RU2764116C2 - Комбинация, содержащая палбоциклиб и 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3s)-1-(3-фторпропил)пиррролидин-3-ил]-8,9-дигидро-7h-бензо[7]аннулен-2-карбоновую кислоту, и ее применение для лечения рака - Google Patents
Комбинация, содержащая палбоциклиб и 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3s)-1-(3-фторпропил)пиррролидин-3-ил]-8,9-дигидро-7h-бензо[7]аннулен-2-карбоновую кислоту, и ее применение для лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2764116C2 RU2764116C2 RU2020107416A RU2020107416A RU2764116C2 RU 2764116 C2 RU2764116 C2 RU 2764116C2 RU 2020107416 A RU2020107416 A RU 2020107416A RU 2020107416 A RU2020107416 A RU 2020107416A RU 2764116 C2 RU2764116 C2 RU 2764116C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- palbociclib
- benzo
- dihydro
- fluoropropyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к комбинации для лечения рака молочной железы, содержащей 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и палбоциклиб, а также к фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы, содержащей 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и палбоциклиб и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, также относится к применению 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, осуществляемому путем совместного введения с палбоциклибом для лечения рака молочной железы, и к применению палбоциклиба, осуществляемому путем совместного введения с 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью для лечения рака молочной железы, и также относится к фармацевтическому набору для лечения рака молочной железы, содержащему: (i) первую фармацевтическую композицию, содержащую 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (ii) вторую фармацевтическую композицию, содержащую палбоциклиб и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; при этом обе фармацевтические композиции (i) и (ii) находятся в отдельных камерах и предназначены для независимого друг от друга введения, при этом каждое введение в отношении другого является одновременным, раздельным или распределенным во времени. Группа изобретений обеспечивает разработку комбинации 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3- фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты с палбоциклибом, которая хорошо переносится, демонстрирует высокую противоопухолевую эффективность и вызывает регрессию опухоли с синергетическим эффектом по сравнению с каждым активным ингредиентом в отдельности. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 2 пр., 3 ил.
Description
В данном документе представлена комбинация палбоциклиба и 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая такую комбинацию, и варианты терапевтического применения такой комбинации и фармацевтической композиции, в частности для лечения рака.
Эстрогеновый рецептор б (ESR1) экспрессируется в большинстве разновидностей опухолей молочной железы, позволяя им отвечать на митогенные действия эстрогенов.
6-(2,4-Дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота, далее в данном документе обозначенная как "соединение (1)", представляет собой селективный супрессор разрушения эстрогеновых рецепторов (SERD), который обладает свойствами полного антагониста эстрогеновых рецепторов и ускоряет протеасомное разрушение эстрогенового рецептора. Данное соединение раскрыто в заявке на патент PCT/EP2017/053282, опубликованной как WO 2017/140669.
Палбоциклиб, также известный как 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[5-(1-пиперазинил)пиридин-2-иламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он, представляет собой ингибитор циклин-зависимой киназы (CDK) 4 и 6. Палбоциклиб представлен на рынке под торговым названием Ibrance® и предназначен для лечения гормон-рецептор(HR)-положительного, отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы или в комбинации с фулвестрантом у женщин, которые раньше получали гормональную терапию. У женщин в период пре- или перименопаузы гормональную терапию необходимо объединять с агонистом гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH).
Всегда существует необходимость в поиске новых противоопухолевых средств лечения. В таких обстоятельствах было показано, что комбинация соединения (1) с палбоциклибом хорошо переносится, демонстрирует высокую противоопухолевую эффективность и вызывает регрессию опухоли с синергетическим эффектом по сравнению с каждым активным ингредиентом в отдельности.
В данном документе представлена комбинация, содержащая соединение (1) и палбоциклиб.
В комбинации, представленной в данном документе, соединение (1) может существовать не только в форме цвиттер-иона (т. е. в целом нейтральной молекулы с кислотной группой и основной группой), но также в форме солей присоединения кислот или оснований. Такие соли присоединения можно применять в указанной выше комбинации. Следовательно, в данном документе представлена комбинация, содержащая соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль и палбоциклиб.
В одном варианте осуществления комбинация соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли с палбоциклибом демонстрирует терапевтическую синергию. Комбинация демонстрирует терапевтическую синергию, если ее терапевтический эффект выше по сравнению с кумулятивным эффектом любого активного средства из комбинации, применяемого отдельно.
В другом варианте осуществления соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль и палбоциклиб вводят посредством перорального пути.
В данном документе также представлена комбинация соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли и палбоциклиба для ее применения в качестве лекарственного препарата.
В данном документе также представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль и палбоциклиб, а также по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Вспомогательные вещества выбраны из обычных вспомогательных веществ, которые известны специалистам в данной области техники. Более конкретно вспомогательные вещества выбраны из веществ, пригодных для перорального введения в любой форме (жидкий раствор, дисперсия или суспензия, таблетки, капсулы или т. п.).
В другом варианте осуществления соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль и палбоциклиб можно вводить одновременно, по отдельности или раздельно в течение некоторого периода времени (последовательное введение). Следовательно, комбинация, представленная в данном документе, конкретно не ограничена комбинацией, которую получают путем физического соединения составляющих в одной фармацевтической композиции, но также комбинациями, которые обеспечивают отдельное введение, которое может быть одновременным или разделенным (или "распределенным") во времени.
В данном документе также представлен фармацевтический набор, который содержит:
(i) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
(ii) вторую фармацевтическую композицию, содержащую палбоциклиб и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
при этом обе фармацевтические композиции (i) и (ii) находятся в отдельных камерах и предназначены для независимого друг от друга введения, при этом каждое введение в отношении другого является одновременным, раздельным или распределенным (последовательным) во времени.
В комбинациях, фармацевтических композициях и фармацевтическом наборе, описанных выше, соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль и палбоциклиб преимущественно присутствуют в эффективных дозах, адаптированных с учетом патологии, подлежащей лечению, и состояния пациента, которому их вводят. В частности, в случае палбоциклиба рекомендуемая начальная доза при лечении рака для взрослых пациентов составляет 125 мг один раз в сутки в течение 21 дня с последующими 7 днями без лечения, наряду с прерыванием введения доз и/или снижениями доз на основе индивидуальной безопасности и переносимости.
В данном документе также представлена комбинация, содержащая соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль и палбоциклиб, а также фармацевтическая композиция и набор, описанные выше, предназначенные для применения в лечении рака.
В данном документе также представлено соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для применения в лечении рака путем совместного введения с палбоциклибом.
В данном документе также представлен палбоциклиб, предназначенный для применения в лечении рака, осуществляемого путем совместного введения с соединением (1) или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления рак представляет собой гормонозависимый рак.
В другом варианте осуществления рак представляет собой рак, зависимый от эстрогеновых рецепторов, в частности, рак представляет собой рак, зависимый от эстрогеновых рецепторов б.
В другом варианте осуществления рак является резистентным к антигормональному лечению.
В другом варианте осуществления рак представляет собой рак с эстрогеновыми рецепторами дикого типа.
В другом варианте осуществления рак представляет собой рак с нарушенной регуляцией функции эстрогеновых рецепторов, связанной без ограничений по меньшей мере с одним эпигенетическим и генетическим изменением эстрогеновых рецепторов, таким как мутация, амплификация, вариант сплайсинга.
В другом варианте осуществления рак представляет собой рак с мутированными эстрогеновыми рецепторами.
В другом варианте осуществления мутации эстрогеновых рецепторов могут включать без ограничения новые или известные мутации, такие как Leu536Arg, Tyr537Ser, Tyr537Asn или Asp538Gly.
В другом варианте осуществления рак представляет собой эстрогенчувствительный рак.
В другом варианте осуществления рак представляет собой рак молочной железы, более конкретно эстрогеновый рецептор-положительный рак молочной железы (ERб-положительный рак молочной железы) или его метастаз, такой как метастаз в головной мозг.
В данном документе также представлен способ лечения патологических состояний, указанных выше, в частности рака молочной железы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества палбоциклиба.
В данном документе также представлен способ лечения патологических состояний, указанных выше, в частности рака молочной железы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, описанной выше.
В данном документе также представлен способ лечения патологических состояний, указанных выше, в частности рака молочной железы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации, описанной выше.
В данном документе также представлен способ лечения патологических состояний, указанных выше, в частности рака молочной железы, включающий совместное введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли и палбоциклиба.
В данном документе также представлен способ лечения патологических состояний, указанных выше, в частности рака молочной железы, включающий совместное введение субъекту, нуждающемуся в этом, палбоциклиба и соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления способов, описанных выше, субъект представляет собой человека.
В данном документе также представлена комбинация, содержащая соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль и палбоциклиб, предназначенная для изготовления лекарственного препарата, пригодного в лечении патологических состояний, указанных выше, в частности рака молочной железы.
В данном документе также представлено применение соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата, пригодного в лечении патологических состояний, указанных выше, в частности рака молочной железы, осуществляемое путем совместного введения с палбоциклибом.
В данном документе также представлено применение палбоциклиба в изготовлении лекарственного препарата, пригодного в лечении патологических состояний, указанных выше, в частности рака молочной железы, осуществляемое путем совместного введения с соединением (1) или его фармацевтически приемлемой солью.
В данном документе также представлены изделие, упаковка или единица введения, содержащие:
- упаковочный материал;
- определенные выше комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический набор и
- этикетку или листок-вкладыш, содержащиеся в указанном упаковочном материале, указывающие на то, что указанные комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический набор вводятся пациенту с целью лечения рака.
В примерах, представленных ниже, продемонстрированы синтез соединения (1) и фармакологические результаты, полученные для соединения (1), палбоциклиба и их комбинации в отношении ксенотрансплантата линии раковых клеток молочной железы у мышей.
1. Синтез 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты
Экспериментальный протокол синтеза 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты (соединение (1)), описанный в заявке на патент WO 2017/140669, воспроизведен ниже, наряду с его аналитическими данными. Схема синтеза для синтеза соединения (1) представлена на фигуре 1.
Получение спектров 1H ЯМР осуществляли на спектрометре Bruker Avance DRX-400 со значениями химического сдвига (д в ppm) в растворителе, представляющем собой диметилсульфоксид-d6 (d6-DMSO), приведенными при 2,5 ppm при температуре 303 K. Значения константы взаимодействия (J) приведены в герцах.
Данные жидкостной хроматографии/масс-спектры (LC/MS) получали на приборе UPLC Acquity Waters с детектором светорассеяния Sedere и масс-спектрометром SQD Waters с использованием УФ-детектора DAD 210<l<400 нм и колонки Acquity UPLC CSH C18 1,7 мкм, размер 2,1Ч30 мм, подвижная фаза H2O+0,1% HCO2H/CH3CN+0,1% HCO2H.
Применяли следующие сокращения и эмпирические формулы.
AcOEt этилацетат
AlCl3 трихлорид алюминия
Cs2CO3 карбонат цезия
DCM дихлорметан
DMF N, N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
HCl хлороводород
K2CO3 карбонат калия
LC/MS жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
MeOH метанол
MgSO4 сульфат магния
NaHCO3 бикарбонат натрия
NaOH гидроксид натрия
Pd(dppf)Cl2 1,1′бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II)
Ph3P или P(Ph)3 трифенилфосфин
Ph3P=O трифенилфосфиноксид
°C градусы Цельсия
мл миллилитр(миллилитры)
ммоль миллимоль(миллимоли)
мкмоль микромоль(микромоли)
мкМ микромолярный
нМ наномолярный
ppm части на миллион
Промежуточное соединение (c). Трет-бутил-(3S)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилат
К раствору коммерчески доступного 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (a) (82,7 г, 364,51 ммоль) в THF (2 л) добавляли в атмосфере аргона (R)-1-N-Boc-3-гидроксипирролидин (b) (84,43 г, 437,41 ммоль) с последующим добавлением N, N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамида (99,1 г, 546,77 ммоль). Прозрачная реакционная смесь становилась оранжевой, и добавляли трифенилфосфин (143,41 г, 546,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, при этом образовывался осадок из трифенилфосфиноксида (Ph3P=O). Реакционную смесь выливали в воду (1,5 л) и экстрагировали этилацетатом (AcOEt) (3Ч1,5 л). Собранные органические фазы высушивали над сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали в диизопропиловом эфире (1,5 л) и образованное твердое вещество (Ph3P=O) фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью гептана с AcOEt (90/10; об./об.) с получением 145 г (100%) трет-бутил-(3S)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилата (c) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, д ppm): 1,27 (s : 12H); 1,39 (s : 9H); 2,05 (m : 1H); 2,14 (m : 1H); 3,37 (3H); 3,55 (m : 1H); 5,05 (s : 1H); 6,94 (d, J=8,4 Гц : 2H); 7,61 (d, J=8,4 Гц : 2H)
Промежуточное соединение (d). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидина гидрохлорид
К раствору (S)-трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (c) (80 г, 195,23 ммоль) в MeOH (450 мл) медленно добавляли 4 н. HCl в диоксане (250 мл).
Через 1,5 часа реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток поглощали в Et2O с перемешиванием с получением твердого вещества, которое затем фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 61,8 г (95%) (3S)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидина гидрохлорида (d) в виде белого порошка.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, д ppm): 1,28 (s : 12H); 2,10 (m : 1H); 2,21 (m : 1H); 3,31 (3H); 3,48 (m : 1H); 5,19 (m : 1H); 6,97 (d, J=8,4 Гц : 2H); 7,63 (d, J=8,4 Гц : 2H); 9,48 (s : 1H); 9,71 (s : 1H).
LC/MS (масса/заряд, MH+): 290
Промежуточное соединение (e). (3S)-1-(3-Фторпропил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидин
К суспензии (S)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидина гидрохлорида (d) (20 г, 61,42 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли K2CO3 (21,22 г, 153,54 ммоль) и 1-йод-3-фторпропан (12,15 г, 61,42 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток поглощали в DCM и образованное твердое вещество фильтровали и промывали с помощью DCM. Фильтрат концентрировали с получением 21,5 г (100%) (3S)-1-(3-фторпропил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидина (e) в виде желтой пены.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, д ppm): 1,27 (s : 12H); 1,77 (m : 2H); 1,84 (m : 1H); 2,27 (m : 1H); 2,41 (m : 1H); 2,49 (2H); 2,62 (dd, J=2,6 и 10,4Гц : 1H); 2,69 (m : 1H); 2,83 (dd, J=6,2 и 10,4Гц : 1H); 4,47 (td, J=6,2 и 47Гц : 2H) ; 4,99 (m : 1H); 6,77 (d , J=8,4 Гц : 2H); 7,58 (d, J=8,4 Гц : 2H).
LC/MS (масса/заряд, MH+): 350
Промежуточное соединение (B). 5-Оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноат
К раствору 2-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-она (A) (1,52 г, 8,63 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли K2CO3 (1,19 г, 8,63 ммоль) и пивалоилхлорид (1,06 мл, 8,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом гептана в AcOEt (от 100/0 до 85/15, об./об.) с получением 1,55 г (69%) 5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (B) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, д ppm): 7,65 (d, 1H); 7,10-7,04 (m, 2H); 2,95 (t, 2H); 2,68 (t, 2H); 1,85-1,65 (m, 4H).
LC/MS (масса/заряд, MH+): 261
Промежуточное соединение (C). 9-(Трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноат
К раствору 5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (B) (15 г, 57,62 ммоль) в DCM (500 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (7,28 мл, 86,43 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (19,58 мл, 115,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли лед (200 г). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM и собранные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 22 г (97%) 9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (C) в виде белого твердого вещества.
LC/MS (масса/заряд, MH-): 391
Промежуточное соединение (D). 9-(4-{[(3S)-1-(3-Фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноат
К раствору 9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (C) (22 г, 56,07 ммоль) и (3S)-1-(3-фторпропил)-3-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидина (e) (20,56 г, 58,87 ммоль) в диоксане (420 мл) и воде (120 мл) добавляли в атмосфере аргона Pd(dppf)Cl2 (2,75 г, 3,36 ммоль) и Cs2CO3 (36,57 г, 112,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и разделяли между водой и DCM. Водную фазу промывали с помощью DCM и собранные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием градиентом MeOH в DCM (от 0 до 5%; об./об.) с получением 31 г (100%) 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (D).
LC/MS (масса/заряд, MH+): 466
Промежуточное соединение (E). 9-(4-{[(3S)-1-(3-Фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ол
К раствору 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (D) (24,8 г, 53,26 ммоль) в MeOH (300 мл) в атмосфере аргона добавляли 5 M NaOH (23 мл, 115,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем pH доводили до 7 путем добавления 6 н. водного раствора HCl. MeOH концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли DCM. Органическую фазу высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом DCM/MeOH от 100/0 до 95/05 с получением 18,8 г (93%) 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ола (E) в виде бежевого твердого вещества.
LC/MS (масса/заряд, MH+): 382
Промежуточное соединение (F). 9-(4-{[(3S)-1-(3-Фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-трифторметансульфонат
К раствору 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ола (E) (20,6 г, 54,00 ммоль) в DCM (200 мл) и пиридине (6,55 мл, 81,00 ммоль), охлажденному до 5°C (ледяная баня), добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (18,93 мл, 108,00 ммоль) в атмосфере аргона и температуру реакции поддерживали <15°C. Ледяную баню удаляли и коричневую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли лед (200 г) и DCM (200 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом DCM/MeOH от 100/0 до 95/05 с получением 24,7 г (89,1%) 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-трифторметансульфоната (F) в виде коричневого масла.
LC/MS (масса/заряд, MH+): 514
Промежуточное соединение (G). Метил-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилат
К раствору 9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ил-трифторметансульфоната (F) (10,1 г, 19,67 ммоль) в DMF (66 мл) и MeOH (33 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (909 мг, 1,18 ммоль) и диизопропилэтиламин (7,21 мл). Черную суспензию карбонилировали в автоклаве при 70°C в атмосфере CO при 5 бар в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали, затем фильтрат частично концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между AcOEt и водой. Органическую фазу промывали водой (2Ч100 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом DCM/MeOH от 100/0 до 95/05 с получением 7,13 г (86%) метил-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (G) в виде коричневой смолы.
LC/MS (масса/заряд, MH+): 424
Промежуточное соединение (A1). 5-Оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-илтрифторметансульфонат
К раствору коммерчески доступного 2-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-она (A) (18,5 г, 105 ммоль) в DCM (185 мл) и лутидина (13,35 мл, 113,505 ммоль), охлажденному при 5°C в атмосфере аргона, добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (20,22 мл, 123,29 ммоль), при этом поддерживая температуру от 10 до 20°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 5°C, затем при комнатной температуре в течение 1 часа.
Затем добавляли лед (200 г) и взвесь разделяли между водой и DCM. Органическую фазу промывали водным раствором NaHCO3, высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом гептана/AcOEt от 100 до 90/10 с получением 28,2 г (87%) 5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-трифторметансульфоната (A1) в виде оранжевого масла.
LC/MS (масса/заряд, MH+): 309
Промежуточное соединение (B1). Метил-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-карбоксилат
К раствору 5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-илтрифторметансульфоната (A1) (5,03 г, 16,32 ммоль) в DMF (24 мл) и MeOH (12 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (754 мг, 0,98 ммоль) и диизопропилэтиламин (6 мл). Черную суспензию карбонилировали в автоклаве при 70°C в атмосфере CO при 5 бар в течение 2,5 часов. Реакционную смесь фильтровали, затем фильтрат частично концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между AcOEt и водой. Органическую фазу промывали водой (2Ч75 мл) и 0,5 н. водным раствором HCl, высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом гептана/AcOEt от 100/0 до 90/10 с получением 3,4 г (95%) метил-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-карбоксилата (B1) в виде бесцветного масла.
LC/MS (масса/заряд, MH+): 219
Промежуточное соединение (C1). Метил-9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилат
К раствору метил-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-карбоксилата (B1) (18,19 г, 83,34 ммоль) в DCM (500 мл) и безводном пиридине (11 мл, 130,56 ммоль), охлажденному до 5°C в атмосфере аргона, добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (30 мл, 176,54 ммоль). Реакционную смесь, густую суспензию, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем добавляли лед и разделяли между водой и DCM. Органическую фазу высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением 29 г (100%) метил-9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (C1) в виде желтой смолы.
LC/MS (масса/заряд, MH+): 351
Промежуточное соединение (G). Метил-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилат
К раствору метил-9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (C1) (29 г, 82,9 ммоль), (3S)-1-(3-фторпропил)-3-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидина (e) (28,9 г, 82,9 ммоль) в диоксане (225 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 в атмосфере аргона в комплексе с DCM (3,73 г, 4,57 ммоль) и 1,5 M водным раствором Cs2CO3 (111,12 мл, 166,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа.
После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в смесь воды (500 мл) и AcOEt (400 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали на целите и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом DCM/MeOH от 100/0 до 95/05 с получением 23 г (65%) метил-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (G) в виде коричневой смолы.
LC/MS (масса/заряд, MH+): 424
Промежуточное соединение (H). Метил-8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата гидробромид
К раствору метил-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (G) (13,93 г, 32,89 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли в атмосфере аргона трибромид пиридиния (15,78 г, 44,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли воду (200 мл), органическую фазу затем высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием градиентом DCM/MeOH от 100/0 до 95/05 с получением 16,4 г (85%) метил-8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата гидробромида (H) в виде желтой меренги.
LC/MS (масса/заряд, MH+): 502
Промежуточное соединение (I). Сложный метиловый эфир 6-(2,4-дихлорфенил)-5-{4-[1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7H-бензоциклогептен-2-карбоновой кислоты
К раствору метил-8-бром-9-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата гидробромида (H) (150 мг, 298,56 мкмоль) в диоксане (12 мл) и воде (2 мл) добавляли 2,4-дихлорфенилбороновую кислоту (62,67 мг, 328,41 мкмоль), Cs2CO3 (204,48 мг, 626,97 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (14,63 мг, 17,91 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 3 часов и разделяли между AcOEt и водой. Фазы разделяли и органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью DCM, ацетонитрила и MeOH (96/2/2; об./об./об.) с получением 80 мг (47%) сложного метилового эфира 6-(2,4-дихлорфенил)-5-{4-[1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7H-бензоциклогептен-2-карбоновой кислоты (I).
LC/MS (масса/заряд, MH+): 568
Соединение (1). 6-(2,4-Дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота
К раствору сложного метилового эфира 6-(2,4-дихлорфенил)-5-{4-[1-(3-фторпропил)пирролидин-3-илокси]фенил}-8,9-дигидро-7H-бензоциклогептен-2-карбоновой кислоты (I) (80 мг, 140,72 мкмоль) в MeOH (5 мл) добавляли раствор NaOH (562,88 мкл, 5 M), и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 5 часов, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток поглощали водой (10 мл) и добавляли водный раствор HCl (5 M) до pH 7. Взвесь экстрагировали с помощью DCM, высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием смесью DCM, ацетонитрила и MeOH (90/5/5; об./об./об.) с получением 60 мг (77%) 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, д ppm): 1,68 (m, 1 H); 1,79 (dm, J=25,3 Гц, 2 H); 2,07 до 2,23 (m, 5 H); 2,38 (m, 1 H); 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2 H); 2,52 (m, 1 H); 2,62 (m, 1 H); 2,55 до 2,89 (m, 3 H); 4,47 (td, J=6,2 и 47,6 Гц, 2 H); 4,72 (m, 1 H); 6,63 (d, J=8,9 Гц, 2 H); 6,71 (m, 3 H); 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1 H); 8,26 (dd, J=2,0 и 8,4 Гц, 1 H); 7,58 (d, J=2,0 Гц, 1 H); 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1 H); 7,79 (s, 1 H); 12,3 (m, 1 H)
LC/MS (масса/заряд, MH+): 554
2. Оценка эффективности 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты, объединенной с палбоциклибом, в отношении подкожного ксенотрансплантата линии раковых клеток молочной железы у самок мышей, лишенных шерсти
В данном исследовании исследовали противоопухолевую эффективность 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты ("соединение (1)"), объединенной с ингибитором циклин-зависимой киназы 4 (CDK4) палбоциклибом, через 30 дней обработки в отношении подкожного ксенотрансплантата линии раковых клеток молочной железы MCF7-Y537S у самок мышей, лишенных шерсти.
Обработанные группы предусматривали введение соединения (1) в дозе 5 мг/кг в отдельности, палбоциклиба в дозе 100 мг/кг в отдельности и комбинации соединения (1) и палбоциклиба в той же дозе и при той же схеме введения.
Соединение (1) вводили перорально дважды в сутки (BID) и палбоциклиб вводили перорально один раз в сутки (QD) в течение 30 дней. Противоопухолевую эффективность оценивали путем измерения объема опухоли.
2-1. Экспериментальная процедура
2-1-1. Животные, клеточная линия, соединения
Самок безтимусных мышей, лишенных шерсти, получали от Harlan (Индианаполис, Индиана, США). Животным обеспечивали возможность акклиматизации в течение по меньшей мере четырех дней до включения в исследование. Мыши имели возраст 12-13 недель и имели массу от 20,2 до 27,3 грамм в начале проведения обработок. Данных животных содержали в условиях, указанных в руководстве NIH по уходу и применению лабораторных животных согласно закону о благополучии лабораторных животных USDA.
Родительские клетки MCF7 получали от Американской коллекции типовых культур (ATCC® HTB-22™). Клеточная линия MCF7-Y537S (ESR1) представляла собой клетки MCF7, экспрессирующие вариант ER.Y537S, который был получен Sanofi Biology Discovery Group. Мутацию Y537S вводили в конструкцию ESR1 (GenBank NM_000125.3) путем сайт-направленного мутагенеза (Toy W. et al., Cancer Discovery, 2017, 7, 277-287). Конструкцией трансфицировали клетки MCF7, которые были выбраны из-за возможности их роста в отсутствие эстрадиола. MCF-Y537S представляет собой мутацию ESR1, которая придает эстроген-независимую активность ERб (эстрогеновый рецептор альфа) и способствует развитию эндокринного устойчивого заболевания (Robinson D.R. et al., Nat Genet., 2013, 45 (12), 1446-1451). Клетки выращивали в минимальной эссенциальной среде Игла (EMEM), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (FBS), инсулином человека, в 5% CO2 при 37°C. Клетки собирали в 0,25% трипсин-EDTA и промывали фосфатно-солевым буферным раствором Дульбекко (DPBS) и повторно суспендировали в DPBS с 50% матригеля (№ по каталогу Becton Dickinson 356234, № партии 32277). Клетки (20 Ч 106 клеток/на мышь) подкожно (SC) имплантировали в правый бок самкам мышей, лишенных шерсти.
Когда опухоли MCF7-Y537S развились, опухоли сохраняли как исходные опухоли для имплантации фрагмента. Опухоли подвергали серийному размножению посредством подкожной трансплантации фрагмента ткани. Фрагмент опухолевых тканей подкожно имплантировали в правый бок самкам мышей, лишенных шерсти. 50 мышей распределяли в данном эксперименте.
Соединение (1) и палбоциклиб (коммерчески доступный, представленный на рынке под торговым названием Ibrance®) составляли следующим образом:
. среда-носитель A: 20% Labrasol® (полученная от Gattefosse SAS, Франция);
. среда-носитель B: 5% декстроза.
Соединение (1) подготавливали в среде-носителе A, затем добавляли Solutol HS15 (приобретенный у Sigma) до конечной концентрации 5% и обеспечивали перемешивание раствора в течение одного часа до полного растворения. После этого добавляли среду-носитель B. Конечное значение pH составляло 5,5.
Объем дозы для введения соединения (1): 10 мл/кг с помощью желудочного зонда.
Дозы: 5 мг/кг (доза соединения (1) в указанном выше объеме).
Палбоциклиб подготавливали в среде-носителе A, затем добавляли Solutol HS15 до конечной концентрации 5% и обеспечивали перемешивание раствора в течение одного часа до полного растворения. После этого добавляли среду-носитель B. Конечное значение pH составляло 5,5.
Объем дозы: 10 мл/кг с помощью желудочного зонда.
Дозы: 100 мг/кг (доза палбоциклиба в указанном выше объеме).
2-1-2. Схема исследования, конечные точки
Животных, необходимых для эксперимента (плюс дополнительные), объединяли и им имплантировали фрагменты опухолевых тканей MCF7-Y537S в день 0. В день 21 после имплантирования мышей объединяли и произвольным образом распределяли в группы обработки и контроля (10 мышей на группу), при этом значения медианного объема опухоли для каждой группы, находились в диапазоне от 202,5 до 211,5 мм3. Обработки с помощью соединения (1) и палбоциклиба начинали в день 22. Соединение (1) перорально вводили в дозе 5 мг/кг BID (с интервалом по меньшей мере 5 часов) и палбоциклиб перорально вводили в дозе 100 мг/кг QD в течение 30 дней. Массу тела животного оценивали ежедневно.
Дозы выражали в мг/кг и на основе ежедневной массы тела на животное. Обработанных средой-носителем животных применяли в качестве контролей. Мышей проверяли ежедневно и отмечали нежелательные клинические реакции. Отдельных мышей взвешивали ежедневно до конца эксперимента. Мышей умерщвляли, если наблюдали болезненность или потерю массы, составляющую ≥ 20%. Опухоли измеряли штангенциркулем два раза в неделю до умерщвления по окончании. Когда размер опухоли достигал примерно 2000 мм3 или когда возникали проблемы со здоровьем животных (изъязвление 40% площади опухоли), животных подвергали эвтаназии и записывали дату смерти. Объемы солидных опухолей оценивали на основании двух измеренных размеров опухолей и рассчитывали согласно следующему уравнению:
Конечные точки оценки токсичности
Доза, обеспечивающая либо потерю 15% массы тела в течение 3 дней подряд для отдельной мыши, либо потерю 20% массы тела в течение 1 дня, либо 10% или больше смертей, связанных с приемом лекарственного средства, считалась чрезмерно токсичной дозой, за исключением некоторых случаев, если потеря массы тела или смерть животного может считаться не связанной с приемом лекарственного средства. Примеры включают проблемы, связанные с обращением с животным, такие как осложнения установки желудочного зонда, связанные с моделью опухоли проблемы, такие как индуцированная опухолью кахексия, приводящая к потере массы тела, которая может наблюдаться в группах контроля или обработки средой-носителем, и чрезмерное изъязвление опухоли. Мыши, которые умерли не связанной с приемом лекарственного средства смертью или для которых наблюдалась значительная потеря массы тела, не будут считаться подвергнутыми токсичному воздействию и будут исключены из статистического анализа. Масса тела животного включала массу опухоли.
Конечные точки оценки эффективности
Первичные конечные точки оценки эффективности включают изменения объема опухоли относительно исходного уровня, кратко представленные с помощью соотношения медиан изменений объема опухоли относительно исходного уровня между группами обработки и контроля (ДT/ДC). Изменения объема опухоли для каждой группы обработки (T) и контрольной группы (C) рассчитывали для каждого животного каждый день путем вычитания объема опухоли в день первой обработки (день определения стадии) из объема опухоли в указанный день наблюдения. Медианное значение ДT рассчитывали для группы обработки, а медианное значение ДC рассчитывали для контрольной группы. Рассчитывали соотношение ДT/ДC и выражали в виде процента:
ДT/ДC ≤ 40% считается свидетельствующим о терапевтической активности, ДT/ДC=0% считается свидетельствующим об остановке роста опухоли, и ДT/ДC < 0% считается свидетельствующим о регрессии опухоли (высокая активность). ДT/ДC > 40% считается свидетельствующим об отсутствии терапевтической активности.
Процент регрессии опухоли определяли как % (процент) снижения объема опухоли в группе обработки в указанный день наблюдения по сравнению с ее объемом в начале исследования. В конкретный момент времени (t) и для каждого животного процент регрессии рассчитывали с помощью следующей формулы:
Затем рассчитывали медианный процент регрессии для группы в данный день путем определения медианы индивидуальных значений % регрессии, рассчитанных для каждого животного в группе. День расчета определяли по дню, в который рассчитывали ДT/ДC, за исключением случаев, в которых медианный процент регрессии не отражает активность в группе. В данном случае день определяли по первому дню, в который медианный процент регрессии был максимальным.
2-1-3. Статистический анализ
В отношении изменений объема опухоли относительно исходного уровня проводили двухфакторный анализ типа ANOVA с обработкой и днем в качестве факторов (с повторными измерениями). После него следовали контрастные анализы с поправкой Холма-Бонферрони на множественность для сравнения всех групп обработки с группой контроля и для сравнения комбинации с каждым отдельным средством в дозе, включенной в комбинацию, в каждый день от дня 27 до 51.
На фигурах медианы и абсолютное отклонение медианы (MAD) для каждой группы представлены для каждого дня измерения.
В таблицах медианы и нормализованные значения MAD (nMAD=1,4826*MAD) для каждой группы представлены для каждого дня измерения.
Изменения объема опухоли относительно исходного уровня рассчитывали для каждого животного и каждого дня путем вычитания объема опухоли в день первой обработки (день 21) из объема опухоли в указанный день наблюдения.
Все статистические анализы выполняли с помощью программного обеспечения SAS версии 9.2. Вероятность менее 5% (p < 0,05) считалась статистически значимой.
2-2. Результаты
Соединение (1) в дозе 5 мг/кг BID, палбоциклиб в дозе 100 мг/кг QD и комбинация соединения (1) и палбоциклиба в дозах и схеме введения в течение 30 дней хорошо переносились в данном исследовании, демонстрируя изменение средней массы тела в % на группу при максимальных значениях снижения (самое меньшее уменьшение массы тела в группе) -1,7% (день 22), -2,0% (день 22) и -6,4% (день 26) соответственно (таблица 1).
Соединение (1) в дозе 5 мг/кг BID в течение 30 дней обладало минимальным эффектом в отношении роста опухоли со значением ДT/ДC 59% (p=0,4113) в день 51. Палбоциклиб в дозе 100 мг/кг QD в течение 30 дней обладал противоопухолевой эффективностью со значением ДT/ДC 27% (p<0,0001) в день 51. При объединении соединения (1) в дозе 5 мг/кг с палбоциклибом в дозе 100 мг/кг с той же схемой введения доз в виде BID для соединения (1) и QD для палбоциклиба, обработка с помощью комбинации продемонстрировала высокую противоопухолевую эффективность со значением ДT/ДC менее 0 (p < 0,0001) и индуцировала регрессию опухоли (медиана регрессии опухоли 32%) в день 51. Статистический анализ продемонстрировал, что эффект комбинации в значительной степени отличался от эффекта либо соединения (1) в отдельности, либо палбоциклиба в отдельности в день 51 (p <0,0001). Подробные результаты показаны в таблицах 1, 2 и 3 ниже, а также на фигурах 2 и 3:
- фигура 2: противоопухолевая активность соединения (1), объединенного с палбоциклибом, в отношении подкожного ксенотрансплантата линии раковых клеток молочной железы человека MCF7-Y537S у мышей, лишенных шерсти: изменение объема опухоли. Кривые представляют собой медианы+или - MAD (абсолютное отклонение медианы) в каждый день для каждой группы;
- фигура 3: противоопухолевая активность соединения (1), объединенного с палбоциклибом, в отношении подкожного ксенотрансплантата линии раковых клеток молочной железы человека MCF7-Y537S у мышей, лишенных шерсти: изменения объема опухоли относительно исходного уровня в день 51. Точки представляют собой отдельные изменения объема опухоли относительно исходного уровня в день 51, планки соответствуют медианам.
Из данного эксперимента авторы настоящего изобретения сделали вывод, что соединение (1) в дозе 5 мг/кг два раза в сутки, объединенное с ингибитором CDK4 палбоциклибом в дозе 100 мг/кг один раз в сутки, обеспечивало значительную противоопухолевую эффективность и регрессию опухоли в модели ксенотрансплантата линии раковых клеток молочной железы человека MCF7-Y537S у мышей, лишенных шерсти, которая была лучше, чем в случае только монотерапии.
Таблица 1. Эффективность соединения (1), объединенного с палбоциклибом, в отношении подкожного ксенотрансплантата раковых клеток молочной железы человека MCF7-Y537S у мышей, лишенных шерсти.
| Средство | Путь/ Доза (в мл/кг на инъекцию) |
Доза в мг/кг на инъекцию (общая доза) |
Схема в днях (всего 30 дней) |
*Непредусмотренная смерть (День смерти) |
Изменение средней массы тела в % на группу при максимальных значениях снижения (день максимальных значений снижения) | ДT/ДC в % в день 51 | Медианный % регрессий в день 51 | Регрессии | p-значение в день 47 # |
Биологи ческая интерпре тация |
|
|
Частич
ные |
Пол
ные |
||||||||||
| Среда-носитель | PO, BID (10) | - | - | 0/10 | -2,2 (22) | 100 | - | 0/10 | 0/10 | - | - |
| Соединение (1) | PO, BID (10) | 5 (295) N.B. | от 22 до 51 | 2/10 | -1,7 (22) | 59 | NR | 0/8 | 0/8 | p=0,4113 | Неактивный |
| Палбоциклиб | PO, QD (10) |
100 (3000) | от 22 до 51 | 0/10 | -2,0 (22) | 27 | NR | 0/10 | 0/10 | p < 0,0001 | Активный |
| Соединение (1) + палбоциклиб |
PO, BID (10) PO, QD (10) |
5 (295) N.B. + 100 (3000) |
от 22 до 51 | 1/10 | -2,3 (26) | <0 | 32 | 2/9 | 0/9 | p < 0,0001 | Очень активный |
| PO: перорально N.B.: животным давали одну дозу в день начала. NR: отсутствие регрессии (0% регрессии). # Статистический анализ: Сравнение каждого отдельного средства и комбинации с группой контроля. Получали p-значения с применением контрастного анализа для сравнения каждой группы обработки с контролем в каждый день с применением поправки Холма-Бонферрони на множественность после двухфакторного анализа типа ANOVA с повторными измерениями изменений объема опухоли относительно исходного уровня. Вероятность менее 5% (p < 0,05) считалась статистически значимой. *3 мышей исключали из статистического анализа, поскольку эти мыши соответствовали не связанной с приемом лекарственного средства смерти или выведению из эксперимента во время исследования. |
|||||||||||
Таблица 2. Эффективность соединения (1), объединенного с палбоциклибом, в отношении модели подкожного ксенотрансплантата линии раковых клеток молочной железы человека MCF7-Y537S у мышей, лишенных шерсти. Сравнение каждой группы с группой контроля в каждый день.
| Изменения объема опухоли относительно исходного уровня, ммі: Медиана (nMAD)*, n- и p-значение# | |||||||||
| Группа обработки | В целом | День 27 | День 30 | День 34 | День 37 | День 41 | День 44 | День 49 | День 51 |
| Контроль | - | 111,5 (44,48) n=10 | 181,0 (78,58) n=10 | 296,0 (133,43) n=10 | 392,0 (235,73) n=10 | 663,0 (363,24) n=10 | 867,0 (456,64) n=10 | 1140,0 (615,28) n=10 | 1322,0 (633,07) n=10 |
| Соединение (1) (5 мг/кг) |
- | 114,0 (19,27) n=8 | 171,5 (31,13) n=8 | 270,5 (112,68) n=8 | 336,0 (112,68) n=8 | 440,0 (39,29) n=8 | 498,5 (91,18) n=8 | 727,5 (160,86) n=8 | 782,0 (112,68) n=8 |
| 0,3975 | 0,6333 | 0,3909 | 0,7343 | 0,5990 | 0,2495 | 0,1950 | 0,3770 | 0,4113 | |
| Палбоциклиб (100 мг/кг) |
- | 68,5 (31,88) n=10 | 98,0 (25,20) n=10 | 121,5 (34,10) n=10 | 132,0 (31,88) n=10 | 193,5 (52,63) n=10 | 249,5 (43,74) n=10 | 298,5 (97,11) n=10 | 363,5 (108,23) n=10 |
| <0,0001 | 0,1164 | 0,0009 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |
| Соединение (1) (5 мг/кг) + палбоциклиб (100 мг/кг) |
- | -8,0 (63,75) n=9 | -17,0 (97,85) n=9 | -35,0 (74,13) n=9 | -30,0 (57,82) n=9 | -43,0 (60,79) n=9 | -63,0 (45,96) n=9 | -53,0 (72,65) n=9 | -52,0 (72,65) n=9 |
| <0,0001 | 0,0077 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |
| # Получали p-значения с помощью контрастного анализа для сравнения с контролем в каждый день с поправкой Холма-Бонферрони на множественность после осуществления двухфакторного анализа типа ANOVA в отношении изменений объема опухоли относительно исходного уровня. * MAD= абсолютное отклонение медианы; nMAD= нормализованные значения MAD; nMAD= 1,4826*MAD. Для палбоциклиба в дозе 100 мг/кг эффект в отношении изменений объема опухоли относительно исходного уровня являлся значительным по сравнению с группой контроля со дня 30 по день 51. Для комбинации соединения (1) в дозе 5 мг/кг+палбоциклиба в дозе 100 мг/кг эффект в отношении изменений объема опухоли относительно исходного уровня являлся значительным по сравнению с группой контроля со дня 27 по день 51. n=число животных. 3 мышей исключали из статистического анализа, поскольку эти мыши соответствовали не связанной с приемом лекарственного средства смерти или выведению из эксперимента во время исследования. |
|||||||||
Таблица 3. Эффективность соединения (1), объединенного с палбоциклибом, в отношении модели подкожного ксенотрансплантата линии раковых клеток молочной железы человека MCF7-Y537S у мышей, лишенных шерсти. Сравнение соединения (1) в дозе 5 мг/кг и палбоциклиба в дозе 100 мг/кг в виде отдельных средств с комбинацией в каждый день.
| Изменения объема опухоли относительно исходного уровня, ммі: Медиана (nMAD)*, n- и p-значение# | |||||||||
| Группа обработки | В целом | День 27 | День 30 | День 34 | День 37 | День 41 | День 44 | День 49 | День 51 |
| Соединение (1) (5 мг/кг) + палбоциклиб (100 мг/кг) |
- | -8,0 (63,75) n=9 | -17,0 (97,85) n=9 | -35,0 (74,13) n=9 | -30,0 (57,82) n=9 | -43,0 (60,79) n=9 | -63,0 (45,96) n=9 | -53,0 (72,65) n=9 | -52,0 (72,65) n=9 |
| Палбоциклиб (100 мг/кг) |
- | 68,5 (31,88) n=10 | 98,0 (25,20) n=10 | 121,5 (34,10) n=10 | 132,0 (31,88) n=10 | 193,5 (52,63) n=10 | 249,5 (43,74) n=10 | 298,5 (97,11) n=10 | 363,5 (108,23) n=10 |
| <0,0001 | 0,2417 | 0,0736 | 0,0026 | 0,0002 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |
| Соединение (1) (5 мг/кг) |
- | 114,0 (19,27) n=8 | 171,5 (31,13) n=8 | 270,5 (112,68) n=8 | 336,0 (112,68) n=8 | 440,0 (39,29) n=8 | 498,5 (91,18) n=8 | 727,5 (160,86) n=8 | 782,0 (112,68) n=8 |
| <0,0001 | 0,0342 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |
| # Получали p-значения с помощью контрастного анализа для сравнения комбинаций соединения (1) и палбоциклиба с каждым отдельным средством в дозе, включенной в комбинацию, в каждый день с поправкой Холма-Бонферрони на множественность после осуществления двухфакторного анализа типа ANOVA в отношении изменений объема опухоли относительно исходного уровня. * MAD= абсолютное отклонение медианы; nMAD= нормализованные значения MAD; nMAD= 1,4826*MAD. Эффект комбинации соединения (1) в дозе 5 мг/кг+палбоциклиба в дозе 100 мг/кг являлся значительно большим, чем эффект палбоциклиба в дозе 100 мг/кг в отдельности со дня 34 до день 51. Эффект комбинации соединения (1) в дозе 5 мг/кг+палбоциклиба в дозе 100 мг/кг значительно больше, чем эффект соединения (1) в дозе 5 мг/кг в отдельности со дня 27 по день 51. n=число животных. 3 мышей исключали из статистического анализа, поскольку эти мыши соответствовали не связанной с приемом лекарственного средства смерти или выведению из эксперимента во время исследования. |
|||||||||
Claims (13)
1. Комбинация для лечения рака молочной железы, содержащая 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и палбоциклиб.
2. Комбинация по п. 1, демонстрирующая терапевтическую синергию.
3. Комбинация по п. 1 или 2, где оба соединения вводятся одновременно, по отдельности или раздельно в течение некоторого периода времени.
4. Фармацевтическая композиция для лечения рака молочной железы, содержащая 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и палбоциклиб и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль и палбоциклиб вводятся одновременно, по отдельности или раздельно в течение некоторого периода времени.
6. Применение 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, осуществляемого путем совместного введения с палбоциклибом для лечения рака молочной железы.
7. Применение по п. 6, где 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль вводится одновременно, по отдельности или раздельно в течение некоторого периода времени с палбоциклибом.
8. Применение палбоциклиба, осуществляемого путем совместного введения с 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью для лечения рака молочной железы.
9. Применение по п. 8, где палбоциклиб вводится одновременно, по отдельности или раздельно в течение некоторого периода времени с 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью.
10. Фармацевтический набор для лечения рака молочной железы, содержащий:
(i) первую фармацевтическую композицию, содержащую 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
(ii) вторую фармацевтическую композицию, содержащую палбоциклиб и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
при этом обе фармацевтические композиции (i) и (ii) находятся в отдельных камерах и предназначены для независимого друг от друга введения, при этом каждое введение в отношении другого является одновременным, раздельным или распределенным во времени.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762536121P | 2017-07-24 | 2017-07-24 | |
| US62/536,121 | 2017-07-24 | ||
| EP17305998.1A EP3434272A1 (en) | 2017-07-25 | 2017-07-25 | Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid |
| EP17305998.1 | 2017-07-25 | ||
| PCT/EP2018/069901 WO2019020559A1 (en) | 2017-07-24 | 2018-07-23 | COMBINATION COMPRISING PALBOCICLIB AND 6- (2,4-DICHLOROPHENYL) -5- [4 - [(3S) -1- (3-FLUOROPROPYL) PYRROLIDIN-3-YL] OXYPHENYL] -8,9-DIHYDRO ACID -7H-BENZO [7] ANNULENE-2-CARBOXYLIC AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF CANCER |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020107416A RU2020107416A (ru) | 2021-08-25 |
| RU2020107416A3 RU2020107416A3 (ru) | 2021-08-25 |
| RU2764116C2 true RU2764116C2 (ru) | 2022-01-13 |
Family
ID=59569252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020107416A RU2764116C2 (ru) | 2017-07-24 | 2018-07-23 | Комбинация, содержащая палбоциклиб и 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3s)-1-(3-фторпропил)пиррролидин-3-ил]-8,9-дигидро-7h-бензо[7]аннулен-2-карбоновую кислоту, и ее применение для лечения рака |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11260057B2 (ru) |
| EP (2) | EP3434272A1 (ru) |
| JP (1) | JP6741897B1 (ru) |
| KR (1) | KR20200031622A (ru) |
| CN (1) | CN111107851B (ru) |
| AR (1) | AR112284A1 (ru) |
| AU (1) | AU2018308871A1 (ru) |
| BR (1) | BR112020001398A2 (ru) |
| CA (1) | CA3070754A1 (ru) |
| CO (1) | CO2020000240A2 (ru) |
| DK (1) | DK3658147T3 (ru) |
| ES (1) | ES2906279T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20212030T1 (ru) |
| HU (1) | HUE057271T2 (ru) |
| IL (1) | IL272166B2 (ru) |
| LT (1) | LT3658147T (ru) |
| MA (1) | MA49673B1 (ru) |
| MY (1) | MY195271A (ru) |
| PH (1) | PH12020500091A1 (ru) |
| PL (1) | PL3658147T3 (ru) |
| PT (1) | PT3658147T (ru) |
| RS (1) | RS62837B1 (ru) |
| RU (1) | RU2764116C2 (ru) |
| SG (1) | SG11202000367RA (ru) |
| SI (1) | SI3658147T1 (ru) |
| TW (1) | TWI768087B (ru) |
| UY (1) | UY37818A (ru) |
| WO (1) | WO2019020559A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA202000145B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3434272A1 (en) * | 2017-07-25 | 2019-01-30 | Sanofi | Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid |
| HUE059362T2 (hu) | 2018-09-07 | 2022-11-28 | Sanofi Sa | Metil-6-(2,4-diklórfenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluorpropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9 -dihidro-7H-benzo[7]annulén-2-karboxilát sói és azok elõállítási eljárásai |
| MX2021013711A (es) * | 2019-05-09 | 2021-12-10 | Sanofi Sa | Acido 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin -3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7h-benzo[7]anuleno-2-carboxilico para su uso en pacientes con cancer de mama metastasico o avanzado. |
| JP2023504912A (ja) * | 2019-12-09 | 2023-02-07 | サノフイ | ７ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸誘導体の結晶形態 |
| TW202146007A (zh) * | 2020-02-27 | 2021-12-16 | 法商賽諾菲公司 | 包含阿培利司（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）與６－（２，４－二氯苯基）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－氟丙基）吡咯啶－３－基］氧苯基］－８，９－二氫－７ｈ－苯并［７］輪烯－２－羧酸之組合 |
| CA3199466A1 (en) * | 2020-11-23 | 2022-05-27 | Monsif Bouaboula | Combination comprising abemaciclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid |
| TW202302084A (zh) * | 2021-03-02 | 2023-01-16 | 法商賽諾菲公司 | 以安森司坦和帕博西尼治療乳癌 |
| TW202304425A (zh) * | 2021-04-12 | 2023-02-01 | 法商賽諾菲公司 | 包含瑞博西尼和安森司群（ａｍｃｅｎｅｓｔｒａｎｔ）的組合 |
| KR20230130261A (ko) | 2022-03-03 | 2023-09-12 | 인하대학교 산학협력단 | 암의 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016146591A1 (en) * | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Astrazeneca Ab | Combination treatment |
| WO2016151063A1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combinations of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor compound and a cdk4/6 inhibitor compound for the treatment of cancer |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06506467A (ja) | 1991-03-08 | 1994-07-21 | ローヌ−プーラン ローラー インターナショナル（ホウルディングス） インコーポレイテッド | 多環式三級アミンポリ芳香族スクアレンシンセターゼインヒビター |
| DE19833786A1 (de) | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Schering Ag | Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| ATE286893T1 (de) | 2001-01-24 | 2005-01-15 | Chiesi Farma Spa | 2h-1-benzopyran-derivative, prozesse zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| EE200400061A (et) | 2001-08-11 | 2004-04-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Trifenüületüleeni derivaadid kui selektiivsed östrogeeniretseptori modulaatorid ja neid sisaldavad ravimkoostised |
| SI1501819T1 (sl) | 2002-04-24 | 2011-01-31 | Merck Sharp & Dohme | Modulatorji estrogen receptorjev |
| CA2512000C (en) | 2002-12-26 | 2011-08-09 | Eisai Co., Ltd. | Selective estrogen receptor modulator |
| AU2005267385B2 (en) | 2004-06-25 | 2011-11-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quaternary salt CCR2 antagonists |
| EP1896391B1 (en) | 2005-06-14 | 2015-08-12 | Baylor University | Combretastatin analogs with tubulin binding activity |
| US8127618B1 (en) | 2007-05-18 | 2012-03-06 | Pacesetter, Inc. | Implantable micro-electromechanical system sensor |
| EP2048126A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-15 | Bayer Schering Pharma AG | Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene |
| DE102010030538A1 (de) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| GB2483736B (en) | 2010-09-16 | 2012-08-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| ES2586908T3 (es) | 2010-12-24 | 2016-10-19 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Derivados de azetidina N-sustituidos |
| DE102011087987A1 (de) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| JP2015504049A (ja) | 2011-12-30 | 2015-02-05 | センタウルス・バイオファーマ・カンパニー・リミテッドＣｅｎｔａｕｒｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 新規アリールアルケン誘導体およびその選択的エストロゲン受容体調整剤における使用 |
| CN102584687A (zh) | 2011-12-30 | 2012-07-18 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物 |
| LT3033086T (lt) * | 2013-08-14 | 2021-12-27 | Novartis Ag | Kombinuota terapija vėžiui gydyti |
| WO2015028409A1 (de) | 2013-08-27 | 2015-03-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| RS60824B1 (sr) | 2014-12-18 | 2020-10-30 | Hoffmann La Roche | Tetrahidro-pirido[3,4-b]indoli kao modulatori estrogenih receptora i njihova upotreba |
| US9845291B2 (en) | 2014-12-18 | 2017-12-19 | Genentech, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| CN113288887A (zh) * | 2015-04-29 | 2021-08-24 | 雷迪厄斯制药公司 | 用于治疗癌症的方法 |
| CN106924210A (zh) * | 2015-12-29 | 2017-07-07 | 北京新领先医药科技发展有限公司 | 一种含有帕布昔利布的胶囊剂及其制备方法 |
| HUE057892T2 (hu) | 2016-02-15 | 2022-06-28 | Sanofi Sa | Eljárások és közitermékek új, helyettesített 6,7-dihidro-5H-benzo[7]annulén-származékok elõállítására |
| AU2017362460B2 (en) | 2016-11-17 | 2021-07-22 | Sanofi | Novel substituted N-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof |
| EP3434272A1 (en) * | 2017-07-25 | 2019-01-30 | Sanofi | Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid |
| HUE059362T2 (hu) | 2018-09-07 | 2022-11-28 | Sanofi Sa | Metil-6-(2,4-diklórfenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluorpropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9 -dihidro-7H-benzo[7]annulén-2-karboxilát sói és azok elõállítási eljárásai |
| CA3119742A1 (en) * | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Arqule, Inc. | Pharmaceutical combination for treatment of cancer |
-
2017
- 2017-07-25 EP EP17305998.1A patent/EP3434272A1/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-07-23 MA MA49673A patent/MA49673B1/fr unknown
- 2018-07-23 MY MYPI2020000179A patent/MY195271A/en unknown
- 2018-07-23 DK DK18740615.2T patent/DK3658147T3/da active
- 2018-07-23 WO PCT/EP2018/069901 patent/WO2019020559A1/en unknown
- 2018-07-23 HU HUE18740615A patent/HUE057271T2/hu unknown
- 2018-07-23 HR HRP20212030TT patent/HRP20212030T1/hr unknown
- 2018-07-23 RS RS20220068A patent/RS62837B1/sr unknown
- 2018-07-23 PT PT187406152T patent/PT3658147T/pt unknown
- 2018-07-23 ES ES18740615T patent/ES2906279T3/es active Active
- 2018-07-23 KR KR1020207002003A patent/KR20200031622A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-07-23 LT LTEPPCT/EP2018/069901T patent/LT3658147T/lt unknown
- 2018-07-23 JP JP2020503737A patent/JP6741897B1/ja active Active
- 2018-07-23 AU AU2018308871A patent/AU2018308871A1/en active Pending
- 2018-07-23 CA CA3070754A patent/CA3070754A1/en active Pending
- 2018-07-23 EP EP18740615.2A patent/EP3658147B1/en active Active
- 2018-07-23 RU RU2020107416A patent/RU2764116C2/ru active
- 2018-07-23 BR BR112020001398-6A patent/BR112020001398A2/pt active Search and Examination
- 2018-07-23 CN CN201880048755.5A patent/CN111107851B/zh active Active
- 2018-07-23 US US16/634,089 patent/US11260057B2/en active Active
- 2018-07-23 IL IL272166A patent/IL272166B2/en unknown
- 2018-07-23 SG SG11202000367RA patent/SG11202000367RA/en unknown
- 2018-07-23 PL PL18740615T patent/PL3658147T3/pl unknown
- 2018-07-23 SI SI201830528T patent/SI3658147T1/sl unknown
- 2018-07-24 AR ARP180102058 patent/AR112284A1/es unknown
- 2018-07-24 UY UY0001037818A patent/UY37818A/es not_active Application Discontinuation
- 2018-07-24 TW TW107125442A patent/TWI768087B/zh active
-
2020
- 2020-01-09 ZA ZA2020/00145A patent/ZA202000145B/en unknown
- 2020-01-10 PH PH12020500091A patent/PH12020500091A1/en unknown
- 2020-01-13 CO CONC2020/0000240A patent/CO2020000240A2/es unknown
-
2022
- 2022-01-19 US US17/579,187 patent/US20220362248A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016146591A1 (en) * | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Astrazeneca Ab | Combination treatment |
| WO2016151063A1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combinations of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor compound and a cdk4/6 inhibitor compound for the treatment of cancer |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Suzanne E Wardell et al., Efficacy of SERD/SERM Hybrid-CDK4/6 Inhibitor Combinations in Models of Endocrine Therapy-Resistant Breast Cancer / Clinical Cancer Research, 2015, Vol.21, N.22, pp.5121-5130. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2764116C2 (ru) | Комбинация, содержащая палбоциклиб и 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3s)-1-(3-фторпропил)пиррролидин-3-ил]-8,9-дигидро-7h-бензо[7]аннулен-2-карбоновую кислоту, и ее применение для лечения рака | |
| US20220088029A1 (en) | Combination therapy of tetracyclic quinolone analogs for treating cancer | |
| EP2694485B1 (en) | Combination of akt inhibitor compound and vemurafenib for use in therapeutic treatments | |
| CA3163095A1 (en) | Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds | |
| EP2694073B1 (en) | Combinations of akt and mek inhibitors for treating cancer | |
| WO2023035223A1 (zh) | 药物组合物及其用途 | |
| KR20220130085A (ko) | 테트라사이클릭 화합물 및 이의 염, 조성물, 및 이의 사용 방법 | |
| WO2021154976A1 (en) | Methods of treating brain cancer with panobinostat | |
| US20080207644A1 (en) | Therapeutic materials and methods | |
| WO2021100677A1 (ja) | 併用医薬 | |
| CN111821302A (zh) | 用于联合治疗软骨肉瘤的喹啉类化合物 | |
| EP4110326B1 (en) | Combination comprising alpelisib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid | |
| WO2022106711A1 (en) | Combination comprising abemaciclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid | |
| EP3989980A1 (en) | Hsp90-binding conjugates and combination therapies thereof | |
| CN117957000A (en) | Pharmaceutical composition and use thereof |