BG64641B1 - Използване на производни на каптотецин с намалена стомашно-чревна токсичност - Google Patents

Използване на производни на каптотецин с намалена стомашно-чревна токсичност Download PDF

Info

Publication number
BG64641B1
BG64641B1 BG105216A BG10521601A BG64641B1 BG 64641 B1 BG64641 B1 BG 64641B1 BG 105216 A BG105216 A BG 105216A BG 10521601 A BG10521601 A BG 10521601A BG 64641 B1 BG64641 B1 BG 64641B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
cpt
sodium chloride
days
administration
day
Prior art date
Application number
BG105216A
Other languages
English (en)
Other versions
BG105216A (bg
Inventor
Herve Toutain
Magali Guffroy
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9810043A external-priority patent/FR2782009B1/fr
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of BG105216A publication Critical patent/BG105216A/bg
Publication of BG64641B1 publication Critical patent/BG64641B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Производните се използват за получаване на медикаменти за лечение на рак на стомашно-чревния тракт, провокиращи по-малко странични ефекти. Разтвор на натриев хлорид се прилага едновременно или преди и по време на прилагането на медикамента.

Description

Настоящото изобретение се отнася до използване на производни на камптотецин, без причиняване на вторични ефекти на стомашно-чревна нетърпимост, или с намаляване на вторичните стомашно-чревни ефекти. Настоящото изобретение се отнася също до използване на разтвори на натриев хлорид за намаляване на вторични стомашно-чревни ефекти, причинени от прилагането на производни на камптотецина.
Известно е, че прилагането на производни на камптотецина предизвиква многобройни вторични ефекти. Особено на нивото на стомашно-чревния тракт те предизвикват по-често повръщания и диарии, твърде тежки, които могат да продължат след прекъсване на лечението.
В ЕР 137145 са описани производни на камптотецина с обща формула
в която R, е водород, халоген или алкил, X е хлорен атом или NR^, като R^ и R, са еднакви или различни и могат да представляват водороден атом, евентуално заместен алкилов радикал, евентуално заместени карбоцикъл или хетероцикъл, алкилови радикали (евентуално заместени), образуващи с азотния атом, към който са прикрепени, един хетероцикъл, съдържащ евентуално други хетероатоми, избрани между О, S и/или NR4, R4 е водороден атом, или алкилов радикал и в която групата Х-СО-О- е разположена на позиции 9, 10 или 11 на цикъл А. Тези производни на камптотецина са антиканцерогенни агенти, инхибитори на топоизомераза I, между които иринотекан, за който Х-СО-О- е [4-(1-пиперидино)-1-пиперидино]карбонилокси, е по принцип особено ефикасен върху твърди тумори и особено рак colorectal.
В искане за патент ЕР 74256 също са описани други производни на камптотецина, които също са споменати като антиканцерогенни агенти, особено производни със структура, аналогична на структурата, дадена по-долу, и в която Х-СО-О- е заместена с радикала-X’R’, за който X’ е О или S и R’ е водороден атом, алкилов или ацилов радикал. Други производни на камптотецина също са описани например в патенти или искания за патенти ЕР 56692, ЕР 88642, ЕР296612, ЕР 321122, ЕР 325247, ЕР 540099, ЕР 737686, WO 9003169, WO 9637496, WO 9638146, WO 9638449, WO 9700876, US 7104894, JP 57116015, JP 57 116074, JP 59 005188, JP 60 019790, JP 01249777, JP 01246287, JP 91/12070 или в Cane. Rec., 38(1997) Abst. 1526 или 95 (San Diego -12-16 avril), Cane. Res., 55 (3), 603-609 (1955) или AFMCInt Med. Chem. Symp. (1997) Abst. PB-55 (Seoul-27 juillet-1 aout).
Производните на камптотецина обикновено се прилагат по инжекционен път, по-специално по интравенозен път под формата на стерилен разтвор или емулсия. Производните на камптотецина също могат да бъдат прилагани по орален път, под формата на твърди или течни състави.
Производните на камптотецина могат също да бъдат прилагани в комбинация с други антиканцерогенни агенти като например цисплатина, оксалиплатина, томудекс®, таксотер®, 5-флуороурацил и инхибитори на тимидилатна синтаза.
За съжаление, между клиничните вторични ефекти, свързани с лечение посредством производни на камптотецина, по-специално се отбелязва появяването на диарии (ниво 3 или 4), холинергичен синдром, позиви за повръщане или повръщане. В частност при 3 8 % от пациентите се наблюдават силни диарии, които могат да поставят живота на пациентите в опасност чрез обезводняване и/или съпътстваща инфекция.
Многобройни стратегии бяха постановени за използване на борба срещу чревна токсичност чрез прилагане на основна закономерност за намаляването й, но без успехи до сега. Това се дължи на производните на камптотецина, които са ограничени за употреба при много онкологични експерименти, и могат да се понасят само от някои категории болни.
Установено е съгласно настоящото изобретение, че може да се постигне защита срещу стомашно-чревни увреждания, предизвикани от лечение с производни на камптотецина, чрез прилагане на разтвор на натриев хлорид. Защитата се изразява в намаляване и даже премахване на специфичните вторични стомашно-чревни ефекти, без системно облъчване по принцип, или намаляване на антитуморнага активност.
Настоящото изобретение се отнася до използване на натриев хлорид за приготвяне на вещество, предназначено за намаляване или премахване на вторични стомашно-чревни ефекти, предизвиква2 ни от прилагане на производни на камптотецина. Съгласно изобретението веществото, предназначено за намаляване или премахване на вторични стомашно-чревни ефекти, предизвиквани от прилагане на производни на камптотецина, е воден разтвор на натриев хлорид.
Защитата се получава чрез прилагане на разтвор на натриев хлорид едновременно с прилагане на производни на камптотецина или добре е няколко дни преди прилагане на производни на камптотецина.
Този изумителен ефект присъства вследствие на всичко, което е направено благоприятно, и именно то позволява да се избегнат прекъсванията на лечение, свързани с вторичните прекадено тежки стомашно-чревни ефекти.
Съгласно изобретението използваният разтвор на натриев хлорид е воден разтвор, чиято концентрация е включена между 4 и 13 g/Ι. Той се прилага по орален път.
За предпочитане разтворът на натриев хлорид се използва в концентрация 0,9 g/1.
Разтворът от натриев хлорид се приготвя по обикновени методи чрез разтваряне на натриевия хлорид във вода (например пречистена вода, стерилна вода). Той може да съдържа други вещества, като подслаждащи вещества или ароматизанти.
Разтворът на натриевия хлорид може да бъде прилаган в количество от 5 до 10 ml/kg/даване на лекарство един или два пъти на ден, 5 дни преди началото на лечение до 1 ден след спиране на лечението за един цикъл на лечение с производно на камптотецина, включващ между 1 и 5 последователни дни. Съгласно друг начин на прилагане разтворът на натриев хлорид се прилага в количество от 5 до 10 ml/kg/даване на лекарство един или два пъти на ден по време на цикъла на лечение, за предпочитане в количество 10 ml/kg/даване на лекарство два пъти на ден по време на цикъла на лечение с производно на камптотецина, включващ между 1 и 14 последователни дни. За предпочитане разтворът на натриев хлорид се използва по тези два начина за приложение.
Производното на камптотецина се прилага по инжекционен път, за предпочитане интравенозно, или по орален път.
Когато производното на камптотецина се прилага по интравенозен път, тези състави също могат да съдържат добавки, в частност, мокрещи, изотонизиращи, емулгиращи, диспергиращи и стабилизиращи вещества. Именно irinotecan (СРТ-11) се прилага в разтвор на среда за интравенозно инжекти ране, при дози, включващи между 175 до 500 mg/m2.
Производните на камптотецина също могат да бъдат прилагани по орален път, под формата на твърди състави, като например гелове, втвърдени с желатин, или хидрофилна полутвърда форма. Те също могат да бъдат прилагани под формата на таблетки, пилюли, гелове, капсули, пудри или гранули. За предпочитане оралните състави могат да бъдат таблетки. Във всички тези състави активното вещество е смесено именно с един или повече разредители или инертни добавки, такива като захари, производни на захарите или хидрофилни макромолекули, именно захароза, лактоза, глюкоза, малтоза, Dфруктоза, сорбитол, нишесте като нишесте от жито, нишесте от царевица или ориз, целулоза и нейни производни като етил или метилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, метилхидроксиметилцелулоза,метилхидроксипропилцелулоза или карбоксиметилцелулоза, например, или смоли като арабска смола, адрагантна смола, гуарова смола, ангината, карагенати или декстрин например, или протеини, синтетични продукти като поливинилпиролидон, PEG с високо молекулно тегло, или още такива минерални продукти като силикагели или силикати. Тези състави могат да съдържат други вещества, като например смазващи вещества, такива като магнезиев стеарат или обвивка, предназначена за контролирано освобождаване. Те могат също да бъдат прилагани под формата на фармацевтично приемливи разтвори, суспензии, емулсии, сиропи и еликсири, съдържащи инертни разредители, такива като вода или масла като парафиново масло. Тези състави също могат да включват други вещества като разредители, такива като мокрещи вещества, подсладители или ароматизанти като захари или полиоли.
Решено е комплекти за представяне на формулировката на производно на камптотецина и едно вещество на база натриев хлорид, предназначено за намаляване или премахване на вторичните стомашно-чревни ефекти, предизвикани от лечение с производни на камптотецин, също да влизат в рамката на настоящото изобретение.
Всяка форма от комплектите за представяне може да бъде призната, именно, като примерна дозировка, представяния под формата на двоен флакон или многобройни флакони, представяния под формата на флакон, съдържащ производно на камптотецин и ампула (и), съдържаща веществото, представяния под формата на кутия за перфузия, съдържаща производно на камптотецин, и флакон (и) или ампула (и), съдържаща веществото, представяне, в което участва една орална форма, включваща производно на камптотецин и един или повече флакони или ампули, съдържащи веществото. Решено е, че във флаконите или ампулите, посочени по-горе, натриевият хлорид може да се намира в състояние на прах като разредител, или в състояние на разтвор, именно като разтвор, готов за употреба.
Експериментални изследвания
Настоящото изобретение не беше очевидно по време на проведените различни изследвания при мишка и куче при условията, описани по-долу.
Приготвяне на инжектируем разтвор
Разтворът за инжектиране на база хлорхидрат на irinotecan трихидрат се получава в количество 20 mg/ml в присъствието на следните компоненти:
Хлорхидрат на irinotecan трихидрат 20 mg D-сорбитол 45 mg
Млечна киселина 0.9 mg
Натриев хидроксиддост. колич. pH = 3,5
Вода за инжектируемите препарати досг. колич. 1 ml
1/ Експериментални изследвания при мишки
1.1/ Изследване I. Оценка на защитния ефект на разтвор на натриев хлорид, прилаган по орален път при чревна токсичност от СРТ-11, прилаган по интравенозен път.
Мъжки мишки CD 1 (на възраст 5 до 6 седмици) разделени на две групи от по 10, получават, във всяка от двете групи една интравенозна инжекция (20 ml/kg в количество 0,5 ml/min) от воден разтвор на СРТ-11 в натриев хлорид 9 g/Ι при доза 40 mg/kg (около 120 mg/m2 телесна повърхност) в продължение на 5 последователни дни от 6 ден до 10 ден. Този период на лечение е последван от един период от 3 дни без лечение (до 13 ден). В една от групите мишките получават воден разтвор на натриев хлорид 9 g/1 при обем от 20 ml/kg/ден (т.е. 10 ml/kg/даване на лекарство, 2 пъти на ден на около 10 часови интервали) по орален път в продължение на 10 последователни дни(1 до 10 дни) (комплекс CPT-11/NaCl). Животните от втората група не получават натриев хлорид 9 g/Ι по орален път (комплекс СРТ-11).
Смъртността и клиничните признаци се наблюдават през всичките дни. Телесното тегло се повишава през 1,6,11 и 13 дни. Мишките се умъртвяват и аутопсират на 13 ден. Предварително се взема комплект от стомашно-чревен тракт от всички мишки. Тези мишки, които са преживели до края на периода, се изследват микроскопски.
Настъпилата смърт след прилагане на СРТ11 се наблюдава на 6 и 7 ден при 7/15 мишки в група та СРТ-11 и само при 2/10 мишки в групата СРТ-11/ NaCl. Понижавания на двигателната активност, треперения, конвулсии и/или дихателни затруднения, настъпили с прилагане на СРТ-11, се наблюдават случайно след прилагане на СРТ-11. Загуба на телесното тегло се наблюдава в групите СРТ-11 и СРТ-11/ NaCl при строго лечение с СРТ-11. Загубата на телесното тегло е по-важна в групата СРТ-11, отколкото в групата СРТ-1 Ι/NaCl и продължава да съществува след края на лечението в групата СРТ-11.
Природата на микроскопски наблюдаваните наранявания в червата съответства на клетките, контактували с антиканцерогенно вещество. Нараняванията преобладават в тънките черва и за двете групи. Общо взето тези маркирани умерени наранявания се характеризират с увреждане на вдлъбнатините с неправилна форма на повърхността на органите и намаляване на грапавините. Чревните наранявания са по-малко тежки в групата СРТ-1 Ι/NaCl, в частност, минимални увреждания на вдлъбнатините с неправилна форма на повърхността на органите се наблюдават случайно.
В заключение оралното прилагане на изотоничен разтвор на натриев хлорид (9 g/Ι) при 10 ml/ kg/даване на лекарство 2 пъти на ден (20 ml/kg/ден) в продължение на 5 дни преди и по време на интравенозно приложение на СРТ-11 в продължение на 5 дни предотвратява появяването на чревни хистопатологични наранявания, предизвикани от СРТ-11.
1.2 Изследване II. Оценка на защитното действие при различни режими на орално прилагане на разтвор на натриев хлорид при чревна токсичностот СРТ-11.
Мъжки мишки CD1 (на възраст 5 или 6 седмици) се разделят на групи по 10 животни и получават интравенозна инжекция (20 ml/kg в количество от 0,5 ml/min) от воден разтвор на СРТ-11 в натриев хлорид 9 g/Ι при доза 40 mg/kg (около 120 mg/m2 телесна повърхност) в продължение на 5 последователни дни от 6 ден до 10 ден. Разтворът на натриевия хлорид 9 g/Ι се прилага два пъти на ден в количество 10 ml/kg/даване на лекарство (на около 10 часови интервали) от 1 ден до 10 ден за група 1, два пъти на ден в количество 5 ml/kg/даване на лекарство от 1 ден до 10 ден за група 2, един път на ден в количество 20 ml/kg/даване на лекарство от 1 ден до 10 ден за група 3, два пъти на ден в количество 10 ml/kg/даване на лекарство от 6 ден до 10 ден за група 4. Животните от група 5 не получават разтвор на натриев хлорид от 9 g/1.
Смъртността и клиничните признаци се наблюдават през всичките дни. Телесното тегло се из мерванаЗ,6,10и13ден. Мишките се умъртвяват и аутопсират на 13 ден. Предварително се взема част от комплект от стомашно-чревен тракт от всички мишки. Мишките, преживели до края на периода, се наблюдават старателно при микроскопското изследване.
Наблюдаваните клинични признаци във всички групи са подобни на тези, описани в предходното изследване (изследване I). Намаляване на телесното тегло се наблюдава във всички групи.
Нараняванията, наблюдавани микроскопски в червата, съответстват на клетките, обработени с антиканцерогенно вещество. Преобладават нараняванията в тънките черва във всички групи. Чревните наранявания са по-малко тежки в групите, получавали разтвор на натриев хлорид от 9 gA по орален път само в групата, която е обработвана с СРТ-11. Напротив, последиците и тежестта на чревните наранявания са еднакви в 1 -4 групи, получавали разтвор на натриев хлорид от 9 g/1 по орален път при различен режим на прилагане.
В заключение оралното прилагане на изотоничен разтвор на натриев хлорид (9 g/Ι) един или два пъти на ден при различни обеми на прилагане (5 до 20 ml/kg/даване на лекарство) преди и по време на или единствено по време на интравенозно прилагане на СРТ-11 в продължение на 5 дни предотвратява по сравним начин появяването на хистологични чревни наранявания, предизвикани от СРТ-11.
1.3/ Изследване III. Оценяване ефекта на изотоничен разтвор на натриев хлорид, прилаган по орален път, върху чревна токсичност и системата от СРТ-11 и върху токсикокинетиката на СРТ-11 и неговия плавен метаболит, SN-38.
Мъжки мишки CD 1 (на възраст 5 до 6 седмици) се разделят на три групи по 10. Животните от две групи получават интравенозна инжекция (20 ml/kg в количество 0,5 ml/min) от воден разтвор на СРТ-11 в натриев хлорид 9 g/Ι при доза 40 mg/kg (около ^Omg/m2 телесна повърхност) в продължение на 5 последователни дни от 1 ден до 5 ден. Този период на лечение е последван от 3-дневен период без лечение (до 8 ден). В тези две групи, мишките получават в повече воден разтвор на натриев хлорид 9 g/Ι при обем от 20 ml/kg/ден (т.е. 10 ml/kg/даване на лекарство, 2 пъти на ден при около 10-часов интервал) по орален път в продължение на 5 последователни дни (1 до 5 ден) (група СРТ-1 Ι/NaCl). Животните от втора група не получават натриев хлорид 9 g/Ι по орален път (група СРТ-11). В третата група не получават СРТ-11, мишките получават воден разтвор на натриев хлорид 9 g/Ι в обем 20 ml/kg/ден (т.е. 10 ml/kg/даване на лекарство, пъти на ден при около 10-часов интервал) по орален път в продължение на 5 последователни дни (1 до 5 ден) (група свидетел). 36 допълнителни животни в групите СРТ-11 и СРТ-1 Ι/NaCl се използват за определянето на плазмени концентрации на СРТ-11 и на неговия главен метаболит, SN-38.
Смъртността и клиничните признаци се наблюдават през всичките дни. Телесното тегло се измерва през 1,3,6 и 8 ден. Пробите от плазма за токсикокинетичен анализ се изпълняват през 1 и 5 ден. Мишките се умъртвяват и аутопсират на 8 ден. Относителното и абсолютно тегло на тимуса, далака и тестикулите се измерват и предварително се вземат части от комплекта стомашно-чревен тракт, костния мозък, свързан със стернума, далака, тестикулите и надсеменниците от всички мишки и се подлагат на микроскопско изследване.
Максималните плазмени концентрации (Стах) и повърхнините под кривата (AUC), измерени за СРТ-11 и SN-38, неговият главен метаболит, са еднакви за животните от групи СРТ-11 и СРТ-11/ NaCl през 1 и 5 ден.
Настъпване на смъртта при прилагане на СРТ-11 се наблюдава на 8 ден при 1/10 животни в групата СРТ-1 Ι/NaCl. Намаляването на двигателната активност и настъпилите дихателни затруднения при прилагане на СРТ-11 се наблюдават случайно, след прилагане на СРТ-11 в групите СРТ-11 и СРТ1 Ι/NaCl, с максимална суровост в групата СРТ-11/ NaCl. Еднакви загуби на телесно тегло се наблюдават в групите СРТ-11 и СРТ-1 Ι/NaCl по време на стриктното обработване с СРТ-11 и продължаващи да съществуват и след края на обработването.
Нараняванията, наблюдавани микроскопски в тимуса и червата, съответстват на клетки, обработвани с антиканцерогенно вещество. Нараняванията, наблюдавани микроскопски в тимуса на животните от групи СРТ-11 и СРТ-1 Ι/NaCl, са подобни и се характеризират с лимфоидно изтощаване, свързано с намаляване на теглото и големината на този орган. Чревните микроскопични наранявания преобладават в тънките черва за групите СРТ-11 и СРТ1 Ι/NaCl и се характеризират главно с увреждане на вдлъбнатините с неправилна форма на повърхността на органа и атрофия на набръчканите части. Чревните наранявания са по-малко сурови в групата СРТ-1 Ι/NaCl, отколкото в групата СРТ-11.
В заключение, оралното прилагане на изотоничен разтвор на натриев хлорид 9 g/Ι два пъти на ден при 10 ml/kg/даване на лекарство (20 ml/kg/ден) по време на интравенозно прилагане на СРТ-11 в продължение на 5 дни не видоизменя системното експониране на СРТ-11 и на SN-38, не модулира тимусната токсичност от СРТ-11, но намалява селективно тежестта на чревните наранявания, предизвикани от СРТ-11.
1.4/ Изследване IV. Оценяване на ефекта от орално прилагане на разтвор на натриев хлорид върху антитуморната активност на СРТ-11, прилаган по интравенозен път.
Женски мишки СЗН/HeN, носители на аденокарцином на гръдната жлеза MAI 6/С, имплантиран подкожно на 1 ден, се разделят на две групи и получават във всяка от двете групи интравенозна инжекция (20 ml/kg) от воден разтвор на СРТ-11 в глюкоза 5 % при доза 14,6 - 23,6 - 38,0 или 61,3 mg/kg в продължение на 5 последователни дни от 6 ден до 10 ден. В една група мишките получават в повече воден разтвор на натриев хлорид 9 g/Ι в обем 20 ml/ kg/ден (т.е. 10 ml/kg/даване на лекарство, 2 пъти на ден при интервал около 10 h) по орален път в продължение на 10 последователни дни (1 до 10 ден) (група СРТ-1 Ι/NaCI). Животните от втората група не получават натриев хлорид 9 g/Ι по орален път (група СРТ-11).
Антитуморната активност на СРТ-11 се оценява при максимална нетоксична доза. Една доза, причиняваща загуба на телесно тегло повече от 20 %, се счита като много токсична. Оценяваните параметри включват инхибиране на туморното нарастване (Т/С), изразено в проценти, закъсняване на туморното нарастване (Т-С) и броя на умъртвените туморни клетки (Log умъртвена туморна клетка = ТС/3,32 х време за удвояване на тумора). Стойност за Log умъртвена туморна клетка от 0,7 отговаря на минималната активност тогава, когато най-голямата стойност 2,8 съответства на повишено ниво на активност.
За животните от групата СРТ-11 максималната нетоксична доза за СРТ-11 е 23,6 mg/kg/ден, или обща кумулирана доза 118 mg/kg, максималната загуба на телесно тегло е 10 % на 11 ден и стойността за Log умъртвена клетка е 1,7. За животните от групата СРТ-1 Ι/NaCI максималната нетоксична доза от СРТ-11 е 38,0 mg/kg/ден, или обща кумулирана доза 190 mg/kg, максималната загуба на телесно тегло е 14,1 %на 12 ден и стойността за Log умъртвена клетка е 2,3.
В заключение орално прилагане на изотоничен разтвор на натриев хлорид (9 g/Ι) при 10 ml/kg/ даване на лекарство 2 пъти на ден (20 ml/kg/ден) в продължение на 5 дни не намалява антитуморната активност на СРТ-11.
2/ Експериментално изследване при кучета
Оценяване на защитния ефект на разтвор на натриев хлорид, прилаган по орален път, при чревна токсичност отСРТ-11по интравенозен път.
Шест женски кучета beagl (на възраст от 10 до 12 месеца) се разделят на две групи по 3 и получават във всяка от двете групи единствена интравенозна инжекция (5 ml/kg в количество от 2 ml/min) от воден разтвор на СРТ-11 в натриев хлорид 9 g/Ι при доза от 20 mg/kg (около 400 mg/m2 телесна повърхност) на 6 ден. В едната група животните получават в повече воден разтвор на натриев хлорид 9 g/Ι при обем от 20 mg/kg/ден (т.е. 10 ml/kg/даване на лекарство, 2 пъти на ден, на интервал около 8 h) по орален път в продължение на 7 последователни дни (1 до 7 ден) (група СРТ-11/NaCl) 5 дни преди 1 ден след прилагане на СРТ-11. Животните от втората група не получават натриев хлорид 9 g/Ι по орален път (група СРТ-11). Животните се държат без никакво даване на лекарство в продължение на 2 дни след последното даване на натриев хлорид 9 g/I (до 9 ден).
Смъртността и клиничните признаци се наблюдават през всички дни. Телесното тегло се повишава през периода, предшестващ 5 и 9 ден. Животните се умъртвяват и аутопсират на 9 ден. Представителни проби на тъкани, подбрани от стомашночревния тракт, се отбират от всички животни и се подлагат на микроскопско изследване.
Настъпилите ефекти при прилагане на СРТ11 по време на периода на лечение обхващат слюноотделяне, възбуждане, повръщания (по време на или веднага след прилагане на СРТ-11), диарии и леко намаляване на теглото. Наблюдаване на дебелото черво показва зачервявания върху лигавицата, които се по-чести в групата СРТ-11, отколкото в група СРТ-1 Ι/NaCI. Наблюдаваните наранявания в резултат на първично изменение на пролиферативния участък се състоят в израждане на лигавицата, умерено отбелязано в група СРТ-11 и минимално леко в група СРТ-11/NaCl.
В заключение интравенозно прилагане на единствена доза от СРТ-11 при женски кучета от 20 mg/kg предизвиква стомашно-чревна токсичност, съвместима с антитуморната активност на веществото. Орално прилагане на изотоничен разтвор на натриев хлорид (9 g/Ι) при 10 ml/kg/даване на лекарство 2 пъти на ден (20 ml/kg/ден) 5 дни преди 1 ден на приложение на СРТ-11 предотвратява появяването на хистопатологични наранявания, предизвикани от СРТ-11.

Claims (7)

  1. Патентни претенции
    1. Използване на натриев хлорид за получаване на вещество, предназначено за намаляване или премахване на вторични стомашно-чревни ефекти, предизвикани от прилагане на производни на камптотецин, при което разтворът на натриевия хлорид се прилага по орален път.
  2. 2. Използване съгласно претенция 1, при което натриевият хлорид, предназначен за намаляване или премахване на вторични стомашно-чревни ефекти, предизвикани от прилагане на производни на камптотецин, е воден разтвор на натриев хлорид.
  3. 3. Използване съгласно претенция 2, при което разтворът на натриевия хлорид е с концентрация, включена между 4 и 13 g/1.
  4. 4. Използване съгласно претенция 3, при което разтворът на натриевия хлорид е с концентрация 9 g/1.
  5. 5. Използване съгласно една от претенциите
    5 3 и 4, при което разтворът на натриевия хлорид се прилага в количество от 5 до 10 ml/kg/даване на лекарството.
  6. 6. Използване съгласно една от претенциите от 1 до 5, при което разтворът на натриевия хлорид
    10 се прилага или по време на, или преди и по време на прилагане на производното на камптотецина.
  7. 7. Използване съгласно претенция 1, при което производното на камптотецина се прилага по инжекционен или орален път.
BG105216A 1998-08-05 2001-02-05 Използване на производни на каптотецин с намалена стомашно-чревна токсичност BG64641B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9810043A FR2782009B1 (fr) 1998-08-05 1998-08-05 Utilisation de derives de la comptothecine, avec une toxicite gastro-intestinale reduite
US9631898P 1998-08-12 1998-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG105216A BG105216A (bg) 2001-10-31
BG64641B1 true BG64641B1 (bg) 2005-10-31

Family

ID=26234482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105216A BG64641B1 (bg) 1998-08-05 2001-02-05 Използване на производни на каптотецин с намалена стомашно-чревна токсичност

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6476043B1 (bg)
EP (1) EP1102594B1 (bg)
JP (1) JP2002522392A (bg)
KR (1) KR20010072228A (bg)
AT (1) ATE217531T1 (bg)
AU (1) AU771195B2 (bg)
BG (1) BG64641B1 (bg)
CA (1) CA2340020A1 (bg)
CZ (1) CZ295775B6 (bg)
DE (1) DE69901506T2 (bg)
DK (1) DK1102594T3 (bg)
EA (1) EA002917B1 (bg)
EE (1) EE04264B1 (bg)
ES (1) ES2176009T3 (bg)
GE (1) GEP20043254B (bg)
HU (1) HUP0103314A3 (bg)
ID (1) ID27253A (bg)
IL (1) IL141232A0 (bg)
NO (1) NO20010454L (bg)
NZ (1) NZ509859A (bg)
PT (1) PT1102594E (bg)
SK (1) SK1732001A3 (bg)
TR (1) TR200100331T2 (bg)
WO (1) WO2000007605A1 (bg)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60045114D1 (de) 1999-05-17 2010-11-25 Cancer Res Ventures Ltd Zubereitungen zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von oral verabreichten pharmazeutischen Verbindungen
CA2295429A1 (en) * 2000-01-06 2001-07-06 Michael Michael Treatment or prevention of diarrhea
WO2005077370A1 (ja) 2004-02-13 2005-08-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha カンプトテシン類含有水溶液製剤
US20050197355A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-08 Henegar Kevin E. Compounds useful in preparing camptothecin derivatives
AU2005244768B2 (en) 2004-04-27 2011-06-09 Wellstat Biologics Corporation Cancer treatment using viruses and camptothecins
JP2006151950A (ja) * 2004-11-05 2006-06-15 Oto Corporation:Kk 納豆菌培養エキス含有製剤及び納豆菌培養エキスの保存方法
PL1846412T3 (pl) * 2005-02-07 2010-03-31 Fermion Oy Sposób wytwarzania 7-etylo-10-hydroksykamptotecyny
CA2591074C (en) * 2005-02-08 2015-01-20 Fermion Oy Preparation method
US7662964B2 (en) * 2005-02-08 2010-02-16 Fermion Oy Process for producing [1,4′] bipiperidinyl-1′-carbonyl chloride or hydrochloride thereof
CA2503099A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-18 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Pharmaceutical compositions containing camptothecins
ATE540698T1 (de) 2005-07-14 2012-01-15 Wellstat Biologics Corp Krebsbehandlung mit viren, fluoropyrimidinen und camptothecinen

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0056692A1 (en) * 1981-01-09 1982-07-28 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation
EP0088642A2 (en) * 1982-03-10 1983-09-14 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha New camptothecin derivatives and process for their preparation
EP0137145A1 (en) * 1983-07-14 1985-04-17 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha New camptothecin derivatives and process for preparing same
EP0296612A1 (en) * 1987-06-25 1988-12-28 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
EP0321122A2 (en) * 1987-12-01 1989-06-21 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284579A (en) * 1979-07-17 1981-08-18 The United States Of America As Represented By The Of The Department Of Health & Human Services (N-Phosphonacetyl-L-aspartato)(1,2-diaminocyclchexane)platinum(II) or alkali metal salt
CH663353A5 (de) * 1984-03-28 1987-12-15 Joaquin Amat Larraz Mittel gegen krebs.
US5225404A (en) 1989-11-06 1993-07-06 New York University Methods of treating colon tumors with tumor-inhibiting camptothecin compounds
IT1247937B (it) * 1991-05-16 1995-01-05 Ist Naz Ric Sul Cancro Associazione farmaceutica ad attivita' antineoplastica
JP3359955B2 (ja) * 1992-07-16 2002-12-24 第一製薬株式会社 抗腫瘍剤
AU3684395A (en) * 1994-10-06 1996-05-02 Leon T. Atlas Use of camptothecin or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0056692A1 (en) * 1981-01-09 1982-07-28 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation
EP0088642A2 (en) * 1982-03-10 1983-09-14 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha New camptothecin derivatives and process for their preparation
EP0137145A1 (en) * 1983-07-14 1985-04-17 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha New camptothecin derivatives and process for preparing same
EP0296612A1 (en) * 1987-06-25 1988-12-28 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
EP0321122A2 (en) * 1987-12-01 1989-06-21 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
CA2340020A1 (fr) 2000-02-17
CZ295775B6 (cs) 2005-11-16
EA200100214A1 (ru) 2001-08-27
EP1102594B1 (fr) 2002-05-15
ID27253A (id) 2001-03-22
NO20010454D0 (no) 2001-01-26
US6476043B1 (en) 2002-11-05
PT1102594E (pt) 2002-10-31
GEP20043254B (en) 2004-06-25
KR20010072228A (ko) 2001-07-31
JP2002522392A (ja) 2002-07-23
BG105216A (bg) 2001-10-31
IL141232A0 (en) 2002-03-10
DE69901506D1 (de) 2002-06-20
HUP0103314A3 (en) 2002-07-29
AU771195B2 (en) 2004-03-18
WO2000007605A1 (fr) 2000-02-17
NO20010454L (no) 2001-01-26
HUP0103314A2 (hu) 2002-01-28
DK1102594T3 (da) 2002-08-26
EP1102594A1 (fr) 2001-05-30
CZ2001382A3 (en) 2001-05-16
TR200100331T2 (tr) 2001-07-23
SK1732001A3 (en) 2001-06-11
EE200100066A (et) 2002-06-17
NZ509859A (en) 2003-09-26
DE69901506T2 (de) 2002-11-28
ES2176009T3 (es) 2002-11-16
EA002917B1 (ru) 2002-10-31
ATE217531T1 (de) 2002-06-15
AU5168799A (en) 2000-02-28
EE04264B1 (et) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2214238C2 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым действием со сниженными побочными эффектами, содержащая противоопухолевый агент и производное гидроксамовой кислоты
EP1104297B1 (en) Compositions for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
US20040110828A1 (en) Tetrahydrocannabinol compositions and methods of manufacture and use thereof
PT101061B (pt) Composicoes farmaceuticas contendo anagolos da camptotecina e um composto de coordenacao de platina e seu uso na inibicao do crescimento de celulas tumorais
BG64641B1 (bg) Използване на производни на каптотецин с намалена стомашно-чревна токсичност
AU2394392A (en) Treatment of colorectal cancer
JP2738979B2 (ja) 非小細胞肺癌の治療
RU2358731C2 (ru) Cci-779 для лечения лимфомы из мантийных клеток
MXPA01000689A (en) Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity
JPH06505487A (ja) 食道癌の治療用医薬組成物
EP1707568B1 (en) A pharmaceutical composition for use in the treatment of ovarian cancer in a human afflicted therewith
CN1743337B (zh) 一种紫杉醇衍生物及其药物组合物
WO2005060871A1 (en) Pharmaceutical formulations of camptothecins and process for making same
CN1144592C (zh) 低胃肠毒性喜树碱衍生物的应用
CN115381820A (zh) 盐酸去亚甲基四氢小檗碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用
US20060094692A1 (en) Pharmaceutical formulations of camptothecins and process for making same
EP1671631A2 (en) Compositions for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
WO2008055386A1 (fr) Composition pharmaceutique hydrosoluble pour injection de 17-allyl amino-17-déméthoxy geldanamycine (17-aag)
WO1994005294A1 (en) Gastrointestinal formulations containing dimethylsulfone and allopurinol or oxypurinol