MXPA02004149A - Solucion oral que contiene galantamina y un agente edulcorante. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con una solucion oral que comprende galantamina o una sal de adicion farmaceuticamente aceptable de la misma; su uso y proceso para la preparacion de la misma.

Description

SOLUCIÓN ORAL QUE CONTIENE GALANf tlHA Y UN AGENTE EDULCORANTE MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se relaciona con una solución oral que comprende galantamina o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma; su uso y proceso para la preparación de la misma. Galatamina (1), un alcaloide terciario, ha sido aislado de los bulbos de la caucásea campanilla de invierno, Galanthus woronawi (Proskumina, N. F. y Yakoleva, A.P. 1952, Alkaloids of Galanthus woronowi. II. ' Isolation of a new aikaioid. (En ruso) Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.) 22, 1899 - 1902. Además se ha aislado de la campanilla de invierno común Galanthus nivalis (Boit, 1954).

El nombre químico de galantamina es [4aS-(4aa, 6ß, 8aR*)]- 48,5,9,10,11 , 12-hexa-hidro-3-metoxi-11 -metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, tanto su compuesto base como su bromhidrato son levógiros. Galantamina es un inhibidor de acetilcolinesterasa bien conocido, t - que es activo en sitios de receptor nicotínico, pero no en sitios de receptor muscarínico. Es capaz de pasar la barrera de sangre-cerebro en humanos, y no presenta severos efectos colaterales en dosificaciones terapéuticamente efectivas. Galantamina ha sido utilizada extensivamente como un agente de inversión de curare en la práctica anestésica en países del bloque oriental (cf. Reseña de Paskow, 1986), y también experimentalmente en occidente (cf. Bretagne y Valetta, 1965: Wislicki, 1967; Consanitis, 1971 ). Galantamina ha sido comercializada por Waldheim (Sanochemia Gruppe) como Nivalin™ en Alemania y Austria desde la década de 1970, para indicaciones tales como neuralgia facial. El uso de galantamina o un análogo o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de Demencia de Alzheimer (AD) y demencias relacionadas, ha sido descrito en EP-0.236.684 (E.U.A. 4,663,318). Esta patente describe genéricamente formas de dosificación de galantamina líquidas, más en particular, soluciones o suspensiones orales en etanol líquido. La EP 0.449.247 describe genéricamente soluciones o suspensiones de galantamina, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma, en medios orgánicos o inorgánicos, tales como aceites o agua, para el tratamiento de alcoholismo. La WO 94/16708 describe \??áJ A ~ ^ffl i , , ¡ , r, T| - 1 fffr| ilffiiiiiiñiiiii 1 Í| Mil jÉJiilli lllí genéricamente las mismas composiciones para el tratamiento de la dependencia de nicotina. La WO 97/26887 describe soluciones acuosas oculares, orales y parenterales que comprenden galantamina o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma, para el tratamiento de glaucoma, trisomía o miastenia gravis. Estas formas de dosificación líquidas se describen sólo de manera genérica. La administración oral de una forma de dosificación de galantamina líquida puede ofrecer una manera atractiva de tratar pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer y demencia relacionada, demencia vascular, demencia mixta (Alzheimer y vascular), daño cognitivo leve (MCI), enfermedad de cuerpo de Lewy (LBD), enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, desórdenes artríticos, síndrome de fatiga crónica, neuralgia facial, desórdenes de déficit de atención, apnea del sueño obstructiva, jet lag, dependencia de alcohol, dependencia de nicotina, manía, trisomía, miastenia gravis, síndrome de Eaton-Lambert. La presente invención además se relaciona con un método de tratamiento de animales de sangre caliente que sufren de ia enfermedad de Alzheimer y demencia relacionada, demencia vascular, demencia mixta (Alzheimer y vascular), daño cognitivo leve (MCI), enfermedad de cuerpo de Lewy (LBD), enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, desórdenes artríticos, síndrome de fatiga crónica, neuralgia facial, desórdenes de déficit de atención, apnea del sueño obstructiva, jet lag, dependencia de alcohol, dependencia de nicotina, manía, trisomía, miastenia gravis, síndrome de Eaton-Lambert, debido a la facilidad de administración. Las formas de dosificación oral sólidas tales como tabletas o cápsulas no son las formas de dosificación más adecuadas para tratar dichas condiciones, ya que su administración puede ser un problema (resistencia o dificultades para 5 tragar). Se prefiere la administración oral a la administración parenteral, ya que esta última es inconveniente y dolorosa, y reduce el cumplimiento del paciente. Por lo tanto, la presente invención se relaciona con una solución oral que comprende galantamina o una sal de adición farmacéuticamente 10 aceptable de la misma, caracterizada porque comprende desde 0.005 a 3% (p / v) de un agente edulcorante. Cuando se disuelve en un medio acuoso, galantamina exhibe un sabor levemente desagradable. De manera sorprendente, este sabor desagradable puede ser cubierto por completo incluyendo un agente , 15 edulcorante desde 0.005 a 3% (p/v; peso en base al volumen total de la formulación), con preferencia desde 0.001 a 1 % (p/v), con más preferencia, desde 0.01 a 0.1 % (p/v), y con más preferencia es 0.05 % (p/v). En consecuencia, no se requieren agentes saborizantes adicionales. Los agentes edulcorantes adecuados con preferencia son edulcorantes intensos, es decir, 20 agentes con un alto poder edulcorante cuando se los compara con sacarosa (por ejemplo, por lo menos 10 veces más dulce que sacarosa). Los edulcorantes intensos adecuados comprenden aspartame, sacarina, sacarina de sodio o potasio o calcio, acesulfame potasio, sucralosa, alitame, ciclamato, -„- neomato, neohesperidina dihidrocalcona o mezclas de los mismos, taumatina, palatinít, esteviosida y rebaudiosida, siendo preferida la sacarina sódica. La galatamina o una sal de adición farmacéuticamente aceptable disuelta en un medio acuoso es más estable en condiciones acidas débiles (pH = +.5), mientras que se descompone en medio acídico y alcalino. Para venta comercial, a menudo se llenan contenedores de vidrio con soluciones orales. Es un fenómeno conocido el hecho que el vidrio puede lixiviar iones de hidroxi, afectando de esta forma el pH y posiblemente la estabilidad de sus contenidos. Es una práctica general asegurar un pH estable incluyendo agentes reguladores de pH en formulaciones, especialmente cuando se envasan en contenedores de vidrio no tratado. Sin embargo, la inclusión de excipientes extra en una formulación incrementa ei riesgo de interacciones de droga -excipientes o excipientes - excipientes. Además incrementa el riesgo de efectos colaterales adversos de los pacientes que toman la medicación. Desde un punto de vista comercial, incrementa el costo del producto final. Cuando se llenan botellas de vidrio ámbar tipo lll USP, el pH de la presente solución oral demostró mantenerse dentro de la especificación de período de vida preferido (pH 4-8), sin la incorporación de agentes reguladores de pH. Así, el portador líquido de magnitud de la solución de la presente invención es una solución acuosa simple, es decir, una solución acuosa no regulada de pH.

El término "portedor líquido dé magnitud" define la parte principal de la solución, con preferencia variando desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 99 % (p/p; peso en base al peso total de ia formulación), con más preferencia, variando desde aproximadamente 80 hasta aproximadamente 99 % (p/p). El agua que conforma el portador líquido de magnitud con preferencia es agua purificada o agua desmineralizada, siendo preferida el agua purificada. Por medio de la adición de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados, el pH de la solución de la presente invención puede ser ajustado para variar desde 4 a 8, con preferencia desde 4 a 6, con más preferencia desde 5 a 6, y el más preferido es 5. Los ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados comprenden ácidos inorgánicos, tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, o ácido bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares, o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanóico, hidroxiacéíico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico y similares. Las bases apropiadas comprenden bases orgánicas e inorgánicas, por ejemplo, acetato de amonio, amoníaco, hidróxidos metálicos alcalinos o alcalinotérreos, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno de sodio, fosfato de sodio y similares. Para incrementar el período de vida de la presente solución, la cual posiblemente sea utilizada en forma repetida, se puede prevenir el crecimiento de microorganismos tales como bacteria, levaduras y hongos en la formulación, agregando uno o más conservadores. Los conservadores farmacéuticamente aceptables ¡ncluyen sales de amonio cuaternario tales como cloruro de lauraiconio, cioruro de benzalconio, cloruro de benzododecinio, cloruro de cetilpiridio, cetrimida, bromuro de domifeno; alcoholes tales como alcohol bencílico, clorobutanol, o-cresol, clorocresol, fenol, alcohol feniletílico, ácidos orgánicos o sales y derivados de los mismos, tales como ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido sórbico, sorbato de potasio, parabenos tales como parahidroxibenzoato de metilo o parahidroxibenzoato de propilo, aqua conservans; nitrato-, borato-, acetato- de fenilmercurio; diacetato-, digluconato de cloorhexidina.. La formulación además puede contener antioxidantes, tales como por ejemplo, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, tiosulfato de sodio, ácido ascórbico, o agentes formadores de complejos tales como EDTA, ácido cítrico, ácido tartárico, hexametafosfato de sodio y similares. La concentración del conservador variará desde 0% a 2% (p/p), de acuerdo con el conservador que se esté usando en el caso. Los conservadores preferidos en la composición de la presente invención son conservadores de parabeno, más en particular una mezcla de parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo. La concentración de los antioxidantes en general suma hasta 0.2 % (p/v), y la cantidad de agentes formadores de complejo hasta 3 % (p/v). Si bien no se requiere un agente sabonzante para cubrir el desagradable sabor de galatamina en la presente solución, se pueden agregar ÉÉI^ÉG .i .Ciiilii i lililí lili AlíÉíHillll opcíonalmente una o más susfancias' saborizantes a la presente invención, para optimizar adicionalmente su aceptabilidad. Las sustancias saborizantes adecuadas son sabores frutales tales como sabor de cereza, mora, casis o fresa, o sabores más fuertes, tales como sabor de Chocolate Caramelo, sabor Frío de Menta, sabor Fantasía y similares. Las combinaciones de sabores se usan convenientemente. La concentración total de sustancias saborizantes puede variar desde 0.01 % a 0.5 %, con preferencia desde 0.03 % a 0.2 %, y con más preferencia desde 0.05 % a 0.1 %. La solución oral de la presente invención además puede incluir opcionalmente agentes reguladores de la viscosidad, por ejemplo, alquilcelulosas tales como metilcelulosa; hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa; hidroxialquil alquilcelulosas, tales como hidroxietil metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa; carboxialquilcelulosas tales como carboximetiicelulosa; sales metalalcalinas de carboxialquilceiuiosas, tales como carboximetilcelulosa de sodio; carboxialquilalquilcelulosas tales como carboximetiletilcelulosa; esteres de carboxialquilcelulosa; almidones; pectinas tales como carboximetilamifopectina de sodio; derivados de quitina tales como quitosano; di-, oligo- y polisacáridos, tales como trehalosa, ciclodextrinas y derivados de las mismas, ácido algínico, sales metalalcalinas y de amonio de las mismas, carrageeninas, galactomannanes, tragacanto, ágar-ágar, goma arábiga, goma guar y goma de xantano; ácidos poliacrílicos y las sales de fos mismos; ácidos polimetacrílicos, las sales y esteres de los mismos, .iiitífll i i ip if^^- - ^.,^^^^^^^ • copolímeros de metacrilato; polivinilalcohol; poiivinilpirrolidona o copolímeros de la misma; óxidos de poiialquileno tales como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Una composición interesante de acuerdo con la presente invención comprende en peso sobre el volumen total de la composición: Galantamina o una sal de adición Farmacéuticamente aceptable de la misma 0.1 a 2 % Conservador(es) 0 a 2 % Edulcorante intenso 0.005 a 3 % Ácido o base q.s. * a pH 4-8 Agua purificada q.s. * a 100 % *q.s. ad = quantum satis ad = tanto como fuera necesario hasta. La presente invención además se relaciona con un proceso para la preparación de la solución oral de la presente invención, que comprende los pasos de. - mezclar galantamina o una sal de adición farmacéuticamente- aceptable de la misma, edulcorante intenso, opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables y portador líquido de magnitud hasta la completa disolución; - opcionalmente ajustar el pH de la solución resultante a pH 4 -8 - diluir la solución resultante al volumen final deseado con agua purificada. La ruta general que se describe anteriormente para la preparación de la solución oral de la presente invención puede ser modificada por una persona experta en el arte, por ejemplo, por medio de la adición de ciertos ingredientes en otras etapas diferentes a las indicadas anteriormente. Por ejemplo, el edulcorante intenso se puede disolver primero, seguido de la disolución de galantamina. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de la formulación descrita anteriormente como una medicina, especialmente el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que sufren de la enfermedad de Aizheimer y demencia relacionada, demencia vascular, demencia mixta (Alzheimer y vascular), daño cognitivo leve (MCI), enfermedad de cuerpo de Lewy (LBD), enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, desórdenes artríticos, síndrome de fatiga crónica, neuralgia facial, desórdenes de déficit de atención, apnea del sueño obstructiva, jet lag, dependencia de alcohol, dependencia de nicotina, manía, trisomía, miastenia gravis, síndrome de Eaton-Lambert. La presente invención además se relaciona con un método de tratamiento de animales de sangre caliente que sufren de ia enfermedad de Alzheimer y demencia relacionada, demencia vascular, demencia mixta (Alzheimer y vascular), daño cognitivo leve (MCI), enfermedad de cuerpo de Lewy (LBD), enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, desórdenes artríticos, síndrome de fatiga crónica, neuralgia facial, desórdenes de déficit de atención, apnea del sueño obstructiva, jet lag, dependencia de alcohol, dependencia de nicotina, manía, trisomía, miastenia gravis, síndrome de Eaton-Lambert, por medio de la administración a dichos ?ltt --* ; animales de sangre caliente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de la solución oral de la presente invención La dosificación diaria requerida de galantamina o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma, la cantidad por dosis individual y la frecuencia de la dosificación varían de acuerdo con la condición que se está tratando, con la severidad de dicha condición y con el paciente que se está tratando. La dosificación diaria puede variar desde 5 a 1000 mg, con preferencia, desde 5 - 45 mg, con más preferencia, desde 10 - 35 mg, y más preferentemente desde 15 - 25 mg 10 Parte experimental (a) Composición Bromhidrato de Galantamina 5124 mg (4 mg de galantamina base) Parahidroxibenzoato de metilo 1800 mg Parahidroxibenzoato de propilo 0200 mg 15 Dihidrato de sacarina de sodio 0 500 mg Hidróxido de sodio q s.* ad pH 4.9-5.1 Agua purificada q s. ad 1.0 ml * q. s. ad = quantum satis ad = tanto como fuera necesario hasta. fb) Preparación de un lote de 3001 20 Se transfirieron 150 I de agua purificada a un procesador líquido de acero inoxidable, y se calentaron hasta 45 - 50 °C, mientras se agita. Se agregaron parahidroxibenzoato de metilo (0.54 kg) y parahidroxibenzoato de propilo (0.06 kg), y la mezcla resultante se agitó hasta la completa disolución.

Se agregaron 135 I de agua purificada y se agitó el total hasta que estuviera homogéneo, y se enfrió nuevamente hasta 20-30 °C. Se agregó bromhidrato de gaiantamina, y la mezcla se agitó hasta la completa disolución. Se agregó dihidrato de sacarina de sodio, y se mezcló el total hasta la completa disolución. Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 0.1 N para ajustar el pH de la solución a 4.9 - 5.1 Se agregó agua purificada para ájustar el volumen total hasta 300 I, mientras que se mezclaba hasta que estuviera homogénea. La solución final se filtró sobre un filtro de polipropileno de 25 µm. (c) Estabilidad de una solución acuosa de bromhidrato de galantamina como una función de pH Una solución acuosa de 10 mg/ml de bromhidrato de galantamina se almacenó en condiciones acida, neutra y alcalina a 80 °C desde 1 hasta 24 horas. Luego del almacenamiento, las soluciones se analizaron usando HPLC para determinar la presencia de productos de degradación. El cuadro a continuación muestra los resultados obtenidos.

Bromhidrato de galantamina permaneció estable en el medio acuoso de pH 5.2, mientras que se descompuso en medio alcalino y acídico. (d) Estudio de estabilidad de PH de la presente solución cuando se llenan botellas de vidrio Se llenaron botellas de vidrio ámbar tipo III USP, de 100 ml, con la solución de bromhidrato de galantamina como se describe bajo el punto (a), y se almacenó a diferentes condiciones. El pH de la solución de determinó luego de intervalos de tiempo predeterminados. El cuadro a continuación proporciona una reseña de los valores de pH obtenidos bajo diferentes condiciones.

HR = Humedad Relativa Habiendo así especialmente descrito y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo:

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una solución oral que comprende galantamina o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizada porque comprende desde 0.005 a 3 % (p/v) de un agente edulcorante.

2.- La solución oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el portador líquido de magnitud es una solución acuosa sin regulador de pH.

3.- La solución oral de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque la sal de adición farmacéuticamente aceptable de galantamina es bromhidrato de galantamina.

4.- La solución oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la concentración del agente edulcorante varía desde 0.01 a 1 % (p/v).

5.- La solución oral de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el agente edulcorante es dihidrato de sacarina de sodio.

6.- La solución oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el pH de la solución se ajusta para variar desde 4 a 8.

7.- La solución oral de conformidad con la reivindicación , que tiene la siguiente composición: Bromhidrato de Galaritamina 5.124 mg Parahidroxibenzoato de metilo 1.800 mg Parahidroxíbenzoato de propilo 0.200 mg Dihidrato de sacarina de sodio 0.500 mg Hidróxido de sodio * q. s. ad pH 4.9-5.1 Agua purificada * q. s. ad 1.0 ml

8.- La solución de conformidad con la reivindicación 1 , para el uso como una medicina.

9.- El uso de una solución oral como se define en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer y demencia relacionada, demencia vascular, demencia mixta (Alzheimer y vascular), daño cognitivo leve (MCI), enfermedad de cuerpo de Lewy (LBD), enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, desórdenes artríticos, síndrome de fatiga crónica, neuralgia facial, desórdenes de déficit de atención, apnea del sueño obstructiva, jet lag, dependencia de alcohol, dependencia de nicotina, manía, írisomía, miastenia gravis, síndrome de Eaton-Lambert.

10.- Un proceso para la preparación de una solución oral como se define en la reivindicación 1 , que comprende los siguientes pasos: mezclar galantamina o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma, edulcorante intenso, opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables y portador líquido de magnitud hasta la completa disolución; opcionalmente ajustar el pH de la solución resultante a pH 4-8; diluir la solución resultante al volumen final deseado con agua purificada. RESUME DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una solución oral que comprende galantamina o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma; su uso y proceso para la preparación de la misma. ihñi j SR/agt*abl' P02/367F