JP2017523210A - ６−アリールアミノピリドンカルボキサミド化合物の結晶、およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、６−アリールアミノピリドンカルボキサミド化合物の結晶、およびその製造方法に関する。本発明では、６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドを、非プロトン性極性溶媒に溶解し、さらに第２の溶媒を加えて結晶化させることにより、結晶を得る。結晶方法の操作が簡単で工業化生産に寄与し、作製した結晶の純度が高く、安定性が優れ、薬品の生産および貯蔵に有利となっている。【選択図】図１
Description
本発明は、医薬技術分野に属し、６−アリールアミノピリドンカルボキサミド（６−ａｒｙｌ ａｍｉｎｏ ｐｙｒｉｄｏｎｅ ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）化合物の結晶、およびその製造方法に関する。
中国特許出願ＣＮ１０２０２０６５１Ａでは、化学名が６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドであり、構造式が式（Ｉ）で示される６−アリールアミノピリドンカルボキサミド化合物を開示した。式（Ｉ）で示される化合物は、ＭＥＫ阻害剤であり、哺乳動物（ヒトを含む）におけるＭＥＫによって媒介される病状または病症、例えば炎症性の疾患、感染、自己免疫疾患、脳卒中、虚血、非癌性の過剰増殖性疾患および腫瘍等の疾患を治療するための方法に用いられる。
ＣＮ１０２０２０６５１Ａでは、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を開示し、その中で、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより生成物が得られ、医薬の形態が薬品の性質の改善、より望ましい加工性の取得に対していずれも重要な効果を奏している。したがって、式（Ｉ）で示される化合物の多結晶型の研究は、その製造に対して重要な意義がある。
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトルが２θ値で表示する７．８６°、１９．０９°、２１．８０°、２３．８７°、２６．００°、２８．１２°のところに回折ピークを持っており、典型的には、Ｘ線粉末回折スペクトルが２θ値で表示する７．８６°、９．３２°、１３．２５°、１５．０６°、１９．０９°、２１．８０°、２２．４６°、２２．８１°、２３．８７°、２６．００°、２８．１２°、２８．５９°のところに回折ピークを持っており、さらに典型的には、Ｘ線粉末回折スペクトルが２θ値で表示する７．８６°、９．３２°、１３．２５°、１５．０６°、１７．８９°、１９．０９°、２０．７３°、２１．８０°、２２．４６°、２２．８１°、２３．８７°、２４．５５°、２６．００°、２７．２９°、２８．１２°、２８．５９°、２９．３２°、３０．１５°のところに回折ピークを持っていることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物の結晶を提供する。
本発明の一実施形態として、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の結晶は、そのＸ線粉末回折スペクトにおける回折ピークのピーク位置、および強度が次の表に示される。
本発明の一実施例において、式（Ｉ）で示される化合物の結晶は、図１に示すようなＸ線粉末回折スペクトルを有する。
制限的ではないが、本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物の結晶の１つの典型的な実例の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の図において、約２０２．２℃のところに吸収ピークがある。
本発明の一実施例において、式（Ｉ）で示される化合物の結晶は、図２に示すようなＤＳＣスペクトルを有する。
本発明の他の一態様では、上記式（Ｉ）で示される化合物の結晶が結晶組成物の重量５０％以上を占め、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占める結晶組成物を提供する。
本発明の他の一態様では、治療有効量の上記式（Ｉ）で示される化合物の結晶または上記結晶組成物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の他の一態様では、上記式（Ｉ）で示される化合物の結晶、上記結晶組成物または上記医薬組成物のＭＥＫ酵素を阻害するための医薬組成物の製造における使用を提供する。
本発明の他の一態様では、上記式（Ｉ）で示される化合物の結晶、上記結晶組成物または上記医薬組成物のＭＥＫ媒介性の病症または疾患を治療または予防するための医薬組成物の製造における使用を提供する。前記ＭＥＫ媒介性の病症または疾患は、ＭＥＫ媒介性の増殖性疾患であることが好ましく、前記ＭＥＫ媒介性の増殖性疾患は、炎症性の疾患または癌であることが好ましい。
本発明の他の一態様では、上記式（Ｉ）で示される化合物の粗製品を温度８０℃〜１２０℃の非プロトン性極性溶媒に溶解し、降温して第２の溶媒を加え、結晶化させ、ろ過し、乾燥するステップを含む上記式（Ｉ）で示される化合物の結晶または上記結晶組成物の製造方法を提供する。
上記ステップにおいて、非プロトン性極性溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、並びに、ＤＭＦおよびＤＭＳＯの混合溶媒から選ばれてよく、ＤＭＳＯであることが好ましい。
上記ステップにおいて、前記第２の溶媒は、水、アルコール類、並びに、水およびアルコール類の混合溶媒から選ばれ、好ましくは、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびイソブタノールのうちの１種、または２種以上の混合溶媒から選ばれ、より好ましくは、エタノール、水、並びに、エタノールおよび水の混合物から選ばれ、さらに好ましくは、エタノールである。
上記ステップにおいて、式（Ｉ）で示される化合物の粗製品と、非プロトン性極性溶媒との質量体積比は１０ｇ：５ｍＬ〜１０ｇ：２５ｍＬであり、好ましくは１０ｇ：１０ｍＬ〜１０ｇ：２０ｍＬであり、より好ましくは１０ｇ：１０ｍＬ〜１０ｇ：１５ｍＬである。
上記ステップにおいて、非プロトン性極性溶媒の温度は、９０℃〜１１０℃であることが好ましく、さらに１００℃〜１１０℃であることがより好ましい。
上記ステップにおいて、前記第２の溶媒と、非プロトン性極性溶媒との体積比は０．２５：１〜５：１であり、好ましくは０．５：１〜３：１であり、さらに好ましくは１：１〜２：１である。
上記ステップにおいて、降温は、３０℃〜６０℃まで降温してもよく、さらに好ましくは３５℃〜４５℃まで降温してもよい。降温は、自然冷却で降温させてもよい。
上記ステップにおいて、乾燥は減圧乾燥であることが好ましく、４０℃での真空乾燥であることがさらに好ましい。
上記ステップにおいて、式（Ｉ）で示される化合物の粗製品を温度８０℃〜１２０℃の非プロトン性極性溶媒に溶解する場合、必要に応じて、式（Ｉ）で示される化合物の粗製品と非プロトン性極性溶媒とを予め混合し、さらに８０℃〜１２０℃まで加熱してもよく、あるいは、非プロトン性極性溶媒を予め８０℃〜１２０℃まで加熱し、さらに式（Ｉ）で示される化合物とを混合してもよい。
本発明において、式（Ｉ）で示される化合物の粗製品は、ＣＮ１０２０２０６５１Ａまたは本発明の実施例における前記製造方法により製造されることが可能である。
本発明において、ＤＭＦとはＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドを意味し、ＤＭＳＯとはジメチルスルホキシドを意味する。
本発明において、中国薬局方（中国薬典）２０１０版の付録VIII Ｑにより、ＤＳＣスペクトは、次の条件で測定する。すなわち、検出器はＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ１であり、測定条件は１０℃／分間の速度で８０℃から３００℃まで加熱し、検出し、検出環境条件は室温２１℃、湿度５０％である。
説明すべきであることは、以下の通り、Ｘ線粉末回折スペクトル（ＸＲＤ）において、結晶化合物から得られた回折スペクトは、特定の結晶に対して特徴的なものである場合が多く、その中で、スペクトル帯（特に低角度において）の相対強度は、結晶条件、粒径、およびその他の測定条件の差異に起因した優位配向効果（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔｓ）によって変化する可能性がある。したがって、回折ピークの相対強度は、相応の結晶に対して特徴的ではなく、既知の結晶と同じか否かを判断する際に、ピークの相対強度ではなくピークの相対位置を注意すべきである。また、任意の所定の結晶に対して、ピークの位置に少しの誤差が存在する可能性があることは、結晶学の分野で知られていることである。例えば、サンプルを分析する際の温度の変化、サンプルの移動、または計器の較正等により、ピークの位置が移動することができ、２θ値の測定誤差は、約±０．２°となる場合がある。したがって、各種の結晶構造を決定する場合、このような誤差を考えなければならない。ＸＲＤパターンにおいて、通常、２θ角または格子面間隔ｄでピーク位置を示し、両方の間に簡単な換算関係：ｄ＝λ／２ｓｉｎθを持っており、その中で、ｄは格子面間隔を表し、λは入射Ｘ線の波長を表し、θは回折角を表す。同種の化合物の同種の結晶には、それらのＸＲＤパターンのピーク位置が全体的に類似性を有し、相対強度の誤差は比較的大きい可能性がある。特に注意すべきは、混合物の同定において、含有量低下等の要素に起因して一部の回折線の欠失を引き起こし、この際に、高純度サンプルから観察された全てのスペクトル帯に頼る必要がなく、ひいては、所定の結晶に対して１本のスペクトル帯でも特徴的なものになる可能性がある。
ＤＳＣにより、結晶の結晶構造の変化が発生し、または結晶の熔融によって熱を吸収したり放出したりする際の転移温度を測定する。同種の化合物の同種の結晶には、連続的に解析において、熱転移温度および融点の誤差が典型的に５℃程度以内にあり、通常３℃程度以内にあり、１つの化合物が１つの所定のＤＳＣピークまたは融点を有するという場合、当該ＤＳＣピークまたは融点±５℃を意味することである。ＤＳＣは異なる結晶を判別するための補助方法を提供した。異なる結晶形態は、異なる転移温度特徴によって識別することができる。混合物について、そのＤＳＣピークまたは融点がより大きい範囲内に変動している可能性があることを留意すべきである。また、物質溶融の過程において分解に伴うため、溶融温度と昇温速度とが互いに関連する。
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物の結晶が高純度、優れた安定性である、薬品の製造および貯蔵に寄与するメリットを有する。本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物の結晶の製造方法は、操作が簡単であり、産業化生産に有利となるメリットを有する。
以下、具体的な実施例に基づき本発明の技術案を説明したが、本発明の保護範囲は、前記実施例の範囲に限定されていない。用いられた試薬は、いずれも市販の製品である。
実施例１ 式（Ｉ）で示される化合物の粗製品の製造
室温において、化合物６−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）− Ｎ −（２−ビニルオキシエトキシ）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−アミド５ｇを秤量し、無水テトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解させ、反応温度を−１０℃まで低下し、６Ｎ ＨＣｌ約２０ｍＬをゆっくりと滴下し、滴下終了後、５〜１０℃に維持して約２時間反応した。反応終了後、反応液を氷水に流し込み、酢酸エチルで抽出し、有機相溶媒を蒸留除去し、得られた固体をエタノールでパルプ化し、ろ過して淡黄色の固体を得た。
室温において、化合物６−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）− Ｎ −（２−ビニルオキシエトキシ）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−アミド５ｇを秤量し、無水テトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解させ、反応温度を−１０℃まで低下し、６Ｎ ＨＣｌ約２０ｍＬをゆっくりと滴下し、滴下終了後、５〜１０℃に維持して約２時間反応した。反応終了後、反応液を氷水に流し込み、酢酸エチルで抽出し、有機相溶媒を蒸留除去し、得られた固体をエタノールでパルプ化し、ろ過して淡黄色の固体を得た。
実施例２ 式（Ｉ）で示される化合物の結晶の製造
実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物の粗製品１０ｇを取り、ＤＭＳＯ ５ｍＬを加え、約１１０℃に昇温し、清澄化し、自然冷却させ、温度４５℃まで低下してから水２５ｍＬを加え、撹拌を続けて多くのオフホワイト固体を析出し、ろ過し、５０℃で真空乾燥して白色またはオフホワイト結晶を得た。
実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物の粗製品１０ｇを取り、ＤＭＳＯ ５ｍＬを加え、約１１０℃に昇温し、清澄化し、自然冷却させ、温度４５℃まで低下してから水２５ｍＬを加え、撹拌を続けて多くのオフホワイト固体を析出し、ろ過し、５０℃で真空乾燥して白色またはオフホワイト結晶を得た。
実施例３ 式（Ｉ）で示される化合物の結晶の製造
実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物の粗製品１０ｇを取り、ＤＭＦ １０ｍＬを加え、約１００℃まで昇温し、清澄化し、自然冷却させ、温度４５℃まで低下してからイソプロパノール３０ｍＬを加え、撹拌を続けて多くのオフホワイト固体を析出し、ろ過し、５０℃で真空乾燥して白色またはオフホワイト結晶を得た。
実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物の粗製品１０ｇを取り、ＤＭＦ １０ｍＬを加え、約１００℃まで昇温し、清澄化し、自然冷却させ、温度４５℃まで低下してからイソプロパノール３０ｍＬを加え、撹拌を続けて多くのオフホワイト固体を析出し、ろ過し、５０℃で真空乾燥して白色またはオフホワイト結晶を得た。
実施例４ 式（Ｉ）で示される化合物の結晶の製造
実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物の粗製品１０ｇを取り、ＤＭＳＯ １０ｍＬを加え、約１００℃まで昇温し、清澄化し、自然冷却させ、温度５０℃まで低下してからエタノール１５ｍＬを加え、撹拌を続けて多くのオフホワイト固体を析出し、ろ過し、５０℃で真空乾燥して白色またはオフホワイト結晶を得た。
実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物の粗製品１０ｇを取り、ＤＭＳＯ １０ｍＬを加え、約１００℃まで昇温し、清澄化し、自然冷却させ、温度５０℃まで低下してからエタノール１５ｍＬを加え、撹拌を続けて多くのオフホワイト固体を析出し、ろ過し、５０℃で真空乾燥して白色またはオフホワイト結晶を得た。
実施例５ 式（Ｉ）で示される化合物の結晶の製造
実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物の粗製品１０ｇを取り、ＤＭＳＯ １０ｍＬを加え、約１２０℃まで昇温し、清澄化し、自然冷却させ、温度５０℃まで低下してからメタノール２０ｍＬを加え、撹拌を続けて多くのオフホワイト固体を析出し、ろ過し、５０℃で真空乾燥して白色またはオフホワイト結晶を得た。
実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物の粗製品１０ｇを取り、ＤＭＳＯ １０ｍＬを加え、約１２０℃まで昇温し、清澄化し、自然冷却させ、温度５０℃まで低下してからメタノール２０ｍＬを加え、撹拌を続けて多くのオフホワイト固体を析出し、ろ過し、５０℃で真空乾燥して白色またはオフホワイト結晶を得た。
実施例６ 式（Ｉ）で示される化合物の結晶の製造
実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物の粗製品１０ｇを取り、ＤＭＳＯ １５ｍＬを加え、約１１０℃まで昇温し、清澄化し、自然冷却させ、温度６０℃まで低下してから水１５ｍＬを加え、撹拌を続けて多くのオフホワイト固体を析出し、ろ過し、５０℃で真空乾燥して白色またはオフホワイト結晶を得た。
実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物の粗製品１０ｇを取り、ＤＭＳＯ １５ｍＬを加え、約１１０℃まで昇温し、清澄化し、自然冷却させ、温度６０℃まで低下してから水１５ｍＬを加え、撹拌を続けて多くのオフホワイト固体を析出し、ろ過し、５０℃で真空乾燥して白色またはオフホワイト結晶を得た。
実施例７ 式（Ｉ）で示される化合物の結晶の製造
実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物の粗製品１０ｇを取り、ＤＭＦ ２０ｍＬを加え、約９０℃まで昇温し、清澄化し、自然冷却させ、温度３０℃まで低下してからエタノール５ｍＬを加え、撹拌を続けて多くのオフホワイト固体を析出し、ろ過し、５０℃で真空乾燥して白色またはオフホワイト結晶を得た。
実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物の粗製品１０ｇを取り、ＤＭＦ ２０ｍＬを加え、約９０℃まで昇温し、清澄化し、自然冷却させ、温度３０℃まで低下してからエタノール５ｍＬを加え、撹拌を続けて多くのオフホワイト固体を析出し、ろ過し、５０℃で真空乾燥して白色またはオフホワイト結晶を得た。
実施例８ 式（Ｉ）で示される化合物の結晶の製造
実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物の粗製品１０ｇを取り、ＤＭＦ ２５ｍＬを加え、約８０℃まで昇温し、清澄化し、自然冷却させ、温度３５℃まで低下してからメタノール１２．５ｍＬを加え、撹拌を続けて多くのオフホワイト固体を析出し、ろ過し、５０℃で真空乾燥して白色またはオフホワイト結晶を得た。
実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物の粗製品１０ｇを取り、ＤＭＦ ２５ｍＬを加え、約８０℃まで昇温し、清澄化し、自然冷却させ、温度３５℃まで低下してからメタノール１２．５ｍＬを加え、撹拌を続けて多くのオフホワイト固体を析出し、ろ過し、５０℃で真空乾燥して白色またはオフホワイト結晶を得た。
実施例９ 式（Ｉ）で示される化合物の結晶の純度測定
中国薬局方２０１０年版２部の付録Ｖ Ｄを参照し、高速液体クロマトグラフィにより式（Ｉ）で示される化合物の結晶純度を測定する。オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤として用い［カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）または同等の性能を有するカラムを推奨する］、水（０．０１％トリフルオロ酢酸溶液）を移動相Ａとし、アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸溶液）を移動相Ｂとし、流速は１．０ｍＬ／分間であり、表１により線形勾配溶離を行い、カラム温度は３０℃で、検出波長は２４４ｎｍである。理論段数は、式（Ｉ）で示される化合物によって計算して２０００未満である。
中国薬局方２０１０年版２部の付録Ｖ Ｄを参照し、高速液体クロマトグラフィにより式（Ｉ）で示される化合物の結晶純度を測定する。オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤として用い［カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）または同等の性能を有するカラムを推奨する］、水（０．０１％トリフルオロ酢酸溶液）を移動相Ａとし、アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸溶液）を移動相Ｂとし、流速は１．０ｍＬ／分間であり、表１により線形勾配溶離を行い、カラム温度は３０℃で、検出波長は２４４ｎｍである。理論段数は、式（Ｉ）で示される化合物によって計算して２０００未満である。
測定する際に、実施例４で得られた式（Ｉ）で示される化合物の結晶適量を取って精密に秤量し、メタノールを加えて溶解させて定量に希釈して、１ｍＬ毎に約５０μｇを含む溶液を作製し、１０μＬを精密に量り取って液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、また、式（Ｉ）で示される化合物の対照品適量を取り、同一方法で測定し、外部参照法によりピーク面積で計算して結果が得られる。
実施例４で製造された式（Ｉ）で示される化合物結晶の純度は、ＨＰＬＣにより９９．４％であることを測定した。
実施例１０ 安定性試験
中国薬局方２０１０年版（２部）の付録ＸＩＸ Ｃにおける原料薬影響因素試験の方法を参照し、実施例４で製造された式（Ｉ）で示される化合物の結晶を、それぞれ高温試験（４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％）および強光照射試験（４５００ ｌｘ ± ５００ ｌｘ）を施した。考察期間は１０日であり、それぞれ第０日および第１０日にサンプリングして不純物の合計量を検出し、その安定性を考察し、試験結果を表２に示す。
中国薬局方２０１０年版（２部）の付録ＸＩＸ Ｃにおける原料薬影響因素試験の方法を参照し、実施例４で製造された式（Ｉ）で示される化合物の結晶を、それぞれ高温試験（４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％）および強光照射試験（４５００ ｌｘ ± ５００ ｌｘ）を施した。考察期間は１０日であり、それぞれ第０日および第１０日にサンプリングして不純物の合計量を検出し、その安定性を考察し、試験結果を表２に示す。
Claims (10)
- 式（Ｉ）で示される化合物の結晶であって、
- Ｘ線粉末回折スペクトルは、２θ値で表示する７．８６°、９．３２°、１３．２５°、１５．０６°、１９．０９°、２１．８０°、２２．４６°、２２．８１°、２３．８７°、２６．００°、２８．１２°、２８．５９°のところに回折ピークを持っている、請求項１に記載の結晶。
- Ｘ線粉末回折スペクトルは、２θ値で表示する７．８６°、９．３２°、１３．２５°、１５．０６°、１７．８９°、１９．０９°、２０．７３°、２１．８０°、２２．４６°、２２．８１°、２３．８７°、２４．５５°、２６．００°、２７．２９°、２８．１２°、２８．５９°、２９．３２°、３０．１５°のところに回折ピークを持っている、請求項２に記載の結晶。
- 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶が結晶組成物の重量５０％以上を占め、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上である、結晶組成物。
- 治療有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶または結晶組成物を含む、医薬組成物。
- 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶、結晶組成物または医薬組成物の、ＭＥＫ媒介性の病症または疾患を治療または予防するための医薬組成物の製造における使用。
- 式（Ｉ）で示される化合物の粗製品を温度８０℃〜１２０℃の非プロトン性極性溶媒に溶解し、降温し、第２の溶媒を加え、結晶化させ、ろ過し、乾燥するステップを含む、式（Ｉ）で示される化合物の結晶または結晶組成物の製造方法。
- 前記非プロトン性極性溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、並びに、ＤＭＦおよびＤＭＳＯの混合溶媒から選ばれ、ＤＭＳＯであることが好ましい、請求項７に記載の方法。
- 前記第２の溶媒は、水、アルコール類、並びに、水およびアルコール類の混合溶媒から選ばれ、好ましくは、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびイソブタノールのうちの１種、または２種以上の混合溶媒から選ばれ、より好ましくは、エタノール、水、並びに、エタノールおよび水の混合物から選ばれる、請求項７に記載の方法。
- 前記第２の溶媒と、前記非プロトン性極性溶媒との体積比は０．２５：１〜５：１であり、０．５：１〜３：１であることが好ましく、１：１〜２：１であることがより好ましい、請求項７に記載の方法。
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