JP5394238B2 - 短時間作用型ベンゾジアゼピンの塩およびその多型形態 - Google Patents
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Description
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式(I):
の化合物のエシレート塩。
(項目2)
結晶塩である、項目1に記載の塩。
(項目3)
約6.2、9.2、12.3、15.0、17.2、および20.6度2θに特性ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを示す結晶多型である、項目2に記載のエシレート塩。
(項目4)
前記塩は、約3.6、6.4、7.1、12.3、14.1、および17.1度2θに特性ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを示す結晶多型である、項目2に記載のエシレート塩。
(項目5)
項目1〜4のいずれかに記載の塩、および薬剤として許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
(項目6)
薬剤として使用するための項目1〜4のいずれかに記載の塩。
(項目7)
対象において鎮静または催眠を生成するための薬剤の製造における、鎮静性の量または催眠性の量の項目1〜4のいずれかに記載の塩の使用。
(項目8)
対象において不安緩解を生成するための薬剤の製造における、不安緩解性の量の項目1〜4のいずれかに記載の塩の使用。
(項目9)
対象において筋弛緩を生成するための薬剤の製造における、筋弛緩性の量の項目1〜4のいずれかに記載の塩の使用。
(項目10)
対象のけいれんを処置するための薬剤の製造における、鎮痙性の量の項目1〜4のいずれかに記載の塩の使用。
(項目11)
項目1に記載の塩を作製する方法であって、式(I)の化合物の遊離塩基をエタンスルホン酸と反応させる工程を包含する、方法。
(項目12)
溶液において式(I)の化合物の遊離塩基をエタンスルホン酸と接触させて前記エシレート塩の沈殿物を形成する工程を包含する、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記沈殿物を単離する工程をさらに包含する、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記遊離塩基は、トルエンまたは酢酸エチルに溶解される、項目12または13に記載の方法。
(項目15)
前記エタンスルホン酸は、エタノールに溶解される、項目12〜14のいずれかに記載の方法。
(項目16)
項目3に記載の塩を調製する項目12に記載の方法であって、トルエン、エタノール、酢酸エチル(ethyle acetate)、MtBE、DCM、アセトン、酢酸イソプロピル、ギ酸エチル、またはメタノール中の式(I)の化合物の遊離塩基の溶液をエタノール中のエタンスルホン酸の溶液と接触させて該塩の沈殿物を形成する工程を包含する、方法。
(項目17)
項目4に記載の塩を調製する項目12に記載の方法であって、項目3に記載の塩をDCMまたはDCM水溶液において室温より高い温度でスラリーにして溶液を生成する工程、および該溶液を蒸発乾固する工程を包含する、方法。
(項目18)
項目2〜4のいずれかに記載の塩を調製する方法であって、式(I)の化合物のエシレートを溶媒から、または溶媒/貧溶媒混合物もしくは溶媒/共溶媒混合物から結晶化する工程を包含する、方法。
(項目19)
対象において鎮静または催眠を生成するための方法であって、項目1〜4のいずれかに記載の塩を鎮静性の有効量または催眠性の有効量で該対象に投与する工程を包含する、方法。
(項目20)
対象において不安緩解を生成するための方法であって、項目1〜4のいずれかに記載の塩を不安緩解性の有効量で該対象に投与する工程を包含する、方法。
(項目21)
対象において筋弛緩を生成するための方法であって、項目1〜4のいずれかに記載の塩を筋弛緩性の有効量で該対象に投与する工程を包含する、方法。
(項目22)
対象のけいれんを処置するための方法であって、項目1〜4のいずれかに記載の塩を鎮痙性の有効量で該対象に投与する工程を包含する、方法。
式(I)の化合物の固体安定性試験
方法/手法 正確に計量した式(I)の化合物の2mgの試料を4mL透明ガラスねじ口バイアルに入れた。試料を最初にテストしてから5℃/周囲相対湿度(AMRH)(密閉)、30℃/60%RH(密閉)、40℃/75%RH(開放)、および60℃/AMRH(密閉)で保存し、34日後にテストした。
外観 表2は、外観についての結果を示す。
1. オートサンプラーシーケンサーのエラーにより1つの試料しかテストしなかった。
式(I)の化合物は、5℃/AMRH(密閉)で保存してから少なくとも34日間は外観および含有量に関して安定している。30℃/60%RH(密閉)では外観に変化は見られなかったが、初期面積%に対する式(I)の化合物の含有量にはおよそ0.6%の低下が観察された。40℃/75%RH(開放)または60℃/AMRH(密閉)で保存した試料は潮解し、色が黄色からオレンジ色になり、式(I)の化合物の含有量は初期値から顕著な減少(1.5〜8%)を示した。RRT0.68、0.87、およびRRT0.90の主要な分解ピークが、多数のより小さなピークとともに観察されており、複数の分解経路を示唆している。RRT0.68の分解生成物は、暫定的にエステル加水分解生成物として同定する。これらの結果は、式(I)の化合物は長期間保存する場合には冷蔵保存する必要があることを示す。
様々な有機溶媒における式(I)の化合物の溶解度を判定した。溶解度データを下記の表4に示す。
実施例2のデータに基づいてエシレート塩を100mgに増量した。トルエンがエシレート塩の単離に好ましい溶媒であることが分かった。
上記プロセスの規模が大きくなるかどうか、および単離した原料がより小規模の実験で見られた結晶形態(形態1)と同じであることを確認するために、投入原料を50mgに増量した。分析により上記塩が形態1であること、およびその特性が予想したものと一致していることを確認すると、完全な特性化、および試料の40℃/75%RHでの4週間安定性試験を可能にするために100mgの投入原料で他の規模の拡大化を行った。規模を拡大した反応はともに、エタンスルホン酸をエタノール溶液(1M)として加えたトルエンで行った。この段階で、トルエンは相対的に高い収率での高結晶質原料の生成に関して最良の結果を示し、選択溶媒に関しても同様であった。
式(I)の化合物の遊離塩基(100mg、バッチ704−17)をバイアルに充填し、酢酸エチル(600μl)を周囲温度で加えた。この溶液にエタンスルホン酸(250μl、1Mのエタノール溶液)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。一晩撹拌した後固体が沈殿し、溶液をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下において40℃でオーブン乾燥した。XRPDによる分析は、この固体が生成した他のエシレートと同一の粉末パターンであることを示し、1H−NMRにおいて、有意なピークシフトおよびエタンスルホン酸対イオンに対応するピークにより塩形成を確認した。
エシレート塩(形態1)の収率をさらに改善するために、4種類の溶媒(酢酸イソプロピル、ギ酸エチル、メタノール、およびアセトン)をスクリーニングした。関連する酸をエタノール原液として加えたこれらの溶媒において100mgスケール反応を合計8回行い、先の実験の全てと比較した。式(I)の化合物(バッチ704−38、100mg)を溶媒(600μl)に周囲温度に溶解した。酸(250μl、1Mエタノール原液)を加え、全ての反応混合物を周囲温度で48時間静置した。結果を表8に示す。
実施例2では、エタノールからのエシレート塩の形成により、純度が低減しただけでなく、エステル加水分解の結果として酸と思われる不純物が生じたことが観察された。これに該当するかどうかを判定するために、水の量を変更しながらエタノールを溶媒として用いて実験を行った。基本手順は以下のとおりであった。
塩安定性試験
多型性検査
多型性を示すエシレート塩の傾向を判定するために、30種類の溶媒(15種類のニートおよびそれらの2.5%含水対応物)を用いて熟成実験を試みた。各種の溶媒中で1週間周囲温度〜60℃の加熱/冷却周期で固体をスラリーにした(表11参照)。1週間後、それらのスラリーを蒸発させ、その固体をXRPDおよびHPLCで分析した。
・開始純度98.6%
上記の新たに同定した形態についてさらなる情報を得るために、より大きなLJC−039−058−1の試料をDCMおよび2.5%DCM水溶液中において60℃でスラリーにした。両方の試料を溶解し、周囲温度で蒸発乾固させて分析した。両方の試料について粉末パターンは同じであり、熟成試験で観察したものと一致した。
実施例2
式(I)の化合物(5mg/well)をHPLCバイアル内の溶媒1(30μl)に溶解した。これらの溶液に、エタンスルホン酸(11.4μl、1Mエタノール溶液)を加え、その反応混合物を周囲温度で一晩静置した。固体を入れたこれらのバイアルを真空下において40℃で乾燥させ、溶液のままであったものを蒸発濃縮した後、ヘプタンで処理した。沈殿したものを上述したように乾燥させ、油状になったものを4℃で保存した。
エシレート形態1の増量
式(I)の化合物(100mg)を酢酸エチル(600μl)に溶解し、エタンスルホン酸(250μl、1Mエタノール溶液)を加えた。およそ5分後に沈殿が生じ、その反応混合物を80分間周囲温度で撹拌した。この固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下において40℃で16時間オーブン乾燥した。
示差走査熱量測定(DSC)
50ポジションオートサンプラーを備えたTA instrument社製Q1000でDSCデータを収集した。エネルギーおよび温度較正基準はインジウムとした。25〜350℃の間で10℃/分の割合で試料を加熱した。試料に対して30ml/分の窒素パージを維持した。特に明示しない限り、0.5〜3mgの試料を用いて、全ての試料をピンホールアルミパンに入れた。
アルメルで較正し、10℃/分の走査速度で動作するTA Instrument社製Q500 TGA1でTGAデータを収集した。試料に対して60ml/分の窒素パージを維持した。典型的には、特に明示しない限り、5〜10mgの試料を予めタラ秤量した(pre−tared)白金るつぼ上に載せた。
オートサンプラーを備えたBruker社製400MHz機で全てのスペクトルを収集した。特に明示しない限り、試料はd6−DMSOで調製した。
Bruker社製AXS C2 GADDS回折装置
Cu−Kα線(40kV、40mA)、自動XYZステージ、自動的な試料の位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡、およびHiStar2次元面積検出器を用いてBruker社製AXS C2 GADDS回折装置で試料のX線粉末回折パターンを得た。X線光学は、0.3mmのピンホールコリメータに接続した単一のゲーベル多層膜ミラーで構成される。
化学的方法
Agilent社のHP1100で純度分析を行った。
方法実施時間(分):34
カラム:Phenomenex社製Gemini C18 5μm(2.0×50mm)(ガードカートリッジ:Phenomenex社製Gemini C18ガードカートリッジ2×4mm)
カラム温度(℃):40
注入(μl):5
流量(ml/分):0.8
検出:UV
波長(nm):255(90nmの帯域幅)、240(80nmの帯域幅)、254(8nmの帯域幅)
相A:2mmol NH4HCO3(NH3溶液でpH10に調節)
相B:アセトニトリル
タイムテーブル:
Gilson社製HPLCシステムで純度分析を行った。
方法実施時間(分):50
カラム:Diacel Chrialcel OJ−H(5μm)4.6×250mm(ガードカートリッジ:Diacel Chrialcel OJ−H分析ガードカートリッジ5μm 4.0×10mm)
カラム温度(℃):40
注入(μl):10
流量(ml/分):1.0
検出:UV
波長(nm):225(単一波長検出器)
相A:ヘキサン
相B:エタノール
タイムテーブル:
CFRSorpソフトウェアを実行するHiden社製IGASorp水分収着分析装置で全ての試料をテストした。試料サイズは、典型的には、10mgであった。水分吸脱着等温線法を下記に示すように行った(2回の走査で1周期を完了する)。典型的な室内湿度および温度(40%RH、25℃)で全ての試料を脱着した。GVS後のXRPD分析で全ての試料を分析した。特に明示しない限り、0〜90%RH範囲に対して10%RH間隔で25℃で基準等温線法を行った。
この測定は、0.25mlの溶媒(水)中に十分な化合物を懸濁し、10mg/mlの親遊離形態の化合物の最大最終濃度を得ることにより行った。25℃で24時間懸濁液を平衡化した後、pHチェックを行い、グラスファイバーC96ウェルプレートでろ過した。次いで、ろ液を101倍に希釈する。HPLCにより、およそ0.1mg/mlのDMSOに溶解した基準溶液を参照して定量を行った。異なる容積の基準希釈試験液および不希釈試験液を注入した。基準液注入におけるピーク最大値と同じ保持時間で見られるピーク面積を積分して溶解度を算出した。ろ板に十分な固体が存在する場合、XRPDは、通常、相変化、水和物形成、非晶質化、結晶化等についてチェックされる。
D−PASアタッチメントを装着したSirius社製GIpKa器具でpKa判定を行った。25℃のMeOH:H2O混合物において電位差滴定で測定を行った。滴定媒体は、0.15M KCIでイオン強度を調節した。MeOH:H2O混合物で見られた値をYasuda−Shedlovsky外挿法により0%共溶媒に当てはめて推定した。
25〜350℃の温度範囲において10〜20℃/分の範囲の通常の加熱速度でMettler−Toledo社製MTFP82HTホットステージと組み合わせたLeica社製LM/DM偏光顕微鏡を用いて高温顕微鏡検査(Hot Stage Microscopy)を行った。少量の試料を個々の粒子ができる限り分離するようにスライドガラス上に分散した。20倍対物レンズを備えた(λ擬似カラーフィルタに接続した)ライトの普通光または交差偏光の下で試料を観察した。
システム構成
ポンプ:Gilson社製322バイナリポンプ
検出器:Gilson社製152UV/Vis
オートサンプラー:Gilson社製233XLラック+Gilson社製402デュアルシリンジポンプ
カラムオーブン:Phenomenex社製Thermasphere TS−130
ソフトウェア:Gilson社製Unipoint LCソフトウェア
カラム:Daicel社製Chiralcel OJ−H、5μm、4.6×250mm
ガードカラム:Daicel社製Chiralcel OJ−H分析ガードカートリッジ、5μm、4.6×10mm。
チャネルA:ヘキサン(93%)
チャネルB:エタノール(7%)
流量:1.0ml/分
検出器波長 225nm
カラム温度:40℃
実行時間:50.0分。
およそ0.2mgの試料を適切な体積のヘキサン:エタノール(1:1(v/v))に溶解し、0.2mg/ml溶液を得た。これに蓋をして、約15秒の間高速でボルテックスミキサーにかけた。この時点で固体が残っている場合、試料バイアルをおよそ10秒間超音波分解した後、さらに10〜15秒間ボルテックスミキサーにかけた。10μlをHPLCシステムに注入した。繰り返し注入の最初にヘキサン:エタノール(1:1(v/v))をブランクとして注入した後、試料を繰り返し注入した。
Claims (21)
- 結晶塩である、式(I):
- 6.2、9.2、12.3、15.0、17.2、および20.6度2θに特性ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを示す結晶多型である、請求項1に記載のエシレート塩。
- 前記塩は、3.6、6.4、7.1、12.3、14.1、および17.1度2θに特性ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを示す結晶多型である、請求項1に記載のエシレート塩。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の塩、および薬剤として許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1〜3のいずれかに記載の塩。
- 対象において鎮静または催眠を生成するための薬剤の製造における、鎮静性の量または催眠性の量の請求項1〜3のいずれかに記載の塩の使用。
- 対象において不安緩解を生成するための薬剤の製造における、不安緩解性の量の請求項1〜3のいずれかに記載の塩の使用。
- 対象において筋弛緩を生成するための薬剤の製造における、筋弛緩性の量の請求項1〜3のいずれかに記載の塩の使用。
- 対象のけいれんを処置するための薬剤の製造における、鎮痙性の量の請求項1〜3のいずれかに記載の塩の使用。
- 請求項1に記載の塩を作製する方法であって、式(I)の化合物の遊離塩基をエタンスルホン酸と反応させる工程を包含する、方法。
- 溶液において式(I)の化合物の遊離塩基をエタンスルホン酸と接触させて前記エシレート塩の沈殿物を形成する工程を包含する、請求項10に記載の方法。
- 前記沈殿物を単離する工程をさらに包含する、請求項11に記載の方法。
- 前記遊離塩基は、トルエンまたは酢酸エチルに溶解される、請求項11または12に記載の方法。
- 前記エタンスルホン酸は、エタノールに溶解される、請求項11〜13のいずれかに記載の方法。
- 請求項2に記載の塩を調製する請求項11に記載の方法であって、トルエン、エタノール、酢酸エチル、MtBE、DCM、アセトン、酢酸イソプロピル、ギ酸エチル、またはメタノール中の式(I)の化合物の遊離塩基の溶液をエタノール中のエタンスルホン酸の溶液と接触させて該塩の沈殿物を形成する工程を包含する、方法。
- 請求項3に記載の塩を調製する請求項11に記載の方法であって、請求項2に記載の塩をDCMまたはDCM水溶液において室温より高い温度でスラリーにして溶液を生成する工程、および該溶液を蒸発乾固する工程を包含する、方法。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の塩を調製する方法であって、式(I)の化合物のエシレートを溶媒から、または溶媒/貧溶媒混合物もしくは溶媒/共溶媒混合物から結晶化する工程を包含する、方法。
- 対象において鎮静または催眠を生成するための組成物であって、請求項1〜3のいずれかに記載の塩を鎮静性の有効量または催眠性の有効量で含む、組成物。
- 対象において不安緩解を生成するための組成物であって、請求項1〜3のいずれかに記載の塩を不安緩解性の有効量で含む、組成物。
- 対象において筋弛緩を生成するための組成物であって、請求項1〜3のいずれかに記載の塩を筋弛緩性の有効量で含む、組成物。
- 対象のけいれんを処置するための組成物であって、請求項1〜3のいずれかに記載の塩を鎮痙性の有効量で含む、組成物。
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