PT2081921E - Sais de benzodiazepina de acção curta e suas formas polimórficas - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "SAIS DE BENZODIAZEPINA DE ACÇÃO CURTA E SUAS FORMAS POLIMÓRFICAS"
Esta invenção refere-se a sais de uma benzodiazepina de acção curta e à utilização dos sais como medicamentos, em particular para fins sedativos ou hipnóticos, ansioliticos, relaxantes musculares ou anticonvulsivos. A Patente Europeia n° 1183243 descreve benzodiazepinas de acção curta que incluem uma unidade éster de ácido carboxilico e são inactivadas por esterases tecidulares não especificas. É conjecturado que um mecanismo de eliminação independente do órgão é caracteristico destas benzodiazepinas, proporcionando um perfil farmacodinâmico mais previsível e reproduzível. Os compostos são adequados para fins terapêuticos, incluindo para fins sedativos-hipnóticos, ansioliticos, relaxantes musculares e anticonvulsivos. Os compostos são sedativos do SNC de acção curta que são úteis para serem administrados por via intravenosa nos seguintes estados clínicos: sedação pré-operatória, ansiólise e utilização amnéstica para eventos perioperatórios; sedação consciente durante procedimentos de diagnóstico, operatórios ou endoscópicos curtos; como um componente para a indução e manutenção de anestesia geral, anterior e/ou concomitante com a administração de outros anestésicos ou analgésicos; sedação na UCI.
Um dos compostos divulgados na patente EP 1183243 (no Exemplo Ic-8, página 36) é o 3-[(4S)-8-bromo-l-metil-6-(2- 1 piridinil)-4H-imidazol[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato de metilo, como se mostra na fórmula (I) abaixo:
d)
Embora a base livre de fórmula (I) seja estável quando conservada a 5 °C, verifica-se que as amostras conservadas a 40 °C/75% de humidade relativa (abertas) sofrem deliquescência, ficam com uma cor amarela a laranja e apresentam uma diminuição notável do teor em relação ao inicial (ver Exemplo 1 abaixo).
Foi agora surpreendentemente constatado que o composto de fórmula (I) forma sais de mono (ácido benzenossulfónico) besilato extremamente cristalinos que são facilmente isolados a partir de uma gama de solventes farmaceuticamente aceitáveis e que apresentam boa estabilidade térmica, baixa higroscopicidade e alta solubilidade aquosa.
De acordo com a invenção, é proporcionado um sal de besilato de um composto de fórmula (I) . De um modo preferido, o 2 sal é um sal cristalino. De um modo preferido, o sal cristalino tem uma estequiometria de composto de fórmula (I):besilato de 1:1. A preparação e caracterização de formas polimórficas de sais de besilato são descritas nos Exemplos abaixo.
De acordo com a invenção, é proporcionado um polimorfo cristalino de um sal de besilato de um composto de fórmula (I) (aqui designado como Forma 1 de besilato) que exibe um padrão de difracção de raios X (XRPD) que compreende um pico caracteristico a cerca de 7,3, 7,8, 9,4, 12,1, 14,1, 14,4, 14,7, ou 15,6 graus dois teta.
De um modo preferido, o polimorfo cristalino de Forma 1 de besilato exibe um padrão de XRPD que compreende picos caracteristicos a cerca de 7,3, 7,8, 9,4, 12,1, 14,1, 14,4, 14,7, e 15,6 graus dois teta.
De um modo mais preferido, o polimorfo cristalino de Forma 1 de besilato exibe um padrão de XRPD que compreende picos caracteristicos a: 7,25 (10,60), 7,84 (72,60), 9,36 (12,10), 12,13 (32,50), 14,06 (48,50), 14,41 (74,30), 14,70 (50,70), 15,60 (26,90) [ângulo graus dois teta (intensidade relativa em percentagem)].
De um modo preferido, o polimorfo cristalino de Forma 1 de besilato tem uma temperatura de inicio de fusão na calorimetria de varrimento diferencial (DSC) na gama de 187-204 °C, de um modo preferido, a cerca de 191-192 °C.
Uma estrutura cristalina da Forma 1 foi resolvida a 190 K (factor R de 6,3). A Forma I tem uma estequiometria de composto:besilato de 1:1. A sua unidade cristalográfica 3 assimétrica contém duas moléculas independentes de composto e duas moléculas de besilato. As duas moléculas independentes de composto estão monoprotonadas no anel de imidazole. A estrutura cristalina tem as dimensões de célula unitária de, a = 7,6868 Á, b = 29,2607 Á, c = 12,3756 Á, α = 90°, β = 97,7880°, γ= 90°, e um grupo espacial de P2i. A estrutura cristalina é descrita em mais detalhe no Exemplo 9 e as coordenadas cristalográficas são dadas no Quadro 17. Os comprimentos e ângulos para a Forma 1 são dados nos Quadros 19 e 20, respectivamente.
De acordo com a invenção, é proporcionado um sal de besilato de um composto de fórmula (I), o qual é um polimorfo cristalino compreendendo um cristal com dimensões de célula unitária de a = 7,6868 Á, b = 29,2607 Á, c = 12,3756 Â, α = 90°, β = 97,7880°, γ= 90°.
De acordo com a invenção, também é proporcionado um sal de besilato de um composto de fórmula (I) que é um polimorfo cristalino possuindo uma estrutura cristalina definida pelas coordenadas estruturais como se mostra no Quadro 17.
De acordo com a invenção, é ainda proporcionado um sal de besilato de um composto de fórmula (I) com comprimentos e ângulos de ligação como se mostra nos Quadros 19 e 20, respectivamente.
De acordo com a invenção, é ainda proporcionado um polimorfo cristalino de um sal de besilato de um composto de fórmula (I) (aqui designado como Forma 2 de besilato) que exibe um padrão de XRPD que compreende um pico caracteristico a cerca de 8,6, 10,5, 12,0, 13,1, 14,4, ou 15,9 graus dois teta. 4
De um modo preferido, o polimorfo cristalino de Forma 2 de besilato exibe um padrão de XRPD que compreende picos caracteristicos a cerca de 8,6, 10,5, 12,0, 13,1, 14,4 e 15,9 graus dois teta.
De um modo mais preferido, o polimorfo cristalino de Forma 2 de besilato exibe um padrão de XRPD que compreende picos caracteristicos a: 8,64 (17,60), 10,46 (21,00), 12,03 (22,80), 13,14 (27,70), 14,42 (11,20), 15,91 (100,00) [ângulo graus dois teta (intensidade relativa em percentagem)].
De um modo preferido, o polimorfo cristalino de Forma 2 de besilato tem uma temperatura de inicio de fusão na calorimetria de varrimento diferencial (DSC) na gama de 170-200 °C, de um modo preferido, a cerca de 180 °C.
Uma estrutura cristalina de Forma 2 foi resolvida a 190 K (factor R de 3,8). A Forma 2 tem estequiometria de composto:besilato de 1:1. A sua unidade cristalográfica assimétrica contém uma molécula de composto e uma molécula de besilato. A molécula de composto é monoprotonada no anel de imidazole. A estrutura cristalina tem dimensões de célula unitária de a = 8,92130 Á, b = 11,1536 Á, c = 25,8345 Á, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, e um grupo espacial de Ρ2χ2ι2ι. A estrutura cristalina é descrita em mais detalhe no Exemplo 10 e as coordenadas cristalográficas são dadas no Quadro 18. Os comprimentos e ângulos de ligação para a Forma 2 são dados nos Quadros 21 e 22, respectivamente.
De acordo com a invenção, é proporcionado um sal de besilato de um composto de fórmula (I) que é um polimorfo 5 cristalino compreendendo um cristal com dimensões de célula unitária de a = 8,92130 Á, b = 11,1536 Á, c = 25,8345 Á, α = 90°, β = 90°, γ = 90°.
De acordo com a invenção, também é proporcionado um sal de besilato de um composto de fórmula (I) que é um polimorfo cristalino possuindo uma estrutura cristalina definida pelas coordenadas estruturais como se mostra no Quadro 18.
De acordo com a invenção, é ainda proporcionado um sal de besilato de um composto de fórmula (I) com comprimentos e ângulos de ligação como se mostra nos Quadros 21 e 22, respectivamente.
De acordo com a invenção, é ainda proporcionado um polimorfo cristalino de um sal de besilato de um composto de fórmula (I) (aqui designado como Forma 3 de besilato) que exibe um padrão de difracção de raios X (XRPD) que compreende um pico caracteristico a cerca de 7,6, 11,2, 12,4, 14,6, 15,2, 16,4 ou 17.7 graus dois teta.
De um modo preferido, o polimorfo cristalino de Forma 3 de besilato exibe um padrão de XRPD que compreende picos caracteristicos a cerca de: 7,6, 11,2, 12,4, 14,6, 15,2, 16,4, e 17.7 graus dois teta.
De um modo mais preferido, o polimorfo cristalino de Forma 3 de besilato exibe um padrão de XRPD que compreende picos caracteristicos a: 7,61 (65,70), 11,19 (33,20), 12,38 (48,70), 14,63 (30,60), 15,18 (33,20), 16,40 (29,60), 17,68 (51,30) [ângulo 20° (intensidade relativa em percentagem)]. 6
De um modo preferido, o polimorfo cristalino de Forma 3 de besilato tem uma temperatura de inicio de fusão na calorimetria de varrimento diferencial (DSC) na gama de 195-205 °C, de um modo preferido, a cerca de 200-201 °C.
De acordo com a invenção, é ainda proporcionado um polimorfo cristalino de um sal de besilato de um composto de fórmula (I) (aqui designado como Forma 4 de besilato) que exibe um padrão de XRPD que compreende um pico caracteristico a cerca de 7,6, 10,8, 15,2, 15,9 ou 22,0 graus dois teta.
De um modo preferido, o polimorfo cristalino de Forma 4 de besilato exibe um padrão de XRPD que compreende picos caracteristicos a cerca de: 7,6, 10,8, 15,2, 15,9, e 22,0 graus dois teta.
De um modo preferido, o polimorfo cristalino de Forma 4 de besilato exibe um padrão de XRPD que compreende picos caracteristicos a: 7,62 (83,50), 10,75 (14,70), 15,17 (37,80), 15,85 (28,70), 22,03 (100) [ângulo 20° (intensidade relativa em percentagem)].
De um modo preferido, o polimorfo cristalino de Forma 4 de besilato tem uma temperatura de inicio de fusão na calorimetria de varrimento diferencial (DSC) na gama de 180-185 °C, de um modo preferido, a cerca de 182 °C.
Um sal preferido, é a Forma 1 de besilato com base na robustez de formação, rendimento, pureza e estabilidade química e da forma sólida. 7
De acordo com a invenção, também é proporcionado um método de preparação de um sal de besilato de um composto de fórmula (I) que compreende fazer reagir uma base livre de um composto de fórmula (I) com ácido benzenossulfónico.
Também de acordo com a invenção, é proporcionado um método de preparação de um sal da invenção que compreende pôr em contacto uma base livre de um composto de fórmula (I) com ácido benzenossulfónico em solução, para provocar a formação de um precipitado do sal de besilato. De um modo preferido, o método compreende ainda o isolamento do precipitado.
De um modo preferido, a base livre é dissolvida em tolueno, etanol, acetato de etilo, MtBE, diclorometano (DCM), acetato de isopropilo, formato de etilo, metanol ou acetona. De um modo mais preferido, a base livre é dissolvida em tolueno ou acetato de etilo. De um modo preferido, o ácido benzenossulfónico é dissolvido em etanol. A Forma 1 de besilato pode ser preparada pondo em contacto uma solução de uma base livre de um composto de fórmula (I) em tolueno, acetato de etilo, acetona, acetato de isopropilo ou formato de etilo com uma solução de ácido benzenossulfónico em etanol para provocar a formação de um precipitado do sal.
De acordo com a invenção, também é proporcionado um sal de besilato de um composto de fórmula (I) que pode ser obtido pelo método anterior. A Forma 2 de besilato pode ser preparada pondo em contacto uma solução de uma base livre de um composto de fórmula (I) em metanol com uma solução de ácido benzenossulfónico em etanol, para provocar a formação de um precipitado do sal. De um modo preferido, a mistura é arrefecida abaixo da temperatura ambiente (por exemplo, 4 °C) .
De acordo com a invenção, também é proporcionado um sal de besilato de um composto de fórmula (I) que pode ser obtido pelo método anterior. A Forma 3 de besilato pode ser preparada adicionando núcleos de cristalização da Forma 1 às águas-mãe resultantes da cristalização da Forma 1 de acetato de etilo/etanol. De um modo preferido, as águas-mãe são arrefecidas abaixo da temperatura ambiente (por exemplo, 4 °C).
Numa forma de realização, a Forma 3 de besilato pode ser preparada adicionando núcleos de um sal cristalino da Forma 1 de besilato de um composto de fórmula (I), a uma solução de filtrado separada do precipitado formado, pondo em contacto uma solução de um composto de fórmula (I) em acetato de etilo com uma solução de ácido benzenossulfónico em etanol, para produzir o polimorfo cristalino de Forma 3 de besilato.
De acordo com a invenção, também é proporcionado um sal de besilato de um composto de fórmula (I) que pode ser obtido por qualquer dos métodos anteriores. A Forma 4 de besilato pode ser preparada recristalizando a Forma 1 de besilato de acetato de isopropilo/etanol, de um modo preferido, com 40% de acetato de isopropilo/etanol. 9
De acordo com a invenção, também é proporcionado um sal de besilato de um composto de fórmula (I) que pode ser obtido pelo método anterior.
Os sais da invenção também podem ser preparados cristalizando o besilato do composto de fórmula (I) a partir de um solvente adequado, ou a partir de uma mistura solvente/anti-solvente ou solvente/co-solvente adequada. A solução ou mistura pode ser arrefecida e/ou evaporada para alcançar a cristalização, se apropriado.
Verificou-se que a cristalização da Forma 2 ocorre em condições onde existem extremos de polaridade (por exemplo acetonitrilo:água) ou lipofilia (n-nonano), ou ambos (dimetilsulfóxido:1,2-diclorobenzeno) .
Exemplos de solventes para cristalização da Forma 2 são: nonano; metanol.
Exemplos de misturas de solvente/anti-solvente para cristalização da Forma 1 são: dimetilacetamida/metilisobutilcetona; dimetilacetamida/ tetracloroetileno; acetonitrilo/3-metilbutan-l-ol; acetonitrilo/1,2-diclorobenzeno; acetonitrilo/acetato de pentilo; metanol/3-metilbutan-l-ol; metanol/metilisobutilcetona; 2,2,2-trifluoroetanol/1,4-dimetilbenzeno; etanol/metilisobutilcetona; etanol/1,4-dimetilbenzeno; propan-1-ol/l,2-diclorobenzeno; propan-l-ol/tetracloroetileno; propan-2-ol/l,2-diclorobenzeno; propan-2-ol/n-nonano; 2-metoxietanol/água; 2-metoxietanol/acetato de pentilo; 2-metoxietanol/l,4-dimetilbenzeno; tetra-hidrofurano/água; tetra-hidrofurano/3-metilbutan-l-ol; tetra-hidrofurano/1,2- 10 diclorobenzeno; tetra-hidrofurano/acetato de etilo; tetra-hidrofurano/1,3-dimetilbenzeno.
Exemplos de misturas de solvente/anti-solvente para cristalização da Forma 2 são: etanol/acetato de etilo; etanol/metilisobutilcetona; etanol/p-cimeno; dimetilsulfóxido/1,2-diclorobenzeno; acetonitrilo/água; etano/1,2-diclorobenzeno; etanol/tetracloroetileno; tetra-hidrofurano/1,2-diclorobenzeno; tetra-hidrofurano/acetato de etilo.
De acordo com uma forma de realização preferida, a Forma 1 é cristalizada de 2-metoxietanol/acetato de pentilo.
De acordo com uma forma de realização preferida, a Forma 2 é cristalizada de etanol/acetato de etilo.
De acordo com uma forma de realização preferida, a Forma 2 é cristalizada de metanol/etanol (de um modo preferido, arrefecendo uma solução de besilato do composto de fórmula (I) em metanol/etanol abaixo da temperatura ambiente, por exemplo, 4 °C) .
De acordo com uma forma de realização preferida, a Forma 3 é cristalizada de etanol/acetato de etilo (arrefecendo adequadamente a mistura abaixo da temperatura ambiente, por exemplo 4 °C) .
De acordo com uma forma de realização preferida, a Forma 4 é cristalizada de acetato de isopropilo/etanol (de um modo preferido, arrefecendo uma solução de besilato do composto de 11 fórmula (I) em acetato de isopropilo/etanol até à temperatura ambiente).
De acordo com a invenção, também é proporcionado um sal de besilato de um composto de fórmula (I) que pode ser obtido por qualquer dos métodos acima.
Os métodos de preparação dos sais da invenção são descritos em detalhe nos Exemplos abaixo.
Um sal da invenção pode ser utilizado como um medicamento, em particular para fins sedativos ou hipnóticos, ansioliticos, relaxantes musculares ou anticonvulsivos.
Embora um sal da invenção possa ser administrado como um químico activo em bruto, este é, de um modo preferido, proporcionado com um veiculo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável na forma de uma composição farmacêutica. Evidentemente, o veiculo, excipiente ou diluente tem de ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não pode ser prejudicial para o receptor.
Por conseguinte, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um sal da invenção e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas da invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, rectal, tópica, bucal (e. g., sublingual) e parentérica (e. g., subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa). 12
De um modo preferido, um sal da invenção, é proporcionado na forma de uma composição farmacêutica para administração parentérica, por exemplo, por injecção intravenosa ou intramuscular de uma solução. Nos casos em que a composição farmacêutica é para administração parentérica, a composição pode ser uma solução aquosa ou não aquosa ou uma mistura de líquidos, os quais podem incluir bacteriostáticos, antioxidantes, tampões ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
Uma formulação preferida de um sal da invenção está num meio aquoso ácido de pH 2-4 ou numa solução aquosa de uma ciclodextrina (CD). As ciclodextrinas que podem ser utilizadas para estas formulações são os derivados de éter de sulfobutilo (SBE) de β-CD carregados anionicamente, especificamente SBE7-p-CD, comercializado sob o nome comercial Captisol de CyDex, Inc. (Criticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 14 (1), 1-104 (1997)) ou as hidroxipropil-CD.
Uma outra formulação preferida de um sal da invenção, é uma formulação liofilizada compreendendo, além do sal, pelo menos um dos agentes seguintes: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fosfórico, glicina, cloridrato de glicina, ácido succínico ou ácido tartárico. Acredita-se que estes agentes sejam úteis como tampões, aglutinantes ou agentes de visualização. Em alguns casos, pode ser benéfico incluir cloreto de sódio, manitol, polivinilpirrolidona ou outros ingredientes na formulação. O método de formulação preferido, (i. e., à base de tampão ácido ou CD) pode depender das propriedades físico-químicas (e. g., solubilidade aquosa, pKa, etc.) de um sal particular. Alternativamente, o sal pode ser apresentado como um sólido 13 liofilizado para reconstituição com água (para injecção) ou com uma solução de dextrose ou salina. Tais formulações são normalmente apresentadas em formas de dosagem, tais como ampolas ou dispositivos para injecção descartáveis. Estas também podem ser apresentadas em formas de dose múltipla, tal como um frasquinho a partir do qual se pode retirar a dose apropriada. Todas estas formulações deveriam ser estéreis.
De acordo com a invenção, também é proporcionada a utilização de quantidade sedativa ou hipnótica de um sal da invenção no fabrico de um medicamento para produzir sedação ou hipnose num indivíduo.
De acordo com a invenção, também é proporcionado um sal da invenção para produzir sedação ou hipnose num indivíduo.
De acordo com a invenção, também é proporcionada a utilização de uma quantidade ansiolítica de um sal da invenção no fabrico de um medicamento para produzir ansiólise num indivíduo.
De acordo com a invenção, também é proporcionado um sal da invenção para produzir ansiólise num indivíduo.
De acordo com a invenção, é ainda proporcionada a utilização de uma quantidade relaxante muscular de um sal da invenção no fabrico de um medicamento para produzir relaxação muscular num indivíduo.
De acordo com a invenção, é ainda proporcionado um sal da invenção para produzir relaxação muscular num indivíduo. 14
De acordo com a invenção, é ainda proporcionada a utilização de uma quantidade anticonvulsiva de um sal da invenção no fabrico de um medicamento para tratar convulsões num indivíduo.
De acordo com a invenção, é ainda proporcionado um sal da invenção para tratar convulsões num indivíduo. 0 indivíduo é adequadamente um mamífero, de um modo preferido, um humano.
Uma preparação parentérica farmacêutica adequada para administração em humanos conterá, de um modo preferido, 0,1 a 20 mg/mL de um sal da invenção em solução ou múltiplos daqueles para frasquinhos de dose múltipla. A administração intravenosa pode tomar a forma de injecção bolus ou, mais adequadamente, infusão contínua. A dosagem pode variar para cada indivíduo, contudo, uma quantidade ou dosagem intravenosa adequada de um sal da invenção para obter sedação ou hipnose num mamífero seria de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal e, mais particularmente, 0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal, baseando-se o anterior no peso do sal que é o ingrediente activo. Uma quantidade ou dosagem intravenosa adequada de um sal da invenção para obter ansiólise num mamífero seria de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal e, mais particularmente, 0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal, baseando-se o anterior no peso do sal que é o ingrediente activo. Uma quantidade ou dosagem intravenosa adequada de um sal da invenção para obter relaxação muscular num mamífero seria de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal e, mais particularmente, 0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal, baseando-se o anterior no peso do sal que é o ingrediente 15 activo. Uma quantidade ou dosagem intravenosa adequada de um sal da invenção para tratar convulsões num mamifero seria de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal, e mais particularmente, 0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal, baseando-se o anterior no peso do sal que é o ingrediente activo.
Os sais da invenção são sedativos do SNC de acção curta que são úteis para serem administrados por via intravenosa nos seguintes estados clínicos: sedação pré-operatória, ansiólise, e utilização amnéstica para eventos perioperatórios; sedação consciente durante procedimentos de diagnóstico, operatórios ou endoscópicos curtos; como um componente para a indução e manutenção de anestesia geral, anterior e/ou concomitante com a administração de outros anestésicos ou analgésicos; sedação na UCI .
As formas de realização preferidas da invenção são descritas nos Exemplos que se seguem, com referência às figuras anexas, nas quais: A Figura 1 mostra um gráfico do teor de composto de fórmula (I) (% em relação ao inicial) vs temperatura de armazenagem; A Figura 2 mostra a Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC) de LJC-039-081-1; A Figura 3 mostra a DSC de LJC-039-081-1 (contínua) sobreposta com LJC-039-081-2 (a tracejado); A Figura 4 mostra a DSC de formas de besilato (Forma 1 continua, Forma 2 a tracejado); 16 A Figura 5 mostra a DSC de formas de besilato (Forma 1 contínua, Forma 3 a tracejado e ponteado); A Figura 6 mostra cromatogramas de LJC-039-037-1 a T° e T4 (e referem-se aos resultados no Quadro 10); A Figura 7 mostra o XRPD que compara o LJC-039-037-1 (sal de besilato) antes e depois do estudo de estabilidade de 4 semanas; A Figura 8A mostra uma comparação dos XRPD das Formas 1 e 2 de besilato; A Figura 8B mostra sobreposições da Calorimetria de
Varrimento Diferencial (DSC) das Formas 1 e 2; A Figura 9A mostra uma comparação dos XRPD das Formas 1 e 3 de besilato, e a Figura 9B mostra sobreposições das Formas 1 e 3 ; A Figura 10 mostra a DSC de LJC-039-086-1 (Forma 4 de besilato); A Figura 11 mostra resultados para a Forma 1 de besilato: A) XRPD para o lote de 100 mg de LJC-039-037-1; B) DSC para o lote de 100 mg de LJC-039-037-1; C) TGA para o lote de 100 mg de LJC-039-037-1; D) RMN de 1H para o lote de 100 mg de LJC-039-037-1; E) GVS para o lote de 100 mg de LJC-039-037-1; F) XRPD após GVS para o lote de 100 mg de LJC-039-037-1; G) XRPD após estabilidade a 40 °C/75% de HR para o lote de 100 mg de LJC-039-037-1; H) VT XRPD para o 17 lote de 100 mg de LJC-039-037-1; I) microscopia de luz polarizada para o lote de 100 mg de LJC-039-037-1; A Figura 12 mostra resultados para a Forma 2 de besilato: A) XRPD para o lote de 100 mg de LJC-039-067-8; B) DSC para o lote de 100 mg de LJC-039-067-8; C) DSC com uma velocidade de aquecimento de 2 °C/min; D) RMN de 1h para LJC-039-067-8; A Figura 13 mostra resultados para a Forma 3 de besilato: A) XRPD para LJC-039-081-2 (2a colheita a partir das águas-mãe de LJC-039-081-1) ; B) DSC para LJC-039-081-2; C) DSC para LJC-039-081-2 (velocidade de aquecimento de 2 °C/min); D) TGA para LJC-039-081-2; E) RMN de ΧΗ para LJC-039-081-2; F) GVS para LJC-039-081-2; G) XRPD após GVS para LJC-039-081-2; A Figura 14 mostra resultados para a Forma 4 de besilato: A) XRPD para LJC-039-086-1; B) DSC para LJC-039-086-1; C) RMN de 1E para LJC-039-086-1; A Figura 15 mostra cromatogramas de HPLC para libertar o lote de sais de besilato seguidos de relatórios da Agilent ChemStation que detalham os resultados; A Figura 16 mostra a cromatografia quiral para LJC-039-081-1 e LJC-039-083-1; A Figura 17 mostra imagens ilustrativas (ca. 4-8 mm de diâmetro de campo de visão) das formas sólidas observadas em cristalizações de besilato do composto de fórmula (I); A Figura 18 mostra o teor da unidade assimétrica na Forma 1; 18 A Figura 19 mostra a estrutura molecular como determinada por difracção de raios X monocristalina de um cristal de besilato do composto de fórmula (I), Forma 1, produzida a partir de solução de 2-metoxietanol:acetato de pentilo, com os átomos representados por elipsóides térmicas. São apenas representados os hidrogénios localizados especificamente na estrutura cristalina; A Figura 20 mostra a conformação adoptada pelas duas moléculas independentes na Forma 1; A Figura 21 mostra a comparação da conformação adoptada por uma molécula independente na Forma 1 (topo) e da conformação na Forma 2 (em baixo); A Figura 22 mostra a comparação da conformação adoptada pelos dois besilatos independentes na Forma 1, vista ao longo de duas direcções diferentes; A Figura 23 mostra a comparação da conformação adoptada por um besilato independente na Forma 1 (topo) e da conformação na Forma 2 (em baixo); A Figura 24 mostra a estrutura cristalina, determinada por difracção de raios X monocristalina de um cristal de besilato do composto de fórmula (I) gerado de solução de 2-metoxietanol:acetato de pentilo, vista ao longo dos eixo a (a), eixo b (b) e eixo c (c) cristalográficos; A Figura 25 mostra o contacto curto C-0 < 3,6 Á, C-C < 3,6 Á e N-0 < 3,5 Á para a Forma 1; 19 A Figura 26 mostra o padrão de difracção calculado dos dados de difracção de raios X monocristalina para a Forma 1; A Figura 27 mostra cristais em forma de placa observados para a Forma 2 do besilato do composto de fórmula (I); A Figura 28 mostra o teor da unidade assimétrica na Forma 2; A Figura 29 mostra a estrutura molecular como determinada por difracção de raios x monocristalina de um cristal da Forma 2 do besilato do composto de fórmula (I) com os átomos representados por elipsóides térmicas. São apenas representados os hidrogénios localizados especificamente na estrutura cristalina; A Figura 30 mostra a conformação adoptada pela molécula independente na Forma 2; A Figura 31 mostra a conformação adoptada pelo besilato independente na Forma 2, vista ao longo de duas direcções diferentes; A Figura 32 mostra a estrutura cristalina, determinada por difracção de raios X monocristalina de um cristal da Forma 2 do besilato do composto de fórmula (I), vista ao longo do eixo a (a), eixo b (b) e eixo c (c) cristalográficos; A Figura 33 mostra o contacto curto de C-0 < 3,6 Á, C-C < 3,6 Ã e N-0 <3,5 Ã para a Forma 2; 20 A Figura 34 mostra o padrão de difracção calculado a partir dos dados de difracção de raios X monocristalina para a Forma 2; A Figura 35 mostra a marcação dos centros atómicos para a Forma 1 do besilato do Composto de fórmula (I); e A Figura 36 mostra a marcação dos centros atómicos para a Forma 2 do besilato do Composto de fórmula (I).
Exemplo 1
Estudo de Estabilidade no Estado Sólido do Composto de Fórmula (I) Método/Técnica. Amostras de 2 mg de composto de fórmula (I), pesadas com precisão, foram colocadas em frasquinhos de 4 mL de vidro transparente com tampa de rosca. As amostras foram testadas no inicio e após 34 dias conservadas a 5 °C/Humidade Relativa Ambiente (AMRH) Fechadas, 30 °C/60% de HR Fechadas, 40 °C/75% de HR Abertas e 60 0C/AMRH Fechadas.
As amostras foram inspeccionadas visualmente quanto ao aspecto. Os valores do teor de composto de fórmula (I) foram determinados pelo método de HPLC no Quadro 1. Os valores de % em peso/peso (% p/p) foram medidos relativamente a amostras padrão de composto de fórmula (I) Lote U12438/79/1. Os valores de área em % foram obtidos dividindo a área do pico do composto de fórmula (I) pela área total dos picos. 21
Quadro 1. Condições do Método de HPLC
Coluna: Fase = Fenomenex Luna C18 (2) Comprimento x i.d = 100 x 4,6 mm Tamanho de partícula = 3 pm Fase móvel: A = Água/Ácido trifluoroacético 1000 : 1 B = Acetonitrilo/Ácido trifluoroacético 1000:0,5 Caudal: 1,0 mL/min Temperatura da coluna: O O O Gradiente Tempo (min) %A %B 0,0 80 20 20,0 20 60 25, 0 20 60 25,1 80 20 30, 0 80 20 Comprimento de onda de detecção: 230 mm Amostra de massa injectada 1.0 pg, tipicamente injecção de 1.0 mg de composto de fórmula (I Água/Acetonitrilo 60:40 1 pL ) /mL de em Tempos de retenção Composto de fórmula (I) elui a aproximadamente 7,64 min
RESULTADOS
Aspecto. 0 Quadro 2 lista os resultados do aspecto. 22
Quadro 2. Sumário dos Dados de Aspecto do Composto de Fórmula (I)
Condições de conservação Ponto no tempo Aspecto dias TA inicial Pó creme a amarelo-claro 5C/AMRH Fechado 34 Pó creme a amarelo-claro 30C/60% de HR Fechado 34 Pó creme a amarelo-claro 40C/75% de HR Aberto 34 Massa amarela liquefeita no fundo do frasquinho 60C/AMRH Fechado 34 Massa amarela-escura a laranja liquefeita no fundo do frasquinho
Teor de Composto de Fórmula (I) (% p/p). Os valores de teor em % p/p (ver Quadro 3) mostram demasiada variabilidade para detectar diferenças entre o valor inicial e os medidos após 34 dias a 5 0C/AMRH Fechado, 30 °C/60% de HR Fechado ou 40 °C/75% de HR Aberto. A % p/p média medida para as amostras conservadas 34 dias a 60 °C/amrh Fechadas mostra uma diminuição de 10% p/p do valor inicial.
Teor de Composto de Fórmula (I) (% área) . O teor em % de área do composto de fórmula (I) (ver Quadro 3 e Figura 1) não mostra qualquer alteração significativa após 34 dias conservado a 5 0C/AMRH Fechado, mas diminui consistentemente com o aumento 23 da temperatura de armazenagem para amostras a 30 °C/60% de HR Fechadas, 40 °C/75% de HR Abertas ou 60 °C/AMRH Fechadas. São observados picos principais de degradação a RRT 0,68, 0,87 e RRT 0,90, mas os cromatogramas que são relativamente complexos mesmo no inicio (23 picos), também exibem muitos picos de degradação novos, pequenos (e. g., 7 picos a 30 °C/60% de HR Fechada; 13-20 picos a 60 °C/AMRH Fechada) . Estas observações sugerem vias de degradação múltiplas. O produto de degradação a RRT 0,68 é tentativamente identificado como o produto de hidrólise do éster (o ácido livre do composto de fórmula (I)). É mais predominante nas amostras 40 °C/75% de HR Abertas, como seria esperado de um produto de hidrólise.
Quadro 3. Sumário dos Dados de HPLC do Composto de Fórmula (I)
Condições de Conservação Ponto no tempo Teor do Composto de Fórmula (I) % Relativa em Relação à % Média de Área inicial Dias % p/p % área T . A. inicial 100, 5 95,14 Média = 94,81 T.A. inicial 104, 1 94,47 5C/AMRH Fechada N° l1 34 102, 6 95, 30 100,52 30C/60% de HR Fechada N° l1 34 94, 7 94, 20 99,36 40C/75% de HR Aberta N° 1 34 105, 4 93, 45 98,57 24 (continuação)
Condições de Conservação Ponto no tempo Teor do Composto de Fórmula (I) % Relativa em Relação à % Média de Área inicial Dias % p/p % área 40C/75% de HR Aberta N° 2 34 100, 3 93, 39 98,50 60C/AMRH Fechada N° 1 34 93, 4 87, 77 92,57 60C/AMRH Fechada N° 2 34 91,1 87, 77 92,57 Notas 1. Apenas foi testada uma amostra devido a um erro de sequência do amostrador automático.
CONCLUSÕES O composto de fórmula (I) é estável em relação ao aspecto e teor durante, pelo menos, 34 dias conservado a 5 °C/amrh Fechado. Não foi assinalada qualquer alteração no aspecto a 30 °C/60% de HR Fechado, mas foi observado uma queda de aproximadamente 0,6% no teor de composto de fórmula (I) relativamente à % de área inicial. As amostras conservadas a 40 °C/75% de HR abertas ou 60 0C/AMRH Fechadas sofreram deliquescência, tornaram-se amarelas a laranja em termos de cor e apresentaram diminuições assinaláveis (1,5 a 8%) no teor de composto de fórmula (I) relativamente ao inicial. São observados picos de degradação principais a RRT 0,68, 0, 87 e RRT 0,90 juntamente com numerosos picos mais pequenos, sugerindo vias de degradação múltiplas. O produto de degradação a RRT 0,68 é tentativamente identificado como o produto de hidrólise do éster. Estes resultados indicam que o composto de fórmula (I) 25 deveria ser conservado refrigerado para conservação a longo prazo.
Exemplo 2 A solubilidade do composto de fórmula (I) foi determinada numa grande gama de solventes orgânicos. Os dados de solubilidade são mostrados no Quadro 4 abaixo.
Quadro 4
Solvente Solvente mínimo necessário/mg/mL Metanol 446 Etanol 324 Propan-2-ol 454 Acetona 214 Tolueno 460 Acetato de etilo 218 Tetra-hidrofurano 311 Acetonitrilo 362
Os dados mostram claramente que o composto de fórmula (I) tem solubilidade elevada em solventes orgânicos comuns. Os solventes preferidos são etanol e tolueno.
Dois centros básicos da base livre do composto foram medidos em relação ao pKa. No entanto, o centro básico do anel de piridina tinha um pKa de 1,99. 0 pKa do centro básico do anel de imidazole foi medido como sendo de 4,53. 26
Foi utilizado ácido benzenossulfónico para produzir um sal de besilato do composto de fórmula (I). Foram realizadas experiências numa escala de 20 mg, utilizando 6 volumes de solvente. Todas as reacções foram realizadas à temperatura ambiente com os ácidos a serem introduzidos como soluções-mãe em etanol (1 M) ou como sólidos dependendo da solubilidade.
Os sólidos isolados exibiram desvios significativos de picos no RMN de 1H a confirmar a formação do sal. A Difracção de Raios x (XRPD) mostrou que o sal tinha indicio cristalino. O Quadro 5 resume a forma de sal isolada.
Quadro 5
Entrada Sal Solvente ID 1 besilato tolueno LJC-039-009-7
O sal foi subsequentemente conservado a 40 °C/75% de HR durante duas semanas, depois reanalisado por XRPD e HPLC em relação à pureza quimica para avaliar a estabilidade dos materiais. O sal retinha o mesmo padrão de raios X após exposição às condições de humidade e também retinham uma pureza quimica elevada que corroborava uma estabilidade melhorada.
Pode ver-se dos resultados de pureza T1 do sal isolado (Quadro 6 abaixo) que o sal de besilato de tolueno apresentava valores de pureza elevados antes e depois do estudo de estabilidade. 27
Quadro 6 Sumário da pureza antes e depois 40 °C/75% de HR durante 1 semana
Entrada Sal ID Pureza T°/% Pureza Tx/% 1 besilato LJC-039-009-7 95, 9 95,9
Os resultados acima mostram que a forma de sal de besilato apresentou pureza elevada e resultados de estabilidade favoráveis.
Exemplo 3
Foi efectuado o aumento de escala do sal de besilato para 100 mg com base nos dados no Exemplo 2. Foi constatado que o tolueno era o solvente preferido, para isolar os sais de besilato.
Sal de besilato do composto de fórmula (I)
Foi realizado um aumento de escala para 50 mg de material de entrada para confirmar se o processo seria adequado para aumento de escala e para confirmar que o material isolado era a mesma forma cristalina (Forma 1) observada na experiência anterior de menor escala. Assim que as análises confirmaram que o sal era a Forma 1 e que as propriedades eram mantidas como era esperado, foi realizado outro aumento de escala com 100 mg de material de entrada para efectuar a caracterização total e submeter a amostra a um estudo de estabilidade de 4 semanas a 40 °C/75% de HR. Ambas as reacções de escala aumentada foram realizadas em tolueno com ácido benzenossulfónico adicionado como uma solução em etanol (1 M) . 28
Procedimento experimental de besilato A base livre do composto de fórmula (I) (100 mg, lote 704-17) foi transferida para um frasquinho e foi adicionado tolueno (600 pL) à temperatura ambiente. À solução foi adicionado ácido benzenossulfónico (250 pL, 1 M em etanol) e a mistura reaccional agitada durante quinze minutos, após o que tinha precipitado um sólido da solução que foi filtrado, lavado com tolueno e seco na estufa a 40 °C sob vácuo. A análise por XRPD mostrou que o sólido tinha um padrão de difracção idêntico aos outros besilatos produzidos e o RMN de ΧΗ confirmou a formação do sal devido a desvios significativos dos picos.
Quadro 7
Entrada ID sal Captaç ão GVS /% Início fusão/ °C Perda de peso TGA/% Solubilidade mg/mL Pureza química/% Pureza quiral/% e .e 1 LJC- 039- 037-1 besilato 2,0 201, 3 4,9 8,3 97,1 94,4 O excesso enantiomérico para LJC-039-037-1 foi de apenas 94,4, pelo que o resultado foi comparado com outro lote de besilato (LJC-039-081-1) que foi isolado em condições idênticas. O excesso enantiomérico deste lote foi de 99,1%.
Optimização do processo
Para melhorar os rendimentos do sal de besilato (Forma 1) foram pesquisados quatro solventes (acetato de isopropilo, formato de etilo, metanol e acetona). No total foram realizadas oito reacções à escala de 100 mg nestes solventes com o ácido 29 relevante adicionado como uma solução-mãe em etanol para comparação com as experiências anteriores. 0 composto de fórmula (I) (lote 704-38, 100 mg) foi dissolvido no solvente (600 pL, à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido (250 pL, solução-mãe 1 M em etanol) e todas as misturas reaccionais foram mantidas em repouso, durante 48 horas à temperatura ambiente. Os resultados estão resumidos no Quadro 8.
Quadro 8 Resultados das experiências de optimização do processo
Entrada no quadro Referência no caderno de laboratório Sal Solvente XRPD Rendimento/ O, O Pureza/ %área Pureza após 40 °C/75% de HR durante 4 semanas 1 LJC-039- 067-2 besilato acetona Forma 1 38 98,4 98,1 2 LJC-039- 067-4 besilato AcOiPr Forma 1 79 97, 7 95, 9 3 LJC-039- 067-6 besilato F ormato de etilo Forma 1 40 98,6 98, 3 4 LJC-039- 067-8 besilato MeOH Mono-cristais, Forma 2 Não registado 98,1 Não registado
Todas as reacções à excepção da formação do besilato em metanol mostraram a Forma 1. A reacção em metanol foi conservada a 4 °C. Os dados obtidos confirmaram o besilato anidro 1:1 e um padrão de difracção do material confirmou a existência de uma forma nova (Forma 2).
Concluiu-se do estudo que solventes tal como o acetato de isopropilo aumenta a pureza dos sais, reduzindo contudo a recuperação. Uma vez que a escolha anterior de solvente (acetato 30 de etilo) deu um rendimento elevado de sais com valores de pureza elevados, foi decidido utilizar acetato de etilo nas experiências finais de aumento de escala.
Aumento de escala para 1 q de besilato (Forma 1)
Foi realizada uma preparação de 1 g do sal de besilato. Isto produziu com sucesso 950 mg (70% de rendimento) da Forma 1. As águas-mãe estavam muito coradas (amarelo) e, por conseguinte, foi adicionada uma pequena quantidade da Forma 1, para ajudar a recuperação. As águas-mãe foram conservadas a 4 °C durante 16 horas. O sólido obtido apresentava um novo padrão de difracção (Forma 3). O sólido foi analisado por análise térmica e XRPD de temperatura variável para confirmar se era um verdadeiro polimorfo ou um solvato. A interpretação da análise concluiu que não se tratava de um solvato a partir da evidência de RMN de ΧΗ e a DSC mostrou dois eventos endotérmicos confirmados por microscopia de placa quente (Figura 3) . Foi interpretado que os núcleos da Forma 1 fundiam a 187 °C, com a Forma 3 a fundir a 200 °C. A razão pela qual a Forma 1 não foi identificada por XRPD é que esta é uma técnica menos sensível do que a microscopia. A Forma 3 precipita a uma temperatura menor do que a Forma 1.
Foi realizada caracterização dos polimorfos para propor relações entre os mesmos. 31
Quadro 9 Dados térmicos das formas de besilato
Entrada ID Forma início da Fusão/ °C ΔΗ/Jg-1 1 LJC-039-081-1 1 201 56 2 LJC-039-06 7-8 2 180 73 3 LJC-039-081-2 1, 3 187, 200 7,6, 37 0 ponto de fusão mais baixo da pequena quantidade de Forma 1 presente no LJC-039-081-2 pode ser potencialmente atribuído à menor pureza (97,2% em comparação com 97,9% em LJC-039-081-1). A Figura 4 mostra a DSC das formas de besilato 1 (contínua) e 2 (a tracejado). A Figura 5 mostra a DSC das formas de besilato 1 (contínua) e 3 (a tracejado e ponteado).
Exemplo 4
Estudos de Estabilidade do Sal
Quadro 10 Quadro Sumário das purezas do sal após o estudo de estabilidade de 4 semanas ID da Amostra sal T° T1 T2 T3 T4 LJC-039-037-1 besilato 97,1 97,3 97, 4 96, 7 96, 7
As amostras cristalinas de besilato foram conservadas a 40 °C/75% de HR durante um total de quatro semanas e foram retiradas amostras para HPLC cada sete dias. A pureza do besilato por hplc permaneceu coerente até T3 quando atingiu 96,7%. No entanto este valor permaneceu coerente até T4. 32
Os cromatogramas de hplc para a forma de sal de besilato são mostrados na Figura 6 para os pontos no tempo semana zero e semana quatro.
Suspeita-se que o pico dominante antes do parental é de contaminação já que o Xmax não coincide com o Xmax do pico parental. Também está ausente do perfil de impureza de T1, T2, T3 e T4.
Pode verificar-se dos padrões de difracção dos sais antes e aposso estudos de humidade que não existem alterações na forma. A Figura 7 mostra o XRPD que compara o LJC-039-037-1 (sal de besilato) antes e após o estudo de estabilidade de 4 semanas.
Exemplo 5
Investigação do polimorfismo
Para determinar a propensão dos sais de besilato para exibir polimorfismo, foi preparada uma experiência de maturação utilizando trinta solventes (quinze puros mais os seus homólogos aquosos a 2,5%). 0 sólido foi suspenso em vários solventes (ver Quadro 11), durante uma semana num ciclo calor/frio desde a temperatura até 60 °C. Após uma semana as suspensões foram evaporadas e os sólidos analisados por XRPD e HPLC. 33
Quadro 11 Resultados da investigação de polimorfismo para o besilato (LJC-039-058-2) · pureza inicial por hplc 97,7%
Entrada solvente XRPD após 1 semana Pureza por HPLC /%área 1 acetona Forma 1 97,5 2 THF Forma 1 97, 6 3 IPA amorfo 97,1 4 MtBE Forma 1 97, 7 5 DCM amorfo 97, 4 6 EtOH óleo não analisado 7 MEK Forma 1 97,2 8 1,4-Dioxano Forma 1 97,2 9 AcOiPr Forma 1 97,5 10 DMF óleo não analisado 11 MeCN Forma 1 94,3 12 nBuOH óleo não analisado 13 nPrOH óleo não analisado 14 MlBK Forma 1 97, 7 15 MeOH óleo não analisado 16 acetona aq a 2,5% Forma 1 96,8 17 THF aq a 2,5% amorfo 93,3 18 IPA aq a 2,5% Forma 1 76,1 19 MtBE aq a 2,5% óleo não analisado 20 DCM aq a 2,5% Forma 1 97, 4 21 EtOH aq a 2,5% óleo não analisado 22 MEK aq a 2,5% Forma 1 93, 9 23 1,4-Dioxano aq a 2,5% Forma 1 86 24 AcOiPr aq a 2,5% óleo não analisado 25 DMF aq a 2,5% óleo não analisado 34 (continuação)
Entrada solvente XRPD após 1 semana Pureza por HPLC /%área 26 MeCN aq a 2,5% Forma 1 93,3 27 nBuOH aq a 2,5% óleo não analisado 28 nPrOH aq a 2,5% óleo não analisado 29 M1BK aq a 2,5% Forma 1 97,3 30 MeOH aq a 2,5% óleo não analisado 0 estudo de maturação utilizando o sal de besilato não revelou novas formas. Os resultados de pureza após maturação mostram que aqueles suspensos em acetonitrilo, THF aquoso, IPA aquoso, MEK aquosa, dioxano aquoso e acetonitrilo aquoso degradaram. Isto sugere que o sal de besilato (Forma 1) tem boa estabilidade em solução em solventes orgânicos puros a temperatura elevada.
Investigação de novas formas de besilato
Embora não tenham sido observadas nenhumas formas novas do sal de besilato no estudo de maturação, foi observada uma forma nova quando os cristais foram produzidos em metanol. Os monocristais obtidos de metanol, foram triturados para se obter um padrão de difracção. Verificou-se que este padrão era diferente da Forma 1. Foi realizada uma experiência repetida para se obter mais material da Forma 2. Só foi possível isolar a Forma 2 da precipitação ao longo de 16 horas das águas-mãe, ao contrário de deixar o solvente evaporar, que deu a Forma 1. Curiosamente estavam presentes duas formas; agulhas e blocos. Ambas mostraram o mesmo padrão de difracção que a forma de 35 agulha que foi utilizada para determinação da estrutura monocristalina.
Foi realizada análise completa na Forma 2. Foi concluído que se tratava de um verdadeiro polimorfo, uma vez que os dados do monocristal confirmaram o besilato anidro 1:1. A Figura 8A mostra uma comparação dos XRPD das Formas 1 e 2 de besilato. Existe uma diferença óbvia entre a Forma 1 (traçado 1) e Forma 2 (traçado 2) . Como se pode verificar dos dois padrões de difracção, ambas as formas são muito diferentes. Foi efectuada uma análise térmica para comparar os pontos de fusão das duas formas e também foram registadas medições de solubilidade termodinâmica. A Figura 8B mostra sobreposições das Formas 1 e 2. As Formas 1 e 2 apresentam um evento endotérmico (fusão). A Forma 3 foi identificada quando uma segunda colheita foi isolada das águas-mãe de LJC-039-081-1 (a reacção à escala de 1 g). Foi efectuada uma análise para determinar se era um solvato, ou não, e como as formas se interconvertiam. A Figura 9A mostra uma comparação dos XRPD das Formas 1 e 3 de besilato. A Figura 9B mostra sobreposições das Formas 1 e 3. A Forma 1 mostra um evento endotérmico (fusão), enquanto a Forma 3 mostra dois eventos. A microscopia de placa quente na Forma 3 mostra claramente duas fusões a 20 °C uma da outra. Postula-se que esteja presente uma pequena quantidade do polimorfo de fusão mais baixa, uma vez que não foi visto na XRPD de temperatura variável, a qual é uma técnica menos sensível. É 36 bem possível que o primeiro evento endotérmico represente a Forma 1, já que foi utilizada como núcleos de cristalização nas águas-mãe de onde foi isolada a Forma 3.
Os dados de solubilidade mostram que todas as três formas têm solubilidades aquosas muito semelhantes de 7,8 a 8,3 mg/mL a pH 3.
Forma 4 do sal de besilato 0 lote libertado da Forma 1 do sal de besilato (LJC-039-083-1) foi de pureza elevada (97,6%), mas continha uma pequena quantidade de impureza que era proveniente da base livre (0,78%, TR 11,9 min). Esta impureza apresentou na experiência de DSC uma transição endotérmica (início a 130 °C) . O pico foi confirmado como tendo um Xmax não relacionado com o do pico parental.
Foi retirada uma amostra de 100 mg para uma tentativa de recristalização de 40% de acetato de isopropilo/etanol. A recristalização foi realizada tradicionalmente dissolvendo o sal na quantidade mínima de solvente quente, em seguida, arrefecendo lentamente até à ambiente para produzir um precipitado. O sólido seco foi analisado por XRPD, o qual indicou uma forma nova e com a análise térmica e o RMN de confirmou-se que era um polimorfo e não um solvato. A Figura 10 mostra a DSC de LJC-039-086-1.
As investigações de pesquisa de sais revelaram que o composto de fórmula (I) forma muitos sais na gama apropriada de pKa e que estes são facilmente isolados de uma gama de solventes. A partir da caracterização completa dos sais, 37 determinou-se que os sais de besilato têm boa estabilidade em relação à humidade. Concluiu-se que existem duas formas polimórficas de besilato. A Forma 3 veio da segunda colheita das águas-mãe de LJC-039-081-1 depois de adicionar núcleos de cristalização da Forma 1. A Forma 4 foi observada depois de ter sido realizada uma recristalização da Forma 1 de 40% de acetato de isopropilo/etanol.
Os dados analíticos completos são mostrados nas Figuras 11-14 abaixo. Métodos experimentais para os Exemplos 2-5
Exemplo 2 O composto de fórmula (I) (5 mg/poço) foi dissolvido em solvente1 (30 pL) em frasquinhos de HPLC. Foi adicionado ácido benzenossulfónico (11,4 pL, 1 M em etanol) às soluções e as misturas reaccionais ficaram em repouso, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Os frasquinhos que continham sólido foram secos a 40 °C sob vácuo e aqueles que permaneciam como soluções foram concentrados por evaporação e, em seguida, tratados com heptano. Aqueles que precipitaram foram secos como mencionado e aqueles que se converteram num óleo foram conservados a 4 °C.
Aumento de escala da Forma 1 de Besilato O composto de fórmula (I) (100 mg) foi dissolvido em acetato de etilo (600 pL) e adicionado ácido benzenossulfónico 38 (250 pL, 1 M em etanol). Ocorreu precipitação instantaneamente e a mistura reaccional foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, lavado com acetato de etilo e seco na estufa a 40 °C sob vácuo durante 16 horas. Métodos de análise
Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC)
Os dados de DSC foram recolhidos num instrumento TA Q1000 munido com um amostrador automático de 50 posições. O padrão de calibração da energia e temperatura foi o índio. As amostras foram aquecidas a uma velocidade de 10 °C/min entre 25 e 350 °C. Foi mantida uma purga de azoto a 30 mL/min sobre a amostra. Foi utilizado entre 0,5 e 3 mg de amostra, salvo indicação em contrário, e todas as amostras foram corridas num cadinho de alumínio com orifício.
Análise termogravimétrica (TGA)
Os dados de TGA foram recolhidos num instrumento TA Q500 TGA, calibrado com Alúmen e a funcionar a velocidades de varrimento de 10 °C/minuto. Foi mantida uma purga de azoto a 60 mL/min sobre a amostra.
Tipicamente, 5-10 mg de amostra foi carregado num cadinho pré-tarado de platina, salvo indicação em contrário. 1 Etanol, tolueno e acetonitrilo 39
RMN
Todos os espectros foram recolhidos num Bruker de 400 MHz munido com amostrador automático. As amostras foram preparadas em d&-DMSO, salvo indicação em contrário. XRPD (Difracção de Raios X)
Difractómetro Bruker AXS C2 GADDS
Os padrões de difracção de raios X para as amostras foram adquiridos num difractómetro Bruker AXS C2 GADDS, utilizando radiação Ka de Cu (40 kv, 40 mA), plano xyz automatizado, microscópio de vídeo laser para posicionamento automático da amostra e um detector de área bidimensional HiStar. A óptica de raios X consiste de um único espelho multicamada Gõbel acoplado com um colimador de orifício de 0,3 mm. A divergência do feixe, í. e., o tamanho efectivo do feixe de raios X na amostra era de aproximadamente 4 mm. Foi utilizado um modo de varrimento Θ-Θ contínuo com uma distância da amostra ao detector de 20 cm que dá uma gama efectiva 2Θ de 3,2 - 29,8°. Um tempo de exposição típico de uma amostra seria de 120 s.
As amostras corridas nas condições ambientais foram preparadas como especímenes de placa plana utilizando o pó como recebido sem triturar. Aproximadamente 1-2 mg de amostra foi ligeiramente prensado numa lamela de vidro para se obter uma superfície plana. As amostras corridas em condições não ambientais foram montadas numa pastilha de silicone com composto condutor de calor. A amostra foi então aquecida até à 40 temperatura adequada a ca. de 20 °C/minuto e, subsequentemente, mantida isotermicamente durante ca. de 1 minuto antes de se iniciar a recolha de dados.
Análise da pureza: Método químico A análise da pureza foi realizada num HP1100 Agilent: Método: Gradiente, Fase Inversa
Duração do Método/min: 34
Coluna: Fenomenex Gemini C18 5pm (2,0 x 50 mm) (Cartucho de protecção Fenomenex Gemini C18 guard cartridge 2x4 mm)
Temperatura da coluna/°C: 40 Injecção/pL: 5 Caudal mL/min: 0,8 Detecção: UV
Comprimento de onda/nm: 255 (largura de banda de 90 nm), 240 (largura de banda de 80 nm), 254 (largura de banda de 8 nm)
Fase A: 2 mmol de NH4HCO3 (ajustada a pHIO com solução de NH3)
Fase B: acetonitrilo 41
Programa:
Tempo/Min %A %B 0 90 10 25 10 90 28, 8 10 90 29 90 10 34 90 10 — — — Método quiral A análise da pureza foi realizada num sistema de HPLC Gilson: Método: Isocrático, Fase Normal
Duração do Método /min: 50
Coluna: Diacel Chrialcel OJ-H (5 μπι) 4,6 x 250 mm (Cartucho de protecção Diacel Chrialcel OJ-H analytical guard cartridge 5 μπι 4,0 X 10 mm)
Temperatura da coluna/°C: 40 Injecção/pL: 10 Caudal mL/min: 1,0 Detecção: UV
Comprimento de onda/nm: 225 (detector de um único comprimento de onda)
Fase A: hexano Fase B: etanol 42
Programa:
Tempo/Min %A %B 0 93 7 — — —
Estudos de Absorção/Adsorção Gravimétrica de Vapor (GVS)
Todas as amostras foram analisadas num analisador de absorção/adsorção de humidade Hiden IGASorp com o software CFRSorp. Os tamanhos da amostra foram tipicamente de 10 mg. A isotérmica de adsorção-dessorção de humidade foi realizada como delineado abaixo (2 varrimentos dando 1 ciclo completo) . Todas as amostras foram introduzidas/retiradas à humidade e temperatura ambientais típicas (40% de HR, 25 °C) . Todas as amostras foram analisadas por XRPD após análise por GVS. A isotérmica padrão foi realizada a 25 °C em intervalos de 10% de HR ao longo de uma gama de 0-90% de HR, salvo indicação em contrário.
Varrimento 1 Varrimento 2 Adsorção Dessorção Adsorção 40 85 10 50 75 20 60 65 30 70 45 40 80 35 90 25 15 5 0 43
Solubilidade
Esta foi medida suspendendo composto suficiente em 0,25 mL de solvente (água) para dar uma concentração máxima final de 10 mg/mL da forma livre parental do composto. A suspensão foi equilibrada a 25 °C durante 24 h, seguida de uma verificação de pH e filtração através de uma placa de 96 poços de fibra de vidro C. O filtrado é então diluído 101X. A quantificação foi por HPLC por referência a um padrão dissolvido em DMSO a aprox. 0,1 mg/mL. Foram injectados diferentes volumes de padrão, e amostras de ensaio diluídas e não diluídas. A solubilidade foi calculada por integração da área do pico encontrado à mesma retenção que o máximo do pico na injecção do padrão. Se existir sólido suficiente na placa de filtração, este é normalmente analisado por XRPD para verificar alterações de fase, formação de hidratos, conversão em produto amorfo, cristalização etc.
Quadro:
Tempo/min % Fase A % Fase B O O 95 5 1,0 80 20 2,3 5 95 3,3 5 95 3,5 95 5 4,4 95 5
Determinação de pKa A determinação de pka foi realizada num instrumento Sirius GlpKa com uma ligação D-pas. As medições foram feitas por 44 titulação potenciométrica em misturas de Me0H:H20 a 25 °C. A força iónica do meio de titulação foi ajustada com KC1 0,15 M. Os valores encontrados nas misturas de MeOH:H20 foram extrapolados para 0% de co-solvente via uma extrapolação de Yasuda-Shedlovsky.
Microscopia de Placa Quente A microscopia de placa quente foi estudada utilizando um microscópio polarizado Leica LM/DM combinado com uma placa quente Mettler-Toledo MTFP82HT na gama de temperaturas de 25-350 °C com velocidades de aquecimento típicas na gama de 10-20 °C/min. Uma pequena quantidade de amostra foi dispersada numa lamela de vidro com as partículas individuais separadas tão bem quanto possível. As amostras foram observadas sob luz normal ou polarizada de modo cruzado (acoplada a um filtro de cor de falso λ) com uma lente de objectiva de x20. Método de pureza química
Preparação do sistema
Bomba: Bomba binária Gilson 322
Detector: UV/Vis Gilson 152
Amostrador automático: Tabuleiro Gilson 233XL + bomba de
Forno da coluna:
Software:
Coluna: seringa Gilson 402 dual Fenomenex Thermasphere TS-130
Software Gilson Unipoint LC
Daicel Chiralcel OJ-H, 5 pm, 4,6 X 250 mm 45 Método de pureza química
Preparação do sistema
Pré-coluna: Cartucho de protecção analítico Daicel
Chiralcel OJ-H, 5 pm, 4,6 X 10 mm
Hexano (93%) Etanol (7%) 1, 0 mL/min 225 nm 40 °C 50,0 min
Condições de HPLC Canal A:
Canal B:
Caudal:
Comprimento de onda do detector
Temperatura da coluna: Tempo da corrida:
Condições da amostra
Aproximadamente 0,2 mg de amostra foi dissolvido no volume apropriado de Hexano: Etanol 1:1 v/v para dar uma solução a 0,2 mg/mL. Esta foi tapada e colocada num misturador de vórtex a alta velocidade durante um período de ~15 segundos. Se nesta altura permanecesse sólido, então o frasquinho da amostra era submetido a ultrassons durante aproximadamente 10 segundos, seguido de mais 10 a 15 segundos no misturador de vórtex. Foram injectados 10 pL no sistema de HPLC. As amostras foram injectadas em duplicado após uma injecção inicial em duplicado de Hexano:Etanol 1:1 v/v como um branco.
Exemplo 5
Exemplo de Ensaio Farmacológico
Foram avaliados os efeitos anestésicos e sedativos da Forma 1 do sal de besilato da presente invenção. 0 sal de besilato (ácido benzenossulfónico) foi dissolvido em soro fisiológico para administração da composição de ensaio ao animal. A composição de ensaio foi administrada a ratinhos, colocados em caixas individuais de Plexiglas (20 x 10 x 10 cm) . Os ratinhos foram injectados com veiculo ou substância de ensaio pela via intravenosa. Foram registadas a latência até ao sono e a duração de anestesia (máximo: 90 minutos após administração da substância de ensaio). A anestesia é indicada pela perda do reflexo de endireitamento (LRR). O ensaio do reflexo de endireitamento foi realizado logo que os animais pareciam sedados, aproximadamente a cada 20-30 segundos. Assim que o reflexo de endireitamento está ausente, a duração da perda do reflexo de endireitamento foi medida testando para o retorno do reflexo de endireitamento aproximadamente a cada 20-30 segundos daí em diante. Foram estudados oito ratinhos por grupo e o ensaio foi realizado de forma cega. Os resultados do estudo são dados no quadro abaixo. 47 TRATAMENTO (mg/kg) i.v. NÚMERO DE RATINHOS COM LRR LATÊNCIA ATÉ LRR (min) DURAÇÃO DA LRR (##) (min) média ± e.p.m. (#) média ± e.p.m. (#) valor P Veículo 0 0,0 ± 0,0 besilato CNS 2 1,7 ± 1,3 NS 0,1441 7056X (20,4) besilato CNS 5 + 3,0 ± 0,2 4,9 ± 1,6 * 0,0106 7056X (27,2) besilato CNS 6 ++ 1,8 ± 0,2 6,0 ± 1,9 * * 0,0038 7056X (34) besilato CNS 6 + + 1,6 ± 0,5 7,3 ± 2,5 ** 0,0038 7056X (40,8) Teste U de Mann-Whitney: NS = Não significativo; * = p < 0,05; ** = p < 0,01 Teste Exacto de Fisher (número de ratinhos com LRR): sem indicação = não significativo; + = p < 0,05; ++ = p < 0,01 (N° ) : não calculado se n < 3 (N° N° ) : máximo = 90 minutos após injecção
Os resultados no quadro acima mostram que a Forma 1 do sal de besilato tem uma latência curta até à perda do reflexo de endireitamento e, por conseguinte, um tempo de indução curto até à anestesia nos animais. Além disso, os ratinhos recuperam rapidamente da anestesia como indicado pela curta duração da perda de reflexo de endireitamento. Assim, este composto pode proporcionar indução e recuperação rápida da anestesia. 48
Exemplo 6
Condições adicionais para cristalização das Formas 2, 3 e 4
Foram testadas condições adicionais numa tentativa de reproduzir as cristalizações anteriormente relatadas das Formas 2, 3 e 4. No entanto, as escalas relatadas foram substancialmente reduzidas e a metodologia modificada em conformidade, como se descreve abaixo.
Forma 2
Foi dissolvido 5 mg de sólido em 25 uL de metanol e foram adicionados 10 uL de etanol; a solução foi então gelada a 4 °C durante 3 dias.
Forma 3
Foram tentadas três variantes: 1. Foi dissolvido 5 mg de sólido em 50 uL de etanol e adicionados 120 uL de acetato de etilo; a solução foi então gelada a 4 °C durante 3 dias. 2. Foi dissolvido 10,1 mg de sólido em 300 uL de etanol e adicionados 120 uL de acetato de etilo; a solução foi então gelada a 4 °C durante 3 dias. 49 3. Foi dissolvido 2,5 mg de sólido em 50 uL de etanol num frasquinho silanizado e adicionados 100 uL de acetato de etilo; a solução foi então gelada a 4 °C durante 3 dias.
Forma 4
Foram tentadas três variantes: 1. Foi adicionada uma mistura aquecida (70 °C) de acetato de isopropilo:etanol (40%:60% v/v) a 5 mg de sólido quente em aliquotas de 20 uL até o sólido se dissolver (60 uL de mistura solvente no total); a solução foi então deixada arrefecer lentamente até à temperatura ambiente num banho-maria termostatizado inicialmente a 70 °C ao longo de um periodo de horas. 2. Foi dissolvido 5 mg de sólido em 180 uL de solvente de acetato de isopropilo:etanol (40%:60% v/v) aquecido (50 °C) e a solução deixada arrefecer lentamente até à temperatura ambiente num banho-maria termostatizado (inicialmente a 50 °C) ao longo de um periodo de horas. 3. Foi dissolvida uma porção de 5 mg de sólido em 100 uL de solvente acetato de isopropilo:etanol (4 0 %:6 0 % v/v) aquecido (50 °C) num frasquinho silanizado e a solução deixada arrefecer lentamente até à temperatura ambiente num banho-maria termostatizado (inicialmente a 50 °C) ao longo de um periodo de horas. 50
Cada das cristalizações produziu material sólido com formas tipo lâmina e placa, com as cristalizações da Forma 4 a produzir também material tipo agulha.
Exemplo 7
Caracterização de besilato do composto de fórmula (I) 0 besilato do composto de fórmula (I) é quiral e assumiu-se que era a forma enantiomérica individual abaixo, i. e. o enantiómero S (consistente com as estrutura cristalinas determinadas posteriormente):
A estrutura heterocíclica contém um Azoto básico no anel de imidazole (pKa de ca. 5), e um Azoto básico mais fraco no anel de piridilo (pKa de ca. 2) . 0 Azoto do imidazole será tipicamente protonado na presença do besilato fortemente ácido (pKa ca. -0,6) em solução aquosa, sendo o Azoto de piridilo 51 também potencialmente protonado em condições de excesso de besilato. É esperado que a forma de base livre neutra (i. e. não protonada) do composto seja um pouco lipófila (logPoctanoi;água ca. 4,0) e, desse modo, preferiria alguns ambientes lipófilos relativamente aos aquosos. Além disso, é provável que retenha um grau de lipofilia mesmo quando monoprotonada (loqOoctanol;ágUa ca. 2 a pH3), embora o efeito do contra-ião de besilato seja provavelmente o de melhorar esta tendência através da sua hidrofilia herdada. O grau de lipofilia diminui ainda mais para a forma diprotonada {loqOoctanoi;águã ca. 0,6 a pHO) . O composto também tem um excesso de aceitadores de Ligações de hidrogénio e, por conseguinte, será adequadamente partilhado com solventes doadores de Ligação de hidrogénio. Espera-se assim que o composto prefira a solubilização numa gama de solventes orgânicos polares, tal como os álcoois, particularmente aqueles que proporcionam um ambiente doador de Ligações de hidrogénio, parcialmente lipófilo. Isto foi suportado por evidência experimental (os detalhes dos solventes utilizados são dados no Exemplo 8):
Solvente Solubilidade observada (mg/mL) Formamida 350 Água 2 Dimetilsulfóxido 500 Dimetilacetamida 200 1,2-etanodiol 60 Dimetilformamida 300 52 (continuação)
Solvente Solubilidade observada (mg/mL) Acetonitrilo >20 Metanol 400 2-etoxietanol 20 2,2,2-trifluoroetanol 1000 Etanol 100 Acetona 2 Propan-l-ol 15 Propan-2-ol 00 2-metoxietanol 167 Hexafluoropropan-2-ol >700 Diclorometano <<0, 3 Tetra-hidrofurano 2, 5 Benzoato de metilo 2 Acetato de etilo 0,2 Clorofórmio «0, 4 1,4-dioxano 1 Solúvel (>5 mg/mL), parcialmente solúvel (2,5-5 mg/mL), parcialmente insolúvel (0,5-2,5 mg/mL, insolúvel (<0,5 mg/mL). Os valores indicados são aproximados, mas confirmados experimentalmente.
Estes resultados realçam a boa solubilidade do composto numa grande variedade de solventes orgânicos polares. Em particular, o 2,2,2-trifluoroetanol e o hexafluoropropan-2-ol são ambos identificados como solventes extremamente bons para este composto. Isto é coerente com as considerações discutidas acima, sendo ambos os solventes doadores fortes de Ligações de hidrogénio. Analogamente, os solventes substancialmente mais lipófilos são identificados como solventes pobres e, por conseguinte, potenciais anti-solventes para cristalizações. 53
Exemplo δ
Cristalizações do besilato do composto de fórmula (I) São descritas várias condições que conduzem à obtenção de material cristalino das Formas 1 e 2 do besilato do composto de fórmula (I). As condições de cristalização que incluem solventes alcoólicos ou acetonitrilo como componentes, com os respectivos anti-solventes ou co-solventes compatíveis, são entendidas como proporcionando as condições mais promissoras para produzir um material cristalino útil. Foi principalmente utilizada a cristalização utilizando misturas binárias de solvente/anti-solvente. As cristalizações foram realizadas por evaporação retardada de soluções sub-saturadas do composto em misturas de solvente/anti-solvente, à temperatura ambiente e reduzida (4 °C). Foi tipicamente observada cristalização em menos de 3-5 dias da preparação.
Quando a quantidade de amostra permitiu, todas as condições de cristalização foram realizadas em duplicado num formato de placa de 96 poços em vidro; sendo metade de cada das placas de poços utilizada para duplicar as condições da outra metade da placa de poços. A contaminação cruzada entre poços é minimizada pela concepção. Todas as condições testadas comportam-se de modo reproduzível, pelo menos, em duplicado, produzindo principalmente material sólido adequado para análise posterior.
Em todos os casos, o equipamento que contactou com as amostras e meios de cristalização foram escrupulosamente limpos com uma diversidade de solventes e reagentes antes de serem mergulhados em etanol e foram secos utilizando azoto evaporado abundantemente. 54
Foram utilizados solventes de alta qualidade de fornecedores comerciais, como se descreve no Quadro 12.
Solvente Fornecedor N2 de Cat. N2 Lote Classe Pureza 1,2-diclorobenzeno Romil Hl 77 E558470 SpS >99,8% 1,4-dlmetllbenzeno Fluka 95682 429739/1 puriss p.a. >99% 1,4-dioxano Romil H297 H540480 SpS >99,9% 2,2,2-trifluoroetanol Romil H860 M538412 SpS >99,9% acetonitrilo Romil H049 D531490 SpS >99,9% dimetilacetamida Romil H249 B540480 SpS >99,9% dimetilsulfóxido Romil H280 W530480 SpS >99,9% etanol Romil H314 0533480 SpS >99,8% acetato de etilo Romil H346 T533480 SpS >99,9% metil-iso-butilcetona Romil H446 M539430 SpS >99,9% n-nonano Romil H568 0558450 SpS >99,9% acetato de pentilo Fluka 46022 13248/1 puriss p.a. z98,5% propan-l-ol Romil H624 G531460 SpS >99,9% propan-2-ol Romil H625 0530480 SpS >99,9% tetracloroetileno Romil H702 W536450 SpS >99,9% tetra-hidrofurano Romil H718 B532470 SpS >99,9% Acetona Romil H031 E559470 SpS >99,9% Clorofórmio Romil H135 B554470 SpS >99,9% Diclorometano Romil H202 0554460 SpS >99,9% Dimetilformamida Romil H253 T546460 SpS >99,9% Formamida Romil H351 Q537480 BioPure >99,9% Hexafluoropropan-2-ol Romil H359 H559470 SpS >99,9% Benzoato de metilo Fluka 12460 417868/1 purum >98% água Romil H950 D537480 SpS >99,9% 55
Foi efectuada a análise visual das morfologias cristalinas resultantes utilizando um microscópio binocular (ca. lOx - 40x de ampliação) munido com máquina fotográfica digital, utilizando luz transmitida e reflectida, consoante apropriado. A caracterização visual do material sólido está resumida no Quadro 14 abaixo. Foi observada uma predominância de morfologias em lâmina ou em lamelas/placas, como cristais únicos ou como esferulites. Em termos gerais, houve poucas diferenças morfológicas entre as cristalizações realizadas às temperaturas ambientes e aquelas a 4 °C, à excepção daquelas com etanol como solvente onde a tendência para crescimento tipo esferulite e na interface diminuiu com temperatura mais baixa. É assinalável que a utilização de anti-solvente pode melhorar substancialmente a qualidade do material cristalino.
Imagens ilustrativas do material cristalino observado são apresentadas na Figura 17. Como ilustrado nesta Figura, o acetonitrilo tem uma tendência para produzir crescimento em esferulite, tipicamente observado como uma consequência de má nucleação e, por conseguinte, crescimento de superfícies cristalinas de má qualidade. Pelo contrário, o 2-metoxietanol tem uma tendência para produzir cristais únicos de morfologia tipo lâmina/agulha.
Parece existir uma preferência geral para a Forma 1 cristalizar de muitas das condições. No entanto, é de assinalar que a Forma 2 também foi observada de várias condições de cristalização, incluindo dos análogos de diminuição de escala para preparar as Formas 3 e 4 (descrita no Exemplo 6). A Forma 2 é observada em condições onde existem extremos de polaridade (acetonitrilorágua) ou lipofilia (n-nonano) ou ambos 56 (dimetilsulfóxido:1,2-diclorobenzeno). Em geral, os cristais da Forma 2 foram notáveis pela sua qualidade superior e morfologia em placas/lamelas bem formada, distintiva.
Determinações da Célula por Difracção de Raios X Monocristalina
Para proporcionar evidência corroborativa das formas cristalinas geradas foram determinados os parâmetros celulares de um número de cristais de qualidade adequada utilizando difracção de raios X monocristalina. Os parâmetros da célula unitária do cristal foram determinados utilizando um difractómetro Kappa CCD com radiação de Mo, os cristais montados numa fibra de vidro com óleo e mantidos a 260K. Foram determinados os parâmetros para a Forma 1 e a Forma 2 como resumido no Quadro 13. 57
Quadro 13. Parâmetros da célula determinados para cristais do besilato do composto de fórmula (1).
Estado Cristalino Forma 1 Forma 2 Solvente 2-metoxietanol etanol Anti-solvente/Co-solvente acetato de acetato de pentilo etilo Morfologia Cristalina agulha placa Tamanho do cristal (mm) 0,8x0,04x0,02 0,7X0,3x0,25 Cor incolor incolor Estrutura cristalina Sistema monoclínico ortorrômbico Célula unitária a ( A) 7,6868(1) 8,92130(10) b ( A) 29,2607(5) 11,1536 (2) c ( A) 12,3756 (3) 25,8345(4) OL (°) 90 90 P (°) 97,7880(8) 90 Y (°) 90 90 Volume (Â3) 2757,86(9) 2570,65(7)
Os resultados da cristalização de condições de solvente/co-solvente e solvente/anti-solvente para o besilato do composto de fórmula (I) com resultados da célula unitária por difracção de raios X monocristalina são classificados no Quadro 14. 58
Quadro 14. Resultados da cristalização experimental de condições de solvente/co-solvente e solvente/anti-solvente para o besilato do composto de fórmula (I), com resultados da célula unitária por difracção de raios X monocristalina (resultados de raios X para cristalizações à temperatura ambiente, salvo indicação em contrário).
Cristalizações observadas Raios X Solvente Co/Anti-solvente (& condições) Morfologia Forma (N& & morfologia dos cristais) metanol etanol (a 4 °C, 3 dias) lâminas & placas 2 (hex, lâmina) etanol acetato de etilo (a 4 °C, 3 dias) lâminas & placas 2 (4 placas) etanol acetato de etilo lâminas & placas 2 (6 placas) acetato de etanol (70 °C 20 isopropilo oc) lâminas, placas agulhas 2 (2 placas) acetato de etanol (50 °C -4 20 isopropilo oc) lâminas & placas 2 (2 hex placas, 2 placas, 2 lâminas) etanol metilisobutilcetona (a 4 °C, 3 dias, frasquinho silanizado) placas em lamelas 2 (3 placas) etanol p-cimeno (a 4 °C, 3 dias, frasquinho silanizado) placa & lamelas 2 (2 em lamelas) nonano nenhum (frasquinho silanizado) lâminas & placas 2 (placa) 59 (continuação)
Cristalizações observadas Raios X Solvente Co/Anti-solvente (& condições) Morfologia Forma (Ns & morfologia dos cristais) dimetilsulfóxido 1,2-diclorobenzeno dendrite de lâminas emaranhadas, uma lamela grande 2 (em lamelas) dimetilacetamida metilisobutilcetona fragmentos tipo placa 1 (lâmina) dimetilacetamida tetracloroetileno lâminas emaranhadas 1 (2 lâminas) acetonitrilo água interface 2 (2 em lamelas) acetonitrilo 3-metilbutan-l-ol placas triangulares, fragmentos & dendrite 1 (lâmina) acetonitrilo 1,2-diclorobenzeno esferulite lâminas 1 (2 lâminas) acetonitrilo acetato de pentilo esferulite lâminas 1 (lâmina) metanol nenhum placas de interface 2 (placa) metanol 3-metilbutan-l-ol placas triangulares & fragmentos 1 (2 lâminas) metanol metilisobutilcetona fragmentos & lâminas 1 (lâmina) 2,2,2-trifluoro- 1,2-diclorobenzeno etanol lâmina de interface lâminas opacas e translúcidas 1 (trans, lâmina) 2,2,2-trifluoro- 1,4-dimetilbenzeno etanol fragmentos tipo placa 1 (sph, placa) 60 (continuação)
Cristalizações observadas Raios X Solvente Co/Anti-solvente (& condições) Morfologia Forma (Ns & morfologia dos cristais) etanol metilisobutilcetona placas de interface (5 °C: lamelas & placa) 1 (interface), 2 (em lamelas) etanol 1,2-diclorobenzeno placas de interface, (5 °C: agulhas) 2 (placa) etanol tetracloroetileno interface (5 °C: hexagonal em lamelas) 2 (lâmina 4 °C) etanol 1,4-dimetilbenzeno lâminas de interface 1 (lâmina) propan-l-ol nenhum fragmentos tipo placa 1 (placa) propan-l-ol 1,2-diclorobenzeno interface 1 (lâmina) propan-l-ol tetracloroetileno fragmentos & interface tipo placa 1 (lâmina) propan-2-ol 1,2-diclorobenzeno dendrite de agulhas 1 (lâmina) propan-2-ol n-nonano lâminas, agulhas & agulhas de esferulite 1 (agulha) 2-metoxietanol água lâmina 1 (2 lâminas) 2-metoxietanol acetato de pentilo agulhas 1 (lâmina) 2-metoxietanol 1,4-dimetilbenzeno lâminas & agulhas 1 (lâmina) 2-metoxietanol n-nonano lâminas & dendrite 1 (lâmina) 61 (continuação)
Cristalizações observadas Raios X Solvente Co/Anti-solvente (& condições) Morfologia Forma (Ns & morfologia dos cristais) tetra- água hidrofurano placa 1 (placa) tetra- 3-metilbutan-l-ol hidrofurano lâminas emaranhadas 1 (placa) tetra- 1,2-diclorobenzeno hidrofurano lamelas prismáticas, fragmentos, pó 2 (3 em lamelas) tetra- acetato de etilo hidrofurano dendrite, interface 2 (placa 4 °C) tetra- acetato de hidrofurano isopropilo placas emaranhadas & lâminas emaranhadas 1 (placa) tetra- 1,3-dimetilbenzeno hidrofurano lâminas emaranhadas 1 (lâmina) 1,4-dioxano acetato de pentilo Placas triangulares, alguma parte de esferulite 1 (2 tri placa) 1,4-dioxano 1,4-dimetilbenzeno lâmina 1 (lâmina)
Foi obtida uma variedade de cristais de qualidade adequada para determinação da estrutura cristalina completa por difracção de raios X monocristalina e obtida a estrutura completa para as Formas 1 e 2. Estas estruturas cristalinas são descritas nos Exemplos 9 e 10. 62
Exemplo 9
Estrutura cristalina da Forma 1
Cristais de besilato do composto de fórmula (I) gerados de uma solução de 2-metoxietanol:acetato de pentilo que têm uma morfologia de agulha são visualizados na Figura 17.
Foi seleccionado um único cristal com morfologia de agulha (ca. 0,8x0,04x0,02 mm de tamanho) e os seus parâmetros celulares determinados a 260 K e depois a 190 K. Não foi observada qualquer transição ao reduzir a temperatura entre 260-190K. A estrutura aqui analisada é para os dados a 190 K; os parâmetros do cristal e o refinamento por difracção de raios X são dados no Quadro 15.
Quadro 15. Dados do cristal gerado em 2-metoxietanol:acetato de pentilo do besilato do composto de fórmula (I), Forma 1.
Estado Cristalino Código besilato CNS7056 Solvente 2-metoxietanol Anti-solvente/Co-solvente acetato de pentilo Morfologia Cristalina agulha Tamanho do Cristal (mm) 0,8x0,04x0,02 Cor incolor Estrutura cristalina Fórmula C54H5oBr2NaOioS2 63 (continuação)
Massa Molecular 1 194,98 Sistema monoclinico Grupo espacial P 2i Célula unitária a ( Â) 7, 6868(1) b ( Â) 29,2607(5) c ( Â) 12,3756(3) a (°) 90 β (°) 97,7880(8) γ (°) 90 Volume ( Â3) 2757,86(9) z (N2 moléculas na unidade) 2 Z' (N2 moléculas na unidade assimétrica) 2 Densidade (g cm3) 1, 439 Absorção μ [ΜοΚα] (mm-1) 1, 610 F(000) 1224 Compilação de Dados Temperatura, (K) 190 Instrumento difractómetro Kappa CCD Tipo de Varrimento ω Tipo de Correcção da Absorção varrimento múltiplo N2 de Reflexões Medidas 9868 N2 de Reflexões Independentes 9848 Θ min/max (0) 1,80/27,49 h min/max -9/9 k min/max -37/36 I min/max -15/15
Refinamento
Refinamento em F
Limiar Ι/σ(Ι) 3
Ns de Reflexões Utilizadas 6821 (continuação)
Ns de Parâmetros factor R (%) 686 6,34 factor Rw (%) 6,39 S O 0 1 1 Δρ (min) Â"3 -0,8 Ap(max) Â"3 0,8 Desvio/Erro Max 0,0005 Parâmetro de Flack 0,027(11) 0 teor da unidade assimétrica é apresentado na Figura 18. Ela consiste de duas moléculas independentes do composto e dois contra-iões besilato independentes. Cada composto tem o Azoto do imidazole protonado. 0 parâmetro de "Enantiopolo" de Flack foi determinado como 0,03(1) e, desse modo, a estereoquimica das estruturas aqui representadas, está bem definida e é coerente com a estereoquimica expressada para o composto:
65
As coordenadas cristalográficas e outros dados relevantes são explicitados na forma de um ficheiro SHELX no Quadro 17. A perturbação conformacional pode ser representada (em primeira aproximação) pelos "elipsóides térmicos" das posições atómicas, como representado na Figura 19. Pode verificar-se que as regiões principais de perturbação se encontram nos grupos metilo e no besilato. A diferença entre as duas moléculas independentes vem principalmente das cadeias de éster como se observa na Figura 20. Uma molécula tem a cadeia éster coplanar com o anel de imidazole, enquanto a outra molécula tem a cadeia éster ortogonal.
As conformações das cadeias éster são diferentes das adoptadas na Forma 2 (Figura 21) . A conformação ortogonal observada na Forma 1 tem a maior semelhança com a encontrada na Forma 2.
Os dois besilatos independentes têm conformações escalonadas (Fig. 22) . Não são evidentes quaisquer diferenças substanciais nos comprimentos da ligação.
Um besilato adopta a conformação observada para o besilato na Forma 2 (Fig. 23). A estrutura cristalina resolvida, vista ao longo dos eixos cristalográficos a, b e c, é ilustrada na Figura 24a, b e c, respectivamente. A Figura 25 resume os contactos mais curtos observados no empacotamento cristalino. 66
Cada composto interage com os dois besilatos independentes. Em particular, é estabelecida uma distância curta (tipo ligação de hidrogénio) entre um átomo de oxigénio de um besilato e o azoto protonado do anel de imidazole do composto. 0 segundo composto independente interage analogamente, mas com o segundo besilato independente. São observados outros contactos próximos (C-0, H-0) entre os compostos e os besilatos, principalmente na vizinhança dos anéis de imidazole e piridilo. Também são observados alguns contactos próximos entre os próprios dois compostos (Br-N, C-C, 0-H) e os próprios dois besilatos (contactos 0-H) mas num grau menor para os últimos.
Utilizando a estrutura cristalina determinada experimentalmente, foi calculado um padrão de difracção de raios X para a Forma 1 utilizando o CrystalDiffract® (CrystalDiffract é uma Marca registada de CrystalMaker Ltd) e é representado na Fig. 26. Este padrão de difracção condiz com o padrão de difracção experimental descrito para a Forma 1.
Exemplo 10
Estrutura cristalina da Forma 2
Um cristal da Forma 2 do besilato do composto de fórmula (I), que tem uma morfologia de placa, é visualizado na Figura 27.
Foi seleccionado um único cristal de morfologia de placa (ca. 0,7x0,30x0,25 mm de tamanho) e os seus parâmetros celulares 67 determinados a 260 K e depois a 190 K. Não foi observada qualquer transição ao reduzir a temperatura entre 260-190 K. A estrutura aqui analisada é para os dados a 190 K; os parâmetros do cristal e o refinamento por difracção de raios X são dados no Quadro 16.
Quadro 16. Dados do cristal produzido em etanol acetato de etilo do besilato do composto de fórmula (I), Forma 2. Estado cristalino Código besilato CNS7056 Solvente etanol Anti-solvente/Co-solvente acetato de etilo Morfologia Cristalina placa Tamanho do Cristal (mm) 0,7x0,30x0,25 Cor incolor Estrutura Cristalina Fórmula C27H25BriN405Si Massa Molecular 597,49 Sistema Ortorrômbico Grupo Espacial P 2 1 2 1 2 ]_ Célula Unitária a ( Â) 8,92130(10) b ( Â) 11, 1526 (2) c ( Â) 25,8345(4) α (°) 90 β (°) 90 γ (°) 90 Volume ( Â3) 2570,65(7) Z (N2 de moléculas na unidade) 4 Z' (Ns de moléculas na unidade assimétrica) 1 Densidade (g cm3) 1, 544 68
Estado cristalino Absorção μ [moKa] (mm-1) F(000) 1, 727 1224 Compilação de Dados Temperatura, (K) 190 Instrumento difractómetro Kappa CCD Tipo de varrimento 0 Tipo de Correcção da Absorção Varrimento múltiplo Ns de Reflexões Medidas 5750 Ns de Reflexões Independentes 5727 Θ min/max (0) 5,15/27,48 h min/max -11/11 k min/max -14/14 I min/max -33/33 Refinamento Refinamento em F Limiar ΐ/σ(Ι) 3 Ns de Reflexões Utilizadas 4067 Ns de Parâmetros 344 factor R (%) 3,85 factor Rw (%) 3,66 S 1,12 Ap(min) À"3 -0,6 Δρ (max) Â~3 0,5 Desvio/Erro Max 0,0003 Parâmetro de Flack 0,011 (9) 0 teor da unidade assimétrica é apresentado na Figura 28. Esta consiste de uma molécula independente do composto e um besilato independente. 0 composto tem o Azoto do imidazole protonado. 69 0 parâmetro "Enantiopolo" de Flack foi determinado como 0,011 (9) e, desse modo, a estereoquímica das estruturas aqui representadas estão bem estabelecidas e são coerentes com a estereoquímica expressa para o composto. As coordenadas cristalográficas e outros dados relevantes são explicitados na forma de um ficheiro SHELX no Quadro 18. A perturbação conformacional pode ser representada (em primeira aproximação) pelos "elipsóides térmicos" das posições atómicas, como apresentado na Figura 29. Pode verificar-se que as regiões principais de perturbação se encontram no besilato.
Como discutido acima, a conformação da cadeia éster na Forma 2, representada na Figura 30, é diferente da adoptada na Forma 1.
No entanto, a conformação do besilato é semelhante à observada para um dos besilatos na Forma 1 (Figura 31). A estrutura cristalina resolvida, vista ao longo dos eixos cristalográficos a, b e c, é ilustrada na Figura 32a, b e c, respectivamente, resumindo a Figura 33 os contactos mais curtos observados no empacotamento cristalino. O composto estabelece um contacto curto (tipo ligação de hidrogénio) com um átomo de oxigénio do besilato através do seu azoto protonado do anel de imidazole. São observados outros contactos curtos (C-C, C-O, H-O) entre o composto e o besilato através do anel de imidazole.
Também são observados alguns contactos próximos entre os próprios dois compostos (Br-C, C-C, O-C, O-H), a maioria dos 70 quais é via a cadeia de éster. Não existem quaisquer contactos próximos entre os próprios besilatos.
Utilizando a estrutura cristalina determinada experimentalmente, foi calculado um padrão de difracção para a Forma 2 utilizando o CrystalDiffract® (Figura 34). Este padrão de difracção condiz com o padrão de difracção experimental descrito para a Forma 2. 71
Quadro 17. Coordenadas cristalográficas e outros dados relevantes classificados na forma de um ficheiro SHELX para a Forma 1 do besilato do composto de Fórmula (I) TITL 12161316 Composto CNS7056 Formal CELL 0.71073 7.687 29.261 12.376 90.000 97.788 90.000 ZERR LATT -SYMM - 2 0.0001 0. 1 X,Y+0.500,-Z 0005 0.0003 0.0000 0.0008 0 .0000 SFAC C 0.5687 2.3100 0.8650 = 20.8439 1.0200 10.2075 1.5886 0.7700 51.6512 12.0110 0.2156 0.0033 0.0016 1.15 SFAC H 3.1424 0.4930 0.0408 = 10.5109 0.3229 26.1257 0.1402 0.3200 57.7998 1.0079 0.0030 0.0000 0.0000 0.06 SFAC 0 0.3239 3.0485 0.8670 = 13.2771 2.2868 5.7011 1.5463 0.7700 32.9089 15.9994 0.2508 0.0106 0.0060 3.25 SFAC BR 0.2609 17.1789 3.9851 = 2.1723 5.2358 16.5796 5.6377 1.1000 41.4328 79.9040 2.9557 -0.2901 2.4595 1000.00 SFAC N 28.9975 12.2126 1.1663 * 0.0057 3.1322 9.8933 2.0125 0.7700 0.5826 14.0067 -11.5290 0.0061 0.0033 1.96 SFAC S 0.2536 6.9053 1.5863 = 1.4679 5.2034 22.2151 1.4379 56.1720 1.1100 32.0660 UNIT 108. 100. 20 0.8669 0.1246 4. 16. 4. 0.1234 53.20 S80 6 0.23964 0.43139 0.09908 11.00000 0.04634 0.03299 = 0.04052 0.00002 0.01880 -0.00340 081 3 0.16028 0.39374 0.15143 11.00000 0.06864 0-04111 = 0.05255 -0.00210 0.02801 0.00002 082 3 0.14598 0.47435 0.11207 11.00000 0.08099 0.03603 = 0.04614 0.00545 0.03373 -0.00236 083 3 0.42589 0.43401 0.12925 11.00000 0.05754 0.08564 - 0.05198 -0.01536 0.01792 -0.00644 C84 1 0.20581 0.41866 Ό.04324 11.00000 0.05949 0.04444 = 0.02903 0.00359 0.01728 0.00704 C85 1 0.03624 0.41100 -0.09142 11.00000 0.06649 0.10092 = 72 (continuação) C86 0.08670 C87 0.07916 C88 0.09246 C89 0.05999 S90 0.04072 091 0.08025 092 0.04778 093 0.07515 C94 0.04232 C95 0.06194 C96 0.12417 C97 0.11897 C98 0.06106 C99 0.05307 BR1 0.04153 C2 0-02832 C3 0.03135 0.01751 0.39810 -0.03160 0.39209 0.00195 0.39806 0.01795 0.41126 0.00886 0.81145 0.00214 0.77464 -0.00954 0.81933 0.01702 0.85213 0.01764 0.78970 0.00929 0.76959 -0.00103 0.75023 0.02421 0.75295 -0.00963 0.77268 -0.01263 0.79193 -0.00426 0.52462 0.02434 0.50395 0.01511 0.45781 0.00221 .05586 0.01088 1 0.00323 0.14765 = .05902 -0.02096 1 0.14311 0.11651 = .06238 -0.01696 1 0.30473 0.09710 = .04155 0.00157 1 0.33456 0.09817 = .07178 -0.01451 6 0.68868 0.02869 = .05437 0.00158 3 0.79129 0.03751 = .04867 -0.00213 3 0.52601 0.05360 * .06934 -0.00642 3 0.78935 0.04369 = .05025 -0.01354 1 0.62446 0.04028 = .05049 0.00898 1 0.74659 0.06998 = .03238 0.00341 1 0.69911 0.10337 = .03441 0.01537 1 0.51941 0.11939 = .02308 -0.01324 1 0.40301 0.10242 = .05463 0.00570 1 0.45446 0.07089 = .04982 0.00728 4 0.06011 0.05204 - .07369 -0.00524 1 0.25757 0.04536 = .03350 -0.00752 1 0.28921 0.03107 = .04579 0.00145 0.00507 -0.20187 11.00000 -0.00004 -0.25693 11.00000 0.02481 -0.20987 11.00000 0.02685 -0.10133 11.00000 0.02173 0.51625 ll.OQÒOO 0.00223 0.57315 11.00000 0.01626 0.56122 11.00000 0.00039 0.50763 11.00000 -0.01547 0.38130 11.00000 0.00525 0.32396 11.00000 0.00990 0.22476 11.00000 0.03314 0.17732 11.00000 -0.00586 0.23169 11.00000 -0.00283 0.33547 11.00000 -0.01944 0.55140 11.00000 0.00670 0.49005 11.00000 0.00763 0.47911 11.00000 -0.00479 73 (continuação) C4 1 0.42954 0.44393 0.43174 11.00000 0.03767 0.03461 = 0.02980 -0.00320 -0.00151 -0.00125 C5 1 0.54674 0.47556 0.39943 11-00000 0.03535 0.02939 = 0.03479 -0.00390 0.00647 0.00183 C5 1 0.51907 0.52242 0.41134 11.00000 0.04226 0.03479 = 0.04333 -0.00172 0.00236 0.00188 C7 1 0.37213 0.53602 0.45794 11.00000 0.03598 0.02793 = 0.04586 -0.00044 0.01652 0.00336 C8 1 0.64321 0.55824 0.38118 11.00000 0.03964 0.02453 = 0.02719 0.00516 0.00457 0.00373 C9 1 0.68998 0.59645 0.46059 11.00000 0.03743 0.03694 = 0.04454 -0.00375 0.01588 0.00649 N10 5 0.69097 0.58514 0.56581 11.00000 0.06070 0.03116 = 0.04918 -0.00640 0.02020 -0.00054 Cll 1 0.74090 0.61847 0.63822 11.00000 0.06804 0.05787 = 0.04752 -0.00600 0.01695 -0.00669 C12 1 0.78515 0.66221 0.61053 11.00000 0.054B0 0.04458 = 0.05526 -0.02125 0.01554 -0.00787 C13 1 0.77550 0.67229 0.50132 11.00000 0.04463 0.03102 = 0.05452 0.00407 0.01432 -0.00038 Cl 4 1 0.73186 0.63955 0.42553 11.00000 0.04272 0.03021 = 0.04282 -0.00243 0.01499 0.00270 N15 5 0.71451 0.55972 0.29408 11.00000 0.04979 0.02502 = 0.03692 0.00975 0.01748 0.00775 Cl 6 1 0.67500 0.52204 0.21324 11.00000 0.04463 0.02346 = 0.04948 -0.00464 0.01738 0.00561 C17 1 0.75857 0.47996 0.26673 11.00000 0.04549 0.02673 = 0.01954 -0.00693 0.00506 -0.00121 N18 5 0.70009 0.45973 0.35317 11.00000 0.03293 0.02806 = 0.02597 -0.00088 0.00321 0.00207 Cl 9 1 0.81334 0.42409 0.39181 11.00000 0.03678 0.02848 = 0.03351 -0.00426 0.00585 0.00488 C20 1 0.93968 0.42402 0.32661 11.00000 0.03371 0.02802 = 0.03711 0.00202 0.00106 0.00680 N21 5 0.90585 0.45925 0.25315 11.00000 0.04775 0.03416 = 74 022 0.03997 C23 0.05650 C24 0.08242 C25 0.06429 026 0.12347 027 0.10340 C2 8 0.19131 BR51 0.03812 C52 0.03132 C53 0.04627 C54 0.04551 C55 0.04294 C56 0.02688 C57 0.03105 C58 0.03348 C59 0.03165 Ν60 0.03542 -0.00308 0.48941 11.00000 0.00197 0.10940 11.00000 0.00605 0.01647 11.00000 0.00523 -0.09234 11.00000 -0.00499 -0.11450 11.00000 -0.04001 -0.16756 11.00000 -0.00449 -0.27953 11.00000 -0.05279 0.98743 11.00000 0.00447 0.93243 11.00000 -0.00263 0.93249 11.00000 -0.00474 0.88269 11.00000 -0.01071 0.84226 11.00000 -0.00208 0.84581 11.00000 0.00047 0.88914 11.00000 0.00504 0.79765 11.00000 0.00421 0.86694 11.00000 0.00528 0.97247 11.00000 0.00467 (continuação) 0.02231 -0.01051 0.01052 1 0.79597 0.39511 0.03711 = 0.04548 0.01039 0.00508 1 0.74788 0.53407 0.04712 = 0.03514 0.00836 0.00449 1 0.68780 0.50047 0.04077 = 0.03001 -0.00046 0.01385 1 0.71419 0.51690 0.06543 = 0.03392 0.00018 0.00559 3 0.76261 0.55440 0.08282 = 0.04188 0.01501 0.01658 3 0.65910 0.48459 0.06919 = 0.03191 0.00253 0.01824 1 0.66642 0.49760 0.12699 = 0.01390 -0.01417 0.02134 4 1.06737 0.71057 0.08781 = 0.06774 0.00566 -0.00531 1 0.84276 0.73306 0.05952 = 0.03819 0.00358 0.00226 1 0.81293 0.77906 0.06820 = 0.03723 -0.00581 0.00481 1 0.65043 0.79579 0.03939 = 0.04858 -0.00084 0.00376 1 0.51946 0.76552 0.03573 = 0.03413 0.00062 0.00952 1 0.54512 0.71765 0.03659 = 0.04586 -0.00025 0.00561 1 0.71139 0.70186 0.04840 = 0.04447 -0.00668 -0.00429 1 0.40956 0.68443 0.02893 = 0.04334 0.00070 0.00351 1 0.38048 0.64253 0.03488 = 0.04951 0.00002 0.00425 5 0.42879 0.64650 0.05694 = 0.03178 0.00872 0.00154 75 (continuação) C61 1 0.38962 0.61026 1.03529 11.00000 0.04457 0.06338 = 0.05765 0.01416 0.00707 0.00171 C62 1 0.30187 0.57202 0.98967 11.00000 0-06548 0.04957 = 0.11303 0.03456 0.03582 0.00696 C63 1 0.25733 0.56863 0.88018 11.00000 0.07395 0.04664 -0.09803 0.00115 0.01240 -0.01007 C64 1 0.29561 0.60475 0.81590 11.00000 0.08355 0.04152 -0.05459 -0.00010 0.00128 -0.02308 N65 5 0.31344 0.68797 0.70771 11.00000 0.03846 0.03072 = 0.04952 -0.00160 0.00032 0.00597 C66 1 0.33129 0.72953 0.64125 11.00000 0.03574 0.02676 = 0.05519 0.00406 0.00580 0.00330 C67 1 0.26347 0.76733 0.70231 11.00000 0.03803 0.03316 = 0.04166 0.01528 0.00868 0.00029 N68 5 0.35122 0.78274 0.79764 11.00000 0.03387 0.03259 = 0.05055 0.00549 0.00427 0.00218 C69 1 0.24763 0.81583 0.84108 11.00000 0.05345 0.03305 = 0.04570 0.00005 0.02067 -0.00546 C70 1 0.09873 0.81841 0.77077 11.00000 0.04465 0.03799 = 0.06107 0.00794 0.01464 0.00936 N71 5 0.10819 0.78841 0.68720 11.00000 0.03892 0.03266 = 0.05306 0.00974 0.01063 0.00803 C72 1 0.30218 0.84064 0.94469 11.00000 0.08091 0.04934 -0.08052 -0.01505 0.02392 -0.00661 C73 1 0.22541 0.72388 0.52948 11.00000 0.04039 0.05583 = 0.03295 0.00047 0.00724 -0.00165 C74 1 0.30154 0.68566 0.46508 11.00000 0.05896 0.05343 = 0.05504 -0.00576 0.00667 0.02016 C75 1 0.18003 0.67204 0.36587 11.00000 0.05296 0.05447 = 0.04241 0.00546 0.01355 0.00171 076 3 0.06782 0.69497 0.31818 11.00000 0.05552 0.07543 = 0.05719 -0.00702 -0.00194 0.02108 077 3 0.22119 0.62976 0.33149 11.00000 0.08466 0.04267 = 0.04376 -0.00714 0.00726 0.00488 C78 1 0.10717 0.61220 0:23887 11.00000 0.06302 0.09312 = 76 (continuação) 0.07465 -0.02449 0.02418 -0.00980 H611 0.06582 2 10.42342 10.61111 11.10933 11.00000 R621 0.09086 2 10.27371 10.54835 11.03412 11.00000 H631 0.08585 2 10.20282 10.54235 10.84949 11.00000 H641 0.07058 2 10.26600 10.60396 10.74163 11.00000 H661 0.04658 2 10.45616 10.73494. 10.63683 11.00000 H701 0.05724 2 10.00528 10.83765 10.77749 11.00000 H721 0.10482 2 10.20390 10.85662 10.96784 11.00000 H722 0.10500 2 10.39143 10.86250 10.93477 11.00000 H723 0.10479 2 10.34863 10.81975 11.00178 11.00000 H731 0.05050 2 10.22647 10.75279 10.49048 11.00000 H732 0.05107 2. 10.10462 10.71635 10.53573 11.00000 H741 0.06599 2 10.41143 10.69632 10.44327 11.00000 H742 0.06616 2 10.32279 10.65905 10.51273 11.00000 H571 0.04893 2 10.73613 10.67093 10.88928 11.00000 H531 0.05990 2 10.89874 10.79871 10.96543 11.00000 H541 0.05285 2 10.63029 10.82681 10.87790 11.00000 H161 0.04687 2 10.54702 10.51731 10.19609 11.00000 H201 0.03977 2 11.03302 10.40374 10.33036 11.00000 H221 0-06107 2 10.90306 10.37871 10.51025 11.00000 H222 0.06102 2 10.77354 10.41394 10.54853 11.00000 H223 0.06087 2 10.70245 10.37370 10.47387 11.00000 H231 0.05487 2 10.71028 10.56434 10.08666 11.00000 H232 0.05471 2 10.87494 10.53365 10.12431 11.00000 H241 0.06095 2 10.56546 10.49241 10.01723 11.00000 H242 0.06099 2 10.75795 10.47323 10.02815 11.00000 Hlll 0.06882 2 10.74728 10.61186 10.71244 11.00000 77 (continuação) H121 0.06182 2 10.81997 10.68398 10.66349 11.00000 H131 0.05215 2 10.79812 10.70154 10.48020 11.00000 H141 0.04595 2 10.72939 10.64544 10.35226 11.00000 H71 0.04408 2 10.35042 10.56684 10.46668 11.00000 H31 0.04223 2 10.21444 10.43638 10.50355 11.00000 H41 0.04056 2 10.44931 10.41280 10.42055 11.00000 H891 0.09285 2 10.44977 10.41481 9.93226 11.00000 H881 0.09266 2 10.39917 10.39332 9.75106 11.00000 H871 0.10194 2 10.12372 10.38356 9.66972 11.00000 H861 0.11607 2 9.88808 10.39388 9.76390 11.00000 H851 0.08904 2 9.94416 10.41466 9.94909 11.00000 H951 0.06580 2 10.86472 10.76918 10.35546 11.00000 H961 0.10497 2 10.78321 10.73544 10.18942 11.00000 H971 0.10604 2 10.48493 10.74055 10.10914 11.00000 H981 0.08719 2 10.28646 10.77378 10.20054 11.00000 H991 0.07037 2 10.37377 10.80653 10.37249 11.00000 H781 0.11588 2 10.14480 10.58182 10.22240 11.00000 H782 0.11581 2 10.11102 10.63197 10.17669 11.00000 H783 0.11600 2 9.98883 10.61082 10.25546 11.00000 H711 0.05205 2 10.01359 10.78308 10.62464 11.00000 H211 0.04161 2 10.98261 10.46785 10.19729 11.00000 H281 0.11566 2 10.62358 10.47180 9.67092 11.00000 H282 0.11566 2 10.59036 10.52501 9.70225 11.00000 H283 0.11566 2 10.79029 10.50514 9.71088 11.00000 78
Quadro 18. Coordenadas cristalográficas e outros dados relevantes classificados na forma de um ficheiro SHELX para a Forma 2 do besilato do composto de Fórmula (I). TITL 1142055 Composto CNS7056 forma2 CELL 0.71073 8.921 11.154 25.834 90.000 90.000 90.000 ZERR 4 0.0001 0.0002 0.0004 0.0000 0.0000 0.0000 LATT -1 SYMM X+0.500,-Y+0.500, -Z SYMM -X,Y+0.500,-Z+0.500 SYMM -X+0.500,-Y, Z+0.500 SFAC C 2.3100 20.8439 1.0200 10.2075 1.5886 0.5687 0.8650 = 51.6512 0.2156 0.0033 0.0016 1.15 0.7700 12.0110 SFAC H 0.4930 10.5109 0.3229 26.1257 0.1402 3.1424 0.0408 = 57.7998 0.0030 0.0000 0.0000 0.06 0.3200 1.0079 SFAC BR 17.1789 2.1723 5.2358 16.5796 5.6377 0.2609 3.9851 = 41.4328 2.9557 -0.2901 2.4595 1000.00 1.1000 79.9040 SFAC N 12.2126 0.0057 3.1322 9.8933 2.0125 28.9975 1.1663 = 0.5826 - -11.5290 0.0061 0.0033 1.96 0.7700 14.0067 SFAC O 3.0485 13.2771 2.2868 5.7011 1.5463 0.3239 0.8670 = 32.9089 0.2508 0.0106 0.0060 3.25 0.7700 15.9994 SFAC S 6.9053 1.4679 5.2034 22.2151 1.4379 0.2536 1.5863 = 56.1720 0.8669 0.1246 0.1234 53.20 1.1100 32.0660 UNIT 108. 100. 4. 16. 20. 4. BR1 3 -0.04819 -0.10880 -0. 27710 11 .00000 0.07032 0.03277 = 0.03090 0. 00144 -0.01238 - 0.02224 C2 1 -0.15018 -0.21830 -0. 32054 11 .00000 0.02777 0.02177 » 0.02345 -0. 00009 -0.00209 - 0.00471 C3 1 -0.17401 -0.18875 -0. 37205 11 .00000 0.02963 0.01861 = 0.02702 0. 00623 0.00188 - 0.00107 C4 1 -0.24491 -0.26965 -0. 40362 11 .00000 0.02825 0.02442 = 0.01718 0. 00327 0.00106 - 0.00145 C5 1 -0.29275 -0.37943 -0. 38401 11 .00000 0.02223 0.01822 = 0.01875 -0. 00067 0.00141 0.00066 C6 1 -0.27139 -0.40894 -0. 33163 11 .00000 0.02028 0.01967 = 79 C7 0.02809 C8 0.01670 C9 0.01623 N10 0.02251 Cll 0.02617 C12 0.02740 C13 0.03584 C14 0.02879 Nl5 0.02151 C16 0.02330 C17 0.02824 N18 0.02482 C19 0.03022 C20 0.03071 N21 0.03619 C22 0.03636 C23 0.03430 (continuação) .01926 0.00182 0.00105 -0.00153 1 -0.20042 -0.32532 -0.29979 11.00000 0.02763 = .01685 0.00206 0.00190 -0.00055 1 -0.32197 -0.52600 -0.30927 11.00000 0.02233 = .01945 0.00135 -0.00476 -0.00144 1 -0.39853 -0.52353 -0.25770 11.00000 0.02317 = .01584 0.00259 -0.00384 -0.00281 4 -0.46099 -0.41943 -0.24363 11.00000 0.02613 = .02353 -0.00189 0.00408 0.00155 1 -0.52777 -0.41652 -0.19697 11.00000 0.03441 = .02357 -0.00451 0.00365 0.00346 1 -0.53610 -0.51390 -0.16425 11.00000 0.04329 = .02040 -0.00335 0.00652 -0.00779 1 -0.47518 -0.62062 -0.17997 11.00000 0.03200 = .02405 0.00767 0.00645 -0.00687 1 -0.40334 -0.62685 -0.22730 11.00000 0.02223 = .02565 0.00090 0.00272 -0.00057 4 -0.30040 -0.62781 -0.33049 11.00000 0.02416 = .01713 0.00287 -0.00002 0.00182 1 -0.21928 -0.62991 -0.38036 11.00000 0.02286 = .01602 0.00057 0.00417 0.00450 1 -0.32510 -0.57975 -0.41920 11.00000 0.02308 = .01704 -0.00121 0.00336 -0.00285. 4 -0.36294 -0.46298 -0.41818 11.00000 0-02037 = .01483 0.00150 -0.00070 0.00079 1 -0.46920 -0.44117 -0.45641 11.00000 0.02725 = .01634 0.00325 0.00039 -0.00224 1 -0.49445 -0.54753 -0.47911 11.00000 0.03401 = .01669 0.00110 -0.00174 -0.00215 4 -0.40440 -0.63226 -0.45591 11.00000 0-02354 = .02146 -0.00463 0.00147 -0.00154 1 -0.54310 -0.32298 -0.46595 11.00000 0.03429 .03074 0.00778 -0.00982 -0.00011 1 -0.15995 -0.75547 -0.39193 11.00000 0.02640 = .01793 -0.00359 0.00177 0.00554 80 (continuação) C24 1 -0.06166 0.04707 0.03881 = 0.02350 0.00041 C25 1 0.06625 0.03182 0.02650 = 0.01948 0.00340 026 5 0.17233 0.03778 0.06570 = 0.03313 -0.01160 027 5 0.05245 0.03130 0.03874 -0.02467 -0.00799 C28 1 0.17574 0.05622 0.08123 = 0.03697 -0.01153 S80 6 -0.94275 0.03340 0.02679 = 0.02442 0.00000 081 5 -0.83867 0.05118 0.08336 = 0.03575 0.02297 082 5 -1.08156 0.04015 0.07788 -0.05503 -0.01022 083 5 -0.97025 0.13945 0.03230 = 0.06071 -0.01467 C84 1 -0.86288 0.02735 0.05893 = 0.02832 0.01509 C85 1 -0.87781 0.03763 0.08695 = 0.03855 -0.01799 C86 1 -0.81420 · 0.05438 0.16315 = 0.04455 -0.02905 C87 1 -0.73766 0.06202 0.20226 = 0.06481 0.03510 C88 1 -0.71885 · 0.04217 0.17120 = 0.11388 0.10762 C89 1 -0.78500 0.03725 0.08786 = 0.07642 0.05538 H891 0.08027 2 9.22557 H881 0.13097 2 9.33331 H851 0.06577 2 9.06867 H861 0.10509 2 9.17563 0.79435 -0.34621 11.00000 0.00034 0.01530 •0.87542 -0.35603 11.00000 -0.00125 -0.00016 -0.88334 -0.32760 11.00000 -0.01173 0.00417 0.94265 -0.39885 11.00000 -0.00330 0.01418
-1.02443 -0.40865 ll.ODDOO -0.00496 0.04396 0.52899 -0.49624 11.00000 0.00210 -0.00075 0.47114 -0.53020 11.00000 -0.00622 -0.02476 0.46260 -0.49186 11.00000 -0.00539 0.01721 0.65272 -0.50726 11.00000 0.01447 -0.00725 0.52210 -0.43343 11.00000 0.00686 -0.00534 0.41462 -0.40588 11.00000 0.00427 -0.00754 0.39965 -0.35764 11.00000 0.00147 -0.02905 0.49241 -0.33773 11.00000 -0.02105 -0.05062 0.60444 -0.36221 11.00000 -0.01320 -0.03729 0.61610 -0.41251 11.00000 -0.00772 -0.01074 9.31210 9.56883 11.00000 9.33306 9.65289 11.00000 9.64846 9.57936 11.00000 9.67239 9.66111 11.00000 81 (continuação)
Hl 61 0.02469 2 9.86530 9.42517 9.62245 11.00000 Hlll 0.03383 2 9.42959 9.65626 9.81326 11.00000 H121 0.03606 2 9.41618 9.49292 9.86839 11.00000 H131 0.03697 2 9.51614 9.31066 9.84059 11.00000 H141 0.03108 2 9.64103 9.30191 9.76144 11.00000 H231 0.03066 2 9.89972 9.24922 9.57680 11.00000 H232 0.03099 2 9.75764 9.18723 9.60372 11.00000 H241 0.04434 2 9.87585 9.16237 9.67759 11.00000 H242 0.04489 2 9.97980 9.27746 9.67100 11.00000 H281 0.08666 2 10.15353 8.92912 9.56085 11.00000 H282 0,08723 2 10.18989 8.92278 9.62053 11.00000 H283 0.08710 2 10.26566 9.02166 9.58620 11.00000 H201 0.03327 2 9.44027 9.43682 9.49457 11.00000 H221 0.05146 2 9.36727 9.66624 9.51370 11.00000 H222 0.05104 2 9.52479 9.72860 9.51527 11.00000 H223 0.05131 2 9.43193 9.71611 9.56601 11.00000 H41 0.02807 2 9.73983 9.74902 9.56204 11.00000 H31 0.03001 2 9.85823 9.88568 9.61518 11.00000 H71 0.02870 2 9.81367 9.65791 9.73490 11.00000 H871 0.13226 2 9.30621 9.51762 9.69480 11.00000 H211 0.03270 2 9.59801 9.29339 9.53630 11.00000 82
Quadro 19. Comprimentos das ligações para a Forma 1 do besilato do Composto de fórmula (I). S80 081 1,454(5) Á S80 082 1,468(5) Á S80 083 1,432(6) Á S80 C84 1,784(7) Ã C84 C85 1,376(12) Á C84 C89 1,318(12) Á C85 C86 1,408(14) Á C85 H851 0,927 Á C86 C87 1,360(16) Á C86 H861 0,936 Á C87 C88 1,310(15) Á C87 H871 0,934 Á C88 C89 1,386(14) Á C88 H881 0,935 Á C89 H891 0, 932 Á S90 091 1,459(5) Á S90 092 1,454(6) Á S90 093 1,431(5) Á S90 C94 1, 793(8) Á C94 C95 1,383(11) Á C94 C99 1,354(11) Á C95 C96 1,356(13) Á C95 H951 0, 938 Á C96 C97 1,428(17) Á C96 H961 0, 934 Á C97 C98 1,323(15) Á C97 H971 0, 924 Á C98 C99 1,409(13) Á C98 H981 0, 927 Á C99 H991 0,924 Á Brl C2 1, 886 (6) Á C2 C3 1,382(9) Á C2 C7 1,381(9) Á C3 C4 1,358(10) Á C3 H31 0, 928 Á C4 C5 1,388(9) Á C4 H41 0, 937 Á C5 C6 1,398(9) Á C5 N18 1,454(8) Á C6 C7 1,394(9) Á C6 C8 1,498(9) Á C7 H71 0,926 A C8 C9 1,500(9) Á C8 N15 1,274(8) Ã C9 N10 1,343(9) Á C9 C14 1,386(9) Á N10 Cll 1,345(10) Á Cll C12 1,379(11) Á Cll Hlll 0, 933 Á C12 C13 1,375(11) Á C12 H121 0, 927 Á C13 C14 1,351(10) Á C13 H131 0,918 Á C14 H141 0,921 Á 83 (continuação) N15 C16 1,492(9) Á C16 Cl 7 1,500(9) Á C16 C23 1,511(9) Á C16 H161 0,988 Á Cl 7 N18 1,352(8) Á Cl 7 N21 1,315(8) Á N18 C19 1,400(8) Á C19 C20 1,344(9) Á C19 C22 1,496(9) Á C20 N21 1,376(8) Á C20 H201 0, 927 Á N21 H211 1,000 Á C22 H221 0, 958 Á C22 H222 0,950 Á C22 H223 0, 953 Á C23 C24 1,536(11) Á C23 H231 0,962 Ã C23 H232 0,969 Ã C24 C25 1,470(11) Á C24 H241 0,971 Á C24 H242 0,962 Á C25 026 1,202(10) Á C25 027 1,354(10) Á 027 C28 1,445(10) Á C28 H281 1,000 Á C28 H282 1,000 Á C28 H283 1,000 Á Br51 C52 1,886(7) Á C52 C53 1,366(11) Á C52 C57 1,412(10) Á C53 C54 1,404(11) Á C53 H531 0,927 Á C54 C55 1,383(10) Á C54 H541 0,921 Á C55 C56 1,414(9) Á C55 N68 1,427(9) Á C56 C57 1,396(9) Á C56 C58 1,489(9) Á C57 H571 0, 925 Á C58 C59 1,530(10) Á C58 N65 1,254(8) Á C59 N60 1,314(9) Á C59 C64 1,391(10) Á N60 C61 1,372(10) Á C61 C62 1,386(14) Á C61 H611 0,918 Á C62 C63 1,355(15) Á C62 H621 0,928 Á C63 C64 1,378(13) Á C63 H631 0,932 Á C64 H641 0,917A N65 C6 6 1,485(8) Á C6 6 C67 1,474(9) Á C6 6 C73 1,516(10) Á C6 6 H661 0,982A C67 N68 1,354(9) Á C67 N71 1,334(8) Á N68 C6 9 1,406(9) Á C6 9 C70 1,343(11) Á C6 9 C72 1,484(12) Á 84 (continuação) C70 N71 1,366(10) Á C70 H701 0,925 Á N71 H711 1,000 Á C72 H721 0,964 Á C72 H722 0, 958 Á C72 H723 0,965 Á C73 C74 1,535(10) Á C73 H731 0,975 Á C73 H732 0, 967 Ã C74 C75 1,493(12) Ã C74 H741 0, 972 Á C74 H742 0,977 Á C75 076 1,185(9) Á C75 077 1,360(9) Á 077 C78 1,440(11) Á C78 H781 0,965 Á C78 H782 0,966 Ã C78 H783 0,960 Ã
Quadro 20. Ângulos para a Forma 1 do besilato do Composto de Fórmula (I) 081 S80 082 111,0(3)° 081 S80 083 112,9(4)° 082 S80 083 114,4(4)° 081 S80 C84 105,5(3)° 082 S80 C84 106,2(3)° 083 S80 C84 106,0(4)° S80 C84 C85 117,7(6)° S80 C84 C89 123,6(7)° C85 084 089 118,3(8)° 084 085 086 120,0(9)° C84 C85 H851 119,626° C86 C85 H851 120,377° C85 C86 C87 118,1(10) C85 C86 H861 120,636° C87 C86 H861 121,303° C86 C87 C88 121,8(10) ° C86 087 H871 119,251° 088 08 7 H871 118,984° C87 C88 C89 119,3(10) 0 C87 C88 H881 120,392° C89 C88 H881 120,264° C84 C89 C88 122,5(10) ° C84 C89 H891 118,485° C88 C89 H891 119,061° 091 S90 092 111,7(3)° 091 S90 093 112,8(4)° 092 S90 093 113,5(3)° 091 S90 C94 104,5(3)0 092 S90 C94 105,7(3)° 093 S90 C94 108,0(3)° S90 C94 C95 120,6(6)° S90 C94 C99 120,1(6)° 85 (continuação) C95 C94 C99 119,3(8)° C94 C95 C96 121,6(9)° C94 C95 H951 118,566° C96 C95 H951 119,820° C95 C96 C97 118,4(10) ° C95 C9 6 H961 119,911° C97 C96 H961 121,695° C96 C97 C98 119,9(8)0 C96 C97 H971 119,699° C98 C97 H971 120,397° C97 C98 C99 120,8(9)° C97 C98 H981 119,080° C99 C98 H981 120,094° C94 C99 C98 119,9(9)° C94 C99 H991 119,276° C98 C99 H991 120,819° Brl C2 C3 121,0(5)° Brl C2 Cl 118,5(5)° C3 C2 Cl 120,5(5)° C2 C3 C4 119,7 (6)° C2 C3 H31 120,203° C4 C3 H31 120,109° C3 C4 C5 120,6(6)° C3 C4 H41 120,600° C5 C4 H41 118,766° C4 C5 C6 120,6(6)° C4 C5 N18 119:6(5)° C6 C5 N18 119,8(6)° C5 C6 Cl 117,8(6)° C5 C6 C8 123,3(6)° C7 C6 C8 118,8(6)° C2 Cl C6 120,6(6) ° C2 C7 H71 119,721° C6 Cl H71 119,679° C6 C8 C9 117,5(5)° C6 C8 N15 126,6(6) ° C9 C8 N15 115,9(6)° C8 C9 NlO 114,9(6) ° C8 C9 Cl 4 121,2(6)° NlO C9 C14 123,9(6)° C9 NlO Cll 115,5(6)° N10 Cll C12 124,4(7)° N10 Cll Hlll 118,526° C12 Cll Hlll 117,061° Cll C12 C13 117,4(7)° Cll C12 H121 121,279° C13 C12 H121 121.,289° C12 C13 C14 120,4(6)° C12 C13 H131 119,499° C14 C13 H131 120,125° C9 C14 C13 118,3(6)° C9 Cl 4 H141 120,274° C13 C14 H141 121,419° C8 N15 C16 118,0(5)° N15 C16 Cl 7 105,9(5)° N15 C16 C23 109,4(5)° Cl 7 C16 C23 112,4(5)° N15 C16 H161 110,723° Cl 7 C16 H161 109,539° C23 C16 H161 108,851° 86 (continuação) C16 Cl 7 N18 122,7(6)° C16 Cl 7 N21 130,3(6)° N18 Cl 7 N21 106,5(5)° C5 N18 Cl 7 123,1(5)° C5 N18 C19 127,0(5)° Cl 7 N18 C19 109,8(5)° N18 C19 C20 105,2(5)° N18 C19 C22 125,3(6)° C20 C19 C22 129,4(6)° C19 C20 N21 108,0(5)° C19 C20 H201 126,017° N21 C20 H201 126,026° Cl 7 N21 C20 110,5(5)° Cl 7 N21 H211 124,840° C20 N21 H211 124,681° C19 C22 H221 109,508° C19 C22 H222 109,778° H221 C22 H222 108,808° C19 C22 H223 110,905° H221 C22 H223 108,786° H222 C22 H223 109,018° C16 C23 C24 112,3(6)° C16 C23 H231 109,392° C24 C23 H231 108,812° C16 C23 H232 108,378° C24 C23 H232 109,105° H231 C23 H232 108,825° C23 C24 C25 114,3(7)° C23 C24 H241 109,968° C25 C24 H241 110,030° C23 C24 H242 108,195° C25 C24 H242 105,346° H241 C24 H242 108,752° C24 C25 026 126,4(7)° C24 C25 027 109,4(7)° 026 C25 027 123,9(7)° C25 027 C28 115,2(7)° 027 C28 H281 109,674° 027 C28 H282 109,261° H281 C28 H282 109,475° 027 C28 H283 109,465° H281 C28 H283 109,476° H282 C28 H283 109,476° Br51 C52 C53 119,3(6)° Br51 C52 C57 119,0(5)° C53 C52 C57 121,7(7)° C52 C53 C54 118,9(7)° C52 C53 H531 120,141° C54 C53 H531 120,985° C53 C54 C55 1199,8(7)° C53 C54 H541 120,227° C55 C54 H541 120,000° C54 C55 C56 122,1(6)° C54 C55 N68 119,4(6)° C56 C55 N68 118,5(6)° C55 C56 C57 117,2(6)° C55 C56 C58 123,2(6)° C57 C56 C58 119,5(6)° C52 C57 C56 120,2(7)° C52 C57 H571 119,709° 87 (continuação) C56 C57 H571 120,138° C56 C58 C59 116,5(6) ° C56 C58 N65 126,7(6)° C59 C58 N65 116,8(6)° C58 C59 N60 116,3(6)° C58 C59 C64 118,5(7)° N60 C59 C64 125,0(7)° C59 N60 C61 116,1(7)° N60 C61 C62 121,7(8)° N60 C61 H611 119,342° C62 C61 H611 118,993° C61 C62 C63 120,6(8)° C61 C62 H621 120,029° C63 C62 H621 119,353° C62 C63 C64 118,4(9)° C62 C63 H631 120,452° C64 C63 H631 121,124° C59 C64 C63 118,1(8)° C59 C64 H641 120,844° C63 C64 H641 121,057° C58 N65 C6 6 118,2(6)° N65 C6 6 C67 105,4(5)° N65 C6 6 C73 109,7(5)° C6 7 C6 6 C73 111,5(6)° N65 C6 6 H661 109,122° C67 C6 6 H661 108,890° C73 C6 6 H6 61 112,017° C6 6 C67 N68 121,8(6)° C6 6 C67 N71 130,3(7)° N68 C67 N71 107,4(6)° C55 N68 C67 122,5(6)° C55 N68 C69 128,7 (6)° C67 N68 C6 9 108,7(6)° N68 C6 9 C70 105,5(6) ° N68 C6 9 C72 124,0(7)° C70 C6 9 C72 130,5(7)° C6 9 C70 N71 109,1(6)° C6 9 C70 H701 125,444° N71 C70 H701 125,502° C6 7 N71 C70 109,2(6)° C67 N71 H711 125,400° C70 N71 H711 125,366° C6 9 C72 H721 110,667° C6 9 C72 H722 109,838° H721 C72 H722 108,539° C6 9 C72 H723 110,831° H721 C72 H723 108,455° H722 C72 H723 108,445° C6 6 C73 C74 111,0(6)° C6 6 C73 H731 108,535° C74 C73 H731 110,248° C6 6 C73 H732 110,751° C74 C73 H732 108,249° H731 C73 H732 108,042° C73 C74 C75 112,4(6)° C73 C74 H741 108,496° C75 C74 H741 109,125° C73 C74 H742 108,155° C75 C74 H742 108,578° H741 C74 H742 110,035° 88 (continuação) C74 C75 076 126,2(7)0 C74 C75 077 110,7(7)0 076 C75 077 123,0(7)° C75 077 C78 115,6(7)0 077 C78 H781 109,214° 077 C78 H782 109,848° H781 C78 H782 109,923° 077 C78 H783 109,687° H781 C78 H783 109,026° H782 C78 H783 109,127°
Quadro 21. Comprimentos das Ligações para a Forma 2 do besilato do Composto de fórmula (I).
Brl C2 1,892(3) Á C2 C3 1,387(5) Á C2 C7 1,383(5) Á C3 C4 1,371(5) Á C3 H31 0,938 Á C4 C5 1,392(5) Á C4 H41 0,921 Á C5 C6 1,406(4) Á C5 N18 1,428(4) Á C6 C7 1,395(5) Á C6 C8 1,497(4) Á C7 H71 0,924 Ã C8 C9 1,497(4) Ã C8 N15 1,276(4) Á C9 N10 1,338(4) Á C9 C14 1,395(5) Á N10 Cll 1,345(4) Á Cll C12 1,378(5) Á Cll Hlll 0,935 Á C12 C13 1,370(5) Á C12 H121 0,948 Á C13 C14 1,382(5) Á C13 H131 0,936 Á C14 H141 0,934 Á N15 C16 1,478(4) Á C16 Cl 7 1,487(5) Á C16 C23 1,527(5) Á C16 H161 0,976 A Cl 7 N18 1,346(4) Á Cl 7 N21 1,320(4) Á N18 C19 1,391(4) Á C19 C20 1,342(5) Á C19 C22 1,494(5) Á C20 N21 1,378(5) Á C20 H201 0,912 Á N21 H211 0,854 Á C22 H221 0,965 Ã C22 H222 0,966 Ã C22 H223 0,960 Á C23 C24 1,534(5) Á 89 (continuação) C23 H231 0,969 Â C23 H232 0,981 Á C24 C25 1,478(5) Á C24 H241 0,960 Á C24 H242 0,988 Á C25 026 1,201(4) Á C25 027 1,342(4) Á 027 C28 1,451(5) Á C28 H281 0,964 Ã C28 H282 0,965 Ã C28 H283 0,962 Á S80 081 1,431(3) Á S80 082 1,447(3) Á S80 083 1,430(3) Á S80 C84 1,774(4) Á C84 C85 1,400(7) Á C84 C89 1,369(7) Á C85 C86 1,380(7) Á C85 H851 0,932 Á C86 C87 1,342(13) Á C86 H861 0,943 Á C87 C88 1,410(13) Á C87 H871 0,934 Á C88 C89 1,433(10) Á C88 H881 0,925 Á C89 H891 0,940 Ã
Quadro 22. Ângulos para a Forma 2 do besilato do Composto de fórmula (I).
Brl C2 C3 119,3(3)° Brl C2 Cl 118,9(3)° C3 C2 Cl 121,8(3)° C2 C3 C4 119,0(3)° C2 C3 H31 120,033° C4 C3 H31 120,959° C3 C4 C5 120,3(3)° C3 C4 H41 119,485° C5 C4 H41 120,261° C4 C5 C6 121,0(3)° C4 C5 N18 118,9(3)° C6 C5 N18 120,1(3)° C5 C6 Cl 118,2(3)° C5 C6 C8 122,3(3)° Cl C6 C8 119,5(3)° C2 Cl C6 119,7(3)° C2 Cl H71 120,432° C6 Cl H71 119,874° C6 C8 C9 117,7(3)° C6 C8 N15 124,4(3)° C9 C8 N15 117,9(3)° C8 C9 N10 116,6(3)° C8 C9 C14 120,0(3)° N10 C9 C14 123,4(3)° 90 (continuação) C9 N10 Cll 116,7(3)° N10 Cll C12 123,7(3)° N10 Cll Hlll 117,041° C12 Cll Hlll 119,278° Cll C12 C13 118,8(3)° Cll C12 H121 120,443° C13 C12 H121 120,783° C12 C13 C14 119,3(3)° C12 C13 H131 120,694° C14 C13 H131 119,952° C9 C14 C13 118,1(3)° C9 C14 H141 120,942° C13 C14 H141 120,983° C8 N15 C16 117,6(3)° N15 C16 Cl 7 105,7(3)° N15 C16 C23 110,8(3)° Cl 7 C16 C23 115,7(3)° N15 C16 H161 107,681° Cl 7 C16 H161 107,726° C23 C16 H161 108,910° C16 Cl 7 N18 120,7(3)° C16 Cl 7 N21 131,2(3)° N18 Cl 7 N21 108,0(3)° C5 N18 Cl 7 122,3(3)° C5 N18 C19 128,6 (3)0 Cl 7 N18 C19 109,0(3)° N18 C19 C20 105,7(3)° N18 C19 C22 124,9(3)° C20 C19 C22 129,3(3)° C19 C20 N21 108,6(3)° C19 C20 H201 127,007° N21 C20 H201 124,433° Cl 7 N21 C20 108,7(3)° Cl 7 N21 H211 125,926° C20 N21 H211 125,351° C19 C22 H221 110,223° C19 C22 H222 109,368° H221 C22 H222 108,664° C19 C22 H223 111,184° H221 C22 H223 109,452° H222 C22 H223 107,885° C16 C23 C24 107,9(3)° C16 C23 H231 107,712° C24 C23 H231 110,073° C16 C23 H232 111,123° C24 C23 H232 109,430° H231 C23 H232 110,583° C23 C24 C25 118,8(3)° C23 C24 H241 107,661° C25 C24 H241 104,516° C23 C24 H242 109,365° C25 C24 H242 106,503° H241 C24 H242 109,671° C24 C25 026 123,3(3)° C24 C25 027 114,4(3)° 026 C25 027 122,4(3)° C25 027 C28 115,2(3)° 027 C28 H281 108,952° 027 C28 H282 110,269° H281 C28 H282 109,738° 91 (continuação) 027 C28 H283 108,681° H281 C28 H283 110,225° H282 C28 H283 108,963° 081 S80 082 111,9(2)° 081 S80 083 115,1(2)° 082 S80 083 111,2(3)° 081 S80 C84 106,30(18) 0 082 S80 C84 104,5(2)° 083 S80 C84 107,0(2)° S80 C84 C85 117,6(4)° S80 C84 C89 122,1(4)° C85 C84 C89 120,2(5)° C84 C85 C86 121,6(6)° C84 C85 H851 119,148° C86 C85 H851 119,275° C85 C86 C87 117,5(8)° C85 C86 H861 121,859° C87 C86 H861 120,606° C86 C87 C88 124,9(7)° C86 C87 H871 117,763° C88 C87 H871 117,376° C87 C88 C89 116,0(7)° C87 C88 H881 122,592° C89 C88 H881 121,435° C84 C89 C88 119,8(8)° C84 C89 H891 120,080° C88 C89 H891 120,078°
Lisboa, 2 de Dezembro de 2010 92

Claims (26)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Sal de besilato de um composto de fórmula (I):
    O)
  2. 2. Sal de acordo com a reivindicação 1, o qual é um sal cristalino.
  3. 3. Sal de besilato de acordo com a reivindicação 2, o qual é um polimorfo cristalino que exibe um padrão de difracção de raios X (XRPD) que compreende picos caracteristicos a 7,3, 7,8, 9,4, 12,1, 14,1, 14,4, 14,7 e 15,6 graus dois teta.
  4. 4. Sal de besilato de acordo com a reivindicação 2 ou 3, o qual é um polimorfo cristalino compreendendo um cristal com dimensões de célula unitária de a = 7, 6868 Á, b = 29,2607 Á, c = 12,3756 Á, α = 90°, β = 97,7880°, γ = 90°. 1
  5. 5. Sal de besilato de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 4, o qual é um polimorfo cristalino possuindo uma estrutura cristalina definida pelas coordenadas estruturais como se mostra no Quadro a seguir: CELL 0. 71073 7.687 29.261 12 !.376 90 1.000 97 .788 90 ZERR 2 0.0001 0.0005 0.0003 1 0.0000 0.0008 0 .0000 LATT -1 SYMM -X ;,Y+0.500,-Z SFAC C 2.3100 20.8439 1.0200 10.2075 1.5886 0.5687 0.8650 = 51.6512 0.2156 0.0033 0.0016 1.15 0.7700 12.0110 SFAC H 0.4930 10.5109 0.3229 26.1257 0.1402 3.1424 0.0408 = 57.7998 0.0030 0.0000 0.0000 0.06 0.3200 1.0079 SFAC O 3.0485 13.2771 2.2868 5.7011 1.5463 0.3239 0.8670 =· 32.9089 0.2508 0.0106 0.0060 3.25 0.7700 15.9994 SFAC BR 17.1789 2.1723 5.2358 16.5796 5.6377 0.2609 3.9851 = 41.4328 2.9557 - 0.2901 2.4595 1000.00 1.1000 79.9040 SFAC N 12.2126 0.0057 3.1322 9.8933 2.0125 28.9975 1.1663 = 0.5826 - 11.5290 0.0061 0.0033 1.96 0.7700 14.0067 SFAC S 6.9053 1.4679 5.2034 22.2151 1.4379 0.2536 1.5863 = 56.1720 0.8669 0.1246 0.1234 53.20 1.1100 32.0660 UNIT 108. 100. 20. 4. 16. 4. S80 6 0.23964 0.43139 0.09908 11.00000 0.04634 0.03299 = 0.04052 0.00002 0.01880 -0.00340 081 3 0.16028 0.39374 0.15143 11.00000 0.06864 0.04111 = 0.05255 -0.00210 0.02801 0.00002 082 3 0.14598 0.47435 0.11207 11.00000 0.08099 0.03603 = 0.04614 0.00545 0.03373 -0.00236 083 3 0.42589 0.43401 0.12925 11.00000 0.05754 0.08564 = 0.05198 -0.01536 0.01792 -0.00644 C84 1 0.20581 0.41866 - 0.04324 11.00000 0.05949 0.04444 = 0.02903 0.00359 0.01728 0.00704 2 (continuação) C85 0.06649 C86 0.08670 C87 0.07916 C88 0.09246 C89 0.05999 S90 0.04072 091 0.08025 092 0.04778 093 0.07515 C94 0.04232 C95 0.06194 C96 0.12417 C97 0.11897 C98 0.06106 C99 0.05307 BR1 0.04153 C2 0.02832 C3 0.03135 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 1 0.03624 0.10092 = 0.05586 0.01088 1 0.00323 0.14765 = 0.05902 -0.02096 1 0.14311 0.11651 = 0.06238 -0.01696 1 0.30473 0.09710 = 0.04155 0.00157 1 0.33456 0.09817 = 0.07178 -0.01451 6 0.68868 0.02869 = 0.05437 0.00158 3 0.79129 0.03751 = 0.04867 -0.00213 3 0.52601 0.05360 = 0.06934 -0.00642 3 0.78935 0.04369 = 0.05025 -0.01354 1 0.62446 0.04028 = 0.05049 0.00898 1 0.74659 0.06998 = 0.03238 0.00341 1 0.69911 0.10337 = 0.03441 0.01537 1 0.51941 0.11939 = 0.02308 -0.01324 1 0.40301 0.10242 = 0.05463 0.00570 1 0.45446 0.07089 = 0.04982 0.00728 4 0.06011 0.05204 = 0.07369 -0.00524 1 0.25757 0.04536 = 0.03350 -0.00752 1 0.28921 0.03107 = 0.41100 -0.09142 0.01751 0.00507 0.39810 -0.20187 -0.03160 -0.00004 0.39209 -0.25693 0.00195 0.02481 0.39806 -0.20987 0.01795 0.02685 0.41126 -0.10133 0.00886 0.02173 0.81145 0.51625 0.00214 0.00223 0.77464 0.57315 -0.00954 0.01626 0.81933 0.56122 0.01702 0.00039 0.85213 0.50763 0.01764 -0.01547 0.78970 0.38130 0.00929 0.00525 0.76959 0.32396 -0.00103 0.00990 0.75023 0.22476 0.02421 0.03314 0.75295 0.17732 -0.00963 -0.00586 0.77268 0.23169 -0.01263 -0.00283 0.79193 0.33547 -0.00426 -0.01944 0.52462 0.55140 0.02434 0.00670 0.50395 0.49005 0.01511 0.00763 0.45781 0.47911 3 (continuação C4 0.03767 C5 0.03535 C6 0.04226 C7 0.03598 C8 0.03964 C9 0.03743 N10 0.06070 Cll 0.06804 C12 0.05480 C13 0.04463 C14 0.04272 N15 0.04979 C16 0.04463 C17 0.04549 N18 0.03293 C19 0.03678 C20 0.03371 0.00221 0.44393 -0.00151 0.47556 0.00647 0.52242 0.00236 0.53602 0.01652 0.55824 0.00457 0.59645 0.01588 0.58514 0.02020 0.61847 0.01695 0.66221 0.01554 0.67229 0.01432 0.63955 0.01499 0.55972 0.01748 0.52204 0.01738 0.47996 0.00506 0.45973 0.00321 0.42409 0.00585 0.42402 0.00106 0.04579 0.00145 1 0.42954 0.03461 = 0.02980 -0.00320 1 0.54674 0.02939 = 0.03479 -0.00390 1 0.51907 0.03479 = 0.04333 -0.00172 1 0.37213 0.02793 = 0.04586 -0.00044 1 0.64321 0.02453 = 0.02719 0.00516 1 0.68998 0.03694 = 0.04454 -0.00375 5 0.69097 0.03116 = 0.04918 -0.00640 1 0.74090 0.05787 = 0.04752 -0.00600 1 0.78515 0.04458 = 0.05526 -0.02125 1 0.77550 0.03102 = 0.05452 0.00407 1 0.73186 0.03021 = 0.04282 -0.00243 5 0.71451 0.02502 = 0.03692 0.00975 1 0.67500 0.02346 = 0.04948 -0.00464 1 0.75857 0.02673 = 0.01954 -0.00693 5 0.70009 0.02806 = 0.02597 -0.00088 1 0.81334 0.02848 = 0.03351 -0.00426 1 0.93968 0.02802 « 0.03711 0.00202 -0.00479 0.43174 11.00000 -0.00125 0.39943 11.00000 0.00183 0.41134 11.00000 0.00188 0.45794 11.00000 0.00336 0.38118 11.00000 0.00373 0.46059 11.00000 0.00649 0.56581 11.00000 -0.00054 0.63822 11.00000 -0.00669 0.61053 11.00000 -0.00787 0.50132 11.00000 -0.00038 0.42553 11,00000 0.00270 0.29408 11.00000 0.00775 0.21324 11.00000 0.00561 0.26673 11.00000 -0.00121 0.35317 11.00000 0.00207 0.39181 11.00000 0.00488 0.32661 11.00000 0,00680 4 (continuação) Ν21 0.04775 C22 0.03997 C23 0.05650 C24 0.08242 C25 0.06429 026 0.12347 027 0.10340 C28 0.19131 BR51 0.03812 C52 0.03132 C53 0.04627 C54 0.04551 C55 0.04294 C56 0.02688 C57 0.03105 C58 0.03348 C59 0.03165 N60 0.03542 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 5 0.90585 0.03416 = 0.02231 -0.01051 1 0.79597 0.03711 = 0.04548 0.01039 1 0.74788 0.04712 = 0.03514 0.00836 1 0.68780 0.04077 = 0.03001 -0.00046 1 0.71419 0.06543 = 0.03392 0.00018 3 0.76261 0.08282 = 0.04188 0.01501 3 0.65910 0.06919 = 0.03191 0.00253 1 0.66642 0.12699 = 0.01390 -0.01417 4 1.06737 0.08781 = 0.06774 0.00566 1 0.84276 0.05952 = 0.03819 0.00358 1 0.81293 0.06820 -0.03723 -0.00581 1 0.65043 0.03939 = 0.04858 -0.00084 1 0.51946 0.03573 = 0.03413 0.00062 1 0.54512 0.03659 = 0.04586 -0.00025 1 0.71139 0.04840 = 0.04447 -0.00668 1 0.40956 0.02893 = 0.04334 0.00070 1 0.38048 0.03488 = 0.04951 0.00002 5 0.42879 0.05694 = 0.45925 0.25315 0.01052 -0.00308 0.39511 0.48941 0.00508 0.00197 0.53407 0.10940 0.00449 0.00605 0.50047 0.01647 0.01385 0.00523 0.51690 -0.09234 0.00559 -0.00499 0.55440 -0.11450 0.01658 -0.04001 0.48459 -0.16756 0.01824 -0.00449 0.49760 -0.27953 0.02134 -0.05279 0.71057 0.98743 -0.00531 0.00447 0.73306 0.93243 0.00226 -0.00263 0.77906 0.93249 0.00481 -0.00474 0.79579 0.88269 0.00376 -0.01071 0.76552 0.84226 0.00952 -0.00208 0.71765 0.84581 0.00561 0.00047 0.70186 0.88914 -0.00429 0.00504 0.68443 0.79765 0.00351 0.00421 0.64253 0.86694 0.00425 0.00528 0.64650 0.97247 5 (continuação) C61 0.04457 C62 0.06548 C63 0.07395 C64 0.08355 Ν65 0.03846 C66 0.03574 C67 0.03803 Ν68 0.03387 C69 0.05345 C70 0.04465 Ν71 0.03892 C72 0.08091 C73 0.04039 C74 0.05896 C75 0.05296 076 0.05552 077 0.08466 0.03178 0.00872 1 0.38962 0.06338 = 0.05765 0.01416 1 0.30187 0.04957 = 0.11303 0.03456 1 0.25733 0.04664 = 0.09803 0.00115 1 0.29561 0.04152 = 0.05459 -0.00010 5 0.31344 0.03072 * 0.04952 -0.00160 1 0.33129 0.02676 = 0.05519 0.00406 1 0.26347 0.03316 = 0.04166 0.01528 5 0.35122 0.03259 = 0.05055 0.00549 1 0.24763 0.03305 = 0.04570 0.00005 1 0.09873 0.03799 = 0.06107 0.00794 5 0.10819 0.03266 = 0.05306 0.00974 1 0.30218 0.04934 = 0.08052 -0.01505 1 0.22541 0.05583 = 0.03295 0.00047 1 0.30154 0.05343 = 0.05504 -0.00576 1 0.18003 0.05447 = 0.04241 0.00546 3 0.06782 0.07543 = 0.05719 -0.00702 3 0.22119 0.04267 = 0.04376 -0.00714 0.00154 0.61026 0.00707 0.57202 0.03582 0.56863 0.01240 0.60475 0.00128 0.68797 0.00032 0.72953 0.00580 0.76733 0.00868 0.78274 0.00427 0.81583 0.02067 0.81841 0.01464 0.78841 0.01063 0.84064 0.02392 0.72388 0.00724 0.68566 0.00667 0.67204 0.01355 0.69497 -0.00194 0.62976 0.00726 0.00467 1.03529 0.00171 0.98967 0.00696 0.88018 -0.01007 0.81590 -0.02308 0.70771 0.00597 0.64125 0.00330 0.70231 0.00029 0.79764 0.00218 0.84108 -0.00546 0.77077 0.00936 0.68720 0.00803 0.94469 -0.00661 0.52948 -0.00165 0.46508 0.02016 0.36587 0.00171 0.31818 0.02108 0.33149 0.00488 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 6 (continuação) C78 0.06302 1 0.10717 0.09312 = 0.61220 0.23887 11.00000 0, .07465 -0.0244S 1 0.02418 1 -0.00980 H611 0.06582 2 10.42342 10.61111 11.10933 11.00000 H621 0.09086 2 10.27371 10.54835 11.03412 11.00000 H631 0.08585 2 10.20282 10.54235 10.84949 11.00000 H641 0.07058 2 10.26600 10.60396 10.74163 11.00000 H661 0.04658 2 10.45616 10.73494 10.63683 11.00000 H701 0.05724 2 10.00528 10.83765 10.77749 11.00000 H721 0.10482 2 10.20390 10.85662 10.96784 11.00000 H722 0.10500 2 10.39143 10.86250 10.93477 11.00000 H723 0.10479 2 10.34863 10.81975 11.00178 11.00000 H731 0.05050 2 10.22647 10.75279 10.49048 11.00000 H732 0.05107 2 10.10462 10.71635 10.53573 11.00000 H741 0.06599 2 10.41143 10.69632 10.44327 11.00000 H742 0.06616 2 10.32279 10.65905 10.51273 11.00000 H571 0.04893 2 10.73613 10.67093 10.88928 11.00000 H531 0.05990 2 10.89874 10.79871 10.96543 11.00000 H541 0.05285 2 10.63029 10.82681 10.87790 11.00000 H161 0.04687 2 10.54702 10.51731 10.19609 11.00000 H201 0.03977 2 11.03302 10.40374 10.33036 11.00000 H221 0.06107 2 10.90306 10.37871 10.51025 11.00000 H222 0.06102 2 10.77354 10.41394 10.54853 11.00000 H223 0.06087 2 10.70245 10.37370 10.47387 11.00000 H231 0.05487 2 10.71028 10.56434 10.08666 11.00000 H232 0.05471 2 10.87494 10.53365 10.12431 11.00000 H241 0.06095 2 10.56546 10.49241 10.01723 11.00000 H242 0.06099 2 10.75795 10.47323 10.02815 11.00000 7 (continuação) Hlll 0.06882 2 10.74728 10.61186 10.71244 11.00000 H121 0.06182 2 10.81997 10.68398 10.66349 11.00000 H131 0.05215 2 10.79812 10.70154 10.48020 11.00000 H141 0.04595 2 10.72939 10.64544 10.35226 11.00000 H71 0.04408 2 10.35042 10.56684 10.46668 11.00000 H31 0.04223 2 10.21444 10.43638 10.50355 11.00000 H41 0.04056 2 10.44931 10.41280 10.42055 11.00000 H891 0.09285 2 10.44977 10.41481 9.93226 11.00000 H881 0.09266 2 10.39917 10.39332 9.75106 11.00000 H871 0.10194 2 10.12372 10.38356 9.66972 11.00000 H861 0.11607 2 9.88808 10.39388 9.76390 11.00000 H851 0.08904 2 9.94416 10.41466 9.94909 11.00000 H951 0.06580 2 10.86472 10.76918 10.35546 11.00000 H961 0.10497 2 10.78321 10.73544 10.18942 11.00000 H971 0.10604 2 10.48493 10.74055 10.10914 11.00000 H981 0.08719 2 10.28646 10.77378 10.20054 11.00000 H991 0.07037 2 10.37377 10.80653 10.37249 11.00000 H781 0.11588 2 10.14480 10.58182 10.22240 11.00000 H782 0.11581 2 10.11102 10.63197 10.17669 11.00000 H783 0.11600 2 9.98883 10.61082 10.25546 11.00000 H711 0.05205 2 10.01359 10.78308 10.62464 11.00000 H211 0.04161 2 10.98261 10.46785 10.19729 11.00000 H281 0.11566 2 10.62358 10.47180 9.67092 11.00000 H282 0.11566 2 10.59036 10.52501 9.70225 11.00000 H283 0.11556 2 10.79029 10.50514 9.71088 11.00000 8
  6. 6. Sal de besilato de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 5, o qual é um polimorfo cristalino possuindo uma estrutura cristalina com comprimentos e ângulos de ligação como se mostra nos Quadros a seguir: Comprimentos de ligação: S80 081 1,454(5) Á S80 082 1,468(5) Á S80 083 1,432(6) Á S80 C84 1, 784(7) Á C84 C85 1,376(12) Á C84 C89 1,318(12) Á C85 C86 1,408(14) Á C85 H851 0, 927 Á C86 C87 1,360(16) Á C86 H861 0, 936 Á C87 C88 1,310(15) Á C87 H871 0,934 Ã C88 C89 1,386(14) Á C88 H881 0,935 Â C89 H891 0,932 Á S90 091 1,459(5) Á S90 092 1,454(6) Á S90 093 1,431(5) Á S90 C94 1,793(8) Á C94 C95 1,383(11) Á C94 C99 1,354(11) Á C95 C9 6 1,356(13) Á C95 H951 0,938 Á C9 6 C97 1, 428(17) Á C96 H961 0,934 Á C97 C98 1,323(15) Á C97 H971 0,924 Á C98 C99 1,409(13) Á C98 H981 0,927 Á C99 H991 0, 924 Á Brl C2 1,886(6) Á C2 C3 1,382(9) Á C2 C7 1,381(9) Á C3 C4 1,358(10) Á C3 H31 0,928 Á C4 C5 1,388(9) Á C4 H41 0,937 Á C5 C6 1,398(9) Á C5 N18 1,454(8) Á C6 C7 1,394(9) Á C6 C8 1,498(9) Á Cl H71 0,926 Á C8 C9 1,500(9) Á C8 N15 1,274(8) Á C9 N10 1,343(9) Á C9 Cl 4 1,386(9) Á N10 Cll 1,345(10) Á Cll C12 1,379(11) Á 9 (continuação) Cll Hlll 0,933 Á C12 C13 1,375(11) Á C12 H121 0,927 Á C13 Cl 4 1,351(10) Á C13 H131 0,918 Á Cl 4 H141 0,921 Á N15 C16 1,492(9) Á C16 Cl 7 1,500(9) Á C16 C23 1,511(9) Á C16 H161 0,988 Á Cl 7 N18 1,352(8) Á Cl 7 N21 1,315(8) Á N18 C19 1,400(8) Á C19 C20 1,344(9) Á C19 C22 1,496(9) Á C20 N21 1,376(8) Á C20 H201 0,927 Á N21 H211 1,000 Á C22 H221 0,958 Á C22 H222 0, 950 Á C22 H223 0,953 Á C23 C24 1,536(11) Á C23 H231 0,962 Á C23 H232 0, 969 Á C24 C25 1,470(11) Ã C24 H241 0,971 Á C24 H242 0,962 Á C25 026 1,202(10) Á C25 027 1,354(10) Á 027 C28 1,445(10) Á C28 H281 1,000 Á C28 H282 1,000 Á C28 H283 1,000 Á Br51 C52 1,886(7) Á C52 C53 1,366(11) Á C52 C57 1,412(10) Á C53 C54 1,404(11) Á C53 H531 0, 927 Á C54 C55 1,383(10) Á C54 H541 0,921 Á C55 C56 1,414(9) Ã C55 N6 8 1,427(9) Ã C56 C57 1,396(9) Á C56 C58 1,489(9) Á C57 H571 0,925 Á C58 C59 1,530(10) Á C58 N65 1,254(8) Á C59 N60 1,314(9) Á C59 C64 1,391(10) Á N60 C61 1,372(10) Ã C61 C62 1,386(14) Á C61 H611 0,918 Á C62 C63 1,355(15) Á C62 H621 0, 928 Á C63 C64 1,378(13) Á C63 H631 0, 932 Á C64 H641 0,917 Á N65 C6 6 1, 485(8) Á C6 6 C67 1,474(9) Á C6 6 C73 1,516(10) Á 10 (continuação) C6 6 H661 0,982 Á C67 N68 1,354(9) Á C67 N71 1,334(8) Á N68 C6 9 1, 406(9) Á C6 9 C70 1,343(11) Á C6 9 C72 1,484(12) Á C70 N71 1,366(10) Á C70 H701 0, 925 Á N71 H711 1,000 Á C72 H721 0,964 Ã C72 H722 0,958 Á C72 H723 0, 965 Á C73 C74 1,535(10) Á C73 H731 0, 975 Á C73 H732 0,967 A C74 C75 1,493(12) Á C74 H741 0,972 Á C74 H742 0, 977 Á C75 076 1,185(9) Á C75 077 1,360(9) Á 077 C78 1,440(11) Á C78 H781 0, 965 Á C78 H782 0,966 Á C78 H783 0, 960 Á Ângulos: 081 S80 082 111,0(3)° 081 S80 083 112,9(4)° 082 S80 083 114,4(4)0 081 S80 C84 105,5(3)° 082 S80 C84 106,2(3)° 083 S80 C84 106,0(4)° S80 C84 C85 117,7(6)° S80 C84 C89 123,6(7)° C85 C84 C89 118,3(8)° C84 C85 C86 120,0(9)° C84 C85 H851 119,626° C86 C85 H851 120,377° C85 C86 C87 118,1(10) ° C85 C86 H861 120,636° C87 C86 H861 121,303° C86 C87 C88 121,8(10) ° C86 C87 H871 119,251° C88 C87 H871 118,984° C87 C88 C89 119,3(10) ° C87 C88 H881 120,392° C89 C88 H881 120,264° C84 C89 C88 122,5(10) ° C84 C89 H891 118,485° C88 C89 H891 119,061° 091 S90 092 111,7(3)° 091 S90 093 112,8(4)° 092 S90 093 113,5(3)° 091 S90 C94 104,5(3)° 092 S90 C94 105,7 (3) ° 093 S90 C94 108,0(3)° 11 (continuação) S90 C94 C95 120,6(6)° S90 C94 C99 120,1(6)° C95 C94 C99 119,3(8)° C94 C95 C96 121,6(9)° C94 C95 H951 118,566° C96 C95 H951 119,820° C95 C96 C97 118,4(10) 0 C95 C96 H961 119,911° C97 C96 H961 121,695° C96 C97 C98 119,9(8)° C96 C97 H971 119,699° C98 C97 H971 120,397° C97 C98 C99 120,8(9)° C97 C98 H981 119,080° C99 C98 H981 120,094° C94 C99 C98 119,9(9)° C94 C99 H991 119,276° C98 C99 H991 120,819° Brl C2 C3 121,0(5)° Brl C2 Cl 118,5(5)° C3 C2 Cl 120,5(5)° C2 C3 C4 119,7(6)° C2 C3 H31 120,203° C4 C3 H31 120,109° C3 C4 C5 120,6(6)° C3 C4 H41 120,600° C5 C4 H41 118,766° C4 C5 C6 120,6(6)° C4 C5 N18 119,6 (5)° C6 C5 N18 119,8(6)° C5 C6 Cl 117,8(6)° C5 C6 C8 123,3(6)° Cl C6 C8 118,8(6)° C2 Cl C6 120,6(6)° C2 C7 H71 119,721° C6 Cl H71 119,679° C6 C8 C9 117,5(5)° C6 C8 N15 126,6(6)° C9 C8 N15 115,9(6)° C8 C9 NlO 114,9(6)° C8 C9 C14 121,2(6)° NlO C9 C14 123,9(6)° C9 N10 Cll 115,5(6)° N10 Cll C12 124,4(7)° N10 Cll Hlll 118,526° C12 Cll Hlll 117,061° Cll C12 C13 117,4(7)° Cll C12 H121 121,279° C13 C12 H121 121,289° C12 C13 C14 120,4(6)° C12 C13 H131 119,499° C14 C13 H131 120,125° C9 C14 C13 118,3(6)° C9 C14 H141 120,274° C13 C14 H141 121,419° C8 N15 C16 118,0(5)° N15 C16 Cl 7 105,9(5)° N15 C16 C23 109,4(5)° Cl 7 C16 C23 112,4(5)° N15 C16 H161 110,723° 12 (continuação) Cl 7 C16 H161 109,539° C23 C16 H161 108,851° C16 Cl 7 N18 122,7 (6) 0 C16 Cl 7 N21 130,3(6)° N18 Cl 7 N21 106,5(5)° C5 N18 Cl 7 123,1(5)° C5 N18 C19 127,0(5)° Cl 7 N18 C19 109,8(5)° N18 C19 C20 105,2(5)° N18 C19 C22 125,3(6)° C20 C19 C22 129,4(6)° C19 C20 N21 108,0(5)° C19 C20 H201 126,017° N21 C20 H201 126,026° Cl 7 N21 C20 110,5(5)° Cl 7 N21 H211 124,840° C20 N21 H211 124,681° C19 C22 H221 109,508° C19 C22 H222 109,778° H221 C22 H222 108,808° C19 C22 H223 110,905° H221 C22 H223 108,786° H222 C22 H223 109,018° C16 C23 C24 112,3(6)° C16 C23 H231 109,392° C24 C23 H231 108,812° C16 C23 H232 108,378° C24 C23 H232 109,105° H231 C23 H232 108,825° C23 C24 C25 114,3(7)° C23 C24 H241 109,968° C25 C24 H241 110,030° C23 C24 H242 108,195° C25 C24 H242 105,346° H241 C24 H242 108,752° C24 C25 026 126,4(7)° C24 C25 027 109,4(7)° 026 C25 027 123,9(7)° C25 027 C28 115,2(7)° 027 C28 H281 109,674° 027 C28 H282 109,261° H281 C28 H282 109,475° 027 C28 H283 109,465° H281 C28 H283 109,476° H282 C28 H283 109,476° Br51 C52 C53 119,3(6)° Br51 C52 C57 119,0(5)° C53 C52 C57 121,7(7)° C52 C53 C54 118,9(7)° C52 C53 H531 120,141° C54 C53 H531 120,985° C53 C54 C55 119,8(7)° C53 C54 H541 120,227° C55 C54 H541 120,000° C54 C55 C56 122,1(6)° C54 C55 N68 119,4(6)° C56 C55 N68 118,5(6)° C55 C56 C57 117,2(6)° C55 C56 C58 123,2(6)° C57 C56 C58 119,5(6)° 13 (continuação) C52 C57 C56 120,2(7)0 C52 C57 H571 119,709° C56 C57 H571 120,138° C56 C58 C59 116,5(6)° C56 C58 N65 126,7 (6) 0 C59 C58 N65 116,8(6)° C58 C59 N60 116,3(6)° C58 C59 C64 118,5(7)° N60 C59 C64 125,0(7)° C59 N60 C61 116,1(7)° N60 C61 C62 121,7(8)° N60 C61 H611 119,342° C62 C61 H611 118,993° C61 C62 C63 120,6(8)° C61 C62 H621 120,029° C63 C62 H621 119,353° C62 C63 C64 118,4(9)° C62 C63 H631 120,452° C64 C63 H631 121,124° C59 C64 C63 118,1(8)° C59 C64 H641 120,844° C63 C64 H641 121,057° C58 N65 C6 6 118,2(6)° N65 C6 6 C67 105,4(5)° N65 C6 6 C73 109,7 (5)° C67 C6 6 C73 111,5(6)° N65 C6 6 H6 61 109,122° C67 C6 6 H6 61 108,890° C73 C6 6 H661 112,017° C6 6 C67 N68 121,8(6)° C6 6 C67 N71 130,3(7)° N68 C67 N71 107,4(6)° C55 N68 C67 122,5(6)° C55 N68 C6 9 128,7(6)° C67 N68 C6 9 108,7 (6)° N68 C6 9 C70 105,5(6)° N68 C6 9 C72 124,0(7)° C70 C6 9 C72 130,5(7)° C69 C70 N71 109,1 ( 6 ) ° C69 C70 H701 125,444° N71 C70 H701 125,502° C67 N71 C70 109,2(6)° C67 N71 H711 125,400° C70 N71 H711 125,366° C6 9 C72 H721 110,667° C6 9 C72 H722 109,838° H721 C72 H722 108,539° C69 C72 H723 110,831° H721 C72 H723 108,455° H722 C72 H723 108,445° C6 6 C73 C74 111,0(6)° C6 6 C73 H731 108,535° C74 C73 H731 110,248° C6 6 C73 H732 110,751° C74 C73 H732 108,249° H731 C73 H732 108,042° C73 C74 C75 112,4(6) ° C73 C74 H741 108,496° C75 C74 H741 109,125° C73 C74 H742 108,155° 14 (continuação) C75 C74 H742 108,578° H741 C74 H742 110,035° C74 C75 076 126,2(7)° C74 C75 077 110,7(7)° 076 C75 077 123,0(7)° C75 077 C78 115,6(7)° 077 C78 H781 109,214° 077 C78 H782 109,848° H781 C78 H782 109,923° 077 C78 H783 109,687° H781 C78 H783 109,026° H782 C78 H783 109,127°
  7. 7. Sal de besilato de acordo com a reivindicação 2, o qual é um polimorfo cristalino que exibe um padrão de XRPD que compreende picos caracteristicos a 8,6, 10,5, 12,0, 13,1, 14,4 e 15,9 graus dois teta.
  8. 8. Sal de besilato de acordo com a reivindicação 2 ou 7, o qual é um polimorfo cristalino compreendendo um cristal com dimensões de célula unitária de a 8,92130 Á, b = 11,1536 Á, c = 25,8345 Á, α = 90°, β = 90°, γ = 90°.
  9. 9. Sal de besilato de acordo com qualquer das reivindicações 2, 7 ou 8, o qual é um polimorfo cristalino possuindo uma estrutura cristalina definida pelas coordenadas estruturais como se mostra no Quadro a seguir: 15 CELL 0. 71073 8.921 11.154 25.834 90 1.000 90. 000 90 ZERR 4 0.0001 0.0002 0.0004 0.0000 LATT -1 SYMM X+0,500,-Y+0.500,-Z SYMM -X,Y+0.500,-Z+O.500 SYMM -X+0.500,-Y,Z+0.500 0.0000 0. 0000 SFAC C 0.5687 2.3100 20.8439 0.8650 = 1.0200 10.2075 1.5886 0.7700 51.6512 0.2156 12.0110 0.0033 0.0016 1.15 SFAC H 3.1424 0.4930 10.5109 0.0408 = 0.3229 26.1257 0.1402 0.3200 57.7998 0.0030 1.0079 0.0000 0.0000 0.06 SFAC BR 0.2609 17.1789 2.1723 3.9851 = 5.2358 16.5796 5.6377 1.1000 41.4328 2.9557 79.9040 -0.2901 2.4595 1000.00 SFAC N 28.9975 12.2126 0.0057 1.1663 = 3.1322 9.8933 2.0125 0.7700 0.5826 -11.5290 14.0067 0.0061 0.0033 1.96 SFAC 0 0.3239 3.0485 13.2771 0.8670 = 2.2868 5.7011 1.5463 0.7700 32.9089 0.2508 15.9994 0.0106 0.0060 3.25 SFAC S 0.2536 6.9053 1.4679 1.5863 = 5.2034 22.2151 1.4379 56.1720 0.8669 0.1246 1.1100 32.0660 UNIT 108. 100. 4. 16. 20. 4. 0.1234 53.20 BRl 0.07032 3 -0.04819 -0 0.03277 = .10880 -0. 27710 11 .00000 0.03090 0.00144 - -0.01238 - 0.02224 16 C2 0.02777 C3 0.02963 C4 0.02825 C5 0.02223 C6 0.02028 C7 0.02809 C8 0.01670 C9 0.01623 N10 0.02251 Cll 0.02617 C12 0.02740 C13 0.03584 C14 0.02879 N15 0.02151 C16 0.02330 C17 0.02824 N18 0.02482 C19 0.03022 (continuação) 1 -0.15018 -0.21830 -0.32054 11.00000 0.02177 = .02345 -0.00009 -0.00209 -0.00471 1 -0.17401 -0.18875 -0.37205 11.00000 0.01861 = .02702 0.00623 0.00188 -0.00107 1 -0.24491 -0.26965 -0.40362 11.00000 0.02442 = .01718 0.00327 0.00106 -0.00145 1 -0.29275 -0.37943 -0.38401 11.00000 0.01822 = .01875 -0.00067 0.00141 0.00066 1 -0.27139 -0.40894 -0.33163 11.00000 0.01967 = .01926 0.00182 0.00105 -0.00153 1 -0.20042 -0.32532 -0.29979 11.00000 0.02763 = .01685 0.00206 0.00190 -0.00055 1 -0.32197 -0.52600 -0.30927 11.00000 0.02233 = .01945 0.00135 -0.00476 -0.00144 1 -0.39853 -0.52353 -0,25770 11.00000 0.02317 = .01584 0.00259 -0.00384 -0.00281 4 -0.46099 -0.41943 -0.24363 11.00000 0.02613 = .02353 -0.00189 0.00408 0.00155 1 -0.52777 -0.41652 -0.19697 11.00000 0.03441 = .02357 -0.00451 0.00365 0.00346 1 -0.53610 -0.51390 -0.16425 11.00000 0.04329 = .02040 -0.00335 0.00652 -0.00779 1 -0.47518 -0.62062 -0.17997 11.00000 0.03200 = .02405 0.00767 0.00645 -0.00687 1 -0.40334 -0.62685 -0.22730 11.00000 0.02223 = .02565 0.00090 0.00272 -0.00057 4 -0.30040 -0.62781 -0.33049 11.00000 0.02416 = .01713 0.00287 -0.00002 0.00182 1 -0.21928 -0.62991 -0.38036 11.00000 0.02286 = .01602 0.00057 0.00417 0.00450 1 -0.32510 -0.57975 -0.41920 11.00000 0.02308 = .01704 -0.00121 0.00336 -0.00285 4 -0.36294 -0.46298 -0.41818 11.00000 0.02037 = .01483 0.00150 -0.00070 0.00079 1 -0.46920 -0.44117 -0.45641 11.00000 0.02725 = 17 C20 0.03071 Ν21 0.03619 C22 0.03636 C23 0.03430 C24 0.04707 C25 0.03182 026 0.03778 027 0.03130 C28 0.05622 S80 0.03340 081 0.05118 082 0.04015 083 0.13945 C84 0.02735 C85 0.03763 C86 0.05438 C87 0.06202 (continuação) .01634 0.00325 0.00039 -0.00224 1 -0.49445 -0,54753 -0.47911 11.00000 0.03401 = .01669 0.00110 -0.00174 -0.00215 4 -0.40440 -0.63226 -0.45591 11.00000 0.02354 = .02146 -0.00463 0.00147 -0.00154 1 -0.54310 -0.32298 -0.46595 11.00000 0.03429 = .03074 0.00778 -0.00982 -0.00011 1 -0.15995 -0.75547 -0.39193 11.00000 0.02640 = .01793 -0.00359 0.00177 0.00554 1 -0.06166 -0.79435 -0.34621 11.00000 0.03881 = .02350 0.00041 0.00034 0.01530 1 0.06625 -0.87542 -0.35603 11.00000 0.02650 = .01948 0.00340 -0.00125 -0.00016 5 0.17233 -0.88334 -0.32760 11.00000 0.06570 = .03313 -0.01160 -0.01173 0.00417 5 0.05245 -0.94265 -0.39885 11.00000 0.03874 = .02467 -0.00799 -0.00330 0.01418 1 0.17574 -1.02443 -0.40865 11.00000 0.08123 = .03697 -0.01153 -0.00496 0.04396 6 -0.94275 -0.52899 -0.49624 11.00000 0.02679 = .02442 0.00000 0.00210 -0.00075 5 -0.83867 -0.47114 -0.53020 11.00000 0.08336 = .03575 0.02297 -0.00622 -0.02476 5 -1.08156 -0.46260 -0.49186 11.00000 0.07788 = .05503 -0.01022 -0.00539 0.01721 5 -0.97025 -0.65272 -0.50726 11.00000 0.03230 = .06071 -0.01467 0.01447 -0.00725 1 -0.86288 -0.52210 -0.43343 11.00000 0.05893 = .02832 0.01509 0.00686 -0.00534 1 -0.87781 -0.41462 -0.40588 11.00000 0.08695 = .03855 -0.01799 0.00427 -0.00754 1 -0.81420 -0.39965 -0.35764 11.00000 0.16315 = .04455 -0.02905 0.00147 -0.02905 1 -0.73766 -0.49241 -0.33773 11.00000 0.20226 = .06481 0.03510 -0.02105 -0.05062 18 (continuação) C 88 0.04217 0, 1 -0.71885 .17120 = -0.60444 -0.36221 11.00000 0.11388 0.10762 -0.01320 -0.03729 C89 0.03725 1 -0.78500 · 0.08786 = 0.07642 0.05538 -0.61610 -0.00772 -0.41251 -0.01074 11.00000 H891 0.08027 2 9.22557 9.31210 9.56883 11.00000 H881 0.13097 2 9.33331 9.33306 9.65289 11.00000 H851 0.06577 2 9.06867 9.64846 9.57936 11.00000 H861 0.10509 2 9.17563 9.67239 9.66111 11.00000 H161 0.02469 2 9.86530 9.42517 9.62245 11.00000 Hlll 0.03383 2 9.42959 9.65626 9.81326 11.00000 H121 0.03606 2 9.41618 9.49292 9.86839 11.00000 H131 0.03697 2 9.51614 9.31066 9.84059 11.00000 H141 0.03108 2 9.64103 9.30191 9.76144 11.00000 H231 0.03066 2 9.89972 9.24922 9.57680 11.00000 H232 0.03099 2 9.75764 9.18723 9.60372 11.00000 H241 0.04434 2 9.87585 9.16237 9.67759 11.00000 H242 0.04489 2 9.97980 9.27746 9.67100 11.00000 H281 0.08666 2 10.15353 8.92912 9.56085 11.00000 H282 0.08723 2 10.18989 8.92278 9.62053 11.00000 H283 0.08710 2 10.26566 9.02166 9.58620 11.00000 H201 0.03327 2 9.44027 9.43682 9.49457 11.00000 H221 0.05146 2 9.36727 9.66624 9.51370 11.00000 H222 0.05104 2 9.52479 9.72860 9.51527 11.00000 H223 0.05131 2 9.43193 9.71611 9.56601 11.00000 H41 0.02807 2 9.73983 9.74902 9.56204 11.00000 H31 0.03001 2 9.85823 9.88568 9.61518 11.00000 H71 0.02870 2 9.81367 9.65791 9.73490 11.00000 19 (continuação) 2 9.30621 9.51762 9.69480 11.00000 2 9.59801 9.29339 9.53630 11.00000 Η871 0.13226 Η211 0.03270
  10. 10. Sal de besilato de acordo com qualquer das reivindicações 2, ou 7 a 9, o qual é um polimorfo cristalino possuindo uma estrutura cristalina com comprimentos e ângulos de ligação como se mostra nos Quadros a seguir: Comprimentos de Ligação: Brl C2 1,892(3) Á C2 C3 1,387(5) Á C2 C7 1,383(5) Á C3 C4 1,371(5) Á C3 H31 0,938 Á C4 C5 1,392(5) Á C4 H41 0,921 Á C5 C6 1,406(4) Á C5 N18 1,428(4) Á C6 Cl 1,395(5) Á C6 C8 1,497(4) Á C7 H71 0,924 Á C8 C9 1,497(4) Á C8 N15 1,276(4) Á C9 N10 1,338(4) Á C9 C14 1,395(5) Á N10 Cll 1,345(4) Á Cll C12 1,378(5) Á Cll Hlll 0,935 Á C12 C13 1,370(5) Á C12 H121 0,948 Á C13 C14 1,382(5) Á C13 H131 0,936 Á C14 H141 0,934 Á N15 C16 1,478(4) Á C16 Cl 7 1,487(5) Á C16 C23 1,527(5) Á C16 H161 0, 976 Á Cl 7 N18 1,346(4) Á Cl 7 N21 1,320(4) Á N18 C19 1,391(4) Á C19 C20 1,342(5) Á C19 C22 1,494(5) Á C20 N21 1,378(5) Á C20 H201 0,912 Á N21 H211 0,854 Á C22 H221 0,965 Á C22 H222 0,966 Á 20 (continuação) C22 H223 0,960 Â C23 C24 1,534(5) Á C23 H231 0,969 Á C23 H232 0,981 Á C24 C25 1,478(5) Á C24 H241 0,960 Á C24 H242 0,988 Á C25 026 1,201(4) Á C25 027 1,342(4) Ã 027 C28 1,451(5) Á C28 H281 0,964 Á C28 H282 0,965 Á C28 H283 0,962 Á S80 081 1,431(3) Á S80 082 1,447(3) Á S80 083 1,430(3) Á S80 C84 1, 774 (4) Ã C84 C85 1,400(7) Á C84 C89 1,369(7) Á C85 C86 1,380(7) Á C85 H851 0,932 Á C86 C87 1,342(13) Á C86 H861 0,943 Á C87 C88 1,410(13) Á C87 H871 0,934 Á C88 C89 1,433(10) Á C88 H881 0,925 Á C89 H891 0,940 Á Ângulos: Brl C2 C3 119,3(3)° Brl C2 Cl 118,9(3)° C3 C2 Cl 121,8(3)° C2 C3 C4 119,0(3)° C2 C3 H31 120,033° C4 C3 H31 120,959° C3 C4 C5 120,3(3)° C3 C4 H41 119,485° C5 C4 H41 120,261° C4 C5 C6 121,0(3)° C4 C5 N18 118,9(3)° C6 C5 N18 120,1 (3)° C5 C6 Cl 118,2(3)° C5 C6 C8 122,3(3)° C7 C6 C8 119,5(3)° C2 Cl C6 119,7(3)° C2 Cl H71 120,432° C6 Cl H71 119,874° C6 C8 C9 117,7(3)° C6 C8 N15 124,4(3)° C9 C8 N15 117,9(3)° C8 C9 N10 116,6(3)° C8 C9 C14 120,0(3)° N10 C9 Cl 4 123,4(3)° C9 N10 Cll 116,7 (3) ° N10 Cll C12 123,7(3)° 21 (continuação) N10 Cll Hlll 117,041° C12 Cll Hlll 119,278° Cll C12 C13 118,8(3)° Cll C12 H121 120,443° C13 C12 H121 120,783° C12 C13 Cl 4 119,3 (3)° C12 C13 H131 120,694° Cl 4 C13 H131 119,952° C9 C14 C13 118,1(3)° C9 C14 H141 120,942° C13 C14 H141 120,983° C8 N15 C16 117,6 (3)° N15 C16 Cl 7 105,7 (3) ° N15 C16 C23 110,8(3)° Cl 7 C16 C23 115,7 (3) ° N15 C16 Hl 61 107,681° Cl 7 C16 H161 107,726° C23 C16 H161 108,910° C16 Cl 7 N18 120,7 (3) ° C16 Cl 7 N21 131,2 (3)° N18 Cl 7 N21 108,0(3)° C5 N18 Cl 7 122,3(3)° C5 N18 C19 128,6 (3) ° Cl 7 N18 C19 109,0(3)° N18 C19 C20 105,7 (3) ° N18 C19 C22 124,9(3)° C20 C19 C22 129,3(3)° C19 C20 N21 108,6 (3)° C19 C20 H201 127,007° N21 C20 H201 124,433° Cl 7 N21 C20 108,7 (3) ° Cl 7 N21 H211 125,926° C20 N21 H211 125,351° C19 C22 H221 110,223° C19 C22 H222 109,368° H221 C22 H222 108,664° C19 C22 H223 111,184° H221 C22 H223 109,452° H222 C22 H223 107,885° C16 C23 C24 107,9 (3)° C16 C23 H231 107,712° C24 C23 H231 110,073° C16 C23 H232 111,123° C24 C23 H232 109,430° H231 C23 H232 110,583° C23 C24 C25 118,8(3)° C23 C24 H241 107,661° C25 C24 H241 104,516° C23 C24 H242 109,365° C25 C24 H242 106,503° H241 C24 H242 109,671° C24 C25 026 123,3(3)° C24 C25 027 114,4(3) ° 026 C25 027 122,4(3)° C25 027 C28 115,2(3)° 027 C28 H281 108,952° 027 C28 H282 110,269° H281 C28 H2 82 109,738° 027 C28 H283 108,681° H281 C28 H283 110,225° 22 (continuação) H282 C28 H283 108,963° 081 S80 082 111,9(2)° 081 S80 083 115,1(2)° 082 S80 083 111,2(3)° 081 S80 C84 106,30(18) 0 082 S80 C84 104,5 (2)° 083 S80 C84 107,0(2)° S80 C84 C85 117,6 (4)° S80 C84 C89 122,1(4)° C85 C84 C89 120,2 (5)° C84 C85 C86 121,6(6)° C84 C85 H851 119,148° C86 C85 H851 119,275° C85 C86 C87 117,5 (8)° C85 C86 H861 121,859° C87 C86 H861 120,606° C86 C87 C88 124,9(7)° C86 C87 H871 117,763° C88 C87 H871 117,376° C87 C88 C89 116,0(7)° C87 C88 H881 122,592° C89 C88 H881 121,435° C84 C89 C88 119,8(8)° C84 C89 H891 120,080° C88 C89 H891 120,078°
  11. 11. Sal de besilato de acordo com a reivindicação 2, o qual é um polimorfo cristalino de um sal de besilato de um composto de fórmula (I), que exibe um padrão de difracção de raios X (XRPD) que compreende picos caracteristicos a 7,6, 11,2, 12,4, 14,6, 15,2, 16,4 e 17,7 graus dois teta.
  12. 12. Sal de besilato de acordo com a reivindicação 2, o qual é um polimorfo cristalino de um sal de besilato de um composto de fórmula (I) que exibe um padrão de XRPD que compreende picos caracteristicos a 7,6, 10,8, 15,2, 15,9 e 22,0 graus dois teta.
  13. 13. Composição farmacêutica compreendendo um sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, e um veiculo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. 23
  14. 14. Sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para ser utilizado como um medicamento.
  15. 15. Utilização de uma quantidade sedativa ou hipnótica de um sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 no fabrico de um medicamento para produzir sedação ou hipnose ou ansiólise ou relaxação muscular ou para tratar convulsões num indivíduo.
  16. 16. Método de preparação de um sal de acordo com a reivindicação 1, que compreende fazer reagir uma base livre de um composto de fórmula (1) com ácido benzenossulfónico.
  17. 17. Método de acordo com a reivindicação 16, que compreende pôr em contacto a base livre com ácido benzenossulfónico em solução, para provocar a formação de um precipitado do sal de besilato.
  18. 18. Método de acordo com a reivindicação 17, o qual compreende ainda o isolamento do precipitado.
  19. 19. Método de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que a base livre é dissolvida em tolueno ou acetato de etilo.
  20. 20. Método de acordo com qualquer das reivindicações 17 a 19, em que o ácido benzenossulfónico é dissolvido em etanol.
  21. 21. Método de acordo com a reivindicação 17 para a preparação de um sal de acordo com qualquer das reivindicações 3 a 6, que compreende pôr em contacto uma solução de uma base livre de um composto de fórmula (I) em tolueno, acetato de etilo, acetona, acetato de isopropilo ou formato de etilo 24 com uma solução de ácido benzenossulfónico em etanol para provocar a formação de um precipitado do sal.
  22. 22. Método de acordo com a reivindicação 17 para a preparação de um sal de acordo com qualquer das reivindicações 7 a 10, que compreende pôr em contacto uma solução de uma base livre de um composto de fórmula (I) em metanol com uma solução de ácido benzenossulfónico em etanol para provocar a formação de um precipitado do sal.
  23. 23. Método de preparação de um sal de acordo com a reivindicação 11, que compreende adicionar núcleos de cristalização de um sal cristalino da Forma 1 do besilato de um composto de fórmula (I) a uma solução de filtrado separada do precipitado, formado pondo em contacto uma solução de um composto de fórmula (I) em acetato de etilo com uma solução de ácido benzenossulfónico em etanol, para produzir o polimorfo cristalino.
  24. 24. Método de preparação de um sal de acordo com a reivindicação 12, que compreende recristalizar um sal cristalino da Forma 1 do besilato de um composto de fórmula (I) de acetato de isopropilo/etanol.
  25. 25. Método de preparação de um sal de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 12, que compreende cristalizar um besilato do composto de fórmula (I) de um solvente, ou de uma mistura de solvente/anti-solvente ou solvente/co-solvente. 25
  26. 26. Quantidade sedativa ou hipnótica eficaz de um sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para ser utilizada num método para produzir sedação ou hipnose ou para induzir ansiólise ou relaxação muscular ou para tratar convulsões num indivíduo. Lisboa, 2 de Dezembro de 2010 26
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