JP2003512415A - ガランタミン及び甘味剤を含む経口液剤 - Google Patents
ガランタミン及び甘味剤を含む経口液剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明はガランタミンもしくは製薬学的に許容できるその付加塩及び甘味剤を含んで成る経口液剤、その使用及びその調製法に関する。
Description
【０００１】
本発明はガランタミンもしくは製薬学的に許容できるその付加塩を含んで成る
経口液剤、その使用及びその調製法に関する。
経口液剤、その使用及びその調製法に関する。
【０００２】
第三級アルカロイドの１種のガランタミン（Ｉ）はコーカサススノードロップ
スのガラントス・ウォロノウィ（Galanthus woronowi）（Proskurnina,N.F. and
Yakoleva,A.P.1952,Alkaloids of Galanthus woronowi.II.Isolation of a ne
w alkaloid.(ロシア語）Zh.Obschchei Khim.(J.Gen.Chem.)22,1899-1902）の球
根から単離された。それはまた、通常のスノードロップスのガラントス・ニバリ
ス（Galanthus nivalis）（Boit,1954）からも単離された。
スのガラントス・ウォロノウィ（Galanthus woronowi）（Proskurnina,N.F. and
Yakoleva,A.P.1952,Alkaloids of Galanthus woronowi.II.Isolation of a ne
w alkaloid.(ロシア語）Zh.Obschchei Khim.(J.Gen.Chem.)22,1899-1902）の球
根から単離された。それはまた、通常のスノードロップスのガラントス・ニバリ
ス（Galanthus nivalis）（Boit,1954）からも単離された。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ガランタミンの化学名は［４ａＳ−（４ａα，６β，８ａＲ＊）］−４ａ，５
，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−
ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−６−オールであり、
基礎化合物及びその臭化水素酸塩の双方が左旋性である。ガランタミンはニコチ
ン受容体のサイトで活性であるが、ムスカリン受容体サイトでは活性でない、周
知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。それはヒトの血液脳関門を通過
することができ、治療的に有効投与量で重症の副作用を示さない。
，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−
ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−６−オールであり、
基礎化合物及びその臭化水素酸塩の双方が左旋性である。ガランタミンはニコチ
ン受容体のサイトで活性であるが、ムスカリン受容体サイトでは活性でない、周
知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。それはヒトの血液脳関門を通過
することができ、治療的に有効投与量で重症の副作用を示さない。
【０００５】
ガランタミンは東洋ブロック諸国で麻酔の実施において（Paskow,1986による
レビューを参照されたい）、そして更に西洋においては実験的に（Bretagne and
Valetta,1965:Wislicki,1967;Consanitis,1971を参照されたい）クラーレ逆転
（reversal）剤として広範に使用されて来た。
レビューを参照されたい）、そして更に西洋においては実験的に（Bretagne and
Valetta,1965:Wislicki,1967;Consanitis,1971を参照されたい）クラーレ逆転
（reversal）剤として広範に使用されて来た。
【０００６】
ガランタミンは顔面神経痛のような適応に１９７０年代以来、ドイツ及びオー
ストリアでNivalinTMとしてWaldheim（Sanochemia Gruppe）により市販されてい
る。
ストリアでNivalinTMとしてWaldheim（Sanochemia Gruppe）により市販されてい
る。
【０００７】
アルツハイマー氏痴呆（ＡＤ）及び関連痴呆の処置のための薬剤の調製のため
の、ガランタミンもしくは類似体もしくは製薬学的に許容できるその酸付加塩の
使用は欧州特許第０，２３６，６８４号（米国特許第４，６６３，３１８号）明
細書に記載された。この特許は総括的に、液体ガランタミン投与形態、より具体
的には経口懸濁液もしくはエタノール水溶液を開示している。
の、ガランタミンもしくは類似体もしくは製薬学的に許容できるその酸付加塩の
使用は欧州特許第０，２３６，６８４号（米国特許第４，６６３，３１８号）明
細書に記載された。この特許は総括的に、液体ガランタミン投与形態、より具体
的には経口懸濁液もしくはエタノール水溶液を開示している。
【０００８】
欧州特許第０，４４９，２４７号明細書は総括的に、アルコール中毒症の処置
のための、油もしくは水のような有機もしくは無機溶媒中のガランタミンもしく
はその製薬学的に許容できる付加塩の溶液もしくは懸濁液を開示している。国際
公開第９４／１６７０８号パンフレットは総括的に、ニコチン依存症の処置のた
めの同様な組成物を開示している。
のための、油もしくは水のような有機もしくは無機溶媒中のガランタミンもしく
はその製薬学的に許容できる付加塩の溶液もしくは懸濁液を開示している。国際
公開第９４／１６７０８号パンフレットは総括的に、ニコチン依存症の処置のた
めの同様な組成物を開示している。
【０００９】
国際公開第９７／２６８８７号パンフレットは緑内障、三染色体性もしくは重
症筋無力症の処置のための、ガランタミンもしくはその製薬学的に許容できる付
加塩を含んで成る、点眼用、経口及び非経口水溶液を記載している。これらの液
体投与形態は総括的にのみ記載されている。
症筋無力症の処置のための、ガランタミンもしくはその製薬学的に許容できる付
加塩を含んで成る、点眼用、経口及び非経口水溶液を記載している。これらの液
体投与形態は総括的にのみ記載されている。
【００１０】
液体ガランタミン投与形態の経口投与はアルツハイマー病及び関連痴呆、血管
性痴呆、混合（アルツハイマー及び血管性）痴呆、軽度認識障害（ＭＣＩ）、レ
ビー体病（ＬＢＤ）、パーキンソン病、精神分裂症、関節障害、慢性疲労症候、
顔面神経痛、注意欠乏障害、閉塞性睡眠無呼吸症、時差ぼけ、アルコール依存症
、ニコチン依存症、躁病、三染色体性、重症筋無力症、イートン−ランバート症
候、を罹患する患者を処置する好都合な方法を提供することができる。本発明は
更に、投与が容易なために、アルツハイマー病及び関連痴呆、血管性痴呆、混合
（アルツハイマー及び血管性）痴呆、軽度認識障害（ＭＣＩ）、レビー体病（Ｌ
ＢＤ）、パーキンソン病、精神分裂症、関節障害、慢性疲労症候、顔面神経痛、
注意欠乏障害、閉塞性睡眠無呼吸症、時差ぼけ、アルコール依存症、ニコチン依
存症、躁病、三染色体性、重症筋無力症、イートン−ランバート症候、を罹患す
る温血動物を処置する方法に関する。錠剤もしくはカプセルのような固形の経口
投与形態は、それらの投与は問題になる可能性がある（咽下抵抗もしくは困難）
ので、前記の症状を処置するための最も適した投与形態ではない。経口投与は、
非経口投与が不都合で、痛みを伴い、患者のコンプライアンスを減少するので、
後者より好ましい。
性痴呆、混合（アルツハイマー及び血管性）痴呆、軽度認識障害（ＭＣＩ）、レ
ビー体病（ＬＢＤ）、パーキンソン病、精神分裂症、関節障害、慢性疲労症候、
顔面神経痛、注意欠乏障害、閉塞性睡眠無呼吸症、時差ぼけ、アルコール依存症
、ニコチン依存症、躁病、三染色体性、重症筋無力症、イートン−ランバート症
候、を罹患する患者を処置する好都合な方法を提供することができる。本発明は
更に、投与が容易なために、アルツハイマー病及び関連痴呆、血管性痴呆、混合
（アルツハイマー及び血管性）痴呆、軽度認識障害（ＭＣＩ）、レビー体病（Ｌ
ＢＤ）、パーキンソン病、精神分裂症、関節障害、慢性疲労症候、顔面神経痛、
注意欠乏障害、閉塞性睡眠無呼吸症、時差ぼけ、アルコール依存症、ニコチン依
存症、躁病、三染色体性、重症筋無力症、イートン−ランバート症候、を罹患す
る温血動物を処置する方法に関する。錠剤もしくはカプセルのような固形の経口
投与形態は、それらの投与は問題になる可能性がある（咽下抵抗もしくは困難）
ので、前記の症状を処置するための最も適した投与形態ではない。経口投与は、
非経口投与が不都合で、痛みを伴い、患者のコンプライアンスを減少するので、
後者より好ましい。
【００１１】
従って、本発明は、それが０．００５〜３％（ｗ／ｖ）の甘味剤を含んで成る
ことを特徴とする、ガランタミンもしくは製薬学的に許容できるその付加塩を含
んで成る経口液剤に関する。
ことを特徴とする、ガランタミンもしくは製薬学的に許容できるその付加塩を含
んで成る経口液剤に関する。
【００１２】
ガランタミンは水性溶媒に溶解されると僅かに不快な味を示す。驚くべきこと
には、この不快な味は０．００５〜３％（ｗ／ｖ、調製物の総容量に基づいた重
量）、好ましくは０．０１〜１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０１〜０．１
％（ｗ／ｖ）そして最も好ましくは０．０５％（ｗ／ｖ）の甘味剤を含むことに
より完全に隠蔽することができる。その結果、その他の追加の香り付け剤を必要
としない。適した甘味剤は好ましくは、強力甘味料、すなわち、蔗糖に比較して
高い甘味力をもつ物質（例えば、蔗糖より少なくとも１０倍甘い）である。適し
た強力甘味料は、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウムもしくは
カリウムもしくはカルシウム、アセスルフェームカリウム、スクラロース、アリ
テーム、シクラメート、ネオメート、ネオヘスペリジンジヒドロカルコンもしく
はそれらの混合物、タウマチン、パラチニット、ステビオシド及びレバウジオシ
ド、を含んで成り、サッカリンナトリウムが好ましい。
には、この不快な味は０．００５〜３％（ｗ／ｖ、調製物の総容量に基づいた重
量）、好ましくは０．０１〜１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０１〜０．１
％（ｗ／ｖ）そして最も好ましくは０．０５％（ｗ／ｖ）の甘味剤を含むことに
より完全に隠蔽することができる。その結果、その他の追加の香り付け剤を必要
としない。適した甘味剤は好ましくは、強力甘味料、すなわち、蔗糖に比較して
高い甘味力をもつ物質（例えば、蔗糖より少なくとも１０倍甘い）である。適し
た強力甘味料は、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウムもしくは
カリウムもしくはカルシウム、アセスルフェームカリウム、スクラロース、アリ
テーム、シクラメート、ネオメート、ネオヘスペリジンジヒドロカルコンもしく
はそれらの混合物、タウマチン、パラチニット、ステビオシド及びレバウジオシ
ド、を含んで成り、サッカリンナトリウムが好ましい。
【００１３】
水性溶媒に溶解されたガランタミンもしくは製薬学的に許容できるその付加塩
は弱酸条件下（ｐＨ＝±５）で最も安定であり、一方、酸性及びアルカリ性溶媒
中では分解する。
は弱酸条件下（ｐＨ＝±５）で最も安定であり、一方、酸性及びアルカリ性溶媒
中では分解する。
【００１４】
商品としては、経口液剤はガラス容器に充填されることが多い。ガラスがヒド
ロキシイオンを浸出させ、このためｐＨ及び恐らくその内容物の安定性に影響を
与えることができることは知られた現象である。特に未処理のガラス容器に充填
される時には調製物中に緩衝剤を含むことにより安定なｐＨを確保することが一
般的な方法である。しかし、調製物中に余分な賦形剤を含むことは薬剤−賦形剤
もしくは賦形剤−賦形剤間の相互作用の危険性を増大させる。それは更に、薬剤
を摂取する患者により経験される悪い副作用の危険性を増加させる。商業的見地
からは、それは最終製品の価格を上昇させる。
ロキシイオンを浸出させ、このためｐＨ及び恐らくその内容物の安定性に影響を
与えることができることは知られた現象である。特に未処理のガラス容器に充填
される時には調製物中に緩衝剤を含むことにより安定なｐＨを確保することが一
般的な方法である。しかし、調製物中に余分な賦形剤を含むことは薬剤−賦形剤
もしくは賦形剤−賦形剤間の相互作用の危険性を増大させる。それは更に、薬剤
を摂取する患者により経験される悪い副作用の危険性を増加させる。商業的見地
からは、それは最終製品の価格を上昇させる。
【００１５】
ＵＳＰIII型の琥珀色のガラスびんに充填した場合、本発明の経口液剤のｐＨ
は緩衝剤の取り込みを伴わずに、好ましい貯蔵寿命規格（ｐＨ４〜８）内に留ま
ることが証明された。従って、本発明の液剤のバルク液体キャリヤーは単純な水
溶液、すなわち非緩衝水溶液である。
は緩衝剤の取り込みを伴わずに、好ましい貯蔵寿命規格（ｐＨ４〜８）内に留ま
ることが証明された。従って、本発明の液剤のバルク液体キャリヤーは単純な水
溶液、すなわち非緩衝水溶液である。
【００１６】
「バルクの液体キャリヤー」の術語は、好ましくは約７０から約９９％（ｗ／
ｗ、調製物の総重量に基づいた重量）、より好ましくは約８０〜約９９％（ｗ／
ｗ）の範囲の、溶液の主要部分を表す。バルクの液体キャリヤーを構成する水は
好ましくは、精製水もしくは脱ミネラル水であり、精製水が好ましい。
ｗ、調製物の総重量に基づいた重量）、より好ましくは約８０〜約９９％（ｗ／
ｗ）の範囲の、溶液の主要部分を表す。バルクの液体キャリヤーを構成する水は
好ましくは、精製水もしくは脱ミネラル水であり、精製水が好ましい。
【００１７】
本発明の液剤のｐＨは、適した製薬学的に許容できる酸もしくは塩基を添加す
ることにより、４〜８、好ましくは４〜６、より好ましくは５〜６の範囲、そし
て最も好ましくは５に調整することができる。適した製薬学的に許容できる酸は
ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸
のような無機酸、または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピル
ビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、アスコルビン酸等の酸のような有機酸を含んで成る。適した塩基は
有機及び無機塩基、例えば酢酸アンモニウム、アンモニア、アルカリもしくはア
ルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリ
ウム等を含んで成る。
ることにより、４〜８、好ましくは４〜６、より好ましくは５〜６の範囲、そし
て最も好ましくは５に調整することができる。適した製薬学的に許容できる酸は
ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸
のような無機酸、または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピル
ビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、アスコルビン酸等の酸のような有機酸を含んで成る。適した塩基は
有機及び無機塩基、例えば酢酸アンモニウム、アンモニア、アルカリもしくはア
ルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリ
ウム等を含んで成る。
【００１８】
繰り返し使用しそうな本発明の液剤の貯蔵寿命を延長するために、調製物中の
バクテリア、酵母菌及びカビのような微生物の成長を、１種以上の保存剤の添加
により防止することができる。製薬学的に許容できる保存剤は、ラウラルコニウ
ムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ベンゾドデシニウムクロリド、セチル
ピリジウムクロリド、セトリミド、ドピフェンブロミドのような第四級アンモニ
ウム塩、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、クロロクレ
ゾール、フェノール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール、安息香酸
、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、のような有機酸もし
くはそれらの塩及び誘導体、パラヒドロキシ安息香酸メチルもしくはパラヒドロ
キシ安息香酸プロピルのようなパラベン、水性保存剤、硝酸−、硼酸−、酢酸フ
ェニル水銀、二酢酸−、ジグルコン酸クロロヘキシジン、を含む。調製物はまた
、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、重亜流酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チ
オ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ＥＤＴＡ、クエン酸、酒
石酸、ヘキサメタリン酸ナトリウム等のような錯体形成剤を含むことができる。
保存剤の濃度は、使用される実際の保存剤に応じて０％〜２％（ｗ／ｗ）の範囲
であろう。本発明の組成物中の好ましい保存剤はパラベン保存剤、より具体的に
は、パラヒドロキシ安息香酸メチル及びパラヒドロキシ安息香酸プロピルの混合
物である。抗酸化剤の濃度は概括的に０．２％（ｗ／ｖ）まで、そして錯体形成
剤の量は３％（ｗ／ｖ）までである。
バクテリア、酵母菌及びカビのような微生物の成長を、１種以上の保存剤の添加
により防止することができる。製薬学的に許容できる保存剤は、ラウラルコニウ
ムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ベンゾドデシニウムクロリド、セチル
ピリジウムクロリド、セトリミド、ドピフェンブロミドのような第四級アンモニ
ウム塩、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、クロロクレ
ゾール、フェノール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール、安息香酸
、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、のような有機酸もし
くはそれらの塩及び誘導体、パラヒドロキシ安息香酸メチルもしくはパラヒドロ
キシ安息香酸プロピルのようなパラベン、水性保存剤、硝酸−、硼酸−、酢酸フ
ェニル水銀、二酢酸−、ジグルコン酸クロロヘキシジン、を含む。調製物はまた
、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、重亜流酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チ
オ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ＥＤＴＡ、クエン酸、酒
石酸、ヘキサメタリン酸ナトリウム等のような錯体形成剤を含むことができる。
保存剤の濃度は、使用される実際の保存剤に応じて０％〜２％（ｗ／ｗ）の範囲
であろう。本発明の組成物中の好ましい保存剤はパラベン保存剤、より具体的に
は、パラヒドロキシ安息香酸メチル及びパラヒドロキシ安息香酸プロピルの混合
物である。抗酸化剤の濃度は概括的に０．２％（ｗ／ｖ）まで、そして錯体形成
剤の量は３％（ｗ／ｖ）までである。
【００１９】
本発明の液剤中のガランタミンの不快な味を隠蔽するためには、香り付け剤は
必要ではないが、場合によっては、その味を更に最適にするために、本発明の液
剤に１種以上の香り付け物質を添加することができる。適した香り付け物質はチ
ェリー、ラズベリー、スグリもしくはいちごフレーバーのような果実のフレーバ
ー、またはカラメルチョコレートフレーバー、ミントクールフレーバー、ファン
タジーフレーバー等のようなより強力なフレーバーである。フレーバーの組み合
わせが有利に使用される。香り付け物質の総濃度は０．０１％〜０．５％、好ま
しくは０．０３％〜０．２％、そして最も好ましくは０．０５％〜０．１％の範
囲にすることができる。
必要ではないが、場合によっては、その味を更に最適にするために、本発明の液
剤に１種以上の香り付け物質を添加することができる。適した香り付け物質はチ
ェリー、ラズベリー、スグリもしくはいちごフレーバーのような果実のフレーバ
ー、またはカラメルチョコレートフレーバー、ミントクールフレーバー、ファン
タジーフレーバー等のようなより強力なフレーバーである。フレーバーの組み合
わせが有利に使用される。香り付け物質の総濃度は０．０１％〜０．５％、好ま
しくは０．０３％〜０．２％、そして最も好ましくは０．０５％〜０．１％の範
囲にすることができる。
【００２０】
本発明の経口液剤はまた、場合によっては、粘度調整剤、例えば、メチルセル
ロースのようなアルキルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロ
ースのようなヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロー
ス及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなカルボキシアルキルセル
ロースのアルカリ金属塩、カルボキシメチルエチルセルロースのようなカルボキ
シアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、デン
プン、カルボキシメチルアミロペクチンナトリウムのようなペクチン、キトサン
のようなキチン誘導体、トレハロース、シクロデキストリン及びそれらの誘導体
、アルギン酸、そのアルカリ金属及びアンモニウム塩、カラゲーナン、ガラクト
マンナン、トラガント、アガ−アガ、アラビアゴム、グアゴム及びキサンタンゴ
ムのような二糖類、オリゴ糖、及び多糖類、ポリアクリル酸及びそれらの塩、ポ
リメタクリル酸、それらの塩及びエステル、メタクリル酸のコポリマー、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドンもしくはそのコポリマー、ポリエチレン
オキシド及びポリプロピレンオキシドのようなポリアルキレンオキシド並びにエ
チレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、を含むことができる。
本発明に従う興味深い組成物は、以下の組成の、総容量に対する重量を含んで成
る。 ガランタミンもしくは 製薬学的に許容できるその付加塩 ０．１〜２％ １種もしくは複数の保存剤 ０〜２％ 強力甘味料 ０．００５〜３％ 酸もしくは塩基 ｐＨ４〜８に対する適量 精製水 全１００％に適量 ＊q.s.ad.＝quantum satis ad＝必要なだけの十分量 本発明はまた、以下の段階， − ガランタミンもしくはその製薬学的に許容できる付加塩、強力甘味料、場合
により、その他の製薬学的に許容できる賦形剤及び、完全に溶解するまでのバル
クの液体キャリヤーを混合すること、 − 場合により、生成された溶液のｐＨをｐＨ４〜８に調整すること、 − 生成された溶液を精製水で所望の最終容量に希釈すること、 を含んで成る、本発明の経口液剤の調製法に関する。
ロースのようなアルキルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロ
ースのようなヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロー
ス及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなカルボキシアルキルセル
ロースのアルカリ金属塩、カルボキシメチルエチルセルロースのようなカルボキ
シアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、デン
プン、カルボキシメチルアミロペクチンナトリウムのようなペクチン、キトサン
のようなキチン誘導体、トレハロース、シクロデキストリン及びそれらの誘導体
、アルギン酸、そのアルカリ金属及びアンモニウム塩、カラゲーナン、ガラクト
マンナン、トラガント、アガ−アガ、アラビアゴム、グアゴム及びキサンタンゴ
ムのような二糖類、オリゴ糖、及び多糖類、ポリアクリル酸及びそれらの塩、ポ
リメタクリル酸、それらの塩及びエステル、メタクリル酸のコポリマー、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドンもしくはそのコポリマー、ポリエチレン
オキシド及びポリプロピレンオキシドのようなポリアルキレンオキシド並びにエ
チレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、を含むことができる。
本発明に従う興味深い組成物は、以下の組成の、総容量に対する重量を含んで成
る。 ガランタミンもしくは 製薬学的に許容できるその付加塩 ０．１〜２％ １種もしくは複数の保存剤 ０〜２％ 強力甘味料 ０．００５〜３％ 酸もしくは塩基 ｐＨ４〜８に対する適量 精製水 全１００％に適量 ＊q.s.ad.＝quantum satis ad＝必要なだけの十分量 本発明はまた、以下の段階， − ガランタミンもしくはその製薬学的に許容できる付加塩、強力甘味料、場合
により、その他の製薬学的に許容できる賦形剤及び、完全に溶解するまでのバル
クの液体キャリヤーを混合すること、 − 場合により、生成された溶液のｐＨをｐＨ４〜８に調整すること、 − 生成された溶液を精製水で所望の最終容量に希釈すること、 を含んで成る、本発明の経口液剤の調製法に関する。
【００２１】
本発明の経口液剤調製の前記の一般的方法は、例えば前記以外の段階で、ある
成分を添加することにより、当業者により修飾されることができる。例えば、強
力甘味料を最初に溶解し、次にガランタミンを溶解することができる。
成分を添加することにより、当業者により修飾されることができる。例えば、強
力甘味料を最初に溶解し、次にガランタミンを溶解することができる。
【００２２】
本発明の更なるアスペクトは医薬としての前記の調製物の使用、特に、アルツ
ハイマー病及び関連痴呆、血管性痴呆、混合（アルツハイマー及び血管性）痴呆
、軽度認識障害（ＭＣＩ）、レビー体病（ＬＢＤ）、パーキンソン病、精神分裂
症、関節障害、慢性疲労症候、顔面神経痛、注意欠乏障害、閉塞性睡眠無呼吸症
、時差ぼけ、アルコール依存症、ニコチン依存症、躁病、三染色体性、重症筋無
力症、イートン−ランバート症候を罹患する患者を処置するための薬剤製造のた
めの使用に関する。本発明は更に、治療的に有効量の本発明の経口液剤を温血動
物に投与することにより、アルツハイマー病及び関連痴呆、血管性痴呆、混合（
アルツハイマー及び血管性）痴呆、軽度認識障害（ＭＣＩ）、レビー体病（ＬＢ
Ｄ）、パーキンソン病、精神分裂症、関節障害、慢性疲労症候、顔面神経痛、注
意欠乏障害、閉塞性睡眠無呼吸症、時差ぼけ、アルコール依存症、ニコチン依存
症、躁病、三染色体性、重症筋無力症、イートン−ランバート症候を罹患する前
記の温血動物を処置する方法に関する。
ハイマー病及び関連痴呆、血管性痴呆、混合（アルツハイマー及び血管性）痴呆
、軽度認識障害（ＭＣＩ）、レビー体病（ＬＢＤ）、パーキンソン病、精神分裂
症、関節障害、慢性疲労症候、顔面神経痛、注意欠乏障害、閉塞性睡眠無呼吸症
、時差ぼけ、アルコール依存症、ニコチン依存症、躁病、三染色体性、重症筋無
力症、イートン−ランバート症候を罹患する患者を処置するための薬剤製造のた
めの使用に関する。本発明は更に、治療的に有効量の本発明の経口液剤を温血動
物に投与することにより、アルツハイマー病及び関連痴呆、血管性痴呆、混合（
アルツハイマー及び血管性）痴呆、軽度認識障害（ＭＣＩ）、レビー体病（ＬＢ
Ｄ）、パーキンソン病、精神分裂症、関節障害、慢性疲労症候、顔面神経痛、注
意欠乏障害、閉塞性睡眠無呼吸症、時差ぼけ、アルコール依存症、ニコチン依存
症、躁病、三染色体性、重症筋無力症、イートン−ランバート症候を罹患する前
記の温血動物を処置する方法に関する。
【００２３】
ガランタミンもしくは製薬学的に許容できるその付加塩の１日所要投与量、１
回投与量及び投与頻度は処置される症状、前記の症状の重症度及び処置される患
者に応じて変動する。１日投与量は５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜４５ｍｇ
、より好ましくは１０〜３５ｍｇ、そして最も好ましくは１５〜２５ｍｇの範囲
にすることができる。
回投与量及び投与頻度は処置される症状、前記の症状の重症度及び処置される患
者に応じて変動する。１日投与量は５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜４５ｍｇ
、より好ましくは１０〜３５ｍｇ、そして最も好ましくは１５〜２５ｍｇの範囲
にすることができる。
【００２４】
【実施例】（ａ） 組成
ガランタミン臭化水素酸塩 ５．１２４ｍｇ（純粋ガランタミン４ｍｇ）
パラヒドロキシ安息香酸メチル １．８００ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．２００ｍｇ
サッカリンナトリウム二水和物 ０．５００ｍｇ
水酸化ナトリウム ｐＨ４．９〜５．１に必要量
精製水 全１．０ｍｌに必要量
*q.s.ad.＝quantum satis ad＝必要な十分量。（ｂ） ３００ｌのバッチの調製
精製水１５０ｌをステンレス鋼の液体処理装置中に移動させ、撹拌しながら４
５〜５０℃に加熱した。パラヒドロキシ安息香酸メチル（０．５４ｋｇ）及びパ
ラヒドロキシ安息香酸プロピル（０．０６ｋｇ）を添加し、生成された混合物を
完全に溶解するまで撹拌した。精製水１３５ｌを添加し、全体を均質になるまで
撹拌し、２０〜３０℃に冷却した。ガランタミン臭化水素酸塩を添加し、混合物
を完全に溶解するまで撹拌した。サッカリンナトリウム二水和物を添加し、全体
を完全に溶解するまで混合した。０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加して
、溶液のｐＨを４．９〜５．１に調整した。精製水を添加して、均質になるまで
混合しながら、全容量を３００ｌに調整した。最終溶液を２５μｍのポリプロピ
レンのフィルター上で濾過した。（ｃ） ｐＨの関数としてのガランタミン臭化水素酸塩水溶液の安定性 ガランタミン臭化水素酸１０ｍｇ／ｍｌ水溶液を１から２４時間の間、８０℃
で、酸性、中性及びアルカリ性の条件下で貯蔵した。貯蔵後、溶液の劣化生成物
の存在につきＨＰＬＣを使用して分析した。下記の表は得られた結果を示す。
５〜５０℃に加熱した。パラヒドロキシ安息香酸メチル（０．５４ｋｇ）及びパ
ラヒドロキシ安息香酸プロピル（０．０６ｋｇ）を添加し、生成された混合物を
完全に溶解するまで撹拌した。精製水１３５ｌを添加し、全体を均質になるまで
撹拌し、２０〜３０℃に冷却した。ガランタミン臭化水素酸塩を添加し、混合物
を完全に溶解するまで撹拌した。サッカリンナトリウム二水和物を添加し、全体
を完全に溶解するまで混合した。０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加して
、溶液のｐＨを４．９〜５．１に調整した。精製水を添加して、均質になるまで
混合しながら、全容量を３００ｌに調整した。最終溶液を２５μｍのポリプロピ
レンのフィルター上で濾過した。（ｃ） ｐＨの関数としてのガランタミン臭化水素酸塩水溶液の安定性 ガランタミン臭化水素酸１０ｍｇ／ｍｌ水溶液を１から２４時間の間、８０℃
で、酸性、中性及びアルカリ性の条件下で貯蔵した。貯蔵後、溶液の劣化生成物
の存在につきＨＰＬＣを使用して分析した。下記の表は得られた結果を示す。
【００２５】
溶媒 貯蔵 劣化化合物
酸性（１Ｎ塩酸） １時間 １８．４％
中性（水ｐＨ５．２） ２４時間 劣化を認めず
アルカリ性（１Ｎ ２４時間 ０．２％
水酸化ナトリウム）
ガランタミン臭化水素酸は酸性及びアルカリ性溶媒中では分解したが、ｐＨ５
．２の水性溶媒中で安定であった。（ｄ） ガラスびんに充填した時の本発明の液剤のｐＨ安定性の研究 （ａ）項に記載のガランタミン臭化水素酸溶液を１００ｍｌ用ＵＳＰIII型琥
珀色ガラスびん中に充填して、異なる条件下で貯蔵した。前以て決定された時間
経過後に、溶液のｐＨを決定した。以下の表は異なる条件下で得られたｐＨ値の
一覧を与える。
．２の水性溶媒中で安定であった。（ｄ） ガラスびんに充填した時の本発明の液剤のｐＨ安定性の研究 （ａ）項に記載のガランタミン臭化水素酸溶液を１００ｍｌ用ＵＳＰIII型琥
珀色ガラスびん中に充填して、異なる条件下で貯蔵した。前以て決定された時間
経過後に、溶液のｐＨを決定した。以下の表は異なる条件下で得られたｐＨ値の
一覧を与える。
【００２６】
溶液の条件 時間（月） ｐＨ
４℃ ３ ５．５
２５℃／６０％ＲＨ＊ １ ５．５
３ ５．６
６ ５．７
９ ５．５
１２ ５．６
３０℃／≦４０％ＲＨ ３ ５．６
６ ５．７
９ ５．６
１２ ５．６
４０℃ １ ５．７
３ ５．６
６ ５．６
５０℃ １ ５．７
３ ５．６
光線 ０．３日 ５．５
＊ＲＨ＝相対的湿度
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 21/04 Ａ６１Ｐ 21/04
25/02 25/02
25/16 25/16
25/18 25/18
25/28 25/28
25/32 25/32
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ケンペン，トニ・マテイルデ・ジヨゼフ
ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン
ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ
シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート
シヤツプ
(72)発明者 デ・プロースト，エデイ・アンドレ・ジヨ
ゼー
ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン
ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ
シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート
シヤツプ
Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB01 CC01 DD44 DD61T
FF52 FF68
4C086 AA01 BC81 MA05 MA17 MA52
NA09 NA10 ZA02 ZA12 ZA16
ZA18 ZA20 ZA94 ZA96
Claims (10)
- 【請求項１】 ０．００５〜３％（ｗ／ｖ）の甘味剤を含んで成ることを特
徴とする、ガランタミンもしくは製薬学的に許容できるその付加塩を含んで成る
経口液剤。 - 【請求項２】 バルクの液体のキャリヤーが非緩衝水溶液である、請求項１
記載の経口液剤。 - 【請求項３】 ガランタミンの製薬学的に許容できる付加塩がガランタミン
臭化水素酸塩である、請求項１もしくは２記載の経口液剤。 - 【請求項４】 甘味剤の濃度が０．０１〜１％（ｗ／ｖ）の範囲内にある、
請求項１記載の経口液剤。 - 【請求項５】 甘味剤がサッカリンナトリウム二水和物である請求項４記載
の経口液剤。 - 【請求項６】 液剤のｐＨが４〜８の範囲に調整されている、請求項１記載
の経口液剤。 - 【請求項７】 以下の組成、 ガランタミン臭化水素酸塩 ５．１２４ｍｇ パラヒドロキシ安息香酸メチル １．８００ｍｇ パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．２００ｍｇ サッカリンナトリウム二水和物 ０．５００ｍｇ 水酸化ナトリウム ｐＨ４．９〜５．１に適量 精製水 全１．０ｍｌ をもつ請求項１記載の経口液剤。
- 【請求項８】 医薬としての使用のための請求項１記載の経口液剤。
- 【請求項９】 アルツハイマー病及び関連痴呆、血管性痴呆、混合（アルツ
ハイマー及び血管性）痴呆、軽度認識障害（ＭＣＩ）、レビー体病（Lewy body
disease）（ＬＢＤ）、パーキンソン病、精神分裂症、関節障害、慢性疲労症候
、顔面神経痛、注意欠乏障害、閉塞性睡眠無呼吸症、時差ぼけ、アルコール依存
症、ニコチン依存症、躁病、三染色体性、重症筋無力症、イートン−ランバート
症候（Eaton-Lambert syndrome）、を罹患する患者の処置のための薬剤製造のた
めの請求項１記載の経口液剤の使用。 - 【請求項１０】 以下の段階、 − ガランタミンもしくはその製薬学的に許容できる付加塩、強力甘味料、場合
によっては、その他の製薬学的に許容できる賦形剤及び、完全に溶解するまでの
バルクの液体キャリヤーを混合すること、 − 場合により、生成された溶液のｐＨをｐＨ４〜８に調整すること、 − 生成された溶液を精製水で所望の最終容量に希釈すること、 を含んで成る請求項１に定義されたとおりの経口液剤の調製法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99203512.1 | 1999-10-26 | ||
| EP99203512 | 1999-10-26 | ||
| PCT/EP2000/010203 WO2001030318A1 (en) | 1999-10-26 | 2000-10-16 | Oral solution containing galanthamine and a sweetening agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003512415A true JP2003512415A (ja) | 2003-04-02 |
Family
ID=8240778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001532738A Pending JP2003512415A (ja) | 1999-10-26 | 2000-10-16 | ガランタミン及び甘味剤を含む経口液剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2003512415A (ja) |
| KR (1) | KR100502391B1 (ja) |
| CN (1) | CN1200691C (ja) |
| AR (1) | AR026243A1 (ja) |
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| AU (1) | AU780826C (ja) |
| BG (1) | BG65792B1 (ja) |
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| CA (1) | CA2388830C (ja) |
| CZ (1) | CZ301996B6 (ja) |
| DE (1) | DE60023341T2 (ja) |
| DK (1) | DK1237539T3 (ja) |
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| IS (1) | IS2628B (ja) |
| MX (1) | MXPA02004149A (ja) |
| NO (1) | NO332096B1 (ja) |
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| SI (1) | SI1237539T1 (ja) |
| SK (1) | SK285643B6 (ja) |
| TW (1) | TW592725B (ja) |
| UA (1) | UA76095C2 (ja) |
| WO (1) | WO2001030318A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200203313B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014508744A (ja) * | 2011-01-27 | 2014-04-10 | ニューレン ファーマシューティカルズ リミテッド | グリシル−ｌ−２−メチルプロピル−ｌ−グルタミン酸を用いる自閉症スペクトラム障害の治療 |
| JP2018177706A (ja) * | 2017-04-14 | 2018-11-15 | エルメッド エーザイ株式会社 | ガランタミン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法、及びガランタミンの苦味抑制剤 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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