WO2018196662A1 - 包含苯并二氮䓬类化合物的注射用组合物及其制备方法 - Google Patents

包含苯并二氮䓬类化合物的注射用组合物及其制备方法 Download PDF

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WO2018196662A1
WO2018196662A1 PCT/CN2018/083459 CN2018083459W WO2018196662A1 WO 2018196662 A1 WO2018196662 A1 WO 2018196662A1 CN 2018083459 W CN2018083459 W CN 2018083459W WO 2018196662 A1 WO2018196662 A1 WO 2018196662A1
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group
compound
benzo
pyridin
membered
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PCT/CN2018/083459
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王梦馨
周丹
韩剑锋
孔繁贵
吴灵静
赵栋
于华
蔡家强
曾宏
王利春
王晶翼
Original Assignee
四川科伦博泰生物医药股份有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an injectable composition comprising a short-acting benzodiazepine compound and a derivative thereof, a process for the preparation thereof and use thereof.
  • Benzodiazepines bind to a highly binding specific binding site on the postsynaptic membrane that centrally inhibits neuronal gamma-aminobutyric acid (GABA) nerve endings.
  • GABA neuronal gamma-aminobutyric acid
  • Benzodiazepine compounds can enhance GABAergic neurotransmission and synaptic inhibition, enhance the binding of GABA to GABA A receptors (also known as gamma-aminobutyric acid ⁇ receptors), and inhibit normal neurons.
  • GABA gamma-aminobutyric acid ⁇ receptors
  • Such compounds can be used for anti-anxiety, sedation, hypnosis, induction of muscle relaxation, treatment of convulsions, induction and/or maintenance of anesthesia.
  • Short-acting benzodiazepine compounds are characterized by rapid onset, rapid failure, and relatively good safety, and thus have been the focus of clinical drug research.
  • the researchers have found that aqueous solutions of such compounds are unstable at room temperature and exhibit degradation in a short period of time; in addition, such compounds are poorly water-soluble and their solubility in water is difficult to meet the concentration of intravenous administration.
  • the Chinese patent application No. 200780028964.5 and No. 201380036582.2 provide a benzsulfonate of a short-acting benzodiazepine compound, a preparation method thereof, and a lyophilized preparation composition comprising the salt type compound and a preparation method thereof,
  • the provided lyophilized formulation exhibited sufficient stability.
  • the lyophilized preparations need to be aseptically produced, the requirements for the production process are extremely high, and the level of sterility assurance is low; and the reconstitution step is required before the clinical administration, which is liable to cause secondary pollution, and insoluble particles after reconstitution There is a higher risk of deterioration in terms of sterility assurance level (SAL).
  • SAL sterility assurance level
  • the preparation overcomes the shortcomings of the lyophilized preparation of the existing benzodiazepine compound, not only provides sufficient stability for the active ingredient, but also has a higher sterility assurance level, can be directly injected, and is convenient to use. Secondary pollution is avoided, resulting in lower clinical use risk and higher patient compliance.
  • the present invention provides an injectable composition
  • an injectable composition comprising an active ingredient and at least one pharmaceutically acceptable excipient, the active ingredient being a benzodiazepine compound, which is pharmaceutically acceptable Salts, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites or prodrugs.
  • the injectable compositions include, but are not limited to, in the form of an emulsion.
  • the present invention provides an injectable composition
  • an injectable composition comprising an active ingredient, an injectable oil, an emulsifier, an osmotic pressure adjusting agent, and water for injection, wherein the active ingredient is a benzodiazepine compound, and the pharmaceutical thereof An acceptable salt, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite or prodrug.
  • the composition for injection includes, but is not limited to, the form of an emulsion (e.g., a fat emulsion).
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the above injectable composition which comprises uniformly mixing the active ingredient with the at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention provides a method of preparing the above-mentioned composition for injection, which comprises: uniformly mixing the active ingredient, the injectable oil, the osmotic pressure adjusting agent, the emulsifier, and the water for injection.
  • a method of preparing the above-mentioned composition for injection comprises: uniformly mixing the active ingredient, the injectable oil, the osmotic pressure adjusting agent, the emulsifier, and the water for injection.
  • % (w/v) means "weight (g) / volume (mL) x lOO%” unless otherwise stated.
  • alkyl is defined as a saturated aliphatic hydrocarbon group, and the saturated aliphatic hydrocarbon includes both straight and branched chains.
  • the fluorenyl group has from 1 to 6, such as from 1 to 4 carbon atoms.
  • d- 6 fluorenyl refers to a straight or branched fluorenyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, positive Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl, which are optionally substituted by one or more (for example 1, 2 or 3) suitable substituents, for example CF 3 , CH 2 OH, CD 3, etc.
  • alkenyl is defined as an unsaturated aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond, which may be a straight or branched chain containing from 2 to 10, for example from 2 to 6 carbon atoms.
  • C 2 - 6 alkenyl refers to straight or branched alkenyl chain having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (ene A propyl), isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl or 2-butenyl group, optionally one or more (eg 1, 2, 3 or 3 or 4) substituted with suitable substituents.
  • alkynyl is defined as an unsaturated aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon triple bond, which may be a straight or branched chain containing from 2 to 10, for example from 2 to 6 carbon atoms.
  • C 2 - 6 alkynyl means a straight or branched alkynyl chain having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl Or 1-butynyl or 2-butynyl, which is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) suitable substituents.
  • alkoxy refers to a straight-chain, branched or cyclic saturated monovalent hydrocarbon radical of the formula-0-alkyl, wherein the term “alkyl” is as defined above or as defined below "cycloalkyl", such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec-butoxy , cyclobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy or n-hexyloxy, or isomers thereof.
  • cycloalkyl refers to a saturated or unsaturated, non-aromatic monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon ring (eg, a monocyclic ring such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, or bicyclic, including spiro, fused or bridged systems (such as bicyclo[1 ⁇ 1]pentyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[ 3.2.1] octyl or bicyclo [5.2.0] decyl, decalinyl, etc.), which are optionally substituted by one or more (eg 1, 2, 3 or 4) substituents
  • the cycloalkyl has 3 to 15, for example 3 to 10 carbon atoms.
  • 3-10 membered cycloalkyl refers to a saturated or unsaturated non-containing 3 to 10 ring-forming carbon atoms.
  • An aromatic monocyclic or polycyclic such as bicyclic;) hydrocarbon ring (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or bicyclo[1 ⁇ 1]pentyl;), which is optionally one or more One (for example one, two, three or four) substituents are substituted, for example methyl substituted cyclopropyl.
  • the 3-10 membered heterocyclic group has 3 to 10 carbon atoms in the ring and one or more (for example, 1, 2, 3 or 4) of the above hetero atom-containing groups, for example, alkyl with ethylene is not limited to, aziridinyl, azetidinyl (azetidmyl), oxetanyl (0 xetanyl), tetrahydrofuranyl, dioxole group (dioxolmyl), alkyl with pyrrole, Pyrrolidone, imidazolium, pyrazolyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl or tri Trithianyl.
  • alkyl with ethylene is not limited to, aziridinyl, azetidinyl (azetidmyl), oxetanyl (0 xet
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused-ring polycyclic aromatic group having a conjugated ⁇ -electron system.
  • 6-14 membered aryl means an aromatic group containing from 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl.
  • the aryl group is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) suitable substituents.
  • heteroaryl refers to a monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system having 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 ring atoms, In particular 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 9 or 10 carbon atoms, and it contains at least one hetero atom which may be the same or different (the hetero atom is, for example, oxygen, nitrogen or sulfur), and In each case it may be benzofused.
  • the heteroaryl group is selected from the group consisting of a thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, and an isoxine
  • halo or halogen group is defined to include? , Cl, Br or I.
  • substituted means that one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) hydrogens on the designated atom are replaced by the selection of the indicated group, provided that the specified atom is not exceeded.
  • the normal valence in the present case and the substitution form a stable compound. Combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations form stable compounds.
  • optionally substituted refers to being optionally substituted with a particular group, radical or moiety.
  • the compounds of the invention may also comprise one or more isotopic (e.g., 1, 2, 3 or 4) substitutions.
  • hydrogen or H may be any isotopic form of hydrogen, including 1 H, 2 H (D or ⁇ ) and 3 H (T or ⁇ );
  • carbon or C may be any isotope of carbon Forms, including 12 C, 13 C, and 14 C ;
  • oxygen or 0 can be any isotopic form of oxygen, including 16 0 and 18 0;
  • stereoisomer denotes an isomer formed by at least one asymmetric center.
  • compounds having one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) asymmetric centers which can produce racemates, racemic mixtures, single enantiomers, diastereoisomers Mixture of isomers and individual diastereomers.
  • Specific individual molecules can also exist as geometric isomers (cis/trans).
  • the compounds of the invention may exist as a mixture of two or more structurally distinct forms in a rapidly equilibrating structure (commonly referred to as a tautomer).
  • tautomers include keto-enol tautomers, phenol-keto tautomers, nitroso-oxime tautomers, imine-enamine tautomers Wait. It is to be understood that the scope of the present application covers all such ratios in any ratio (eg, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99). %) isomer or a mixture thereof.
  • tautomer refers to structural isomers having different energies that are interchangeable by a low energy barrier.
  • proton tautomers also known as proton transfer tautomers
  • proton transfer tautomers include interconversion phenomena through proton transfer, such as keto-enol and imin-enamine isomerization.
  • a specific example of a proton tautomer is an imidazole group in which a proton can migrate between two ring nitrogens.
  • Valence bond tautomers include interconversion phenomena by recombining some bond electrons.
  • the term "effective amount” refers to the amount of a compound that will exert an anesthetic effect to some extent after administration.
  • the invention encompasses all possible crystalline forms or polymorphs of the compounds of the invention, which may be a single polymorph or a mixture of more than one polymorph in any ratio.
  • compositions of the invention may exist in free form for treatment or, where appropriate, in the form of their pharmaceutically acceptable derivatives.
  • pharmaceutically acceptable derivatives include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable salts, solvates, metabolites or prodrugs which, after administration to a patient in need thereof, can be directly or The compounds of the invention or their metabolites or residues are provided indirectly.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include the acid addition salts and base addition salts thereof.
  • Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts. Examples include acetate, adipate, aspartate, benzoate, bicarbonate/carbonate, hydrogen sulfate/sulfate, borate, camphorsulfonate, citrate, Cyclohexylsulfonate, ethanedisulfonate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hydrobromic acid Salt/bromide, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, methanesulfonate, tosylate, methyl sulfate, Naphthylate;, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, orotate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogenate/hydrogen dihydrogenate Salt
  • Suitable base addition salts are formed from bases which form non-toxic salts. Examples include aluminum salts, arginine salts, benzathine penicillin salts, calcium salts, choline salts, diethylamine salts, diethanolamine salts, glycinates, lysine salts, magnesium salts, meglumine salts, ethanolamine salts, Potassium salt, sodium salt, tromethamine salt and zinc salt.
  • the compound of the present invention may exist in the form of a hydrate or a solvate, wherein the compound of the present invention contains a polar solvent as a structural element of the crystal lattice of the compound, particularly such as water, methanol or ethanol.
  • a polar solvent as a structural element of the crystal lattice of the compound, particularly such as water, methanol or ethanol.
  • the amount of polar solvent, especially water, can be stoichiometric Or non-stoichiometric ratios exist.
  • Prodrugs of the invention may, for example, be by "pro-mmeties" as described in certain groups known to those skilled in the art (for example in Z by H. Bundgaard) eWg « of Prodrugs (Elsevier, 1985). )) is produced by substituting a suitable functional group present in the compound of formula I.
  • hydrolyzed impurity means an impurity formed by hydrolysis of a carboxylic acid ester moiety of the compound of the present invention.
  • injectable composition means an impurity formed by hydrolysis of a carboxylic acid ester moiety of the compound of the present invention.
  • the active ingredient contained in the injectable composition of the present invention comprises a readily hydrolyzable benzodiazepine compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer, a tautomer, a polymorph, a solvent Compound, metabolite or prodrug.
  • the active ingredient contained in the injectable compositions of the invention may, for example, be selected from a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, multi-metabolite or prodrug thereof. : among them,
  • the 6 fluorenyl, C 2 - 6 alkenyl and C 2 - 6 alkynyl groups are each optionally one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, d- 6 Indenyl, ⁇ 7 ⁇ -, d_ 6 methoxy, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclic, 6-14 membered aryl and
  • R is selected from d- 6 fluorenyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclic, 6-14 membered aryl and 5-14 membered Aryl, the 6- mercapto, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl and 5-14 membered
  • Each of the heteroaryl groups is optionally independently selected from one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) halogen, hydroxy, R 6 R 7 N -, cyano, nitro, thiol, D_ 6 methoxy, R 8 S -, R 8 S(0)-, R 8 S(0) 2 -, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclic, 6-14 membered aryl Substituted
  • R 2 is selected from the group consisting of a 3-10 membered cyclodecyl group, a 3-10 membered heterocyclic group, a 6-14 membered aryl group and a 5-14 membered heteroaryl group, said 3-10 membered cyclodecyl group, 3-10 membered hetero
  • the cycloalkyl, 6-14 membered aryl and 5-14 membered heteroaryl are each optionally selected from one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano.
  • R 3 is selected from hydrogen, halo, cyano, nitro, d- 6 embankment group, C 2 - 6 alkenyl and C 2 - 6 alkynyl, wherein said - 6 embankment group, C 2 - 6 alkenyl and
  • Each of C 2 -6 alkynyl is optionally substituted by one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) substituents independently selected from halo;
  • K, J are each independently selected from ⁇ and CR4;
  • At each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, R 7 N -, cyano, carboxy, nitro, d- 6 alkyl with, d- 6 burning alkoxy, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, alkyl with 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl and 5-14 membered heteroaryl, wherein said alkyl with, D_ embankment 6 alkoxy, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl and 5-14 membered heteroaryl are each optionally one or more (for example, 1, 2, 3 or 4) independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, d- 6 fluorenyl, R 6 R 7 N -, d- 6 methoxy, 3-10
  • R 8 C(0)-, R 8 S -, R 8 S(0)- and R 8 S(0) 2 - wherein the d_ 6 fluorenyl group, d_ 6 decyloxy group, C 2 -6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl group, 3-10 membered ring fluorenyl group, 3-10 membered heterocyclic group, 6-14 member Aryl, 5-14 yuan hetero
  • the base, R 8 C(0)-, R 8 S -, R 8 S(0> and R 8 S(0) 2 - are each optionally one or more (eg 1, 2, 3 or 3
  • each of R 7 is independently selected from the group consisting of hydrogen, 6 fluorenyl, C 2 - 6 alkenyl and C 2 - 6 alkynyl;
  • Each occurrence of R 8 is independently selected from the group consisting of hydroxyl, R 7 N -, d- 6 fluorenyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclic ring a group, a 6-14 membered aryl group and a 5-14 membered heteroaryl group;
  • X and Y are each independently selected from -(R 9 R 1() )C -, and a single bond, a double bond or a hydrazone bond between X and Y;
  • R 9 , R 1() are absent or are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, R 7 N -, cyano, carboxy, nitro, d- 6 methoxy, d_ 6 alkyl with, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl, alkyl with 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl and 5-14 membered heteroaryl, wherein ⁇ - 6 alkoxy embankment, d- 6 embankment group, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, alkyl with 3-10 membered cyclic, 3-10 membered heterocyclyl, 6-14 membered
  • the aryl and 5-14 membered heteroaryl are each optionally selected from one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, d-
  • n are each independently selected from 0, 1 and 2, and m + n ⁇ 1;
  • hydrogen and hydrogen contained in the above group are independently selected from the group consisting of ruthenium, osmium and iridium.
  • ! ⁇ is a 6 alkyl group, such as methyl or ethyl.
  • a 6-14 membered aryl group and a 5-14 membered heteroaryl group, optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) halogens are selected.
  • R 2 is selected from phenyl and pyridyl groups optionally substituted by one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) halogens. More preferably, it is selected from pyridyl and phenyl optionally substituted by one or more (for example 1, 2, 3 or 4) fluorines, such as 2-pyridyl, 2-fluorophenyl and benzene base.
  • it is a halogen such as chlorine or bromine.
  • K, J are not simultaneously CR4.
  • K, J are each independently selected from G N, CH, C-CH 3 , C-CH 2 N(CH 3 ) 2 and C-CH 2 N(CH 2 CH 3 ) 2 , and At least one of J and J is N.
  • R 4 at each occurrence is independently selected from hydrogen and optionally substituted with R 7 N- 6 substituted alkyl with.
  • each occurrence is independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, hydrazine, hydrazine-dimethylaminomethyl and hydrazine, hydrazine-diethylaminomethyl.
  • a substituent selected from the group consisting of hydrazine, halogen, hydroxy, 6 fluorenyl, 3 ⁇ 4R 7 N- and 6 alkoxy.
  • it is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, hydroxymethyl , methoxymethyl, hydrazine, hydrazine-dimethylaminomethyl, hydrazine, hydrazine-dimethylaminoethyl, hydrazine, hydrazine-diethylaminomethyl, deuterated methyl, vinyl, ethynyl And methoxy. More preferably, it is selected from the group consisting of hydrogen, cyclopropyl and methoxymethyl. Particularly preferably, it is selected from the group consisting of cyclopropyl and methoxymethyl.
  • each occurrence of R 7 is independently selected from the group consisting of hydrogen and d- 6 fluorenyl.
  • R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl.
  • one of R 9 , R 1 () is absent, or each occurrence is independently selected from the group consisting of hydrogen and -6 fluorenyl.
  • one of R 9 , R 1 () is absent, or each occurrence is independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
  • X and Y are each independently selected from the group consisting of CH 2 and CH 3 CH.
  • X and Y are each independently selected from CH and C-CH 3 .
  • R 2 is phenyl or pyridyl, preferably phenyl or 2-pyridyl.
  • K is N and J is N
  • R 2 is phenyl or pyridyl, preferably phenyl or 2-pyridyl;
  • R 2 is a phenyl group substituted by one or more (for example, 1, 2, 3 or 4) halogens, such as 2-fluoro. a phenyl group; and is selected from the group consisting of hydrogen, a 3-10 membered ring fluorenyl group, and a 6 fluorenyl group, wherein the 3-10 membered ring fluorenyl group is optionally one or more (eg, 1, 2, 3, or 4) Independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, d- 6 fluorenyl, R 7 N -, d- 6 methoxy, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl Substituted with a substituent of a 5-14 membered heteroaryl group, and the -6 fluorenyl group is independently selected from one or more (e.g., 1, 2, 3
  • K when K is CR J is N, it is a phenyl group substituted by one or more (for example, 1, 2, 3 or 4) halogens, preferably 2-fluorophenyl group.
  • R 5 is selected from the group consisting of 3-10 membered cyclodecyl and d- 6 alkyl, wherein the 3-10 membered cycloalkyl is optionally one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) Independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, d- 6 fluorenyl, R 7 N -, d- 6 methoxy, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl and 5-14 membered heteroaryl group substituents, and wherein ⁇ - 6 alkyl with one or more (e.g.
  • R 5 is selected from a 3-10 membered ring fluorenyl group and a 6 fluorenyl group substituted by one or more (for example, 1, 2, 3 or 4) 6 decyloxy groups, more preferably, R 5 is selected from the ring.
  • R 5 is selected from the ring.
  • R 2 is phenyl or pyridyl, preferably phenyl or 2-pyridyl.
  • the hydrogen described above and the hydrogen contained in the groups described above are independently selected from the group consisting of ruthenium, osmium and iridium, preferably ruthenium or osmium.
  • the present invention encompasses a range of formulas or specific compounds obtained by suitably combining any of the above preferred groups, which are all compounds of formula I.
  • the compound of formula I is selected from the group consisting of
  • the active ingredient is present in an amount of 0.01 to 2% (w/v), preferably 0.01 to 1% (w/v), of the composition for injection.
  • the active ingredient is present in an amount of from 0.01 to 0.6% (wA, preferably from 0.05 to 0.6% (w/v), such as from 0.05 to 0.5% (w/v) of the composition for injection. ), 0.05-0.2% (w/v), 0.08-0.6% (w/v), 0.1-0.5% (w/v), 0.2-0.6% (w/v), 0.2-0.5% (w/v)
  • the above active ingredients have the following advantages: a predictable rapid onset time for sedation anesthesia, a short effective time, and a short recovery time, thereby reducing adverse cardiovascular and respiratory inhibition reactions, and reducing Side effects caused by the patient's nervous system, including problems such as lethargy and dizziness.
  • the injectable composition of the present invention comprising the above active ingredient has an excellent anesthetic effect and has a good anesthesia depth.
  • the injectable compositions of the present invention have a shorter incubation period and a longer sleep time than the rhamazolam physiological saline solution.
  • the active ingredient contained in the composition for injection of the present invention may further include a benzodiazepine compound such as remazolam and a salt thereof or an ester thereof.
  • the water for injection generally means water suitable for injection, i.e., it should meet the requirements for the endotoxin test of the product for injection.
  • the water for injection may be water obtained by distillation of purified water.
  • the injectable oil is a commonly used excipient in an injection, which is a safe solvent carrier for injectable drugs.
  • the oil for injection includes, for example, animal oil, vegetable oil, mineral oil, essential oil or the like which is a liquid substance which is liquid at normal temperature, and is preferably a refined vegetable oil or animal oil, and examples thereof include soybean oil, corn oil, castor oil, safflower Oil, fish oil, tea oil, olive oil, sesame oil, rapeseed oil, peanut oil, sunflower oil, cottonseed oil, etc.
  • the injectable oil of the present invention is selected, for example, from esters of linear or branched higher fatty acids and glycerol, including medium chain fatty acid glycerides and long chain fatty acid glycerides.
  • the medium chain fatty acid glyceride is a condensate of a fatty acid having 6 to 12 carbon atoms and glycerin, and examples include a medium chain triglyceride (MCT) obtained by a semisynthetic method.
  • the long-chain fatty acid glyceride is a condensate of a fatty acid having 13 or more carbon atoms and glycerin, such as soybean oil, corn oil, castor oil, safflower oil, fish oil, tea oil, olive oil, sesame oil, rapeseed One or more of seed oil, peanut oil, sunflower oil, and cottonseed oil.
  • the medium chain fatty acid glyceride and the long-chain fatty acid glyceride are chemically hydrolyzed by a high-temperature catalyst and then esterified, and randomly combined on three carbon chains of the same glycerol molecule.
  • An ester formed by a chain fatty acid and a long-chain fatty acid is called a structural triglyceride.
  • an injection oil can be used as a solvent carrier for a benzodiazepine compound, and a fat emulsion preparation for injection having high drug loading, stable performance, and high safety can be obtained.
  • the stability and drug loading of the injectable compositions, especially the fat emulsions of the present invention are superior to those prepared using conventional organic solvents such as propylene glycol, thereby effectively solving the problems of using organic solvents such as propylene glycol. Stable, obvious growth of related substances and other issues.
  • the oil for injection is a medium chain fatty acid glyceride.
  • the injectable oil is a long chain fatty acid glyceride.
  • the injectable oil is a mixture of a medium chain fatty acid glyceride and a long chain fatty acid glyceride, wherein the weight ratio of the medium chain fatty acid glyceride to the long chain fatty acid glyceride is 1:5-5: 1, preferably 1:4-4: 1, more preferably 1:2-2: 1, for example, 0.8: 1, 1, 1: 1, 1: 1.5, 1: 2, and the like.
  • the injection oil is selected from the group consisting of medium chain triglycerides, soybean oil, corn oil, castor oil, safflower oil, fish oil, tea oil, olive oil, sesame oil, rapeseed oil, and peanut oil. , one or more of sunflower oil and cottonseed oil.
  • the oil for injection is 2 to 30% (w/v), preferably 10 to 20% (w/v), of the composition for injection.
  • the emulsifier is a surface active substance having both a hydrophilic group and a lipophilic group in the molecule, and the hydrophilic group and the lipophilic group are aggregated at an oil/water interface, thereby improving the uniformity of the entire dispersion system. Sex and stability.
  • the emulsifier is selected from the group consisting of emulsifiers which can be safely administered for intravenous administration, such as polyoxyethylene castor oil EL, polyoxyethylene hydrogenated castor oil RH40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil RH60, D- ⁇ -tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, polysorbate 80, polyethylene glycol 12 hydroxystearate (Solutol HS-15), sorbitan monooleate, poloxamer 407.
  • emulsifiers which can be safely administered for intravenous administration, such as polyoxyethylene castor oil EL, polyoxyethylene hydrogenated castor oil RH40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil RH60, D- ⁇ -tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, polysorbate 80, polyethylene glycol 12 hydroxystearate (Solutol HS-15), sorbitan monooleate, poloxamer 407.
  • oleic acid polyethylene glycol glyceride linoleic acid polyethylene glycol glyceride, caprylic acid phthalic acid polyethylene glycol glyceride, lauric acid polyethylene glycol glyceride and lecithin.
  • the emulsifier is a phospholipid
  • the phospholipid may be selected from a synthetic product or a phospholipid derived from a natural substance, and examples thereof generally include egg yolk lecithin (lecithin derived from egg yolk; the same applies hereinafter), soy lecithin , cottonseed lecithin, rapeseed lecithin, corn lecithin and the like.
  • the emulsifier is egg yolk lecithin.
  • the emulsifier is selected from purified egg yolk lecithin having a phosphatidylcholine content of 65 to 100% (w/w).
  • the emulsifier is present in an amount of 0.2 to 5% (w/v), preferably 0.5 to 2% (w/v), more preferably 1 to 2, of the composition for injection. % (w/v
  • the weight ratio of the oil for injection to the emulsifier is from 6:1 to 50:1, preferably from 8:1 to 20:1. More preferably, it is 10: 1 ⁇ 15: 1.
  • the present invention prepares a fat emulsion having an average particle diameter of 50 to 350 nm, preferably 150 to 350 nm, more preferably 150 to 250 nm.
  • the average particle size of the particles is too large or too small to satisfy the quality standard of the fat emulsion.
  • the resulting fat emulsion system sometimes becomes unstable), and the activity in the obtained emulsion is
  • the content of the hydrolyzed impurities of the component is less than 2%, preferably less than 1%, more preferably less than 0.5%.
  • the osmotic pressure adjusting agent is used to adjust the osmotic pressure of the composition for injection to 250 to 450 mOsm/kg.
  • the osmotic pressure adjusting agent is selected from any one or more selected from the group consisting of glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol, mannitol, xylitol, glucose or sodium chloride, preferably For glycerin.
  • the osmotic pressure adjusting agent is contained in an amount of from 1.5 to 2.8 % (w/v), preferably from 1.8 to 2.2% (w/v), of the composition for injection.
  • the injectable composition may further comprise a co-emulsifier such as a free higher fatty acid or a salt thereof.
  • the higher fatty acid is a linear or branched saturated or unsaturated fatty acid having 6 to 22 carbon atoms, such as a package.
  • palmitic acid palmitic acid
  • oleic acid linoleic acid
  • stearic acid and salts thereof are further preferred, and oleic acid and salts thereof are further preferred.
  • the co-emulsifier is present in an amount of from 0 to 0.5% (w/v), preferably from 0 to 0.1% (w/v), of the composition for injection.
  • the injectable composition may further comprise a pH adjusting agent.
  • the pH adjuster is used to adjust the pH of the injectable composition to 6.5 to 9.5.
  • the pH adjuster is hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid, phosphate, citric acid, citrate or the like. ⁇ component content>
  • the composition for injection comprises: 0.01 to 2% (w/v) of active ingredient; 2 to 30% (w/v) of injectable oil; 0.2 to 5 % (w/ v) emulsifier; 1.5 ⁇ 2.8 % (w / v) of osmotic pressure regulator; and the right amount of water for injection.
  • the composition for injection comprises: 0.01 to 1% (w/v) of the active ingredient; 10 to 20% (w/v) of the injectable oil; 1 to 2% (w/ v) emulsifier; 1.8 ⁇ 2.2% (w / v) osmotic pressure regulator; and the right amount of water for injection.
  • the composition for injection comprises: 0.3 to 0.9% (w/v) of active ingredient; 10 to 20%
  • the composition for injection comprises: 0.2 to 0.8% (w/v) of active ingredient; 12 to 15% (w/v) of injectable oil; 1.5 to 2% (w/ v) The emulsification is 2 2 to 2.2% (w/v) and the osmotic pressure is adjusted as well as the appropriate amount of water for injection.
  • the present invention provides a method of preparing an injectable composition of the present invention, which comprises:
  • the active ingredient is uniformly mixed with the at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the invention provides a method of preparing an injectable composition of the invention, comprising:
  • the method comprises the steps of: a. dispersing/dissolving the active ingredient in an injectable oil to form an oil phase; b, dissolving the osmotic pressure adjusting agent in water for injection to Forming an aqueous phase; c.
  • step a is carried out at a temperature of from 50 to 100 ° C, preferably from 70 to 90 ° C.
  • step b is carried out at a temperature of from 40 to 90 ° C, preferably from 60 to 80 ° C.
  • the method further comprises the steps of: e. adding an appropriate amount of water for injection to the product obtained in step d to a preparation volume, and performing homogenization treatment to obtain a measurement by dynamic light scattering technique.
  • the emulsion has an average particle size of 50 nm to 350 nm.
  • step e is included, it is preferred that step e is performed before step g.
  • the homogenization treatment includes, but is not limited to, high shear treatment, homogenizer treatment, microfluidic treatment, or other similar treatment method for homogenizing and stabilizing the emulsion emulsion distribution.
  • the homogenization treatment is a homogenizer treatment
  • the homogenization pressure of the homogenizer is a first stage valve of 400 - 1000 bar, a secondary valve of 50 to 250 bar, and a homogenization number of 3 ⁇ 6 times.
  • any of the above methods may further comprise the steps of: f. adjusting the pH of the emulsion obtained in step d or e to 6.5 to 9.5 with a pH adjuster and filtering.
  • step f it is preferred that step f is performed before step g.
  • the sterilization described in step g is moist heat sterilization or radiation sterilization, preferably moist heat sterilization.
  • the sterilization is carried out at a temperature of from 110 ° C to 130 ° C and satisfies F0 8 .
  • the sterilization process is used to keep the impurities at a low level and the obtained product has a high level of sterility.
  • the above terminal sterilization process can be used in the preparation of the fat emulsion of the present invention.
  • the method comprises the steps of: a. heating the injection oil to 50 to 100 ° C, preferably 70 to 90 ° C, and uniformly dispersing/dissolving the active agent therein to form an oil phase b, dissolving the osmotic pressure regulator in water for injection, and Heating to 40 ⁇ 90 ° C, preferably 60 ⁇ 80 ° C to form an aqueous phase; c, adding all of the emulsifier to the oil phase, or adding part of the emulsifier to the oil phase and adding the remaining emulsifier In the aqueous phase, it is uniformly dispersed/dissolved; d.
  • the oil phase and the aqueous phase are mixed to form an emulsion; e. adding an appropriate amount of water for injection to the emulsion obtained in step d to a volume, and uniformly a treatment to obtain an emulsion having an average particle diameter of 50 nm to 350 nm as measured by a dynamic light scattering technique; f, adjusting the pH of the emulsion obtained in the step e to 6.5 to 9.5 with a pH adjuster, Filtration and nitrogen filling; and g, sterilizing the emulsion obtained in step f.
  • the preparation method provided by the present invention successfully prepares a fat emulsion preparation of a benzodiazepine compound.
  • the method of the invention is produced by terminal sterilization, so that the injection composition with higher sterility assurance level is finally obtained; and the active ingredient is dissolved by using the injection oil, thereby avoiding contact with water and solving the poor water solubility. And the problem of instability in water, improve the clinical safety of the drug.
  • Figure 1 is a diagram showing the distribution of milk particles of the fat emulsion prepared in Experimental Examples 3-5 of the present invention for 0 months;
  • Figure 2 is a diagram showing the distribution of milk particles of the fat emulsion prepared in Experimental Examples 3-5 of the present invention for 6 months;
  • Figure 3 is a diagram showing the distribution of milk particles of the fat emulsion prepared in Example 13 of the present invention for 0 months;
  • Fig. 4 is a diagram showing the distribution of milk particles of the fat emulsion prepared in Example 14 of the present invention for 0 months.
  • the structure of the compound was confirmed by nuclear magnetic resonance spectroscopy [HNMR] or mass spectrometry (MS).
  • the reaction was monitored by thin layer chromatography (TLC) or LCMS using the developer systems: methylene chloride and methanol systems, n-hexane and ethyl acetate systems, petroleum ether and ethyl acetate systems.
  • the microwave reaction was carried out using a Biotagelnitiator + (400 W, RT ⁇ 300 °C) microwave reactor.
  • Column chromatography generally uses 200 ⁇ 300 mesh silica gel (Qingdao Ocean) as the stationary phase.
  • the system of the eluent includes: a solution of methylene chloride and methanol, and a system of n-hexane and ethyl acetate, and the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • the temperature of the reaction is room temperature (20 ° C ⁇ 3 (TC) unless otherwise specified).
  • Example 1 (-3-(8-Bromo-6-(pyridin-2-yl)-4H-benzo[f
  • Step 4 (-3-(8-Bromo-6-(pyridin-2-yl)-4H-benzo[f
  • Step 4 (-3-(8-Bromo-1-(methoxymethyl)-6-(pyridin-2-yl)-4H-benzo[f
  • the second step (Preparation of methyl 4-amino-5-((2-fluoro-benzoyl-4-chlorophenyl)amino)-5-oxopentanoate (compound 17d) will (-5- ((2-Fluoro-benzoyl-4-chlorophenyl)amino)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino;)methyl 5-oxopentanoate (Compound 17c, 50 g) dissolved in DCM (200 mL;). TFA (100 mL;) was added, and the mixture was heated to 40 ° C, and stirred for 2 hrs until LCMS showed the end of the reaction.
  • Step 5 (-3-(8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-4H-benzo[f
  • soybean oil used in the present invention can be purchased, for example, from Emerging (Tieling) Pharmaceuticals and Guangzhou Baiyunshan Husing Modern Pharmaceutical Co., Ltd.; the medium chain triglyceride used in the present invention can be purchased, for example, from Emerging (Tieling) Pharmaceuticals and Lipip GmbH, Germany; the castor oil used in the present invention can be purchased, for example, from Hunan Kangkang.
  • egg yolk lecithin used in the present invention is, for example, commercially available from Lipoid GmbH of Germany and Chubby Corporation of Japan
  • Solutol HS-15 used in the present invention can be purchased, for example, from BASF, Germany
  • olive used in the present invention Oil, fish oil, hydrogenated soybean phospholipid, oleic acid, sodium oleate can be purchased, for example, from Lipoid GmbH, Germany
  • the glycerin used in the present invention can be purchased, for example, from Shantou Jiahe Biotechnology Co., Ltd.
  • Example 7 Injectable emulsion
  • the soybean oil and the medium chain triglyceride are heated to 85 °C.
  • the active ingredient compound 10s, the emulsifier egg yolk lecithin and the co-emulsifier oleic acid are sequentially added thereto, and the oil phase is obtained by stirring or dispersing or dissolving.
  • Glycerol was added to an appropriate amount of water for injection, stirred and dissolved, and heated to 70 ° C to obtain an aqueous phase.
  • After mixing the oil phase and the water phase add water for injection to 200 mL.
  • the homogenization pressure is 650 bar for the first stage valve, 120 bar for the second stage valve, the number of homogenization times is 4 times, and the homogenization temperature is 50 to 60 ° C.
  • the homogeneous emulsion is obtained. Adjust the pH to 7.5 with a pH adjuster. The emulsion was filled in a 20 mL vial, filled with nitrogen, stoppered, and capped, and sterilized in a rotary sterilizing cabinet (12rC, 12min).
  • the oil phase (i.e., soybean oil and medium chain triglyceride) was heated to 80 °C.
  • the active ingredient and the emulsifier are sequentially added thereto, and the oil phase is obtained by stirring or dissolving.
  • Glycerin was added to an appropriate amount of water for injection, stirred and dissolved, and heated to 55 ° C to obtain an aqueous phase.
  • After mixing the oil phase and the water phase add water for injection to 200 mL.
  • the homogenization pressure is 500 bar for the first-stage valve, 80 bar for the secondary valve, 6 times for homogenization, and homogenization at a homogenization temperature of 50 to 60 ° C to obtain a uniform emulsion.
  • the emulsion was filled in a 20 mL vial, filled with nitrogen, stoppered, and sterilized in a rotary sterilizer (121 ° C, 12 mm).
  • Example 9 Injectable emulsion
  • the oil phase (olive oil and medium chain triglycerides) was heated to 85 °C.
  • the active ingredient and the emulsifier are sequentially added thereto, and the oil phase is obtained by stirring or dissolving.
  • Glycerin was added to an appropriate amount of water for injection, stirred and dissolved, and then heated to 70 ° C to obtain an aqueous phase.
  • After mixing the oil phase and the water phase add water for injection to 200 mL.
  • the homogenization pressure is 650 bar for the first stage valve, 120 bar for the secondary valve, the number of homogenization is 4 times, and the homogenization temperature is 50 to 60 ° C to obtain a uniform emulsion.
  • the pH was adjusted to 8.0 using a pH adjuster.
  • the emulsion was filled in a 20 mL vial, filled with nitrogen, stoppered, and sterilized in a rotary sterilizer (121 ° C, 12 mm).
  • Example 10 Fat emulsion for injection
  • composition for injection of the present example was prepared in a manner similar to that of Example 9.
  • Example 11 Injectable emulsion
  • the injectable composition of this example was prepared in a manner similar to that of Example 7.
  • the injectable composition of this example was prepared in a manner similar to that of Example 7.
  • Example 13 Fat emulsion for injection
  • the injectable composition of this example was prepared in a manner similar to that of Example 7.
  • Example 14 Fat emulsion for injection
  • the propylene glycol was heated to 60 ° C, and the compound was added thereto for 12 s, and stirred to dissolve completely. Add Solutol HS-15 and mix well. Add water for injection to lOO mL and mix well.
  • the content of the hydrolyzed impurities the peak area of the hydrolyzed impurities in the chromatogram of the test sample / the sum of the peak area of the active ingredient in the chromatogram of the test sample and the peak area of the related substance X 100%.
  • Method 3 Method for detecting average particle size of milk particles
  • the fat emulsion sample was diluted 10,000 times, placed in a dedicated cuvette, and analyzed using a Malvern ZEN1690 nanoparticle size analyzer. Analysis parameter setting: The dispersing solvent is water, the solvent refractive index is 1.33, the material refractive index is 1.53, the equilibrium time is 120 s, and the number of measurements is automatic. Experimental Example 1. Determination of the properties of the composition for injection
  • the fat emulsion of the present invention can be used as a stable injection form of a benzodiazepine compound.
  • Fig. 3 and Fig. 4 are graphs showing the distribution of the milk particles of the fat emulsions prepared in Example 13 and Example 14 for 0 months, respectively. It is shown that the average particle diameter of the fat emulsions prepared in Examples 13 and 14 is less than 300 nm, and the particle size distribution of each sample is relatively uniform, which can meet the requirements of the particle size for intravenous administration. Table 2. Characters of the composition for injection
  • the fat emulsion belongs to the microparticle dispersion system. After intravenous injection, the larger-sized milk particles are easily taken up by the reticuloendothelial system, and are quickly dispersed to tissues such as the liver and the spleen, which is not conducive to exerting the drug effect.
  • fat emulsions having good appearance properties can be prepared, and the average particle diameter thereof is less than 300 nm, and the particle size distribution of each sample is relatively uniform, which can satisfy the particle size of intravenous administration. Requirements.
  • Experimental Examples 3-1 to 3-7 of the present invention were all capable of producing a high-purity fat emulsion, i.e., the content of the hydrolysis impurity Z1 in the prepared fat emulsion was low.
  • the amount of the oil phase and the emulsifier in the fat emulsion of the present invention and the ratio thereof have a large influence on the average particle diameter and the hydrolyzed impurity content of the fat emulsion.
  • the injectable composition of the invention can obviously improve the stability of the benzodiazepine compound in the preparation process and the terminal sterilization process, and solves the problem encountered when preparing the intravenous solution or the lyophilized preparation of the compound. . More importantly, the invention The composition for injection can be produced by terminal sterilization, and currently the same type of compound is produced aseptically, so that the injectable composition of the present invention has a better level of sterility assurance. Moreover, the injectable composition of the present invention does not require further reconstitution or dilution treatment prior to use, which reduces the chance of contamination and has a better safety guarantee. Experimental Example 4. Long-term stability experiment
  • the fat emulsion prepared in Experimental Examples 3-5 was placed at 25 ° C, RH 60%, and the sample was subjected to quality inspection at 6 months.
  • the test data is shown in Table 6:
  • the incubation period generally refers to the time between the start of administration and the disappearance of the subject's consciousness. A short incubation period is desirable, indicating that it will work soon after administration.
  • the duration of anesthesia generally refers to the duration of time from the disappearance of consciousness to the recovery of consciousness.
  • the duration of different animal models or animal species may vary. Excessive duration of anesthesia may have adverse inhibitory effects on the cardiovascular and respiratory systems, such as side effects caused by the patient's nervous system, including drowsiness and dizziness.
  • short duration of anesthesia may affect the anesthetic effect, resulting in intraoperative anesthetics. Problems such as increased dose.
  • the compound of Formula I has a shorter incubation period than the control, indicating that the compound of Formula I has a short onset time, a fast onset, and a very good onset time.
  • the compounds of formula I have similar effects in rats and sheep.
  • the rhesus monkey male, 5 ⁇ 6 kg
  • the rhesus monkey were randomized, after intravenous injection of a single dose, the latency and duration of anesthesia record of 9-10 t test results in the table below.
  • the compound of formula I has a shorter incubation period than the control, indicating that the compound of formula I has a better onset time.
  • Compound 12s is still effective at very low doses, indicating that it has very good safety and efficacy properties.
  • the compound of formula I also showed a short incubation period at a dose of 8 mg/kg, indicating that the compound of formula I is safe at high doses while being able to act quickly.
  • the compounds of formula I have a similar effect in rats and sheep.
  • Table 10 above shows that in the rhesus monkey experiment, the compound of formula I has a very suitable duration of anesthesia and wakefulness, thus indicating that the compound of formula I has an excellent anesthesia cycle. Similar effects were observed in rats and sheep.
  • test compound was dissolved in an external solution (NaCl 140 mM, KCl 4.7 mM, HEPES 10 mM, CaCl 2 2 mM, glucose ll mM, MgCl 2 mM, pH 7.4) at various concentrations.
  • HEK 293T cells were seeded on coverslips and cultured in DMEM medium at 37 ° C and 5% C0 2 for 24 h.
  • GABA CI The current was recorded on a whole cell using a HEKA EPC 10 USB patch clamp amplifier. 1 ⁇ GABA was used to excite C1—current, and the membrane potential was clamped at -60 mV. Cells were treated simultaneously with different concentrations of the test compound and 1 ⁇ GABA, and the C1-current induction effect, the maximum current enhancement percentage criz ⁇ ), and the concentration of the test compound at half the maximum current enhancement percentage (EC 5 ) were recorded. o).
  • the maximum current enhancement percentage of a normal person is 100%, and the ⁇ of the compound of the present invention at 30 ⁇ , ⁇ ⁇ is greater than 100%, and even at a low concentration of 3 ⁇ is greater than 100% (for example, compound 10s, 196.9%).
  • the compounds of the invention have values greater than 100% at various concentrations, indicating that the compounds of formula I have a good depth of anesthesia.
  • the compounds of formula I have an EC 5 o value of less than 1 ⁇ and have a small EC 5 o concentration, indicating that the compound of formula I has a good depth of anesthesia.
  • the compound of the example was tested in hERG potassium channel and hNavl.5 sodium using manual whole cell patch clamp current recording technique. Inhibition of potassium ion and sodium ion current through the channel in half-inactivation of the subchannel (50% inhibitory concentration (IC 5() ))). The results indicate that the compounds of the present invention have an IC 5 o of more than 30 ⁇ for hERG and hNavl.5, indicating that the compounds of the present invention have no significant inhibition of hERG and hNavl.5. This indicates that the compound of formula I has no safety risk of prolonged cardiac QT interval.
  • Experimental Example 9 Safety test of cynomolgus monkey
  • the compounds of formula I showed good safety and tolerability to mice, rats, monkeys, and sheep in a tolerance and toxicity test at high doses in a single dose.
  • the injectable composition containing the benzodiazepine compound of the present invention has an excellent anesthetic effect, and the injectable fat emulsion preparation of the present invention has a high drug loading amount and performance by using an injection oil as a solvent carrier. Stable, high security and other advantages. While ensuring the stability of the product, the fat emulsion preparation for injection of the invention also has a higher level of sterility assurance, avoids the risk of secondary pollution or insoluble particulates in the dosing stage, and thus has a lower risk of clinical use.

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Abstract

本发明涉及注射用组合物及其制备方法。所述注射用组合物包含活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述活性成分为苯并二氮䓬化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药。本发明的注射用组合物具有足够的稳定性，更高的无菌保证水平，因而具有更低的临床使用风险。

Description

包含苯并二氮草类化合物的注射用组合物及其制备方法 发明领域
本发明涉及包含短效苯并二氮萆类化合物及其衍生物的注射用组合物及其制备方法和用途。 发明背景
苯并二氮萆化合物 (benzodiazepines)可与中枢抑制神经元 γ-氨基丁酸 (GABA)能神经末梢的突触 后膜上的有高亲和力的特异结合位点结合。苯并二氮萆化合物可以增强 GABA能神经传递功能和突 触抑制效应， 增强 GABA与 GABAA受体 (又称作 γ-氨基丁酸 Α型受体)相结合的作用， 并抑制正常 神经元功能。 因此， 该类化合物可以用于抗焦虑、 镇静、 催眠、 诱导肌肉松弛、 治疗惊厥、 诱导和 / 或维持麻醉。
短效苯并二氮萆化合物的特点是快速起效、 快速失效， 安全性相对较好， 因而一直是临床药物 研究的热点对象。 然而， 研究者发现， 此类化合物的水溶液在室温下不稳定， 会在短时间期限内表 现出降解； 另外， 此类化合物的水溶性较差， 其在水中的溶解度难以满足静脉给药浓度。
第 200780028964.5号和第 201380036582.2号中国专利申请提供了一种短效苯并二氮萆化合物的 苯磺酸盐及其制备方法， 以及包含此盐型化合物的冻干制剂组合物及其制备方法， 其所提供的冻干 制剂表现出足够的稳定性。 然而， 冻干制剂需无菌生产， 对生产工艺的要求极高， 无菌保障水平较 低； 并且临床给药前需进行复溶步骤操作， 容易引起二次污染， 且复溶后在不溶性微粒和无菌保证 水平 (SAL)等方面存在较高劣化风险。
因此， 临床上亟需开发一种具有足够的稳定性、 更高的无菌保证水平、 更低的临床使用风险的 短效苯并二氮萆化合物的注射用组合物。 发明概述
本发明的一个目的在于提供一种能够显著提高易水解活性成分的稳定性的注射用组合物， 所述 活性成分包括苯并二氮萆类化合物、 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 互变异构体、 多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或前药。 该制剂克服了现有苯并二氮萆类化合物的冻干制剂的缺点， 不仅能够为 所述活性成分提供足够的稳定性， 还具有更高的无菌保证水平， 可直接注射， 使用便捷， 避免了二 次污染， 因而具有更低的临床使用风险和更高的患者依从性。
具体而言，本发明提供一种注射用组合物，其包括活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂， 所述活性成分为苯并二氮萆类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或前药。 所述注射用组合物包括但不限于乳剂的形式。
更具体地， 本发明提供一种注射用组合物， 其包含活性成分、 注射用油、 乳化剂、 渗透压调节 剂和注射用水， 其中所述活性成分为苯并二氮萆类化合物、 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 互 变异构体、 多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或前药。 所述注射用组合物包括但不限于乳剂 (例如脂肪乳 剂)的形式。
本发明的另一个目的在于提供制备上述注射用组合物的方法， 其包括将所述活性成分与所述至 少一种药学上可接受的赋形剂均匀混合。
具体而言， 本发明提供制备上述注射用组合物的方法， 其包括： 将所述活性成分、 所述注射用 油、 所述渗透压调节剂、 所述乳化剂和所述注射用水均匀混合。 发明详述
定义
除非在下文中另有定义， 本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员 通常所理解的相同。 提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术， 包括那些对本领 域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。 虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好 理解， 但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
在本申请说明书中， 除非有另外说明， 否则"％ (w/v)"均表示 "重量 (g)/体积 (mL)x lOO%"。
术语"包括"、 "包含"、 "具有"、 "含有 "或"涉及"及其在本文中的其它变体形式为包含性的 (mclUSlve) 或开放式的， 且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用， 术语"烧基"定义为饱和脂族烃基团， 所述饱和脂族烃包括直链及支链。 在部 分实施方案中， 垸基具有 1至 6个， 例如 1至 4个碳原子。例如， 如本文中所使用， 术语" d— 6垸基" 指含有 1至 6个碳原子的直链或支链的垸基， 例如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基或正己基， 其任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个或 3个)适合的取代基取 代， 例如 CF3、 CH2OH、 CD3等。
如本文中所使用， 术语"烯基"定义为含有至少一个碳碳双键的不饱和脂族烃基团， 其可以是含 有 2至 10个， 例如 2至 6个碳原子的直链或支链。 例如， 如本文中所使用， 术语" C2— 6烯基"指含有 2至 6个碳原子的直链或支链的烯基， 例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基 (烯丙基)、 异丙烯基、 2-甲 基 -1-丙烯基、 1-丁烯基或 2-丁烯基， 其任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)适合的取 代基取代。
如本文中所使用， 术语"炔基"定义为含有至少一个碳碳三键的不饱和脂族烃基团， 其可以是含 有 2至 10个， 例如 2至 6个碳原子的直链或支链。 例如， 如本文中所使用， 术语" C2— 6炔基"指含有 2至 6个碳原子的直链或支链的炔基， 例如乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、 1-丁炔基或 2-丁炔基， 其 任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用， 术语"烧氧基 "指式 -0-烧基的直链的、 支链的或环状的饱和一价烃基， 其中术 语"烧基"如上所定义或者为下文所定义的"环垸基"， 例如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、环丁氧基、 戊氧基、异戊氧基或正己氧基， 或它们的异构体。
如本文中所使用，术语"环垸基 "指饱和或不饱和的非芳族单环或多环 (诸如双环)烃环 (例如单环， 诸如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 环壬基， 或双环， 包括螺环、 稠合或桥 连系统 (诸如双环 [1丄 1]戊基、 双环 [2.2.1]庚基、 双环 [3.2.1]辛基或双环 [5.2.0]壬基、 十氢化萘基等)， 其任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)适合的取代基取代。 所述环垸基具有 3至 15 个， 例如 3至 10个碳原子。 例如， 术语" 3-10元环垸基"指含有 3至 10个成环碳原子的饱和或不饱 和的非芳族单环或多环 (诸如双环;)烃环 (例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基或双环 [1丄 1]戊基；)， 其任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)适合的取代基取代， 例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用， 术语"杂环基"指饱和或不饱和的一价单环或双环基团， 其在环中具有 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8或 9个碳原子和一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)选自 C(=0)、 0、 S、 S(=0)、 S(=0)2和 NRa的含杂原子的基团，其中 Ra表示氢原子或 d— 6垸基或卤代 d— 6垸基；所述杂环垸基可 以通过所述碳原子中的任一个或氮原子 (如果存在的话)与分子的其余部分连接。 特别地， 3-10 元杂 环基为在环中具有 3-10个碳原子以及一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)上述含杂原子的基团， 例如但不限于环氧乙垸基、氮丙啶基、氮杂环丁基 (azetidmyl)、氧杂环丁基 (0xetanyl)、 四氢呋喃基、 二氧杂环戊烯基 (dioxolmyl)、 吡咯垸基、 吡咯烧酮基、 咪唑垸基、 吡唑垸基、 吡咯啉基、 四氢吡喃 基、 哌啶基、 吗啉基、 二噻垸基 (dithianyl)、 硫吗啉基、 哌嗪基或三噻垸基 (trithianyl)。
如本文中所使用， 术语"芳基"指具有共轭 π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。 例如， 如本文中所使用， 术语" 6-14元芳基 "意指含有 6至 14个碳原子的芳族基团， 诸如苯基或萘基。 芳基任 选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用， 术语"杂芳基"指一价单环、双环或三环芳族环系统， 其具有 5、 6、 8、 9、 10、 11、 12、 13或 14个环原子， 特别是 1或 2或 3或 4或 5或 6或 9或 10个碳原子， 且其包含至少一 个可以相同或不同的杂原子 (所述杂原子是例如氧、 氮或硫)， 并且， 另外在每一种情况下可为苯并 稠合的。 特别地， 杂芳基选自噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 噁唑基、 噻唑基、 咪唑基、 吡唑基、 异噁 唑基、 异噻唑基、 噁二唑基、 三唑基、 噻二唑基、 等以及它们的苯并衍生物； 或吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 三嗪基等， 以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用， 术语"卤代"或"卤素"基团定义为包括？、 Cl、 Br或 I。
术语"取代的 "指所指定的原子上的一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)氢被从所指出的基 团的选择代替， 条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化 合物。 取代基和 /或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语"任选地取代"指任选地被特定的基团、 原子团或部分取代。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时， 则这样的取代基可键连至该可取代的环中 的任一成环原子。
本发明的化合物还可以包含一个或多个同位素 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)置换。例如， 在所述化 合物中， 氢或 H可以是氢元素的任何同位素形式， 包括1 H、 2H (D或氘)和 3H (T或氚)； 碳或 C可以是 碳元素的任何同位素形式， 包括 12C、 13C和 14C; 氧或 0可以是氧元素的任何同位素形式， 包括 160和 180； 等。
术语"立体异构体"表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。 在具有一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)不对称中心的化合物中， 其可产生外消旋体、 外消旋混合物、 单一对映异构体、 非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。 特定个别分子也可以几何异构体 (顺式 /反式)存在。 类 似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物 (通常称作互变异 构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮 -烯醇互变异构体、 苯酚-酮互变异构体、 亚硝基-肟互变 异构体、 亚胺-烯胺互变异构体等。 要理解， 本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例 (例如 60%、 65%、 70%、 75%、 80%、 85%、 90%、 95%、 96%、 97%、 98%、 99%)的异构体或其混合物。
术语"互变异构体"表示通过低能垒而可互换的具有不同能量的结构异构体。例如， 质子互变 异构体 (还称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移的互变现象， 例如酮 -烯醇和亚氨 -烯胺 异构化。 质子互变异构体的特定实例是其中质子可以在两个环氮之间迁移的咪唑基团。 价键互 变异构体包括通过重组一些键电子的互变现象。
如本文中所使用， 术语"有效量 "是指在给药后会在一定程度上起到麻醉效果的化合物的量。 本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物， 其可为单一多晶型物或多于一 种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解， 本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗， 或适当时， 以其药学上可接受 的衍生物形式存在。 根据在本发明中， 药学上可接受的衍生物包括但不限于， 药学上可接受的盐、 溶剂合物、 代谢物或前药， 在将它们向需要其的患者给药后， 能够直接或间接提供本发明的化合物 或其代谢物或残余物。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成无毒盐的酸来形成。 实例包括乙酸盐、 己二酸盐、 天冬氨酸盐、 苯甲酸 盐、 碳酸氢盐 /碳酸盐、 硫酸氢盐 /硫酸盐、 硼酸盐、 樟脑磺酸盐、 柠檬酸盐、 环己氨磺酸盐、 乙二磺 酸盐、 乙磺酸盐、 甲酸盐、 延胡索酸盐、 葡庚糖酸盐、 葡糖酸盐、 葡糖醛酸盐、 六氟磷酸盐、 氢溴 酸盐 /溴化物、 氢碘酸盐 /碘化物、 羟乙基磺酸盐、 乳酸盐、 苹果酸盐、 顺丁烯二酸盐、 甲磺酸盐、 甲 苯磺酸盐、 甲基硫酸盐、 萘甲酸盐 (naphthylate；)、 2-萘磺酸盐、 烟酸盐、 硝酸盐、 乳清酸盐、 棕榈酸 盐、 双羟萘酸盐、 磷酸盐 /瞵酸氢盐 /瞵酸二氢盐、 焦谷氨酸盐、 糖二酸盐、 硬脂酸盐、 丁二酸盐、 单 宁酸盐、 酒石酸盐、 三氟乙酸盐及昔萘酸盐 (xmofoate；)。
适合的碱加成盐由形成无毒盐的碱来形成。 实例包括铝盐、 精氨酸盐、 苄星青霉素盐、 钙盐、 胆碱盐、 二乙胺盐、 二乙醇胺盐、 甘氨酸盐、 赖氨酸盐、 镁盐、 葡甲胺盐、 乙醇胺盐、 钾盐、 钠盐、 氨丁三醇盐及锌盐。
适合的盐的综述参见 Stahl及 Wermuth的" Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, 2002)„ 用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人 员已知的。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在， 其中本发明的化合物包含作为所述化合物 晶格的结构要素的极性溶剂， 特别是例如水、 甲醇或乙醇。 极性溶剂特别是水的量可以化学计量比 或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物， 即在给药药物时体内形成的化合物。 本发 明的前药可例如通过用本领域技术人员已知的某些基团 (例如在 H. Bundgaard的 Z)eWg« of Prodrugs (Elsevier, 1985)中所描述的"前基团 (pro-mmeties)")来替换式 I的化合物中存在的适当官能团来产生。
在本发明的范围内，术语"水解杂质"是指本发明化合物的羧酸酯部分发生水解所形成的杂质。 注射用组合物
<活性成分>
本发明的注射用组合物中所含的活性成分包括易水解的苯并二氮萆类化合物、 其药学上可接受 的盐、 立体异构体、 互变异构体、 多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或前药。
具体而言， 本发明的注射用组合物所含的活性成分可以例如选自式 I的化合物、 其药学上可接 受的盐、 立体异构体、 互变异构体、 多 代谢物或前药：
Figure imgf000006_0001
其中，
\^选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 d— 6垸氧基、 d— 6垸基、 C2— 6烯基和 C2— 6炔基， 其中所述 ^— 6 垸氧基、 6垸基、 C2— 6烯基和 C2— 6炔基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独 立地选自卤素、 羟基、 d_6垸基、 Ι 7Ν -、 d_6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳 基和
Figure imgf000006_0002
R选自 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳 基， 所述 6垸基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基 各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 R6R7N -、 氰基、 硝基、 垸基、 d_6垸氧基、 R8S -、 R8S(0)-、 R8S(0)2-、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14 元杂芳基的取代基取代；
R2选自 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基， 所述 3-10元环垸基、 3-10元 杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自 卤素、羟基、氰基、硝基、 6垸基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 R8C(0)-、 R8S -、 R8S(0)-、 R8S(0)2-、 R7N -、 6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代；
R3选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 d— 6垸基、 C2— 6烯基和 C2— 6炔基， 其中所述 ― 6垸基、 C2— 6烯基和
C2— 6炔基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素的取代基取代；
K、 J各自独立地选自 Ν和 CR4;
每次出现时独立地选自氢、 卤素、羟基、 R7N -、 氰基、 羧基、 硝基、 d— 6垸基、 d— 6烧氧基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基， 其中所述 垸基、 d_6垸氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基各自任 选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 d— 6垸基、 R6R7N -、 d— 6垸氧 基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代；
选自氢、 卤素、 羟基、 R7N -、 氰基、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环 垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 R8C(0)-、 R8S -、 R8S(0)-和 R8S(0)2-， 其中所述 d_6垸基、 d_6垸氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳 基、 R8C(0)-、 R8S -、 R8S(0>和 R8S(0)2-各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地 选自氘、 卤素、 羟基、 氰基、 垸基、 R7N -、 d_6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14 元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代；
、 R7每次出现时各自独立地选自氢、 6垸基、 C2— 6烯基和 C2— 6炔基；
R8每次出现时独立地选自羟基、 R7N -、 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元 杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基；
X、 Y各自独立地选自 -(R9R1())C -， 且 X与 Y之间为单键、 双键或叁键；
R9、 R1()之一或二者不存在， 或者每次出现时各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 R7N -、 氰基、 羧基、 硝基、 d_6垸氧基、 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳 基和 5-14元杂芳基， 其中所述^— 6垸氧基、 d— 6垸基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂 环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤 素、 羟基、 d— 6垸基、 R6R7N -、 d— 6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳 基的取代基取代；
m、 n各自独立地选自 0、 1和 2， 且 m + n≥l ; 且
*表示基团与分子其余部分的连接点；
其中上述氢和上述基团中所含的氢独立地选自氕、 氘和氚。
Figure imgf000007_0001
根据本发明的部分实施方案， ！^为 ― 6烧基， 例如甲基或乙基。
根据本发明的部分实施方案， 选自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)卤素取代的 6-14元芳基和 5-14元杂芳基。 优选地， R2选自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)卤素取 代的苯基和吡啶基。 更优选地， 选自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)氟取代的吡啶 基和苯基， 例如 2-吡啶基、 2-氟苯基和苯基。
根据本发明的部分实施方案， 为卤素， 例如氯或溴。
根据本发明的部分实施方案， K、 J不同时为 CR4。
根据本发明的部分实施方案， K、 J各自独立地选 g N、 CH、 C-CH3、 C-CH2N(CH3)2和 C-CH2N(CH2CH3)2， 且 、 J中的至少一个为N。
根据本发明的部分实施方案， R4每次出现时独立地选自氢和任选地被 R7N-取代的 6垸基。例 如， 每次出现时独立地选自氢、 甲基、 Ν,Ν-二甲基氨基甲基和 Ν,Ν-二乙基氨基甲基。
根据本发明的部分实施方案， 选自氢、 6垸基、 d— 6垸氧基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 3-10元环 垸基和 3-10元杂环基， 所述 6垸基、 6垸氧基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 3-10元环垸基或 3-10元杂环 基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自氘、 卤素、羟基、 6垸基、 ¾R7N- 和 ― 6烧氧基的取代基取代。 优选地， 选自氢、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 甲基环丙基、 环丁 基、 氧杂环丁基、 三氟甲基、 二氟甲基、 羟甲基、 甲氧基甲基、 Ν,Ν-二甲基氨基甲基、 Ν,Ν-二甲基 氨基乙基、 Ν,Ν-二乙基氨基甲基、 氘代甲基、 乙烯基、 乙炔基和甲氧基。 更优选地， 选自氢、 环 丙基和甲氧基甲基。 特别优选地， 选自环丙基和甲氧基甲基。
根据本发明的部分实施方案， 、 R7每次出现时各自独立地选自氢和 d— 6垸基。 例如， R6、 R7 每次出现时各自独立地选自氢、 甲基和乙基。
根据本发明的部分实施方案， R9、 R1()之一不存在， 或者每次出现时各自独立地选自氢和 — 6垸 基。 例如， R9、 R1()之一不存在， 或者每次出现时各自独立地选自氢和甲基。
根据本发明的部分实施方案， X与 Y之间为单键或双键。
根据本发明的部分实施方案， 当 X与 Y之间为单键时， X、 Y各自独立地选自 CH2和 CH3CH。 根据本发明的部分实施方案， 当 X与 Y之间为双键时， X、 Y各自独立地选自 CH和 C-CH3。 根据本发明的部分实施方案，当 K为 N且 J为 CR4时， R2为苯基或吡啶基，优选为苯基或 2-吡啶基。 根据本发明的部分实施方案， 当 K为 N且 J为 N时， R2为苯基或吡啶基， 优选为苯基或 2-吡啶基； 或者
根据本发明的部分实施方案， 当 K为 N且 J为 N时， R2为被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个） 卤素取代的苯基， 例如 2-氟苯基； 并且 选自氢、 3-10元环垸基和 6垸基， 其中所述 3-10元环垸基 任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 d— 6垸基、 R7N -、 d— 6垸 氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 并且所述 ― 6垸基 被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 d— 6垸基、 R6R7N -、 d— 6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 优选地， R5选自氢、 3-10 元环垸基和被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个） 6垸氧基取代的 6烧基， 更优选地， R5选自 氢、 环丙基和甲氧基甲基。
根据本发明的部分实施方案， 当 K为 CR J为 N时， 为被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4 个)卤素取代的苯基， 优选为 2-氟苯基； 并且 R5选自 3-10元环垸基和 d— 6烧基， 其中所述 3-10元环垸基 任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 d— 6垸基、 R7N -、 d— 6垸 氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 并且所述^— 6垸基 被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 6烧基、 R7N -、 d— 6垸氧基、 3-10元环 垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 优选地， R5选自 3-10元环垸基和被 一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个） 6垸氧基取代的 6垸基， 更优选地， R5选自环丙基和甲氧 基甲基； 或者
根据本发明的部分实施方案， 当 K为 CR4且 J为 N时， R2为苯基或吡啶基， 优选为苯基或 2- 吡啶基。
根据本发明的部分实施方案， 上文中所述的氢和上文中所述的基团中所含的氢独立地选自氕、 氘和氚， 优选氕或氘。
本发明涵盖对上述优选基团进行适宜地任意组合所得的通式范围或具体化合物， 这些通式及其 化合物均属于式 I的化合物。
根据本发明的部分实施方案， 式 I的化合物选自：
3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙烯酸甲酯 (化合物 1)、 3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 2)、
3—(8-氯 -6-苯基 -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 3)、
3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 4)、
3—(8-溴 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 5)、 3—(8-溴 -1-氘代甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 6)、 3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 7)、 3-(8-溴 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 8)、
3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 9)、 3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 10)、
3-(8-溴 -1-氘代甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯
(化合物 11)、
3-(8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 12)、
3-(8-溴 -1-乙烯基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 13)、 3-(8-氯 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 14)、
3-(8-溴 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 15)、 3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸 甲酯 (化合物 16)、
3—(8-溴 -1-异丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 17)、 3—(8-氯 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 18)、 3—(8-氯 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 19、 3-(8-溴 -1-环丁基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 20)、 3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基) -丁酸甲酯 (化合物 21)、
3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基) -2-甲基丙酸甲酯 (化合 物 22)、
3—(8-溴 -1-环丙基 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 23)、
3-(8-溴 -1- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
24)、
3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1- (甲氧基甲基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲 酯 (化合物 25)、
3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1- (甲氧基甲基 )-4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 26)、
3—(8-氯 -1-环丁基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 27)、 3-(8-氯 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 28)、
3-(8-氯 -1-异丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 29)、
3-(8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸乙酯 (化合物 30)、 3—(8-氯 -1-环丙基 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 31)、
3—(8-氯 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸 甲酯 (化合物 32)、
3—(8-氯 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 33)、
3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1-环丙基 -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 34) 3-(8-溴 -1- (二氟甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 35)
3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -1- (三氟甲基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
36)、
3-(8-溴 -1-((N,N-二甲基氨基）甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙 酸甲酯 (化合物 37)、
3-(8-溴 -1-乙炔基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 38)、
3-((8-溴 -1-甲氧基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 39)、 3-(8-溴 -1-(2-(Ν,Ν-二甲基氨基)乙基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基） 丙酸甲酯 (；化合物 40)、
3-(8-溴 -2-((N,N-二甲基氨基）甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙 酸甲酯 (化合物 41、 3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,5-a][l，4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 42)、 3-(8-溴 - 1-(1-甲基环丙基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 43)、
3-(8-溴 - 1- (氧杂环丁垸 -3-基) -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f)咪唑并 [l,2-a] [l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 44)、
3-(8-氯 - 1 -甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l ,4]二氮杂草 -4-基)丁酸甲酯 (化合物 45)、 3-(8-溴 -2-((N,N-二乙基氨基)甲基) -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a] [l,4]二氮杂草 -4-基)丙 酸甲酯 (化合物 46)、
3-(8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a] [l,4]二氮杂草 -4-基) -2-甲基丙酸甲酯 (化合 物 47)、
(5 3-(8-氯 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l ,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯、
(S)-3-(8-氯 -1 -甲基 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a] [l，4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯、
(S)-3-(8-溴 -1 -甲基 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a] [l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯、
(S)-3-(8-溴 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a] [l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯、 (5 3-(8-氯 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a] [l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯、
(S)-3-(8-氯 -2- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [ 咪唑并 [l，2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯、 (S)-3-(8-氯 -1- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [q咪唑并 [l，2-a][l，4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯、 (S)-3-(8-氯 -1,2-二甲基 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [ 咪唑并 [l ,2-a][l，4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯、 禾口 (S)-3-(8-氯 -1-甲基 -2- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸 甲酯；
Figure imgf000010_0001
9s 10s 12s
8
替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000011_0001
替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000012_0001
45s 和 47s
根据本发明的部分实施方案， 所述活性成分的含量为所述注射用组合物的 0.01 ~ 2% (w/v)， 优 选为 0.01 ~ l% (w/v)。
根据本发明的部分实施方案， 所述活性成分的含量为所述注射用组合物的 0.01~0.6% (wA ， 优 选为 0.05~0.6% (w/v)， 例如 0.05~0.5% (w/v)， 0.05-0.2% (w/v), 0.08-0.6% (w/v), 0.1-0.5% (w/v), 0.2-0.6% (w/v), 0.2-0.5% (w/v
与现有技术相比， 上述活性成分具有以下优点： 达到镇静麻醉的可预测的快速发作时间、 有效 作用时间短、 苏醒时间短， 从而降低对心血管和呼吸系统的不良抑制反应， 以及减少给病人神经系 统造成的副作用， 包括嗜睡、 头晕等问题。 相应地， 包含上述活性成分的本发明的注射用组合物具 有优异的麻醉作用， 且麻醉深度较好。 与瑞马唑仑生理盐水溶液样品相比， 本发明的注射用组合物 的潜伏期更短， 且睡眠时间更长。
上述活性成分及其制备和用途均记载于申请人提交的第 PCT/CN2016/110075 号国际专利申请 中。 上述国际专利申请以其整体援引加入本文。
本发明的注射用组合物， 特别是脂肪乳剂中所含的活性成分还可以包括瑞马唑仑及其盐、 其酯 等苯并二氮草类化合物。
<注射用水>
根据本发明， 所述注射用水一般是指适合于注射用的水， 即， 应当符合注射用产品对细菌内毒 素试验的要求。 所述注射用水可以采用纯化水经蒸馏所得的水。
<注射用油>
根据本发明， 所述注射用油为注射剂中的常用辅料， 其为注射用药物的安全的溶剂载体。 所述 注射用油例如包括动物油、 植物油、 矿物油、 精油等在常温下呈液态的疏水性物质， 其优选为精制 后的植物油或动物油， 其实例包括大豆油、 玉米油、 蓖麻油、 红花油、 鱼油、 茶油、 橄榄油、 芝麻 油、 油菜籽油、 花生油、 葵花油、 棉籽油等。
本发明所述注射用油选自例如直链或支链高级脂肪酸和甘油生成的酯， 包括中链脂肪酸甘油酯 和长链脂肪酸甘油酯。所述中链脂肪酸甘油酯是具有 6-12个碳原子的脂肪酸与甘油的缩合物， 其实 例包括通过半合成方法得到的中链甘油三酯 (MCT)。所述长链脂肪酸甘油酯是具有 13个或更多个碳 原子的脂肪酸与甘油的缩合物， 例如大豆油、 玉米油、 蓖麻油、 红花油、 鱼油、 茶油、 橄榄油、 芝 麻油、 油菜籽油、 花生油、 葵花油和棉籽油中的一种或多种。 除此之外， 还包括通过化学方法将中 链脂肪酸甘油酯和长链脂肪酸甘油酯在高温催化剂的作用下共同水解后再酯化， 在同一甘油分子的 3个碳链上随机结合不同的中链脂肪酸和长链脂肪酸形成的酯， 称之为结构甘油三酯。
10
替换页 （细则第 26条) 令人惊讶地， 本发明人发现， 采用注射用油作为苯并二氮萆类化合物的溶剂载体， 能够得到载 药量高、 性能稳定、 安全性高的注射用脂肪乳制剂。 本发明的注射用组合物特别是脂肪乳剂的稳定 性和载药量均优于使用常规有机溶剂 (例如丙二醇)制备的制剂， 从而有效地解决了使用诸如丙二醇 等有机溶剂时所存在的体系不稳定、 有关物质增长明显等问题。
根据本发明的部分实施方案， 所述注射用油为中链脂肪酸甘油酯。
根据本发明的部分实施方案， 所述注射用油为长链脂肪酸甘油酯。
根据本发明的部分实施方案，所述注射用油为中链脂肪酸甘油酯和长链脂肪酸甘油酯的混合物， 其中中链脂肪酸甘油酯和长链脂肪酸甘油酯的重量比为 1 :5-5: 1， 优选 1 :4-4: 1， 更优选 1:2-2: 1， 例如 0.8: 1、 1 : 1、 1: 1.5、 1 :2等。
根据本发明的部分实施方案， 所述注射用油为选自中链甘油三酯、 大豆油、 玉米油、 蓖麻油、 红花油、 鱼油、 茶油、 橄榄油、 芝麻油、 油菜籽油、 花生油、 葵花油和棉籽油中的一种或多种。
根据本发明的部分实施方案， 所述注射用油的含量为所述注射用组合物的 2〜 30 % (w/v), 优选 为 10 ~ 20 % (w/v)。 <乳化剂 >
根据本发明， 所述乳化剂为具有表面活性的物质， 其分子中同时具有亲水基和亲油基， 所述亲 水基和亲油基聚集在油 /水界面上， 从而提高整个分散体系的均匀性和稳定性。
根据本发明的部分实施方案， 所述乳化剂选自能够安全用于静脉注射给药的乳化剂， 例如聚氧 乙烯蓖麻油 EL、聚氧乙烯氢化蓖麻油 RH40、聚氧乙烯氢化蓖麻油 RH60、 d-α-生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯、 聚山梨醇酯 80、 聚乙二醇 12羟基硬脂酸酯 (Solutol HS-15)、 单油酸脱水山梨醇酯、 泊洛 沙姆 407、 油酸聚乙二醇甘油酯、 亚油酸聚乙二醇甘油酯、 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、 月桂酸聚乙 二醇甘油酯及卵磷脂中的一种或多种。
优选地， 所述乳化剂为磷脂， 所述磷脂可选自合成产品或来源于天然物质的磷脂， 其实例通常 包括蛋黄卵磷脂 (来源于蛋黄的卵磷脂； 下文中同样适用)、 大豆卵磷脂、 棉籽卵磷脂、 油菜籽卵磷 脂、 玉米卵磷脂等。 更优选地， 所述乳化剂为蛋黄卵磷脂。 最优选地， 所述乳化剂选自磷脂酰胆碱 含量为 65 ~ 100 % (w/w)的纯化蛋黄卵磷脂。
根据本发明的部分实施方案， 所述乳化剂的含量为所述注射用组合物的 0.2 ~ 5% (w/v)， 优选为 0.5 ~ 2 % (w/v), 进一步优选为 1 ~ 2 % (w/v
根据本发明的部分实施方案， 在本发明的注射用组合物中， 所述注射用油与所述乳化剂的重量 比为 6: 1 ~ 50: 1， 优选为 8: 1 ~ 20: 1， 更优选为 10: 1 ~ 15: 1。
通过选择上述注射用油与乳化剂各自的含量及其重量比，本发明制备得到乳粒的平均粒径为 50 ~ 350 nm、 优选 150 ~ 350 nm、 更优选 150 ~ 250 nm的脂肪乳剂 (乳粒的平均粒径过大或过小均不满 足脂肪乳剂的质量标准。 例如， 当平均粒径大于 350 nm时， 所得的脂肪乳剂体系有时会变得不稳 定)， 并且， 所得乳剂中的活性成分的水解杂质的含量小于 2%， 优选小于 1%， 更优选小于 0.5%。
<渗透压调节剂 >
根据本发明， 所述渗透压调节剂用于将所述注射用组合物的渗透压调节至 250〜 450 mOsm/kg。 根据本发明的部分实施方案， 所述渗透压调节剂选自甘油、 丙二醇、 聚乙二醇、 山梨醇、 甘露 醇、 木糖醇、 葡萄糖或氯化钠中的任意一种或多种， 优选为甘油。
根据本发明的部分实施方案，所述渗透压调节剂的含量为所述注射用组合物的 1.5〜 2.8 % (w/v), 优选 1.8 ~ 2.2 % (w/v)。
<助乳化剂>
根据本发明的部分实施方案， 所述注射用组合物还可以包含助乳化剂， 例如游离高级脂肪酸或 其盐。所述高级脂肪酸是直链状或支链状的碳原子个数为 6-22个的饱和或不饱和的脂肪酸， 例如包 括棕榈酸 (软脂酸)、 油酸、 亚油酸、 硬脂酸及其盐中的一种或多种， 进一步优选为油酸及其盐。 根据本发明的部分实施方案， 所述助乳化剂的含量为所述注射用组合物的 0 〜 0.5 % (w/v), 优 选 0 ~ 0.1 % (w/v)。 <pH调节剂 >
根据本发明的部分实施方案， 所述注射用组合物还可以包含 pH调节剂。
所述 pH调节剂用于将所述注射用组合物的 pH调节至 6.5 ~ 9.5。例如，所述 pH调节剂为盐酸、 氢氧化钠、 磷酸、 磷酸盐、 柠檬酸、 柠檬酸盐等。 <组分含量>
根据本发明的部分实施方案，所述注射用组合物包含: 0.01 ~ 2 % (w/v)的活性成分； 2 ~ 30 % (w/v) 的注射用油； 0.2 ~ 5 % (w/v)的乳化剂； 1.5 ~ 2.8 % (w/v)的渗透压调节剂； 以及适量的注射用水。
根据本发明的部分实施方案， 所述注射用组合物包含： 0.01 〜 1 % (w/v)的活性成分； 10〜 20 % (w/v)的注射用油； 1 ~ 2 % (w/v)的乳化剂； 1.8 ~ 2.2 % (w/v)的渗透压调节剂； 以及适量的注射用水。
根据本发明的部分实施方案， 所述注射用组合物包含： 0.3 ~ 0.9 %(w/v)的活性成分； 10 ~ 20 %
(w/v)的注射用油； 1 ~ 2 % (w/v)的乳化剂； 1.8 ~ 2.2 % (w/v)的渗透压调节剂； 以及适量的注射用水。
根据本发明的部分实施方案， 所述注射用组合物包含： 0.2〜 0.8 % (w/v)的活性成分； 12〜 15 % (w/v)的注射用油； 1.5 ~ 2 % (w/v)的乳化齐^ 2 ~ 2.2 % (w/v)的渗透压调节齐^ 以及适量的注射用水。 <制备方法>
本发明提供制备本发明的注射用组合物的方法， 其包括：
将所述活性成分与所述至少一种药学上可接受的赋形剂均匀混合。
具体而言， 本发明提供制备本发明的注射用组合物的方法， 其包括：
将所述活性成分、 所述注射用油、 所述渗透压调节剂、 所述乳化剂和所述注射用水均匀混合。 根据本发明的部分实施方案， 所述方法包括以下步骤： a、 将所述活性成分分散 /溶解于注射用 油中以形成油相； b、 将所述渗透压调节剂溶于注射用水中以形成水相； c、 将全部所述乳化剂加入 所述油相中， 或者将部分所述乳化剂加入所述油相中并将其余所述乳化剂加入所述水相中， 使之均 匀分散 /溶解； d、将所述油相和所述水相混合以形成乳液； 以及 g、将制备得到的乳液封装并灭菌。
根据本发明的部分实施方案， 步骤 a在 50 ~ 100°C， 优选 70 ~ 90°C的温度下进行。
根据本发明的部分实施方案， 步骤 b在 40 ~ 90°C， 优选 60 ~ 80°C的温度下进行。
根据本发明的部分实施方案， 所述方法还包括以下步骤： e、 向步骤 d所获得的产物中加入适量 注射用水至配制体积，并进行匀化处理，以得到通过动态光散射技术测得的乳粒的平均粒径为 50 nm ~ 350 nm的乳液。 当包括步骤 e时， 优选步骤 e在步骤 g之前进行。
根据本发明的部分实施方案， 所述匀化处理包括但不限于高剪切处理、 均质机处理、 微射流处 理或其他类似的使乳剂乳粒分布均匀化、 稳定化的处理方法。
根据本发明的部分实施方案，所述匀化处理为均质机处理，所述均质机的均质压力为一级阀 400 - 1000 bar, 二级阀 50 ~ 250 bar, 均质次数 3~6次。
根据本发明的部分实施方案， 上述任一方法还可以包括以下步骤： f、 用 pH调节剂将步骤 d或 e所获得的乳液的 pH值调节至 6.5 ~ 9.5，并过滤。当包括步骤 f时，优选步骤 f在步骤 g之前进行。
根据本发明的部分实施方案， 步骤 g中所述的灭菌为湿热灭菌或辐射灭菌， 优选为湿热灭菌。 根据本发明的部分实施方案， 所述灭菌在 110°C~ 130°C的温度下进行， 并满足 F0 8。 采用该灭 菌工艺使得杂质仍维持在较低水平， 并且所获得的产品具有很高的无菌水平。 上述终端灭菌工艺可 用于本发明的脂肪乳剂的制备。
根据本发明的部分实施方案， 所述方法包括以下步骤： a、 将注射用油加热至 50 ~ 100°C、 优选 70 ~ 90°C , 并将活性成均匀分散 /溶解于其中以形成油相； b、 将渗透压调节剂溶于注射用水中， 并 加热至 40 ~ 90°C、 优选 60~80°C以形成水相； c、 将全部乳化剂加入所述油相中， 或者将部分乳化 剂加入所述油相中并将其余乳化剂加入所述水相中， 使之均匀分散 /溶解； d、 将所述油相和所述水 相混合以形成乳液； e、 向步骤 d所获得的乳液中加入适量注射用水至配制体积， 并进行匀化处理， 以得到通过动态光散射技术测得的乳粒的平均粒径为 50 nm - 350 nm的乳液； f、 用 pH调节剂将步 骤 e所获得的乳液的 pH值调节至 6.5〜 9.5，过滤并充氮灌装；以及 g、将步骤 f所获得的乳液灭菌。
与现有技术相比， 本发明提供的制备方法成功地制备了苯并二氮萆化合物的脂肪乳制剂。 本发 明的方法通过终端灭菌生产， 使得最终制得无菌保证水平较高的注射用组合物； 并且通过使用注射 用油溶解活性成分， 从而避免了其与水接触， 同时解决了其水溶性差和在水中不稳定的问题， 提高 了药物的临床使用安全性。 附图说明
图 1是本发明实验例 3-5制备的脂肪乳 0个月的乳粒分布图；
图 2是本发明实验例 3-5制备的脂肪乳 6个月的乳粒分布图；
图 3为本发明实施例 13制备的脂肪乳 0个月的乳粒分布图；
图 4为本发明实施例 14制备的脂肪乳 0个月的乳粒分布图。 实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚， 以下结合具体实施例进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。 并且， 下列实施例中未提及的具体实验 方法， 均按照常规实验方法进行。
本文中的缩写具有以下含义：
Figure imgf000015_0001
LAH 氢化铝锂
TMSCN 氰化三甲基硅垸
LCMS 液相质谱联用仪
LDA 二异丙基氨基锂
P2S5 五硫化二磷
PCC 氯铬酸吡啶盐
PDC 重铬酸吡啶鑰
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑 -1-基 -氧基三吡咯垸基磷
T3P 丙基磷酸酐
TEMPO 四甲基哌啶氮氧化物
Boc20 二碳酸二叔丁酯
TEA 三乙胺
t-BuOK 叔丁醇钾
Pd/C 钯 /炭
DAST 二乙氨基三氟化硫
TLC 薄层色谱法
s 单峰 (； singlet)
d 二重峰 (doublet)
t 三重峰 (triplet)
q 四重峰 (quartet)
dd 双二重峰 (double doublet)
m 多重峰 (multiplet)
br 宽峰 (broad)
化合物的结构通过核磁共振波谱 ^HNMR)或质谱 (MS)来确证。反应的监测采用薄层色谱法 (TLC) 或 LCMS， 使用的展开剂体系有： 二氯甲垸和甲醇体系、 正己烧和乙酸乙酯体系、 石油醚和乙酸乙 酯体系。
微波反应使用 Biotagelnitiator + (400 W, RT ~ 300 °C)微波反应器进行。
柱色谱法一般使用 200 ~ 300目硅胶 (青岛海洋)为固定相。洗脱剂的体系包括： 二氯甲垸和甲醇 体系以及正己垸和乙酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
在以下实施例中， 如无特殊说明， 反应的温度为室温 (20°C~ 3(TC)
本申请中所使用的试剂购自 Acros Organics、 Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。 实施例 1 : ( -3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 2s)
Figure imgf000017_0001
第一步：（ -5-((4-溴 -2-烟酰苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 2b)的制备 在冰浴下向 100 mL DMF中依次加入 HATU (45.6 g, 0.12 mol)、 N-甲基吗啉 (20.2 g, 0.2 mol)和
N-Boc-L-谷氨酸 -5-甲酯 (16.1 g, 0.1 mol), 使所得混合物在冰浴下反应 30分钟后， 加入 (2-氨基 -5-溴 苯基) (吡啶 -2-基)甲酮 (化合物 2a， 27.7 g, 0.1 mol TLC监测反应完全后， 向反应体系加入水， 用乙 酸乙酯萃取 (20 mL X 4), 蒸干乙酸乙酯层， 将残余物经柱色谱法纯化得到目标产物 ( -5-((4-溴 -2-烟 酰苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 2b， 36 g, 收率 69%)。
第二步： （ -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢-111-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯的制 备 (化合物 2c)
将 ( -5-((4-溴 -2-烟酰苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 2b， 10 g, 19 mmol)溶于二氯甲垸 (30 mL；)。 在冰浴下加入三氟乙酸 (10 mL；)。 LCMS监测反应完全后蒸干溶剂。 将 残余物溶于甲醇 (50 mL), 并且用 Na2C03的水溶液调节 pH为 10， 然后在室温下搅拌过夜。 蒸干乙 醇， 加入乙酸乙酯萃取 (30 mL x 4)。 用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层， 浓缩， 然后将残余物经柱色谱 法纯化得到目标产物 ( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲 酯 (化合物 2c， 4.1 g, 收率 53%)。
第三步：（ -3-(7-溴 -2- (羟乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合 物 2e)的制备
将化合物 ( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化 合物 2c， 1 g, 2.49 mmol)溶于干燥 THF(10 mL),将溶液冷却到 0°C，加入 NaH (149.2 mg, 3.73 mmol), 并搅拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.27 g, 4.98 mmol)。搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 加入 2-氨基乙醇 (609 mg, 9.96 mmol),搅拌 3小时直至 LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标 产物 ( -3-(7-溴 -2- (羟乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 2e， 300 mg, 收率： 27.3%)。
MS m/z(ESI): 445 [M+H]+
第四步： （ -3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 2s)的制备
将 ( -3-(7-溴 -2- (羟乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 2e， 300 mg,0.68 mmol)溶于 CH3CN (2 mL), 加入 PDC(508.4 mg, 1.38mmol)和少量的硅胶， 搅拌 2小时 直至 LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8- 溴 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 2s， 102 mg, 收率： 35%)。
MS m/z(ESI): 425 [M+H] +
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.53(d, / = 4.1 Hz, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.11 (s, 1H),4.20-4.17 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.78-2.57 (m, 4H). 实施例 2: ( -3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸 甲酯 (；化合物 10s)
Figure imgf000018_0001
第一步： 1-叠氮基 -3-甲氧基丙基 -2-醇 (化合物 10b)的制备
将 2- (甲氧基甲基)环氧乙垸 (化合物 10a， 2.5g, 28.4 mmol)溶于 DMF中， 然后加入 NaN3(5.54 g, 85.1 mmol)、 NH4C1 (6.07 g,113.6 mmol)和 H2O(0.8 mL)„ 将混合物加热到 80。C， 并搅拌 3小时。 将 反应液倾入水中， 用乙酸乙酯萃取 3次。 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩， 得到的 1-叠氮基 -3- 甲氧基丙基 -2-醇 (化合物 10b)直接用于下一步。
第二步： 1-氨基 -3-甲氧基丙基 -2-醇 (化合物 10c)的制备
将上步所得的 1-叠氮基 -3-甲氧基丙基 -2-醇 (化合物 10b)溶于甲醇中，然后加入 10% Pd/C(200 mg)， 通入氢气， 并在室温下搅拌 5小时。 过滤并浓缩， 得到目标产物 1-氨基 -3-甲氧基丙基 -2-醇 (化合物 10c, 1.5 g, 收率： 50%)。
第三步： 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基 -3-甲氧基丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 10f)的制备
将 ( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 10c， 804 mg, 2 11111101)溶于干燥111^(10 1111^)。 将混合物冷却到 0°C， 力!]入 NaH (120 mg, 3 mmol), 并搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.024 g, 4 mmol), 搅拌 3小时直至 LCMS显示反应结束。 加入 1- 氨基 -3-甲氧基丙基 -2-醇 (630.66mg, 6 mmol), 搅拌过夜。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3 次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基 -3-甲氧基丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 10f， 410 mg, 收率： 42%)。
MS m/z(ESI):489 [M+H]+
第四步： （ -3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基） 丙酸甲酯 (化合物 10s)的制备
将化合物 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基 -3-甲氧基丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 10f， 410 mg, 0.84 mmol)溶于丁酮 (15 mL)„ 加入戴斯 -马丁氧化剂 (713 mg, 1.68 mmol), 升温到 78°C， 并搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 过滤浓缩后， 将残余物经制备薄层 硅胶板纯化得到目标产物 (S)-3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮 杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 10s， 100 mg, 收率： 25%)。
MS m/z (ESI): 470 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.53(t, J = 4Hz, 1H), 8.08 (d, / = 8 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H),
7.86(d, / = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.75-2.50 (m, 4H)。 实施例 3 : ( -3-(8-溴 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 15s)
Figure imgf000019_0001
第一步： 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基丁基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲 酯 (化合物 15c)的制备
将 ( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 15a， 1 §, 2.5 11111101)溶于干燥111^(10 1111^。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (149 mg, 3.75 mmol)， 并搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.27 g, 5 mmol), 搅拌 3小时直至 LCMS显示反应结束。 加入 1- 氨基-丁 -2-醇 (0.88 g, 10 mmol)， 搅拌过夜。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水 洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-((3S)-7-溴 -2-((2-羟基丁基） 氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 15c， 500 mg, 收率： 42%)。
MS m/z(ESI):473 [M+H]+
第二步： （ -3-(8-溴 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 15s)的制备
将 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基丁基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化 合物 15c， 500 mg, 1.06 11111101)溶于丁酮(15 1111^， 加入戴斯 -马丁氧化剂 (672 mg, 1.59 mmol), 升温到 43°C， 并搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。过滤浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到 目标产物 (S)-3-(8-溴 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 15s， 100 mg, 收率： 21%)。
MS m/z (ESI): 453 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.54(d, / = 4 Hz, 1H), 8.08 (d, / = 8 Hz, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.71-2.42 (m, 5H), 1.10-1.05 (t, 3H)„ 实施例 4: ( -3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化
Figure imgf000019_0002
第一步： （ -5-((2-氟-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 17c)的制备
将 2-氨基 -5-氯 -2'-氟二苯甲酮 (化合物 17a， 20 g, 0.083 mol)和化合物 N-叔丁氧羰基 -L-谷氨酸 -5- 甲酯 (化合物 17b， 23 g, 0.088 mol)溶于 DCM(300 mL)„将混合物冷却到 0 °C，加入 DCC (18.2 g, 0.088 mmol), 并搅拌 24小时。 LCMS显示反应结束。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相 用水洗 3 次， 干燥并浓缩， 得到粗品( -5-((2-氟-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基) -5- 氧代戊酸甲酯 (化合物 17c， 50 g), 将其直接用于下一步反应。 第二步： （ -4-氨基 -5-((2-氟-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 17d)的制备 将 ( -5-((2-氟-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基； )-5-氧代戊酸甲酯 (化合物 17c， 50 g) 溶于 DCM(200 mL；)。 加入 TFA (100 mL；)， 将化合物加热到 40°C， 搅拌 2小时直至 LCMS显示反应 结束。将反应液浓缩， 所得残余物为粗品 ( -4-氨基 -5-((2-氟-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -5-氧代戊酸甲 酯 (化合物 17d， 40 g), 将其直接用于下一步反应。
第三步： （ -3-(7-氯 -2-氧代 -5-(2-氟苯基 )-2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合 物 17e)的制备
将 ( -4-氨基 -5-((2-氟-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 17d， 40 g)溶于 MeOH (500 mL)„加入 NaHC03调节 pH至约 10， 并搅拌 24 小时。 LCMS显示反应结束。将反应液过滤， 将滤液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经硅胶柱色 谱法纯化得到目标产物( -3-(7-氯 -2-氧代 -5-(2-氟苯基 )-2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸 甲酯 (化合物 17e， 22 g, 收率： 73%)。
MS m/z(ESI): 374 [M+H]+
第四步： （ -3-(7-氯 -2-((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸 甲酯 (化合物 17f)的制备
将 ( -3-(7-氯 -2-氧代 -5-(2-氟苯基 )-2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 17e， 6 g, 0.016 mol)溶于干燥 THF(100 mL；)。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (963 mg, 0.024 mol), 并搅 拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (8.21 g, 0.032 mmol)， 搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。将 反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗 3次，干燥并浓缩，得到粗品( -3-(7-氯 -2- ((二 吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 17f， 12 g)， 将其 直接用于下一步反应。
第五步： （ -3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯
(化合物 7s)的制备
将 ( -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 17f， 12.0 g)溶于 1,4-二氧六环 (150 mL), 加入甲酰肼 (2.89 g, 0.048 mol)。 加热到 100。C， 并 搅拌 14小时。 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经制备 HPLC纯化得到目标产物 ( -3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 7s，3.0 g， 收率 37.5%)。
MS m/z(ESI): 399 [M+H] +
^MR (400 MHz, CDC13) δ: 9.29(s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H),
7.25-7.20 (m, 1H),4.34 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.77-2.56 (m, 4H)。 实施例 5 : ( -3-(8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙 酸甲酯 (化合
Figure imgf000020_0001
第一步： （ -3-(7-氯 -2-((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸 甲酯 (化合物 18b)的制备
将 ( -3-(7-氯 -2-氧代 -5-(2-氟苯基 )-2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 18a， 6 g, 0.016 mol)溶于干燥 THF(100 mL；)。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (963 mg, 0.024 mol), 并搅 拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (8.21 g, 0.032 mmol)， 搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。将 反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗 3次，干燥并浓缩，得到粗品( -3-(7-氯 -2- ((二 吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 18b， 12 g)， 将其 直接用于下一步反应。
第二步： （ -3-(8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基) 丙酸甲酯 (化合物 12s)的制备
将 ( -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 18b, 13.0 g)溶于 1,4-二氧六环 (150 mL)。加入环丙甲酰肼 (4.81 g, 0.048 mol)，加热到 100。C， 并搅拌 14小时。 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经制备 HPLC纯化得到目标产 物 ( -3-(8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 12s， 2.8 g， 收率 30%)。
MS m/z (ESI):439 [M+H] +
^MR (400 MHz, CDC13) δ: 7.99 (d, / = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, / = 8.8, 6.4 Hz, 1Η),7.66-7.54 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25-7.20 (m,lH), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.76-2.53 (m, 4H) , 2.12-2.08 (m, 1H) , 1.17-1.14 (m, 1H), 1.03-0.90 (m, 3H)„ 实施例 6: ( -3-(8-氯 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
Figure imgf000021_0001
第一步： 2-氨基 -1-环丙基乙醇 (化合物 21b)的制备
向 500 mL三口瓶中加入 TMSCN (25.8 g， 0.26 moL), 300 mL二氯甲垸和碘化锌 10 mg， 在搅 拌下降温到 0 °C， 然后开始滴加环丙基甲醛 (化合物 21a， 15.2 g， 0.217 mol)。 滴加完毕后， 在室温 下搅拌 3 h，并将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于 300 mL THF,在冰浴下分批加入 LAH(9.88 g, 0.26 mol ), 在室温下反应 3 h。 在冰浴下分批加入十水硫酸钠 (30 g)， 并搅拌过夜。 过滤并浓缩， 得到目 标产物 2-氨基 -1-环丙基乙醇 (化合物 21b， 6.5g， 收率： 30%)。
第二步： 3-((3 -7-氯 -2-((2-羟基 -2-环丙基乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 21e)的制备
将 ( -3-(7-氯 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 21c， 1 g, 2.79 mmol)溶于干燥 THF(10 mL；)。 将混合物冷却到 0 °C， 加入 NaH (167 mg, 4.19 mmol), 并搅 拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.42 g, 5.58 mmol), 搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 加 入 2-氨基 -1-环丙基乙醇 (化合物 21b， 1.13 g, 11.2 mmol), 并搅拌过夜。 将反应液倾入冰水中， 用乙 酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-((3 -7-氯 -2-((2-羟基 -2-环丙基乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 21e， 409 mg, 收率： 33.3%)。
MS m/z(ESI): 441 [M+H]+
第三步： （ -3-(8-氯 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲 酯 (化合物 19s)的制备
将 3-((3 -7-氯 -2-((2-羟基 -2-环丙基乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂萆 -3-基)丙 酸甲酯 (化合物 21e， 409 11¾,0.93 11111101)溶于（¾0\[ (5 1111^。 加入 PDC(699.7 mg, 1.86mmol)和少量 的硅胶， 升温到 38 °C， 并搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经 、τι
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6S17C80/810ZN3/X3d Ζ9996Ϊ/8Ϊ0Ζ OAV (S)-3-(8-溴 -1-环丙基 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 MS m/z (ESI): 479 [M+H]+ [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 23s)
(5)-3-(8-溴 -1- (羟基甲基 )-6-(吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f|咪唑并 MS m/z (ESI): 455 [M+H]+ [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 24s)
( -3-(8-氯 -6-(2-氟苯基) - 1 - (甲氧基甲基) -4H-苯并 [f| [1 ,2,4]三氮 MS m/z (ESI): 443 [M+H]+ 唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 25s)
(5)-3 -(8-氯 -6-(2-氟苯基 )- 1 - (甲氧基甲基 )-4H-苯并 [f|咪唑并 MS m/z (ESI): 442 [M+H]+ [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 26s)
(5)-3-(8-氯 -1-环丁基 -6-(吡啶 -2-基）-4H-苯并 [f|咪唑并 MS m/z (ESI): 435 [M+H] + [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 27s)
(5)-3 -(8-氯 - 1 -乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f| [1 ,2,4]三氮唑并 MS m/z(ESI): 455 [M+H]+ [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 28s)
( -3-(8-氯 -1-异丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 MS m/z(ESI): 468 [M+H]+ [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 29s)
( -3-(8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4] MS m/z (ESI): 409 [M+H] + 二氮杂萆 -4-基)丙酸乙酯 (化合物 30s)
( -3-(8-氯 -1-环丙基 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并
[1,2-£1][1,4]二氮杂萆-4-基)丙酸甲酯(化合物315) MS m/z (ESI):435 [M+H]+
( -3-(8-氯小 (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三 MS m/z(ESI): 426 [M+H]+ 氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 32s)
( -3-(8-氯 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 MS m/z (ESI): 425 [M+H]+ [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 33s)
(5)-3-(8-氯 -6-(2-氟苯基）-1-环丙基 -4H-苯并 [f|咪唑并 MS m/z (ESI): 438 [M+H]+ [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 34s)
(5)-3-(8-溴 -1 - (二氟甲基 )-6-(吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f|咪唑并 MS m/z (ESI): 475 [M+H]+ [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 35s)
(5)-3 -(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) - 1 - (三氟甲基 )-4H-苯并 [f|咪唑并 MS m/z (ESI): 493 [M+H]+ [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 36s)
( -3-(8-溴 -1-((N,N-二甲基氨基）甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并
H咪唑并 [ 1 ,2-a] [ 1 ,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 37s) MS m/z (ESI): 482 [M+H]+
(5)-3-(8-溴 -1-乙炔基 -6-(吡啶 -2-基）-4H-苯并 [f|咪唑并 MS m/z (ESI): 449[M+H]+ [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 38s)
(5)-3-(8-溴 -1-甲氧基 -6-(吡啶 -2-基）-4H-苯并 [f|咪唑并 MS m/z (ESI): 455 [M+H] + [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 39s)
( -3-(8-溴 -1-(2-(Ν,Ν-二甲基氨基）乙基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯 MS m/z (ESI): 496 [M+H] + 并 H咪唑并 [ 1 ,2-a] [1,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 40s)
( -3-(8-溴 -2-((N,N-二甲基氨基）甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 MS m/z (ESI): 482 [M+H] + H咪唑并 [ 1 ,2-a] [ 1 ,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 41 s)
3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,5-a][l,4]二 MS m/z (ESI): 439 [M+H] + 氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 42)
( -3-(8-溴 -1-(1-甲基环丙基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 MS m/z (ESI): 479 [M+H] + [l,2-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 43s)
( -3-(8-溴 -1- (氧杂环丁垸 -3-基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑 MS m/z (ESI): 481 [M+H] + 并 [ 1 ,2-a] [ 1 ,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 44s)
( -3-(8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4] MS m/z (ESI): 409 [M+H] + 二氮杂萆 -4-基)丁酸甲酯 (化合物 45s)
( -3-(8-溴 -2-((N,N-二乙基氨基）甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 MS m/z (ESI): 510 [M+H] + [f|咪唑并 [ 1 ,2-a] [ 1 ,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 46s)
3-(( -8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4] MS m/z (ESI): 409[M+H]+ 二氮杂萆 -4-基) -2-甲基丙酸甲酯 (化合物 47s) 本发明所使用的大豆油例如可以购自新兴 (铁岭)药业和广州白云山汉方现代药业有限公司； 本 发明所使用的中链甘油三酯例如可以购自新兴 (铁岭)药业和德国 Lipoid GmbH; 本发明所使用的蓖 麻油例如可以购自湖南尔康制药股份有限公司； 本发明所使用的蛋黄卵磷脂例如可以购自德国 Lipoid GmbH和日本丘比株式会社； 本发明所使用的 Solutol HS-15例如可以购自德国 BASF公司； 本发明所使用的橄榄油、 鱼油、 氢化大豆磷脂、 油酸、 油酸钠例如可以购自德国 Lipoid GmbH; 本 发明所使用的甘油例如可以购自汕头市佳禾生物科技有限公司。 实施例 7. 注射用乳剂
Figure imgf000024_0001
将大豆油和中链甘油三脂 (即油相)加热至 85 °C。 依次向其中加入活性成分化合物 10s、 乳化剂 蛋黄卵磷脂和助乳化剂油酸， 搅拌分散或溶解后即得油相。 将甘油加入适量的注射用水中， 搅拌溶 解后加热至 70°C即得水相。 将油相和水相混合搅拌后， 加注射用水至 200 mL。 在均质压力为一级 阀 650 bar、 二级阀 120 bar, 均质次数为 4次， 均质温度为 50〜 60°C的条件下均质， 得到均匀乳 液。 使用 pH调节剂调节 pH至 7.5。 将乳液灌装于 20 mL西林瓶中， 充氮后加塞， 压盖， 于旋转灭 菌柜中灭菌 (12rC， 12min), 即得。 实施例 8. 注射用脂肪乳剂
Figure imgf000024_0002
将油相 (即大豆油和中链甘油三酯)加热至 80°C。 依次向其中加入活性成分和乳化剂， 搅拌分散 或溶解后即得油相。 将甘油加入适量的注射用水中， 搅拌溶解后加热至 55 °C即得水相。 将油相和水 相混合搅拌后， 加注射用水至 200 mL。 在均质压力为一级阀 500 bar、 二级阀 80 bar, 均质次数为 6 次， 均质温度为 50〜60°C的条件下均质， 得到均匀乳液。 使用 pH调节剂调节 pH至 8.0。 将乳液灌 装于 20 mL西林瓶中， 充氮后加塞， 压盖， 于旋转灭菌柜中灭菌 (121 °C， 12mm)， 即得。 实施例 9. 注射用乳剂
Figure imgf000024_0003
将油相 (橄榄油和中链甘油三酯)加热至 85 °C。 依次向其中加入活性成分和乳化剂， 搅拌分散或 溶解后即得油相。 将甘油加入适量的注射用水中， 搅拌溶解后加热至 70°C即得水相。 将油相和水相 混合搅拌后， 加注射用水至 200 mL。 在均质压力为一级阀 650 bar、 二级阀 120 bar, 均质次数为 4 次， 均质温度为 50〜 60°C的条件下均质， 得到均匀乳液。 使用 pH调节剂调节 pH至 8.0。 将乳液 灌装于 20 mL西林瓶中， 充氮后加塞， 压盖， 于旋转灭菌柜中灭菌 (121 °C， 12mm)， 即得。 实施例 10. 注射用脂肪乳剂
Figure imgf000025_0001
按照类似于实施例 9的方法制备本实施例的注射用组合物 实施例 11. 注射用乳剂
Figure imgf000025_0002
按照类似于实施例 7的方法制备本实施例的注射用组合物。
实施例 12. 注射用脂肪乳剂
Figure imgf000025_0003
按照类似于实施例 7的方法制备本实施例的注射用组合物。 实施例 13. 注射用脂肪乳剂
Figure imgf000025_0004
按照类似于实施例 7的方法制备本实施例的注射用组合物 实施例 14. 注射用脂肪乳剂
Figure imgf000025_0005
按照类似于实施例 7的方法制备本实施例的注射用组合物。 比较例 1
Figure imgf000025_0006
将丙二醇加热至 60°C， 向其中加入化合物 12s， 搅拌使之溶解完全。 再加入 Solutol HS-15 , 搅 拌均匀。 加入注射用水至 lOO mL, 搅拌均匀。
该比较例的产品在室温放置 10 mm即可观察到固体物质析出。 比较例 2
Figure imgf000026_0001
将丙二醇加热至 60°C。 向其中加入化合物 12s， 搅拌使之溶解完全。 再加入 Solutol HS-15 , 拌均匀。 加入注射用水至 100 mL, 搅拌均匀。 分装至 20 mL西林瓶中， 充氮后加塞、 压盖， 于旋 转灭菌柜中灭菌 (12rC， 8 min), 即得。 实验例
实验方法
方法 1. 活性成分含量的检测方法
精密量取样品 1 mL， 置 10 mL量瓶中。 加乙腈适量 (量瓶肚约 1/2至 2/3)， 充分振摇约 30秒。 再用乙腈定容至刻度， 充分振摇使破乳完全。 取适量离心 (12000转 /分钟) 10分钟， 取中上层清液待 用。 精密量取 l mL该溶液， 置 50 mL量瓶中， 用 80%甲醇稀释并定容至刻度， 摇匀， 取适量离心 (12000转 /分钟) 10分钟， 取中层清液作为供试品溶液。 另配制一定浓度对照品溶液， 按以下色谱条 件进样分析。
色谱柱： 采用十八烧基硅垸键合硅胶为填充剂的色谱柱 (岛津 ODS-3 , 50D, 4.6 mm3十八垸基 硅)； 流动相： 0.02 mol L磷酸二氢钾缓冲溶液 (磷酸调节 pH值至 3.0) ： 甲醇： 乙腈 (30： 35： 35); 流速： 1.0 mL /min; 柱温： 35 °C ; 检测波长： 225 nm; 进样体积： 20 。 方法 2. 有关物质含量的检测方法
精密量取样品 1 mL， 置 10 mL量瓶中。 加乙腈适量 (量瓶肚约 1/2至 2/3)， 充分振摇约 30秒。 再用乙腈定容至刻度， 充分振摇使破乳完全。 取适量离心 (12000转 /分钟) 10分钟， 取中上层清液待 用。精密量取 2 mL该溶液，置 5 mL量瓶中，用稀释液稀释并定容至刻度，摇匀，取适量离心 (12000 转 /分钟) 10分钟， 取中层清液作为供试品溶液。 按以下色谱条件进样分析。
色谱柱： 采用十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂的色谱柱 (岛津 ODS-3 , 50D, 4.6mm3十八垸基 硅)； 流动相 A: 0.02mol L磷酸二氢钾缓冲溶液 (磷酸调节 pH值至 3.0) ： 甲醇 (90： 10)； 流动相 B : 甲醇 -水 (90： 10)； 流速： 1.0 mL /min; 柱温： 35 °C ; 检测波长： 225nm; 进样体积： 20 μΙ^。 水解杂质的含量=供试样品色谱图中水解杂质的峰面积 /供试样品色谱图中活性成分的峰面积与 有关物质的峰面积之和 X 100%。 方法 3. 乳粒的平均粒径的检测方法
将脂肪乳样品稀释 1万倍， 置于专用比色皿中， 采用马尔文 ZEN1690纳米粒度仪进行分析。 分析参数设定： 分散溶剂为水， 溶剂折光率 1.33， 材料折光率 1.53， 平衡时间 120 s， 测定次数 自动。 实验例 1. 注射用组合物的性状指标测定
在常温下观察实施例 7-14制备得到的产品的外观性状， 并对其平均粒径和 pH进行测定， 测定 结果如下表 1所示：
表 1. 注射用组合物的性状指标
实施例 实施例 实施例 实施例 实施例 实验例 实施例 7 实施例 8 实施例 9
10 11 12 13 14 性状 类白色 类白色 类白色 类白色 类白色 类白色 类白色 类白色 乳状液 乳状液 乳状液 乳状液 乳状液 乳状液 乳状液 乳状液 体，无可 体， 无可 体， 无可 体， 无可 体， 无可 体， 无可 体， 无可 体， 无可 见异物 见异物 见异物 见异物 见异物 见异物 见异物 见异物 平均
乳
粒径 251.0 194.2 189.3 207.1 191.8 227.5 210.6 202.0 粒
(nm)
H 6.0 6.8 6.7 6.9 7.0 6.8 7.5 7.3 根据表 1的实验结果可知，本发明的实施例 7-14均能顺利制备得到性状和外观合格的脂肪乳剂， 并且所得到的脂肪乳剂无活性成分沉淀析出、 乳粒均匀。 表明本发明的脂肪乳剂能够作为苯并二氮 萆化合物的稳定注射剂型。
图 3和图 4分别为实施例 13和实施例 14制备的脂肪乳 0个月的乳粒分布图。 其显示， 实施例 13和实施例 14制备的脂肪乳 0个月的平均粒径均小于 300 nm, 各样品乳粒粒径分布较均匀， 能够 满足静脉注射给药对粒径的要求。 表 2.注射用组合物的性状指标
Figure imgf000027_0001
从表 2的数据可知， 本发明的注射用组合物各项性能均符合质量标准。
实验例 2. 注射用组合物的稳定性实验
观察比较例 1和实施例 12制备得到的产品的性状， 并测定比较例 2和实施例 12制备得到的产 品的水解物质杂质的含量， 结果分别如表 3和 4所示。
表 3. 比较例 1与实施例 12的对比数据
Figure imgf000027_0002
由上表 3可知， 当使用丙二醇作为溶剂载体、 solutol HS-15作为乳化剂时， 所制备的注射用组 合物中的活性成分浓度有限； 当活性成分的浓度较高 (见比较例 1)时， 活性成分沉淀析出， 无法制备 成合格的制剂。 而在相同浓度下， 本发明的实施例 12能够制备得到合格的乳剂。 表 4. 比较例 2与实施例 12的对比数据
Figure imgf000027_0003
由上表 4可知，在比较例 2的活性成分浓度显著低于本发明实施例 12的活性成分浓度的情况下， 经灭菌后比较例 2 的水解杂质 Zl ((S)-3-(8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂萆 -4-基)丙酸)的含量仍显著高于本发明实施例 12的相应含量， 导致灭菌后比较例
2 的产品纯度明显低于本发明的产品纯度， 且本发明活性成分纯度灭菌前后无显著变化。 表明本发 明的脂肪乳剂具有更高的载药量和更好的质量稳定性。 实验例 3. 组分含量对粒径和水解杂质的影响
按照实施例 9的方法制备实验例 3-1、 3-2、 3-3、 3-4、 3-5、 3-6、 3-7、 对照例 1、 对照例 2的注 射用组合物， 以考察各组分用量对粒径和杂质的影响， 测定结果如表 5所示。
表 5. 组合物各组分含量影响的实验数据
Figure imgf000028_0001
由上表 5可知， 当样品中的油相含量过高 (对照例 2)时， 得到乳膏状产品， 无法制备液体状的均 一稳定的乳剂；而当样品中的乳化剂相对于油相用量的比例过低或乳化剂含量过低 (对照例 1)时， 不 能维持油滴在水相中的均匀分散， 使得油滴在灭菌后聚集， 最终出现油水分层现象。 对照例 1和 2 均未能成功制备脂肪乳剂， 故未对其进行其他指标 (例如乳粒的平均粒径等)的检测。
脂肪乳剂属于微粒分散体系， 静脉注射后， 粒径较大的乳粒容易被网状内皮系统摄取， 而较快 分散到肝、 脾等组织， 不利于发挥药效。 本发明实验例 3-1至 3-7均能制备得到外观性状合格的脂 肪乳剂， 其平均粒径均小于 300 nm， 各样品乳粒粒径分布较均匀， 能够满足静脉注射给药对粒径的 要求。 并且， 本发明实验例 3-1至 3-7均能制备高纯度的脂肪乳剂， 即， 所制备的脂肪乳剂中水解 杂质 Z1的含量很低。
从上述结果可以看出， 本发明的脂肪乳剂中的油相和乳化剂的用量及其用量比例对脂肪乳剂乳 粒的平均粒径和水解杂质含量具有较大的影响。
本发明的注射用组合物可以明显提高苯并二氮萆类化合物在制备过程及终端灭菌过程中的稳 定性， 解决了该类化合物制备静脉注射溶液剂或冻干制剂时所碰到的难题。 更重要的是， 本发明的 注射用组合物可以通过终端灭菌生产， 而目前同类化合物均采用无菌生产， 故本发明的注射用组合 物有更好的无菌保证水平。而且，本发明的注射用组合物使用前不需进行进一步的复溶或稀释处理， 减少了污染的几率， 有更好的安全性保证。 实验例 4.长期稳定性实验
将实验例 3-5所制得的脂肪乳剂于 25 °C， RH 60%条件下放置， 6个月时对样品进行质量检 ¾ 检测数据如表 6所示：
表 6. 长期稳定性实验数据
Figure imgf000029_0001
由表 6可以看出， 本发明的脂肪乳剂经长期稳定性考察 6个月后， 主要水解杂质 Z1的含量仍 小于 0.5%。 由表 5、 图 1和图 2可以看出， 本发明的脂肪乳剂长期 6月样品稳定性良好， 外观性状 正常， 乳粒分布均匀， 无显著变化。 上述实验结果表明本发明的脂肪乳剂可以提高苯并二氮萆类化 合物在长期储存过程中的稳定性。 药理活性实验
麻醉药实验中， 潜伏期一般是指从给药开始到受试对象意识消失之间的时间。 潜伏期短是期望 的， 表示用药后很快能起到作用。
麻醉的持续期一般是指受试对象从意识消失到意识恢复的持续时间。 不同的动物模型或动物种 属药物的持续期会有所不同。 麻醉持续期过长， 可能会对心血管和呼吸系统产生不良抑制反应， 例 如给病人神经系统造成的副作用， 包括嗜睡、 头晕； 同时， 麻醉持续期过短可能会影响麻醉效果， 造成术中麻醉剂剂量增加等问题。
活性成分的药理实验
实验例 5. 药物诱导小鼠翻正反射消失的试验
将昆明小鼠 (雄性， 18〜25 g)随机分组， 经尾静脉快速推注单次给药后， 记录小鼠翻正反射消失 的潜伏期和持续期。 实验结果见下表 7和 8。
表 7. 对小鼠翻正反射影响的潜伏期结果
Figure imgf000029_0002
从上表 7可以看出， 式 I的化合物具有比对照更短的潜伏期， 表明式 I化合物起效时间短、 起 效快、 具有非常优良的作用起效时间。 在大鼠和绵羊中， 式 I的化合物具有类似效果。
表 8.对小鼠翻正反射影响的持续期结果
Figure imgf000029_0003
化合物 6s 23.95
化合物 9s 12.88
化合物 10s 17.27
化合物 l is 12.82
化合物 7s 18.51
化合物 12s 25.61
化合物 19s 23.23
化合物 27s 19.09
化合物 28s 17.74
化合物 29s 17.82
上表 8的数据显示， 在小鼠实验中， 式 I的化合物具有非常适宜的麻醉和苏醒的持续期， 由此 表明所述的化合物具有优异的麻醉持续时间， 这种特效对于麻醉剂的临床应用而言是非常关键的。 在大鼠和绵羊中， 式 I的化合物具有类似效果。
实验例 6. 猴麻醉药效研究
将恒河猴 (雄性， 5〜6 kg)随机分组， 经静脉推注单次给药后， 记录麻醉的潜伏期和持续期 t 验结果见下表 9-10。
表 9. 对恒河猴麻醉药效研究的潜伏期结果
Figure imgf000030_0001
从上表 9可以看出， 在恒河猴实验中， 式 I的化合物具有比对照更短的潜伏期， 表明式 I化合 物具有更好的作用起效时间。 而且， 化合物 12s在非常低的剂量下仍然能够起效， 表明其具有非常 好的安全性和起效特性。另外， 式 I的化合物在 8 mg/kg的给药剂量下也显示出较短的潜伏期， 表明 式 I的化合物在能够快速起效的同时在高剂量下安全性良好。在大鼠和绵羊中，式 I的化合物具有类 似效果。
表 10. 对恒河猴麻醉药效研究的持续期结果
化合物 (剂量） 持续期 (mm) 化合物 2s (8 mg/kg) 55.90
化合物 4s (8 mg/kg) 45.00
化合物 9s (8 mg/kg) 36.47
化合物 10s (8 mg/kg) 26.00
化合物 7s (8 mg/kg) 52.50 化合物 2s (6 mg/kg) 18.10
化合物 10s (6 mg/kg) 26.00
化合物 15s (6 mg/kg) 49.00 化合物 15s (4 mg/kg) 37.50 化合物 12s (1 mg/kg) 41.15
上表 10显示， 在恒河猴实验中， 式 I的化合物具有非常适宜的麻醉和苏醒的持续期， 由此表明 式 I的化合物具有优异的麻醉周期。 在大鼠和绵羊中具有类似效果。
实验例 7. 全细胞膜片钳检测药物对细胞 GABA激活电流的影响
将待测化合物按不同浓度溶解于外液 (NaCl 140 mM、KCl 4.7 mM、HEPES 10 mM、CaCl2 2 mM、 葡萄糖 l l mM、 MgCl2 l mM， pH 7.4)中。 将 HEK 293T细胞接种于盖玻片上， 于 DMEM培养基中 于 37°C和 5% C02条件下培养 24 h„
GABA CI—电流采用 HEKA EPC 10 USB膜片钳放大器进行全细胞记录。 1 μΜ GABA用于激发 C1—电流， 膜电位钳制在 -60 mV。 用不同浓度的待测化合物与 1 μΜ GABA同时处理细胞， 记录对同 一细胞 C1—电流的诱导效果、 电流最大增强百分比 „^)、 及电流最大增强百分比达到一半时待测化 合物的浓度 (EC5o)。
表 11-1. 化合物浓度为 30 μΜ时的 Ε,
Figure imgf000031_0001
表 11-2.化合物浓度为 10 μΜ时的 Ε,
Figure imgf000031_0002
正常人的电流最大增强百分比 为 100%， 本发明的化合物在 30 μΜ、 ΙΟ μΜ下的 Ε^^均大 于 100%， 甚至在 3 μΜ低浓度下的 也大于 100% (例如： 化合物 10s， 为 196.9%)。 本发明 的化合物在不同浓度下的 值均大于 100%， 说明式 I的化合物具有良好的麻醉深度。
表 12. 化合物的 EC5o
Figure imgf000031_0003
式 I的化合物的 EC5o值均小于 1 μΜ， 具有很小的 EC5o浓度， 说明式 I的化合物具有良好的麻 醉深度。
上表 11-1、 11-2和 12显示， 式 I的化合物具有合适的麻醉深度， 表明式 I的化合物具有优异的 麻醉作用。 实验例 8. hERG及 hNavl.5手动膜片钳测试
采用手动全细胞膜片钳电流记录技术， 测试实施例化合物在 hERG钾离子通道及 hNavl.5钠离 子通道半数失活状态下对通过通道的钾离子及钠离子电流的抑制作用 (50%抑制浓度 (IC5()))。 结果表 明本发明的化合物对于 hERG及 hNavl.5的 IC5o为大于 30 μΜ ， 表明本发明的化合物对 hERG及 hNavl.5无明显抑制。 这表明式 I的化合物无心脏 QT间期延长的安全性隐患。 实验例 9. 食蟹猴安全性试验
将食蟹猴随机分组后， 向各组食蟹猴给药不同剂量 (4 mg/kg、 6 mg/kg、 8 mg/kg)的实施例化合 物。 然后观察食蟹猴的一般症状、 麻醉作用持续时间及麻醉情况。 于给药前及给药后， 采用大动物 无创生理信号遥测系统 (emkaPACK4G)检测 II导联心电图， 采用智能无创血压计测定动脉血压 (收缩 压、 舒张压、 平均动脉压)， 采用 TH-212智能数字测温仪检测肛温及采用监护仪监测脉搏血氧饱和 度 (Sp02)。
结果表明式 I的化合物在麻醉潜伏期和持续期均具有比较合适的效果。 在呼吸频率、 体温、 血 压和血氧饱和度等参数上未发现显著波动。 在给药后大部分时间段， QTc均未见明显变化。 这表明 向食蟹猴给药式 I的化合物后， 其心血管及呼吸系统均未见显著副作用影响。
此外， 式 I的化合物在耐受性和毒性试验中，在单次给药高剂量条件下，均显示对小鼠、大鼠、 猴、 绵羊的良好安全性和耐受性。 综上所述， 本发明的包含苯并二氮萆化合物的注射用组合物具有优异的麻醉作用， 通过采用注 射用油作为溶剂载体， 本发明注射用脂肪乳制剂还具有载药量高、 性能稳定、 安全性高等优点。 在 保证了产品稳定性的同时， 本发明注射用脂肪乳制剂还具有更高的无菌保证水平， 避免了配液阶段 二次污染或不溶性微粒产生的风险， 从而具有更低的临床使用风险。 上述实施例不以任何方式限定本申请的方案。 除本文中描述的那些外， 根据前述描述， 本发明 的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。 这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围 内。 本申请中所引用的各参考文献 (包括所有专利、 专利申请、 期刊文章、 书籍及任何其它公开)均 以其整体援引加入本文。

Claims

权利 要求 书
1、注射用组合物， 其包含活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂， 其中所述活性成分为易 水解的苯并二氮草化合物、 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 互变异构体、 多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或前药， 所述注射用组合物优选为乳剂， 所述活性成分优选为式 ω所示的化合物，
Figure imgf000033_0001
其中，
W1选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 d.6垸氧基、 d.6烷基、 c2.6烯基和 c2_6炔基， 其中所述。 垸氧基、 .6垸基、 C2_6烯基和 C2_6炔基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独 立地选自卤素、 羟基、 d.6烷基、 R6R7N -、 d.6烷氧基、 3-10元环烷基、 3-10元杂环基、 6-14元芳 基和 代， 优选地， 为氢；
Figure imgf000033_0002
选自 垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳 基， 所述 烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3- 10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基 各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 R6R7N -、 氰基、 硝基、 .6烷基、 .6垸氧基、 R8S -、 R8S(0)-、 R8S(0)2-、 3- 10元环烷基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14 元杂芳基的取代基取代， 优选地， ！^为^^烷基， 更优选地， ！^为甲基或乙基；
R2选自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)卤素取代的苯基和吡啶基， 更优选地， 选自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)氟取代的苯基和吡啶基， 最优选地， R2选自 2- 吡啶基、 2-氟苯基和苯基；
选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 6垸基、 C2_6烯基和 C2.6炔基， 其中所述 d.6垸基、 C2_6烯基和 C2_6炔基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素的取代基取代， 优选地， 为卤素， 更优选地， R3选自氯和溴；
K、 J各自独立地选自 Ν和 CR4， 且1^、 J不同时为 CR4;
每次出现时独立地选自氢、 卤素、 羟基、 R6R7N -、 氰基、 羧基、 硝基、 d.6烷基、 d.6垸氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环烷基、 3- 10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基， 其中所述 d_6垸基、 C 烷氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环烷基、 3-10元杂环基、 6- 14元芳基和 5- 14元杂芳基各自任 选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 d_6垸基、 R6R7N -、 d_6垸氧 基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 优选地， 每次出现 时独立地选自氢和任选地被 R6R7N-取代的 d.6烷基， 更优选地， R4每次出现时独立地选自氢、 甲基、 Ν,Ν-二甲基氨基甲基和 Ν,Ν-二乙基氨基甲基；
R5选自氢、 卤素、 羟基、 R6R7N -、 氰基、 d.6垸基、 d_6垸氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环 垸基、 3- 10元杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 R8C(0)-、 R8S -、 R8S(0)-和 R8S(0)2-， 其中所述 _6烷基、 d_6垸氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环烷基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳 基、 R8C(0)-、 R8S -、 R8S(0)-和 R8S(0)2-各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地 选自氘、 卤素、 羟基、 氰基、 烷基、 R6R7N -、 d_6烷氧基、 3-10元环烷基、 3-10元杂环基、 6-14
31
替换页 （细则第 26条) 元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 优选地， R5选自氢、 d.6烷基、 .6垸氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔 基、 3-10元环垸基和 3-10元杂环基， 所述 d_6垸基、 .6烷氧基、 C2.6烯基、 C2.6炔基、 3-10元环烷基 或 3-10元杂环基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自氘、 卤素、羟基、 d.6 垸基、 Ι^ Ν-和 d_6垸氧基的取代基取代， 更优选地， 选自氢、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 甲 基环丙基、 环丁基、 氧杂环丁基、 三氟甲基、 二氟甲基、 羟甲基、 甲氧基甲基、 Ν,Ν-二甲基氨基甲 基、 Ν,Ν-二甲基氨基乙基、 Ν,Ν-二乙基氨基甲基、 氘代甲基、 乙烯基、 乙炔基和甲氧基； 更优选地， R5选自环丙基和甲氧基甲基；
R7每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 C2_6烯基和 C2_6炔基， 优选地， 、 R7每次出现 时各自独立地选自氢和 d_6烷基， 更优选地， 、 R7每次出现时各自独立地选自氢、 甲基和乙基； 每次出现时独立地选自羟基、 R6R7N -、 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2.6炔基、 3- 10元环烷基、 3- 10元 杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基；
X、 Y各自独立地选自 。；) C-, 且 X与 Y之间为单键、 双键或叁键， 优选为单键或双键；
R9、 R1Q之一或二者不存在， 或者每次出现时各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 R^I^N -、 氰基、 羧基、 硝基、 烷氧基、 d.6烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环烷基、 3-10元杂环基、 6-14元芳 基和 5-14元杂芳基， 其中所述 d_6烷氧基、 d_6烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环烷基、 3-10元杂 环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤 素、 羟基、 C 烷基、 R^I^N -、 d.6垸氧基、 3-10元环烷基、 3- 10元杂环基、 6-14元芳基和 5- 14元杂芳 基的取代基取代， 优选地， R9、 R1Q之一不存在， 或者每次出现时各自独立地选自氢和 (^_6烷基， 更 优选地， R9、 R1Q之一不存在， 或者每次出现时各自独立地选自氢和甲基；
m、 n各自独立地选自 0、 1和 2， 且 m+n≥l ; 并且
*表示基团与分子其余部分的连接点；
条件是：
当 K为 N且 J为 CR4时， R2为苯基或吡啶基， 优选为苯基或 2-吡啶基；
当 K为 N且 J为 N时， 为被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)卤素取代的苯基， 例如 2-氟苯 基， 并且 选自氢、 环丙基和甲氧基甲基； 或者， 当 K为 N且 J为 N时， R2为苯基或吡啶基， 优选为苯 基或 2-吡啶基；
当 K为 CR4且 J为 N时， 为被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)卤素取代的苯基， 例如 2-氟 苯基， 并且 R5选自环丙基和甲氧基甲基； 或者， 当 K为 CR4且 J为 N时， R2为苯基或吡啶基， 优选为苯 基或 2-吡啶基；
其中上述氢和上述基团中所含的氢独立地选自氕、 氘和氚， 优选氕或氘。
2、根据权利要求 1所述的注射用组合物， 其中所述药学上可接受的赋形剂包括注射用油、乳化 剂、 渗透压调节剂和注射用水。
3、 根据权利要求 1或 2所述的注射用组合物， 其中所述活性成分选自：
3-(8-溴 - 1 -甲基 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙烯酸甲酯 (化合物 1)、 3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [ 咪唑并 [l，2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 2)、
3-(8-氯 -6-苯基 -4H-苯并 [f][l，2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 3)、
3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 4)、
3-(8-溴 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 5)、 3-(8-溴 -1-氘代甲基 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f|咪唑 [l，2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 6)、 3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 7)、 3—(8-溴 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 8)、
32
替换页 （细则第 26条) 3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 9)、 3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [ί]咪唑并 [l,2-a][l，4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 10)、
3-(8-溴 -1-氘代甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [η[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (：化合物 11)、
3-(8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3-a】[l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 12)、
3-(8-溴 -1-乙烯基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [ί]咪唑并 [l，2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 13)、 3-(8-氯 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4，3-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 14)、
3-(8-溴 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 15)、 3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸 甲酯 (化合物 16)、
3-(8-溴 -1-异丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a】[l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 17)、 3-(8-氯 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 Μ[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 18)、 3-(8-氯 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [ί]咪唑并 [l，2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 19)、 3-(8-溴 -1 -环丁基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [η咪唑并 [ 1 ,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 20)、 3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a】[l，4]二氮杂草 -4-基) -丁酸甲酯 (化合物 21)、 3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基) -2-甲基丙酸甲酯 (化合 物 22)、
3-(8-溴 -1-环丙基 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 23)、
3-(8-溴 -1- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
24)、
3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1- (甲氧基甲基 )-4H-苯并 [f][l,2，4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲 酯 (化合物 25)、
3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1- (甲氧基甲基 )-4H-苯并 [η咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 26)、
3-(8-氯 -1-环丁基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4】二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 27)、 3-(8-氯 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f][l，2,4]三氮唑并 [4,3-a】[l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 28)、
3-(8-氯 -1-异丙基 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f][l,2,4】三氮唑并 [4，3-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 29)、
3-(8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l，4]二氮杂草 -4-基)丙酸乙酯 (化合物 30)、 3-(8-氯 -1-环丙基 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [ί]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 31)、
3-(8-氯 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [η[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸 甲酯 (化合物 32)、
3-(8-氯 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a】[l，4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 33)、
3-(8-氯 -6-(2-氟苯基) - 1 -环丙基 -4H-苯并 [f]咪唑并 [1 ,2-a] [1，4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 34)、 3-(8-溴 -1- (二氟甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a】[l，4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 35)、
3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -1- (三氟甲基 )-4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
36)、
33
替换页 （细则第 26条) 3-(8-溴 -1-((N,N-二甲基氨基)甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙 酸甲酯 (化合物 37)、
3-(8-溴 -1-乙炔基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 38)、 3-((8-溴 -1-甲氧基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 39)、 3-(8-溴 -1-(2-(Ν,Ν-二甲基氨基)乙基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基) 丙酸甲酯 (化合物 40)、
3-(8-溴 -2-((N,N-二甲基氨基)甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙 酸甲酯 (化合物 41)、
3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,5-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 42)、 3-(8-溴 -1-(1-甲基环丙基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 43)、
3-(8-溴 -1- (氧杂环丁烷 -3-基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 44)、
3-(8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丁酸甲酯 (化合物 45)、 3-(8-溴 -2-((N,N-二乙基氨基)甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙 酸甲酯 (化合物 46)、 禾口
3-(8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基) -2-甲基丙酸甲酯 (化合 物 47)，
Figure imgf000036_0001
9s 10s 11s
34
替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000038_0001
4、 根据权利要求 2或 3所述的注射用组合物， 其中所述注射用油与所述乳化剂的重量比为 6: 1 - 50: 1 , 优选为 8: 1 ~ 20: 1， 更优选为 10: 1 ~ 15: 1。
5、根据权利要求 2-4中任一项所述的注射用组合物， 其中所述注射用油的含量为所述注射用组 合物的 2 ~ 30 % (w/v), 并且所述乳化剂的含量为所述注射用组合物的 0.2〜 5 % (w/v)。
6、 根据权利要求 2-5中任一项所述的注射用组合物， 其包含：
(1) 所述活性成分 0.01 ~ 2 % (w/v), 优选 0.01 ~ 1 % (w/v), 更优选 0.01-0.6% (w/v), 特别优选 0.05-0.6% (w/v);
(2) 所述注射用油 2 ~ 30 % (w/v), 优选 10 ~ 20 % (w/v);
(3) 所述乳化剂 0.2 ~ 5 % (w/v)， 优选 0.5 ~ 2% (w/v)， 更优选 1 ~ 2 % (w/v) ;
(4) 所述渗透压调节剂 1.5 ~ 2.8 % (w/v), 优选 1.8 ~ 2.2 % (w/v); 以及
适量的注射用水。
7、根据权利要求 2-6中任一项所述的注射用组合物， 其中所述注射用油选自中链脂肪酸甘油酯 和长链脂肪酸甘油酯中的一种或多种， 所述中链脂肪酸甘油酯例如为中链甘油三酯； 所述长链脂肪 酸甘油酯例如选自大豆油、 玉米油、 蓖麻油、 红花油、 鱼油、 茶油、 橄榄油、 芝麻油、 油菜籽油、 花生油、 葵花油和棉籽油中的一种或多种， 优选地， 所述注射用油为中链脂肪酸甘油酯和长链脂肪 酸甘油酯的混合物。
8、根据权利要求 2-7中任一项所述的注射用组合物， 其中所述乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油 EL、 聚氧乙烯氢化蓖麻油 RH40、 聚氧乙烯氢化蓖麻油 RH60、 d-α-生育酚聚乙二醇 1000琥珀酸酯、 聚山
36
替换页 （细则第 26条) 梨醇酯 80、聚乙二醇 12羟基硬脂酸酯、单油酸脱水山梨醇酯、泊洛沙姆 407、油酸聚乙二醇甘油酯、 亚油酸聚乙二醇甘油酯、 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、 月桂酸聚乙二醇甘油酯及卵磷脂中的一种或多 种； 优选地， 所述乳化剂为磷脂； 更优选地， 所述乳化剂为蛋黄卵磷脂； 最优选地， 所述乳化剂为 磷脂酰胆碱含量为 65 ~ 100% (w/w)的纯化蛋黄卵磷脂。
9、根据权利要求 2-8中任一项所述的注射用组合物，其中所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、 聚乙二醇、 山梨醇、 甘露醇、 木糖醇、 葡萄糖或氯化钠中的任意一种或多种。
10、 根据权利要求 2-9中任一项所述的注射用组合物， 其还包含助乳化剂， 所述助乳化剂优选 为游离高级脂肪酸或其盐， 更优选地， 所述助化剂选自棕榈酸、 油酸、 亚油酸、 硬脂酸及其盐中的 一种或多种， 所述助乳化剂的量优选为所述注射用组合物的 0 ~ 0.5 % (w/v)， 更优选为所述注射用 组合物的 0 ~ 0.1 % (w/v)。
11、 根据权利要求 2-10中任一项所述的注射用组合物， 其还包含用于将所述注射用组合物的 pH值调节至 6.5 ~ 9.5的 pH调节剂， 优选地， 所述 pH调节剂选自盐酸、 氢氧化钠、 磷酸、 磷酸盐、 柠檬酸或柠檬酸盐中的一种或多种。
12、根据权利要求 2-11中任一项所述的注射用组合物， 其中所述注射用组合物乳粒的平均粒径 为 50 ~ 350 nm， 优选为 150 ~ 350 nm， 更优选为 150 ~ 250 nm。
13、根据权利要求 2-12中任一项所述的注射用组合物， 其中所述活性成分的水解杂质的含量小 于 2%， 优选小于 1%， 更优选小于 0.5%。
14、 根据权利要求 2-13中任一项所述的注射用组合物， 其是通过将所述活性成分、 所述注射用 油、 所述渗透压调节剂、 所述乳化剂和所述注射用水混合制备而成。
15、 根据权利要求 2-14中任一项所述的注射用组合物， 其是通过以下方法制备的： a. 将所述活性成分分散 /溶解于所述注射用油中以形成油相；
b. 将所述渗透压调节剂溶于注射用水中以形成水相；
c 将全部所述乳化剂加入所述油相中， 或者将部分所述乳化剂加入所述油相中并将其余所述乳 化剂加入所述水相中， 使之均匀分散 /溶解；
d. 将所述油相和所述水相混合以形成乳液； 以及
g. 将制备得到的乳液封装并终端灭菌。
16、 制备权利要求 2-13中任一项所述的注射用组合物的方法， 其包括将所述活性成分、 所述注 射用油、 所述渗透压调节剂、 所述乳化剂和所述注射用水混合。
17、 根据权利要求 16所述的方法， 其包括：
a. 将所述活性成分分散 /溶解于所述注射用油中以形成油相；
b. 将所述渗透压调节剂溶于注射用水中以形成水相；
c 将全部所述乳化剂加入所述油相中， 或者将部分所述乳化剂加入所述油相中并将其余所述乳 化剂加入所述水相中， 使之均匀分散 /溶解；
d. 将所述油相和所述水相混合以形成乳液； 以及
g. 将制备得到的乳液封装并终端灭菌。
37
替换页 （细则第 26条)
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