ES2352360T3 - Sales de benzodiazepina de actuación corta y sus formas polimórficas. - Google Patents
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Abstract
Una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)**
Description
Sales de benzodiazepina de actuación corta y sus
formas polimórficas.
Esta inversión se refiere a sales de
benzodiazepina de actuación corta y al uso de las sales como
medicamentos, en particular para fines sedantes e hipnóticos,
ansiolíticos, relajantes musculares o anticonvulsivos.
La patente europea nº 1.183.243 describe
benzodiazepinas de actuación corta que incluyen un resto de éster de
ácido carboxílico y son inactivadas por esterasas de tejidos no
específicos. Está previsto que un mecanismo de eliminación
independiente de órganos sea característico de estas
benzodiazepinas, proporcionando un perfil farmacodinámico más
predecible y reproducible. Los compuestos son adecuados para fines
terapéuticos que incluyen fines sedantes-hipnóticos,
ansiolíticos, relajantes musculares y anticonvulsivos. Los
compuestos son antidepresivos del CNS de actuación corta que son
útiles para ser administrados por vía intravenosa en los siguientes
estados clínicos: sedación pre-operatoria,
ansiolisis y un uso amnésico para acontecimientos perioperatorios;
sedación consciente durante procedimientos de diagnóstico corto,
operatorios o endoscópicos; como un componente para la inducción y
el mantenimiento de la anestesia general antes y/o de forma
simultánea con la administración de otros agentes anestésicos o
analgésicos o sedación ICU.
Uno de los compuestos descritos en el documento
EP 1.183.243 (en el ejemplo IC-8, página 36) es
3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazol[1,2-a][1,4]-benzodiazepin-4-il]propanoato
de metilo, como se muestra en la fórmula (I) siguiente:
Aunque la base libre de fórmula (I) es estable
cuando es almacenada a 5ºC, las muestras almacenadas a 40ºC/75% de
humedad relativa (abierta) se observó que eran delicuescentes, se
volvían de color amarillo a naranja y mostraban disminuciones
apreciables en el contenido en relación al inicial (véase el ejemplo
1 siguiente).
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que el
compuesto de fórmula (I) forma sales de mono-(ácido
bencenosulfónico)-besilato altamente cristalinas que
son fácilmente aisladas en una amplia gama de disolventes
farmacéuticamente aceptables y muestran una buena estabilidad
térmica, una baja higroscopicidad y una elevada solubilidad
acuosa.
Según la invención, se proporciona una sal de
besilato de un compuesto de fórmula (I). Preferentemente, la sal es
una sal cristalina. Preferentemente, la sal cristalina tiene una
estequiometría de 1:1 de compuesto de fórmula (I): besilato. La
preparación y caracterización de las formas polimorfas de las sales
de besilato se describe en los ejemplos posteriores.
Según la invención, se proporciona un polimorfo
cristalino de sal de besilato de un compuesto de fórmula (I)
(denominado en la presente memoria descriptiva forma 1 de besilato)
que exhibe un modelo de difracción de polvos para rayos X (XRPD) que
comprende un pico característico a aproximadamente 7,3, 7,8 9,4,
12,1, 14,1, 14,4, 14,7 ó 15,6 grados dos-teta.
Preferentemente, el polimorfo cristalino de
forma 1 de besilato exhibe un modelo XRPD que comprende picos
característicos a aproximadamente 7,3, 7,8, 9,4, 12,1, 14,1, 14,4,
14,7, y 15,6 grados dos-teta.
Más preferentemente, el polimorfo cristalino de
forma 1 de besilato exhibe un modelo XRPD que comprende picos
característicos a: 7,25(10,60), 7,84(72,60), 9,36
(12,10), 12,13(32,50), 14,06(48,50),
14,41(74,30), 14,70 (50,70), 15,60(26,90) [grados de
ángulo dos-teta (porcentaje de intensidad
relativa)].
Preferentemente, el polimorfo cristalino de
forma 1 de besilato tiene una temperatura de fusión de aparición por
calorimetría de exploración diferencial (DSC) en el intervalo de
187-204ºC, preferentemente de aproximadamente
191-192ºC.
Una estructura cristalina de la forma 1 ha sido
resuelta a 190ºK (factor R de 6,3). La forma 1 tiene una
estequiometría de 1:1 de compuesto:besilato. Su unidad asimétrica
cristalográfica contiene dos moléculas de compuestos independientes
y dos moléculas de besilato. Las dos moléculas de compuestos
independientes están protonadas de forma única en el anillo de
imidazol. La estructura cristalina tiene unas dimensiones de la
celda unitaria de a = 7,6868 \ring{A}, b = 29,2607 \ring{A}, c =
12,3756 \ring{A}, \alpha =90º, \beta = 97,7880º \gamma = 90º
y el grupo espacial de P2_{1}. La estructura cristalina es
descrita más en detalle en el ejemplo 9 y las coordenadas
cristalográficas se proporcionan en la tabla 17. Las longitudes y
ángulos del enlace para la forma 1 se proporcionan en las Tablas 19
y 20, respectivamente.
Según la invención, se proporciona una sal de
besilato de un compuesto de fórmula (I) que es un polimorfo
cristalino que comprende un cristal con dimensiones de celdas
unitarias de a = 7,6868 \ring{A}, b = 29,2607 \ring{A}, c =
12,3756 \ring{A},
\alpha = 90º, \beta = 97,7880º \gamma=90º.
\alpha = 90º, \beta = 97,7880º \gamma=90º.
Se proporciona también según la invención una
sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) que es un polimorfo
cristalino que tiene una estructura cristalina definida por las
coordenadas estructurales mostradas en la Tabla 17.
Se proporciona adicionalmente según la invención
una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) con longitudes y
ángulos de enlaces como los mostrados en las Tablas 19 y 20,
respectivamente.
Se proporciona adicionalmente según la invención
un polimorfo cristalinos de una sal de besilato de un compuesto de
fórmula (I) (denominada en la presente memoria descriptiva forma 2
de besilato) que exhibe un modelo de XRPD que comprende un pico
característico a aproximadamente 8,6, 10,5, 12,0, 13,1, 14,4 ó 15,9
grados dos-teta.
Preferentemente, el polimorfo cristalino de
forma 2 de besilato exhibe un modelo de XRPD que comprende picos
característicos a aproximadamente 8,6, 10,5, 12,0, 13,1 14,4 y 15,9
grados dos-teta.
Más preferentemente, el polimorfo cristalino de
forma 2 de besilato exhibe un modelo de XRPD que comprende picos
característicos a 8,64(17,60), 10,46(21,00),
12,03(22.80), 13,14(27,70), 14,42(11,20),
15,91(100,00) [grados del ángulo dos-teta
(porcentaje de intensidad relativa)].
Preferentemente, el polimorfo cristalino de
forma 2 de besilato tiene una temperatura de fusión por calorimetría
de exploración diferencial (DSC) en el intervalo de
170-200ºC, preferentemente de aproximadamente
180ºC.
Ha sido resuelta una estructura cristalina de
forma 2 a 190ºK (factor R de 3,8). La forma 2 tiene una
estequiometría de 1:1 de compuesto:besilato. Su unidad asimétrica
cristalográfica contiene una molécula de compuesto y una molécula de
besilato. La molécula de compuesto está protonada de forma única en
el anillo de imidazol. La estructura cristalina tiene dimensiones
de las celdas de a=8,92130 \ring{A}, b = 11,1536 \ring{A}, c =
25,8345 \ring{A}, \alpha = 90º, \beta = 90º \gamma = 90º y
un grupo espacial de P2_{1}2_{1}2_{1}. La estructura
cristalina se describe más en detalle en el ejemplo 10 y las
coordenadas cristalográficas se proporcionan en la Tabla 18. Las
longitudes y los ángulos de los enlaces para la forma 2 se
proporcionan en las Tablas 21 y 22, respectivamente.
Según la invención se proporciona una sal de
besilato de un compuesto de fórmula (I) que es un polimorfo
cristalino que comprende un cristal con dimensiones de las celdas
unitarias de a = 8,92130 \ring{A}, b = 11,1536 \ring{A}, c =
25,8345 \ring{A},
\alpha = 90º, \beta = 90º \gamma = 90º.
\alpha = 90º, \beta = 90º \gamma = 90º.
Se proporciona también según la invención una
sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) que es un polimorfo
cristalino que tiene una estructura cristalina definida por las
coordenadas estructurales mostradas en la Tabla 18.
Se proporciona adicionalmente según la invención
una sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) con longitudes y
ángulos de enlace como se muestran en las Tablas 21 y 22,
respectivamente.
Se proporciona adicionalmente según la invención
un polimorfo cristalino de una sal de besilato de un compuesto de
fórmula (I) (denominada en la presente memoria descriptiva forma 3
de besilato) que exhibe un modelo de difracción de polvos para rayos
X (XRPD) que comprende un pico característico a aproximadamente 7,6,
11,2 12,4, 14,6, 15,2, 16,4 ó 17,7 grados
dos-teta.
Preferentemente, el polimorfo cristalino de
forma 3 de besilato exhibe un modelo de XRPD que comprende picos
característicos a aproximadamente 7,6, 11,2, 12,4, 14,6, 15,2, 16,4
y 17,7 grados dos-teta.
\newpage
Más preferentemente, el polimorfo cristalino de
forma 3 de besilato exhibe un modelo de XRPD que comprende picos
característicos a: 7,61(65,70), 11,19(33,20),
12,38(48,70), 14,63(30,60), 15,18(33,20),
16,40(29,60), 17,68(51,30) [grados del ángulo dos teta
(porcentaje de intensidad relativa)].
Preferentemente, el polimorfo cristalino de
forma 3 de besilato tiene una temperatura de comienzo de la fusión
por calorimetría de exploración diferencial (DSC) en el intervalo de
195-205ºC, preferentemente de aproximadamente
200-201ºC.
Se proporciona adicionalmente según la invención
un polimorfo cristalino de una sal de besilato de un compuesto de
fórmula (I) (denominado en la presente memoria descriptiva forma 4
de besilato) que exhibe un modelo de XRPD que comprende un pico
característico a aproximadamente 7,6, 10,8, 15,2, 15,9 ó 22,0 grados
dos-teta.
Preferentemente, el polimorfo cristalino de
forma 4 de besilato exhibe un modelo de XRPD que comprende picos
característicos a aproximadamente 7,6, 10,8, 15,2, 15,9, y 22,0
grados dos-teta.
Preferentemente, el polimorfo cristalino de
forma 4 de besilato exhibe un modelo de XRPD que comprende picos
característicos a: 7,62(83,50), 10,75(14,70),
15,17(37,80), 15,85(28,70), 22,03 (100) [ángulo
2\theta (porcentaje de intensidad relativa)].
Preferentemente, el polimorfo cristalino de
forma 4 de besilato tiene una temperatura de comienzo de la fusión
por calorimetría de exploración diferencial (DSC) en el intervalo de
180-185ºC, preferentemente de aproximadamente
182ºC.
Una sal preferida es la forma 1 de besilato
basada en la estabilidad de formación rendimiento, pureza y
estabilidad química y de la forma sólida.
Se proporciona también según la invención, un
método para preparar una sal de besilato de un compuesto de fórmula
(I), que comprende hacer reaccionar una base libre de un compuesto
de fórmula (I) con ácido benceno-sulfónico.
También, según la invención, se proporciona un
método para preparar una sal de la invención, que comprende poner en
contacto una base libre de un compuesto de fórmula (I) con ácido
benceno-sulfónico en solución para provocar la
formación de un precipitado de la sal de besilato. Preferentemente,
el método comprende adicionalmente aislar el precipitado.
Preferentemente, la base libre se disuelve en
tolueno, etanol, acetato de etilo, MtBe, diclorometano (DCM),
acetato de isopropilo, formiato de etilo, metanol o acetona. Más
preferentemente, la base libre se disuelve en tolueno o acetato de
etilo. Preferentemente, el ácido benceno-sulfónico
se disuelve en etanol.
La forma 1 de besilato puede ser preparada
poniendo en contacto una solución de una base libre de un compuesto
de fórmula (I) en tolueno, acetato de etilo, acetona, acetato de
isopropilo o formiato de etilo con una solución de ácido
benceno-sulfónico en etanol para provocar la
formación de un precipitado de la sal.
Se proporciona también según la invención una
sal de besilato de una compuesto de fórmula (I) que puede ser
obtenida mediante el método anterior.
La forma 2 de besilato se puede preparar
poniendo en contacto una solución de una base libre de un compuesto
de fórmula (I) en metanol con una solución de ácido
benceno-sulfónico en etanol para provocar la
formación de un precipitado de la sal. Preferentemente, la mezcla es
enfriada por debajo de la temperatura ambiente (por ejemplo,
4ºC).
Se proporciona también según la invención una
sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) que puede ser
obtenida mediante el método anterior.
La forma 3 de besilato puede ser preparada
sembrando un líquido que resulta de la cristalización de la forma 1
en acetato de etilo/etanol con la forma 1. Preferentemente, el
líquido es enfriado por debajo de la temperatura ambiente (por
ejemplo, 4ºC).
En una realización, la forma 3 de besilato puede
ser preparada sembrando, con una sal cristalina de forma 1 de
besilato, un compuesto de fórmula (I), una solución del filtrado
separado del precipitado formada poniendo en contacto una solución
de un compuesto de fórmula (I) en acetato de etilo con una solución
de ácido benceno-sulfónico en etanol, para producir
el polimorfo cristalino de forma 3 de besilato.
Se proporciona también según la invención una
sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) que puede ser
obtenida mediante cualquiera de los métodos anteriores.
La forma 4 de besilato puede ser preparada
re-cristalizando la forma 1 de besilato en acetato
de etilo/isopropanol, preferentemente 40% de acetato de
isopropilo/etanol.
Se proporciona también según la invención una
sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) que puede ser
obtenida mediante el método anterior.
Las sales de la invención pueden ser preparadas
también cristalizando un compuesto de besilato de fórmula (I) en un
disolvente adecuado o en una mezcla adecuada de
disolvente/anti-disolvente o
disolvente/co-disolvente. La solución o mezcla puede
ser enfriada y/o evaporada para conseguir la cristalización si es
apropiado.
Se ha encontrado que se observa la
cristalización de la forma 2 en condiciones en las que hay extremos
de polaridad (por ejemplo, acetonitrilo:agua) o lipofilicidad
(n-nonano) o ambas cosas
(demetil-sulfóxido:1,2-diclorobenceno).
Ejemplos de disolventes para la cristalización
de la forma 2 son nonano o metanol.
Ejemplos de mezcla de
disolvente/anti-disolvente para la cristalización de
la forma 1 son:
dimetilacetamida/metil-isobutilcetona;
dimetilacetamida/tetracloroetileno;
acetonitrilo/3-metilbutan-1-ol;
acetonitrilo/1,2-diclorobenceno;
acetonitrilo/acetato de pentilo; metanol/3-metilbutan-1-ol; metanol/metil-isobutil-cetona; 2,2,2-trifluoroetanol/1,4-dimetilbenceno; etanol/metilisobutil-cetona; etanol/1,4-dimetilbenceno; propan-1-ol/1,2-diclorobenceno; propan-1-ol/
tetracloroetileno; propan-2-ol/1,2-diclorobenceno; propan-2-ol/n-nonano; 2-metoxi-etanol/agua; 2-metoxi-etanol/ace-
tato de pentilo; 2-metoxi-etanol/1,4-dimetilbenceno; tetrahidrofurano/agua; tetrahidrofurano/3-metil-butan-1-ol; tetrahidrofurano/1,2-diclorobenceno; tetrahidrofurano/acetato de etilo o tetrahidrofurano/1,3-dimetilbenceno.
acetonitrilo/acetato de pentilo; metanol/3-metilbutan-1-ol; metanol/metil-isobutil-cetona; 2,2,2-trifluoroetanol/1,4-dimetilbenceno; etanol/metilisobutil-cetona; etanol/1,4-dimetilbenceno; propan-1-ol/1,2-diclorobenceno; propan-1-ol/
tetracloroetileno; propan-2-ol/1,2-diclorobenceno; propan-2-ol/n-nonano; 2-metoxi-etanol/agua; 2-metoxi-etanol/ace-
tato de pentilo; 2-metoxi-etanol/1,4-dimetilbenceno; tetrahidrofurano/agua; tetrahidrofurano/3-metil-butan-1-ol; tetrahidrofurano/1,2-diclorobenceno; tetrahidrofurano/acetato de etilo o tetrahidrofurano/1,3-dimetilbenceno.
Ejemplos de mezclas de
disolvente/anti-disolvente para la cristalización de
la forma 2: etanol/acetato de etilo;
etanol/metil-isobutil-cetona;
etanol/p-cimeno;
dimetilsulfóxido/1,2-diclorobenceno;
acetonitrilo/agua; etanol/1,2-diclorobenceno;
etanol/tetracloroetileno;
tetrahidrofurano/1,2-diclorobenceno o
tetrahidrofurano/acetato de etilo.
Según una realización referida, la forma 1 es
cristalizada en 2-metoxietanol/acetato de
pentilo.
Según una realización preferida, la forma 2 es
cristalizada en etanol/acetato de etilo.
Según una realización preferida, la forma 2 es
cristalizada en metanol/etanol (preferentemente enfriando una
solución de compuesto de besilato de fórmula (I) en metanol/etanol
por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo 4ºC).
Según una realización preferida la forma 3 es
cristalizada en etanol/acetato de etilo (adecuadamente enfriando la
mezcla por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, 4ºC).
Según una realización preferida la forma 4 es
cristalizada en acetato de isopropilo/etanol (preferentemente
enfriando una solución de compuesto de besilato de fórmula (I) en
acetato de isopropilo/etanol a temperatura ambiente).
Se proporciona también según la invención una
sal de besilato de un compuesto de fórmula (I) que puede ser
obtenido mediante cualquiera de los métodos anteriores.
Los métodos de preparación de las sales de la
invención se describen en detalle en los ejemplos posteriores.
Una sal de la invención puede ser usada como un
medicamento, en particular para fines hipnóticos, ansiolíticos,
relajantes musculares o anticonvulsivos.
Aunque es posible que una sal de la invención
sea administrada como un producto químico activo en masa,
preferentemente es proporcionada con un vehículo excipiente o
diluyente farmacéuticamente aceptable en la forma de una composición
farmacéutica. Naturalmente, el vehículo, excipiente o diluyente debe
ser aceptable en el sentido que sea compatible con los demás
ingredientes de la composición y no debe ser perjudicial para el
receptor.
Consecuentemente, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de la
invención y un vehículo excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen las adecuadas para una administración oral, rectal, tópica,
bucal (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo
subcutánea, intramuscular, intradermal o intravenosa).
Preferentemente, una sal de la invención es
proporcionada en la forma de una composición farmacéutica para una
administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección
intravenosa o intramuscular de una solución. Cuando la composición
farmacéutica es para una administración parenteral, la composición
puede ser una solución acuosa o no acuosa o una mezcla de líquidos,
que pueden incluir agentes bacteriostáticos, antioxidantes, tampones
u otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
Una formulación preferida de una sal de la
invención está en un medio ácido acuoso de pH 2-4 o
en una solución acuosa de una ciclodextrina (CD. Las ciclodextrinas
que pueden ser usadas para estas formulaciones son los derivados de
sulfobutil-éter (SBE) con carga aniónica de
\beta-CD, específicamente SBE7-
\beta-CD, comercializado bajo la arca registrada
Captisol por la empresa CyDex Inc. (Critical Reviews in Therapeutic
Drug Carrier Systems, 14 (1),1-104 (1997)), o las
hidroxipropil-CD.
Una formulación preferida adicional de una sal
de la invención es una formulación liofilizada que comprende, además
de la sal, al menos uno de los siguientes agentes: ácido ascórbico,
ácido cítrico, ácido maleico, ácido fosfórico, glicina, hidrocloruro
de glicina y ácido succínico o tartárico. Estos agentes se cree que
son útiles como agentes tamponantes, apelmazantes o de
visualización. En algunos casos, puede ser ventajoso incluir cloruro
de sodio, manitol polivinilpirrolidona u otros ingredientes en la
formulación.
El método preferido de formulación (es decir,
tampón ácido o basado en CD) puede depender de las propiedades
físico-mecánicas (por ejemplo estabilidad acuosa,
(pKa, etc), de una sal particular. Alternativamente, la sal se puede
presentar en forma de un sólido liofilizado para una reconstitución
con agua para inyección o una solución de dextrosa o salina. Estas
formulaciones se presentan normalmente en formas de dosificaciones
unitarias como ampollas o dispositivos de inyección desechables. Se
pueden presentar también en formas de dosis múltiples como una
botella, desde la cual puede ser retirada la dosis apropiada. Todas
estas formulaciones deben estar esterilizadas.
Según la invención se proporciona también el uso
de una cantidad sedante o hipnótica de una sal de la invención en la
elaboración de un medicamento para producir una sedación o hipnosis
en un sujeto.
Según la invención se proporciona también una
sal de la invención para producir una sedación o hipnosis en un
sujeto.
Se proporciona también según la invención el uso
de una cantidad ansiolítica de una sal de la invención en la
elaboración de un medicamento para producir una ansiolisis en un
sujeto. Se proporciona también según la invención una sal de la
invención para producir una ansiolisis en un sujeto.
Se proporciona adicionalmente según la invención
el uso de una cantidad relajante muscular de una sal de la invención
en la elaboración de un medicamento para producir una relajación
muscular en un sujeto.
Se proporciona adicionalmente según la invención
una sal de la invención para producir una relajación muscular en un
sujeto.
Se proporciona adicionalmente según la invención
el uso de una cantidad anticonvulsiva de una sal de la invención en
la elaboración de un medicamento para tratar convulsiones en un
sujeto.
Se proporciona adicionalmente según la invención
una sal de la invención para tratar convulsiones en un sujeto.
El sujeto es adecuadamente un mamífero,
preferentemente un ser humano.
Una preparación parenteral farmacéutica adecuada
para una administración a seres humanos contendrá preferentemente
0,1 a 20 mg/ml de una sal de la invención en solución o una
multiplicidad de la misma para viales de dosis múltiples.
La administración intravenosa puede adoptar la
forma de una inyección de bolo o, más apropiadamente una infusión
continua. La dosificación para cada sujeto, sin embargo puede
variar, una cantidad o dosificación intravenosa adecuada de una sal
de la invención para obtener una sedación o hipnosis en un mamífero
sería de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal y, más particularmente,
0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal, estando basado lo que antecede en
el peso de la sal que es el ingrediente activo. Una cantidad o
dosificación intravenosa adecuada de una sal de la invención para
obtener una ansiolisis en un mamífero sería de 0,01 a 5,0 mg/kg de
peso corporal y, más particularmente 0,02 a 0,5 mg/kg de peso
corporal, estando basado lo que antecede en el peso de la sal que es
el ingrediente activo. Una cantidad o dosificación intravenosa
adecuada de una sal de la invención para obtener relajación muscular
en un mamífero sería de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal y, más
particularmente, 0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal, estando basado
lo que antecede en el peso de la sal que es el ingrediente activo.
Una cantidad o dosificación intravenosa adecuada de una sal de la
invención para tratar convulsiones en un mamífero sería de 0,01 a
5,0 mg/kg de peso corporal y, más particularmente 0,02 a 0,5 mg/kg
de peso corporal, estando basado lo que antecede en el peso de la
sal que es el ingrediente activo.
Las sales de la invención son depresores del CNS
de actuación corta que son útiles para ser administradas por vía
intravenosa en los siguientes ajustes clínicos: sedación
pre-operatoria, ansiolisis y un uso amnésico para
acontecimientos perioperatorios; sedación consciente durante
procedimientos cortos de diagnóstico, operatorios o endoscópicos;
como un componente para la inducción y el mantenimiento de la
anestesia general, antes y/o de forma simultánea a la administración
de otros agentes anestésicos o analgésicos o para sedación ICU.
Las realizaciones preferidas de la invención se
describen en los siguientes ejemplos con referencia a los dibujos
que se acompañan en los cuales:
la Figura 1 muestra un gráfico de compuesto de
contenido de fórmula (I) (% relativo al inicial) frente a la
temperatura de almacenamiento;
la Figura 2 muestra la calorimetría de
exploración diferencial (DSC) de
LJC-039-081-1;
la Figura 3 muestra la DSC de
LJC-039-081-1 (línea
continua) superpuesta a
LJC-039-081-2 (línea
de puntos);
la Figura 4 muestra la DSC de formas de besilato
(forma 1 continua, forma 2 discontinua);
la Figura 5 muestra la DSC de forma de besilato
(forma 1 continua, forma 3 de puntos y discontinua);
la Figura 6 muestra cromatografías de
LJC-039-037-1 a
T^{0} y T^{4} (y se relacionan con los resultados de la Tabla
10);
la Figura 7 muestra la XRPD que compara
LJC-039-037-1 (sal
de besilato) antes y después de un estudio de estabilidad de 4
semanas;
la Figura 8A muestra una comparación de XRPD de
forma 1 y 2 de besilato;
la Figura 8B muestra la superposiciones de
calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la forma 1 y 2;
la Figura 9A muestra una comparación de XRPD de
forma 1 y 3 de besilato y la Figura 9B muestra las superposiciones
de la forma 1 y 3;
La Figura 10 muestra la DSC de
LJC-039-086-1 (forma
4 de besilato);
La Figura 11 muestra los resultados de la forma
1 de besilato: (A) XRPD para tanda de 100 mg de
LJC-039-037-1; (B)
DSC para tanda de 100 mg de
LJC-039-037-1; (C)
TGA para tanda de 100 mg de
LJC-039-037-1; (D)
^{1}H RMN para tanda de 100 mg de
LJC-039-037-1, E)
GVS para tanda de 100 mg de
LJC-039-037-1; F)
XRPD para GVS para tanda de 100 mg de
LJC-039-037-1; G)
estabilidad posterior a XRPD a 40ºC/75% de HR (humedad relativa)
para tanda de 100 mg de
LJC-039-037-1; H)
VT XRPD para tanda de 100 mg de
LJC-039-037-1; I)
microscopía de luz polarizada para tanda de 100 mg de
LJC-039-037-1;
la Figura 12 muestra los resultados de la forma
2 de besilato: (A) XRPD para tanda de 100 mg de
LJC-039-067-8; (B)
DSC para tanda de 100 mg de
LJC-039-067-8; (C)
DSC con velocidad ascendente de 2ºC/min; ^{1}H RMN
LJC-039-067-8;
la Figura 13 muestra los resultados de la forma
3 de besilato: (A) XRPD para
LJC-039-081-2 (2º
cultivo de líquidos de
LJC-039-081-1); (B)
DSC para
LJC-039-081-2; (C)
TGA DSC para
LJC-039-081-2
(velocidad ascendente de 2ºC/min); (D) TGA para
LJC-039-081-2; E)
^{1}H RMN para
LJC-039-081-2; F)
GVS para
LJC-039-081-2; G)
XRPD posterior a GVS
LJC-039-081-2;
la Figura 14 muestra los resultados para la
forma 4 de besilato: A) XRPD para
LJC-039-086-1; (B)
DSC para
LJC-039-086-1; (C)
^{1}H RMN para
LJC-039-086-1;
la Figura 15 muestra cromatografías de HPLC para
la tanda de liberación de sales de besilato seguido de resultados
detallados de informes Agilent ChemStation;
la Figura 16 muestra una cromatografía quiral
para LJC-039-081-1 y
LJC-039-083-1;
la Figura 17 muestra imágenes ilustrativas
(campo de visión de diámetro de aproximadamente 4-8
mm) de las formas sólidas observadas en las cristalizaciones de
compuestos de besilato de fórmula (I);
la Figura 18 muestra el contenido de la unidad
asimétrica en la forma 1;
La Figura 19 muestra la estructura molecular
determinada mediante una difracción de rayos X de cristales únicos
de un cristal de compuesto de besilato de fórmula (I), forma 1,
crecimiento en una solución de 2-metoxietanol:
acetato de etilo con átomos representados por elipsoides térmicos.
Sola mente se exponen los átomos de hidrógeno específicamente
ubicados en la estructura cristalina;
la Figura 20 muestra la conformación adoptada
por las dos moléculas independientes en la forma 1;
la Figura 21 muestra la comparación de la
conformación adoptada por una molécula independiente en la forma 1
(parte superior) y la conformación en la forma 2 (parte
inferior);
la Figura 22 muestra la comparación de la
conformación adoptada por los dos besilatos independientes en la
forma 1, observando a lo largo de dos direcciones diferentes;
la Figura 23 muestra la comparación de la
conformación adoptada por un besilato independiente en la forma 1
(parte superior) y la conformación en la forma 2 (parte
inferior);
la Figura 24 muestra la estructura cristalina,
determinada mediante una difracción de rayos X de cristales únicos
de un cristal de compuesto de besilato de fórmula (I) en solución de
2-metoxietanol: acetato de etilo, observado a lo
largo del eje cristalográfico a (a), eje b (b) y eje c (c);
la Figura 25 muestra el contacto corto
C-O < 3,6 \ring{A}, C-C <
3,6 \ring{A}, y N-O < 3,5 \ring{A} para la
forma 1;
la Figura 26 muestra la difracción del modelo de
polvo calculada a partir de los datos de difracción de rayos X de
cristales únicos de la forma 1;
la Figura 27 muestra los cristales en forma de
placas observados para un compuesto de forma 2 de besilato de
fórmula (I);
la Figura 28 muestra el contenido de la unidad
asimétrica en la forma 2;
la Figura 29 muestra la estructura molecular
determinada mediante la difracción de rayos X de cristales únicos de
un cristal de compuesto de forma 2 de besilato de fórmula 1 con
átomos representados por elipsoides térmicos. Solamente se exponen
los átomos de hidrógeno específicamente ubicados en la estructura
cristalina;
la Figura 30 muestra la conformación adoptada
por la molécula independiente en la forma 2;
la Figura 31 muestra la conformación adoptada
por el besilato independiente en la forma 2, observada a lo largo de
dos direcciones diferentes;
la Figura 32 muestra la estructura cristalina
determinada mediante la difracción de rayos X de cristales únicos de
un cristal de compuesto de forma 2 de besilato de fórmula 1,
observado a lo largo del eje cristalográfico a (a) eje b (b) y eje c
(c);
la Figura 33 muestra el contacto corto
C-O<3,6 \ring{A}, C-C< 3,6
\ring{A}, y N-O < 3,5 \ring{A} para la forma
2;
la Figura 34 muestra la difracción del modelo de
polvos calculado a partir de los datos de difracción rayos X de
cristales únicos de la forma 2;
la Figura 35 muestra el marcado de centros
atómicos para el compuesto de forma 1 de besilato de fórmula (I);
y
La Figura 36 muestra el marcado de centros
atómicos para el compuesto de forma 2 de besilato de fórmula
(I).
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Método/técnica. Se colocaron muestras de
2 mg de compuesto de fórmula (I), exactamente pesadas, en viales de
tapaderas a rosca de vidrio transparente de 4 ml. Las muestras se
ensayaron al inicio y después de 34 días almacenadas a 5%/humedad
relativa ambiental (AMRH) cerradas, 30ºC/60% HR cerradas, 40º/75% HR
abiertas y 60ºC/AMRH cerradas.
Las muestras fueron visualmente inspeccionadas
en cuanto la apariencia. Los valores de contenidos de compuesto de
fórmula (I) se determinaron mediante el método de HPLC de la Tabla
1. Los valores de % en peso/peso (% p/p) se midieron con relación a
muestras estándar de compuesto de tanda de fórmula (I) U12438/79/1.
Los valores de % de área se determinaron dividiendo el área pico de
compuesto de fórmula (I) por el área pico total.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Apariencia. La Tabla 2 recoge los
resultados de la apariencia.
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Contenido de compuesto de fórmula (I) (%
p/p). Los valores del contenido % p/p (véase la Tabla 3)
muestran demasiada variabilidad para detectar interferencias entre
el valor inicial y los medidos después de 34 días a 5ºC/AMRH
cerrado, 30ºC/60ºC HR cerrado o 40ºC/75% RH abierto. La media de %
p/p medida para las muestras almacenadas 34 días a 60ºC/AMRH cerrado
mostraron una disminución de 10% p/p desde el valor inicial.
Contenido de compuesto de fórmula (I) (% de
área). El contenido de % de área de compuesto de fórmula (I)
(véase la Tabla 3 y la Figura 1) no muestran ningún cambio
significativo después de 34 días de almacenamiento a 5ºC/AMRH
cerrado, pero disminuye continuamente con una temperatura de
almacenamiento creciente para las muestras a 30ºC/60% RH cerrado,
40ºC/75% HR abierto o 60ºC/AMRH cerrado. Los picos de degradación
principales se observan a RRT 0,68, 0,87 y RRT 0,90, pero los
cromatogramas, que son relativamente complejos incluso en el inicio
(23 picos), muestran también muchos nuevos picos degradantes
pequeños (por ejemplo 7 picos a 30ºC/60% HR cerrado;
13-20 picos a 60ºC/AMRH cerrado). Estas
observaciones sugieren múltiples trayectorias de degradación. El
degradante a RRT 0,68 es supuestamente identificado como el producto
de hidrólisis del éster (el ácido libre de compuesto de fórmula (I).
Es más predominante en las muestras de 40ºC/75% HR abiertas, como
sería de esperar para un producto de hidrólisis.
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El compuesto de fórmula (I) es estable con
respecto a la apariencia y el contenido durante al menos 34 días
almacenado a 5ºC/AMRH cerrado. No se apreció ningún cambio de la
apariencia a 30ºC/60% HR cerrado, pero se observó una caída de
aproximadamente 0,6% en el contenido de compuesto de fórmula (I)
respecto al % de área inicial. Las muestras almacenadas a 40ºC/75%
HR abiertas o 60ºC AMRH cerrado eran delicuescentes, se volvieron de
color amarillo a naranja y mostraron disminuciones apreciables (1,5
a 8%) de contenido de compuesto de fórmula (I) con respecto a la
inicial. Se observaron picos de degradación principales a RRT 0,68,
0,87 y RRT 0,90 junto con numerosos picos más pequeños, sugiriendo
múltiples trayectorias de degradación. El degradante a RRT a 0,68 es
supuestamente identificado como el producto de hidrólisis del éster.
Estos resultados indican que el compuesto de fórmula (I) debe ser
almacenado refrigerado durante un almacenamiento a largo plazo.
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La solubilidad del compuesto de fórmula (I) se
determinó en una amplia gama de disolventes orgánicos. Los datos de
solubilidad se muestran en la Tabla 4 siguiente.
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Los datos muestran claramente que el compuesto
de fórmula (I) tiene una solubilidad elevada en disolventes
orgánicos comunes. Los disolventes preferidos son etanol y
tolueno.
Se midieron dos centros básicos de la base libre
del compuesto en cuanto al pKa. Sin embargo, el centro básico del
anillo de piridina tenía un pKa de 1,99. El pKa del centro básico
del anillo de imidazol se midió que era de 4,53.
Se usó ácido benceno-sulfónico
para producir una sal de besilato del compuesto de fórmula (I). Se
realizaron experimentos sobre una escala de 20 mg usando 6 volúmenes
de disolvente. Todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura
ambiente con ácidos con contenido de soluciones madre en etanol (1
M) o como sólidos, dependiendo de la solubilidad.
Los sólidos aislados mostraron desplazamiento de
picos significativos en ^{1}H RMN para confirmar la formación de
sales. La difracción de polvos de rayos X (XRPD) mostró que la sal
tenía una indicación cristalina. La Tabla 5 resume la forma de sal
aislada.
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\vskip1.000000\baselineskip
La sal fue posteriormente almacenada a 40ºC/75%
HR durante dos semanas y seguidamente se volvió a analizar mediante
XRPD y HPLC en cuanto a la pureza química para valorar la
estabilidad de los materiales. La sal retuvo el mismo modelo de
polvos después de una exposición a condiciones de humedad y retuvo
también una pureza química elevada que soportaba una estabilidad
mejorada.
Se puede observar a partir de los resultados de
pureza T^{1} de la sal aislada (Tabla 6 siguiente) que la sal de
besilato de tolueno mostró elevados índices de pureza antes y
después del estudio de estabilidad.
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Los resultados anteriores muestran que la forma
de sal de besilato mostraba una pureza elevada y resultados de
estabilidad favorables.
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Se realizó una escala de la sal de besilato a
100 mg basada en los datos del ejemplo 2. El tolueno se encontró que
era el disolvente para aislar sales de besilato.
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Se llevó a cabo una escala a 50 mg de material
de aporte con el fin de confirmar si el procedimiento se podría
realizar a escala o no y para confirmar que el material aislado era
de la misma forma cristalina (forma 1 observada a partir del
experimento previo a escala más pequeña. Una vez que el análisis
confirmó que la sal era la forma 1 y que las propiedades se
mantenían en lo que era de esperar, se llevó a cabo otra escala con
100 mg de material de aporte con el fin de llevar a cabo una
caracterización completa y someter la muestra a un estudio de
estabilidad de 4 semanas a 4ºC/75% HR. Las dos reacciones se
llevaron a cabo en tolueno con adición de ácido
benceno-sulfónico en forma de una solución en etanol
(1 M).
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El compuesto de base libre de fórmula (I) (100
mg, tanda 704-17) se introdujo en un vial y se
añadió tolueno (600 \mul) a temperatura ambiente. A la solución se
añadió ácido benceno-sulfónico (250 \mul, 1 M en
etanol) y la mezcla de reacción se agitó durante quince minutos,
después de lo cual había precipitado un sólido de la solución que se
filtró, se lavó con tolueno y se secó en una estufa a 40ºC bajo
vacío. Un análisis por XRPD mostró que el sólido era idéntico al
modelo de polvo generado por otros besilatos y el ^{1}H RMN
confirmó la formación de la sal debido a los desplazamientos
significativos de los picos.
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El exceso enantiómero para
LJC-039-037-1 era de
solamente 94,4, por lo tanto, el resultado se comparó con otra tanda
de besilato
(LJC-039-081-1) que
fue aislada bajo condiciones idénticas. El exceso enantiómero de
esta tanda fue de 99,1%.
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Para mejorar adicionalmente los rendimientos de
sal de besilato (forma 1) se seleccionaron cuatro disolventes
(acetato de isopropilo, formiato de etilo, metanol y acetona). En
total se realizaron ocho reacciones a escala de 100 mg en estos
disolventes siendo añadido el ácido relevante en forma de solución
madre en etanol para una comparación con los ejemplos previos.
El compuesto de fórmula (I) (tanda
704-38, 100 mg) se disolvió en el disolvente (600
\mul) a temperatura ambiente. Se añadió ácido (250 \mul,
solución madre 1 M en etanol) y todas las mezclas de reacción se
mantuvieron durante 48 horas a temperatura ambiente. Los resultados
se resumen en la Tabla 8.
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Todas las reacciones excepto la formación de
besilato en metanol mostraron la forma 1. La reacción del metanol
fue almacenada a 4ºC. Los datos obtenidos confirmaron el besilato
anhidro 1:1 y un modelo de polvo del material confirmó la existencia
de una forma nueva (forma 2).
Se llegó a la conclusión a partir del estudio
que los disolventes como el acetato de isopropilo aumentaron la
pureza de las sales, sin embargo, redujeron la recuperación. Como la
elección previa del disolvente (acetato de etilo) proporcionó sales
de rendimiento elevado con índices de pureza elevados, se decidió
acetato de etilo para los experimentos finales a escala.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la formación de 1 g de la sal de
besilato. Esto produjo satisfactoriamente 950 mg (70% de
rendimiento) de la forma 1. Los líquidos eran muy coloreados
(amarillos) y, por lo tanto, se sembraron con una pequeña cantidad
de forma 1 para ayudar a la recuperación. Los líquidos se
almacenaron a 4ºC durante 16 horas. El sólido obtenido mostró un
nuevo modelo de polvos (forma 3). El sólido se analizó mediante
análisis térmico y XRPD a temperaturas variables para confirmar si
era o no un verdadero polimorfo o un solvato. La interpretación del
análisis llevó a la conclusión de que no era un solvato a partir de
la evidencia del ^{1}H RMN y la DSC mostró dos acontecimientos
endotérmicos confirmados por microscopía en fase caliente (Figura
3). Se interpretó que las semillas de la forma 1 fundieron a 187ºC y
la forma 3 fundió a 200ºC. La razón por la que la forma 1 no fue
identificada mediante XRPD es que es una técnica menos sensible que
la microscopía.
La forma 3 precipita a una temperatura inferior
a la de la forma 1.
La caracterización se llevó a cabo sobre los
polimorfos para proponer la relación entre.
El punto de fusión inferior de la pequeña
cantidad de forma 1 presente en
LJC-039-081-2 puede
ser potencialmente atribuido a una pureza inferior (97,2% en
comparación con 97,9% en
LJC-030-081-1).
La Figura 4 muestra la DSC de las formas 1
(continua) y 2 (discontinua) de besilato.
La Figura 5 muestra las DSC de las formas 1
(continua) y 3 (de puntos y discontinua) de besilato.
\vskip1.000000\baselineskip
Las muestras cristalinas de besilato se
almacenaron a 40ºC/75% HR durante un total de cuatro semanas y se
tomaron muestras para una HPLC cada siete días. La pureza por HPLC
de los besilatos permaneció congruente hasta que el valor de T^{3}
alcanzó un 96,7%. Sin embargo, este valor permaneció congruente para
T^{4}.
Las cromatografías HPLC para la forma de sal de
besilato se muestran en la Figura 6 para valores del tiempo de la
semana cero y la semana cuatro.
Se supone que el pico dominante antes del
parental es de la contaminación, ya que el valor de
\lambda_{max} no coincide con el \lambda_{max} del pico
parental. Este está ausente también del perfil de impurezas de
T^{1}, T^{2}, T^{3} y T^{4}.
Se puede observar a partir de los modelos de
polvos de las sales antes y después de los estudios de humedad que
no hay cambios en la forma.
La figura 7 muestra una XRPD que compara
LJC-039-037-1 (sal
de besilato) antes y después de un estudio de estabilidad de cuatro
semanas.
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Con el fin de determinar la propensión de las
sales de besilato a exhibir polimorfismo, se dispuso un experimento
de maduración usando treinta disolventes (quince puros, más sus
correspondientes acuosos al 2,5%). El sólido se puso en suspensión
en diversos disolventes (véase la Tabla 11) durante una semana en un
ciclo de calor/frío desde temperatura ambiente hasta 60ºC. Después
de una semana, las suspensiones se evaporaron y los sólidos se
analizaron mediante XRPD y HPLC.
\newpage
El estudio de maduración usando la sal de
besilato no puso de manifiesto formas nuevas. Los resultados de la
pureza posteriores a la maduración muestran que las suspensiones en
acetonitrilo, THF acuoso, IPA acuosa, MEK acuosa, dioxano acuoso y
acetonitrilo acuoso se degradaron. Esto sugiere que la sal de
besilato (forma 1) tiene una buena estabilidad en solución en
disolventes orgánicos puros a temperatura elevada.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque no se observaron nuevas formas de la sal
de besilato a partir del estudio de maduración, se observó una nueva
forma cuando se hicieron crecer los cristales en metanol. Los
cristales únicos obtenidos en metanol fueron triturados con el fin
de obtener un modelo de polvos. Este modelo resultó ser diferente de
la forma 1. Se llevó a cabo un experimento repetido con el fin de
obtener un suministro adicional de forma 2. Solamente fue posible
aislar la forma 2 a partir de la precipitación durante 16 horas en
los líquidos, en oposición a permitir que el disolvente se
evaporara, para proporcionar la forma 1. De forma interesante,
estaban presentes dos estructuras, agujas y bloques. Ambos mostraron
el mismo modelo de polvos y la estructura de agujas se usó para la
determinación de la estructura de los cristales únicos.
Se llevó a cabo un análisis completo de la forma
2. Se llegó a la conclusión de que era un verdadera polimorfo ya que
los datos de los cristales únicos confirmaron el besilato anhidro
1:1.
La Figura 8A muestra una comparación DXRPD de la
forma 1 y 2 de besilato. No hay una diferencia obvia entre la forma
1 trazado 1) y forma 2 (trazado 2). Como se puede observar a partir
de los dos modelos de polvos, ambas formas son muy diferentes. Se
llevó a cabo un análisis térmico para comparar los puntos de fusión
de las dos formas y se registraron también mediciones de la
solubilidad termodinámica.
La Figura 8B muestra las superposiciones de las
formas 1 y 2. Las formas 1 y 2 muestran un acontecimiento
endotérmico (fusión).
La forma 3 Se identificó cuando se aisló un
segundo cultivo de los líquidos de
LJC-039-081-1 (la
reacción a escala de 1 g). Se llevó a cabo un análisis con el fin de
determinar si era o no un solvato y el modo en que las formas son
interconvertibles.
La Figura 9A muestra una comparación de XRPD de
las formas 1 y 3 de besilato. La Figura 9B muestra las
superposiciones de las formas 1 y 3.
La forma 1 muestra un acontecimiento endotérmico
(fusión), mientras que la forma 3 muestra dos acontecimientos. Una
microscopía en fase caliente de la forma 3 muestra claramente dos
fusiones en 20ºC una respecto a la otra. Se supuso que estaba
presente una pequeña cantidad del polimorfo de punto de fusión
inferior, ya que no se recogió en la XRPD de temperatura variable,
que es una técnica menos sensible. Es bastante posible que el primer
acontecimiento endotérmico represente la forma 1, ya que se usó para
sembrar los líquidos en los que fue aislada la forma 3.
Los datos de solubilidad muestran que la
totalidad de las tres formas tenían solubilidades acuosas muy
similares de 7,8 y 8,3 mg/ml a pH e.
\vskip1.000000\baselineskip
La tanda de liberación de la forma 1 de la sal
de besilato
(LJC-039-083-1)
tenía una pureza elevada (97,6%, pero contenía una pequeña cantidad
de impureza portada desde la base libre (0,78%, 11,9 minutos TA).
Esta impureza se observó en el experimento DSC que mostraba una
transición endotérmica (comienzo a 130ºC). El pico se confirmó que
tenía un \lambda_{max} no relacionado al del pico parental.
Se tomó una muestra de 100 mg para un intento de
recristalización en 40% de acetato de isopropilo/etanol. La
recristalización se llevó a cabo tradicionalmente disolviendo la sal
en la cantidad mínima de disolvente caliente, y enfriando
seguidamente de forma lenta a temperatura ambiente para producir un
precipitado. El sólido seco se analizó mediante XRPD, que indicó una
forma nueva, y con análisis térmico y ^{1}H RMN se confirmó que
era un polimorfo y no un solvato. La Figura 10 muestra la DSC de
LJC-039-086-1.
Las investigaciones de las selecciones de sales
han mostrado que el compuesto de fórmula (I) forma muchas sales en
el intervalo de pKa apropiado y que son fácilmente aisladas en una
gama de disolventes. A partir de la caracterización completa de las
sales, se determinó que las sales de besilato tiene una buena
estabilidad con respecto a la humedad. Se llegó a la conclusión de
que hay dos formas polimórficas de besilato. La forma 3 procedía del
segundo cultivo de los líquidos de
LJC-039-081-1
después de sembrar con forma 1. La forma 4 se observó después de
llevar a cabo una recristalización de forma 1 en 40% de acetato de
isopropilo/etanol.
Se muestran datos analíticos completos en las
Figuras 11-14 siguientes.
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Se disolvió compuesto de fórmula (I) (5
mg/pocillo) en disolvente^{1} (30 \mul) en viales de HPLC. A las
soluciones se añadió ácido benceno-sulfónico (11,4
\mul, 1 M en etanol) y las mezclas de reacción se mantuvieron
durante una noche a temperatura ambiente. Los viales que contenían
sólido se secaron a 40ºC bajo vacío y los que permanecían en forma
de soluciones se concentraron mediante evaporación y seguidamente se
trataron con heptano. Los que precipitaron se secaron como se
mencionó y los que eran aceitosos se almacenaron a 4ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió compuesto de fórmula (I) (100 mg) en
acetato de etilo (600 \mul) y se añadió ácido
benceno-sulfónico (250 \mul, 1 M en etanol). La
precipitación se produjo instantáneamente y la mezcla de reacción se
agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtró,
se lavó con acetato de etilo y se secó en una estufa a 40ºC bajo
vacío durante 16 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de DSC se recogieron en un instrumento
Q10000 de TA equipado con un dispositivo automático de toma de
muestras de 50 posiciones. La energía y el patrón de calibración de
la temperatura era de indio. Las muestras se calentaron a una
velocidad de 10ºC/minuto entre 25 y 350ºC. Se mantuvo una purga de
nitrógeno a 30 ml/minuto sobre la muestra. Se usaron entre 0,5 y 3
mg de muestra, salvo que se establezca otra cosa, y todas las
muestras se realizaron en una bandeja de aluminio perforada con
orificios.
Los datos de TGA se recogieron en un instrumento
Q500 TGA de TA, calibrado con Alumel y realizados a velocidades de
exploración de 10ºC/minuto. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 60
ml/minuto sobre la muestra. Normalmente se introdujeron 510 mg de
muestra en un crisol de platino previamente tarado salvo que se
establezca otra cosa.
^{1}Etanol, tolueno y acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los espectros se recogieron en un
instrumento Bruker 400 MHz equipado con un dispositivo automático de
toma de muestras. Las muestras se prepararon en
d_{6}-DMSO, salvo que se establezca otra cosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Los modelos de difracción de polvos de rayos X
para la muestras fueron adquiridos en un difractómetro Bruker AXS C2
GADDS usando radiación Cu K\alpha (40 kv, 40 mA), fase XYZ
automatizada, microscopio de vídeo láser para colocación demuestras
automáticas y un detector de área bidimensional HiStar. Los
instrumentos ópticos de rayos X consisten en un espejo multicapas
Göbel único acoplado con un colimador perforado de 0,3 mm.
La divergencia de haces, es decir, el tamaño
efectivo del haz de rayos X sobre la muestra era de aproximadamente
4 mm. Se empleó un modo de exploración continua de
\theta-\theta con una muestra para una distancia
del detector de 20 cm que proporciona un intervalo eficaz de
2\theta de 3,2-28,8º. Un tiempo de exposición
típico de una muestra sería de 120 s.
Las muestran se realizadas bajo condiciones
ambientales se prepararon en forma de ejemplares en placas lisas
usando polvo como se recibió sin tritura. Aproximadamente
1-2 mg de la muestra se comprimieron ligeramente en
una placa inclinada de vidrio para obtener una superficie lisa. Las
muestras realizadas bajo condiciones no ambientales se dispusieron
una pastilla de silicio con compuesto conductor del calor.
Seguidamente la muestra se calentó a la temperatura apropiada a
aproximadamente 20ºC/minuto y posteriormente se mantuvo
isotérmicamente durante aproximadamente 1 minuto antes de que se
iniciara la recogida de datos.
\newpage
Análisis de la pureza:
Se realizó un análisis de la pureza en un
dispositivo HP1100 Agilent:
- Método: gradiente, fase inversa
- Duración del método/minuto: 34
- Columna: Phenomenex Gemini C18 5 \mum (2,0 x 50 mm) (cartucho de seguridad, cartucho Phenomenex Gemini C18 Guard 2 x 4 mm)
- Temperatura de la columna/ºC: 40
- Inyección/\mul: 5
- Caudal ml/min: 0,8
- Detección: UV
- Longitud de onda/nm: 255 (anchura de banda de 90 nm), 240 (anchura de banda de 80 nm), 254 (anchura de banda de 8 nm).
- Fase A: 2 mmol de NH_{4}HCO_{3} (ajustado a pH 10 con solución de NH_{3})
- Fase B: acetonitrilo
- Valores con el tiempo:
Método quiral:
Se realizó un análisis de la pureza en un
sistema HPLC Gilson
- Método: isocrático, fase normal
- Duración del método/min: 50
- Columna: Diacel Chrialcel OJ-H (5 \mum) 4,6 x 250 mm (cartucho de seguridad, cartucho Guard Diacel Chrialcel OJ-H analítico 5 \mum 4,0 x 10 mm)
- Temperatura de la columna/ºC: 40
- Inyección/\mul: 10
- Caudal ml/min: 1,0
- Detección: UV
- Longitud de onda/nm: 225 (detector de longitud de onda única)
- Fase A: hexano
- Fase B: etanol
- Valores con el tiempo:
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Todas las muestras se realizaron en un
analizador de absorción de la humedad Hiden IGASorp que funcionaba
con un software CFRSorp. Los tamaños de las muestras eran
normalmente de 10 mg. Se realizó una isoterma de
adsorción-desorción de la humedad como se indica con
posterioridad (2 exploraciones que proporcionan 1 ciclo completo).
Todas las muestras fueron introducidas/extraídas a una humedad y
temperatura ambientales típicas (40% HR, 25ºC). Todas las muestras
se analizaron mediante análisis XRPD post GVS. La isótera estándar
se realizó a 25ºC a intervalos de HR de 10% sobre un intervalo de
0-90% de HR, salvo que se establezca otra cosa.
Esto se midió poniendo en suspensión suficiente
compuesto en 0,25 ml de disolvente (agua) para proporcionar una
concentración final máxima de 10 mg/ml de la forma libre parental
del compuesto. La suspensión se equilibró a 25ºC durante 24 h
seguido de una verificación de pH y filtración a través de una placa
de 96 pocillos de fibra de vidrio C. Seguidamente el filtrado se
diluyó 101 x. La cuantificación fue mediante HPLC con referencia a
un patrón disuelto en DMSO a aproximadamente 0,1 mg/ml. Se
inyectaron diferentes volúmenes de los ensayos estándar diluidos y
sin diluir. La solubilidad se calculó mediante la integración del
área pico encontrada en el mismo tiempo de retención que el pico
máximo en la inyección estándar. Si hay suficiente sólido en la
placa de filtración, la XRPD es normalmente verificada en cuanto a
cambios de fase, formación de hidratos, amorfización,
cristalización, etc.
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La determinación del pKa se realizó en un
instrumento Sirius GlpKa con un enlace D-PAS. Las
mediciones se hicieron mediante titulación potenciométrica en
mezclas de MeOH/H_{2}O a 25ºC. Los medios de titulación fueron
ajustados en resistencia iónica con KCl 0,15 M. Los valores
encontrados en las mezclas de MeOH: H_{2}O fueron extrapolados a
0% de co-disolvente mediante una extrapolación de
Yasuda-Shedlovsky.
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La microscopía en fase caliente se estudió
usando un microscopio polarizado Leica LM/DM combinado con una fase
caliente Mettler-Toledo MTFP82HT en el intervalo de
temperaturas de 25-350ºC con velocidades de
calentamiento típicas en el intervalo de
10-20ºC/min. Se dispersó una pequeña cantidad de
muestra en una placa inclinada de vidrio con partículas individuales
tan separadas como fuera posible. Las muestras se observaron bajo
luz normal o trans-polarizada (acopladas a un filtro
de colores falsos \lambda) con lentes de objetivos de x20.
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Se disolvieron aproximadamente 0,2 mg de muestra
en el volumen apropiado de hexano: etanol 1:1 v/v para proporcionar
una solución de 0,2 mg/ml. Esta se tapó y se coloco en un mezclador
agitador a una velocidad elevada durante un período de 15 segundos.
Si permanecía algún sólido en este momento, entonces el vial de la
muestra se sometió a ultrasonidos durante aproximadamente 10
segundos seguidos de 10 a 15 segundos adicionales en el mezclador
agitador. Se inyectaron 10 \mul en el sistema HPLC. Las muestras
se inyectaron por duplicado a continuación de una inyección por
duplicado inicial de hexano:etanol 1:1 v/v como muestra en
blanco.
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Se evaluaron los efectos anestésicos y sedantes
de la forma 1 de sal de besilato de la presente invención. La sal de
besilato (ácido benceno-sulfónico) se disolvió en
solución salina fisiológica para la administración del compuesto del
ensayo al animal. La composición del ensayo se administró a ratones,
se colocaron en jaulas individuales de Plexiglas (20 x 10 x 10 cm).
Los ratones fueron inyectados con vehículo o con sustancia del
ensayo por vía intravenosa. Se registraron el tiempo de espera para
dormir y la duración de la anestesia (máximo: 9 minutos después de
la administración de la sustancia del ensayo. La anestesia está
indicada por la pérdida del reflejo de restablecimiento (LRR). El
ensayo del reflejo de restablecimiento se realizó en cuanto los
animales aparecían sedados, aproximadamente cada
20-30 segundos. Una vez que está ausente el reflejo
de restablecimiento, se midió la duración de la pérdida del reflejo
de restablecimiento ensayando el retorno del reflejo de
restablecimiento aproximadamente cada 20-30 segundos
con posterioridad. Se estudiaron ocho ratones por grupo y el ensayo
se realizó a ciegas. Los resultados del estudio se proporcionan en
la Tabla siguiente.
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Los resultados en la Tabla anterior muestran que
la forma 1 de sal de besilato tiene un tiempo de espera corto para
perder el reflejo de restablecimiento y, por lo tanto, un tiempo de
inducción corto para la anestesia en los animales. Adicionalmente,
los ratones se recuperan rápidamente de la anestesia, como se indica
mediante la corta duración de pérdida del reflejo de
restablecimiento. Por tanto, este compuesto puede proporcionar una
inducción y recuperación rápida de la anestesia.
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Se ensayaron condiciones adicionales en un
intento de reproducir las cristalizaciones anteriormente recogidas
de las formas 2, 3 y 4. Sin embargo, las escalas expresadas fueron
sustancialmente reducidas y la metodología se modificó en
consonancia como se describe con posterioridad.
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Forma 2
Se disolvieron 5 mg de sólido en 25 \mul de
metanol y se añadieron 10 \mul de etanol; la solución seguidamente
se enfrió a 4ºC durante 3 días.
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Forma 3
Se intentaron tres variantes:
1. Se disolvieron 5 mg de sólido en 50 \mul de
etanol y se añadieron 120 \mul de acetato de etilo; seguidamente
la solución se enfrió a 4ºC durante 3 días.
2. Se disolvieron 10,1 mg de sólido en 300
\mul de etanol y se añadieron 120 \mul de acetato de etilo; la
solución seguidamente se enfrió a 4ºC durante 3 días.
3. Se disolvieron 2,5 mg de sólido en 50 \mul
de etanol en un vial silanizado y se añadieron 100 \mul de acetato
de etilo; seguidamente la solución se enfrió a 4ºC durante 3
días.
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Forma 4
Se intentaron tres variantes:
1. se añadió una mezcla calentada (70ºC) de
acetato de isopropilo: etanol (40%:60% v/v) a 5 mg de sólido
calentado en partes alícuotas de 20 \mul hasta que el sólido se
disolvió (600 \mul de mezcla disolvente en total); la solución
seguidamente se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente en un
baño de agua termostatada inicialmente a 70ºC durante un período de
hora.
2. Se disolvieron 5 mg de sólido en 180 \mul
de disolvente calentado (50ºC) de acetato de isopropilo: etanol
(40%:60% v/v) y la solución se dejó enfriar lentamente a temperatura
ambiente en un baño de agua termostatado (inicialmente a 50ºC)
durante un período de horas.
3. Se disolvió una parte de 5 mg de sólido en
100 \mul de disolvente calentado (50ºC) de acetato de
isopropilo:etanol (40%:60% v/v) en un vial silanizado y la solución
se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente en un baño de agua
termostatado (inicialmente a 50ºC) durante un período de horas.
Cada una de las cristalizaciones produjo un
material sólido con estructuras de tipo de láminas y placas, y las
cristalizaciones de la forma 4 produjeron también un material de
tipo agujas.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
El compuesto de besilato de fórmula (I) es
quiral y se supone que es de la forma enantiómera única siguiente,
es decir el enantiómero S (congruente con las estructuras
cristalinas posteriormente determinadas):
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La estructura heterocíclica contiene un átomo de
nitrógeno básico en el anillo de imidazol (pKa de aproximadamente 5)
y un átomo de nitrógeno básico más débil en el anillo de piridilo
(pKa de aproximadamente 2). El átomo de nitrógeno del imidazol
normalmente estará protonado en presencia del besilato fuertemente
ácido (pKa de aproximadamente -0,6) en solución acuosa, estando
también potencialmente protonado el átomo de nitrógeno de piridilo
bajo condiciones de besilato en exceso.
La forma de base libre neutra (es decir, sin
protonar) del compuesto se espera que sea algo lipófila (log
P_{octanol:agua} aproximadamente 4,0) y, por tanto, se preferirían
entornos algo lipófilos con respecto a los acuosos. Además de ello,
es probable que se retenga un grado de lipofilicidad incluso cuando
este monoprotonado (log P_{octanol:agua} aproximadamente 2 a pH
3), aunque el efecto del contraión de besilato es probable que
mejore esta tendencia a través de su hidrofilicidad inherentes. El
grado de lipofilicidad disminuye adicionalmente para la forma
desprotonada (log P_{octanol:agua} aproximadamente 0,6 a pH
0).
El compuesto tiene también un exceso de
aceptores de enlaces de hidrógeno y, por lo tanto, se asociará
adecuadamente con disolventes donantes de enlaces de hidrógeno. Por
tanto, se espera que el compuesto prefiera una solubilización en una
gama de disolventes orgánicos polares como los alcoholes,
particularmente los que proporcionan un entorno donante de enlaces
de hidrógeno, parcialmente lipófilos. Esto ha sido corroborado por
la evidencia experimental (se proporcionan detalles de los
disolventes usados en el ejemplo 8):
Estos resultados resaltan la buena solubilidad
del compuesto en una amplia diversidad de disolventes orgánicos
polares. En particular, el 2,2,2-trifluoroetanol y
el hexafluoropropan-2-ol se
identifican ambos como disolventes extremadamente buenos para este
compuesto. Esto es congruente con las consideraciones anteriormente
expuestas, siendo ambos disolventes buenos donantes de enlaces de
hidrógeno fuerte. Análogamente, los disolventes más sustancialmente
lipófilos son identificados como disolventes pobres y, por tanto,
potenciales anti-disolventes para las
cristalizaciones.
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Se describen diversos estados conducentes a la
obtención de un material cristalino de compuesto de las formas 1 y 2
de besilato de fórmula (I). Las condiciones de cristalización que
incluyen alcoholes o disolventes de acetonitrilo como componentes,
con sus respectivos anti-disolventes o
co-disolventes compatibles, se cree que proporcionan
las condiciones más alentadoras para producir un material cristalino
útil. Se usó en primer lugar una cristalización usando mezclas
binarias de disolvente/anti-disolvente. Las
cristalizaciones se realizaron mediante una evaporación retardada en
soluciones sub-saturadas del compuesto en mezclas de
disolvente/antidisolvente, a temperatura ambiente y reducida (4ºC).
La cristalización se observó normalmente a los 3-5
días de la preparación.
Cuando la cantidad demuestra lo permitía, todas
las condiciones de la cristalización se realizaron por duplicado en
formato de placa de 96 pocillos de vidrio; siendo usada una mitad de
cada placa de pocillos para duplicar las condiciones en la otra
mitad de la placa de pocillos. La contaminación cruzada entre los
pocillos está minimizada por el diseño. La totalidad de las
condiciones ensayadas se comportaron de forma reproducible al menos
por duplicado, produciendo la mayoría un material sólido adecuado
para análisis adicionales.
En todos los casos, la instalación que entró en
contacto con las muestras y los medios de cristalización fue
escrupulosamente limpiada con una diversidad disolventes y reactivos
antes de ser sometida a un baño en etanol y secada por soplado
usando nitrógeno evaporado abundante.
Se emplearon disolventes de alta calidad de
proveedores comerciales, como se describe en la Tabla 12.
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Un análisis visual de las morfologías
cristalinas resultantes se consiguió usando un microscopio binocular
(aumento de aproximadamente 10 x - 40 x) con cámara digital unida,
empleando una iluminación transmitida y reflejada en la medida
apropiada.
\newpage
En la Tabla 14 siguiente se resume una
caracterización visual del material sólido. Se observó un predominio
de morfologías de tipo laminar o tabular/placa, en forma de
cristales únicos o en forma de esferitas. Globalmente, había poca
diferencia morfológica entre las cristalizaciones realizadas a
temperaturas ambientes y las de 4ºC, con la excepción de las que
usaron etanol como disolvente, en las que la tendencia a un
crecimiento de tipo esferitas e interfacial disminuyó con una
temperatura inferior. Es apreciable que el uso de un
anti-disolvente puede mejorar sustancialmente la
calidad del material cristalino.
Se presentan en la Figura 17 imágenes
ilustrativas del material cristalino observado. Como se ilustra en
esta Figura, el acetonitrilo tiene una tendencia a producir el
crecimiento de esferitas, normalmente observadas como consecuencia
de una escasa nucleación y, por tanto, el crecimiento de superficies
cristalinas de calidad escasa. Por el contrario, el
2-metoxietanol tiene una tendencia a producir
cristales únicos de morfología de tipo láminas/agujas.
Parece que hay una preferencia general por la
forma 1 para cristalizar a partir de muchas de las condiciones. Sin
embargo, es apreciable que la forma 2 se ha observado también a
partir de diversas condiciones de cristalización, que incluyen
análogos a escala inferior para obtener las formas 3 y 4 (descritas
en el ejemplo 6). La forma 2 se observa en condiciones en las que
hay extremos de polaridad (acetonitrilo:agua) o lipofilicidad
(n-nonano) o ambas
(dimetil-sulfóxido
1,2-diclorobenceno). En general, los cristales de la
forma 2 eran apreciables por su calidad superior y estructura de
placas/tabular distintiva bien formada.
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Para proporcionar una evidencia que corrobore
que se generan las formas cristalinas, se determinaron los
parámetros celulares de un cierto número de cristales de calidad
adecuada usando difracción de rayos X de cristales únicos. Los
parámetros de las celdas unitarias cristalinas se determinaron un
difractómetro Kappa CCD con radiación de Mo, los cristales se
dispusieron en una fibra de vidrio con aceite y se mantuvieron a
260ºK. Se determinaron los parámetros de la forma 1 y la forma 2 que
se resumen en la Tabla 13.
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Los resultados de cristalización a partir de
condiciones de disolvente/co-disolvente y
disolvente/anti-disolvente para el compuesto de
besilato de fórmula (I) con los resultados de celdas unitarias de
difracción de rayos X de cristales únicos se recogen en la Tabla
14.
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Se consiguió una diversidad de cristales de
calidad adecuada para una determinación completa de la estructura
cristalina de difracción de rayos x de cristales únicos y la
estructura completa obtenida para las formas 1 y 2. Estas
estructuras cristalinas se describen en los ejemplos 9 y 10.
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Los cristales de compuesto de besilato de
fórmula (I) hechos crecer en una solución de
2-metoxietanol:acetato de pentilo, que tenían una
estructura de agujas, se representan en imágenes en la Figura
17.
Se seleccionó un cristal de estructura de aguja
única (tamaño de aproximadamente 0,8 x 0,04 x 0,2 mm) y sus
parámetros de las celdas se determinaron a 260ºK y seguidamente a
190ºK. No se observó ninguna transición al rebajar la temperatura
entre 260-190ºK. La estructura analizada en este
caso es para los datos a 190ºK; lo parámetros del cristal y el
refinamiento de la difracción de rayos X se proporcionan en la Tabla
15.
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El contenido de la unidad asimétrica se expone
en la Figura 18. Consiste en dos moléculas independientes del
compuesto y dos contraiones de besilato independientes. Cada
compuesto tiene el átomo de nitrógeno del imidazol protonado.
El parámetro "enantiopolo" de Flack se
determinó que era de 0,03 (1) y, por tanto, la estereoquímica de las
estructuras expuestas en la presente memoria descriptiva están bien
establecidas y son congruentes con la estereoquímica propuesta para
el compuesto:
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Las coordenadas cristalográficas y otros datos
relevantes se recogen en forma de Tabla en la forma de un archivo
SHELX en la Tabla 17.
El desorden conformacional puede ser
representado (en una primera aproximación) por los "elipsoides
térmicos" de las posiciones atómicas como se presenta en la
Figura 19. Se puede observar que las zonas principales del desorden
consisten en grupo metilo y en el besilato.
La diferencia entre las dos moléculas
independientes procede principalmente de las cadenas de éster como
se observa en la Figura 20. Una molécula tiene la cadena de éster
que coplanar con el anillo de imidazol, mientras que la otra
molécula tiene la cadena de éster que es ortogonal.
La conformación de las cadenas de éster son
diferentes a las adoptadas en la forma 2 (Figura 21). La
conformación ortogonal observada en la forma 1 porta la mayor
similitud a la encontrada en la forma 2.
Los dos besilatos independientes tienen
conformaciones alternadas (Fig. 22). No son evidentes diferencias
sustanciales en las longitudes de los enlaces.
Un besilato adopta la conformación observada en
el besilato en la forma 2 (Fig. 23).
La estructura cristalina resuelta, observada a
lo largo de los ejes cristalográficos a, b y c, se ilustra en la
Figura 24a, b y c, respectivamente. La Figura 25 resume los
contactos más cortos observados en el ordenamiento de los
cristales.
Cada compuesto interacciona con los dos
besilatos independiente. En particular, se establece una distancia
corta (de tipo enlace de hidrógeno) entre un átomo de oxígeno y un
besilato y el átomo de nitrógeno protonado del anillo de imidazol
del compuesto. El segundo compuesto independiente interacciona
análogamente, pero con el segundo besilato independiente.
Se observan otros contactos próximos
(C-O, H-O) entre los compuestos y
los besilatos, principalmente en las proximidades del anillo de
imidazol y de piridilo. Se observan también algunos contactos
próximos entre los dos compuestos por sí mismos
(Br-N, C-C, O-H) y
los dos besilatos por sí mismos (contactos O-H),
pero en una menor medida para estos últimos.
Usando la estructura cristalina
experimentalmente determinada, se calculó un modelo de difracción de
polvos para la forma 1 usando un dispositivo CrystalDiffract®
(CrystalDiffract es una marca registrada de la entidad CrystalMaker
Ltd) y se expone en la Fig. 26.
Este modelo de polvos coincide con el modelo de
polvo experimental descrito para la forma 1.
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Un cristal de compuesto de forma 2 de besilato
de fórmula (I), que tiene una estructura de placa, se expone en
imágenes en la Figura 27.
Se seleccionó un cristal de estructura de placa
única (tamaño de aproximadamente 0,7 x 0,30 x 0,25 mm de tamaño y
sus parámetros celulares se determinaron 260ºK y seguidamente a
190ºK. No se observó ninguna transición al rebajar la temperatura
entre 260-190ºK. La estructura analizada en este
caso es para los datos a 190ºK; los parámetros del cristal y el
refinamiento de difracción de rayos X se proporcionan en la Tabla
16.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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El contenido de unidad asimétrica se expone en
la Figura 28. Consiste en una molécula independiente del compuesto y
un besilato independiente. El compuesto tiene el átomo de nitrógeno
de imidazol protonado.
El parámetro "enantiopolo" Flack se
determinó que era de 0,011 (9) y, por tanto la estereoquímica de las
estructuras expuestas en la presente memoria descriptivas están bien
establecidas y son congruentes con la estereoquímica propuesta para
el compuesto. Las coordenadas cristalográficas y otros datos
relevantes se recogen en Tablas en la forma del archivo SHELEX en la
Tabla 18.
El desorden conformacional puede ser
representado (en una primera aproximación) por los elipsoides
térmicos de las posiciones atómicas, como se presenta en la Figura
29. Se puede observar que las zonas principales del desorden se
sitúan en el besilato.
Como se expuso anteriormente, la conformación de
la cadena del éster en la forma 2, expuesta en la Figura 30, es
diferente de la adoptada en la forma 1.
Sin embargo, la conformación del besilato es
similar a la observada para una del besilato en la forma 1 (Figura
31).
La estructura cristalina resuelta, observada a
lo largo de los ejes cristalográficos a, b y c, se ilustra en la
Figura 32 a, b, y c, respectivamente resumiendo la Figura 33 los
contactos más cortos observados en el ordenamiento de los cristales.
El compuesto establece un contacto corto (de tipo enlace de
hidrógeno) con un átomo de oxígeno del besilato a través de su átomo
de nitrógeno protonado del anillo de imidazol. Se observan otros
contactos cortos (C-C, C-O,
H-O) entre el compuesto y el besilato a través del
anillo de imidazol.
Se observan también algunos contactos próximos
entre los dos propios compuestos en sí mismos (Br-C,
C-C, O-C, O-H) la
mayoría de los cuales son a través de la cadena del éster. No hay
contactos próximos entre los besilatos en sí mismos.
Usando la estructura cristalina
experimentalmente determinada, se ha calculado un modelo de
difracción de polvos para la forma 2 usando un dispositivo
CrystalDiffract® (Figura 34). Este modelo de polvos coincide con el
modelo experimental de polvos descrito para la forma 2.
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Claims (26)
1. Una sal de besilato de un compuesto de
fórmula (I):
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2. Una sal según la reivindicación 1, que es una
sal cristalina.
3. Una sal de besilato según la reivindicación
2, que es un polimorfo cristalino que exhibe un modelo de difracción
de polvos de rayos X (XRPD) que comprende picos característicos a
7,3, 7,8, 9,4, 12,1 14,1, 14,4, 14,7 y 15,6 grados
dos-teta.
4. Una sal de besilato según la reivindicación 2
ó 3, que es un polimorfo cristalino que comprende un cristal con
dimensiones de celdas unitarias de a = 7,6868 \ring{A}, b =
29,2607 \ring{A}, c = 12,3756 \ring{A}, \alpha = 90ºC, \beta
= 97,7880º, \gamma = 90º.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
5. Una sal de besilato según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, que es un polimorfo cristalino que tiene una
estructura cristalina definida por las coordenadas estructurales
mostradas en la Tabla siguiente:
\newpage
6. Una sal de besilato según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, que es un polimorfo cristalino que tiene una
estructura cristalina con longitudes y ángulos de enlaces como se
muestran en las Tablas siguientes:
Longitudes de enlaces:
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(Continuación)
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Ángulos:
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(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
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7. Una sal de besilato la reivindicación 2, que
es un polimorfo cristalino que exhibe un modelo de XRPD que
comprende picos característicos a 8,6, 10,5, 12,0, 13,1, 14,4, y
15,9 grados dos-teta.
8. Una sal de besilato la reivindicación 2 ó 7,
que es un polimorfo cristalino que comprende un cristal con
dimensiones de celdas unitarias de a = 8,92130 \ring{A}, b =
11,1536 \ring{A}, c = 25,8345 \ring{A}, \alpha = 90º, \beta
= 90º, \gamma = 90º.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
9. Una sal de besilato según cualquiera de las
reivindicaciones 2, 7 ó 8, que es un polimorfo cristalino que tiene
una estructura cristalina definida por las coordenadas estructurales
mostradas en la Tabla siguiente:
\newpage
10. Una sal de besilato según cualquiera de las
reivindicaciones 2, 7 ó 9, que es un polimorfo cristalino que tiene
una estructura cristalina con longitudes y ángulos de enlaces como
se muestran en las Tablas siguientes:
Longitudes de enlaces:
\newpage
Ángulos:
\newpage
(Continuación)
11. Una sal de besilato según la reivindicación
2, que es un polimorfo cristalino de sal de besilato de un compuesto
de fórmula (I), que exhibe un modelo de difracción de polvos de
rayos X (XRPD) que comprende picos característicos a 7,6, 11,2,
12,4, 14,6, 15,2 16,4 y 17,7 grados dos-teta.
12. Una sal de besilato según cualquiera de las
reivindicaciones 2, que es un polimorfo cristalino de una sal de
besilato de un compuesto de fórmula (I) que exhibe un modelo de XRPD
que comprende picos característicos a 7,6, 10,8, 15,2 15,9 y 22,0
grados dos-teta.
13. Una composición farmacéutica, que comprende
una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un
vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
14. Una sal según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, para ser usada como un medicamento.
15. Uso de una cantidad sedante o hipnótica de
una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la
elaboración de un medicamento para producir sedación o hipnosis o
ansiolisis o relajación muscular o para tratar convulsiones en un
sujeto.
16. Un método para preparar una sal según la
reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar una base libre de
un compuesto de fórmula (I) con ácido
benceno-sulfónico.
17. Un método según la reivindicación 16, que
comprende poner en contacto la base libre con ácido
benceno-sulfónico en solución para provocar la
formación de un precipitado de la sal de besilato.
18. Un método según la reivindicación 17, que
comprende adicionalmente aislar el precipitado.
19. Un método según la reivindicación 17 ó 18,
en el que la base libre se disuelve en tolueno o acetato de
etilo.
20. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, en el que el ácido
benceno-sulfónico se disuelve en etanol.
\newpage
21. Un método según la reivindicación 17, para
prepara una sal según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, que
comprende poner en contacto una solución de una base libre de un
compuesto de fórmula (I) en tolueno, acetato de etilo, acetona,
acetato de isopropilo o formiato de etilo con una solución de ácido
benceno-sulfónico en etanol para provocar la
formación de un precipitado de la sal.
22. Un método según la reivindicación 17, para
preparar una sal según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10,
que comprende poner en contacto una solución de una base libre de un
compuesto de fórmula (I) en metanol con una solución de ácido
benceno-sulfónico en etanol para provocar la
formación de un precipitado de la sal.
23. Un método para preparar una sal según la
reivindicación 11, que comprende sembrar, con una sal cristalina de
forma 1 de besilato de un compuesto de fórmula (I), una solución de
filtrado separada del precipitado formado poniendo en contacto una
solución de un compuesto de fórmula (I) en acetato de etilo con una
solución de ácido benceno-sulfónico en etanol, para
producir el polimorfo cristalino.
24. Un método para preparar una sal según la
reivindicación 12, que comprende recristalizar una sal cristalina de
forma 1 de besilato de un compuesto de fórmula (I) en acetato de
isopropilo/etanol.
25. Un método para preparar una sal según
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, que comprende cristalizar
un compuesto de besilato de fórmula (I) en un disolvente o en una
mezcla de disolvente/anti-disolvente o
disolvente/co-disolvente.
26. Una cantidad sedante o hipnótica eficaz de
una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para ser
usada en un método para producir sedación o hipnosis o para inducir
ansiolisis o relajación muscular o para tratar convulsiones en un
sujeto.
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