JP2023504912A - ７ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸誘導体の結晶形態 - Google Patents

７ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸誘導体の結晶形態 Download PDF

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Abstract

本開示は、約９．５；１１．８；１４．１；１４．６；１７．７および１８．５度の２θ角として表されるピークを提示する、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、結晶形態２である無水物としての式（１）の化合物、およびそれらの固体形態に関する。本開示はまた、その調製のための方法、ならびにそれを含む医薬および医薬組成物に関する。本開示はさらに、より具体的には癌の治療における、医薬品としての使用のための、式（１）の化合物の無水物結晶形態２に関する。【化１】TIFF2023504912000021.tif67118

Description

本明細書において、６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸（以下、式（１）の化合物と呼ぶ）は、結晶形態２の無水物として提供される。また、本明細書において、その調製のための方法、および特に癌の治療における、医薬品としての使用のための、該無水物結晶形態２も提供される。
以下に示す式（１）の化合物は選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）であり、これはエストロゲン受容体拮抗薬の特性を有し、かつエストロゲン受容体のプロテアソーム分解を促進する。それは、特に抗癌剤として使用することができる。アモルファス形態のこの化合物は、特許文献１に開示されている。
Figure 2023504912000002
医薬活性剤は、その薬効の他にも、様々な追加の要件に準拠しなければならない。例えば、様々な環境条件下でのその安定性、医薬製剤を生産する際のその安定性、または最終的な医薬組成物におけるその安定性である。加えて、医薬活性剤を使用して医薬組成物を調製する場合、それは可能な限り純粋でなければならず、長期的な保管の際のその安定性が様々な環境条件下で保証されなければならない。例えば、このことは、医薬中における活性物質の含有量が、指定された量よりも少なくなるリスクを低減または回避する。
典型的には、式（１）の化合物は、アモルファス形態で長期にわたって安定性を維持するためには冷蔵条件下で保管する必要があるので、工業的規模での取り扱いに最適ではない。
ＷＯ２０１７／１４０６６９
したがって、式（１）の化合物を、少なくとも温度および圧力の周囲条件下で熱力学的に最も安定な形態で、かつ工業的規模でのその使用および貯蔵を可能にする形態で提供する必要がある。
さらに、医薬活性剤の吸湿性は、ほんの僅かであるべきである。実際、水分の吸収は、水の取り込みによって引き起こされる重量増加の結果として、医薬活性剤の量を減少させる。一般に、水分を吸収する傾向のある医薬組成物は、例えば適切な乾燥剤を添加することによって、または水分から保護される環境で薬物を保管することによって、保管中は水分から保護されなければならない。
また、式（１）の化合物を、低い吸湿性を提示する形態で、かつ乾燥剤を添加する必要または保管のために過酷な条件を課す必要のない形態で提供する必要がある。
さらに、明確に定義された結晶形態が利用可能であることは、再結晶化による原薬の精製を可能にする。
本開示は、重要な上記特徴を満たす式（１）の化合物の安定な結晶形態に関する。
本明細書では、結晶形態２である無水物としての新規な６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸が提供され、これは、約９．５；１１．８；１４．１；１４．６；１７．７および１８．５度（各回±０．２）の２θ角として表されるピークを提示し、場合により、約１５．５；１５．９；１６．６および２２．２度（各回±０．２）の２θ角として表されるピークをさらに示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とし、場合により、さらに図１に実質的に例示される粉末Ｘ線回折図を特徴とする。
本明細書では、式（１）の化合物の無水物結晶形態２である固体形態もまた提供される。
本明細書では、式（１）の化合物の無水物結晶形態２を調製する方法がさらに提供される。
本明細書では、式（１）の化合物の無水物結晶形態２を含む医薬、ならびに式（１）の化合物の無水物結晶形態２および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供される。
特定の実施形態において、前記医薬組成物において、前記無水物結晶形態２は、実質的に純粋であり、代替形態を実質的に含まない。
別の特定の実施形態において、前記医薬組成物において、前記無水物結晶形態２は、全ての形態の少なくとも９０重量パーセントである。
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋な」という用語は、該結晶形態が、少なくとも９０重量パーセント、好ましくは少なくとも９５重量パーセント、より好ましくは少なくとも９７重量パーセント、最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントの示された結晶形態を含有することを意味する。あるいは、「実質的に純粋な」とは、結晶形態が１０重量パーセント未満、好ましくは５パーセント未満、より好ましくは３重量パーセント未満、最も好ましくは１重量パーセント未満の不純物（他の多形体、溶媒和物またはアモルファス形態を含む）を含有することを意味すると理解されるであろう。
本明細書では、医薬品としての使用のための、エストロゲン受容体の阻害剤および分解剤としての使用のための、ならびにエストロゲン受容体が関与する様々な疾患、より具体的には癌の治療における使用のための、式（１）の化合物の無水物結晶形態２がさらに開示される。
本明細書では、エストロゲン受容体の阻害および分解を伴う疾患を治療するための医薬の製造のための、式（１）の化合物の無水物結晶形態２の使用がさらに開示される。
本明細書では、癌を治療するための医薬の製造のための、式（１）の化合物の無水物結晶形態２の使用がさらに開示される。
本明細書では、エストロゲン受容体の阻害および分解を含む疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に対して、治療上有効量の式（１）の化合物の無水物結晶形態２を投与することを含む方法がさらに開示される。
本明細書では、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象、特にヒトに対して、治療上有効量の式（１）の化合物の無水物結晶形態２を投与することを含む方法がさらに開示される。
本明細書で使用する場合、「周囲温度」または「室温」という用語は、別段の指定がない限り、１８℃～２５℃の温度範囲を指す。
６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸の安定な無水物結晶形態２を、室温で測定したＸ線粉末図である。 ６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸の安定な無水物結晶形態２のサーモグラムである。 ６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸の安定な無水物結晶形態２を、２５℃で測定した動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロット（収着工程）である。 ６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸の無水物結晶形態１を、室温で測定したＸ線粉末図である。 ６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸の、無水物結晶形態１のサーモグラムである。 ６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸の無水物結晶形態１を２５℃で測定した、動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロット（収着工程）である。 ６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸の無水物結晶形態３を、室温で測定したＸ線粉末図である。 ６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸の無水物結晶形態３のサーモグラムである。 ６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸の無水物結晶形態３を、２５℃で測定した動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロット（収着工程）である。 ６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸の無水物結晶形態４を、室温で測定したＸ線粉末図である。 ６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸の無水物結晶形態４のサーモグラムである。 ６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸の無水物結晶形態４を、２５℃で測定した動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロット（収着工程）である。 エタノール蒸気下で室温で測定された、式（１）の化合物のエタノール溶媒和物のＸ線粉末図である。 式（１）の化合物のエタノール溶媒和物を室温で測定した３つのＸ線粉末図を含むＸ線粉末図であり、下から上にそれぞれ、（ａ）エタノール蒸気下で（実線）、（ｂ）４０℃で（点線）、および（ｃ）湿気に曝露した後（太線）での測定である。 アセトン蒸気下で室温で測定された、式（１）の化合物のアセトン溶媒和物のＸ線粉末図である。 式（１）の化合物のアセトン溶媒和物を室温で測定した２つのＸ線粉末図を含むＸ線粉末図であり、下から上にそれぞれ、（ａ）アセトン蒸気下で（実線）、および（ｂ）窒素に曝露した後（太線）での測定である。 ブタノール蒸気下で室温で測定された、式（１）の化合物のブタノール溶媒和物のＸ線粉末図である。 式（１）の化合物のブタノール溶媒和物を室温で測定した２つのＸ線粉末図を含むＸ線粉末図であり、下から上にそれぞれ、（ａ）ブタノール蒸気下で（実線）、および（ｂ）周囲条件に曝露した後（太線）での測定である。 ＤＣＭ蒸気下で室温で測定された、式（１）の化合物のＤＣＭ溶媒和物のＸ線粉末図である。 ＴＨＦ蒸気下で室温で測定された、式（１）の化合物のＴＨＦ溶媒和物のＸ線粉末図である。 式（１）の化合物の２－プロパノール溶媒和物の、室温で測定されたＨＲ（高分解能）Ｘ線粉末図である。 式（１）の化合物のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒和物の、室温で測定されたＸ線粉末図である。 式（１）の化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物の、室温で測定されたＸ線粉末図である。 式（１）の化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物の２つのＸ線粉末図を含むＸ線粉末図であり、下から上にそれぞれ、室温（実線）で、および１週間後に室温で（太線）の測定である。
式（１）の化合物の無水物結晶形態２、ならびに式（１）の化合物の比較例無水物形態および溶媒和物
式（１）の化合物の無水物結晶形態２
上記で説明したように、本明細書では、形態２である式（１）の化合物の無水物結晶形態が提供され、
Figure 2023504912000003
これは、約９．５；１１．８；１４．１；１４．６；１７．７および１８．５度（各回±０．２）の２θ角として表されるピークを提示し、場合により、約１５．５；１５．９；１６．６および２２．２度（各回±０．２）の２θ角として表されるピークをさらに示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とし、場合により、さらに図１に実質的に例示される粉末Ｘ線回折図を特徴とする。
一実施形態によれば、式（１）の化合物の無水物結晶形態２は、２θ角に関して約９．５度にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
より具体的には、式（１）の化合物の無水物結晶形態２の特徴的なＸ線粉末回折図を実質的に図１に与えることができ、その特徴的な信号を以下の表Ｉに要約する。
Figure 2023504912000004
一実施形態において、式（１）の化合物の無水物結晶形態２は、約２０４℃（±２℃）で開始する融解吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を有し、場合により、図２に実質的に例示されるサーモグラムをさらに特徴とする。
図２に示されるように、この融点温度は、比較的高い融解エンタルピーΔＨｆ（ほぼ７０Ｊ／ｇ）に関連している。
さらに、有利なことに、温度変化への曝露は、融解前にその結晶構造を変化させない。
別の実施形態において、式（１）の化合物の無水物結晶形態２は、約２５℃（±０．２℃）の温度で０％～９５％の相対湿度の範囲の動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって決定した場合、結晶形態２無水物の重量に対して、０．２重量％未満、特に０．１重量％未満の重量増加を示すことを特徴とし、場合により、図３に実質的に示されるＤＶＳ等温線プロットをさらに特徴とする。
実質的に図３に対応する特性データを、以下の表ＩＩに要約する。
Figure 2023504912000005
これらの結果は、式（１）の化合物の無水物結晶形態２が吸湿性を提示しないことを示している（図３に実質的に示されるように、９５％の相対湿度で０．０６％の水の取り込み）。
したがって、本開示の意味において、および欧州薬局方に従って、本明細書で使用される「吸湿性なし」という用語は、約２５℃（±０．２℃）において０～９５％の相対湿度の範囲で測定したときの化合物の重量に対して、０．２重量％未満の重量増加を示す化合物を指す。
加えて、本発明者らは、式（１）の化合物の無水物結晶形態２は、水分に曝された後に別の結晶形態に変換しないことを観察した。さらに、温度変化への曝露は、その融解前に結晶構造を変化させない。
これらの要素は全て、無水物形態２の安定性を示している。
実験の部に示されるように、本発明者らは、式（１）の化合物が多形（無水物形態、より具体的には無水物結晶形態１、３および４）、ならびに疑似多形（溶媒和物、より具体的にはエタノール、アセトン、ブタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２－プロパノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および１，４ジオキサン溶媒和物）を形成する可能性についても深く研究した。
多形性とは、単一の化合物が複数の形態または結晶構造で存在する能力である。異なる多形は、同じ分子式を共有する別個の固体を表し、各多形は別個の物理的特性を有する可能性がある。単一の化合物は種々の多形形態を生じさせる可能性があり、ここでの各形態は異なる溶解度プロファイル、異なる熱力学的安定性、異なる結晶化挙動、異なる濾過性、異なる融点温度および／または異なるＸ線回折ピークのような異なるおよび別個の物理的特性を有する可能性がある。この異なる多形形態における物理的特性の違いは、固体内における隣接する分子の異なる配向および分子間相互作用に起因する。化合物の多形形態は、Ｘ線回折によって識別できる。
「溶媒和物」とは、１つまたはそれ以上の溶媒分子と式（１）の化合物との会合体または複合体を指す。
「化合物のアモルファス相」とは、結晶の特徴である長距離秩序を欠いた固体である。その結果、アモルファス相のＸ線回折パターンは回折ピークを示さない。
「結晶」という用語は、アモルファスの固体物質とは対照的に、多かれ少なかれ鋭いピークをもった独特のＸＲＰＤパターンを与える３次元秩序を示す任意の固体物質を指す。
「無水物」という用語は、その構造に水を含まない物質の結晶形態を指す。敷衍すれば、「無水物」という用語は通常、その構造内に水および／または溶媒を含まない物質の結晶形態を指す。
「ヘテロ溶媒和物」という用語は、格子の中に複数の種類の溶媒が含まれている結晶形態を指す。
これら比較例無水物形態１、３、および４ならびに溶媒和物についての、特性評価（ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＤＶＳ）および幾つかの特性を以下に詳述する。
以下に説明するように、式（１）の化合物の無水物結晶形態２は、以下に詳述しかつ実施例に例示されるように、幾つかの理由で、他の３つの同定された無水物結晶形態および溶媒和物よりも特に有利である。
式（１）の化合物の無水物結晶形態１
式（１）の化合物の無水物結晶形態１の調製は、比較例６において以下に詳述する。
式（１）の化合物の無水物結晶形態１は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＤＶＳによって特性評価された。その結果を以下に詳述する。
より具体的には、式（１）の化合物の無水物結晶形態１の特徴的なＸ線粉末回折図を実質的に図４に与えることができ、その特徴的な信号を以下の表ＩＩＩに要約する。
Figure 2023504912000006
図５に実質的に示されるように、式（１）の化合物の無水物結晶形態１は、約１３２℃（±２℃）で開始する融解吸熱を示す示差走査熱量測定を有する。この融点温度は、式（１）の化合物の無水物結晶形態２よりも弱い融解エンタルピーΔＨｆ（ほぼ２１Ｊ／ｇ）に関連している。
加えて、図６に実質的に例示されかつ以下の表に明示されるように、式（１）の化合物の無水物結晶形態１は、約２５℃（±０．２℃）の温度で９５％の相対湿度における動的蒸気収着によって決定した場合、該結晶形態１無水物の重量に対して、４．０７重量％の重量増加を示すことを特徴とする。
実質的に図６に対応する特性データを、以下の表ＩＶに要約する。
Figure 2023504912000007
ＤＳＣおよびＤＶＳの結果から、無水物結晶形態２は有利なことに、より高い融点を有しかつ無水物結晶形態１よりも吸湿性が低いことが分かる。実際、上記のように、無水物結晶形態２は吸湿性ではない。無水物結晶形態２は安定であるのに対して、無水物結晶形態１は準安定であり、これは、無水物結晶形態１が、その環境変化に続いて、経時的に形態２に変換すると予想されることを意味する。
式（１）の化合物の無水物結晶形態３
式（１）の化合物の無水物結晶形態３の調製は、比較例７において以下に詳述する。
式（１）の化合物の無水物結晶形態３は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＤＶＳによって特性評価された。その結果を以下に詳述する。
より具体的には、式（１）の化合物の無水物結晶形態３の特徴的なＸ線粉末回折図を実質的に図７に与えることができ、その特徴的な信号を以下の表Ｖに要約する。
Figure 2023504912000008
図８に実質的に示されるように、式（１）の化合物の無水物結晶形態３は、約１４９℃（±２℃）で開始する融解吸熱を示す示差走査熱量測定を有する。この融点温度は、式（１）の化合物の無水物結晶形態２よりも弱い融解エンタルピーΔＨｆ（ほぼ４０Ｊ／ｇ）に関連している。
加えて、図９に実質的に例示されかつ以下の表に明示されるように、式（１）の化合物の無水物結晶形態３は、約２５℃（±０．２℃）の温度で９５％の相対湿度における動的蒸気収着によって決定した場合、該結晶形態３無水物の重量に対して、２．９２重量％の重量増加を示すことを特徴とする。
実質的に図９に対応する特性データを、以下の表ＶＩに要約する。
Figure 2023504912000009
ＤＳＣおよびＤＶＳの結果から、無水物結晶形態２は有利なことに、より高い融点を有しかつ無水物結晶形態３よりも吸湿性が低いことが分かる。実際、上記のように、無水物結晶形態２は吸湿性ではない。無水物結晶形態２は安定であるのに対して、無水物結晶形態３は準安定であり、これは、無水物結晶形態３が、その環境変化に続いて、経時的に形態２に変換すると予想されることを意味する。
式（１）の化合物の無水物結晶形態４
式（１）の化合物の無水物結晶形態４の調製は、比較例８において以下に詳述する。
式（１）の化合物の無水物結晶形態４は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＤＶＳによって特性評価された。その結果を以下に詳述する。
より具体的には、式（１）の化合物の無水物結晶形態４の特徴的なＸ線粉末回折図は、実質的に図１０に与えることができ、その特徴的な信号を以下の表ＶＩＩに要約する。
Figure 2023504912000010
図１１に実質的に示されるように、式（１）の化合物の無水物結晶形態４は、約１３０℃（±２℃）で開始する融解吸熱を示す示差走査熱量測定を有する。この融点温度は、式（１）の化合物の無水物結晶形態２よりも弱い融解エンタルピーΔＨｆ（ほぼ２２Ｊ／ｇ）に関連している。
加えて、図１２に実質的に例示されかつ以下の表ＶＩＩＩに明示されるように、式（１）の化合物の無水物結晶形態４は、約２５℃（±０．２℃）の温度で９０％の相対湿度における動的蒸気収着によって決定した場合、該結晶形態４無水物の重量に対して、０．７５重量％の重量増加を示すことを特徴とする。
実質的に図１２に対応する特性データを、以下の表ＶＩＩＩに要約する。
Figure 2023504912000011
ＤＳＣおよびＤＶＳの結果から、無水物結晶形態２は有利なことに、より高い融点を有しかつ無水物結晶形態４よりも吸湿性が低いことが分かる。実際、上記のように、無水物結晶形態２は吸湿性ではない。無水物結晶形態２は安定であるのに対して、無水物結晶形態４は準安定であり、これは、無水物結晶形態４が、その環境変化に続いて、経時的に形態２に変換すると予想されることを意味する。
式（１）の化合物のエタノール溶媒和物
このエタノール溶媒和物の調製は、以下の比較例９において詳述される。この溶媒和物はＸＲＰＤによって特性評価された。その結果を以下に詳述する。
より具体的には、室温で測定されたエタノール蒸気下での式（１）の化合物のこのエタノール溶媒和物の特徴的なＸ線粉末回折図は、実質的に図１３ａに与えることができ、その特徴的な信号を以下の表ＩＸに要約する。
Figure 2023504912000012
本発明者らは、図１３ｂに実質的に示されるように、このエタノール溶媒和物の熱（例えば、４０℃）および／または水分への曝露が、一般に、無水物形態１の形成をもたらすことを観察した。加えて、部分的に脱溶媒和されたサンプルへのエタノール蒸気は当初のエタノール溶媒和物を導く。
したがって、このエタノール溶媒和物は不安定である。
式（１）の化合物のアセトン溶媒和物
このアセトン溶媒和物の調製は、以下の比較例１０において詳述される。この溶媒和物はＸＲＰＤによって特性評価された。その結果を以下に詳述する。
より具体的には、室温で測定されたアセトン蒸気下での式（１）の化合物のこのアセトン溶媒和物の特徴的なＸ線粉末回折図は、実質的に図１４ａに与えることができ、その特徴的な信号を以下の表Ｘに要約する。
Figure 2023504912000013
本発明者らは、このアセトン溶媒和物が物理的に不安定であり、一般に、周囲条件または乾燥窒素に曝されたときには、図１４ｂに実質的に示されるように、低結晶性材料に変換されることを観察した。
式（１）の化合物のブタノール溶媒和物
このブタノール溶媒和物の調製は、以下の比較例１１において詳述される。この溶媒和物はＸＲＰＤによって特性評価された。その結果を以下に詳述する。
より具体的には、室温で測定されたブタノール蒸気下での式（１）の化合物のこのブタノール溶媒和物の特徴的なＸ線粉末回折図は、実質的に図１５ａに与えることができ、その特徴的な信号を以下の表ＸＩに要約する。
Figure 2023504912000014
本発明者らは、このブタノール溶媒和物が、ヘテロ溶媒和物（１：２：１の水：ブタノール：医薬有効成分）と見なされるべきものであり、これは物理的に不安定で、図１５ｂに実質的に示されるように、一般に、周囲条件または乾燥窒素に曝されたときにはアモルファス形態に変換することを観察した。
式（１）の化合物のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶媒和物
このＤＣＭ溶媒和物の調製は、以下の比較例１２において詳述される。この溶媒和物はＸＲＰＤによって特性評価された。その結果を以下に詳述する。
より具体的には、室温で測定されたＤＣＭ蒸気下での式（１）の化合物のこのＤＣＭ溶媒和物の特徴的なＸ線粉末回折図は、実質的に図１６に与えることができ、その特徴的な信号を以下の表ＸＩＩに要約する。
Figure 2023504912000015
本発明者らは、このＤＣＭ溶媒和物の熱および／または水分への曝露が、一般に、無水物形態１の形成をもたらすことを観察した。本発明者らは、このＤＣＭ溶媒和物の熱および／またはＮ２への曝露が、一般に、無水物形態４の形成をもたらすことを観察した。したがって、このＤＣＭ溶媒和物は不安定である。
式（１）の化合物のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物
このＴＨＦ溶媒和物の調製は、以下の比較例１３において詳述される。この溶媒和物はＸＲＰＤによって特性評価された。その結果を以下に詳述する。
より具体的には、室温で測定されたＴＨＦ蒸気下での式（１）の化合物のこのＴＨＦ溶媒和物の特徴的なＸ線粉末回折図は、実質的に図１７に与えることができ、その特徴的な信号を以下の表ＸＩＩＩに要約する。
Figure 2023504912000016
本発明者らは、このＴＨＦ溶媒和物の熱および／または水分への曝露によって、一般に、無水物形態１の形成がもたらされることを観察した。したがって、このＴＨＦ溶媒和物は不安定である。
式（１）の化合物の２－プロパノール溶媒和物
この２－プロパノール溶媒和物の調製は、以下の比較例１４において詳述される。この溶媒和物は、ＨＲ ＸＲＰＤによって特性評価された。その結果を以下に詳述する。
より具体的には、室温で測定された式（１）の化合物のこの２－プロパノール溶媒和物の特徴的なＨＲ Ｘ線粉末回折図は、実質的に図１８に与えることができ、その特徴的な信号を以下の表ＸＩＶに要約する。
Figure 2023504912000017
本発明者らは、この２－プロパノール溶媒和物が、一般に、加熱すると、無水物形態３に変換し、それ自体は一般に無水物形態２に変換することを観察した。
式（１）の化合物のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒和物
このＭＴＢＥ溶媒和物の調製は、以下の比較例１５において詳述される。この溶媒和物はＸＲＰＤによって特性評価された。その結果を以下に詳述する。
より具体的には、室温で測定された式（１）の化合物のこのＭＴＢＥ溶媒和物の特徴的なＸ線粉末回折図は、実質的に図１９に与えることができ、その特徴的な信号を以下の表ＸＶに要約する。
Figure 2023504912000018
ＸＲＰＤ分析によると、このＭＴＢＥ溶媒和物は、開示されている他の溶媒和物の中で最も結晶化が進んでいない。
本発明者らはまた、このＭＴＢＥ溶媒和物は、一般に、加熱すると、ほぼ１０Ｊ／ｇの融解エンタルピーΔＨｆを伴って、８０℃で融解することを観察した。
式（１）の化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物
この１，４－ジオキサン溶媒和物の調製は、以下の比較例１６において詳述される。この溶媒和物はＸＲＰＤによって特性評価された。その結果を以下に詳述する。
より具体的には、室温で測定された式（１）の化合物のこの１，４－ジオキサン溶媒和物の特徴的なＸ線粉末回折図は、実質的に図２０ａに与えることができ、その特徴的な信号を以下の表ＸＶＩに要約する。
Figure 2023504912000019
本発明者らは、この１，４－ジオキサン溶媒和物は物理的に不安定であり、一般には、室温で、結晶化が不十分な未知の固体形態に変換されることを観察した。室温で１週間後における、１，４－ジオキサン溶媒和物の非安定性が図２０ｂに実質的に例示される。
結論
上記で与えられた結果を考慮して、式（１）の化合物の無水物結晶形態２は、特に、少なくとも温度および圧力の周囲条件下での安定性、湿度条件下での安定性（吸湿性）、融点の値などに関して、式（１）の化合物の無水物結晶形態１、３および４、ならびに式（１）の化合物の溶媒和物（エタノール、アセトン、ブタノール、ＴＨＦ、ＤＣＭ、２－プロパノール、ＭＴＢＥおよび１，４－ジオキサン溶媒和物）よりも有利な特性を有することが実証された。
したがって、式（１）の化合物の無水物結晶形態２は、工業的規模での使用および貯蔵に最も適した生成物であるように思われる。実際、式（１）の化合物の無水物結晶形態２は、上記で示した通り、吸湿性はなくかつ安定である（融点の値、融解エンタルピーの値など）。
式（１）の化合物の無水物結晶形態２の調製方法
上記で示した通り、本明細書では、６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸の無水物結晶形態２を調製する方法もまた提供される。
式（１）の化合物の無水物結晶形態２は、蒸発による結晶化、冷却による結晶化、または水またはヘプタンなどの非溶媒を添加することによる結晶化など、当業者に既知の従来の結晶化技術によって得ることができる。
場合により、以下に記載される方法の工程１は、播種を実行することによって、すなわち、以前に得られた式（１）の化合物の無水物形態２の種晶を使用することによっても実施され得る。実施例５は、播種を使用した合成経路を示している。
本開示の意味において、「設定温度」とは、対応する工程の間は同じままである温度を意味する。
本開示の文脈において、溶媒の「ほぼ完全な蒸発」という表現は、蒸発が完全には行われないこと、すなわち、蒸発される溶媒の量は減少するにもかかわらず、非常に低含量で存在することを意味する。言い換えれば、この蒸発は乾固してはならない。
蒸発による結晶化
一実施形態によれば、式（１）の化合物の無水物結晶形態２を調製する方法は、少なくとも、
１）アモルファス形態にある式（１）の化合物を、アルコール、ケトン、アセテート、エーテルおよびアセトニトリルから選択される溶媒中に、場合により水と混合して、１８℃～８０℃の範囲の設定温度で、可溶化する工程と、
２）工程１）で得られた溶液を、工程１）で設定されたのと同じ温度に放置して、ほぼ完全に蒸発させる工程と、
３）工程２）で形成された式（１）の化合物の無水物結晶形態２を単離する工程と
を含む。
特定の実施形態において、工程１）の溶媒は、メタノール、メタノール／水混合物、エタノール、エタノール／水混合物、２－プロパノール、１－プロパノール、１－プロパノール／水混合物、１－ブタノール、１－ブタノール／水混合物、アセトン、アセトン／水混合物、２－ブタノン（メチルエチルケトンまたはＭＥＫとも呼ばれる）、２－ブタノン／水混合物、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫとも呼ばれる）、メチルイソブチルケトン／水混合物、酢酸メチル、酢酸メチル／水混合物、酢酸エチル、酢酸エチル／水混合物、酢酸イソプロピル、酢酸イソプロピル／水混合物、酢酸イソブチル、酢酸イソブチル／水混合物、アセトニトリル、およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥとも呼ばれる）から選択される。
より具体的な実施形態において、工程１）の溶媒は、メタノール、メタノール／水混合物、エタノール、エタノール／水混合物、２－プロパノール、１－プロパノール、１－プロパノール／水混合物、１－ブタノール／水混合物、アセトン、アセトン／水混合物、２－ブタノン、２－ブタノン／水混合物、メチルイソブチルケトン／水混合物、酢酸メチル、酢酸メチル／水混合物、酢酸エチル、酢酸エチル／水混合物、酢酸イソプロピル／水混合物、酢酸イソブチル、酢酸イソブチル／水混合物、およびアセトニトリルから選択される。
さらに別の実施形態において、工程１）の溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、メタノール／水混合物、エタノール／水混合物、１－プロパノール／水混合物、１－ブタノール／水混合物、２－ブタノン／水混合物、メチルイソブチルケトン／水混合物、酢酸メチル／水混合物、酢酸エチル／水混合物、酢酸イソプロピル／水混合物、酢酸イソブチル／水混合物、およびメチルイソブチルケトン／水混合物から選択される。
工程１）の溶媒が水と混合されている場合、溶媒／水の体積比は典型的には９９／１である。
別の実施形態によれば、工程１）および工程２）の設定温度は、２０℃～８０℃、またはさらには２５℃～８０℃の温度範囲から選択される。
冷却による結晶化
別の実施形態によれば、式（１）の化合物の無水物結晶形態２を調製する方法は、少なくとも、
１）アモルファス形態にある式（１）の化合物を、アルコール、ケトン、アセテート、エーテルおよびアセトニトリルから選択される溶媒中に、室温である設定温度で、可溶化または懸濁する工程と、
２）場合により、工程１）で得られた溶液または懸濁液を、６０℃～８０℃の範囲の設定温度で加熱し、溶液または懸濁液を撹拌および濾過することによって精製する工程と、
３）工程１）または工程２）で得られた溶液または懸濁液を、６０℃～８０℃の範囲の設定温度で加熱する工程と、
４）工程２）で得られた溶液または懸濁液を、－２０℃～２５℃の範囲の設定温度に冷却する工程と、
５）工程４）で形成された式（１）の化合物の無水物結晶形態２を単離する工程と
を含む。
場合による工程２）は、溶液または懸濁液中に存在し得る不純物または細菌を取り除くことを有利に可能にする。
特定の実施形態において、工程１）の溶媒は、エタノール、２－プロパノール、１－プロパノール、１－ブタノール、アセトン、２－ブタノン（メチルエチルケトンまたはＭＥＫとも呼ばれる）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫとも呼ばれる）、イソペンチルメチルケトン（ＭＩＡＫとも呼ばれる）、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥとも呼ばれる）から選択される。
一実施形態において、工程１）の溶媒はアセトンである。
一変形形態によれば、工程１）の設定温度は工程４）のものと同じである。
別の変形形態によれば、工程１）の設定温度は、工程４）のものと同じであり、工程２）の設定温度は、工程３）のものと同じである。
非溶媒として水を添加することによる結晶化
別の実施形態によれば、式（１）の化合物の無水物結晶形態２を調製する方法は、少なくとも、
１）アモルファス形態にある式（１）の化合物を、アルコール、ケトン、アセテート、およびジエチルエーテルから選択される溶媒中に、室温である設定温度で、可溶化または懸濁する工程と、
２）場合により、工程１）で得られた溶液または懸濁液を濾過する工程と、
３）非溶媒として水を添加する工程と、
４）工程３）で形成された式（１）の化合物の無水物結晶形態２を単離する工程と
を含む。
場合による、濾過する工程２）は、溶液または懸濁液中に存在し得る不純物または細菌を有利に除去することを可能にする。
特定の実施形態において、工程１）の溶媒は、２－プロパノール、１－プロパノール、１－ブタノール、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、イソペンチルメチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、およびジエチルエーテルから選択される。
場合により、工程３）の後に溶媒を蒸発させるように放置する。
非溶媒としてヘプタンを添加することによる結晶化
別の実施形態によれば、式（１）の化合物の無水物結晶形態２を調製する方法は、少なくとも、
１）アモルファス形態にある式（１）の化合物を、アルコール、ケトン、およびアセテートから選択される溶媒中に、室温である設定温度で、可溶化または懸濁する工程と、
２）場合により、工程１）で得られた溶液または懸濁液を濾過する工程と、
３）非溶媒としてヘプタンを添加する工程と、
４）工程３）で形成された式（１）の化合物の無水物結晶形態２を単離する工程と
を含む。
場合による、濾過する工程２）は、溶液または懸濁液中に存在し得る不純物または細菌を有利に除去することを可能にする。
特定の実施形態において、工程１）の溶媒は、エタノール、２－プロパノール、１－プロパノール、１－ブタノール、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、イソペンチルメチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸イソブチルから選択される。
播種による結晶化
別の実施形態によれば、式（１）の化合物の無水物結晶形態２は、播種方法によって、すなわち、以前に得られた無水物結晶形態２の種晶を使用することによって得ることができる。播種は、当技術分野で周知の結晶化技術である。このような播種方法は、例えば、以下の工程を含むことができる：
１）アモルファス形態にある式（１）の化合物を、２－メチルテトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような有機溶媒中で可溶化する工程、
２）式（１）の化合物の無水物結晶形態２の種晶を添加する工程。
一実施形態において、播種方法は、室温と穏やかな加熱との間に含まれる温度、例えば約２８℃（±３℃）で実施される。別の実施形態において、播種方法は、アセトンのような非溶媒を添加する工程を含む溶媒交換の工程３）を含む。次に、式（１）の化合物の無水物結晶形態２の結晶を、反応媒体の濾過および乾燥によって回収する。
材料および方法
Ｉ．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析は、Ｑ１０００アナライザー（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で実行された。数ｍｇのサンプル塊を封止されていないアルミニウムパンに堆積させ、一定の窒素流によって雰囲気を調整した。分析は、５℃／分のスキャン速度で実行された。
ＩＩ．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
分析は、ブラッグ－ブレンターノ（Bragg-Brentano）のパラフォーカシングジオメトリを使用して、ブルカーＤ４エンデバー（Brucker D4 Endeavor）機器を用いて室温で実行された。封止された銅陽極Ｘ線管を使用した（λＣｕＫα平均＝１．５４１７８Å）。ＬｙｎｘＥｙｅ線形検出器によってセットアップが完了した。各サンプル分析につき、２θで０．０１６°のステップサイズを用いて、数２θ度から数十２θ度の角度範囲で１工程当たり数秒のカウント時間を使用した。
各実験では、粉末をサンプルホルダの表面に堆積させた。
ＩＩＩ．動的蒸気収着（ＤＶＳ）を使用した水収着等温線
実験は、ＤＶＳ自動重量分析蒸気収着分析装置（Surface Measurement Systems Ltd.、ロンドン、英国）で実行された。サンプルによる水の取り込みおよび損失は、±０．１μｇの質量分解能の超微量天秤を使用した重量分析で測定された。制御された相対湿度は、様々な比率の乾燥および水飽和キャリアガス流を混合することによって生成された。温度制御されたインキュベーターの中にシステム全体を封入することにより、温度を２５．０±０．２℃で一定に維持した。５～２０ｍｇのサンプルサイズが使用された。水蒸気に曝す前に、サンプルを０％相対湿度（ＲＨ）で乾燥させ、存在するほとんどの表面水を除去して、乾燥したベースライン質量を確立させた。次に、サンプルを０％～９５％ＲＨまで、５％ＲＨのステップで上昇する相対湿度の増加に曝露させた。
ＩＶ．高分解能Ｘ線粉末回折（ＨＲ－ＸＲＰＤ）
高分解能の図は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器と連結したブラッグ－ブレンターノ（垂直θ－２θ構成）パラフォーカシングジオメトリを使用して、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ粉末回折計を用いて周囲条件で記録された。封止された銅陽極Ｘ線管を使用した。入射ビームモノクロメータは、純粋なＣｕＫα１放射線（λ＝１．５４０６Å）を生じた。角度範囲は、２θにおける０．０１７°のステップサイズで、数２θ度から数十２θ度２θにまで拡大された。
実施例１：蒸発による再結晶化による、式（１）の化合物の無水物結晶形態２の調製
プロトコル１：式（１）のアモルファス化合物１０ｍｇ／ｍＬ（５ｍＬの溶媒中の５０ｍｇの固体アモルファス、２０ｍＬのバイアル）の溶液を室温で調製した。この溶液／懸濁液を、ほぼ完全に蒸発するように選択した温度で放置した（２０ｍＬ開口バイアル）。
プロトコル１に従い、溶媒として、メタノールを約２０℃、４０℃、または８０℃（各回±２℃）で、エタノール／Ｈ２Ｏ（９９／１）を約２０℃（±２℃）で、２－ブタノンを約２０℃、４０℃または８０℃（各回±２℃）で、酢酸エチルを約２０℃、４０℃または８０℃（各回±２℃）で、またはアセトニトリルを約２０℃、４０℃または８０℃（各回±２℃）で別々に使用した。
実施例２：冷却による再結晶化を介しての、式（１）の化合物の無水物結晶形態２の調製
プロトコル２：式（１）のアモルファス化合物（１ｍＬの溶媒中の１００ｍｇの固体アモルファス、４ｍＬのバイアル）の１００ｍｇ／ｍＬの溶液／懸濁液（使用する溶媒に応じて）を室温で調製した。次に、この溶液／懸濁液を８０℃に加熱した。後者を、再び８０℃に加熱した。次に、溶液を室温、５℃または－２０℃に冷却した。
プロトコル２に従い、溶媒として、冷却工程のために約－２０℃、５℃、または２０℃（各回±２℃）の温度を用いてアセトンを、または冷却工程のために約５℃または２０℃（各回±２℃）の温度を用いて酢酸メチルを別々に使用した。
実施例３：非溶媒として水を添加することによる再結晶化を介しての、式（１）の化合物の無水物結晶形態２の調製
プロトコル３：式（１）のアモルファス化合物（１ｍＬの溶媒中の５０ｍｇの固体アモルファス、４ｍＬのバイアル）の５０ｍｇ／ｍＬの溶液／懸濁液（使用する溶媒に応じて）を室温で調製した。後者は、非溶媒（ここでは水）を添加するために室温に保たれた。
プロトコル３に従い、溶媒として、約２０℃（±２℃）のＭＩＢＫまたは約２０℃（±２℃）の酢酸イソブチルを別々に使用した。
実施例４：非溶媒としてヘプタンを添加することによる再結晶化を介しての、式（１）の化合物の無水物結晶形態２の調製
プロトコル４：式（１）のアモルファス化合物（２５０μＬの溶媒中の５０ｍｇの固体アモルファス、４ｍＬのバイアル）の２００ｍｇ／ｍＬの溶液／懸濁液（使用する溶媒に応じて）を室温で調製した。後者は、非溶媒（ここではヘプタン）を添加するために室温に保たれた。
プロトコル４に従い、溶媒として、約２０℃（±２℃）の１－ブタノール、約２０℃（±２℃）のアセトン、または約２０℃（±２℃）の酢酸イソプロピルを別々に使用した。
無水物結晶形態２の特性評価
式（１）の化合物の無水物結晶形態２は、図１に実質的に提示されるＸＲＰＤによって、図２に実質的に例示されるＤＳＣによって、および図３に実質的に例示されるＤＶＳによって特性評価された。
実施例５：播種による、式（１）の化合物の無水物結晶形態２の調製。
１ｋｇの６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（４－［１－（３－フルオロ－プロピル）－ピロリジン－３－イルオキシ］－フェニル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾシクロヘプテン－２－カルボン酸メチルエステルシュウ酸塩から出発して、特許出願ＷＯ２０２０／０４９１５３に記載されているように、ＭｅＴＨＦ（２－メチルテトラヒドロフランとも呼ばれる）中の炭酸カリウム水溶液の添加によって、遊離塩基が得られる。次に、ＭｅＴＨＦ中の溶液中の遊離塩基を、当技術分野で周知の条件下で、ＭｅＯＨの存在下にＮａＯＨを使用して鹸化する。ｐＨを５．０～６．６の範囲に維持しながら水性媒体中で数回洗浄した後、有機相（ＭｅＴＨＦで構成される）を、最高５５℃のジャケット温度で真空下で蒸留することにより脱水する。式（１）の化合物の無水物形態２の種晶を、出発物質（上記のシュウ酸塩）に対する反応媒体（ＭｅＴＨＦ）の５Ｖの体積比で、２８℃±３℃で導入した。反応媒体を、撹拌しながら少なくとも１時間、２８℃±３℃に維持した。
次に、ＭｅＴＨＦ溶媒を、真空下で、最高５５℃の温度で一定容量のアセトンと交換した。この溶媒交換中に反応媒体が濁り、結晶化が始まったことを示した。ＭｅＴＨＦ含有量が２．０％以下になるまで蒸留を行った。
反応媒体を４０℃～４５℃に加熱し、精製水を、出発物質（上記のシュウ酸塩）１ｋｇ当たり１．３Ｖの精製水の比率で添加した。反応媒体を撹拌しながら、少なくとも４時間０℃±３℃に冷却した。このようにして得られた式（１）の化合物の無水物形態２を、アセトンおよび水で洗浄し、濾過し、次いで乾燥させて、式（１）の化合物の無水物形態２の０．７７ｋｇを得た。
別の実施形態において、この播種方法はまた、式（１）の化合物の乾燥アモルファス形態で実施された。該アモルファス形態を７．１ＶのＭｅＴＨＦ中で可溶化し、完全に溶解するまで約５５℃に加熱した。媒体を、最高５５℃のジャケット温度で真空下で濃縮し、上記のようにして播種を行った。収率は９５％超であった。
比較例６：式（１）の化合物の無水物結晶形態１
式（１）の化合物の無水物結晶形態１は、エタノール溶媒和物の脱溶媒和によって得られた。
エタノール溶媒和物形態は、エタノール溶液を室温で徐々に蒸発させることによって得られた。次に、こうして得られたエタノール溶媒和物を４０℃で真空下に置いた。次いで、エタノール溶媒和物の脱溶媒和により、無水物結晶形態１が生成した。
式（１）の化合物の無水物結晶形態１は、図４に実質的に提示されるＸＲＰＤによって、図５に実質的に例示されるＤＳＣによって、および図６に実質的に例示されるＤＶＳによって特性評価された。
比較例７：式（１）の化合物の無水物結晶形態３
アセトン中の式（１）の化合物の５０ｍｇ／ｍＬ溶液に、４０重量％の水を、室温で徐々に添加した。無水形態３の結晶は、室温でさらに数時間後に現れた。
式（１）の化合物の無水物結晶形態３は、図７に実質的に提示されるＸＲＰＤによって、図８に実質的に例示されるＤＳＣによって、および図９に実質的に例示されるＤＶＳによって特性評価された。
比較例８：式（１）の化合物の無水物結晶形態４
式（１）の化合物の無水物結晶形態４は、ＤＣＭ溶媒和物の動的蒸気収着（ＤＶＳ）を使用して、水収着等温線を実施することによって得られた。２５℃で窒素流（毎分２００ｃｍ３）下で数時間、次いで、２５℃で相対湿度０％～９５％までの２連続サイクルの水の収着／脱着の後に、式（１）の化合物の無水物形態４が得られた。
比較例９：式（１）の化合物のエタノール溶媒和物。
エタノール溶媒和物は、エタノール中に４０℃で溶解し（５０ｍｇ／ｍＬ）、約２０℃（±２℃）で冷却することにより得られた。エタノール溶媒和物の化学量論は、式（１）の化合物１分子当たり、溶媒１分子である。
エタノール溶媒和物のＸＲＰＤ図は、実質的に図１３ａおよび図１３ｂに提示される。
比較例１０：式（１）の化合物のアセトン溶媒和物。
アセトン溶媒和物は、飽和溶液を約２０℃（±２℃）で徐々に蒸発させることによって得られた。その化学量論は、式（１）の化合物１分子に対して１．５分子の溶媒である。
アセトン溶媒和物のＸＲＰＤ図は、実質的に図１４ａおよび図１４ｂに提示される。
比較例１１：式（１）の化合物のブタノール溶媒和物。
ブタノール溶媒和物は、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を－２０℃に冷却することによって得られた。後者はヘテロ溶媒和物である（水：ブタノール：式（１）の化合物＝１：２：１）。
ブタノール溶媒和物のＸＲＰＤ図は、実質的に図１５ａおよび図１５ｂに提示される。
比較例１２：式（１）の化合物のＤＣＭ溶媒和物
式（１）の化合物の２．５容量の溶液を、ＤＣＭ中において室温で調製した。次に、この溶液を５℃で徐々に蒸発させた。
ＤＣＭ溶媒和物のＸＲＰＤ図は、実質的に図１６に提示される。
比較例１３：式（１）の化合物のＴＨＦ溶媒和物。
式（１）の化合物の４００ｍｇ／ｍＬ溶液を、４０℃のＴＨＦ中で調製した。次に、この溶液を磁気撹拌下に室温で冷却した。
ＴＨＦ溶媒和物のＸＲＰＤ図は、実質的に図１７に提示される。
比較例１４：式（１）の化合物の２－プロパノール溶媒和物。
２－プロパノール溶媒和物は、混合溶媒２－プロパノール／水（９９／１）を約２０℃（±２℃）で蒸発させることで得られた。２－プロパノール溶媒和物の化学量論は、式（１）の化合物１分子当たり１分子の溶媒である。
この２－プロパノール溶媒和物のＸＲＰＤ図が、実質的に図１８に提示される。
比較例１５：式（１）の化合物のＭＴＢＥ溶媒和物。
ＭＴＢＥ溶媒和物は、約２０℃（±２℃）での気相拡散による５０ｍｇ／ｍＬ溶液中の水の徐放によって得られた。
このＭＴＢＥ溶媒和物のＸＲＰＤ図が、実質的に図１９に提示される。
比較例１６：式（１）の化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物。
１，４－ジオキサン溶媒和物は、１００ｍｇ／ｍＬ溶液を－２０℃に冷却することによって得られた。
この１，４ジオキサン溶媒和物のＸＲＰＤ図が、実質的に図２０ａおよび図２０ｂに提示される。
上記で説明したように、本発明者らは、式（１）の化合物の形態２が、室温および周囲圧力下において、上記の様々な同定された形態と比較して熱力学的により安定であることを実証した。
無水物形態２はさらに、吸湿性でなく、かつ水分に曝された後に別の結晶形態に変換されないという利点を提示する。さらに、温度変化に曝されても、融解する前に結晶構造が変化することはない。さらに、無水物形態２が得られたときには、種結晶を添加することによって無水物形態１を再結晶化することは不可能であり、したがって、これは無水物形態２結晶の安定性を示すことに留意されたい。
溶媒和物に関する限り、温度および圧力の周囲条件下において、全ての溶媒和物が不安定である。

Claims (23)

  1. 形態２である式（１）の化合物の無水物結晶形態であって、
    Figure 2023504912000020
     約９．５；１１．８；１４．１；１４．６；１７．７および１８．５度の２θ角として表されるピークを提示する、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする前記無水物結晶形態２。
  2. 約９．５度の２θ角として表されるピークを含む粉末Ｘ線回折図を有する、請求項１に記載の式（１）の化合物の無水物結晶形態２。
  3. 約１５．５；１５．９；１６．６および２２．２度の２θ角として表されるピークをさらに示し、場合により、図１に実質的に例示される粉末Ｘ線回折図をさらに特徴とする、請求項１または請求項２に記載の式（１）の化合物の無水物結晶形態２。
  4. 示差走査熱量測定ＤＳＣが約２０４℃で開始する融解吸熱を示し、場合により、図２に実質的に例示されるサーモグラムをさらに特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の無水物結晶形態２。
  5. 約２５℃の温度で０％～９５％の相対湿度の範囲の動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって決定した場合、結晶形態２無水物の重量に対して、０．２重量％未満、特に０．１重量％未満の重量増加を示すことを特徴とし、場合により、図３に実質的に示されるＤＶＳ等温線プロットをさらに特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の無水物結晶形態２。
  6. 請求項１～５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の無水物結晶形態２である固体形態。
  7. 請求項１～５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の無水物結晶形態２を調製する方法であって、少なくとも、
    １）アモルファス形態にある式（１）の化合物を、アルコール、ケトン、アセテート、エーテルおよびアセトニトリルから選択される溶媒中に、場合により水と混合して、１８℃～８０℃の範囲の設定温度で、可溶化する工程と、
    ２）工程１）で得られた溶液を、工程１）で設定されたのと同じ温度に放置して、ほぼ完全に蒸発させる工程と、
    ３）工程２）で形成された式（１）の化合物の無水物結晶形態２を単離する工程と
    を含む前記方法。
  8. 溶媒が、メタノール、メタノール／水混合物、エタノール、エタノール／水混合物、２－プロパノール、１－プロパノール、１－プロパノール／水混合物、１－ブタノール、１－ブタノール／水混合物、アセトン、アセトン／水混合物、２－ブタノン、２－ブタノン／水混合物、メチルイソブチルケトン、メチルイソブチルケトン／水混合物、酢酸メチル、酢酸メチル／水混合物、酢酸エチル、酢酸エチル／水混合物、酢酸イソプロピル、酢酸イソプロピル／水混合物、酢酸イソブチル、酢酸イソブチル／水混合物、アセトニトリル、およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 工程１）および工程２）の設定温度が、２０℃～８０℃、またはさらには２５℃～８０℃の温度範囲から選択される、請求項７または８に記載の方法。
  10. 請求項１～５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の無水物結晶形態２を調製する方法であって、少なくとも、
    １）アモルファス形態にある式（１）の化合物を、アルコール、ケトン、アセテート、エーテルおよびアセトニトリルから選択される溶媒中に、室温である設定温度で、可溶化または懸濁する工程と、
    ２）場合により、工程１）で得られた溶液または懸濁液を、６０℃～８０℃の範囲の設定温度で加熱し、溶液または懸濁液を撹拌および濾過することによって精製する工程と、
    ３）工程１）または工程２）で得られた溶液または懸濁液を、６０℃～８０℃の範囲の設定温度で加熱する工程と、
    ４）工程２）で得られた溶液または懸濁液を、－２０℃～２５℃の範囲の設定温度に冷却する工程と、
    ５）工程４）で形成された式（１）の化合物の無水物結晶形態２を単離する工程と
    を含む前記方法。
  11. 溶媒が、エタノール、２－プロパノール、１－プロパノール、１－ブタノール、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、イソペンチルメチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 請求項１～５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の無水物結晶形態２を調製する方法であって、少なくとも、
    １）アモルファス形態にある式（１）の化合物を、アルコール、ケトン、アセテート、およびジエチルエーテルから選択される溶媒中に、室温である設定温度で、可溶化または懸濁する工程と、
    ２）場合により、工程１）で得られた溶液または懸濁液を濾過する工程と、
    ３）非溶媒として水を添加する工程と、
    ４）工程３）で形成された式（１）の化合物の無水物結晶形態２を単離する工程と
    を含む前記方法。
  13. 溶媒が、２－プロパノール、１－プロパノール、１－ブタノール、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、イソペンチルメチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、およびジエチルエーテルから選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 請求項１～５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の無水物結晶形態２を調製する方法であって、少なくとも、
    １）アモルファス形態にある式（１）の化合物を、アルコール、ケトン、およびアセテートから選択される溶媒中に、室温である設定温度で、可溶化または懸濁する工程と、
    ２）場合により、工程１）で得られた溶液または懸濁液を濾過する工程と、
    ３）非溶媒としてヘプタンを添加する工程と、
    ４）工程３）で形成された式（１）の化合物の無水物結晶形態２を単離する工程と
    を含む前記方法。
  15. 溶媒が、エタノール、２－プロパノール、１－プロパノール、１－ブタノール、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、イソペンチルメチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸イソブチルから選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 請求項１～５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の無水物結晶形態２を調製する方法であって、少なくとも、
    １）アモルファス形態にある式（１）の化合物を有機溶媒中で可溶化または懸濁する工程と、
    ２）式（１）の化合物の無水物結晶形態２の種晶を添加する工程と
    を含む前記方法。
  17. 工程１）および２）の後に、非溶媒を添加する工程が続き、次いで蒸留を行い、続いて冷却および乾燥する、請求項１６に記載の方法。
  18. 請求項１～５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の無水物結晶形態２を含むことを特徴とする医薬。
  19. 請求項１～５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の無水物結晶形態２、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  20. 前記無水物結晶形態２が、実質的に純粋であり、代替形態を実質的に含まない、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 前記無水物結晶形態２が、全ての形態の少なくとも９０重量パーセントである、請求項１９に記載の医薬組成物。
  22. 医薬品としての使用のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の無水物結晶形態２。
  23. 癌の治療における使用のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の無水物結晶形態２。
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