BR112015000045B1 - Crista de forma i de inibidor de dimaleato de tirosina quinase, seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
forma i cristalina de inibidor de dimaleato de tirosina quinase e métodos de preparação desta. a presente invenção refere-se à proporção de forma i cristalina de dimaleato de (r,e)-n-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il metóxi)-fenilamino)-3-ciano-7-etóxi-quinolin-6-il)-3-(1-metilpirrolidin-2-il) propenamida (denominado dimaleato de shr1258 para curta), métodos de preparação desta, e composição farmacêutica contendo a mesma. referida forma i cristalina de dimaleato de shr1258 tem boa estabilidade de cristal e estabilidade química, e pode ser usada na preparação de medicamentos para tratamento de doenças relevantes para receptor de tirosina quinase de egfr ou receptor de tirosina quinase de her-2.
Description
[001] A presente invenção se refere a uma forma cristalina de dimaleato de inibidores de tirosina quinase, particularmente se relaciona a cristal de Forma I de dimaleato de (R, E)-N-(4-(3- cloro-4-(piridin- 2-il-metóxi)fenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il)-3-(1-metilpirrolidino- 2-il)acrilamida, e a preparação e uso deste.
[002] Nos anos recentes, a mortalidade por câncer em nosso país esteve claramente em elevação. A vida e qualidade de vida das pessoas foram seriamente ameaçadas com o câncer. Desse modo, é um objetivo desafiante e significante pesquisar novos fármacos anti- câncer com alto efeito e baixa toxicidade das ciências da vida hoje em dia. O receptor de tirosina quinase é um tipo de proteína de trans- membrana envolvida na transdução de sinal. É mostrado que mais de 50% do produto de proto-oncogene e de oncogene apresentam a atividade de tirosina quinase, cuja expressão anormal causará tumorigê- nese. O receptor de tirosina quinase foi aprovado por estar no mercado desde de 2001, que se tornou uma nova classe de fármacos de an- ticâncer com melhor desempenho.
[003] O receptor de fator de crescimento epidermal (EGFR) é um membro da família do receptor de tirosina quinase. A trajetória do receptor de fator de crescimento epidermal desempenha um papel muito importante na tumorigênese e progressão, que tem se tornado o principal objeto de pesquisa, e um dos alvos em desenvolvimento no campo de terapia de câncer. Tais fármacos que estão no mercado agora compreendem erlotinib, gefitinib e lapatinib (Tykerb, GW572016), bem como neratinib, que está na fase clínica agora. A Patente WO2011029265 descreve o método para a preparação do composto (R, E)-N- (4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetóxi)fenilamino)-3-ciano-7-etoxiq-uinolina-6-il)-3-(1-metilpirrolidino-2-il)acrilamida (referido como SHR- 1258 abaixo por conveniência). Esta molécula de fármaco tem vantagem distinta de farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Embora a patente WO2011029265 descreva a estrutura química e método de preparação do composto SHR1258, mas é omisso à condição de sua sali- ficação. No pedido de patente chinês 201110062359.8, o dimaleato deste composto (referido como dimaleato de SHR1258 abaixo) foi descrito, e sua estrutura é conforme segue:
[004] Contudo, os inventores não efetuaram pesquisa adicional para o polimorfo e método de preparação de dimaleato de SHR1258. Conforme conhecido pelo técnico no assunto, a estrutura de polimorfo do ingrediente farmaceuticamente ativo sempre afeta a estabilidade química do fármaco. As condições de armazenagem e condições de cristalização diferentes podem conduzir a mudança na estrutura polimorfa do composto, que é, às vezes, acompanhada com outras formas de polimorfo. Em geral, o produto de fármaco amorfo não tem estrutura de cristal regular, que frequentemente tem outros defeitos, tais como boa estabilidade do produto, menor tamanho de partícula, difícil filtração, facilmente aglomerado, e pobre liquidez. Desse modo, é necessário aperfeiçoar todos os aspectos da natureza do produto acima. É necessário pesquisar um novo polimorfo que tem pureza polimorfa mais alta e melhor estabilidade química.
[005] A presente invenção é para proporcionar uma forma de cristal estável de dimaleato de SHR1258 e o método de preparação do mesmo.
[006] O inventor testou uma série de produtos de cristalização de dimaleato de SHR1258 obtido sob várias condições por difração de raios X e teste de DSC. Os resultados comprovam que uma forma de cristal estável de dimaleato de SHR1258, que é referida como cristal de Forma I, pode ser obtida sob condição normal de cristalização. Os padrões de DSC do presente cristal de Forma I de dimaleato de SHR1258 mostra pico de absorção de fusão distinto a 130oC. O padrão de difração de raios X é mostrado na Figura 1, que usa radiação de Cu-Kα para obter os padrões de difração de raios X representados pelos ângulos 2θ e espaçamento de cristal interplanar (valor d) em que existem picos característicos a 6.28(14.06), 6.74(13.10), 10.60(8.34), 11.58(7.64), 13.50(6.55), 14.90(5.94), 15.80(5.60), 18.26(4.85), 20.66(4.30), 21.14(4.20), 22.96(3.87), 24.34(3.65), 25.54(3.49), 26.12(3.41).
[007] No método para a preparação da forma de cristal I da pre sente invenção, não existe limitação especial para a forma existente de dimaleato de SHR1258 como material de partida, e ele pode ser usado em qualquer forma de cristal ou forma amorfa. O método para a preparação de cristal de Forma I de dimaleato de SHR1258 da presente invenção compreende as seguintes etapas:
[008] Quando se usa o baixo solvente orgânico, o solvente orgânico polar com pouco átomo de carbono e volatilidade mais alta que pode ser usado como solvente de cristalização é preferido, tais como álcoois, cetonas, ésteres, ou a mistura destes; isopropil álcool, acetona, etanol, etil acetato, tetra-hidrofurano, ou a mistura destes é mais preferido para a recristalização de dimaleato de SHR1258. O solvente para cristalização pode ser um solvente único, ou um solvente de mistura compreendendo os solventes acima mencionados.
[009] Especificamente, o processo para a preparação de cristal de Forma I de dimaleato de SHR1258 compreende as seguintes etapas:(1) A mistura de SHR1258 e ácido maleico, ou o sólido de dimaleato de SHR1258, é dissolvida em q.s. de solventes orgânicos, e a solução obtida é resfriada para cristalização.(2) O cristal é filtrado, lavado e secado.
[0010] Em uma concretização preferida da presente invenção, o solvente orgânico na etapa 1 é selecionado de um ou mais solventes de álcoois com não mais do que três carbonos, acetona, etil ésteres, tetra-hidrofurano, preferivelmente etanol, isopropil álcool, tetra- hidrofurano.
[0011] Além disso, o solvente único mais preferido é isopropil álcool.
[0012] Em outra concretização da presente invenção, o solvent de mistura preferido é a mistura de etanol e tetra-hidrofurano. A razão dos dois não é limitada, enquanto que a razão de volume de 1:1 é preferida em uma concretização da presente invenção.
[0013] O método de recristalização não é limitado, e pode ser rea lizado com processo de recristalização convencional na técnica, por exemplo, pode ser que o dimaleato de SHR1258 seja aquecido para dissolver no solvente orgânico, e, em seguida, a solução é resfriada para suportar cristalizar, ou a solução é agitada para cristalizar; após cristalização, o precipitado resultante é coletado por filtração e, em seguida, secado. Em particular, um processo de conversão total é necessário para a formação da forma de cristal estável, e estrutura amorfa ou cristais com pureza mais baixa se formarão facilmente quando o processo de cristalização é muito rápido, que é usualmente causado pela solução de supersaturação. O aumento no volume de solvente, ou a diminuição na taxa de cristalização, serão proveitosos para a formação de uma forma de cristal estável com alta pureza. O cristal obtido por filtração é usualmente secado em vácuo a cerca de 30~100oC, preferido 40~60oC, para remover o solvente de recristalização.
[0014] A forma de cristal resultante de dimaleato de SHR1258 foi determinada por DSC e padrões de difração de raios X . Entretanto, o solvente residual foi também determinado.
[0015] O cristal de dimaleato de SHR1258 preparado de acordo com o presente método não tem, ou tem muito pouco solvente residual, que encontra o requerimento da farmacopeia nacional para o solvente residual de produtos de fármaco. Desse modo, o cristal da presente invenção pode ser corretamente usado como ingrediente ativo farmacêutico.
[0016] Os resultados da pesquisa mostram que a estabilidade do cristal de Forma I de dimaleato de SHR1258 obtido na presente invenção é significantemente melhor do que a forma amorfa sob a condição da alta temperatura e alta umidade. Além disso, o cristal de Forma I tem boa estabilidade sob a condição de moagem, pressão e aquecimento, que pode encontrar os requerimentos de produção, transporte e armazenagem de medicamentos. O processo de preparação é estável e re- petível, que é especialmente adequado para a produção industrial.
[0017] A Figura 1 mostra o padrão de difração de pó de raios X para o cristal de Forma I de dimaleato de SHR1258.
[0018] A Figura 2 mostra o padrão de Calorimetria de Varredura Diferencial para o cristal de Forma I de dimaleato de SHR1258.
[0019] A Figura 3 mostra o padrão de difração de pó de raios X para a forma amorfa de dimaleato de SHR1258.
[0020] A Figura 4 mostra o padrão de Calorimetria de Varredura Diferencial para a forma amorfa de dimaleato de SHR1258.
[0021] A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos em detalhe que, de nenhum modo, devem ser construídos como limitando o escopo da presente invenção.INSTRUMENTOS EXPERIMENTAISAnálise térmica (DSC)Tipo de instrumento: Sistema de Análise Térmica Série Perkin-Elmer Pyris 1Gás de purga: NitrogênioTaxa de aquecimento: 10,0oC/min Faixa de temperatura: 50-300 oC 2% Espectro de difração de raios X Tipo de instrumento: Difração de pó de raios X D/Max-RAJapan rigakuRaio: raios de Cu- Ka monocromáticos (À=1,5418 Â)Modo de varredura: θ/2θ, Varredura angular de 2-40o Voltagem: 40KV, Corrente Elétrica:40mA
[0022] 1,0 g de SHR1258 (preparado de acordo com o document WO2011029265) e 0,4 g de ácido maleico, foram dissolvidos em 25 mL de isopropil álcool por aquecimento. Um sólido estava presente enquanto em refluxo. Após remoção do aquecimento, a mistura obtida foi agitada para precipitar. O precipitado resultante foi coletado por filtração e, em seguida, secado a 45 oC em vácuo durante a noite para obter 0,85 g de cristal de dimaleato de SHR1258. Rendimento: 60%. O padrão de difração de raios X é mostrado na Figura 1 em que existem picos característicos a 6.28 (14.06), 6.74(13.10), 10.60(8.34),11.58(7.64), 13.50(6.55), 14.90(5.94), 15.80(5.60), 18.26 (4.85), 20.66 (4.30), 21.14 (4.20), 22.96(3.87), 24.34 (3.65), 25.54 (3.49), 26.12 (3.41). O padrão de PDSC é mostrado na Figura 2, com pico de ab- sorção de fundido aguçado a 131.429oC. O cristal foi definido como cristal de Forma I.
[0023] 1,0 g de SHR1258 e 0,4 g de ácido maleico foram dissolvidos em 20 mL de etanol por aquecimento. Após remoção do aquecimento, a mistura foi agitada durante a noite (o sólido separado estava viscoso). No próximo dia, a mistura foi adicionada com 30 mL de dietil éter, e agitada. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com dietil éter e, em seguida, secado, para obter 1,03 g de sólido amarelo. Rendimento: 73,5%. O padrão de difração de raios X deste sólido é mostrado na Figura 3 em que não existem picos característicos. O padrão de DSC é mostrado na Figura 4, com nenhum pico de absorção de fundido abaixo de 170oC. Foi determinado que o produto tem forma amorfa.
[0024] 1,0 g de dimaleato de SHR1258 (preparado de acordo com o exemplo 2) foi adicionado com 5 mL de metanol, e a mistura foi aquecida a refluxo até que a solução foi obtida. O solvente foi removido por evaporação em vácuo, e 20 mL de isopropil álcool foi adicionado. O sólido foi dissolvido completamente por aquecimento, e algum sólido apresentado enquanto em refluxo. Após remoção do aquecimento, a mistura foi assentada para cristalização. O precipitado foi coletado por filtração e secado, para obter 0,80 g de sólido. Rendimento: 80,0%. Ele foi determinado como cristal de Forma I de dimaleato de SHR1258 após comparação dos padrões de difração de raios X e padrões de DSC.
[0025] 2,0 g de SHR1258 e 0,8 g de ácido maleico foram aqueci dos para dissolver em 26 mL de mistura de etanol e tetra-hidrofurano (a uma razão de volume de 1:1). A solução foi agitada em banho de água a 45oC com sólido separado. Após remoção do aquecimento, a mistura foi agitada para cristalização. O precipitado foi coletado por filtração, e secado a 45oC em vácuo durante a noite para obter 2,3 g de cristal. Rendimento: 82,0%. Ele foi determinado como cristal de Forma I de dimaleato de SHR1258 após comparação dos padrões de difração de raios X e padrões de DSC.
[0026] 1,0 g de sólido de dimaleato de SHR1258 (preparado de acordo com o exemplo 2) foi adicionado em 5 mL de água. A mistura foi aquecida a refluxo até a solução ser obtida. A solução foi agitada para precipitar, e sólido viscoso apareceu no próximo dia. O precipitado foi coletado por filtração e secado, para obter 0,68 g de sólido. Rendimento: 68,3%. Ele foi determinado como a forma amorfa de dimaleato de SHR1258 a partir dos padrões de difração de raios X e padrões de DSC. EXEMPLO 6
[0027] O cristal de Forma I de dimaleato de SHR1258 preparado no exemplo 1, e a forma amorfa de dimaleato de SHR1258 preparada no exemplo 2, foram colocados na abertura de ar para testar a estabilidade em várias condições incluindo iluminação (4500 Lux), aquecimento (60oC), umidade (90% de RH). A duração da investigação é cindo e dez dias, e os resultados da análise de HPLC são mostrados na tabela 1.TABELA 1. A comparação de estabilidade de cristal de Forma I e cristal de forma amorfa de dimaleato de SHR1258
[0028] O cristal de Forma I de dimaleato de SHR1258 e a forma amorfa de dimaleato de SHR1258 foram colocados na abertura de ar em várias condições, incluindo iluminação, aquecimento e umidade. Os resultados mostram que a estabilidade do cristal de Forma I de di- maleato de SHR1258 e forma amorfa de dimaleato de SHR1258 são similares sob a luz sem ser estatisticamente significante. O cristal de Forma I de dimaleato de SHR1258 é mais estável do que o dimaleato de SHR1258 amorfo sob condição de alta temperatura e umidade. EXEMPLO 7
[0029] O cristal de Forma I de dimaleato de SHR1258 preparado no exemplo 1 foi moído, aquecido e prensado, em seguida, julgado por padrões de difração de raios X e de DSC. Os resultados mostram que o cristal é estável, e o dado é mostrado na tabela 2.TABELA 2
Claims (7)
1. Cristal da Forma I de dimaleato de (R,E)-N- (4-(3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il)-3-(1- metilpirrolidin-2-il)acrilamida, caracterizado pelo fato de que usando radiação Cu-Kα para obter um padrão de difração de raios X representado pelo ângulo 2θ (espaçamento entre cristais interplanares), o dito cristal da Forma I apresenta o padrão de difração de raios X compreendendo picos característicos em 6,28 (14,06), 6,74 (13,10), 10,60 (8,34), 11,58 (7,64), 13,50 (6,55), 14,90 (5,94), 15,80 (5,60), 18,26 (4,85), 20,66 (4,30), 21,14 (4,20) ), 22,96 (3,87), 24,34 (3,65), 25,54 (3,49) e 26,12 (3,41).
2. Método para preparar o cristal da Forma I, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: 1. ) aquecer uma mistura de qualquer forma cristalina ou forma amorfa de (R,E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino)-3- ciano-7-etoxiquinolin-6-il)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)acrilamida e ácido ma- leico, ou um sólido de qualquer forma cristalina ou forma amorfa de dimaleato de (R,E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino)-3- ciano-7-etoxiquinolin-6-il)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)acrilamida, em quantidade suficiente de solvente orgânico para dissolver a forma cristalina ou forma amorfa ou o sólido de qualquer forma cristalina ou forma amorfa para obter uma solução, em seguida resfriar a solução para causar cristalização; o referido solvente orgânico é um ou mais de um solvente selecionado do grupo que consiste em álcoois com não mais do que três carbonos, acetona, acetato de etila e tetra-hidrofurano; e2. ) filtrar, lavar e secar os cristais obtidos na etapa (1).
3. Método, de acordo com reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico, na etapa (1), é álcool isopropí- lico.
4. Método, de acordo com reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico, na etapa (1), é uma mistura de solventes de etanol e tetra-hidrofurano.
5. Método, de acordo com reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em etanol, álcool isopropílico, tetra-hidrofurano e suas misturas.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreende o cristal de Forma I de dimaletato de (R,E)-N-(4-(3-cloro- 4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il)-3-(1- metilpirrolidin-2-il)acrilamida, como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Uso do cristal de Forma I, como definido na reivindicação 1, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de câncer, no qual referido câncer é câncer de pulmão, câncer de mama, carcinoma escamoso epidermal, ou câncer gástrico.
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