CZ295775B6 - Perorálně podatelné činidlo pro omezení nebo potlačení sekundárních gastrointestinálních účinků způsobených podáním derivátů kamptothecinu - Google Patents

Perorálně podatelné činidlo pro omezení nebo potlačení sekundárních gastrointestinálních účinků způsobených podáním derivátů kamptothecinu Download PDF

Info

Publication number
CZ295775B6
CZ295775B6 CZ2001382A CZ2001382A CZ295775B6 CZ 295775 B6 CZ295775 B6 CZ 295775B6 CZ 2001382 A CZ2001382 A CZ 2001382A CZ 2001382 A CZ2001382 A CZ 2001382A CZ 295775 B6 CZ295775 B6 CZ 295775B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sodium chloride
cpt
administration
day
group
Prior art date
Application number
CZ2001382A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2001382A3 (en
Inventor
Hervé Toutain
Magali Guffroy
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9810043A external-priority patent/FR2782009B1/fr
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of CZ2001382A3 publication Critical patent/CZ2001382A3/cs
Publication of CZ295775B6 publication Critical patent/CZ295775B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Je popsáno použití chloridu sodného pro výrobu perorálně podatelného činidla pro omezení nebo potlačení sekundárních gastrointestinálních účinků způsobených podáním derivátů kamptothecinu. Výhodně je perorálně podatelné činidlo, vyrobené z chloridu sodného, ve formě vodného roztoku chloridu sodného, majícího výhodně koncentraci 4 až 13 g/l.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká perorálně podatelného činidla pro omezení nebo potlačení sekundárních gastrointestinálních účinků způsobených podáním derivátů kamptothecinu.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že podání derivátů kamptothecinu vyvolává četné sekundární účinky. Deriváty kamptothecinu vyvolávají zejména v úrovni gastrointestinálního traktu nejčastěji zvracení a velmi urputné průjmy, které mohou vést až k přerušení léčení.
V evropském patentu EP 137145 jsou popsané deriváty kamptothecinu obecného vzorce
ve kterém zejména Rj znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, X znamená atom chloru nebo skupinu NR2R3, ve které R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, mohou znamenat atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu, karbocyklickou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, které jsou případně substituované, nebo (případně substituované) alkylové skupiny tvořící s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující O, S nebo/a NR4, kde R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a ve kterém se skupina X-CO-O- nachází v poloze 9, 10 nebo 11 kruhu A. Tyto deriváty kamptothecinu jsou protirakovinovými činidly působícími jako inhibitory topoizomerázy, jejichž zástupce irinotecan, u kterého skupina X-CO-O- znamená [4(l-piperidino)-l-piperidinojkarbonyloxy-skupinu, je účinnou látkou, která je obzvláště účinná při léčení tuhých nádorů a zejména rakoviny konečníku.
V patentové přihlášce EP 74256 jsou rovněž popsány další deriváty kamptothecinu uváděné rovněž jako protirakovinová činidla, zejména deriváty, které mají strukturu, která je analogická s výše uvedenou strukturou a ve kterých je skupina X-CO-O- nahrazena skupinou -X'R', ve které X' znamená O nebo S a R' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu. Další deriváty kamptothecinu byly rovněž popsány například v patentových dokumentech EP 56692, EP 88642, EP 296612, EP 321 122, EP 325247, EP 540099, EP 737686, WO 90/03169, WO 96/37496, WO 96/38146, WO 96/38449, WO 97/00876, US 7104894, JP 57 116015, JP 57 11674, JP 59 005188, JP 60 019790, JP 01 249777, JP 01246287, JP 91/12070 nebo v Canc. Res., 38 (1997) Abst. 1526 nebo 95 (San Diego- 12. až 16 duben), Canc. Res., 55(3), 603-609 (1995) nebo AFMC Int. Med. Chem. Symp. (1997 Abst.PB-55 (Soul - 27. červenec až 1. srpen).
- 1 CZ 295775 B6
V patentovém dokumentu WO 96/11005 je popsán způsob virální replikace zahrnující přípravu účinné dávky kamptothecinové sloučeniny zvolené ze skupiny, zahrnující kamptothecin, aktivní semisyntetická kamptothecinová analoga, aktivní syntetická kamptothecinová analoga a jejich kombinace, a zavedení této účinné látky do viru.
V patentovém dokumentu US 5 225 404 je popsán způsob léčení maligních nádorů tračníků u savců, který spočívá v podání účinného množství kamptothecinové sloučeniny ze skupiny zahrnující 9-amino-20(RS)-kamptothecin, 10,ll-methylendioxy-20(RS)-kamptothecin a sodnou sůl 10,1 l-methylendioxy-20(RS)kamptothecinu a jejich kombinace.
Deriváty kamptothecinu jsou obvykle podávány injekcemi, zejména intravenózně ve formě sterilního roztoku nebo emulze. Deriváty kamptothecinu mohou být rovněž podávány perorálně ve formě pevných nebo kapalných kompozic.
Uvedené deriváty kamptothecinu mohou být rovněž podávány v kombinaci s dalšími protirakovinovými činidly, jakými jsou například cisplatin, oxaliplatin, Tomudex, Taxoter, 5-fluoruracil a inhibitory thymidilát-syntázy.
Bohužel mezi klinické sekundární účinky spojené s léčením za použití derivátů kamptothecinu patří zejména průjmy (úroveň 3 nebo 4), cholinergní syndrom, pocit nevolnosti nebo zvracení. Takto byly u 38 % léčených pacientů pozorovány silné průjmy, které mohou ohrozit život pacienta v důsledku dehydratace nebo/a přidružené infekce.
V rámci eliminace nebo alespoň omezení intestinální toxicity způsobené podáním uvedené účinné látky byly použity různé strategie, které však neposkytly zcela uspokojivé výsledky. V tomto ohledu lze uvést patentový dokument US 4 399 282 popisující kamptothecinové deriváty s omezenou toxicitou, které mají v poloze 5 hydroxyskupinu nebo funkčně konvertovanou hydroxyskupinu nebo které mají v poloze 7 organický uhlíkatý substituent. Lze také uvést japonský patentový dokument č. 57-116074 uvádějící kamptotheciny obecného vzorce
ve kterém R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu. O těchto sloučeninách se uvádí, že jsou méně toxické a účinnější proti leukémii L-1210 u myší.
Vzhledem k výše uvedenému jsou deriváty kamptothecinu používány pouze velmi zkušenými onkology a pouze u určité kategorie nemocných, kteří jsou schopni léčení deriváty kamptothecinu snést.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že ochrany proti gastrointestinálním lézím indukovaným léčením deriváty kamptothecinu lze dosáhnout podáním roztoku chloridu sodného. V důsledku této ochrany dochází ke specifickému omezení, nebo dokonce k úplné eliminaci uvedených sekundárních gastrointestinálních účinků, aniž by přitom došlo k
-2CZ 295775 B6 omezení systemické expozice uvedenou účinnou látkou nebo k omezení její protinádorové účinnosti.
Předmětem vynálezu je použití chloridu sodného pro výrobu perorálně podatelného činidla pro omezení nebo potlačení sekundárních gastrointestinálních účinků způsobených podáním derivátů kamptothecinu. Výhodně je perorálně podatelně činidlo, vyrobené z chloridu sodného, ve formě vodného roztoku chloridu sodného. Výhodněji je perorálně podatelně činidlo, vyrobené z chloridu sodného, ve formě vodného roztoku chloridu sodného majícího koncentraci 4 až 13 g/1. Obzvláště výhodně je perorálně podatelně činidlo, vyrobené z chloridu sodného, ve formě vodného roztoku chloridu sodného majícího koncentraci 9 g/1. Výhodně je perorálně podatelné činidlo, vyrobené z chloridu sodného, určeno pro podání v množství 5 až 10 ml/kg/podání. Výhodně je perorálně podatelné činidlo, vyrobené z chloridu sodného, určeno pro podání buď během podání derivátu kamptothecinu nebo před a během podání derivátů kamptothecinu. Výhodně je perorálně podatelné činidlo, vyrobené z chloridu sodného, určeno pro podání s deriváty kamptothecinu podanými injekčně nebo perorálně.
Jak je z výše uvedeného zřejmé, uvedené ochrany se dosáhne podáním roztoku chloridu sodného současně s podáním derivátu kamptothecinu nebo také podáním roztoku chloridu sodného několik dnů před podáním derivátu kamptothecinu a potom současně s podáním derivátu kamptothecinu.
Tento překvapující účinek má velmi příznivé důsledky a zejména umožňuje vyvarovat se přerušení léčení, ke kterému by jinak došlo v důsledku výše uvedených velmi vážných sekundárních gastrointestinálních účinků.
V rámci vynálezu je použitým roztokem chloridu sodného vodný roztok chloridu sodného, jehož koncentrace se pohybuje mezi 4 a 13 g/1. Tento roztok se podává perorálně.
Výhodně se jako vodný roztok chloridu sodného použije vodný roztok chloridu sodného s koncentrací 0,9 g/1.
Roztok chloridu sodného se připraví obvyklými způsoby rozpuštěním chloridu sodného ve vodě (přečištěná voda, například sterilní voda). Tento roztok může rovněž obsahovat také další činidla, jakými jsou zejména sladidla nebo aromatizující přísady.
Roztok chloridu sodného může být podáván v množství 5 až 10 ml/kg/ podání jednou nebo dvakrát denně 5 dnů před zahájením léčení až 1 den po ukončení léčení pro dobu léčení derivátem kamptothecinu trvající 1 den až 5 po sobě následujících dnů. V rámci jiného způsobu podání se roztok chloridu sodného podává v množství 5 až 10 ml/kg/podání jednou nebo dvakrát denně po dobu léčení, výhodně v množství 10 ml/kg/podání dvakrát denně pro dobu léčení derivátem kamptothecinu 1 den až 14 po sobě následujících dnů. Výhodně se roztok chloridu sodného použije podle tohoto druhého způsobu podání.
Derivát kamptothecinu se podává injekcí, výhodně intravenózní injekcí, nebo perorálně.
V případě, že se derivát kamptothecinu podává intravenózně, mohou příslušné farmaceutické kompozice rovněž obsahovat pomocné látky, zejména smáčedla, izotonizující činidla, emulgační činidla, dispergační činidla a stabilizační činidla. Výše uvedený irinotecan (CPT-11) se zejména podává ve formě roztoku v prostředí určeném pro intravenózní injekce v dávkách pohybujících se mezi 175 a 500 mg/m2 tělesného povrchu.
Deriváty kamptothecinu, mohou být rovněž podávány perorálně ve formě pevných kompozic, jakými jsou například tvrdé tobolky z želatiny nebo z polopevného hydrofilního materiálu. Tyto deriváty mohou být rovněž podávány ve formě tablet, pilulek, kapslí, prášků nebo granulí. Výhodně mohou být perorálními kompozicemi tablety. Ve všech těchto kompozicích je účinná
-3CZ 295775 B6 látka smíšena zejména s jedním nebo několika inertními ředidly nebo s jednou nebo několika inertními přísadami, jakými jsou cukry, cukerné deriváty nebo hydrofilní makromolekuly, zejména sacharóza, laktóza, glukóza, maltóza, D-fruktóza, sorbitol, škroby, jako například pšeničný škrob, kukuřičný škrob nebo rýžový škrob, celulóza a její deriváty, jako například ethyl- nebo methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, methylhydroxymethylcelulóza, methylhydroxypropylcelulóza nebo karboxymethylcelulóza, anebo gumy, jako například arabská guma, tragant, guarová guma, algináty, karraghenáty nebo dextrin, nebo proteiny, syntézní produkty, jako například polyvinylpyrrolidon, PEG s vysokou molekulovou hmotností nebo také minerální produkty, jako například koloidní siliky nebo silikáty.
Tyto kompozice mohou obsahovat i jiné látky, jako například maziva, například stearát hořečnatý, nebo zapouzdřovací materiály určené pro regulované uvolňování účinné látky. Mohou být také podávány ve formě farmaceuticky přijatelných roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů obsahujících inertní ředidla, jakými jsou voda nebo oleje, jako například parafínový olej. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, jako například smáčedla, sladidla nebo aromatizující látky, zejména cukry nebo polyoly.
Je samozřejmé, že do rozsahu vynálezu spadají i soupravy obsahující formulaci derivátu kamptothecinu a činidla na bázi chloridu sodného a určené pro omezení nebo úplné potlačení sekundárních gastrointestinálních účinků indukovaných podáním derivátů kamptothecinu.
V tomto ohledu vyhovují všechny vhodné formy takových souprav, přičemž lze jako příklad takových souprav uvést zejména soupravu zahrnující dvě lahvičky nebo několik lahviček, soupravu zahrnující lahvičku obsahující derivát kamptothecinu a ampuli nebo ampule obsahující činidlo podle vynálezu, soupravu zahrnující infuzní vak obsahující derivát kamptothecinu a lahvičku nebo lahvičky nebo ampuli nebo ampule obsahující činidlo podle vynálezu nebo soupravu pro perorální podání obsahující derivát kamptothecinu a jednu nebo několik lahviček nebo jednu nebo několik ampuli obsahujících činidlo podle vynálezu. Je samozřejmé, že ve výše uvedených ampulích nebo lahvičkách se chlorid sodný může nacházet ve formě prášku určeného k rozpuštění anebo ve formě roztoku, zejména ve formě roztoku, připraveného pro bezprostřední použití.
Experimentální studie
Účinek dosažený vynálezem byl prokázán různými studiemi provedenými za použití myší a psů při dále uvedených podmínkách.
Příprava injikovatelného roztoku
Roztok pro injekce na bázi trihydrátu irinotecan-hydrochloridu obsahující 20 mg/ml účinné látky se připraví za použití následujících složek použitých v dále uvedených množstvích:
trihydrát irinotecan-hydrochloridu D-sorbitol kyselina mléčná hydroxid sodný voda pro injekční přípravky 20 mg 45 mg 0,9 mg q.s. pH = 3,5 q.s. 1 ml.
-4CZ 295775 B6
Experimentální studie za použití myší
1.1) Studie I
Vyhodnocení ochranného účinku roztoku chloridu sodného podaného perorálně na intestinální toxicitu produktu CPT-11 podaného intravenózně
Myším samečkům CDI, kteří jsou staří 5 až 6 měsíců a kteří jsou drženi odděleně ve dvou skupinách po 10 jedincích, se podá intravenózní injekce (20 mg/kg; rychlost podání 0,5 ml/min) vodného roztoku produktu CPT-11 v roztoku chloridu sodného s koncentrací 9 g/1 v dávce 40 mg/kg (asi 120 mg/m2 tělesného povrchu) po dobu 5 po sobě následujících dnů počínaje dnem 6 a konče dnem 10. Po této léčivé periodě následuje třídenní perioda bez léčení (až do dne 13). V první skupině se myším navíc podá vodný roztok chloridu sodného s koncentrací 9 g/1 a v objemu 20 ml/kg/den (tj. 10 ml/kg/podání, dvakrát denně v asi 10-hodinovém intervalu) a to perorálně po dobu 10 po sobě následujících dnech (den 1 až den 10) (skupina CPT-11/NaCl). Zvířatům druhé skupiny se roztok chloridu sodného s koncentraci 9 g/1 perorálně nepodá.
Po dobu všech dnů se sleduje úmrtnost pokusných zvířat a klinické příznaky. Ve dnech 1, 6, 11 a 13 se zaznamená tělesná hmotnost. V den 13 se myši usmrtí a pitvají. Všem myším se odebere celý gastrointestinální trakt. Gastrointestinální trakt myší, které přežily až do konce sledovací periody, se podrobí mikroskopickému zkoumání.
K úmrtnosti spojené s podáním produktu CPT-11 a zaznamenané ve dnech 6 a 7 dochází u 7/15 myší skupiny CPT-11 a pouze u 2/10 myší skupiny CPT-11/NaCl. Po podání produktu CPT-11 lze příležitostně pozorovat snížení pohybové aktivity, třes, křeče nebo/a dýchací potíže. Po celou dobu léčení produktem CPT-11 se pozorují ztráty tělesné hmotnosti u myší v obou skupinách CPT-11 a CPT-11/NaCl. K výraznější ztrátě hmotnosti dochází u myší skupiny CPT-11 ve srovnání s myšmi skupiny CPT-11/NaCl, přičemž úbytek hmotnosti trvá i po ukončení léčení u myší skupiny CPT-11.
Charakter lézí pozorovaných ve střevu neodpovídá charakteru lézí, které lze očekávat při použití protirakovinových činidel. K těmto lézím dochází hlavně v tenkém střevu u myší obou skupin. Tyto léze globálně indikované jako mírné až výrazné se vyznačují ztrátou krypty a zkrácením ochlupení. Tyto intestinální léze jsou méně vážné ve skupině myší CPT-11/NaCl, kde jsou minimální ztráty krypty pozorovány jen příležitostně.
V závěru lze konstatovat, že perorálním podáním izotonického roztoku chloridu sodného (9 g/1) v množství 10 ml/kg/podání dvakrát denně (20 ml/kg/den) po dobu 5 dnů před a během intravenózního léčení produktem CPT 11 po dobu 5 dnů se dosáhne eliminace intestinálních histopatologických lézí indukovaných podáním produktu CPT 11.
1.2) Studie II
Vyhodnocení ochranného účinku různých režimů perorálního podání roztoku chloridu sodného na intestinální toxicitu produktu CPT 11
Myším samečkům CDI, kteří jsou staří 5 až 6 týdnů a kteří jsou drženi odděleně v pěti skupinách po 10 jedincích, se podá intravenózní injekce (20 mg/kg; rychlost podání 0,5 ml/min) vodného roztoku produktu CPT-11 v roztoku chloridu sodného s koncentrací 9 g/1 v dávce 40 mg/kg (asi 120 mg/m2 tělesného povrchu) po dobu 5 po sobě následujících dnů počínaje dnem 6 a konče dnem 10. Zvířatům skupiny 1 se dvakrát denně podá roztok chloridu sodného o koncentraci 9 g/1 v množství 10 ml/kg podání (v asi desetihodinovém intervalu) počínaje dnem 1 a konče dnem 10, zvířatům skupiny 2 se dvakrát denně podá uvedený roztok v množství 5 ml/kg/podání počínaje dnem 1 a konče dnem 10, zvířatům skupiny 3 se dvakrát denně podá uvedený roztok v množství 20 ml/kg/podání počínaje dnem 1 a konče dnem 10 a zvířatům skupiny se dvakrát denně podá
-5CZ 295775 B6 uvedený roztok v množství 10 ml/kg/podání počínaje dnem 6 a konče dnem 10. Zvířatům skupiny 5 se nepodá uvedený roztok chloridu sodného s koncentrací 9 g/1.
Po dobu všech dnů se sleduje úmrtnost pokusných zvířat a klinické příznaky. Ve dnech 3, 6, 10 a 13 se zaznamená tělesná hmotnost. V den 13 se myši usmrtí a pitvají. Všem myším se odebere celý gastrointestinální trakt. Gastrointestinální trakt myší, které přežily až do konce sledovací periody, se podrobí mikroskopickému zkoumání.
Klinické příznaky pozorované u zvířat všech skupin Jsou podobné klinickým příznakům pozorovaným u zvířat při předcházející studii (studie I). Úbytek tělesné hmotnosti je pozorován u zvířat všech skupin.
Mikroskopické léze pozorované ve střevu odpovídají lézím, ke kterým dochází při podávání protirakovinového činidla. Tyto střevní léze jsou méně vážné u těch skupin zvířat, kterým byl perorálně podán roztok chloridu sodného o koncentraci 9 g/1, než u skupiny zvířat, které byly ošetřeny pouhým podáním CPT-11. Naopak výskyt a závažnost intestinálních lézí jsou totožné u skupin zvířat 1 až 4, kterým byl perorálně podán roztok chloridu sodného s koncentrací 9 g/1 v různých aplikačních režimech.
V závěru lze uvést, že se perorálním podáním izotonického roztoku chloridu sodného (9 g/1) jednou nebo dvakrát denně v různých aplikačních objemech (5 až 20 ml/kg/podání) před intravenózním podáním produktu CPT-11 a nebo výlučně během tohoto podání v průběhu pěti po sobě jdoucích dnů dosáhne potlačení výskytu intestinálních histopatologických lézí indukovaných podáním produktu CPT-11.
1.3) Studie III
Vyhodnocení účinku izotonického roztoku chloridu sodného podaného perorálně na intestinální a systemickou toxicitu produktu CPT-11 a na toxikokinetiku produktu CPT-11 a jeho hlavního metabolitu SN-38
Myší samečci CD1 (stáří 5 až 6 týdnů) jsou odděleně přechováváni ve třech skupinách po 10 jedincích. Zvířatům dvou skupin se intravenózní injekcí podá (20 ml/kg v množství 0,5 ml/min) vodný roztok produktu CPT-11 v roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 g/1 v dávce 40 mg/kg (asi 120 mg/m2 tělesného povrchu) po dobu pěti po sobě jdoucích dnů počínaje dnem 1 a konče dnem 5. Po této periodě následuje třídenní perioda bez léčení (až do dne 8). Zvířatům jedné z těchto skupin se kromě toho perorálně podá vodný roztok chloridu sodného o koncentraci 9 g/1 v množství 20 ml (kg/den (t.j. 10 ml/kg/podání, dvakrát denně v asi desetihodinovém intervalu) a to v pěti po sobě následujících dnech (den 1 až den 5) (skupina CPT-1 Ι/NaCl). Zvířatům druhé skupiny se nepodá perorálně vodný roztok chloridu sodného o koncentraci 9 g/1 (skupina CPT11). Zvířatům třetí skupiny, kterým nebyl podán produkt CPT-11, se perorálně podá vodný roztok chloridu sodného o koncentraci 9 g/1 v množství 20 ml/kg/den (t.j. 10 ml/kg/podání, dvakrát denně v asi 10 hodinovém intervalu) a to v pěti po sobě jdoucích dnech (den 1 až den 5 (kontrolní skupina). Dalších 36 zvířat ve skupinách CPT-11 a CPT-1 Ι/NaCl se použije pro stanovení koncentrace produktu CPT-11 a jeho hlavního metabolitu SN-38.
Všechny dny se zaznamenávají klinické příznaky a úmrtnost. Tělesná hmotnost pokusných zvířat se zjišťuje ve dnech 1, 3, 6 a 8. Vzorky plazmy pro toxikokinetickou analýzu se odebírají ve dnech 1 a 5. Myši se potom usmrtí a pitvají v den 8. Stanoví se relativní a absolutní hmotnosti brzlíku, sleziny a varlat a všem pokusným zvířatům se odebere úplný gastrointestinální trakt, hrudní kostní dřeň, brzlík, slezina, varlata a nadvarlata, přičemž tyto orgány se podrobí mikroskopickému zkoumání.
-6CZ 295775 B6
Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a oblasti pod křivkou (AUC) naměřené pro produkt CPT-11 a jeho hlavní metabolit jsou ve dnech 1 a 5 stejné pro zvířata skupin CPT-11 a CPT11/NaCl.
Úmrtnost spojená s podáním produktu CPT-11 a sledovaná v den 8 je zjištěna u 1/10 zvířat ve skupině CPT-ll/NaCl. Snížení pohybové aktivity a dýchací potíže spojené s podáním produktu CPT-11 jsou po podání produktu CPT-11 příležitostně pozorovány u zvířat skupin CPT-11 a CPT-1 Ι/NaCl, přičemž vážnost těchto pří znaků je větší u skupiny zvířat CPT-1 Ι/NaCl. Stejné ztráty tělesné hmotnosti jsou pozorovány u skupin CPT-11 a CPT-1 Ι/NaCl v průběhu léčení produktem CPT-11 a k těmto ztrátám dochází i po ukončení léčení.
Mikroskopické léze pozorované na brzlíku a střevu odpovídají mikroskopickým lézím, ke kterým dochází při podávání protirakovinového činidla. Mikroskopické léze pozorované na brzlíku zvířat skupin CPT-11 a CPT-1 Ι/NaCl jsou stejné a vyznačují se lymfoidní deplecí související se zmenšenou hmotností a velikostí tohoto orgánu. K mikroskopickým intestinálním lézím dochází převážně v tenkém střevu zvířat skupin CPT-11 a CPT-11/NaCl, přičemž tyto léze se vyznačují ztrátou krypty a atrofíí ochlupení. Méně závažné intestinální léze jsou pozorovány u zvířat skupiny CPT-1 Ι/NaCl ve srovnání se skupinou zvířat CPT-11.
V závěru lze konstatovat, že perorální podání izotonického roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 g/1 dvakrát denně v množství 10 ml/kg/podání (20 ml/kg/den) v průběhu intravenózního podávání produktu CPT-11 po dobu 5 dnů nemění systemickou expozici produktem CPT-11 a jeho hlavním metabolitem SN-38, nemění toxicitu produktu CPT-11 vůči brzlíku, avšak selektivně omezuje závažnost intestinálních lézí indukovaných produktem CPT-11.
1.4) Studie IV
Vyhodnocení účinku perorálního podání roztoku chloridu sodného na protinádorovou aktivitu produktu CPT-11 podaného intravenózně
Myší samičky C3H/HeN mající prsní adenokarcinom MA16/C implantovaný subkutánně v den 1 se přechovávají odděleně ve dvou skupinách, přičemž se jim podá intravenózní injekce (20 ml/kg) vodného roztoku produktu CPT-11 v 5% glukóze v dávce 14,4-23,6-38,0 nebo 61,3 mg/kg po dobu pěti po sobě jdoucích dní počínaje dnem 1 a konče dnem 10. Zvířatům jedné skupiny se perorálně kromě toho podá vodný roztok chloridu sodného o koncentraci 9 g/1 v množství 20 ml/kg/den (tj. 10 ml/kg/podání, dvakrát denně v asi desetihodinovém intervalu) po dobu deseti po sobě jdoucích dnů (počínaje dnem 1 a konče dnem 10) (skupina CPT-11/NaCl). Zvířatům druhé skupiny se perorálně nepodá vodný roztok chloridu sodného o koncentraci 9 g/1 (skupina CPT-11).
Vyhodnotí se protinádorová účinnost produktu CPT-11 vztažená k maximální netoxické dávce. Dávka způsobující více než 20% úbytek hmotnosti nebo více než 20% výskyt úmrtnosti spojené s podáním produktu CPT-11 je považována za příliš toxickou. Vyhodnocené parametry zahrnují inhibici růstu nádoru (T/C) vyjádřenou v procentech, zpoždění růstu nádoru (T-C) a počet usmrcených nádorových buněk (log mrtvých nádorových buněk [Log tumor kill] = T-C/3,32 x doba zdvojení množství nádorových buněk). Hodnota Log tumor kill 0,7 odpovídá minimální účinnosti, zatímco hodnota Log cell kill 2,8 odpovídá úrovni zvýšené účinnosti.
Pro zvířata skupiny CPT-11 činí maximální netoxická dávka produktu CPT-11 23,6 mg/kg/den, tj. celková kumulovaná dávka 118 mg/kg, maximální ztráta tělesné hmotnosti má hodnotu 10 % v den 11a hodnota Log cell kill je rovna 1,7. Pro zvířata skupiny CPT-11/NaCl činí maximální netoxická dávka produktu CPT-11 38,0 mg/kg/den, tj. celková kumulovaná dávka 190 mg/kg, maximální ztráta tělesné hmotnosti činí 14,1 % a hodnota Log cell kill má hodnotu 2,3.
-7CZ 295775 B6
V závěru lze konstatovat, že perorální podání izotonického roztoku chloridu sodného (9 g/1) v množství 10 ml/kg/podání dvakrát denně (20 ml/kg/den) po dobu 5 dnů před intravenózním podáním produktu CPT-11 a v průběhu tohoto podání po dobu 5 dnů nesníží protinádorovou účinnost produktu CPT-11.
2) Experimentální studie na psech
Vyhodnocení ochranného účinku roztoku chloridu sodného podaného perorálně na intestinální toxicitu produktu CPT-11 podaného intravenózně
Šest psích samiček beagle (stáří 10 až 12 měsíců) se udržuje odděleně ve dvou skupinách po 3 zvířatech, přičemž se jim podá jediná intravenózní injekce (5 ml/kg v množství 2 ml/min) vodného roztoku produktu CPT-11 v roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 g/1 v dávce 20 mg/kg (asi 400 mg/m2 tělesného povrchu) v den 6. Zvířatům jedné skupiny se kromě toho perorálně podá vodný roztok chloridu sodného o koncentraci 9 g/1 v množství 20 mg/kg/den (tj. 10 ml/kg/podání dvakrát denně v asi 8 hodinovém intervalu) po dobu sedmi po sobě jdoucích dnů (den 1 až 7) (skupina CPT-11/NaCl) v době 5 dnů před podáním produktu CPT-11 až 1 den po podání produktu CPT-11. Zvířatům druhé skupiny se perorálně nepodá vodný roztok chloridu sodného o koncentraci 9 g/1 (skupina CPT-11). Zvířata se potom přechovávají bez jakéhokoliv podání během 2 dnů po posledním podání chloridu sodného o koncentraci 9 g/1 (až do dne 9).
Všechny dny se sledují klinické příznaky a úmrtnost. Zaznamená se rovněž tělesná hmotnost během předtestové periody a ve dnech 5 a 9. Zvířata se potom usmrtí v den 9 a pitvají. Všem zvířatům se odeberou reprezentativní vzorky tkáně gastrointestinálního traktu a tyto vzorky se následně podrobí mikroskopickému zkoumání.
Příznaky spojené s podáváním produktu CPT-11 v průběhu léčivé periody zahrnují slinění, tělesný neklid, zvracení (při podávání produktu CPT-11 nebo bezprostředně po tomto podání), průjmy a mírná ztráta hmotnosti. Pozorování tlustého střeva odhalí zčervenání tkáně, které je četnější u zvířat skupiny CPT-11 než u skupiny CPT-11/NaCl. Pozorované leze rezultují z primární alterace proliferační sekce a projevují se střední až výraznou degenerací sliznice u skupiny CPT-11 a minimální až mírnou degenerací sliznice u skupiny CPT-11/NaCl.
V závěru lze konstatovat, že intravenózní jediná dávka produktu CPT-11 u psích samiček v dávce 20 mg/kg vyvolává gastrointestinální toxicitu kompatibilní s antimitotickou účinností tohoto produktu. Perorálním podáním izotonického roztoku chloridu sodného (9 g/1) v množství 10 ml/kg/podání dvakrát denně (20 ml/kg/den) po dobu 5 dnů před podáním produktu CPR-11 až 1 den po podání produktu CPT-11 se zabrání výskytu histopatologických lézí indukovaných podáním produktu CPT-11.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití chloridu sodného pro výrobu perorálně podatelného činidla pro omezení nebo potlačení sekundárních gastrointestinálních účinků způsobených podáním derivátů kamptothecinu.
  2. 2. Použití podle nároku 1, při kterém je perorálně podatelně činidlo, vyrobené z chloridu sodného, ve formě vodného roztoku chloridu sodného.
  3. 3. Použití podle nároku 1, při kterém je perorálně podatelně činidlo, vyrobené z chloridu sodného, ve formě vodného roztoku chloridu sodného majícího koncentraci 4 až 13 g/1.
  4. 4. Použití podle nároku 3, při kterém je perorálně podatelně činidlo, vyrobené z chloridu sodného, ve formě vodného roztoku chloridu sodného majícího koncentraci 9 g/1.
  5. 5. Použití podle nároku 3 nebo 4, při kterém je perorálně podatelně činidlo, vyrobené z chloridu sodného, určeno pro podání v množství 5 až lOml/kg/podání.
  6. 6. Použití podle některého z nároků 1 až 5, při kterém je perorálně podatelně činidlo, vyrobené z chloridu sodného, určeno pro podání buď během podání derivátu kamptothecinu nebo před a během podání derivátu kamptothecinu.
  7. 7. Použití podle nároku 1, při kterém je perorálně podatelně činidlo, vyrobené z chloridu sodného, určeno pro podání s deriváty kamptothecinu podanými injekčně nebo perorálně.
CZ2001382A 1998-08-05 1999-08-03 Perorálně podatelné činidlo pro omezení nebo potlačení sekundárních gastrointestinálních účinků způsobených podáním derivátů kamptothecinu CZ295775B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9810043A FR2782009B1 (fr) 1998-08-05 1998-08-05 Utilisation de derives de la comptothecine, avec une toxicite gastro-intestinale reduite
US9631898P 1998-08-12 1998-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001382A3 CZ2001382A3 (en) 2001-05-16
CZ295775B6 true CZ295775B6 (cs) 2005-11-16

Family

ID=26234482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001382A CZ295775B6 (cs) 1998-08-05 1999-08-03 Perorálně podatelné činidlo pro omezení nebo potlačení sekundárních gastrointestinálních účinků způsobených podáním derivátů kamptothecinu

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6476043B1 (cs)
EP (1) EP1102594B1 (cs)
JP (1) JP2002522392A (cs)
KR (1) KR20010072228A (cs)
AT (1) ATE217531T1 (cs)
AU (1) AU771195B2 (cs)
BG (1) BG64641B1 (cs)
CA (1) CA2340020A1 (cs)
CZ (1) CZ295775B6 (cs)
DE (1) DE69901506T2 (cs)
DK (1) DK1102594T3 (cs)
EA (1) EA002917B1 (cs)
EE (1) EE04264B1 (cs)
ES (1) ES2176009T3 (cs)
GE (1) GEP20043254B (cs)
HU (1) HUP0103314A3 (cs)
ID (1) ID27253A (cs)
IL (1) IL141232A0 (cs)
NO (1) NO20010454D0 (cs)
NZ (1) NZ509859A (cs)
PT (1) PT1102594E (cs)
SK (1) SK1732001A3 (cs)
TR (1) TR200100331T2 (cs)
WO (1) WO2000007605A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1749540B1 (en) 1999-05-17 2010-10-13 Cancer Research Ventures Limited Compositions for improving bioavailability of orally administered drugs
CA2295429A1 (en) * 2000-01-06 2001-07-06 Michael Michael Treatment or prevention of diarrhea
DE602005024923D1 (de) 2004-02-13 2011-01-05 Yakult Honsha Kk Wässrige lösung mit einem camptothecin
US20050197355A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-08 Henegar Kevin E. Compounds useful in preparing camptothecin derivatives
CN1946421B (zh) 2004-04-27 2013-07-17 威尔斯达特生物制剂公司 使用病毒和喜树碱进行的癌症治疗
JP2006151950A (ja) * 2004-11-05 2006-06-15 Oto Corporation:Kk 納豆菌培養エキス含有製剤及び納豆菌培養エキスの保存方法
DE602006009901D1 (de) * 2005-02-07 2009-12-03 Fermion Oy Verfahren zur herstellung von 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin
JP5133703B2 (ja) * 2005-02-08 2013-01-30 フェルミオン オサケ ユキチュア ［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドまたはその塩酸塩の製造方法
CA2591074C (en) * 2005-02-08 2015-01-20 Fermion Oy Preparation method
CA2503099A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-18 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Pharmaceutical compositions containing camptothecins
RU2435586C2 (ru) 2005-07-14 2011-12-10 Веллстат Байолоджикс Корпорейшн Лечение рака с применением вирусов, фторпиримидинов и камптотецинов

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284579A (en) * 1979-07-17 1981-08-18 The United States Of America As Represented By The Of The Department Of Health & Human Services (N-Phosphonacetyl-L-aspartato)(1,2-diaminocyclchexane)platinum(II) or alkali metal salt
US4399276A (en) * 1981-01-09 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives
JPS58154582A (ja) * 1982-03-10 1983-09-14 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
JPS6019790A (ja) * 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
CH663353A5 (de) * 1984-03-28 1987-12-15 Joaquin Amat Larraz Mittel gegen krebs.
CA1332413C (en) * 1987-06-25 1994-10-11 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US5004758A (en) * 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
US5225404A (en) * 1989-11-06 1993-07-06 New York University Methods of treating colon tumors with tumor-inhibiting camptothecin compounds
IT1247937B (it) * 1991-05-16 1995-01-05 Ist Naz Ric Sul Cancro Associazione farmaceutica ad attivita' antineoplastica
JP3359955B2 (ja) * 1992-07-16 2002-12-24 第一製薬株式会社 抗腫瘍剤
WO1996011005A2 (en) * 1994-10-06 1996-04-18 Atlas Leon T Use of camptothecin or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002522392A (ja) 2002-07-23
IL141232A0 (en) 2002-03-10
EE200100066A (et) 2002-06-17
CZ2001382A3 (en) 2001-05-16
DE69901506T2 (de) 2002-11-28
AU771195B2 (en) 2004-03-18
BG64641B1 (bg) 2005-10-31
AU5168799A (en) 2000-02-28
EA002917B1 (ru) 2002-10-31
ATE217531T1 (de) 2002-06-15
EE04264B1 (et) 2004-04-15
ES2176009T3 (es) 2002-11-16
DE69901506D1 (de) 2002-06-20
TR200100331T2 (tr) 2001-07-23
US6476043B1 (en) 2002-11-05
CA2340020A1 (fr) 2000-02-17
SK1732001A3 (en) 2001-06-11
ID27253A (id) 2001-03-22
WO2000007605A1 (fr) 2000-02-17
KR20010072228A (ko) 2001-07-31
EP1102594B1 (fr) 2002-05-15
DK1102594T3 (da) 2002-08-26
GEP20043254B (en) 2004-06-25
NO20010454L (no) 2001-01-26
PT1102594E (pt) 2002-10-31
HUP0103314A3 (en) 2002-07-29
BG105216A (en) 2001-10-31
NZ509859A (en) 2003-09-26
EA200100214A1 (ru) 2001-08-27
NO20010454D0 (no) 2001-01-26
HUP0103314A2 (hu) 2002-01-28
EP1102594A1 (fr) 2001-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5225404A (en) Methods of treating colon tumors with tumor-inhibiting camptothecin compounds
US6545010B2 (en) Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer
KR100221689B1 (ko) 항말라리아조성물
RU2764116C2 (ru) Комбинация, содержащая палбоциклиб и 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3s)-1-(3-фторпропил)пиррролидин-3-ил]-8,9-дигидро-7h-бензо[7]аннулен-2-карбоновую кислоту, и ее применение для лечения рака
EP1556010A2 (en) Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
CZ295775B6 (cs) Perorálně podatelné činidlo pro omezení nebo potlačení sekundárních gastrointestinálních účinků způsobených podáním derivátů kamptothecinu
EP1263440B1 (en) Cephalotaxine alkaloid combination compositions and uses thereof
EP1503756B1 (en) Epothilone derivative for the treatment of hepatoma and other cancer diseases
EP1824485B1 (en) Pharmaceutical formulation for increasing solubility of 10-hydroxycamptothecin compounds in non-aqueous polar solvents
JP4672257B2 (ja) エポチロンを含む組成物およびカルチノイド症候群の治療のためのそれらの使用
RU2346692C2 (ru) Применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее солей и сложных эфиров в комбинированной терапии рака яичников, способ лечения и наборы
RU2358731C2 (ru) Cci-779 для лечения лимфомы из мантийных клеток
JP2738979B2 (ja) 非小細胞肺癌の治療
KR20030082544A (ko) 캄프토테신과 스틸벤 유도체를 포함하는 암 치료용 배합물
CN115768418A (zh) 病毒抑制
EP2197279B1 (en) C10-substituted camptothecin analogs
MXPA01000689A (en) Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity
CN1144592C (zh) 低胃肠毒性喜树碱衍生物的应用
JP2778632B2 (ja) 卵巣癌の治療用医薬組成物
US20030195161A1 (en) Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a topoisomerase II inhibitor for the treatment of cancer
RU2745985C1 (ru) Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19
WO2004035033A2 (en) Clofarabine and camptothecin chemotherapy combination

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070803