EA005683B1

EA005683B1 - Пероральный раствор, содержащий галантамин и подсластитель

Info

Publication number: EA005683B1
Application number: EA200200486A
Authority: EA
Inventors: Марк Карел Йозеф Франсуа; Тони Матильд Йозеф Кемпен; Эдди Андре Жозе Де Прост
Original assignee: Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date: 1999-10-26
Filing date: 2000-10-16
Publication date: 2005-04-28
Also published as: ATE306904T1; WO2001030318A1; EE05230B1; EA200200486A1; IL149310A; IL149310A0; CN1200691C; CZ301996B6; HRP20020332A2; ZA200203313B; DK1237539T3; SI1237539T1; MXPA02004149A; HRP20020332B1; SK5302002A3; AU1384901A; EP1237539B1; PL201694B1; AR026243A1; KR20020026010A

Abstract

Настоящее изобретение относится к пероральному раствору, содержащему галантамин или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль и подсластитель; его применению и способу его получения.

Description

Настоящее изобретение относится к пероральному раствору, содержащему галантамин или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль, к его применению и способу его получения.

Галантамин (I), третичный алкалоид, был выделен из луковиц кавказских подснежников СакнШшз \\ΌΓοηο\νί (Ргозкигшиа, Ν.Ε. аиб Уако1еуа, А.Р. 1952, А1ка1о1бз о£ 6а1ап1йи8 \\ΌΓοηο\νί. II. Ιδοίαΐίοη о£ а пс\у а1ка1о1б. (Ιη Низааи) Ζΐι. ОЬзс11с11е1 КЫт. (1. беи. СЬет.) 22, 1899-1902). Также его выделяли из обыкновенного подснежника 6а1атЬи8 ηίνη1ίδ (Вой, 1954).

Химическое название галантамина представляет собой [4а8-(4аа,6в,8аК*)]-4а,5,9,10,11,12гексагидро-3-метокси-11-метил-6Н-бензофуро[3а,3,2-е!][2]бензазепин-б-ол; как основное соединение, так и его гидробромид являются левовращающими. Галантамин является хорошо известным ингибитором ацетилхолинэстеразы, который активен на участках никотиновых рецепторов, но не на участках мускариновых рецепторов. Он способен проходить гематоэнцефалический барьер человека и не проявляет серьезных побочных эффектов в терапевтически эффективных дозировках.

Галантамин широко используется в качестве средства с антикурареподобным действием в практике анестезии в странах Восточного блока (еТ, ге\зе\\· Ьу Разкоч. 1986) и также в экспериментах на Западе (сТ ВгсЦщпс амб Уа1ейа, 1965: ^ίδΗοΗί, 1967; Со^атИз, 1971).

Галантамин продается фирмой ^а1бйе1т (8агюс11е1ша Огирре) под маркой Νίνη1ίη'™ в Германии и Австрии с 1970-х гг. для таких назначений, как лицевая невралгия.

Применение галантамина или его аналога, или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли при получении лекарственного средства для лечения деменции Альцгеймера (ДА) и родственных деменций описано в ЕР-0236684 (И8-4663318). В этом патенте в общем описаны жидкие лекарственные формы галантамина, конкретнее пероральные суспензии или растворы в водном этаноле.

В ЕР 0449247 в общем описаны растворы или суспензии галантамина или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли в органических или неорганических средах, таких как масла или вода, для лечения алкоголизма. В \УО 94/16708 в общем описаны те же композиции для лечения никотиновой зависимости.

В XV О 97/26887 описаны глазные, пероральные и парентеральные водные растворы, содержащие галантамин или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль для лечения глаукомы, трисомии или миастении гравис. Эти жидкие лекарственные формы описаны лишь в общем.

Пероральное введение жидкой лекарственной формы галантамина может представлять собой привлекательный путь для лечения пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера и родственной деменцией, сосудистой деменцией, смешанной деменцией (сосудистой и Альцгеймера), мягким когнитивным расстройством (МС1), болезнью Леви (Ьечу Ьобу бйеазе = ЬВИ), болезнью Паркинсона, шизофренией, артритными расстройствами, синдромом хронической усталости, лицевой невралгией, расстройствами с дефицитом внимания, обструктивным апноэ во сне, нарушением, связанным с быстрой сменой часовых поясов, алкогольной зависимостью, никотиновой зависимостью, манией, трисомией, миастенией гравис, синдромом Итона-Ламберта (Еа1о1'1-ка1пЬег1). Настоящее изобретение далее относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих болезнью Альцгеймера и родственной деменцией, сосудистой деменцией, смешанной деменцией (сосудистой и Альцгеймера), мягким когнитивным расстройством (МС1), болезнью Леви (ЬВИ), болезнью Паркинсона, шизофренией, артритными расстройствами, синдромом хронической усталости, лицевой невралгией, расстройствами с дефицитом внимания, обструктивным апноэ во сне, нарушением, связанным с быстрой сменой часовых поясов, алкогольной зависимостью, никотиновой зависимостью, манией, трисомией, миастенией гравис, синдромом Итона-Ламберта, по причине простоты введения. Твердые пероральные лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы, не являются наиболее подходящими лекарственными формами для лечения указанных состояний, поскольку их введение может представлять проблему (сопротивление или затруднения глотания). Пероральное введение предпочитают парентеральному введению, поскольку последнее неудобно и болезненно, и снижает соблюдение пациентом режима и схемы лечения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к пероральному раствору, содержащему галантамин или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль, характеризующемуся тем, что он содержит от 0,005 до 3% (мас./об.) подсластителя.

Будучи растворенным в водной среде, галантамин обладает немного неприятным вкусом. Этот неприятный вкус неожиданно может быть полностью маскирован путем включения подсластителя от 0,005 до 3% (мас./об.; масса, относительно общего объема композиции), предпочтительно от 0,01 до 1% (мас./об.), более предпочтительно от 0,01 до 0,1% (мас./об.), и наиболее предпочтительным является

- 1 005683

0,05% (мас./об.). Следовательно, не требуется дополнительных вкусовых добавок. Подходящие подсластители предпочтительно представляют собой сильные подсластители, то есть средства с высокой степенью подслащивания по сравнению с сахарозой (например, по крайней мере в 10 раз слаще, чем сахароза). Подходящие сильные подсластители включают аспартам, сахарин, сахарин натрия, или калия, или кальция, ацесульфам калия, сахаралозу, алитам, цикламат, неомат, неогесперидин дигидрохалькон или их смеси, тауматин, палатинит, стевиозид и ребаудиозид, причем предпочтительным является сахарин натрия.

Галантамин, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, растворенный в водной среде, является наиболее стабильным в слабокислых условиях (рН = ±5), тогда как он разлагается в кислой и щелочной среде.

Для коммерческой продажи пероральные растворы часто помещают в стеклянные контейнеры. Известен такой феномен, что стекло может выделять при выщелачивании гидроксиионы, влияя таким образом на рН и, возможно, на стабильность его содержимого. Общей практикой является обеспечение стабильного рН путем включения в композиции буферных средств, особенно при упаковке в контейнеры из необработанного стекла. Однако включение в композицию дополнительных эксципиентов увеличивает риск взаимодействий: лекарственное средство с эксципиентами или эксципиентов с эксципиентами. Это также увеличивает риск неблагоприятных побочных эффектов, испытываемых пациентами, принимающими лекарственное средство. С коммерческой точки зрения, это увеличивает стоимость конечного продукта.

Доказано, что при помещении в бутылки из янтарного стекла И8Р типа III, рН настоящего перорального раствора остается в пределах предпочтительной спецификации срока годности (рН 4-8) без включения буферных средств. Таким образом, основной жидкий носитель раствора по настоящему изобретению представляет собой простой водный раствор, то есть незабуференный водный раствор.

Термином основной жидкий носитель определяется большая часть раствора, предпочтительно изменяющаяся в пределах от примерно 70 вплоть до примерно 99% (мас./мас.; масса относительно общей массы композиции), более предпочтительно изменяющаяся в пределах от примерно 80 вплоть до примерно 99% (мас./мас.). Вода, составляющая основной жидкий носитель, предпочтительно представляет собой очищенную воду или деминерализованную воду, причем предпочтительной является очищенная вода.

Путем добавления подходящих фармацевтически приемлемых кислот или оснований можно довести рН раствора по настоящему изобретению до значения в пределах от 4 до 8, предпочтительно от 4 до 6, более предпочтительно от 5 до 6, и наиболее предпочтительным является 5. Подходящие фармацевтически приемлемые кислоты включают неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты, или органические кислоты, как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая и подобные кислоты. Подходящие основания включают органические и неорганические основания, например, ацетат аммония, гидроксиды аммония, щелочных или щелочноземельных металлов, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, фосфат натрия и тому подобное.

Чтобы увеличить срок годности настоящего раствора, который возможно использовать повторно, можно предотвратить рост в препарате микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи и грибы, путем добавления одного или более консервантов. Фармацевтически приемлемые консерванты включают четвертичные аммониевые соли, такие как лауралконий хлорид, бензалконий хлорид, бензододециний хлорид, цетилпиридий хлорид, цетримид, домифен бромид; спирты, такие как бензиловый спирт, хлорбутанол, о-крезол, хлоркрезол, фенол, фенилэтиловый спирт, органические кислоты или их соли и производные, такие как бензойная кислота, натрия бензоат, сорбиновая кислота, сорбат калия, парабены, такие как метилпарагидроксибензоат или пропилпарагидроксибензоат, адиа согаегуаш; фенилртути нитрат, борат, ацетат; хлоргексидин диацетат, диглюконат. Композиция также может содержать антиоксиданты, такие как, например, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, сульфит натрия, тиосульфат натрия, аскорбиновая кислота, или комплексообразующие агенты, такие как ЭДТА, лимонная кислота, винная кислота, гексаметафосфат натрия и тому подобное. Концентрация консерванта будет изменяться от 0 до 2% (мас./мас.), в зависимости от того, какой консервант используется фактически. Предпочтительными консервантами в композиции по настоящему изобретению являются парабеновые консерванты, в частности, более предпочтительной является смесь метилпарагидроксибензоата и пропилпарагидроксибензоата. Концентрация антиоксидантов, как правило, составляет до 0,2% (мас./об.), и количество комплексообразующих агентов составляет вплоть до 3% (мас./об.).

Хотя для маскировки неприятного вкуса галантамина в настоящем растворе не требуется вкусовая добавка, одно или более вкусовых веществ может быть необязательно добавлено к объекту по изобретению для дальнейшей оптимизации его вкусовых качеств. Подходящими вкусовыми веществами являются фруктовые, такие как вкус вишни, малины, черной смородины или земляники, или более сильные вкусы, такие как карамельный шоколадный вкус (Сагаше! С1юсо1а1е). вкус охлаждающая мята (Μίηΐ

- 2 005683

Соо1), вкус Рап1азу и тому подобное. Общая концентрация вкусовых веществ может изменяться от 0,01 до 0,5%, предпочтительно от 0,03 до 0,2% и наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,1%.

Пероральный раствор по настоящему изобретению может также необязательно включать средства, регулирующие вязкость, например, алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза; гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза; гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза; соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия; карбоксиалкилалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза; сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы; крахмалы; пектины, такие как карбоксиметиламилопектин натрия, производные хитина, такие как хитозан; ди-, олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, циклодекстрины и их производные, альгиновая кислота, ее соли щелочных металлов и аммония, каррагинаны, галактоманнаны, трагакант, агарагар, гуммиарабик, гуаргумми (диаг дитт1) и ксантангумми; полиакриловые кислоты и их соли; полиметакриловые кислоты, их соли и сложные эфиры; сополимеры метакрилата; поливиниловый спирт; поливинилпирролидон или его сополимеры; полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.

Предпочтительая композиция по настоящему изобретению содержит по массе на общий объем композиции:

галантамин или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль 0,1-2%, консервант(-ов) 0-2%, сильный подсластитель 0,005-3%, кислоту или основание с.|.5.* аб рН 4-8, очищенную воду с.|.5.* аб 100%.

-*д.з. аб = диап1ит забз аб = столько, сколько требуется до.

Настоящее изобретение также относится к способу получения перорального раствора по настоящему изобретению, включающему стадии смешивания галантамина или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, сильного подсластителя, необязательно других фармацевтически приемлемых эксципиентов и основного жидкого носителя до полного растворения; необязательного доведения рН полученного раствора до рН 4-8; разведения полученного раствора до требуемого конечного объема очищенной водой.

Приведенный выше общий путь получения перорального раствора по настоящему изобретению может быть модифицирован специалистом в данной области, например, путем добавления определенных ингредиентов на других стадиях, чем указанные выше. Например, сильный подсластитель может быть растворен вначале, после чего следует растворение галантамина.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к применению вышеуказанной композиции в качестве лекарственного средства, особенно к применению для производства лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера и родственной деменцией, сосудистой деменцией, смешанной деменцией (сосудистой и Альцгеймера), мягким когнитивным расстройством (МС1), болезнью Леви (ЬВИ), болезнью Паркинсона, шизофренией, артритными расстройствами, синдромом хронической усталости, лицевой невралгией, расстройствами с дефицитом внимания, обструктивным апноэ во сне, нарушением, связанным с быстрой сменой часовых поясов, алкогольной зависимостью, никотиновой зависимостью, манией, трисомией, миастенией гравис, синдромом Итона-Ламберта. Настоящее изобретение далее относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих болезнью Альцгеймера и родственной деменцией, сосудистой деменцией, смешанной деменцией (сосудистой и Альцгеймера), мягким когнитивным расстройством (МС1), болезнью Леви (ЬВИ), болезнью Паркинсона, шизофренией, артритными расстройствами, синдромом хронической усталости, лицевой невралгией, расстройствами с дефицитом внимания, обструктивным апноэ во сне, нарушением, связанным с быстрой сменой часовых поясов, алкогольной зависимостью, никотиновой зависимостью, манией, трисомией, миастенией гравис, синдромом Итона-Ламберта путем введения указанным теплокровным животным терапевтически эффективного количества перорального раствора по настоящему изобретению.

Требуемая суточная доза галантамина или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, количество на одну дозу и частота приема доз варьирует в зависимости от состояния, подлежащего лечению, тяжести указанного состояния и пациента, подлежащего лечению. Суточная доза может изменяться от 5 до 1000 мг, предпочтительно от 5-45 мг, более предпочтительно от 10-35 мг и наиболее предпочтительно от 15-25 мг.

Экспериментальная часть

(а) Композиция Галантамина гидробромид Метилпарагидроксибензоат Пропилпарагидроксибензоат Дигидрат сахарина натрия Гидроксид натрия

5,124 мг (4 мг основания галантамина) 1,800 мг 0,200 мг 0,500 мг д.з.* аб рН 4,9-5,1

- 3 005683

Очищенная вода ц.з.* ай 1,0 мл.

*ц.8. ай = циап1ит зайз ай = столько, сколько требуется до.

(b) Получение объема 300 л

150 л очищенной воды переносили в жидкостной процессор из нержавеющей стали и нагревали до 45-50°С при перемешивании. Добавляли метилпарагидроксибензоат (0,54 кг) и пропилпарагидроксибензоат (0,06 кг) и перемешивали полученную смесь до полного растворения. Добавляли 135 л очищенной воды и всю смесь перемешивали до гомогенного состояния и охлаждали до 20-30°С. Добавляли галантамина гидробромид и перемешивали смесь до полного растворения. Добавляли дигидрат сахарина натрия и всю смесь перемешивали до полного растворения. Добавляли 0,1 н водный раствор гидроксида натрия для доведения рН раствора до 4,9-5,1. Добавляли очищенную воду для доведения общего объема до 300 л при перемешивании до гомогенности. Конечный раствор фильтровали через 25 мкм полипропиленовый фильтр.

(c) Стабильность водного раствора галантамина гидробромида как функция рН мг/мл водный раствор галантамина гидробромида хранили в кислых, нейтральных и щелочных условиях при 80 °С в течение времени от 1 до 24 ч. После хранения растворы анализировали с использованием ВЭЖХ на предмет присутствия продуктов разложения. Ниже в таблице показаны полученные результаты.

Среда	Хранение	Соединения разложения
Кислая (1 н хлористоводородная	1 час	18,4%
кислота)
Нейтральная (вода рН 5,2)	24 часа	Разложение не выявлено
Щелочная (1 н гидроксид	24 часа	0,2%
натрия)

Галантамина гидробромид оставался стабильным в водной среде при рН 5,2, тогда как он разрушался в кислой и щелочной среде.

(а) Исследование стабильности рН настоящего раствора при заполнении им стеклянных бутылок

Раствором галантамина гидробромида, как описано в пункте (а), заполняли 100 мл бутылки из янтарного стекла И8Р типа III и хранили при разных условиях. рН раствора определяли через предварительно установленные интервалы времени. Ниже в таблице дан обзор полученных значений рН при разных условиях.

Условия хранения	Время (месяцы)	рН
4°С	3	5, 5
25°С/60% ОВ*	1	5, 5
	3	5,6
	6	5,7
	9	5, 5
	12	5, 6
30°С/<40% ОВ	3	5, 6
	6	5,7
	9	5, 6
	12	5, 6
40°С	1	5,7
	3	5, 6
	6	5, 6
50°С	1	5,7
	3	5, 6
Свет	0,3 суток	5, 5

* ОВ = относительная влажность

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пероральный раствор, содержащий галантамин или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль и жидкий носитель, характеризующийся тем, что он содержит от 0,005 до 3% (мас./об.) подсластителя, и основной жидкий носитель представляет собой очищенную воду или деминерализованную воду.
2. Пероральный раствор по п.1, не содержащий буферных средств.

- 4 005683
3. Пероральный раствор по п.1 или 2, где фармацевтически приемлемая аддитивная соль галантамина представляет собой галантамина гидробромид.
4. Пероральный раствор по п.1, где содержание подсластителя равно от 0,01 до 1% (мас./об.).
5. Пероральный раствор по п.4, где подсластитель представляет собой дигидрат сахарина натрия.
6. Пероральный раствор по п.1, где рН раствора составляет от 4 до 8.
7. Пероральный раствор по п.1, имеющий следующий состав:

Галантамина гидробромид 5,124 мг

Метилпарагидроксибензоат 1,800 мг

Пропилпарагидроксибензоат 0,200 мг

Дигидрат сахарина натрия 0,500 мг

Гидроксид натрия рН 4,9-5,1

Очищенная вода 1,0 мл.
8. Пероральный раствор по п.1 для применения в качестве лекарственного средства.
9. Применение перорального раствора по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера и родственной деменцией, сосудистой деменцией, смешанной деменцией (сосудистой и Альцгеймера), мягким когнитивным расстройством (МС1), болезнью Леви (ЬВО), болезнью Паркинсона, шизофренией, артритными расстройствами, синдромом хронической усталости, лицевой невралгией, расстройствами с дефицитом внимания, обструктивным апноэ во сне, нарушением, связанным с быстрой сменой часовых поясов, алкогольной зависимостью, никотиновой зависимостью, манией, трисомией, миастенией гравис, синдромом Итона-Ламберта.
10. Способ получения перорального раствора по п.1, включающий следующие стадии:

смешивание галантамина или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, сильного подсластителя, необязательно других фармацевтически приемлемых эксципиентов и основного жидкого носителя до полного растворения, где основной жидкий носитель представляет собой очищенную воду или деминерализованную воду;

необязательно доведение рН полученного раствора до рН 4-8;

разведение полученного раствора до требуемого конечного объема очищенной водой.