JP2016500094A - ４−（シクロプロピルメトキシ）−ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態の製造方法およびその結晶形態 - Google Patents

４−（シクロプロピルメトキシ）−ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態の製造方法およびその結晶形態 Download PDF

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Abstract

本発明は、結晶形態Ａ〜ＩＡと表される、式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態および薬物としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、以下において結晶形態Ａ〜Ｉと記載された４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの新規な結晶形態の製造方法に関する。
また、本発明は、上記結晶形態Ａ〜Ｉ、それらを含む医薬組成物および薬物、ならびにより詳しくは、限定されるわけではないがアルツハイマー病またはパーキンソン病のような神経変性障害の予防および／または治療におけるそれらの治療用物質の使用に関する。
化合物４−（シクロプロピルメトキシ）と（３,５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドは、以下の式（Ｉ）：
Figure 2016500094
 の構造を有する。
上記化合物は、その合成方法と共に特許文献１に開示されている。
しかし、この化合物の結晶化ステップを記載した先行技術文献はない。特許文献１は、逆相高圧液体クロマトグラフィーによる精製ステップを含み、そして化合物が半水和物として得られる方法を記載しているだけである。
ＷＯ９５／０４０４５
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの新たな結晶形態を得る方法に関する。
実際に、神経変性障害の予防および／または治療に有用な活性成分の新たな結晶形態の同定は、特に興味深いものとなりうる。
さらに、複数の結晶形態で存在する物質の能力は結晶多形として定義され、その異なる結晶形態は多形体と呼ばれる。
一般に、結晶多形は、分子コンフォメーションを変えるか、または異なる分子間および／もしくは分子内相互作用、特に水素結合を形成する化合物の能力に起因しており、それは種々の多形体の結晶格子中の種々の原子配置に反映される。したがって、化合物の多形体は、それらの結晶格子のエネルギーの違いによって、特に互いに異なることができ、したがって、一般に、固体状態で特定の物理的性質、例えば結晶形態、密度、融点、色、化学的および物理的安定性、吸湿性、溶解性、溶解速度、粒状性などを有する。
換言すれば、同じ化合物の多形形態は、製剤、治療活性ならびに化学的および物理的安定性に関して異なる挙動を示すことができる。
予想外にも、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が結晶形態で存在することができることを発見しており、それらは以下、結晶の形態Ａ〜Ｉと記載する。結晶形態Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、無水形態である。結晶形態Ｆは水和物形態であり、そして結晶形態Ｃ、ＧおよびＨは溶媒和形態である。結晶形態Ｉは、ｎ−プロパノール／水ヘテロ溶媒和物である。いくつかのそれらの結晶形態は、特に製剤化の過程、上記化合物の安定性にとって好都合であり、そのため貯蔵条件にとって好都合である。
本発明の一態様は、純粋な有機溶媒、有機溶媒の混合物または有機溶媒と水との混合物中での４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶化を含む、式（Ｉ）の化合物の上記結晶形態Ａ〜Ｉの製造方法である。
予想外にも、本発明者らは、上記方法が、クロマトグラフィーによる任意の精製ステップを含まないため、そして良好な収率および良好な化学純度で４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの化合物の上記結晶形態Ａ〜Ｉを提供するため、先行技術で開示されたものよりも特に好都合であることを発見している。
本発明の別の態様は、下の式（Ｉ）
Figure 2016500094
 の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａ〜Ｉである。
これらの上記結晶形態Ａ〜Ｉは、下の表１によるそれらのそれぞれのＸ線（ＣｏまたはＣｕ）粉末回折パターンを特徴とする。形態Ｃに関して、波長は、λＣｏＫα１α２＝１．７９０３０Åであり、そして他の形態に関して、波長は、λＣｕＫα１＝１．５４０６Åであった。
Figure 2016500094
本発明のさらなる態様において、これらの上記結晶形態Ａ〜Ｉは、下の表２によるそれらのそれぞれのＸ線（ＣｏまたはＣｕ）粉末回折パターンを特徴とする。形態Ｃに関して、波長は、λＣｏＫα１α２＝１．７９０３０Åであり、そして他の形態に関して、波長は、λＣｕＫα１＝１．５４０６Åであった。
Figure 2016500094
本発明の別の態様には、結晶形態Ａ〜Ｉの中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含む薬物がある。
上記結晶形態Ａ〜Ｉは、製剤を製造するための活性薬学的成分（ＡＰＩ）として、直接都合よく用いることができる。
本発明のさらなる態様には、式（Ｉ）の化合物の結晶形態および、また少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物がある。
本発明のさらなる態様には、神経変性障害の予防および／または治療における式（Ｉ）の化合物の結晶形態の使用がある。
本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態ＡのＸ線粉末回折図（Ｃｕ）である。 本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａの熱重量分析データである。 本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａの２５℃で記録された水分収着／脱着等温線を示す。 １２０℃で記録された、本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態ＢのＸ線粉末回折図（Ｃｕ）である。 本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態ＣのＸ線粉末回折図（Ｃｏ）である。 本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態ＤのＸ線粉末回折図（Ｃｕ）である。 本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ｄの熱重量分析データである。 本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ｄの２５℃で記録された水分収着／脱着等温線を示す。 本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態ＥのＸ線粉末回折図（Ｃｕ）である。 本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ｅの熱重量分析データである。 本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ｅの２５℃で記録された水分収着／脱着等温線を示す。 本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態ＦのＸ線粉末回折図（Ｃｕ）である。 本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態ＧのＸ線粉末回折図（Ｃｕ）である。 本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態ＨのＸ線粉末回折図（Ｃｕ）である。 本発明の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態ＩのＸ線粉末回折図（Ｃｕ）である。
本発明の説明
方法
本発明の態様は、４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの上記結晶形態Ａ〜Ｉの製造方法である。
したがって、本発明は、純粋な有機溶媒、有機溶媒の混合物または有機溶媒と水との混合物中で溶解するまで４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを少なくとも加熱することと、冷却して結晶化を誘導することと、生成した結晶を濾過によって回収することと、形態Ａ〜Ｉの結晶を乾燥させることとを含む、４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａ〜Ｉを製造する特定の方法に関する。
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの溶解に用いる有機溶媒は、アルコール、例えばメタノール、プロパノール、エタノールまたはイソプロパノール、エステル、例えば酢酸エチル、芳香族溶媒、例えばトルエン、極性溶媒、例えばアセトニトリル、ケトン、例えばアセトン、硫黄溶媒、例えばジメチルスルホキシド、エタノールと水との、メタノールと水との、テトラヒドロフランと水との、またはアセトニトリルと水との混合物であってもよい。
さらに、上記方法は、クロマトグラフィーによる任意の精製ステップを含まないため、そして良好な収率および良好な化学純度で４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド化合物の上記結晶形態Ａ〜Ｉを提供するため、先行技術に開示されたものよりも特に好都合である。
本発明における「良好な収率」とは、上記結晶形態Ａ〜Ｉが７７％より高いか、またはそれと同等の収率で得られることを意味する。
本明細書に用いるように、「良好な化学純度」は、９９．５％より高いか、またはそれと同等の純度である。
本発明による結晶形態Ａ〜Ｉ
本発明は、結晶形態Ａ〜Ｉとして表わされる式（Ｉ）
Figure 2016500094
 の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの新規な結晶形態を提供する。
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、無水化合物である。
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ｆは水和物形態であり、より詳しくは、結晶形態Ｆは二水和形態である。
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ｃ、ＧおよびＨは、溶媒和形態である。例えば、結晶形態ＧはＤＭＳＯ溶媒和物であり、そして結晶形態Ｈはアセトン溶媒和物である。結晶形態Ｉは、ｎ−プロパノール／水ヘテロ溶媒和物である。
より詳しくは、４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの上記結晶形態Ａ〜Ｉは、上の表１ならびに図１、４〜６、９および１２〜１５に記載されたのと類似のＸ線（ＣｏまたはＣｕ）粉末回折パターンを有する。
別の実施態様において、４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの上記結晶形態Ａ、ＤおよびＥは確認されており、熱重量分析（ＴＧＡ）によって物理的に特徴付けられている。
別の実施態様において、４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａ〜Ｈは確認されており、水分収着／脱着２５℃等温線によって物理的に特徴付けられている。
一態様において、本発明は、他のいずれの多形体も実質的に含まない、本明細書に定義されるような４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａ〜Ｉを提供する。
さらなる態様において、本明細書に定義されたような４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａ〜Ｉは、不純物を実質的に含まない。
「実質的に含まない」とは、結晶形態Ａ〜Ｉが１０％未満、好ましくは２％未満の他の任意の多形体または不純物もしくは不純物（impurity or impurities）を含むことを意味する。
形態Ａ
結晶形態Ａは、図２のものと実質的に同一の熱重量分析データを有し、図では、室温から１９０℃まで重量減少は観察されず、それを超える温度では熱分解が観察された。
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａは、図３のものと実質的に同一の水分収着／脱着２５℃等温線を有し、図では、相対湿度（ＲＨ）９０％まで有意な水分取込みは観察されない。したがって、上記結晶形態Ａは吸湿性でない。
上記結晶形態Ａは、安定な無水かつ非吸湿性の結晶固体形態である。これらの特徴は、製剤化の過程、上記化合物の安定性にとって特に好都合であり、従って貯蔵条件にとって特に好都合である。
結晶形態Ａは、機械的ひずみ下でのその挙動のため特に興味深い。３０秒の乳鉢粉砕の効果を評価した。ＸＲＰＤ実験は、この種の機械的処理によって多形転移が観察されなかったが、アモルファス相の出現が検出されたことを示す。粉砕された形態Ａ中に存在するアモルファス相の挙動も研究した。２５℃での水分の収着／脱着を通して、アモルファス相の再結晶は、検出されなかった。それにもかかわらず、純水中の粉砕された試料を室温の６日間成熟させると、アモルファス相から形態Ａに部分的な再結晶が導かれた。
したがって、４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａは、好都合である。
また、結晶形態Ａは、結晶形態になんら影響を与えることなくジェット−ミル処理が実行可能であることが示されているため、特に興味深い。粒径は、５μｍ近くに達することができた。ＤＳＣ分析は、形態Ａのジェット−ミル処理の前と後とで結晶構造の変性がないことを示している。
形態Ｂ
結晶形態Ｂは、
・１００℃より上で、結晶形態Ａから得られ、１００℃から１９０℃まで安定なままであり、それより上の温度では熱分解が観察される、および
・１８０℃より上で結晶形態ＤおよびＥから得られる。
形態Ｂを室温で冷却したとき、形態Ａが得られる。
結晶形態Ｂは、固体−固体転移Ａ←→Ｂは、冷却すると、完全に可逆的であるため、特に興味深い。形態Ｂにより、形態Ｄからの形態Ａへの到達（access）が可能である。
形態Ｃ
結晶形態Ｃは、周囲条件で１５ヵ月貯蔵した後、結晶形態Ｄおよびアモルファス相に変換される。
形態Ｄ
結晶形態Ｄは、図７のものと実質的に同一の熱重量分析データを有し、図では、２０から１００℃の間で０，２％の僅かな重量減少が記録され、１００から２０５℃の間で重量減少はなく、これを超える温度では熱分解が観察される。
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ｄは、図８のものと実質的に同一の水分収着／脱着２５℃等温線を有し、これは、相対湿度（ＲＨ）７０〜９０％の間でかなりのヒステリシスと共に２つの重ねることができるサイクルを示す。
結晶形態Ｄの水分収着過程は、２つのステップに分けることができる。第１のステップは、ＲＨ０％から８５％の間に見られ、連続的な水分の取込みに相当する。第２のステップは、ＲＨ８５％から９０％の間に見られ、評価可能な水分の取込み６．９％に相当する。したがって、ＲＨ９０％での総水分増加率は８．７％であり、それは水２モルに相当する。
結晶形態Ｄの水分脱着過程は、３つの明瞭なステップに分けることができる。第１のステップは、ＲＨ９０％から７５％の間で観察され、評価可能なヒステリシスに相当する。第２のステップは、ＲＨ７５％〜７０％の間で観察され、水分脱着６．４％に相当する。最後のステップは、ＲＨ７０％から０％の間で観察され、ヒステリシスが起こることなく１．３％の水分がゆっくりと連続的に失われることに相当する。
結晶形態Ｄは、１１０℃まで、そしてＲＨ０から８５％まで物理的に不変である。加熱すると、形態Ｄは、同時に起こる再結晶化過程を通して形態Ｂへ、すなわち１−直接、および２−先の不可逆的固体−固体転移により形態Ｅへ、続いて形態Ｅの融解および再結晶によって形態Ｂへ変換することができる。１８０℃で、純粋な形態Ｂが得られる。形態Ｂに完全に変換された試料が冷却されて室内条件に戻ったとき、形態Ａが得られる。
結晶形態Ｄは、結晶形態になんら影響なしにジェット−ミル処理を実行可能であることが示されているため、特に興味深い。粒径は、５μｍ近くに達することができた。さらに、ＤＳＣ分析は、アモルファス化の傾向を示すことがもあるが、ＸＲＰＤ分析は、ジェット−ミル処理後の結晶構造の変性を示していない。
したがって、４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ｄは、好都合である。
形態Ｅ
結晶形態Ｅは、図１０のものと実質的に同一の熱重量分析データを有し、ここでは、室温から１００℃まで重量減少がなく、１００℃から１７０℃の間で０，８％の僅かな重量減少が記録されており、いくつかの結晶化溶媒の温度に相当する。
結晶形態Ｅは、１１０℃での先の不可逆的固体−固体転移を通して２つの段階で結晶形態Ｄから得られる。１４０℃で、この結晶形態Ｅは、同時に起こる融解／再結晶化過程によって結晶形態Ｂに変換することができる。
結晶形態Ｅは、６０℃での急速蒸発によりＴＨＦ中の結晶化によっても得られる。
結晶形態Ｅは、室内条件下で安定であり、結晶化により得ることができるため、特に興味深い。
形態Ｆ
結晶形態Ｆは、ＲＨ７０％より上で結晶形態Ｄから得られる。
結晶形態Ｆは、２５℃で、ＲＨ７５％から９０％までで安定性の制限されたドメインを有するため、特に興味深い。それは、湿潤または水性環境で利点を有することがある。
形態Ｇ
結晶形態Ｇは、
・加熱下でＤＭＳＯに溶解し、続いて冷却により結晶化によるか、または
・ＤＭＳＯ溶媒をゆっくり蒸発させた後、
ＤＭＳＯ中でしか得られない。
僅かに加熱した後、結晶形態Ｇは、７０℃で結晶形態Ｄに容易に脱溶媒和する。
結晶形態Ｇは、ＤＭＳＯ溶媒和物であるため、特に興味深い。
形態Ｈ
結晶形態Ｈは、僅かに加熱した後、結晶形態Ｄに容易に脱溶媒和する。
結晶形態Ｈは、アセトン溶媒和物であるため、特に興味深い。
形態Ｉ
結晶形態Ｉは、かつて加熱下でｎ−プロパノール／水（９０／１０）に溶解し、続いて冷却により結晶化させて得られた。
結晶形態Ｉは、ｎ−プロパノール／水ヘテロ溶媒和物である。加熱すると、形態Ｉは、形態Ｄに容易に脱溶媒和する。
結晶形態Ｉは、形態Ｄへ到達するｎ−プロパノール／水ヘテロ溶媒和物であるため、特に興味深い。
上に説明したように、当業者は、これらの結晶形態間の異なる転移経路のため、これらの結晶形態のいくつかは、他の結晶形態を得る出発物質として用いることができるので、特に興味深いことを理解する。特に、結晶形態Ｃ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩは、形態Ｄへの到達が可能である。そして形態Ｄは、形態Ａへの到達が可能である。
器具使用および方法を下の実験部分に記載する。
適用
また、本発明は、４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの上記形態Ａを含む薬物に関する。
上記結晶形態Ａは、製物を製造する活性薬学的成分（ＡＰＩ）として都合よく直接用いることができる。
したがって、また、本発明は、４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの上記形態Ａおよび、また、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本組成物のすべての成分は、薬学的に許容されなければならない。本明細書に用いるように、「薬学的に許容しうる」成分は、妥当なベネフィット／リスク比に相応しており、不当に有害な副作用（例えば毒性、刺激およびアレルギー反応）なしにヒトおよび／または他の動物への使用に適したものである。
本発明の組成物は、当分野で知られている従来の経路によって哺乳動物、例えば、ヒトを含むが、それらに限定されない患者に一般に投与される。
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物および、また少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物である。
さらなる態様において、本発明は、限定されるわけではないが、アルツハイマー病またはパーキンソン病のような神経変性障害の予防および／または治療に使用するための４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの上記結晶形態Ａを提供する。
実施例
粗化合物
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドは、以下の方法に従って合成してもよい：
ステップ１：４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジンの製造
２−ヒドロキシメチル−５−メトキシピリジン−４−（１Ｈ）−オンを、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のブロモメチルシクロプロパンと共に加熱した。ＤＭＦを蒸留によって除去し、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）で置き換えた。水で洗浄した後、ＣＨ２Ｃｌ２をキシレンと交換した。４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジンを、濾過によって単離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄し、そして乾燥した。
ステップ２：４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸の製造
過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）を、水中に懸濁された炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）と４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジンとの混合物に加えた。水性混合物を濾過し、そして濾液をジクロロメタンで洗浄し、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）で処理し、酸性化し、そして濃縮した。４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸を、濾過によって単離し、水で洗浄し、そして乾燥した。
ステップ３：粗４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの製造
４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸と３，５−ジクロロ−４−アミノピリジン−１−オキシドとの混合物を、酢酸エチル中、ｎプロピルホスホン酸無水物、トリエチルアミン（ＴＥＡ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で加熱した。加水分解処理した後、粗４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを濾過および乾燥によって単離した。
実施例１：式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａの製造
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド１５，９ｇを、プロパノール２２３ｍｌ中で９５℃に加熱して溶解した。溶液を２０℃に冷却し、沈殿を濾過し、そして真空下、４０℃で１８時間乾燥して４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａ１４．７ｇを得た。
実施例２：式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａの製造
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド１ｇを、トルエン１２ｍｌ中で還流に加熱して溶解した。溶液を室温に冷却し、沈殿を濾過し、そして乾燥して４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａを得た。
実施例３：式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａの製造
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド１ｇを、イソプロパノール３４ｍｌ中で還流に加熱して溶解した。溶液を室温に冷却し、沈殿を濾過し、そして乾燥して４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａを得た。
実施例４：式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａの製造
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの１ｇを、酢酸エチル５０ｍｌ中で還流に加熱して溶解した。溶液を室温に冷却し、沈殿を濾過し、そして乾燥して４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａを得た。
実施例５：式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａの製造
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド１ｇを、水２ｍｌと共にテトラヒドロフラン１０ｍｌ中で還流に加熱して溶解した。溶液を室温に冷却し、沈殿を濾過し、そして乾燥して４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａを得た。
実施例６：式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａの製造
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド１ｇをエタノール１０ｍｌ＋水２ｍｌ中で還流に加熱して溶解した。溶液を室温に冷却し、沈殿を濾過し、そして乾燥して４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ａを得た。
実施例７：式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ｄの製造
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド１ｇを、メタノール５０ｍｌ中で還流に加熱して溶解した。溶液を室温に冷却し、沈殿を濾過し、そして乾燥して４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの形態Ｄを得た。
実施例８：式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ｄの製造
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド１ｇを、エタノール３６ｍｌ中で還流に加熱して溶解した。溶液を室温に冷却し、沈殿を濾過し、そして乾燥して４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの形態Ｄを得た。
実施例９：式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ｄの製造
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド１ｇを、アセトニトリル２０ｍｌ中で還流に加熱して溶解した。溶液を室温に冷却し、沈殿を濾過し、そして乾燥して４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの形態Ｄを得た。
実施例１０：式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ｄの製造
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド１ｇを、アセトニトリル１０ｍｌ＋水２ｍｌ中で還流に加熱して溶解した。溶液を室温に冷却し、沈殿を濾過し、そして乾燥して４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの形態Ｄを得た。
実施例１１：式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ｈの製造
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド１ｇを、アセトン１７０ｍｌ中で還流に加熱して溶解した。溶液を室温に冷却し、沈殿を濾過し、そして乾燥して４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの形態Ｄを得た。
実施例１２：式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態Ｇの製造
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド１ｇを、ジメチルスルホキシド１．５ｍｌ中で還流に加熱して溶解した。溶液を室温に冷却し、沈殿を濾過し、そして乾燥して４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの形態Ｄを得た。
実験
本発明による上記結晶形態Ａ〜Ｉを、以下に示すような１つまたはいくつかの物理的方法、例えばＸ線粉末回折、熱重量分析、水分活性等温線測定によって特徴づけた。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
高解像度図は、X'Celerator検出器と接続されたBragg-Brentano（垂直θ〜２θ配置）パラフォーカシングジオメトリー（parafocusing geometry）用いて、PANalytical X'Pert Pro MPD粉末回折計において、周囲条件で記録した。密閉された銅アノードＸ線管を用い、４５ｋＶおよび４０ｍＡレベルで運転した。入射ビームモノクロメーター（ヨハンソンタイプ：対称的に切断された湾曲ゲルマニウム（１１１）結晶）単一のＣｕＫα１放射線（λ□＝１．５４０６０Å）を生じる。系統消滅によって任意のブラッグ反射を妨げるＳｉ（５１０）結晶方位に従って切断された単結晶ケイ素ウエハーに生成物の薄層を付着させた。回折位置により多くの結晶子を持ってきて、それにより測定における粒子統計学の影響を低減するため、試料スピナーを用いた。スピナー回転速度は、毎秒１回転で設定した。角範囲は、２θで０．０２°ステップサイズで、２θで２°から５０°にわたる。ステップ当たり１００秒から２５００秒までの変数計数時間を用いた。こうして得られた結晶形態Ａ、ＢおよびＤ〜Ｉの試料のＸＲＰＤ図を、図１、４、６、９、１２〜１５に示す。
ＸＲＰＤ分析は、Siemens-Bruker D5000 Matic粉末回折計において、Bragg-Brentano（垂直θ〜２θの配置）パラフォーカシングジオメトリーを用いて実施した。系統消滅によって任意のブラッグ反射を妨げるＳｉ（５１０）結晶方位に従って切断された単一結晶性ケイ素ウエハーに生成物の薄層を付着させた。４０ｋＶおよび３０ｍＡレベルで動作する密閉されたコバルトアノードＸ線管を用いた。２本の線：ＣｏＫα１（λ＝１．７８９０Å）およびＣｏＫα２（λ＝１．７９２９Å）を典型的に放出する。検出器と標本との間に配置された鉄のβ−フィルターは、全体としてＣｏＫβ（λ＝ｌ．６２０８Å）放射線を排除せず、それは検出器で回折ビームの約１％になお関与する（製造元のデータ）。主要ビームはパラレルプレートコリメーター（０．２ｍｍのソーラースリット）、次いで分岐スリット（０．２ｍｍ）を通過する。ブラウン５０Ｍマルチキャナル線形検出器（Braun 50 M multicanal linear detector）は、準備を完了した。それは、角度２θで幅１０°の検出ウィンドウを有する。このようにして得られた結晶形態Ｃの試料のＸＲＰＤ図を図５に示す。
熱重量分析（ＴＧＡ）
分析は、T.A. instruments TGAQ500分析器で実施した。質量較正は、１０および１００ｍｇ認定質量で実施し、そして機器はアルメルおよびニッケル標準で温度較正した（それぞれ１５４℃および３５４℃のキュリー点）。６０ｍＬ／分の一定の窒素流および５℃／分の速度で２０℃から２５０℃までの温度範囲に試料を曝露した。生成物の量は、２ｍｇから５ｍｇの間にあった。粉末を開放性アルミニウム試料パンに置き、それ自体を白金パン中に配置した。このようにして得られた結晶形態Ａ、ＤおよびＥの試料のＴＧＡ図を図２、７および１０に示す。
水分活性等温線（ＤＶＳ）
すべての実験を、ＤＶＳ−１自動化蒸気収着重量分析器（Surface Measurement Systems Ltd.、ロンドン、英国）で実施した。ＤＶＳ−１では、±０．１μｇの質量分解能を有するCahn D200レコーディング超微量天秤を用いて重量測定的に蒸気の取込みおよび喪失を測定した。乾燥キャリアガス流と水飽和キャリアガス流を異なる比率で混合することによって制御された相対湿度を発生させた（質量流量制御装置によって監視する）。温度制御されたインキュベーター中に系全体を閉じ込めることによって温度を±０．１℃で一定に維持した。４ｍｇから１０ｍｇの間のサンプルサイズを用いた。任意の水蒸気に曝露する前に試料をＲＨ０％で乾燥して、存在するあらゆる表面水を除去し、そして乾燥ベースライン質量を確立した。次に、ＲＨ０％から９０％までＲＨ５％のステップで高められる相対湿度の上昇に試料を曝露させた。各段階で、相対湿度を上昇または下降させる前に、試料質量を平衡に到達させた（ｄｍ／ｄｔ比（ｍ＝質量；ｔ＝時間）が３．３ １０−４ｍｇ／ｓの値を超えないとき（３０分間）、平衡が確立されたとみなす。平衡状態に到達しない場合、６００分後、相対湿度の変更を自動的に行った。終了した水分収着および脱着プロファイルからDVS Advanced Analysis Suite v3.6を用いて等温線を算出した。すべての実験は、２５℃で実施した。
このようにして得られた結晶形態Ａ、ＤおよびＥの試料のＤＶＳ図を図３、８および１１に示す。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2016500094
     の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態を製造する方法であって、純粋な有機溶媒、有機溶媒の混合物または有機溶媒と水との混合物中で４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを結晶化することを含む方法。
  2. 前記結晶化過程が、溶解するまで加熱すること、冷却して結晶化を誘導すること、濾過および乾燥を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記溶媒が、アルコール、エステル、芳香族溶媒、極性溶媒、ケトン、硫黄溶媒、純粋な有機溶媒または水と有機溶媒との混合物である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記溶媒がプロパノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチル、または水とエタノールもしくはテトラヒドロフランのような有機溶媒との混合物であるときに、請求項８に定義されたような結晶形態Ａが得られる、請求項１または３に記載の方法。
  5. 前記溶媒がメタノール、エタノールもしくはアセトニトリルまたはアセトニトリルおよび水であるとき、請求項１１に定義されたような結晶形態Ｄが得られる、請求項１または３に記載の方法。
  6. 前記溶媒がアセトンであるとき、請求項１５に定義されたような結晶形態Ｈが得られる、請求項１または３に記載の方法。
  7. 前記溶媒がジメチルスルホキシドであるとき、請求項１４に定義されたような結晶形態Ｇが得られる、請求項１または３に記載の方法。
  8. 結晶形態Ａとして表わされ、そして約９．５、１０．９、１１．７、１３．３、１３．９、１４．９、１６．１、１７．６、１８．６、１９．２±０．２°２−シータで主要ピークがあるＸ線（Ｃｕ）粉末回折パターンを有する、式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態。
  9. 結晶形態Ｂとして表わされ、そして約９．６、１０．６、１１．５、１１．９、１２．９、１４．１、１７．３、１７．５、１８．３、１８．５±０．２度２−シータで主要ピークがあるＸ線（Ｃｕ）粉末回折パターンを有する、式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態。
  10. 結晶形態Ｃとして表わされ、そして約６．２、８．９、１６．４、１７．６、１８．５、２０．５、２４．８、２７．６、３０．７、３３．１±０．２度２−シータで主要ピークがあるＸ線（Ｃｏ）粉末回折パターンを有する、式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態。
  11. 結晶形態Ｄとして表わされ、そして約５．８、９．３、１１．６、１２．７、１３．７、１５．５、１６．２、１６．９、１７．７、１８．６±０．２度２−シータで主要ピークがあるＸ線（Ｃｕ）粉末回折パターンを有する、式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態。
  12. 結晶形態Ｅとして表わされ、そして約３．２、５．８、６．３、１１．９、１２．２、１２．３、１２．６、１３．７、１４．６、１５．８±０．２度２−シータで主要ピークがあるＸ線（Ｃｕ）粉末回折パターンを有する、式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態。
  13. 結晶形態Ｆとして表わされ、そして約５．３、７．８、１０．５、１０．８、１５．８、１６．１、１７．９、２１．４、２３．８、２４．３±０．２度２−シータで主要ピークがあるＸ線（Ｃｕ）粉末回折パターンを有する、式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態。
  14. 結晶形態Ｇとして表わされ、そして約５．４、１０．７、１３．９、１６．２、１７．１、１７．９、１９．３、２０．１、２０．８、２１．６±０．２度２−シータで主要ピークがあるＸ線（Ｃｕ）粉末回折パターンを有する、式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態。
  15. 結晶形態Ｈとして表わされ、そして約５．２、１５．６、１７．１、２０．９、２３．５、２７．１、２７．７、３１．５、３２．３、３６．９±０．２度２−シータで主要ピークがあるＸ線（Ｃｕ）粉末回折パターンを有する、式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態。
  16. 結晶形態Ｉとして表わされ、そして約５．３、５．８、９．５、１１．７、１３．３、１３．９、１４．９、１７．６、１８．６、１９．１±０．２度２−シータで主要ピークがあるＸ線（Ｃｕ）粉末回折パターンを有する結、式（Ｉ）の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態。
  17. 前記結晶形態Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが無水化合物である、請求項８、９、１１および１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態。
  18. 前記結晶形態Ｆが水和物形態である、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態。
  19. 前記結晶形態Ｃ、ＧおよびＨが溶媒和形態である、請求項１０、１４および１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態。
  20. 請求項８〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする薬物。
  21. 請求項８〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と、また少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
  22. 薬物としての請求項８〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  23. 神経変性障害の予防および／または治療に使用するための請求項８〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
JP2015543480A 2012-11-28 2013-11-28 ４−（シクロプロピルメトキシ）−ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの結晶形態の製造方法およびその結晶形態 Pending JP2016500094A (ja)

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