JP2020526572A - パルボシクリブ及び6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[4−[(3s)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7h−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボン酸を含む組み合わせ並びに癌の処置のためのその使用 - Google Patents
パルボシクリブ及び6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[4−[(3s)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7h−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボン酸を含む組み合わせ並びに癌の処置のためのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(ii)パルボシクリブ、及び少なくとも1つの薬学的に許容しうる賦形剤を含む第二の医薬組成物;
を含む医薬キットであって、
両方の医薬組成物(i)及び(ii)は、分離された区画中にあり、そして独立して投与されることを意図されており、他方に関して各投与は同時であるか、別々であるか、時間を空けられる(逐次的)、上記医薬キットもまた本明細書において提供される。
− 上で定義される組み合わせ、医薬組成物又は医薬キット;及び
− 該組み合わせ、医薬組成物又は医薬キットが癌の処置のために患者に投与されることを示す、該パッケージング材料内に含まれるラベル又は添付文書
を含む、製品、パッケージング、又は投与ユニットもまた本明細書において提供される。
特許出願WO 2017/140669において記載される6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボン酸(化合物(1))を合成するための実験プロトコルは、その分析データとともに以下で再現された。化合物(1)の合成のための合成スキームは図1に見られる。
AcOEt 酢酸エチル
AlCl3 三塩化アルミニウム
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HCl 塩化水素
K2CO3 炭酸カリウム
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Pd(dppf)Cl2 1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II)
Ph3P又はP(Ph)3 トリフェニルホスフィン
Ph3P=O トリフェニルホスフィンオキシド
℃ 摂氏度
ml ミリリットル
mmol ミリモル
μmol マイクロモル
μM マイクロモル濃度
nM ナノモル濃度
ppm 百万分率
1H NMR (400MHz、DMSO−d6、δ ppm):1.27(s:12H);1.39(s:9H);2.05(m:1H);2.14(m:1H);3.37(3H);3.55(m:1H);5.05(s:1H);6.94(d、J=8.4Hz:2H);7.61(d、J=8.4Hz:2H)
1.5時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をEt2Oに撹拌しながら入れて固体が生じ、次いでこれを濾過し、そして真空乾燥して(3S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2イル)フェノキシ]ピロリジン、塩酸塩(d)61.8g(95%)を白色粉末として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6、δ ppm):1.28(s:12H);2.10(m:1H);2.21(m:1H);3.31(3H);3.48(m:1H);5.19(m:1H);6.97(d、J=8.4Hz:2H);7.63(d、J=8.4Hz:2H);9.48(s:1H);9.71(s:1H).
LC/MS(m/z、MH+):290
1H NMR(400MHz、DMSO−d6、δ ppm):1.27(s:12H);1.77(m:2H);1.84(m:1H);2.27(m:1H);2.41(m:1H);2.49(2H);2.62(dd、J=2.6及び10.4Hz:1H);2.69(m:1H);2.83(dd、J=6.2及び10.4Hz:1H);4.47(td、J=6.2及び47Hz:2H);4.99(m:1H);6.77(d、J=8.4Hz:2H);7.58(d、J=8.4Hz:2H).
LC/MS(m/z、MH+):350
1H NMR(400MHz、DMSO−d6、δ ppm):7.65(d、1H);7.10−7.04(m、2H);2.95(t、2H);2.68(t、2H);1.85−1.65(m、4H).
LC/MS(m/z、MH+):261
LC/MS(m/z、MH−):391
LC/MS(m/z、MH+):466
LC/MS(m/z、MH+):382
LC/MS(m/z、MH+):514
LC/MS(m/z、MH+):424
LC/MS(m/z、MH+):309
LC/MS(m/z、MH+):219
LC/MS(m/z、MH+):351
室温まで冷却した後、反応混合物を水(500ml)及びAcOEt(400ml)の混合物に注いた。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、セライトで濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をDCM/MeOHのグラジエント100/0〜95/05を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、9−(4−{[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−3−カルボン酸メチル(G)23g(65%)を褐色粘性物質として得た。
LC/MS(m/z、MH+):424
LC/MS(m/z、MH+):502
LC/MS(m/z、MH+):568
1H NMR(400MHz、DMSO−d6、δ ppm):1.68(m、1H);1,79(dm、J=25.3Hz、2H);2.07〜2.23(m、5H);2.38(m、1H);2.46(t、J=7.2Hz、2H);2.52(m、1H);2.62(m、1H);2.55〜2.89(m、3H);4.47(td、J=6.2及び47.6Hz、2H);4.72(m、1H);6.63(d、J=8.9Hz、2H);6.71(m、3H);7.18(d、J=8.4Hz、1H);8.26(dd、J=2.0及び8.4Hz、1H);7.58(d、J=2,0Hz、1H);7.63(d、J=8.4Hz、1H);7.79(s、1H);12.3(m、1H)
LC/MS(m/z、MH+):554
本研究において、サイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)阻害剤パルボシクリブと組み合わせた、6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボン酸(「化合物(1)」)の抗腫瘍有効性を、雌性ヌードマウスにおける皮下MCF7−Y537Sヒト乳癌細胞株異種移植に対する30日の処置の後に調べた。
2−1−1:動物、細胞株、化合物
雌性無胸腺ヌードマウスをHarlan(Indianapolis、IN、USA)から入手した。試験登録前少なくとも4日間、動物を順化させた。マウスは12〜13週齢であり、処置開始時に体重は20.2グラムと27.3グラムとの間であった。これらの動物を、USDA研究動物福祉法(Laboratory Animal Welfare Act)を遵守して研究動物の管理及び使用に関するNIH指針(NIH Guide for Care and Use of Laboratory Animals)に概説される条件下で飼育した。
. ビヒクルA:20% Labrasol(R)(Gattefosse SAS、Franceより供給される);
. ビヒクルB:5%デキストロース。
化合物(1)投与の投薬体積:経口経管栄養法により10ml/kg。
用量:5mg/kg(上記体積での化合物(1)の投薬量)。
投薬体積:経口経管栄養法により10ml/kg。
用量:100mg/kg(上記体積でのパルボシクリブの投薬量)。
実験に必要な動物(余分を加えて)をプールし、そしてこれらにMCF7−Y537S腫瘍断片組織を0日目に移植した。移植21日後に、マウスをプールし、そして無作為に処置群及び対照群に分配し(群あたり10マウス)、ここで各群についての腫瘍体積中央値は202.5〜211.5mm3の範囲に及んだ。化合物(1)及びパルボシクリブの処置を22日目に開始した。30日間、化合物(1)を5mg/kg BID(少なくとも5時間間を空けて)で経口投与し、そしてパルボシクリブを100mg/kg QDで経口投与した。動物体重を毎日評価した。
個々のマウスについて連続した3日の間の15%体重減少、1日の間の20%体重減少、又は10%もしくはそれ以上の薬物関連死のいずれかを生じる投薬量は、特定の環境下で体重減少又は動物の脂肪が薬物関連ではないとみなすことができなければ、過剰な毒性の投薬量とみなされた。例としては、経管栄養ミス(misgavage)のような動物の取り扱いの問題、対照群又はビヒクル処置群において観察され得る体重減少をもたらす腫瘍誘導悪液質のような腫瘍モデル関連の問題又は過剰な腫瘍潰瘍化が挙げられる。薬物に関連しない死亡又は重篤な体重減少を有するマウスは、毒性とはみなされず、統計解析から除外される。動物の体重は腫瘍質量を含んでいた。
主要有効性評価項目は、処置群と対照群との間のベースラインからの腫瘍体積変化の中央値の比(ΔT/ΔC)により要約されるベースラインからの腫瘍体積変化を含む。各処置(T)群及び対照(C)群についての腫瘍体積変化は、各動物について毎日、特定の観察日の腫瘍体積から最初の処置(病期診断日)の腫瘍体積を引くことにより計算される。中央値ΔTは処置群について計算され、そして中央値ΔCは対照群について計算される。比ΔT/ΔCは計算されてパーセンテージとして表される:
処置及び日(反復)の因子を用いた二元配置分散分析型分析を、ベースラインからの腫瘍体積変化に対して行う。その後、多重度についてのBonferroni−Holm補正を用いたコントラスト分析により、対照群と全ての処置群を比較し、そして 27〜51日目の各日に組み合わせに含まれる用量でそれぞれの単一の薬剤に対して組み合わせを比較する。
30日間、5mg/kg BIDでの化合物(1)、パルボシクリブ100mg/kg QD並びにこの用量レジメンでの化合物(1)及びパルボシクリブの組み合わせは、この研究において十分に忍容性であり、最下点で群あたり(その群における体重低下の最低)それぞれ−1.7%(22日目)、−2.0%(22日目)及び−6.4%(26日目)の平均体重変化(%)を示した(表1)。
− 図2:パルボシクリブと組み合わせた化合物(1)のヌードマウスにおける皮下ヒト乳癌細胞株MCF7−Y537S異種移植片に対する抗腫瘍活性:腫瘍体積進化。曲線は毎日各群についての中央値+又は−MAD(中央絶対偏差)を表す;
− 図3:パルボシクリブと組み合わせた化合物(1)のヌードマウスにおける皮下ヒト乳癌細胞株MCF7−Y537S異種移植片に対する抗腫瘍活性:51日目のベースラインからの腫瘍体積変化。点は51日目のベースラインからの個々の腫瘍体積変化を表し、バーは中央値に相当する。
Claims (11)
- 6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボン酸、又はその薬学的に許容しうる塩、及びパルボシクリブを含む組み合わせ。
- 治療相乗作用を示す、請求項1に記載の組み合わせ。
- 癌の処置における使用のための、請求項1又は請求項2に記載の組み合わせ。
- 癌は乳癌である、請求項4に記載の組み合わせ。
- 6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボン酸、又はその薬学的に許容しうる塩、及びパルボシクリブ、及び少なくとも1つの薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
- 6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボン酸、又はその薬学的に許容しうる塩、及びパルボシクリブは、同時に、別々に、又は一定期間の間を空けて投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 癌の処置における使用のための、請求項5又は請求項6に記載の医薬組成物。
- 癌は乳癌である、請求項7に記載の医薬組成物。
- パルボシクリブとの同時投与による癌の処置における使用のための、化合物6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボン酸又はその薬学的に許容しうる塩。
- 化合物6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボン酸又はその薬学的に許容しうる塩との同時投与による癌の処置における使用のためのパルボシクリブ。
- (i)6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[4−[(3S)−1−(3−フルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボン酸、又はその薬学的に許容しうる塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容しうる賦形剤を含む第一の医薬組成物;
(ii)パルボシクリブ、及び少なくとも1つの薬学的に許容しうる賦形剤を含む第二の医薬組成物;
を含む医薬キットであって、
両方の医薬組成物(i)及び(ii)は、分離された区画中にあり、そして独立して投与されることを意図されており、他方に関して各投与は同時であるか、別々であるか、時間を空けられる、上記医薬キット。
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