplného rozpuštění.

Bylo přidáno 135 1 čištěné vody a všechno bylo mícháno, až byl roztok homogenní, a pak byl ochlazen na 20 až 30 °C.

Byl přidán galantamin hydrobromid a směs byla míchána do úplného rozpuštění. Pak byl přidán dihydrát sodného sacharinu a vše bylo mícháno do úplného rozpuštění.

Pak byl dodán 0,lN vodný roztok hydroxidu sodného pro nastavení pH roztoku na 4,9 až 5,1.

Pak byla přilita za stálého míchání čištěná voda k doplnění celkového objemu na 300 1, až byl roztok homogenní.

Konečný roztok byl zfiltrován přes 25 pm propylenový filtr.

(c) Stabilita vodného roztoku galantamin hydrobromidu jako funkce pH

Vodný roztok galantamin hydrochloridu 10 mg/ml byl skladován za kyselých, neutrálních nebo alkalických podmínek při 80 °C od 1 do 24 hodin.

Po skladování byly roztoky analyzovány pomocí HPLC na přítomnost degradačních produktů. Tabulka uvedená níže ukazuje získané výsledky.

Medium	Skladování	Degradační produkty
kyselé (IN kyselina chlorovodíková)	1 hodina	18,4%
neutrální (voda pH 5,2)	24 hodin	nezjištěna žádná degradace
alkalické (IN hydroxid sodný)	24 hodin	0,2 %

Galantamin hydrobromid zůstal stabilní ve vodném mediu o pH 5,2, zatímco v kyselém a alkalickém prostředí se rozložil.

-9• · ·· ·· ·· ·· • · · · · ·

(d) Test stability pH uvedeného roztoku po naplnění do skleněných lahviček

Roztok galantamin hydrobromidu, popsaný v bodě (a), byl naplněn do lOOml lékovky z tmavého skla USP typ III a skladován za různých podmínek.

pH roztoku byly stanovováno po předem určených časových intervalech. Tabulka uvedená dále uvádí přehled získaných hodnot pH za rozdílných podmínek.

Podmínky skladování	Čas (měsíce)	pH
4 °C	3	5,5
25 °C / 60% RH*	1	5,5
	3	5,6
	6	5,7
	9	5,5
	12	5,6
30 °C / < 40% RH	3	5,6
	6	5,7
	9	5,6
	12	5,6
40 °C	1	5,7
	3	5,6
	6	5,6
50 °C	1	5,7
	3	5,6
Světlo	0,3 (dny)	5,5

*RH = relativní vlhkost

Claims (10)

1. Orální roztok obsahující galantamin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,005 do 3 % hmotn./obj. sladidla.

2. Orální roztok podle nároku 2, ve kterém je objemovým tekutým nosičem nepufrovaný vodný roztok.

3. Orální roztok podle nároku 1 nebo 2, ve kterém je farmaceuticky přijatelnou adiční solí galantaminu galantamin hydrobromid.

4. Orální roztok podle nároku 1, ve kterém je obsah sladidla v rozmezí od 0,01 do 1 % hmotn./obj.

5. Orální roztok podle nároku 4, ve kterém je sladidlem dihydrát sodného sacharinu.

6. Orální roztok podle nároku 1, ve kterém je pH roztoku nastaveno v rozmezí od 4 do 8.

7. Orální roztok podle nároku 1, který má následující složení:

Galantamin hydrobromid Methylparahydroxybenzo át Propylparahydroxybenzoát Dihydrát sodného sacharinu Hydroxid sodný Čištěná voda

5,124 mg 1,800 mg 0,200 mg 0,500 mg

q.s. do pH 4,9 až 5,1 q.s. do 1,0 ml

8. Orální roztok podle nároku 1 pro použití jako léčivo.

-11 • φ φ • ·Φ··

9. Použití orálního roztoku definovaného v nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení pacientů trpících Alzheimerovou nemocí a příbuznými demencemi, vaskulámí demencí, smíšenou (Alzheimerovou a vaskulámí) demencí, mírnou kognitivní poruchou (MCI), nemocí Lewyho tělísek (LBD), Parkinsonovou chorobou, schizofrenií, arthritickými poruchami, chronickým únavovým syndromem, faciální neuralgií, poruchami koncentrace, obstrukční spánkovou apnoí, jet lag, závislostí na alkoholu, závislostí na nikotinu, mánií, trizómií, mysthenií gravis, Eaton-Lambertovým syndromem.

10. Způsob přípravy orálního roztoku definovaného v nároku 1, zahrnující následující kroky:

- míchání galantaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli, silného sladidla, volitelně dalších farmaceuticky přijatelných pomocných látek a objemového tekutého nosiče do úplného rozpuštění

- případné nastavení pH vzniklého roztoku na pH 4 až 8

- ředění výsledného roztoku na požadovaný konečný objem čištěnou vodou.