CN1382037A - 含加兰他敏及增甜剂的口服液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含加兰他敏或其药学上可接受的加成盐和一种增甜剂的口服液;其应用及其制备方法。

Description

含加兰他敏及增甜剂的口服液
本发明涉及一种含加兰他敏或其药学上可接受的加成盐的口服液；其应用及其制备方法。
加兰他敏(Galantamine)(I)为一种叔生物碱，分离自高加索的石蒜科雪花莲(Galanthus woronowi)的球茎中(Proskurnina，N.F.and Yakoleva，A.P.1952，Alkaloids of Galanthus Woronowi.II.Isolation of a newalkaloid.(In Russian.)Zh.Obschchei Khim.(J.Gen.Chem.)22，1899-1902)。从普通雪花莲(Galanthus nivalis)中也已经分离出加兰他敏(Boit，1954)。
Figure A0081473800041
加兰他敏的化学名称为[4aS-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，1 2-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇；其碱化合物和氢溴酸盐均为左旋的。加兰他敏是一种熟知的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其活性位于烟碱受体位点上，而不在毒蕈碱受体位点上。它可通过人体的血脑屏障，并在治疗有效量下显示无严重副作用。
加兰他敏在东方国家已被广泛用作麻醉时的抗箭毒剂(参见Paskow1986年的综述)，在西方国家中也处于实验阶段(参见Bretagne和Valetta1965年、Wislicki1967年、Consanitis1971年的综述)。
自七十年代起，加兰他敏已由Waldheim(Sanochemia Gruppe)公司以NivalinTM商标名于德国和奥地利上市，其适应症为例如面部神经痛。
EP-0,236,684(US-4,663,318)叙述了加兰他敏或类似物或其药学上可接受的酸加成盐在制备治疗阿尔茨海默氏痴呆(AD)和相关痴呆的药物中的用途。该专利一般性地公开了加兰他敏的液体剂型，更具体地说，为在含水乙醇中的口服悬浮液或溶液。
EP 0,449,247一般性地公开了加兰他敏或其药学上可接受的加成盐于有机或无机介质(如油或水)中的溶液或悬浮液用于治疗酒精中毒。WO 94/16708一般性地公开了治疗尼古丁依赖性的相同组合物。
WO97/26887描述了含加兰他敏或其药学上可接受的加成盐的眼用、口服和不经肠的水溶液治疗青光眼、三体性或重症肌无力。只是一般性地描述了这些液体剂型。
加兰他敏液体剂型的口服给药可提供一种有吸引力的方法，以治疗患有阿尔茨海默氏病和相关痴呆症、血管性痴呆症、混合性(阿尔茨海默氏痴呆和血管)痴呆症、轻微认知损伤(MCI)、雷维小体病(LBD)、帕金森氏病、精神分裂症、关节炎、慢性疲劳综合征、面部神经痛、注意缺乏症、阻塞性睡眠呼吸暂停、时差、酒精依赖、尼古丁依赖、躁狂症、三体性、重症肌无力、Eaton-Lambet综合征的患者。因给药方便，本发明进一步涉及一种治疗患有阿尔茨海默氏病和相关痴呆症、血管性痴呆症、混合性(阿尔茨海默氏痴呆和血管)痴呆症、轻微认知损伤(MCI)、雷维小体病(LBD)、帕金森氏病、精神分裂症、关节炎、慢性疲劳综合征、面部神经痛、注意缺乏症、阻塞性睡眠呼吸暂停、时差、酒精依赖、尼古丁依赖、躁狂症、三体性、重症肌无力、Eaton-Lambet综合征的温血动物的方法。对治疗所述疾病而言，固体口服剂型如片剂或胶囊不是最合适的剂型，因其给药成问题(吞咽抗性或困难)。口服给药优于不经肠给药，因为后者的不方便和痛苦降低了患者的顺从性。
因此，本发明涉及一种含加兰他敏或其药学上可接受的加成盐的口服液，其特征在于它含0.005-3％(w/v)的一种增甜剂。
溶于含水介质时，加兰他敏表现出略微讨厌的味道。令人惊奇的是这种讨厌的味道完全可以通过包括0.005-3％(w/v；基于制剂总体积计的重量)，优选0.01-1％(w/v)，更优选0.01-0.1％(w/v)和最优选0.05％(w/v)的增甜剂而完全遮掩。所以不需另外的芳味剂。适用的增甜剂优选为强化增甜剂，即比蔗糖甜度(sweetening power)高十倍的甜味剂(如，甜度至少10倍于蔗糖的增甜剂)。适用的强化增甜剂包括天冬甜素、糖精、糖精钠或糖精钾或糖精钙、乙酰舒泛(acesulfame)钾、三氯半乳蔗糖、天门冬酰丙氨酸酯、环烷酸盐、neomate、新橙皮苷二氢查耳酮或其混合物、沙马汀、palatinit、卡哈苡苷和rebaudioside，优选糖精钠。
溶于含水介质的加兰他敏或其药学上可接受的加成盐在弱酸条件(pH＝±5)下最稳定，而在酸性或碱性介质中分解。
市售口服液往往装在玻璃容器内。已知玻璃会浸出(leach)氢氧根(hydroxy)离子，这会影响pH值而可能影响其内容物的稳定性。为确保pH值稳定，一般的做法是使制剂中含有缓冲剂，尤其是装在未处理的玻璃容器时。然而，在制剂中它含额外赋形剂会增加药品与赋形剂或赋形剂与赋形剂之间相互作用的风险。也会增加患者用药承受的不良副作用的风险。从商业观点看，它增加了最终产品的成本。
证实未加缓冲剂而装于USP III型琥珀玻璃瓶的本发明口服液的pH值保持在优选的贮存期限要求的范围内(pH 4-8)。因此本发明溶液的主要液体载体是普通水溶液，即，非缓冲的水溶液。
术语‘主要液体载体’指所述溶液的大部分，优选在约70至高达约99％(w/w；基于制剂总重量计的重量)的范围，更优选在约80至高达约99％(w/w)的范围。配制主体液体载体的水优选净化水或软化水，优选净化水。
通过加入适当的药学上可接受的酸或碱，本发明溶液的pH值可被调节到4-8的范围，优选4-6，更优选5-6，最优选5。适用的药学上可接受的酸包括无机酸，如氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸，或有机酸如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸等酸。合适的碱包括有机和无机碱，如乙酸铵、氨、碱或碱土金属的氢氧化物、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等。
为增加本发明溶液的贮存期，可能需反复地加入一种或多种防腐剂，以防止制剂中生长微生物如细菌、酵母菌和真菌。药学上可接受的防腐剂包括季铵盐如劳拉氯铵、苯扎氯铵、benzododecinium氯化物、氯化十六烷基苯基铵基吡啶、溴化十六烷基三甲铵(cetrimide)、度米芬；醇如苄醇、氯代丁醇、邻甲酚、氯代甲酚、酚、苯乙醇、有机酸或其盐和衍生物如苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、保湿剂(aqua conservans)；硝酸苯基汞、硼酸苯基汞、乙酸苯基汞；chloorhexidine二乙酸酯、chloorhexidine二葡糖酸盐(digluconate)。所述制剂也可含抗氧化剂，如，偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸，或络合形成剂如EDTA、柠檬酸、酒石酸、六偏磷酸钠等。取决于实际使用的防腐剂，所述防腐剂的浓度在0-2％(w/w)范围。本发明组合物的优选防腐剂为对羟基苯甲酸酯防腐剂，更特别优选对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。所述抗氧化剂浓度一般可达0.2％(w/v)，络合形成剂用量可达3％(w/v)。
尽管无需调味剂来掩盖本发明溶液中加兰他敏的讨厌味道，但可向本发明溶液中任选加入一或多种调味物质，以使其口感最佳。适用的调味物质有水果香料，如樱桃、红莓、黑茶藨子或草莓香料，或更强的香料，如焦糖巧克力香料、薄荷凉香料、幻觉型(Fantasy)香料等。优选使用香料的组合。调味物质的总浓度可在0.01-0.5％范围内，优选0.03-0.2％，最优选0.05-0.1％。
本发明的口服液也可任选包含粘度调节剂，如，烷基纤维素如甲基纤维素；羟烷基纤维素如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；羟烷基烷基纤维素如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；羧烷基纤维素如羧甲基纤维素；羧烷基纤维素的碱金属盐如羧甲基纤维素钠；羧烷基烷基纤维素如羧甲基乙基纤维素；羧烷基纤维素酯；淀粉；果胶如羧甲基支链淀粉钠；甲壳质衍生物如脱乙酰壳多糖；二-、寡-和多糖如海藻糖、环糊精及其衍生物、藻酸、碱金属及其铵盐、角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯树胶、瓜耳树胶和黄原树胶；聚丙烯酸及其盐；聚甲基丙烯酸，及其盐和酯、甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮或其共聚物；聚环氧烷如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物。
基于组合物的总体积重量计，根据本发明的一种重要组合物包括：加兰他敏或其药学上可接受的加成盐               0.1-2％防腐剂                                         0-2％强化增甜剂                                     0.005-3％酸或碱                                         q.s.*ad pH4-8净化水                                         q.s.*ad 100％。*q.s.ad＝适量加至＝加至所需达到的最高量。
本发明也涉及本发明口服液的一种制备方法，它包括步骤：-  将加兰他敏或其药学上可接受的加成盐、强化增甜剂、任选其它药学上可接受的赋形剂和主要液体载体混合至完全溶解；-  任选地将所生成的溶液的pH值调至pH 4-8；-  以净化水稀释所生成的溶液至要求的最终体积。
本领域的技术人员例如可通过在不同于上述步骤的其它步聚中加入某种成分以调整制备本发明口服液的上述普通路线。例如，可先溶解强化增甜剂，再溶解加兰他敏。
本发明的另一方面涉及作为药品的上述制剂的应用，尤其是在治疗患有阿尔茨海默氏病和相关痴呆症、血管痴呆症、混合性(阿尔茨海默氏痴呆和血管)痴呆症、轻微认知损伤(MCI)、雷维小体病(LBD)、帕金森氏病、精神分裂症、关节炎、慢性疲劳综合征、面部神经痛、注意缺乏症、阻塞性睡眠呼吸暂停、时差、酒精依赖、尼古丁依赖、躁狂症、三体性、重症肌无力、Eaton-Lambet综合征的患者的药物制备中的用途。本发明还涉及一种治疗患有阿尔茨海默氏病和相关痴呆症、血管痴呆症、混合性(阿尔茨海默氏痴呆和血管)痴呆症、轻微认知损伤(MCI)、雷维小体病(LBD)、帕金森氏病、精神分裂症、关节炎、慢性疲劳综合征、面部神经痛、注意缺乏症、阻塞性睡眠呼吸暂停、时差、酒精依赖、尼古丁依赖、躁狂症、三体性、重症肌无力、Eaton-Lambet综合征的温血动物的方法，即以治疗有效量的本发明口服液向所述温血动物给药。
加兰他敏或其药学上可接受的加成盐的每日所需剂量、每单次剂量和用药次数随所治疗的病症、所述病症的严重程度及所治疗的患者的不同而不同。日剂量可在5-1000mg范围内，优选5-45mg，更优选10-35mg，最优选15-25mg。
                           实验部分(a)组合物加兰他敏氢溴酸盐                           5.124mg(4mg加兰他敏碱)对羟基苯甲酸甲酯                           1.800mg对羟基苯甲酸丙酯                           0.200mg糖精钠二水合物                             0.500mg氢氧化钠                                   q.s.*ad pH4.9-5.1净化水                                     q.s.*ad 1.0ml。*q.s.ad＝适量加至＝加至所需达到的最高量。(b)300L批量的制备
将150L净化水输入不锈钢液体处理器中，搅拌加热至高达45-50℃。加入对羟基苯甲酸甲酯(0.54kg)和对羟基苯甲酸丙酯(0.06kg)，搅拌所生成的混合物至完全溶解。加入135L净化水，全部搅拌至均相，冷却至20-30℃。加入加兰他敏氢溴酸盐，搅拌该混合物至完全溶解。加入糖精钠二水合物，全部混合至完全溶解。加入0.1N氢氧化钠水溶液将该溶液的pH值调至4.9-5.1。加入净化水将总体积调至300L，并混合至均相。最后溶液用25μm聚丙烯滤器过滤。(c)作为pH函数的加兰他敏氢溴酸盐水溶液的稳定性
将10mg/ml加兰他敏氢溴酸盐水溶液于80℃在酸性、中性和碱性条件下贮存1至24小时。贮存后，用HPLC分析所述溶液出现的降解产物。下表表示所得结果。
    介质     贮存     降解化合物
酸性(1N盐酸)中性(水pH值5.2)碱性(1N氢氧化钠)     1小时24小时24小时     18.4％未测出降解0.2％
加兰他敏氢溴酸盐在pH值5.2的含水介质中保持稳定，而在酸性和碱性介质中分解。(d)装于玻璃瓶中的本发明溶液的pH值稳定性研究
将(a)中所述的加兰他敏氢溴酸盐溶液装入100mlUSP III型琥珀玻璃瓶中并于不同条件下贮存。预定的时间间隔后测定所述溶液的pH值。下表概括了各种不同条件下得到的pH值。
    贮存条件     时间(月)     pH
    4℃     3     5.5
    25℃/60％RH*     136912     5.55.65.75.55.6
    30℃/≤40％RH     36912     5.65.75.65.6
    40℃     136     5.75.65.6
    50℃     13     5.75.6
    光照     0.3天     5.5
*RH＝相对湿度

Claims (10)

1.一种含加兰他敏或其药学上可接受的加成盐的口服液，其特征在于，它含0.005-3％(w/v)的一种增甜剂。
2.权利要求1的口服液，其中主要液体载体为非缓冲的水溶液。
3.权利要求1或2的口服液，其中药学上可接受的加兰他敏加成盐为加兰他敏氢溴酸盐。
4.权利要求1的口服液，其中增甜剂浓度在0.01-1％(w/v)范围内。
5.权利要求4的口服液，其中增甜剂为糖精钠二水合物。
6.权利要求1的口服液，其中溶液的pH值被调于4-8的范围。
7.权利要求1的口服液，它具有下列组分：
    加兰他敏氢溴酸盐        5.124mg
    对羟基苯甲酸甲酯        1.800mg
    对羟基苯甲酸丙酯        0.200mg
    糖精钠二水合物          0.500mg
    氢氧化钠                适量加至pH4.9-5.1
    净化水                  适量加至1.0ml。
8.用作药物的权利要求1的口服液。
9.权利要求1的口服液在制备用于治疗患有以下疾病的患者的药物中的用途：阿尔茨海默氏病和相关痴呆症、血管痴呆症、混合性(阿尔茨海默氏痴呆和血管)痴呆症、轻微认知损伤(MCI)、雷维小体病(LBD)、帕金森氏病、精神分裂症、关节炎、慢性疲劳综合征、面部神经痛、注意缺乏症、阻塞性睡眠呼吸暂停、时差、酒精依赖、尼古丁依赖、躁狂症、三体性、重症肌无力、Eaton-Lambet综合征。
10.一种制备权利要求1的口服液的方法，它包括下列步聚：-将加兰他敏或其药学上可接受的加盐、强化增甜剂、任选其它药
学上可接受的赋形剂和主要液体载体混合至完全溶解；-任选地将所生成的溶液的pH调至pH 4-8；-  以净化水稀释所生成的溶液至所需的最终体积。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030162770A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 Davis Bonnie M. Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction
JP2007502297A (ja) 2003-08-13 2007-02-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ コリンエステラーゼ阻害剤を用いる睡眠障害の処置
US20050191349A1 (en) * 2003-12-31 2005-09-01 Garth Boehm Galantamine formulations
US8709521B2 (en) * 2007-05-22 2014-04-29 The Coca-Cola Company Sweetener compositions having enhanced sweetness and improved temporal and/or flavor profiles
HUE036637T2 (hu) * 2011-01-27 2018-07-30 Neuren Pharmaceuticals Ltd Autizmus spektrumbetegségek kezelése glicil-L-2-metilprolil-L-glutaminsavval
WO2014059363A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Antrim Pharmaceuticals Llc Oral solution formulations of aripiprazole
JP6457582B2 (ja) * 2017-04-14 2019-01-23 エルメッド エーザイ株式会社 ガランタミン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法、及びガランタミンの苦味抑制剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4010079A1 (de) * 1990-03-29 1991-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
US6323195B1 (en) * 1993-10-15 2001-11-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
JPH10273435A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 内服用液剤

Also Published As

Publication number Publication date
ATE306904T1 (de) 2005-11-15
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