CN115160186A - 氨基甲酸苯酯晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氨基甲酸苯酯衍生物化合物的晶型及其用途，更加具体地，本发明涉及一种1型晶型及其制备方法，上述1型晶型为热力学上更稳定的晶型，利用各种溶剂制备的无定形及晶型中提供具有热力学稳定性的1型晶型及上述晶型的药物用途。

Description

氨基甲酸苯酯晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种氨基甲酸苯酯化合物的晶型、其制备方法以及包含其的药物组合物。
背景技术
氨基甲酸苯酯化合物是一种已知对多发性硬化症、卢伽雷氏病、癫痫、包括中枢神经系统障碍在的各种神经系统疾病、肌肉疾病、中风、精神疾病和记忆丧失相关疾病等有效的化合物。由于其较高的药物活性，因而对各种疾病具有优良的药理作用，并且因其低毒而被开发并广泛用作药品。
在氨基甲酸苯酯化合物中，(1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101))是一种被证实尤其对治疗或预防多发性硬化症(韩国专利第10-2014-0113919A)或卢伽雷氏病(10-2014-0113918A)有效的物质，因此针对该物质，正在尝试合成各种晶型的研究，这些晶型进一步提高稳定性，因此可用于各种制剂。
发明内容
技术问题
在对上述物质的研究中，本发明人为了使得氨基甲酸苯酯化合物中的氨基甲酸酯基尤其在碱性水性条件下，在移动到相邻羟基的化合物中提高与热力学稳定性有关的物质的稳定性而进行了研究，结果完成了有关具有热力学稳定性且具有优异的固体特征的晶型物质的本发明。
因此，本发明的目的在于，提供一种1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)的晶型，其为具有热力学稳定性的无水形式，并且为表现出优异的固体形式特性的氨基甲酸苯酯衍生物化合物。
本发明的另一目的在于，提供一种包含1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)的晶型的药物组合物。
解决问题的手段
为了实现上述目的，本发明提供一种由以下化学式1表示的1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)的晶型。
化学式1
Figure BDA0003773380620000021
为了实现本发明的另一目的，本发明提供一种包含上述1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)的晶型的药物组合物。
以下，将详细描述本发明。
如本文所用，术语“晶型”是指在晶格中不包含基本上固定摩尔比例的溶剂分子的结晶固体，即不是溶剂化物的结晶固体。
为了制备本发明的1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯晶型，筛选无定形(amorphous)形式1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101/S-P-17001，Bio-Pharm Solutions Co.Ltd.)原料药(API)的多晶型，并利用各种溶剂进行筛选，从而导出各种形式的多晶型类型。其中，完成了1型(ED01748-006-001-00)，其为在室温及高温(50℃)下均具有热力学稳定性的无水形式的晶型。
1型晶型的熔点为89℃，其特征在于，直到在约200℃以上分解时，热重分析(TGA)中也没有明显的质量损失，在重量法蒸汽吸附(GVS)实验中，在0-90％RH范围内质量几乎没有增加(0.14％)、在重量法蒸汽吸附实验后，确认到其具有如下特征，即，即使暴露在40℃/75％RH或RT/97％RH的高湿度下，通过X射线粉末衍射仪(XRPD)也没能观察到形态变化。
上述1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯的1型晶型的特征在于，XRPD在6.662°、8.153°、9.801°、11.303°、11.660°、13.280°、13.435°、14.703°、16.243°、16.948°、19.091°、19.419°、20.443°、21.124°、24.202°、24.619°、28.998°及31.697°的衍射角2θ处具有峰。并且，可在7.392°、12.068°、12.874°、13.913°、15.256°、17.796°、18.266°、18.572°、19.895°、22.076°、22.354°、22.673°、23.174°、23.582°、25.260°、25.435°、25.932°、26.138°、26.614°、26.983°、27.965°、28.256°、28.805°、29.319°、29.690°、30.247°、30.483°、32.668°或33.414°的衍射角2θ中的一个以上处进一步具有峰。
在本发明的一实施例中，将上述1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯晶型溶解于1，4-二恶烷、叔丁醇、二氯甲烷和/或水中的一种以上溶剂中，或者溶解后静置规定时间来得到无定形(amorphous)，然后通过利用溶剂的多晶型筛选尝试结晶化，从而导出多晶型类型。
上述多晶型筛选用溶剂选自由乙醚(diethyl ether)、戊烷(pentane)、甲酸乙酯(ethyl formate)、甲基叔丁基醚(tertbutylmethyl ether)、丙酮(acetone)、乙酸乙酯(methyl acetate)、氯仿(chloroform)、甲醇、四氢呋喃(tetrahydrofuran)、二异丙醚(diisopropyl ether)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、乙醇、甲乙酮(methylethyl ketone)、乙腈(acetonitrile)、2-丙醇(2-propanol)、叔丁醇(tertbutanol)、1，2-二甲氧基乙烷(1，2-dimethoxyethane)、乙酸异丙酯(Isopropyl acetate)、1-丙醇(1-propanol)、2-丁醇(2-butanol)、庚烷(heptane)、水、甲酸、1，4-二恶烷(1,4-二恶烷(1，4-dioxane))、乙酸丙酯(propyl acetate)、2-戊酮(2-pentanone)、2-甲基-1-丙醇(2-methyl-1-Propanol)、甲苯(toluene)、乙酸异丁酯(isobutyl acetate)、甲基异丁基酮(methylisobutyl ketone)、1-丁醇(1-butanol)、乙酸(acetic acid)、2-甲氧基乙醇(2-methoxyethanol)、乙酸丁酯(butyl acetate)、甲基丁基酮(methylbutyl ketone)、3-甲基-1-丁醇(3-methyl-1-Butanol)、2-甲氧基乙醇(2-ethoxyethanol)、1-戊醇(1-pentanol)、异丙苯(cumene)、苯甲醚(anisole)、苯甲腈(benzonitrile)、二甲亚砜(dimethylsulfoxide)及苯甲醇(benzylalcohol)组成的组中的溶剂及它们的混合溶剂，
更优选地，作为1型晶型筛选用溶剂，使用了选自由丙酮(acetone)、氯仿(chloroform)、甲醇(MeOH)、四氢呋喃(tetrahydrofuran)、二异丙醚(diisopropylether)、乙醇(EtOH)、甲乙酮(methylethyl ketone)、乙腈(acetonitrile)、2-丙醇(2-propanol)、叔丁醇(tertbutanol)、1，2-二甲氧基乙烷(1，2-dimethoxyethane，DME)、1-丙醇(1-propanol)、2-丁醇(2-butanol)、水、1，4-二恶烷(1,4-二恶烷(1，4-dioxane))、2-甲基-1-丙醇(2-methyl-1-Propanol)、2-甲氧基乙醇(2-methoxyethanol)、乙酸丁酯(butylacetate)、甲基丁基酮(methylbutyl ketone)、3-甲基-1-丁醇(3-methyl-1-Butanol)、1-戊醇(1-pentanol)、异丙苯(cumene)及苯甲醚(anisole)组成的组中的溶剂及它们的混合溶剂。
并且，作为本发明的另一方面，本发明提供一种包含上述1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)晶型的药物组合物。
上述药物组合物可以用作用途类似于氨基甲酸苯酯或其衍生物的药物组合物，更具体地，上述药物组合物可以是用于治疗或预防选自由肌肉松弛、运动障碍、肌肉僵硬、抽搐、癫痫或羊癫风、中枢神经系统障碍、卢伽雷氏病、多发性硬化症、慢性疼痛、抗焦虑、发作、自闭症、抑郁症、诸如双相情感障碍的精神疾病、老年性痴呆或阿尔茨海默病及中风组成的组中的一种以上疾病的组合物。
并且，本发明的上述药物组合物可以配制成各种口服形式或肠胃外形式。例如，可以配制成片剂、丸剂、硬/软胶囊、液剂、混悬剂、乳化剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂(elixirs)等任何用于口服给药的剂型。这些用于口服给药的剂型除上述有效成分之外，根据每种剂型的常规组合还可以包括药学上可接受的载体，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸等稀释剂，或者二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇等助流剂。
并且，当上述用于口服给药的剂型为片剂时，可以包括硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷等结合剂，并且在某些情况下，可以包括淀粉、琼脂、崩解剂例如藻酸或其钠盐、沸腾混合物和/或吸收剂、着色剂、调味剂或甜味剂等。
并且，上述药物组合物也可以配制成肠胃外给药形式，在此情况下，通过皮下注射、静脉注射、肌肉注射或胸腔内注射等肠胃外方法给药。在此情况下，为了配制成用于上述肠胃外给药的剂型，可通过将上述药物组合物的有效成分与稳定剂或缓冲剂一起在水中混合来制备成溶液或混悬液，并且将这种溶液或混悬液制备成安瓿或小瓶的单位剂型。
并且，上述药物组合物可经过灭菌，或者可以进一步包括佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂等，并且可以进一步包括其他治疗上有用的物质，可以根据混合、制粒或包衣的常规方法来配制。
并且，对于包括人在内的哺乳动物，上述有效成分能够以每天0.01mg/kg(体重)至750mg/kg(体重)，优选0.1mg/kg(体重)至500mg/kg(体重)的治疗有效量给药。术语“治疗有效量”是指能够表现出上述疾病的缓解和/或治疗效果的剂量。这种药物组合物可以每天施用一次或分成两次以上来通过口服或肠胃外途径施用。
发明的效果
本发明涉及一种具有热力学稳定性的无水1型晶型，与1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)的其他盐或其他晶型相比，其熔点高，直到分解时也几乎没有质量损失，即使暴露于湿度中，通过XRPD也没能确认形态变化，因而具有储存稳定性优异的特征。
附图说明
图1是为了形成1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)的无定形，用1，4-二恶烷处理后(ED01748-009-001-00，2型)、比较X射线粉末衍射图谱的结果。
图2是为了形成1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)的无定形，用1，4-二恶烷处理后(ED01748-009-001-00，2型)和过夜储存后(ED01748-009-005-00，3型)分别比较X射线粉末衍射图谱的结果。
图3是为了形成1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)的无定形，用叔丁醇(t-butanol)处理后(ED01748-009-006-00，1型)和用叔丁醇及水一同处理后(ED01748-013-002-00，1型)分别比较X射线粉末衍射图谱的结果。
图4是为了形成1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)的无定形，用二氯仿溶液处理后，比较蒸发溶液而成的物质(ED01748-013-002-00，1型)的X射线粉末衍射图谱的结果。
图5是为了制备及确认无定形物质，进行两种差示扫描量热(DSC)A后生成的结晶的氢核磁共振(1H NMR)结果。
图6是用光学显微镜观察通过熔融-骤冷及外部刺激形成的晶型的结果。
图7对熔融-骤冷后，通过储存形成的晶型的X射线粉末衍射分析结果。
图8是用光学显微镜对熔融-骤冷后，通过储存形成的晶型的观察结果。(过夜(overnight)(左)、4天(右))
图9是叠加显示无定形1、2、3、4、6型晶型的X射线粉末衍射仪的衍射图(XRPDdiffractogram)结果的图。
图10是1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)1型晶型的X射线粉末衍射仪的衍射图结果。
图11是1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)1型晶型的光学显微镜观察照片。
图12是1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)1型晶型的氢核磁共振结果。
图13是示出测量1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)1型晶型的超高效液相色谱(UPLC)纯度的紫外光(UV)检测色谱图结果的图。
图14是1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)1型晶型的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图15是1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)1型晶型在200℃以上温度下的热重分析热谱图。
图16示出1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)1型晶型的质量图中的重量法蒸汽吸附变化。
图17示出1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101)1型晶型的重量法蒸汽吸附等温线图。
图18是重量法蒸汽吸附前后，对1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯晶型的XRPD分析结果的比较。
图19是通过超高效液相色谱观察重量法蒸汽吸附前后纯度变化的观察结果。
图20是竞争浆料形成结果，叠加示出在用二异丙醚(DIPE)及庚烷处理1型及3型晶型以及它们的混合物之后，对每种晶型测量的X射线粉末衍射图。
图21和图22是竞争浆料形成结果，叠加示出在用二异丙醚及庚烷处理1型、3型、6型及11型或它们的混合物之后，对每种晶型测量的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下，通过例举实施例来详细描述，以具体描述本说明书。然而，本说明书的实施例能够以各种其他形式变形，并且本说明书的范围不应被解释为限于以下描述的实施例。提供本说明书的实施例是为了向本领域普通技术人员更完整地描述本说明书。
实验方法
1.X射线粉末衍射(X-Ray Powder Diffraction(XRPD))
X射线粉末衍射图谱通过布鲁克AXS公司D2衍射仪(Bruker AXSD2diffractometer)使用CuKα射线(30kV，10mA)测量。使用θ-θ几何图形以及林克斯探测器(LynxEye detector)进行分析，从5°至42°2θ中，测量的步长为0.024°2θ，每步0.1秒。
用于数据收集的软件为DIFFRAC.SUITE，使用Diffrac Plus EVA v16.0.0.0对数据进行分析和呈现。
样品在环境条件下运行，并使用未经粉碎的粉末，将其制备成扁平试片。将约1mg-2mg的样品轻轻压在硅晶片上，从而获得平坦的表面。
2.单晶X射线衍射(Single Crystal X-Ray Diffraction，SCXRD)
SCXRD分析通过Rbar3 Ltd.进行。
3.核磁共振光谱法(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy,NMR)
使用配备有在400.1326MHz下工作的5mm PABBO探头的Bruker AVII IHD NMR光谱仪获得溶液相1H NMR光谱。除非另有说明以及使用TMS内标引用，否则样品在d6-DMSO中准备。
4.差示扫描量热仪(DSC)
差示扫描量热仪数据通过配备有34位自动进样器的Mettler DSC 3+收集。仪器使用经过认证的铟校准能量和温度。通常，针孔铝盘中的0.5mg-3mg的每个样品以10℃/min从30℃加热到300℃。在50mL/min下，样品上保持氮气吹扫。STARe v15.00用于仪器控制及数据处理。
5.热重分析(TGA)
TGA数据通过配备有34位自动进样器的Mettler TGA 2收集。仪器使用经过认证的等温线及镍校准能量和温度。通常，针孔铝盘中的5mg-30mg的每个样品以10℃/min从30℃加热到400℃。在50mL/min下，样品上保持氮气吹扫。STARe v15.00用于仪器控制及数据处理。
6.偏振光显微镜(PLM)
为了捕获样品的图像，使用配备有数码摄像机的Nikon DLM偏振光显微镜。将少量样品放置在载玻片上，安装在浸油中并用玻璃片覆盖以尽可能分离单个粒子。用适当的倍率和结合到λ加性滤光片的部分偏振光来观察样品。
7.激光衍射的粒度分布(PSD)
通过配备有以25mm/s的滑车速度在2.5Bar下工作的RODOS/ASPIROS干式分散装置的Sympatec HELOS/BF粒度仪来测量PSD。将R1 0.1/0.18μm-35μm及R3 0.5/0.9μm-175μm透镜组合用于观察。除非另有说明，否则使用1ms 0.2％Ch27的触发条件。
8.重量法蒸汽吸附(GVS)
使用由SMS Analysis Suite软件控制的SMS DVS固有吸水分析仪得到水吸附等温线。样品温度在整个过程中保持在25℃。湿度由总流速为200mL/min的干湿氮气混合流控制。相对湿度通过位于样品附近的经校准的Rotronic探头(动态范围1.0-100％RH)来测量。通过微量天平(准确度±0.005mg)连续监测作为％RH函数的样品重量变化(质量松弛)。在大气条件下，将5mg-20mg的样品储存在预先准备好的不锈钢网篮中。
9.超高效液相色谱法(UPLC)测量热力学溶解度
将足够的化合物混悬在水或缓冲液中，并根据介质及化合物的预期溶解度提供适当浓度的化合物，从而确定水溶性溶解度。通过UPLC参照标准校准曲线进行定量。在QuanLynx中使用峰区域计算溶解度，上述峰区域通过在与标准进样中的主峰相同的停留时间发现的峰积分确定。
实施例1：无定形(amorphous)1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯的制备
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101/S-P-17001)购自Bio-Pharm Solutions Co.Ltd.。作为氨基甲酸苯酯化合物的JBPOS0101的制备方法记载于韩国专利第10-2014-0113918A中。
针对1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯的晶型的CRL batch参考符号为ED01748-006-001-00，具有下表1的特征。
表1
Figure BDA0003773380620000101
Figure BDA0003773380620000111
为了筛选上述物质的各种多晶型，首先将进行无定形化，并将经过无定形化的物质用作通过各种溶剂进行多晶型筛选的材料。
1-1：使用1,4-二恶烷(1,4-dioxane)制备无定形
将一部分ED01748-006-001-00(15mg)溶解在1，4-二恶烷(0.1mL)中。将生成的溶液在干冰/丙酮浴中快速冷冻并冷冻干燥，从而制备白色固体ED01748-009-001-00，XRPD分析结果，确认为具有不同类型的晶型(2型)(图1)。并且在实验室条件下，将ED01748-006-001-00在XRPD盘上放置一夜后对样品重新分析的结果，确认了具有新类型(ED01748-009-005-00，3型)的晶型。(图2)
1-2：使用1,4-二恶烷(1，4-dioxane)/水(water)制备无定形将ED01748-006-001-00(10mg)溶解在1，4-二恶烷(0.2mL)及水(0.1mL)中。将生成的溶液在干冰/丙酮浴中快速冷冻并冷冻干燥，从而得到白色固体ED01748-013-001-00。物质的XRPD分析结果，确认为具有与通过在1，4-二恶烷中冷冻干燥得到的类型相同类型的晶型(2型)。
1-3：使用叔丁醇制备无定形
将一部分ED01748-006-001-00(10mg)溶解于叔丁醇(0.25mL)。将生成的溶液在干冰/丙酮浴中快速冷冻并干燥，得到具有牢固粘度的ED01748-009-006-00。通过材料的XRPD分析，确认为1型的晶型。(图3)
1-4：使用叔丁醇/水(water)制备无定形
将一部分ED01748-006-001-00(10mg)溶解于叔丁醇(0.2mL)及水(0.1mL)中。将生成的溶液在干冰/丙酮浴中快速冷冻并干燥，得到具有粘性的物质的混合物(ED01748-013-002-00)。XRPD分析结果，确认到与1型一致。(图3)
1-5：DCM溶液中通过蒸发制备无定形
将一部分ED01748-006-001-00(20mg)溶解于二氯甲烷(DCM)(2mL)中，将溶液在真空下快速蒸发，得到无色粘性物质。静置过夜后，整个样品固化(ED01748-009-004-00)，XRPD分析结果显示与1型一致。(图4)
1-6：用于制备无定形物质的DSC实验
为了制备及确认无定形物质，以ED01748-006-001-00为对象进行了两种DSC实验(A/B)。
DSC A实验
将一部分ED01748-006-001-00在DSC中以10℃/分钟的速度加热至110℃之后，以50℃/分钟的速度冷却至30℃。通过1H NMR分析DSC盘的内容物。结果在熔融和冷却后没有观察到样品的分解或迁移。(图5)
DSC B实验
将一部分ED01748-006-001-00在DSC中以10℃/min的速度加热至110℃之后，以10℃/min的速度冷却至-30℃，并再次加热至300℃。
最后，随着样品的加热，观察到14.6℃(中点15.3℃)的玻璃化转变(Tg)，直到在约190℃以上温度下分解，也未观察到其他热变化。
在DSC实验A和B中，将样品熔融后冷却，生成无定形物质，没有通过NMR分解的证据。实验B显示材料的低玻璃化转变(Tg起始14.6℃)，这表明无定形材料的稳定性可能成为问题。
1-7：通过熔融及骤冷制备无定形
将两个ED01748-006-001-00(分别约10mg)样品置于小瓶中，然后置于在环境压力下预热至110℃的干燥枪中10分钟。除去熔融的样品并用干冰骤冷。通过光学显微镜观察的结果，如图6所示观察到玻璃滴。第一个样品的该玻璃状物质在撞击具有其特征的部分时会快速结晶。XRPD分析结果，确认到其为1型(图7)。通过1H NMR或UPLC，该物质没有显示出明显的分解，样品的UPLC纯度为98.7％。
将冷却物质的第二个样品在密封小瓶中储存过夜后，通过光学显微镜观察。确认到存在微量结晶物质(图8的左部分)，将其放置4天后，完全结晶化。(图8的右部分)
实施例2：利用溶剂的无定形1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯1型晶型的制备
使用各种溶剂(主要是ICH Class II及III)确认了从实施例1得到的无定形1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯的多晶型类型。
将一部分ED01748-006-001-00(各10mg)称重到小瓶中，然后将打开的小瓶在环境压力下在干燥枪(预热至110℃)中熔融10分钟。除去熔融的样品并用干冰骤冷。结果，将生成的无定形玻璃状物质用丙酮(acetone)、氯仿(chloroform)、甲醇(MeOH)、四氢呋喃(tetrahydrofuran)、二异丙醚(diisopropyl ether)、乙醇(EtOH)、甲乙酮(methylethylketone)、乙腈(acetonitrile)、2-丙醇(2-propanol)、叔丁醇(tertbutanol)、1，2-二甲氧基乙烷(1，2-dimethoxyethane，DME)、1-丙醇(1-propanol)、2-丁醇(2-butanol)、水、1，4-二恶烷(1,4-二恶烷(1，4-dioxane))、2-甲基-1-丙醇(2-methyl-1-Propanol)、2-甲氧基乙醇(2-methoxyethanol)、乙酸丁酯(butyl acetate)、甲基丁基酮(methylbutyl ketone)、3-甲基-1-丁醇(3-methyl-1-Butanol)、1-戊醇(1-pentanol)、异丙苯(cumene)及苯甲醚(anisole)中的一种溶剂处理。将样品在室温下摇动2小时-3小时后，将t-BuOH及1，4-二恶烷之外的溶剂移动到冰箱中。将剩余样品在室温下搅拌过夜。
通过光学显微镜和XRPD分析所有固体样品。实验中的大部分溶液冷藏保存2天，然后使用CHCl3和苯甲醚(anisole)在室温下蒸发并除去溶液。CHCl3在分离前蒸发掉生成的溶液，因而得到快速溶解的固体，苯甲醚在分离前得到在室温下溶解的固体，在一部分蒸发后得到固体。通过光学显微镜和XRPD分析因蒸发而产生的残留固体。
结果，在大多数溶剂中确认到1型或3型，4型在乙醚中确认，1型及3型的混合物在氯仿及乙酸丙酯中确认，6型在甲苯及苯甲醚中确认，3型及6型的混合物在苯甲腈中确认。通过XRPD观察到来自甲苯的6型物质转化为6型和3型的混合物。将来自苯甲醚的6型物质静置过夜后，通过XRPD将其转化为6型和1型的混合物。获得的各种图案的XRPD衍射图如图9所示。
实验例1：1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯晶型1型(ED01748-006-001-00)分析
购自Bio-Pharm Solutions Co.Ltd.的1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯(JBPOS0101/S-P-17001)通过XRPD得到的晶型如图10和下表2所示，其被定义为1型。
表2
Figure BDA0003773380620000141
Figure BDA0003773380620000151
Figure BDA0003773380620000161
确认到1型的特征如下。
表3
Figure BDA0003773380620000162
结晶化的ED01748-006-001-00 1型的光学显微镜图像如图11所示。并且，上述ED01748-006-001-00的1H NMR分析结果与图12所示的结构一致。并且，UPLC纯度为98.6％，这通过紫外检测色谱确定。(图13)
并且，通过差示扫描量热法(DSC)对ED01748-006-001-00进行热分析的结果，确认到显示从81℃(峰82℃)开始的小吸热反应和从与熔融温度一致的89℃(峰90℃)开始的吸热反应。(图14)
并且，约200℃以上的温度下，通过分解发生229℃的宽峰，这对应于在TGA中观察到的质量损失。TGA显示出直到超过约200℃，没有明显的质量损失，并且在237℃下，仍有95％的质量。在305℃下质量100％损失。(图15)
即使在GVS实验结果中，ED01748-006-001-00的质量在0-90％RH(相对湿度)范围内也增加了0.14％，如图中的等温线图所示。这表明重量的增加甚微，并且由于湿度引起的储存稳定性得到改善。(图16、17)
在GVS实验之后，XRPD测量结果中观察到的形态没有变化。当在40℃/75％RH或RT/97％RH的应力条件下储存ED01748-006-001-00时，没有确认到由XRPD引起的形态变化(图18)。并且，通过UPLC观察到纯度变化在40℃/75％RH后为97.4％，在RT/97％RH后为97.7％。(图19)。
实验例2：1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯晶型(ED01748-006-001-00)1型的溶解度测量
为了测量ED01748-006-001-001型的溶解度，在37℃下，在生物培养基(FaSSGF(空腹(Fasted)模拟胃液)及FaSSIF(空腹(Fasted)模拟肠液))中进行了实验。将样品分株到4个小瓶中，每瓶10mg，向每2瓶小瓶中分别添加1mL的FaSSGF及FaSSIF，并在定轨振荡器中培养24小时。培养后，每个样品的所有固体均被溶解，溶解度测量方式如下。
表4
样品 24小时后FaSSGF溶解度 24小时后FaSSIF溶解度
ED01748-006-001-00 16.84mg/mL 14.05mg/mL
实验例2：1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯晶型1型的热力学稳定性确认
2-1：1型及3型的竞争浆料实验
为了调查各种晶型类型在常温及50℃下的相对热力学稳定性，进行了竞争浆料实验。
将1型和3型的混合物(ED01748-028-003-00，4×20mg)称重到小瓶中。将它们分别用250μL二异丙醚或庚烷中的一种1型(ED01748-006-001-00)的饱和溶液处理(用二异丙醚或庚烷处理50mg的ED01748-006-001-00，并在50℃下加热后，根据需要除去一部分，通过0.45μm注射器过滤器过滤来形成浆料)。将生成的浆料在室温或50℃下进行搅拌。定期除去小样品并通过XRPD分析，并且如下表监测进展情况。分析后，将固体重新放回小瓶中，然后必要时注入额外的饱和溶液以维持浆料。4天后，通过UPLC确认物质的纯度。两种样品中二异丙醚的纯度均降低至98％，庚烷的样品显示出98.5％的纯度。
表5
实验 溶剂 条件 时间 结果
ED01748-033-001 DIPE RT 1天 P1
ED01748-033-002 DIPE 50℃ 1天 P1
ED01748-033-003 Heptane RT 1天 P1+P3
ED01748-033-004 Heptane 50℃ 1天 P1+P3
ED01748-042-005 DIPE RT 4天 P1
ED01748-042-006 DIPE 50℃ 4天 P1
ED01748-042-007 Heptane RT 4天 P1+P3
ED01748-042-008 Heptane 50℃ 4天 P1
ED01748-042-009 Heptane RT 11天 P1
上表物质的XRPD结果如图20所示。作为二异丙醚及庚烷中的两种无水形式的1型及3型混合物的竞争浆料在室温和50℃下均显示转化为1型，确认到通过XRPD没有残留3型。庚烷转化为1型的速度比二异丙醚慢，这可视为物质的溶解度差异。从上述结果确认到，与3型相比，1型具有热力学稳定性。
2-2：1型、3型、6型及11型的竞争浆料实验
将1型和3型的混合物(ED01748-028-003-00，10mg部分)称重到4个小瓶中，将6型(ED01748-034-002-00，5mg)及11型(ED01748-037-002-00，5mg)添加到每个小瓶中。将它们分别用300μL由二异丙醚或庚烷制备的1型(ED01748-006-001-00)的过滤饱和溶液处理。将生成的浆料在室温及50℃下搅拌。定期除去小样品并通过XRPD分析，如下表进行监测。
分析后，将固体重新放回小瓶中，然后必要时注入额外的饱和溶液以维持浆料。25天后，通过UPLC确认庚烷实验中得到的固体物质的纯度，UPLC显示纯度没有明显下降。
表6
Figure BDA0003773380620000181
Figure BDA0003773380620000191
在室温及50℃下的二异丙醚中，1型、3型、6型及11型材料的混合物的竞争浆料均在1天后转化为1型材料。即，确认到在实验条件下，在室温及50℃下1型材料在热力学上比二异丙醚的3型及6型及11型更稳定。在庚烷的情况下，即使在室温及50℃下静置25天后1型及11的混合物仍然存在，但6型没有残留，从这种结构确认到1型与11型及6型相比具有热力学稳定性。(图21、图22)
以上，以本发明的优选实施例为中心观察了本发明，本发明所属技术领域的普通技术人员可以理解，本发明可以在不脱离本发明的本质特征的范围内以变形形式实施。因此，所公开的实施例应被认为是说明性的而不是限制性的。本发明的范围由权利要求而不是上述说明来表示，在与其等同的范围内的所有差异均应解释为包含在本发明中。

Claims (7)

1.一种1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯晶型，其特征在于，X射线粉末衍射图谱在6.662°、8.153°、9.801°、11.303°、11.660°、13.280°、13.435°、14.703°、16.243°、16.948°、19.091°、19.419°、20.443°、21.124°、24.202°、24.619°、28.998°及31.697°的衍射角2θ处具有峰。
2.根据权利要求1所述的1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯晶型，其特征在于，上述X射线粉末衍射图谱在7.392°、12.068°、12.874°、13.913°、15.256°、17.796°、18.266°、18.572°、19.895°、22.076°、22.354°、22.673°、23.174°、23.582°、25.260°、25.435°、25.932°、26.138°、26.614°、26.983°、27.965°、28.256°、28.805°、29.319°、29.690°、30.247°、30.483°、32.668°或33.414°的衍射角2θ中至少一个处进一步具有峰。
3.根据权利要求1所述的1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯晶型，其特征在于，
上述1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯为由以下化学式1表示的化合物，
化学式1：
Figure FDA0003773380610000011
4.根据权利要求1所述的1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯晶型，其特征在于，当通过差示扫描量热仪测量时，上述晶型在89℃至90℃具有吸热峰。
5.一种权利要求1所述的1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯晶型的制备方法，其特征在于，包括：
通过用选自由1，4-二恶烷、叔丁醇、二氯甲烷、水或它们的混合溶剂组成的组中的至少一种溶剂对1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯进行处理来形成无定形的步骤；以及
用选自由丙酮、甲醇、四氢呋喃、二异丙醚、乙醇、甲乙酮、乙腈、2-丙醇、叔丁醇、1，2-二甲氧基乙烷、1-丙醇、2-丁醇、水、1，4-二恶烷、2-甲基-1-丙醇、2-甲氧基乙醇、乙酸丁酯、甲基丁基酮、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇及异丙苯组成的组中的溶剂和它们的混合溶剂对上述无定形进行处理的步骤。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，上述形成无定形的步骤包括通过将1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯溶解在溶剂中后通过骤冷、冷冻干燥或真空除去溶剂的过程。
7.一种用于预防或治疗选自由肌肉松弛、运动障碍、肌肉僵硬、抽搐、癫痫或羊癫风、中枢神经系统障碍、卢伽雷氏病、多发性硬化症、慢性疼痛、抗焦虑、发作、自闭症、抑郁症、双相精神疾病、老年性痴呆或阿尔茨海默病及中风组成的组中的疾病的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯晶型。
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