MX2011006108A - Composiciones de inhibidores de los receptores tirosina quinasa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos sustituidos sintéticos novedosos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen, que son capaces de inhibir o antagonizar una familia de receptores tirosina quinasa, quinasas relacionadas con tropomiosina (Trk), en particular el receptor del factor de crecimiento nervioso (NGF), TrkA. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos en el tratamiento y/o prevención de dolor, cáncer, restenosis, aterosclerosis, psoriasis, trombosis, o una enfermedad, un trastorno o una lesión relacionados con dismielinización o desmielinización, o la enfermedad o el trastorno asociados con actividades anormales del receptor de NGF TrkA.

Description

COMPOSICIONES DE INHIBIDORES DE LOS RECEPTORES TIROSINA QUINASA REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense No. 61/120.827, presentada el 8 de diciembre de 2008 e intitulada "COMPOSICIONES DE INHIBIDORES DE LOS RECEPTORES TIROSINA QUINASA" (COMPOSITIONS OF PROTEIN RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS), cuyo contenido se incorpora en la presente por referencia en su totalidad para todos los propósitos. 1. Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos sustituidos sintéticos novedosos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen, que son capaces de inhibir o antagonizar una familia de receptores tirosina quinasa, quinasas relacionadas con tropomiosina (Trk, del inglés Tropomysosin related Kinases) , en particular el receptor del factor de crecimiento nervioso (NGF, del inglés Nerve Growth Factor) , TrkA. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos en el tratamiento y/o la prevención de dolor, cáncer, restenosis, aterosclerosis , psoriasis, trombosis, o una enfermedad, un trastorno o una lesión relacionados con dismielinización o desmielinización, o la enfermedad o el trastorno asociados con actividades anormales del receptor de NGF, TrkA. 2. Antecedentes de la invención Las proteínas de la familia Trk son receptores tirosina quinasa compuestos de tres miembros de familia: TrkA, TrkB y TrkC. Se unen con alta afinidad a, y median la transducción de señal inducida por la familia de las neurotrofinas de ligandos cuyos miembros prototípicos son el factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, del inglés Brain-Derived Neurotrophic Factor) y la neurotrofina 3-5 (NT 3-5). Asimismo, se ha identificado un co-receptor que carece de actividad enzimática, p75, que une todas las neurotrofinas (NT) con baja afinidad y regula la señalización de neurotrofina. Se ha establecido un rol crítico de las Trk y sus ligandos durante el desarrollo de los sistemas nerviosos central y periférico a través de estudios de interrupción génica en ratones. En particular, la interacción TrkA-NGF se mostró como un requisito para la supervivencia de ciertas poblaciones neuronales periféricas implicadas en la mediación de la señalización del dolor. También se ha demostrado que la expresión incrementada de TrkA también se correlaciona con un nivel incrementado de dolor en el caso del cáncer pancreático (Zhu, y colaboradores, Journal of Clinical Oncology, 17:2419-2428 (1999)). También se observó la expresión incrementada de NGF y TrkA en condrocitos en la osteoartritis humana (Iannone y colaboradores, Rheumatology 41 : 1413-1418 (2002)).

El TrkA (receptor quinasa relacionado con tropomiosina A) es un receptor quinasa de superficie celular que contiene un dominio quinasa citoplásmico, transmembrana y extracelular . La unión de una neurotrofina desencadena la oligomerización de los receptores, la fosforilación de los residuos de tirosina en el dominio quinasa, y la activación de las vías de señalización intercelulares, con inclusión de cascada Ras/MAPK, PI3K/AKT, y liberación de Ca2+ dependiente de IP3. La actividad de la tirosina quinasa es un requisito absoluto para la transducción de señal a través de esta clase de receptor. También se han encontrado receptores de NGF en una variedad de tipos celulares fuera del sistema nervioso. Por ejemplo, también se ha encontrado TrkA en monocitos, linfocitos T y B y mastocitos humanos.

Existen varios ejemplos de anticuerpos anti-TrkA o anticuerpos anti-NGF conocidos en el arte. Por ejemplo, las publicaciones PCT Nos. O 2006/131952, O 2005/061540 y EP 1181318 ¦ revelan el uso de anticuerpos anti-TrkA como analgésicos efectivos en modelos animales in vivo de dolor neuropático e inflamatorio. Las solicitudes PCT Nos. WO 01/78698, WO 2004/058184 y WO 2005/019266 revelan el uso de un antagonista de NGF para prevenir o tratar el dolor. La solicitud PCT WO 2004/096122 describe un método para el tratamiento o la prevención del dolor con la coadministración de un anticuerpo anti-NGF y un analgésico opioide. La solicitud PCT WO 2006/137106 revela un método para el tratamiento o la prevención del dolor con la coadministración de un anticuerpo anti-TrkA y un analgésico opioide. Asimismo, se ha alcanzado la reducción profunda o significativamente atenuada del dolor en los huesos causada por la metástasis de cáncer de próstata mediante la utilización de un anticuerpo anti-NGF (Sevik, MA, y colaboradores, Pain 115:128-141 (2005)) .

No obstante, además de los anticuerpos, se conocen pocos inhibidores de TrkA y muy pocos (de haberlos) muestran alta selectividad de TrkA quinasa (con inclusión de los inhibidores de TrkA derivados de estaurosporina, CEP-751 y CEP-701) . Rara vez (de haber ocurrido) se conoció en el arte que una molécula o compuesto orgánico sintético se haya usado ya sea como antagonista o bien como inhibidor directo de TrkA o NGF para el tratamiento o la prevención del dolor en particular. Esto puede deberse principalmente a la dificultad de identificar compuestos orgánicos pequeños potentes y particularmente selectivos anti-NGF o anti-TrkA, si bien se ha determinado la estructura cristalina de NGF en complejo con el receptor TrkA (Nature 401:184-188 (1996) & 254 : 11 (1991) ) .

Las implicancias terapéuticas de un inhibidor efectivo de Trk pueden ir más allá de la terapia para el dolor. La subversión de este receptor y su vía de señalización en ciertas enfermedades también ha sido documentada. Se cree que la actividad de tirosina quinasa de Trk promueve la activación no regulada de la maquinaria de proliferación celular. Se cree que los inhibidores de quinasas TrkA, TrkB o TrkC, en forma individual o combinada, tienen utilidad contra algunos de los cánceres más comunes, tales como cáncer cerebral, melanoma, mieloma múltiple, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, esofágico, de próstata, colorectal, pulmonar, renal, ovárico, ginecológico, de tiroides, y ciertos tipos de enfermedades hematológicas . Lestaurtinib (CEP-701, Cephalon) , un inhibidor indolocarbazol de varias tirosina quinasas, con inclusión de Flt-3 y TrkA, y CEP-751, un inhibidor de pan Trk, han ingresado en ensayos clínicos de Fase II en cuanto al tratamiento de leucemia mielogenosa aguda (AML, del inglés Acute Myelogenous Leukaemia) , cáncer pancreático y mieloma múltiple (MM) y/o cáncer de próstata.

Son de particular importancia los informes de expresión aberrante del receptor quinasa NGF Taka, y están implicados en el desarrollo y progresión de carcinoma prostético humano y adrenocarcinoma ductal pancreático y la activación de las redisposiciones cromosómicas de las Trk en leucemia mielogenosa aguda (AML) , cánceres de tiroides y mamas y mutaciones puntuales en el receptor que se predijeron se activan en forma constitutiva en tumores de colón. Además de estos mecanismos de activación, también se han informado receptor Trk y ligando elevados en una variedad de tipos tumorales, que incluyen mieloma múltiple, melanoma, neuroblastoma, carcinoma ovárico y pancreático. También se ha demostrado que las neurotrofinas y sus correspondientes subtipos de receptores Trk ejercen una variedad de respuestas pleyotrópicas sobre las células malignas, inclusive mayor invasividad tumoral y quimiotaxis, activación de apoptosis, estimulación de crecimiento clonal, y morfología celular alterada. Estos efectos se han observado en carcinomas de la próstata, mama, tiroides, colon, melanomas malignos, carcinomas pulmonares, glioblastomas , carcinoides pancreáticos y una amplia variedad de tumores pediátricos y de origen neuroectodérmico con inclusión de tumor de ilm, neuroblastomas y méduloblastomas . Las neurotrofinas y sus subtipos de receptores han sido implicados en estos cánceres ya sea a través de mecanismos autocrinos o paracrinos que comprenden las células del carcinoma y los tejidos estromales y parenquimales aledaños. En general, las propiedades oncogénicas de la señalización de Trk en múltiples tipos tumorales hace de la modulación de la señalización del receptor Trk un punto de intervención terapéutica atractivo en diferentes enfermedades.

Debido a la promesa terapéutica asociada con la inhibición del TrkA, y la relativa falta de inhibidores potentes y selectivos, es necesario en gran medida descubrir inhibidores selectivos y potentes de TrkA de isoformas particulares, especialmente moléculas sintéticas pequeñas oralmente activas para el posible tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de TrkA. 3. Sumario de la invención El objetivo de la presente invención es el uso de una molécula sintética pequeña como antagonista y/o inhibidor del receptor de NGF, TrkA, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la inhibición del TrkA, inclusive dolor, cáncer, restenosis, aterosclerosis , psoriasis, trombosis, o una enfermedad, un trastorno o una lesión relacionados con dismielinización o desmielinización .

En un aspecto, la presente invención provee compuestos que tienen la fórmula estructural (I): (I) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional de los mismos; en donde: n es 1 , 2 ó 3 ; m es 0 , 1 ó 2; A es C, N, 0, S, NR1, C=CR1 (isómeros E y Z) , C=NR* (isómeros E y Z), C(RXR2), CR1=CR2-CR1' R2' (isómeros E y Z) o CR1=CR2-NR1' (isómeros E y Z); cuando n es 2 ó 3, cualquiera de dos A adyacentes, junto con otros átomos, forman uno o dos anillos donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido; B es C, N, O, S, NR3 o C(R3R4); J, K, L y M son independientemente N o CR5; Y es 0, S, NR6 o C (R6R7) ; R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, -CONR8R9, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido o, en forma alternativa, R8 y R9, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo cicloheteroalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros, siempre que tanto R8 como R9 no sean hidrógeno.

En otro aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos como se describieron con anterioridad o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto más, la presente invención provee métodos para inhibir o antagonizar en forma selectiva el receptor de NGF, TrkA, para el tratamiento y/o la prevención de dolor, cáncer, restenosis, aterosclerosis, psoriasis, trombosis, o una enfermedad, un trastorno o una lesión relacionados con dismielinización o desmielinización, con una cantidad terapéutica efectiva de los compuestos como se describieron con anterioridad, o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional de los mismos.

En incluso otro aspecto, la presente invención provee métodos para el tratamiento y/o la prevención de dolor, cáncer, restenosis, aterosclerosis , psoriasis, trombosis, o una enfermedad, un trastorno o una lesión relacionados con dismielinización o desmielinización, con la combinación de (a) una cantidad terapéutica efectiva de los compuestos como se describieron con anterioridad, o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional de los mismos, y (b) un analgésico opioide o al menos un agente analgésico que actúa mediante un mecanismo distinto de un antagonista de TrkA. 5. Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a moléculas pequeñas sintéticas novedosas que actúan como inhibidores y/o antagonistas de los miembros de la familia de proteínas quinasas Trk, en particular del receptor de NGF, TrkA. 5.1 Definiciones Los términos usados en las reivindicaciones y la memoria descriptiva se definen tal como se establece a continuación, a menos que se especifique lo contrario.

Las frases "un compuesto de la presente invención", "el compuesto de la presente invención" , "compuestos de la presente invención" o "los presentes compuestos" se refieren a uno o más compuestos abarcados por las fórmulas estructurales y/o cualesquiera fórmulas subgenéricas reveladas en la presente, e incluyen cualesquiera compuestos específicos dentro de estas fórmulas genéricas, cuya estructura se revela en la presente. Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por ende, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de enlace doble (es decir, isómeros geométricos), mezclas racémicas, enantiómeros o diastereómeros . Por consiguiente, las estructuras químicas ilustradas en la presente comprenden todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados, con inclusión de la forma pura a nivel estereoisomérico (por ej . , geométricamente pura, pura a nivel enantiomérico o pura a nivel distereomérico) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas . Los compuestos de la invención también pueden existir en varias formas tautoméricas . Por consiguiente, las estructuras químicas ilustradas en la presente comprenden todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos también incluyen compuestos isotópicamente marcados, donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica convencionalmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos incluyen, mas no se limitan a: 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, etc. Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas asi como en formas solvatadas, con inclusión de formas hidratadas y como N-óxidos . En general, las formas de sales, las formas hidratadas, solvatadas y las formas de N-óxidos están dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o en una forma amorfa. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de la presente invención .

La frase "derivado (s) fisiológicamente funcional (es ) " usada en la presente se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una prodroga que, ante la administración a un mamífero, por ej . , un humano, son transformados directa o indirectamente en un compuesto de fórmula (la), (Ic), (Ii), (II) o un metabolito activo del mismo. Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen las prodrogas de los compuestos de la presente invención. Los ejemplos de prodrogas se describen en H. Okada y colaboradores., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichas prodrogas pueden ser metabolizadas in vivo en un compuesto de la invención. Estas prodrogas pueden, en sí mismas, ser o no activas .

El término "alquilo" en sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente cíclico, lineal o ramificado, saturado o no saturado, derivado por la extracción de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino parental. El término "alquilo" está destinado específicamente a incluir grupos que tienen cualquier grado o nivel de saturación; es decir, grupos que tienen exclusivamente enlaces carbono-carbono simples, grupos que tienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles, grupos que tienen uno o más enlaces carbono-carbono triples y grupos que tienen mezclas de enlaces carbono-carbono simples, dobles y triples. Cuando se hace referencia a un nivel específico de saturación, se usan las expresiones "alcanilo", "alquenilo" y "alquinilo". En algunas formas de realización, un grupo alquilo comprende desde 1 hasta 20 átomos de carbono (alquilo C1-C20) · En otras formas de realización, un grupo alquilo comprende desde 1 hasta 10 átomos de carbono (alquilo Ci-C10) . En incluso otras formas de realización, un grupo alquilo comprende desde 1 hasta 6 átomos de carbono (alquilo Ci-C6) . Los grupos alquilo típicos incluyen, mas no se limitan a: metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-l-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-l-ilo, prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc.; butilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-l-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-l-ilo, but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 , 3-dien-l-ilo, buta-1 , 3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1, 3-dien-l-ilo, but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; y similares.

El término "alcanilo", en si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico, lineal o ramificado, saturado derivado por la extracción de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano parental. Los grupos alcanilo típicos incluyen, mas no se limitan a: metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-l-ilo, propan-2-ilo (isopropilo) , ciclopropan-l-ilo, etc.; butanilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo ( sec-butilo) , 2-metil-propan-l-ilo (isobutilo) , 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-l-ilo, etc.; y similares .

El término "alquenilo", en sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico, lineal o ramificado, no saturado que tiene al menos un enlace carbono-carbono doble derivado por la extracción de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alqueno parental. El grupo puede estar en la conformación cis o trans respecto de el o los enlaces dobles. Los grupos alquenilo típicos incluyen, mas no se limitan a: etenilo; propenilos tales como prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , prop-2-en-2-ilo, cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo; butenilos tales como but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 , 3-dien-l-ilo, buta-1, 3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, cíclobuta-1, 3-dien-l-ilo, etc.; y similares .

El término "alquinilo" , en sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico, lineal o ramificado no saturado que tiene al menos un enlace carbono-carbono triple derivado por la extracción de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alquino parental. Los grupos alquinilo típicos incluyen, mas no se limitan a: etinilo; propinilos tales como prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc.; butinilos tales como but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; y similares.

El término "alquildiilo" , en sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo divalente cíclico, lineal o ramificado, saturado o no saturado, derivado por la extracción de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono diferentes de un alcano, alqueno o alquino parentales o por la extracción de los dos átomos hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino parental. Los dos centros radicales monovalentes o cada valencia del centro radical divalente pueden formar enlaces con los mismos átomos o con diferentes átomos. Los grupos alquildiilo típicos incluyen, mas no se limitan a: metandiilo; etildiilos tales como etan-1 , 1-diilo, etan-1 , 2-diilo, eten-1 , 1-diilo, eten-1 , 2-diilo; propildiilos tales como propan-1, 1-diilo, propan-1 , 2-diilo, propan-2,2-diilo, propan-1 , 3-diilo, ciclopropan-1, 1-diilo, ciclopropan-1, 2-diilo, prop-l-en-1 , 1-diilo, prop-l-en-1 , 2-diilo, prop-2-en-1 , 2-diilo, prop-l-en-1 , 3-diilo, cicloprop-l-en-1 , 2-diilo, cicloprop-2-en-l , 2-diilo, cicloprop-2-en-l, 1-diilo, prop-1-in-1 , 3-diilo, etc.; butildiilos tales como, butan-1 , 1-diilo, butan-1 , 2-diilo, butan-1 , 3-diilo, butan-1 , -diilo, butan-2,2-diilo, 2-metil-propan-l , 1-diilo, 2-metil-propan-l , 2-diilo, ciclobutan-1, 1-diilo; ciclobutan-1 ,.2-diilo, ciclobutan-1, 3-diilo, but-l-en-1, 1-diilo, but-l-en-1, 2-diilo, but-l-en-1, 3-diilo, but-l-en-1 , -diilo, 2-metil-prop-l-en-l, 1-diilo, 2-metaniliden-propan-1 , 1-diilo, buta-1 , 3-dien-l, 1-diilo, buta- 1.3-dien-l, 2-diilo, buta-1, 3-dien-l, 3-diilo, buta-1 , 3-dien- 1.4-diilo, ciclobut-l-en-1 , 2-diilo, ciclobut-l-en-1, 3-diilo, ciclobut-2-en-l , 2-diilo, ciclobuta-1 , 3-dien-l,2-diilo, ciclobuta-1 , 3-dien-l , 3-diilo, but-l-in-1 , 3-diilo, but-l-in-1,4-diilo, buta-1 , 3-diin-l , -diilo , etc.; y similares. Cuando se hace referencia a niveles específicos de saturación, se utiliza la nomenclatura alcanildiilo, alquenildiilo y/o alquinildiilo . En algunas formas de realización, el grupo alquildiilo es alquildiilo (C!-C2o) , más preferentemente, alquildiilo (Ci-Cio) , con mayor preferencia, alquildiilo (??-?ß) · El término "alquileno" , en sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquildiilo de cadena lineal que tiene dos centros radicales monovalentes terminales derivados por la extracción de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono terminales del alcano, alqueno o alquino parental de cadena lineal. Los grupos alquileno típicos incluyen, mas no se limitan a: metano; etilenos tales como etano, eteno, etino; propilenos tales como propano, prop[l]eno, propa [ 1 , 2 ] dieno, prop[l]ino, etc.; butilenos tales como butano, but[l]eno, but[2]eno, buta [ 1 , 3 ] dieno, but[l]ino, but[2]ino, but [ 1 , 3 ] diino, etc.; y similares. Cuando se hace referencia a niveles específicos de saturación, se usa la nomenclatura alcano, alqueno y/o alquino .

El término "acilo" , en sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical -C(0)R200, donde R200 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido tal como se definen en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, mas no se limitan a: formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y similares .

El término "amino" , en sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical -NRaRb, donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido tal como se definen en la presente o, en forma alternativa, Ra y Rb, tomados con untamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo cicloheteroalquilo . Los ejemplos representativos incluyen, mas no se limitan a: -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-fenilo, -NH-CH2-fenilo, pirrolidina, y similares.

El término "arilo", en sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado por la extracción de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillo aromático parental, tal como se define en la presente. Los grupos arilo típicos incluyen, mas no se limitan a: grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleyadeno, pireno, pirantreno, rubíceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. En algunas formas de realización, un grupo arilo comprende desde 6 hasta 20 átomos de carbono (arilo C6-C2o) · En otras formas de realización, un grupo arilo comprende desde 6 hasta 15 átomos de carbono (arilo C6-C15) . En incluso otras formas de realización, un grupo arilo comprende desde 6 hasta 10 átomos de carbono (arilo C6-Cio) .

El término "arilalquilo" , en sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un grupo arilo como se define en la presente. Los grupos arillalquilo típicos incluyen, mas no se limitan a: bencilo, 2-feniletan-l-ilo, 2-fenileten-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, 2-naftileten-l-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-l-ilo y similares. Cuando se hace referencia a fracciones especificas de alquilo, se usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo . En algunas formas de realización, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C30) , por ej . , la fracción de alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C10) y la fracción de arilo es arilo (C6-C2o) · En otras formas de realización, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C2o) , por ej . , la fracción de alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (Ci-Cs) y la fracción de arilo es arilo (C6-Ci2) . En incluso otras formas de realización, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C15) , por ej . , la fracción de alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C5) y la fracción de arilo es arilo (C6-Ci0) - El término "ariloxi" , en si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula -O-R201, donde R201 es arilo, arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido.

El término "ariloxicarbonilo" , en si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula -C (0) -0-R201, donde R201 es arilo, arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido.

El término "cicloalquilo" o "carbociclilo" , en si mismo o como parte de otro sustituyente , se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o no saturado, como se define en la presente. Cuando se hace referencia a un nivel específico de saturación, se usa la nomenclatura "cicloalcanilo" o "cicloalquenilo" . Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, mas no se limitan a: grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y similares. En algunas formas de realización, un grupo cicloalquilo comprende desde 3 hasta 10 átomos en el anillo (cicloalquilo C3-C10) · En otras formas de realización, un grupo cicloalquilo comprende desde 3 hasta 7 átomos en el anillo (cicloalquilo c3-c7) .

El término "cicloheteroalquilo" o "heterociclilo" , en sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o no saturado en el cual uno o más átomos de carbono (y opcionalmente cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) son independientemente reemplazados con el mismo heteroátomo o uno diferente. Los heteroátomos típicos para reemplazar el o los átomos de carbono incluyen, mas no se limitan a: B, N, P, O, S, Si, etc. Cuando se hace referencia a un nivel específico de saturación, se usa la nomenclatura "cicloheteroalcanilo" o "cicloheteroalquenilo" .

Los grupos cicloheteroalquilo típicos incluyen, mas no se limitan a: grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolídina, pirrolidona, quinuclidina, borolano, dioxaborolano, y similares. En algunas formas de realización, el grupo cicloheteroalquilo comprende desde 3 hasta 10 átomos en el anillo (cicloheteroalquilo de 3 a 10 miembros) . En otras formas de realización, el grupo cicloalquilo comprenden desde 5 hasta 7 átomos en el anillo (cicloheteroalquilo de 5 a 7 miembros ) .

Un grupo cicloheteroalquilo puede estar sustituidos en un heteroátomo, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, con un grupo alquilo (Ci-C6) . Como ejemplos específicos, N-metil-imidazolidinilo, N-metil-morfolinilo, N-metil-piperazinilo, N-metil-piperidinilo, N-metil-pirazolidinilo y N-metil-pirrolidinilo se incluyen dentro de la definición de "cicloheteroalquilo". Un grupo cicloheteroalquilo puede estar unido al remanente de la molécula mediante un átomo de carbono en el anillo o un heteroátomo en el anillo.

Los términos "heteroalquilo, heteroalcanilo, heteroalquenilo, heteroalcanilo, heteroalquildiilo y_ heteroalquileno" en sí mismos o como parte de otro sustituyente, se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo, alquinilo, alquildiilo y alquileno, respectivamente, en los cuales uno o más de los átomos de carbono (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) son reemplazados, cada uno de ellos independientemente, con los mismos o con diferentes grupos heteroaromáticos . Los grupos heteroaromáticos típicos que pueden incluirse en estos grupos incluyen, mas no se limitan a: -0-, -S-, -0-0-, -S-S-, -0-S-, -NR203R204-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR205R206, -PR207-, -P(0)2-, -POR208-, -0-P(0)2 -, -SO-, -S02-, -SnR209R210-, -BR211R212, B0R2130R214 y similares, donde R203, R204 , R205, R206, R207, R208, R209, R210, R211, R212, R213 y R214 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido .

El término "heteroarilo" , en sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical heteroaromático monovalente derivado por la extracción de un átomo de hidrógeno de un único átomo de un sistema de anillo heteroaromático parental, como se define en la presente. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, mas no se limitan a: grupos derivados de acridina, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizína, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, furopiridina, y similares. En algunas formas de realización, el grupo heteroarilo comprende desde 5 hasta 20 átomos en el anillo (heteroarilo de 5 a 20 miembros) . En otras formas de realización, el grupo heteroarilo comprende desde 5 hasta 10 átomos en el anillo (heteroarilo de 5 a 20 miembros) . Los grupos de heteroarilo de ejemplo incluyen los derivados de furano, tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol , indol, piridina, pirazol, quinolina, imidazol, oxazol, isoxazol y pirazina.

El término "heteroarilalquilo" , en si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo aciclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un grupo heteroarilo. Cuando se hace referencia a fracciones específicas de alquilo, se usa la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo . En algunas formas de realización, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6 a 21 miembros, por ej . , la fracción de alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es alquilo (Ci-Ce) y la fracción de heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 15 miembros. En otras formas de realización, el heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6 a 13 miembros, por ej . , la fracción de alcanilo, alquenilo o alquinilo es alquilo (C1-C3) y la fracción de heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros.

El término "heteroariloxi" , en si mismo o como parte de otro sustituyente , se refiere a un radical de la fórmula -O-R201, donde R201 es heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.

El término "heteroariloxicarbonilo", en si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula -C (O) -O-R201, donde R201 es heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.

El término "modular" se refiere a ajusfar, variar o cambiar. Tal como se usa en la presente, la modulación del canal iónico de calcio incluye antagonizar, agonizar o parcialmente antagonizar. Es decir, los compuestos de la presente invención pueden actuar como antagonistas, agonistas o antagonistas parciales de la actividad del canal iónico de calcio .

El término "sistema de anillo aromático parental" se refiere a un sistema de anillo cíclico o policíclico no saturado que tiene un sistema de electrones p conjugado. En la definición de "sistema de anillo aromático parental" se incluyen específicamente los sistemas de anillo fusionados en los cuales uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos son saturados o no saturados, tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Los sistemas de anillo aromáticos parentales típicos incluyen, mas no se limitan a: aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2, -dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleyadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares.

La frase "sistema de anillo heteroaromático parental" se refiere a un sistema de anillo aromático parental en el cual uno o más átomos de carbono (y opcionalmente cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) están reemplazados, cada uno independientemente, con el mismo heteroátomo o con uno diferente. Los heteroátomos típicos para reemplazar los átomos de carbono incluyen, mas no se limitan a: B, N, P, O, S, Si, etc. Dentro de la definición de "sistema de anillo heteroaromático parental" se incluyen específicamente los sistemas de anillo en los cuales uno o más de los anillos son aromáticos, y uno o más de los anillos son saturados o no saturados, tales como, por ejemplo, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Los sistemas de anillo heteroaromáticos parentales típicos incluyen, mas no se limitan a: arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares.

El término "paciente" o "sujeto" incluye, mas no se limita a: animales tales como, por ejemplo, mamíferos. Preferentemente, el paciente es un humano.

El término "prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o un trastorno (es decir, causar que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aún no ha experimentado o mostrado síntomas de la enfermedad) .

La expresión "grupo protector" se refiere a un agrupamiento de átomos que, cuando se une a un grupo funcional reactivo en una molécula enmascara, reduce o previene la reactividad del grupo funcional. Los ejemplos de los grupos protectores se pueden encontrar en Green y colaboradores, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2da ed. 1991) y Harrison y colaboradores, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) . Los grupos protectores de amino representativos incluyen, mas no se limitan a: grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), ter-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilosililo ("TMS") , 2-trimetilosilil-etansulfonilo ("SES"), tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, mas no se limitan a: aquellos en los que el grupo hidroxilo es acilado o alquilado tales como bencilo, y éteres de tritilo así como ~ambién éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de alilo .

El término "sal" se refiere a una sal de un compuesto, que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 , 2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxilico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental es reemplazado por un ión de metal, por ej . , un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalino térreo o un ión de aluminio; o coordina con un base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares.

El término "solvato" hace referencia a un compuesto formado por solvatación (la combinación de moléculas de solvente con moléculas o iones del soluto, es decir, un compuesto de la presente invención) o un agregado que consiste en un ión o molécula del soluto (el compuesto de la presente invención) con una o más moléculas de solvente.

El término "farmacéuticamente aceptable" significa que es adecuado/a para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, en consonancia con una relación riesgo/beneficio razonables, y efectivo/a para su uso destinado dentro del alcance del criterio médico determinante .

El término "prodroga o droga blanda" se refiere a un precursor de un compuesto farmacéuticamente activo en donde el precursor en si mismo puede o no ser farmacéuticamente activo pero, ante la administración, se convertirá -ya sea a nivel metabólico u otro- en la droga o compuesto farmacéuticamente activo de interés. Por ejemplo, la prodroga o droga blanda es un éster o un éter de un compuesto farmacéuticamente activo. Se han preparado y divulgado varias prodrogas para una variedad de agentes farmacéuticos. Véase, por ejemplo, Bundgaard, H. y oss, J. , J. Pharm. Sci. 78: 122-126 (1989) . Por ende, la persona medianamente versada en el arte sabe cómo preparar estos precursores, prodrogas o drogas blandas con las técnicas comúnmente empleadas de síntesis orgánica.

El término "sustituido/a", cuando se usa para modificar un grupo o radical específicos, significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical específicos son, cada uno independientemente del otro, reemplazados con el o los mismos sustituyentes , o con diferentes. Los grupos de sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono saturados en el grupo o radical específicos incluyen, mas no se limitan a: -Ra, halo, -O", =0, -0Rb, -SRb, -S", =S, -NRCR°, =NRb, =N-0Rb, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)2NRb, -S(0)20~, -S(0)20Rb, -0S(0)2Rb, -0 S(0)20~, -0S(0)20Rb, -P(0) (0")2, -P(0) (0Rb) (0") , -P (0) (0Rb) (0Rb) , -C(0)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(0)0~, -C(0)0Rb, -C(S)0Rb, -C ( 0)NRcRc, -C (NRb)NRcRc, -0C(0)Rb, -0C(S)Rb, -0C(0)0", -0C(0)0Rb, -0C(S)0Rb, -NRbC (0) Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(0)0", -NRbC(0)0Rb, -NRb C(S)0Rb, -NRbC (0) NRCRC, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC (NRb) NRCRC, donde Ra se selecciona del grupo conformado por: alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, alquildiilo, alquildiilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquildiilo, heteroalquildiilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido; cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra; y cada Rc es independientemente Rb o, en forma alternativa, los dos Rc tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo cicloheteroalquilo que opcionalmente puede incluir desde 1 hasta 4 de los mismos heteroátomos adicionales, o diferentes, seleccionados del grupo conformado por O, N y S. Como ejemplos específicos, -NRCRC está destinado a incluir -NH2, -NH-alquilo, N-pirrolidinilo y N-morfolinilo .

En forma similar, los grupos de sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono no saturados en el grupo o radical específicos incluyen, mas no se limitan a: -Ra, halo, -O", -ORb, -SRb, -S", -NRCRC, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, -N3 -S (O) 2Rb, -S(0)20~, -S(0)2ORb, -OS(0)2Rb, -OS(0)20~, -OS(0)2ORb, -P(0) (0") 2 , -P(O) (ORb) (O") , -P(O) (ORb) (ORb) , -C(0)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(0)0", -C(0)ORb, -C(S)ORb, -C(0)NRcRc, -C (NRb) NRCRC, -OC(0)Rb , -OC(S)Rb, -00(0)0", -0C(0)0Rb, -0C(S)0Rb, -NRC (0) Rb, -NRbC(S )R , -NRbC(0)0", -NRbC(0)0Rb, -NRbC(S)0Rb, -NRbC (0) NRCRC, -NRbC (N Rb)Rb y -NRbC (NRb) NRCRC, donde Ra, Rb y Rc son como se definieron con anterioridad.

Los grupos de sustituyentes útiles para sustituir átomos de nitrógeno en los grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo incluyen, mas no se limitan a: -Ra, -0", -0Rb, -SRb, -S~, -NRCRC, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, -N02, -S(0)2Rb, -S(0)20~, -S(0)2 0Rb, -0S(0)2Rb, -0S(0)20", -0S(0)20Rb, -P(0) (0~)2, -P (0) (0Rb) (O-) , -P(0) (0Rb) (0Rb) , -C(0)Rb, -C(S)Rb, -C (NRb) R , -C(0)0Rb, -C(S) 0Rb, -C(0)NRcRc, -C (NRb)NRcRc, -0C(0)Rb, -0C(S)Rb, -0C(0)0Rb, -0 C(S)0Rb, -NRbC(0)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(0)0Rb, -NRbC(S)0Rb, -NRbC (0)NRcRc, -NRC(NRb)Rb y -NRbC (NRb) NRCRC, donde Ra, Rb y Rc son como se definieron con anterioridad.

Los grupos de sustituyentes de las listas anteriores útiles para sustituir otros grupos o átomos específicos serán evidentes para los expertos en el arte.

Los sustituyentes usados para sustituir un grupo específico pueden ser sustituidos en forma adicional, típicamente con uno o más de los mismos grupos, o diferentes, seleccionados de los varios grupos especificados con anterioridad.

El término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en algunas formas de realización, a mejorar o prevenir la enfermedad o el trastorno (es decir, arrestar, prevenir, retener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma) . En otras formas de realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser díscernible por el paciente. En incluso otras formas de realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir o retener o prevenir el progreso de la enfermedad o el trastorno, ya sea a nivel físico (por ej . , estabilización de un síntoma discernible), a nivel fisiológico (por ej . , estabilización de un parámetro físico) o ambos. En incluso otras formas de realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar el desencadenamiento de la enfermedad o el trastorno.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" hace referencia a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará según el compuesto, la enfermedad y su severidad, así como también según la edad, peso, etc., del paciente a ser tratado.

El término "vehículo" se refiere a un diluyente, coadyuvante, excipiente o portador con el cual se administra un compuesto.

A continuación se hará referencia en detalle a las formas de realización preferidas de la invención. Si bien la invención será descrita junto con sus formas de realización preferidas, ha de entenderse que esta descripción no está destinada a limitar la invención a esas formas de realización preferidas. Por el contrario, está destinada a cubrir alternativas, modificaciones y equivalentes, como pueden estar incluidas dentro del espíritu y alcance de la invención, como la definen las reivindicaciones adjuntas.

El término "receptor" se refiere a una molécula o complejo de moléculas, típicamente (si bien no necesariamente) una o más proteínas, que está/n unida/s específicamente por uno o más ligandos particulares. Se dice que el receptor es un receptor para dicho(s) ligando(s). La unión ligando-receptor, en . muchos casos, induce una o más respuestas biológicas. Un "modulador" de un polipéptido es ya sea un inhibidor o bien un potenciador de una acción o función del polipéptido. En forma similar, un "modulador" de una vía de señalización es un inhibidor o potenciador de al menos una función mediada por la vía de señalización. Los aspectos de los moduladores se definen a continuación con respecto a los polipéptidos; sin embargo, los expertos en el arte comprenderán con facilidad que estas definiciones también se aplican a las vías de señalización.

Un modulador "no selectivo" de un polipéptido es un agente que modula otros miembros de la misma familia de polipéptidos a las concentraciones típicamente empleadas para la modulación del polipéptido particular.

Un modulador "selectivo" de un polipéptido modula significativamente el polipéptido particular a una concentración a la cual otros miembros de la misma familia de polipéptidos no son significativamente modulados.

Un modulador "actúa directamente sobre" un polipéptido cuando el modulador ejerce su acción al interactuar directamente con el polipéptido.

Un modulador "actúa indirectamente sobre" un polipéptido cuando el modulador ejerce su acción al interactuar directamente con una molécula distinta del polipéptido, cuya interacción genera la modulación de una acción o función del polipéptido .

Un "inhibidor" o "antagonista" de un polipéptido es un agente que reduce, mediante cualquier mecanismo, cualquier acción o función del polipéptido, en comparación con la observada en ausencia (o presencia de una cantidad menor) del agente. Un inhibidor de un polipéptido puede afectar: (1) la expresión, la estabilidad del ARNm, el tráfico de proteínas, la modificación (por ej . , fosforilación) o la degradación de un polipéptido o (2) una o más de las acciones o funciones normales del polipéptido. Un inhibidor de un polipéptido puede ser no selectivo o selectivo. Los inhibidores preferidos (antagonistas) son generalmente moléculas pequeñas que actúan directamente sobre, y son selectivos para, el polipéptido blanco.

Un inhibidor "reversible" es aquél cuyos efectos pueden ser revertidos (es decir, aquél que no inactiva en forma irreversible el polipéptido blanco) .

Un inhibidor "competitivo" de un polipéptido es aquél que compite por unirse al polipéptido con otro componente requerido para la función del polipéptido. Por ejemplo, la función de TrkA requiere la unión de ATP y substrato. Por consiguiente, un inhibidor competitivo de TrkA puede actuar, por ejemplo, al unirse en los sitios de unión de ATP o substrato. Esta inhibición es generalmente reversible al incrementar la concentración de ATP o substrato a la mezcla de reacción. Se dice que dicho inhibidor inhibe TrkA en forma competitiva con respecto a ATP o substrato, respectivamente.

Un inhibidor "no competitivo" de un polipéptido generalmente une el polipéptido en un sitio distinto del sitio de unión de otro componente necesario para la función del polipéptido. Esta inhibición no puede ser revertida al incrementar la concentración del (los) componente ( s ) necesaria para la función del polipéptido.

Tal como se usa en la presente, el término "modulador alostérico" de un polipéptido, típicamente una enzima o un receptor, es un modulador que se une en una ubicación distinta del sitio activo del polipéptido blanco, alterando la actividad al inducir un cambio alostérico en la forma del polipéptido blanco.

Los términos "polipéptido" y "proteína" se usan en forma intercambiable en la presente para hacer referencia a un polímero de aminoácidos y, a menos que se limite de otra manera, incluyen aminoácidos atípicos que pueden funcionar de manera similar a los aminoácidos de origen natural.

El término "unión específica" se define en la presente como la unión preferencial entre pares de unión (por e . , dos polipéptidos , un polipéptido y molécula de ácido nucleico o dos moléculas de ácido nucleico) en sitios específicos. El término "que se une específicamente" indica que la preferencia de unión (por e . , afinidad) por la molécula/secuencia blanco es al menos 2 veces, más preferentemente al menos 5 veces, y con mayor preferencia al menos 10 ó 20 veces superior a la molécula blanco no específica (por ej . una molécula generada aleatoriamente que carece del (los) sitio (s) específicamente reconocido ( s )) .

Las frases "una cantidad efectiva" y "una cantidad suficiente" se refiere a las cantidades de un agente biológicamente activo que producen una actividad biológica buscada .

El término "co-administrar" o "co-administración" cuando se usa con referencia a la administración de antagonistas de Trk (es decir, TrkA) y otros agentes indica que el antagonista y otro(s) agente (s) son administrados en forma coordinada para que haya al menos cierta superposición cronológica en su actividad fisiológica sobre el sujeto. Por ende, se puede administrar un antagonista de TrkA en forma simultánea y/o secuencial con otro agente. En la administración secuencial, puede incluso existir cierto retraso sustancial (por ej . , minutos o hasta horas o dias) antes de la administración del segundo agente siempre que el primer agente administrado esté ejerciendo cierto efecto fisiológico sobre el organismo cuando el segundo agente administrado sea administrado o se torne activo en el sujeto.

El término "reducir el dolor", tal como se usa en la presente, se refiere a disminuir el nivel de dolor que un sujeto percibe en relación con el nivel de dolor que el sujeto hubiera percibido si no fuera por la intervención. Cuando el sujeto es una persona, el nivel de dolor que la persona percibe se puede evaluar al pedirle que describa el dolor o lo compare con otras experiencias dolorosas. En forma alternativa, los niveles de dolor se pueden determinar al medir las respuestas físicas del sujeto al dolor, tales como la manifestación de factores relacionados con el estrés o la actividad de los nervios transductores del dolor en el sistema nervioso periférico o el SNC. Los niveles de dolor también se pueden determinar al medir la cantidad de un analgésico bien caracterizado necesaria para que una persona informe que no experimenta dolor o para que un sujeto deje de exhibir síntomas de dolor. Una reducción en el dolor también se puede medir como un incremento en el umbral al cual un sujeto experimenta un determinado estímulo como doloroso. En ciertas formas de realización, una reducción en el dolor se alcanza al disminuir la "hiperalgesia", la sensibilidad intensificada a un estímulo nocivo, y dicha inhibición puede ocurrir sin perjudicar la "nocicepción" , la sensibilidad normal del sujeto a un estímulo nocivo.

Tal como se usa con referencia a la reducción del dolor, la expresión "un sujeto que lo necesita" se refiere a un animal o una persona, preferentemente una persona, que se espera experimente dolor en el futuro cercano. Dicho animal o dicha persona puede tener una condición en curso que está causando dolor en la actualidad y posiblemente continúe causando dolor. En forma alternativa, el animal o la persona ha estado, está o estará soportando un procedimiento o evento que usualmente tiene consecuencias dolorosas. Las condiciones dolorosas crónicas tales como hiperalgesia neuropática diabética y enfermedades vasculares del colágeno son ejemplos del primer tipo; el trabajo dental, particularmente el acompañado por inflamación o daño nervioso, y la exposición a toxinas (inclusive la exposición a agentes quimioterapéuticos ) son ejemplos del último tipo.

La frase "dolor inflamatorio" se refiere al dolor provocado por una inflamación. El dolor inflamatorio con frecuencia se manifiesta como sensibilidad incrementada a estímulos mecánicos (sensibilidad anormal al contacto o hiperalgesia mecánica). Por ejemplo, el dolor inflamatorio se debe a una condición seleccionada entre el grupo conformado por: quemaduras, quemaduras por el sol, artritis, colitis, carditis, dermatitis, miositis, neuritis, mucositis, uretritis, cistitis, gastritis, neumonitis y enfermedad vascular del colágeno.

La frase "dolor neuropático" se refiere al dolor provocado por las condiciones o eventos que generan daño nervioso. El término "neuropatía" se refiere a un proceso de enfermedad que provoca daño a los nervios. "Causalgia" denota un estado de dolor crónico después de una lesión nerviosa. "Alodinia" se refiere a una condición en la cual una persona experimenta dolor en respuesta a un estímulo normalmente no doloroso, tal como un golpe suave. Por ejemplo, el dolor neuropático se debe a una condición seleccionada entre el grupo conformado por: causalgia, diabetes, enfermedad vascular del colágeno, neuralgia trigeminal, lesión de la médula espinal, lesión del tallo cerebral, síndrome de dolor talámico, síndrome de dolor regional complejo tipo I/distrofia simpática refleja, síndrome de Fabry, neuropatía de fibras pequeñas, cáncer, quimioterapia contra el cáncer, alcoholismo crónico, accidente cerebrovascular , abceso, enfermedad desmielinizante, infección viral, terapia antiviral, SIDA y terapia contra el SIDA. El dolor neuropático se debe a un agente seleccionado entre el grupo conformado por: trauma, cirugía, amputación, toxinas y quimioterapia.

Tal como se usa en la presente, el término "trastorno de dolor generalizado" se refiere a un grupo de síndromes de dolor idiopático (por ej . , fibromialgia, síndrome del colon irritable y trastornos témporomandibulares ) , para el cual el mecanismo patogénico es actualmente desconocido, caracterizado por dolor difuso o generalizado, y para el cual se excluye un diagnóstico de inflamación o neuropatía como causa directa del dolor.

Un "agente analgésico" se refiere a una molécula o combinación de moléculas que causan una reducción del dolor.

La diferencia entre dolor "agudo" y "crónico" se basa en el tiempo: el dolor agudo se experimenta pronto (por ej . , generalmente dentro de aproximadamente 48 horas; más típicamente, dentro de aproximadamente 24 horas; y más típicamente dentro de aproximadamente 12 horas) después de la aparición del evento (tal como inflamación o lesión nerviosa) que provocó dicho dolor. Por el contrario, existe un retraso de tiempo significativo entre la experiencia de dolor crónico y la aparición del evento que provocó dicho dolor. Dicho retraso de tiempo por lo general es de al menos aproximadamente 48 horas después de dicho evento; más típicamente, al menos aproximadamente 96 horas después de dicho evento; y más típicamente al menos aproximadamente una semana después de dicho evento.

La frase "un efecto relacionado con la droga" se refiere a un efecto in vivo que ocurre en respuesta a una droga. Los efectos de ejemplo incluyen efectos estimulantes, sedantes, hipnóticos y atáxicos.

Un "efecto sedante" se refiere a una disminución en la actividad y/o agitación en un sujeto.

Un "efecto hipnótico" incluye un aumento en la somnolencia y/o una facilitación del inicio y/o mantenimiento del sueño.

Un "efecto atáxico" se refiere a una disminución de la coordinación motora.

El término "uso desadaptativo de sustancias" se refiere al uso de cualquier sustancia que provoca consecuencias adversas para el usuario que sobrepasan cualesquiera de los beneficios derivados de la sustancia. Las sustancias que se usan de manera desadaptativa por lo general son consumidas o administradas (usualmente auto-administradas) al cuerpo, mediante cualquier via de administración, para producir un efecto sobre el cuerpo que el usuario generalmente experimenta como placentero. La sustancia puede ser una sola sustancia (cocaína, por ejemplo) o un tipo de sustancia (por ej . , alimento, en general). Las consecuencias adversas pueden incluir, por ejemplo, efectos adversos sobre la salud, la habilidad de valerse por sí mismo, la habilidad de formar y mantener relaciones humanas y/o la habilidad de trabajar. Las consecuencias adversas por lo general son lo suficientemente significativas como para que el usuario desee controlar, reducir o frenar el uso de la sustancia o, en forma alternativa, para que los miembros de la familia y/o amigos del usuario deseen que el usuario controle, reduzca o frene el uso de la sustancia. El uso desadaptativo de sustancias puede incluir el deseo incontrolable de la sustancia; dependencia de la sustancia, inclusive dependencia psicológica y/o física; y uso desadaptativo de sustancias; así como también cualesquiera de los síntomas individuales de dependencia y/o abuso de sustancias tal como se indicaron en la lista anterior.

El término "abuso de sustancias" incluye un patrón desadaptativo de uso de sustancias que provoca deficiencia o sufrimiento físico clínicamente significativos, tal como se manifiestan mediante uno (o más) de los siguientes, que aparecen dentro de un período de 12 meses: (1) uso recurrente de sustancias que genera falta de cumplimiento con las obligaciones de importancia en el trabajo, la escuela o el hogar (por ej . , ausencias repetidas o rendimiento deficiente en el trabajo relacionados con el uso de sustancias; ausencias, suspensiones o expulsiones de la escuela relacionadas con el uso de las sustancias; descuido de los niños o de las tareas domésticas); (2) uso recurrente de sustancias en situaciones en las cuales existe riesgo físico (por ej . , al manejar un automóvil u operar una máquina cuando se está impedido por el uso de las sustancias) ; (3) problemas legales recurrentes relacionados con el uso de las sustancias (por ej . , arrestos por conducta indebida relacionados con el uso de las sustancias); y (4) uso continuo de las sustancias a pesar de tener problemas sociales o interpersonales persistentes o recurrentes causados o exacerbados por los efectos de la sustancia (por ej . , discusiones con los cónyuges sobre las consecuencias de la intoxicación, peleas físicas) . (Véase American Psychiatric Association , Diagnostic Criteria for DSM-IV, Washington DC, APA, 1994.) Una "droga de abuso" incluye cualquier sustancia, cuyo consumo o administración excesivos puede generar un diagnóstico de dependencia o abuso de la sustancia tal como se definió en la presente o como se define mediante cualquier criterio actual de DSM promulgado por la American Psychiatric Association o criterio equivalente. Las drogas de abuso incluyen, sin limitación: un opioide, un psicoestimulante, un cannabinoide, un empatógeno, una droga disociativa y etanol. En consecuencia, por ejemplo, heroína, cocaína, metanfetaminas, cannabis, 3-4 metilendioxi-metanfetamina (MDMA), barbitúricos, fenciclidina (PCP, del inglés Phencyclidine) , ketamina y etanol son todas drogas de abuso, tal como se define en la presente.

Un "neuroléptico" se refiere a una clase de drogas tranquilizantes, usadas para tratar condiciones psicóticas, que modulan la actividad de los neurotransmisores en el sistema nervioso central y pueden actuar al modular la transmisión de acetilcolina , dopamina, norepinefriña, serotonina o ácido ?-aminobut írico (GABA, del inglés ?-A inobutyric Acid) .

El término "neuroesteroide" se refiere a una clase de esteroides, cuyas formas naturales son producidas por células del sistema nervioso central o periférico, independientemente de la actividad esteroidogénica de las glándulas endocrinas.

Los neuroesteroides son derivados de colesterol, y los ejemplos de los neuroesteroides incluyen 3a, 5a-tetrahidroprogesterona, 3a, 5p-tetrahidroprogesterona y 3a, 5a-tetrahidrodesoxicorticosterona . Por ejemplo, ganaxalona y alfaxalona.

El término "benzodiazepina" hace referencia a un agente seleccionado entre el grupo conformado por: alprazolam, clordiazepóxido, clorhidrato de clordiazepóxido, clormezanona , clobazam, clonazepam, clorazepato dipotásico, diazepam, droperidol, estazolam, citrato de fentanilo, clorhidrato de flurazepam, halazepam, lorazepam, clorhidrato de midazolam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam y triazolam.

El término "barbitúrico" hace referencia a un agente seleccionado entre el grupo conformado por: amobarbital, amobarbital sódico, aprobarbital, butabarbital sódico, hexobarbital sódico, mefobarbital , metarbital, metohexital sódico, pentobarbital, pentobarbital sódico, fenobarbital , fenobarbital sódico, secobarbital , secobarbital sódico, talbutal, tiamilal sódico y tiopental sódico.

El término "composición", tal como se usa en la presente, está destinado a abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como también cualquier producto generado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dicho término, en relación con la composición farmacéutica, está destinado a abarcar un producto que comprende el o los ingredientes activos, y el o los ingredientes inertes que conforman el portador, asi como también cualquier producto que se genera, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes o de la disociación de uno o más de los ingredientes o de los otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se hace referencia al hecho de que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.

El término "cáncer" describe o se refiere a la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por el crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen, por ejemplo, leucemia, linfoma, blastoma, carcinoma y sarcoma. Los ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+ALL), carcinoma de células escamosas, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, glioma, cáncer gastrointestinal, cáncer renal, cáncer ovárico, cáncer de hígado, cáncer colorectal, cáncer endometrial, cáncer de riñon, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer pancreático, glioblastoma multiforme, cáncer cervical, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon, cáncer de cabeza y cuello, cáncer gástrico, tumor de célula germinal, sarcoma pediátrico, linfoma de linfocitos T citolíticos naturales de senos paranasales, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa aguda (AML) , y leucemia linfocítica crónica (CML) .

Ha de entenderse que esta invención no está limitada a métodos, reactivos, compuestos, composiciones o sistemas biológicos particulares los cuales, por supuesto, pueden variar. También ha de entenderse que la terminología usada en la presente se incluye a los efectos de describir solamente aspectos particulares y no está destinada a ser restrictiva. Tal como se usa en esta memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen sus referentes en plural, a menos que el contenido claramente indique lo contrario. En consecuencia, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye una combinación de dos o más compuestos o moléculas, y similares.

Compues os En un aspecto, la presente invención provee un compuesto que tiene una fórmula estructural (I): (I) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde: n es 1, 2 ó 3; m es O, 1 ó 2 ; A es C, N, O, S, NR1, C=CR1 (isómeros E y Z) , C=NRX (isómeros E y Z) , C(RXR2), CR^CR^CR1' R2' ( isómeros E y Z) o CR1=CR2-NR1' (isómeros E y Z) ; cuando n es 2 ó 3, cualquiera de dos A adyacentes, junto con otros átomos, forman uno o dos anillos donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido; B es C, N, O, S, NR3 o C(R3R4); J, K, L y M son independientemente N o CR5; Y es 0, S, NR6 o C (R6R7) ; R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, -CONR8R9, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; R8 y R9 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido o, en forma alternativa, R8 y R9, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo cicloheteroalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, siempre que tanto R8 como R9 no sean hidrógeno.

En una forma de realización de la fórmula (I), m = 0, n = 1, y A = Ai-Xi.

En una forma de realización de la fórmula (I), el compuesto tiene la fórmula estructural (II) : (?) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde: A1-X1 es NR1, C=CR1 {isómeros E y Z) , C=NR1 {isómeros E y Z) o C (R1R2) .

En una forma de realización de la fórmula (II), el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 1.1 (101) (103) (105) (107) Los compuestos ilustrados en la Tabla 1.1 también pueden estar representados por sus nombres químicos de la siguiente manera : ID Nombre IUPAC 101 7-bencil-8-oxo-N- [3- (pirrolidin-l-il) propil ] biciclo[4.2.0] octa- 1, 3, 5-trieno-3-carboxamida ]_03 -7-benciliden-8-oxo-W- [3- (pirrolidin-l- il ) propil] biciclo [4.2.0]octa-l,3, 5-trieno-3-carboxamida 105 7-bencil-8-oxo-W- [3- (pirrolidin-l-il) propil] -7- azabiciclo [4.2.0] octa-1 , 3 , 5-trieno-3-carboxamida 107 (82) -8-benciliden-7-oxo-W- [3- (pirrolidin-l-il ) propil ] -2- azabiciclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trieno-4-carboxamida En una forma de realización de la fórmula (I), = 1, y A = A2-X2.

En una forma de realización de la fórmula compuesto tiene una fórmula estructural (III) : (III) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde: A2-X2 es NR1, C=CR1 (isómeros E y Z), C=NR1 (isómeros E y Z) o C (R^2) .

En una forma de realización de la fórmula (III), el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 1.2 (109) (111) (113) (115) (117) Los compuestos ilustrados en la Tabla 1.2 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 109 4-{ [1- (2-fluorobencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-ltf-indol-3-il]metil}-N- [3- (pirrolidin-l-il ) propil ] benzamida lll 4-{ (E) - [5- (2-fluorobencil) -6-oxo-5, 6-dihidro-7H-pirrolo [3, 2- d] pirimidin-7-ilideno] metil } -N- [3- (pirrolidin-l- il ) propil ] benzamida H3 4-{ (Z) - [1- (2-fluorobencil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3fí-indol-3- ilideno] metil } -N- [3- (pirrolidin-l-il ) propil ] benzamida 115 4-{ [ (3E) -1- (2-fluorobencil) -2-oxo-l , 2-dihidro-3tf-indol-3- ilideno] amino} -N- [3- (pirrolidin-l-il) propil] benzamida 1 7 4-{ [ (32) -1- (2-fluorobencil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3H-indol-3- ilideno] amino}- - [3- (pirrolidin-l-il ) propil ] benzamida En una forma de realización de la fórmula (I), m = 1, n = 2, A = Zi y A está representado por A4-A4' .

En una forma de realización de la fórmula (I), el compuesto tiene una fórmula estructural (IV) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde : A4 y A4' son independientemente seleccionados entre NR1, C=CR1 (isómeros E y Z) , ONR1 {isómeros E y Z) o C(R1R2); o, en forma alternativa, A4 y ?4' , junto con otros átomos, forman un anillo que está opcionalmente sustituido; y el enlace entre A4 y A4' puede ser un enlace simple o doble. El anillo formado por A4 y A4' con otros átomos puede ser un anillo carbociclico o heterociclico de cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros.

En una forma de realización de la fórmula (IV), A4' es C=X4 y el enlace entre A4 y A4' es un enlace simple.

En una forma de realización de la fórmula (IV), el compuesto tiene una fórmula estructural (IVd) : o sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en donde : A4 y X4 son independientemente CR R o NR ; C=X4 puede ser isómeros E y Z ; R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido.

En una forma de realización, el compuesto que tiene una fórmula estructural (IVd) se selecciona entre el grupo conformado por: Tabla 1.3 (219) (215) (225) (223) (231) (227) (229) (237) (239) (241) (243) (245) (247) (249) (275) (279) (309) (307) (311) (433) (435) (437) (481) (483) (485) (487) (489) Los compuestos ilustrados en la Tabla 1.3 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 203 (22) -2-benciliden-Aí- [3- ( -bencilpiperidin-l-il) propil] -4- (4- fluorobencil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 205 W- [3- (4-bencilpiperidin-l-il)propil] -2- [ (2E) -2- (3-bromo-4- metoxibenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4fí-l , 4-benzotiazin-4- il] acetamida 207 4~{ (£) " [4~ (3-clorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2- ilideno] metil } -N- [2- (dibuti lamino) etil ] benzamida 209 W- [3- (4-bencilpiperidin-l-il)propil] -2- [ (22) -2- (3- clorobenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4-benzotiazin-4- il] acetamida 211 (2Z) -2-benciliden-W- { 3- [ciclohexil (metil) amino] propil } -4- (4- fluorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzotiazin-6-carboxamida 2i3 (2Z) -2-benciliden-W- [3- ( 4-bencilpiperidin-l-il ) propil ] -4- (3- metilbencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 2i5 (22) -2-benciliden-N- { 3- [ciclohexil (metil) amino] propil } -4- (3- metilbencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 217 N- [3- (4-bencilpiperidin-l-il)propil] -2- [ (2E) -2- (3- bromobenciliden) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4-benzotiazin-4- il] acetamida 219 (2Z) -N- [2- (azepan-l-il ) etil] -2-benciliden-4- ( 3-metilbencil ) -3-oxo- 3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzotiazin-6-carboxamida 221 N-[2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -4-{ (E) - [4- (2 , 5-dimetilbencil) - 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-l , -benzotiazin-2-ilideno] metil } benzamida 223 (2Z) -2-benciliden-W- [3- (2-etilpiperidin-l-il ) propil] -4- (4- fluorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 225 4-{ (E) - [4- (3-clorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2- ilideno] metil } -N-{3- [ciclohexil (metil) amino] propil } benzamida (22) -N- [3- (azepan-l-il) propil] -2-benciliden-4- (3-metilbencil) -3-oxo-3 , 4-di.hidro-2.Fi-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida (2Z) -2-benciliden-4- (4-fluorobencil) -N- [3- (3-metilpiperidin-l-il ) propil ] -3-OXO-3, -dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida N-[2- (azepan-l-il) etil] -4- { (E) - [4- ( 3-metilbencil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2-ilideno] metil } benzamida N-{3- [ciclohexil (metil) amino] ropil } -4- { (£) - [4- ( 3-metilbencil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2tf-l , 4-benzot azin-2-ilideno] metil } benzamida N-[2- (azepan-l-il) etil] -4- { (E) - [4- (3-clorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2i/-l, 4-benzotiazin-2-ilideno] metil } benzamida (2Z) -N-{2-[4- (2-fluorofenil)piperazin-l-il ]etil } -2-[2- (4-metoxifenil) -2-oxoetiliden ] -3-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-6-carboxamida 2- [ (2Z) -2- (3-clorobenciliden) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , -benzotiazin-4-il ] -N- {3- [4- (4 -metoxifenil) piperazin-1 -il Jpropil jacetamida (2Z) -2-benciliden-N-{3- [4- (2 ,5-dimetilfenil)piperazin-l-il Jpropil } -4- (3-metilbencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , -benzotiazin 6-carboxamida 4-{ (E) - [4 - (3-clorobencil) -3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2-ilidenoJmetil } -N- [ (l-etilpirrolidin-2-il) metil ]benzamida 2 5 N-{3- [ciclohexil (metil) amino] propil } -4- { (E) - [ 4- (2-metilbencil ) -3- oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2-ilideno] metil }benzamida 247 (22) -2-benciliden-W- [3- (3, 5-dimetilpiperidin-l-il ) propil] -4- (3- metilbencil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 249 (22) -2-benciliden-W- [3- (3, 5-dimeti lpiperidin- 1 -il ) propil ] -4- (4- fluorobencil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2#-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 251 N-{3- [bencil (metil) araino] propil } -4- { (E) - [ 4- ( 3-metilbencil ) -3-oxo- 3 , 4-dihidro-2#-l , 4-benzotiazin-2-ilideno] metil } benzamida 253 N- [2- (azepan-l-il) etil] -2- [ (2£) -2- (3-clorobenciliden) -3-oxo-2, 3- dihidro-4íí-l , 4-benzotiazin-4-il] acetamida 255 2- [ (2E) -2- (3-bromo-4-metoxibenciliden) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4- benzotiazin-4-il ] -N- { 3- [ - (2-fluorofenil ) piperazin-1- il ] propil } acetamida 257 N-{3- [bencil (metil) amino] propil } -2- [ (22) -2- (3-clorobenciliden) -3- oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4-benzotiazin-4-il] acetamida 259 2- [ (2Z) -2- (3-clorobenciliden) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4- benzotiazin-4-il ] -N- { 3- [ 4- (2-fluorofenil ) piperazin-1- il ] propil } acetamida 261 N-{2- [butan-2-il (ciclohexil) amino] etil } -4- { (E) - [4- (2- fluorobencil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2- ilideno] metil } benzamida 263 N-{2- [ciclohexil (metil ) amino] etil} -4- { (E) - [4- (3-metilbencil) -3- oxo-3, 4-dihidro-2 H-l , 4-benzoxazin-2-ilideno]metil}benzamida 265 2- [ (2E) -2- ( 3-bromobenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4tf-l , 4- benzotiazin-4-il] -N- [3- (3, 5-dimetilpiperidin-l-il) ropil] acetamida 2 7 W-{ 3- [bencil (butil ) amino] ropil } -4- { (£) - [ 4- ( 3-clorobencil) -3-oxo- 3, 4 -dihidro-2.fi-1 , 4-benzotiazin-2-ilideno]metil}benzamida 269 N-[2- (azepan-l-il ) etil] -2- [ (2E) -2- (3-bromo-4-metoxibenciliden) -3- oxo-2, 3-di idro-4fí-l , 4-benzotiazin-4-il] acetamida 271 2-[ (2Z) -2- (3-clorobenciliden) -3-OXO-2, 3-dihidro-4H-l, 4- benzotiazin-4-il] -N-{3- [4- (4-fluorofenil)piperazin-l- il] propil } acetamida 273 2- [ (2E) -2- (3-bromobenciliden) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , - benzotiazin-4-il] -N- [3- ( 2-etilpiperidin-l-il ) propil] acetamida 275 N-{3- [4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) piperazin-l-il] propil} -4- { (E) - [4- (2- fluorobencil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2- ilideno]metil }benzamida 277 N- [2- (dipropi lamino) etil] -4- { (E) - [ 4- ( 3-metilbencil ) -3-oxo-3, 4- dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2-ilideno] metil } benzamida 279 <2z> _N~ [2" (azepan-l-il) etil] -2-benciliden-4- (4-fluorobencil) -3- oxo-3, -dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 281 4-{ (E) - [4- (3-clorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2- ilideno]metil } -N- { 3- [ - (2-fluorofenil) piperazin-l- il] propil } benzamida 283 2" [ <2Z) -2- (3-clorobenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4- benzotiazin-4-il ] -N- { 3- [ 4- ( 3-clorofenil ) piperazin-1- il] propil }acetamida 285 2- [ (2£) -2- (3-clorobenciliden) -3-OXO-2, 3-dihidro-4H-l, 4- benzotiazin-4-il ] -N- [3- (2-etilpiperidin-l-il ) propil] acetamida 287 N-{3-[4- (5-cloro-2-metilfenil) piperazin-l-il] propil} -4- { (E) - [4- (3- metilbencil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2- ilideno] metil } enzamida 291 (2Z) -2-benciliden-W- [3- (3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) propil] -4- (3-metilbencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 2 93 2- [ (2E) -2- ( 3-bromo-4-metoxibenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4- benzotiazin-4-il] -N- { 3- [ 4- ( 4-fluorofenil ) piperazin-l- il] propil} acetamida 2 95 4-{ (E) - [4- (3-clorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzotiazin-2- ilideno] metil } -N- [2-(pirrolidin-l-il)etil] benzamida 2 97 2- [ (2E) -2- ( 3-bromobenciliden) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4- benzotiazin-4-il] -N-{2- [metil (2-feniletil ) amino] etil } acetamida 299 4-{ (E) - [4- (3-clorobencil) -3-oxo-3, -dihidro-2H-l, 4-benzotiazin-2- ilideno] metil } -N- [ 3- (3-metilpiperidin-l-il ) propil ] benzamida 301 (2Z) -2-benciliden-N- { 3- [ 4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-l-il] propil } -4- (3-metilbencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, -benzotiazin-6-carboxamida (22) -N- [3- (azepan-l-il ) propil] -2-benciliden-4- (4-fluorobencil) -3 oxo-3, 4-dihidro-2fi-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida N-{3- [4- (2-fluorofenil) piperazin-l-il ] propil} -4- { (E) - [4- (3-metilbencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2fí-l , 4-benzotiazin-2-ilideno] metil}benzamida W-{3-[4- (2-fluorofenil)piperazin-l-il] propil} -4- { (£) - [4- (2-metilbencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-l , 4-benzotiazin-2-ilideno] metil } benzamida N-{ 3- [4- ( 4 -metoxifenil) piperazin-l-il] propil} -4- { (£) - [4- (4-metilbencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2-ilideno]metil} benzamida 2-[ (2E) -2- (3-clorobenciliden) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4tf-l , 4-benzotiazin-4-il ] -N- [3- ( 3-metilpiperidin-l-il ) propil] acetamida (2E) -2- (4-etoxi-3-metoxibenciliden) -N-{3- [4- (2-fluorofenil ) iperazin-l-il] propil} -4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-2//-1, 4-benzotiazin-6-carboxamida 2- [ (2£) -2- (2-clorobenciliden) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4-benzotiazin-4-il] -W-{3- [4- ( 4 -fluorofenil) piperazin-l-il] propil } acetamida (2Z) -N- {3- [4- (2-fluorofenil) piperazin-l-il] propil} - -metil-2- (3-metilbenciliden) -3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 319 2" f (2£) ~ 2 ~ (3-clorobenciliden) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4tf-l , 4- benzotiazin-4-il] -N- [3- (3, 5-dimetilpiperidin-l-il ) propil] acetamida 32i (2E) -N-{3-[4- (2-fluorofenil ) piperazin-l-il ] propil} -2- (2- metoxibenciliden) -4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-2fí-l , 4-benzotiazin-6- carboxamida 323 (2 ) -N-{3- [4- ( 4-fluorofenil ) piperazin-l-il ] propil } -4-metil-2- (2- metilbenciliden) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-S- carboxamida 2i 4-{ (2)-[4- (4-clorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2- ilideno]metil} -W-metilbenzamida 423 4-{ (Z) - [4- (4-clorobencil) -3-tioxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3- ¿] [1,4] oxazin-2-ilideno]metil } -W-metilbenzamida 425 N-metil-4- [ (Z) - (4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2- ilideno) metil] benzamida 427 N-metil-4- [ (1Z) -1- ( 4-metil-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2- ilideno) -2-feniletil] benzamida 429 N-metil-4- [ (1Z) -1- (4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2- ilideno) -3-fenilpropil] benzamida 431 N-metil-4- [ (1Z) -1- ( 4-metil-3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-2 (1H) - ilideno) -3-fenilpropil] benzamida 433 N-metil-4- [ (1Z) -1- ( 4-metil-3-oxo-3 , -dihidroquinoxalin-2 (1H) - ilideno) -2-feniletil ] benzamida 435 4-{ (2) ~ [4_ (ciclohexilmetil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2tf-l , -benzoxazin-2 ilideno] metil } -N- [2- (2-metilpiperidin-l-il) etil ] enzamida 437 4-{ (Z) - [4- (ciclohexilmetil) -3-oxo-3, 4-dihidropirido [3, 4-£>]pirazin 2 (1H) -ilideno] metil} -N- [2- (2-metilpiperidin-l-il ) etil] benzamida 439 4-{ (2) - [1- (ciclohexilmetil) -2-tioxo-l , 2-dihidro-3tf-pirido [ 2 , 3- i>] [1,4] oxazin-3-ilideno]metil} -N- [2- (2-metilpiperidin-l- il) etil] benzamida 441 4-{ [ (22) -l-bencil-2-etiliden-3-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-4- il]metil}-W-[2- (piperidin-l-il ) etil ] benzamida 443 4-{ [ (22) -l-bencil-2-etiliden-3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l, 5- naftiridin-4-il]metil} -N- [2- (piperidin-l-il) etil] benzamida 445 4-{ [ (3E) -4-bencil-3-etiliden-2-oxo-3, -dihidro-l, 6-naftiridin- 1 (2H) -il]metil}-W- [2- (piperidin-l-il ) etil ] enzamida 447 4-{ [ (3E) -4-bencil-3-etiliden-2-tioxo-3, 4-dihidro-l, 6-naftiridin- 1 (2H) -il] metil } -N-[2- (piperidin-l-il ) etil ] benzamida 449 4-{ [ (3E) -4- (ciclohexilmetil) -3-etiliden-2-oxo-3 , 4-dihidroquinolin l(2H)-il]metil} -N- [2- (piperidin-l-il ) etil ] benzamida 51 (2Z) -2-benciliden-3-oxo-N- [3- (2-propilpiperidin-l-il) propil] -3,4- dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 53 4-bencil-N- [3- (2-etilpiperidin-l-il) propil] -2-imino-3-oxo-3 , - dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 455 4-bencil-N- [3- (2-etilpiperidin-l-il) propil] -2-imino-3-oxo-3 , 4- dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-6-carboxamida (22) -2-benciliden-7V- [3- (2-etilpiperidin-l-il ) propil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2tf-l , 4-benzoxazin-6-carboxamida (32) -3-benciliden-W- [3- (2-etilpiperidin-l-il ) propil] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-7-carboxamida (32) -3-benciliden-W- [3- (2-etilpiperidin-l-il ) propil] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [3, 4-b] [1,4] oxazin-7-carboxamida (32) -3-benci.liden-.W- [3- (2-etilpiperidin-l-il ) propil] -2-oxo-2, 3-dihidro-lff-pirido [3, 4-b] [1,4] tiazin-7-carboxamida (22) -4-bencil-2-etiliden-W- [3- (2-etilpiperidin-l-il) propil] -3-oxo 3 , 4-dihidro-2íf-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida (32) -l-bencil-3-etiliden-N- [3- (2-etilpiperidin-l-il ) propil] -2-oxo 2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-j ] [1,4] oxazin-7-carboxamida (32) -1- (ciclohexilmetil) -3-etiliden-i\J- [3- (2-etilpiperidin-l-il) propil] -2-???-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-j ] [1,4] oxazin-7-carboxamida (3Z) -1- (ciclohexilmetil) -3-etiliden-N- [3- (piperidin-l-il) propil] -2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-7-carboxamida (2Z) -4- (ciclohexilmetil) -2-etiliden-3-imino-N- [3- (piperidin-l-il) propil] -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzotiazin-6-carboxamida (2Z) -4-bencil-2-etiliden-3-imino-N- [3- (piperidin-l-il ) propil] -3,4 dihidro-2H-l , -benzotiazin-6-carboxamida 477 (32) -3-etiliden-4- (4-fluorobencil) -2-oxo-AJ- [3- (piperidin-1- il) ropil] -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzotiazin-7-carboxamida 479 (32) -3-etiliden-4- (4-fluorobencil) -N- [3- (piperidin-l-il ) propil] -2- tioxo-3, -dihidro-2H-l , -benzoxazin-7-carboxamida 481 4-{ [4- (2-fluorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzotiazin-2- il] metil }-W-[3-(pirrolidin-l-il)propil]benzamida 483 4-{ (2) - [4- (2-fluorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2tf-l , -benzoxazin-2- ilideno] metil } -N-metilbenzamida 485 4-{ (£) - [4- (2-fluorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2tf-l , 4-benzoxazin-2- ilideno] metil } -N-metilbenzamida 487 4-{ [ (22) -4- (2-fluorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2tf-l , 4-benzoxazin-2- ilideno] amino} -N-metilbenzamida 489 4-{ [ (2E) -4- (2-fluorobencil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2- ilideno] amino} -N-metilbenzamida En una forma de realización de la fórmula (IV), el enlace de A4-A4' es un enlace doble y A4' es CR41.

En una forma de realización de la fórmula (IV), el compuesto tiene una fórmula estructural (IVa) : (IVa) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde : R41 es hidrógeno, halógeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, -C (0) NR42R43, -NR42R43, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; R42 y R43 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido o en forma alternativa, R42 y R43, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo cicloheteroalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros.

En una forma de realización de la fórmula (IVa), el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 1.4 (491) (493) (495) Los compuestos ilustrados en la Tabla 1.4 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 491 N- [3- (azepan-l-il) propil] -2-bencil-4- ( 4-fluorobencil ) -3-oxo-3, 4 dihidropirido [2, 3-b] pirazin-6-carboxamida 4 3 N-[3- (azepan-l-il) propil] -7-bencil-5- (4-fluorobencil) -6-oxo-5, 6 dihidroquinolin-3-carboxamida 95 6-bencil-8- (4-fluorobencil) -7-oxo-N- [3- (pirrolidin-l-il ) propil] 7 , 8 -dihidropirido [ 2 , 3-b] pirazin-2-carboxamida En una forma de realización de la fórmula (IV), A4 y A4' junto con otros átomos forman un sistema de anillo de 5, 6 ó 7 miembros.

En una forma de realización de la fórmula (IV), el compuesto tiene una fórmula estructural (IVb) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde : El anillo R es un anillo arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. El anillo R puede ser un anillo carbociclico o heterociclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros.

En una forma de realización de la fórmula (IVb), el anillo R es un sistema de anillo de 5 miembros.

En una forma de realización de la fórmula (IVb), el compuesto tiene una fórmula estructural (IVb.O): o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde: A4-Q1, Q1-Q2 Q2~X3/ A4'-X3, A4-A4' son independientemente un enlace simple o doble; Qir Q2r y ¾ son independientemente S, 0, N, N(R15), C(R15), C(R15R16); A4 and A4' son independientemente N, C o CR17; R15, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, halógeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido.

En una forma de realización de la fórmula (IVb.O), el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 1.5 (503) Los compuestos ilustrados en la Tabla 1.5 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 497 N- { 3- [ 4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) piperazin-1-i1 ] propil } -4-oxo- 2 , 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-ciclopenta [a] naftaleno-7-carboxamida 499 5-bencil-W- { 3- [ 4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) piperazin-l-il ] propil } -4- oxo-1 , 2 , 3 , 3a, 4 , 5-hexahidropirrolo [ 1 , 2-a] quinoxalin-7-carboxamida 501 5-bencil-4-oxo-N- [3- ( 4-fenilpiperazin-l-il ) propil] -4, 5- dihidrofuro [ 3, 2-c] quinolin-7-carboxamida 503 5- (2-fluorobencil) -N- [3- ( 4-fenilpiperazin-l-il ) propil] -4-tioxo- 3 , 3a, 4 , 5-tetrahidroimidazo [1,5-a] quinoxalin-7-carboxamida En una forma de realización de la fórmula (IVb.O), A4-Q1 y Q2_¾ son un enlace doble, y Q1-Q2, A4'-X3 y A4-A4' un enlace simple .

En una forma de realización de la fórmula (IVb.O), el compuesto tiene una fórmula estructural (IVb.l) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mi smo ; en donde : A4 es C; ?4' es N o CR18; X3, Qi y Q2 son independientemente N o CR19; R18 y R19 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo .

En una forma de realización de la fórmula (IVb.l), el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 1.6 (505) (507) (509) (511) Los compuestos ilustrados en la Tabla 1.6 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 505 N- { 3- [ 4- ( 5-cloro-2-metilfenil) piperazin-l-il] propil } -4-oxo-4 , 5- dihidro-3aH-ciclopenta [a] naftaleno-7-carboxamida 507 5- (2-fluorobencil) -2-metil-N- [3- (4-fenilpiperazin-l-il) propil] -4- tioxo-4 , 5-dihidro-3aff-ciclopenta [ c] quinolin-7-carboxamida 509 6-bencil-5-oxo-W- [3- (4-fenilpiperazin-l-il)propil] -5, 6- dihidropirrolo [1, 2-c] quinazolin-8-carboxamida 511 5-bencil-A- { 3- [ 4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) piperazin-l-il ] propil } -4- oxo-4, 5-dihidro-3aH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-7-carboxamida En una forma de realización de la fórmula (IVb), el anillo R es un anillo de 6 miembros.

En una forma de realización de la fórmula (IVb), el compuesto tiene la fórmula estructural (IVb.2) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional de los mismos; en donde : A4-Ui, Ui-U2, U2-U3, U3-X3, A4'-X3, A4-A4' son independientemente en enlace simple o doble; Ui, U2 U3 y X3 son independientemente S, 0, N, N(R20), C(R20), C(R20R21); A4 y A4' son independientemente N, C o CR22; R20, R21 y R22 son independientemente hidrógeno, halógeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido.

En una forma de realización de la fórmula (IVb.2), el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 1.7 (521) Los compuestos ilustrados en la Tabla 1.7 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siquiente manera: ID Nombre IUPAC 515 W- { 3- [ - ( 5-cloro-2-metilfenil ) piperazin-1-i1 ] propil } -9-oxo- 4b, 5,6,7,8, 8a, 9, 10-octahidrofenantreno-2-carboxamida 5-bencil-N- { 3- [ 4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) piperazin-1-i1 ] propil } -6 oxo-6, 6a, 7 , 8 , 9, 10-hexahidro-5H-pirido [ 1 , 2-a] quinoxalin-3- carboxamida 5^ 5-bencil-6-oxo-W- [3- ( 4-fenilpiperazin-1-il ) propil] -5,6,7,8,9,10 hexahidrofenantridin-3-carboxamida 521 5- (2-fluorobencil ) -N- [3- (4-fenilpiperazin-l-il)propil] -6-tioxo- 6, 8-dihidro-5H-pirido [1, 2-a] quinoxalin-3-carboxamida En una forma de realización de la fórmula (IVb.2), Ui, U2, U3, X3, A4' y A4 forman un anillo heterocíclico de 6 miembros .

En una forma de realización de la fórmula (IVb.2), A4 es N, y B es NR5.

En una forma de realización de la fórmula (IVb.2), el compuesto tiene una fórmula estructural (IVb.21) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo .

En una forma de realización de la fórmula (IVb.21), el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 1.8 (553) (555) (557) Los compuestos ilustrados en la Tabla 1.8 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siquiente manera: ID Nombre IUPAC 201 N- { 3- [ 4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) piperazin-1-i1] propil } -6-oxo- 6, 6a, ,8,9, 10-hexahidro-5tf-pirido [1, 2-a] quinoxalin-3-carboxamida 289 2V-{3-[4-(3-clorofenil) piperazin-l-il ]propil}-6-oxo-6, 6a, 7, 8, 9, 10- hexahidro-5H-pirido [ 1 , 2-a] quinoxalin-3-carboxamida 551 W-{3-[4-( 3-clorofenil) piperazin-1-i1 ] propil } -6-oxo-6, 8,9,10- tetrahidro-5H-pirido [1, 2-a] quinoxalin-3-carboxamida 553 W-(3-{4-[5-cloro-2- (tri flúorometil ) fenil ] piperazin-l-il } propil ) -5- metil-6-???-ß, 6a, 7 , 8 , 9, 10-hexahidro-5H-pirido [ 1 , 2-a] quinoxalin-3- carboxamida 555 N- ( {2- [4- (3-clorofenil) piperazin-1-i1 ] ciclopropiljmetil) -6-oxo- 6, 6a, 7 , 8 , 9, 10-hexahidro-5H-p rido [ 1 , 2-a] quinoxalin-3-carboxamida 557 W- { 3- [ 4- ( 1 , 3-benzodioxol-5-il) piperazin-l-il] propil } - 6-oxo- 6, 6a, 7 , 8 , 9, 10-hexahidro-5H-pirido [ 1 , 2-a] quinoxalin-3-carboxamida En una forma de realización de la fórmula (IVb.2), Ui, Ü2/ U3, X3, A4' y A4 forman un anillo benceno.

En una forma de realización de la fórmula (IVb.2), el compuesto tiene una fórmula estructural (IVb.22): o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo .

En una forma de realización de la fórmula (IVb.22), el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 1.9 Los compuestos ilustrados en la Tabla 1.9 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 525 N- { 3- [ 4- ( 5-cloro-2-metilfenil) pipera zin-1 -i 1] propil } -9-oxo-9, 10- dihidrofenantreno-2-carboxamida 527 5- (2-fluorobencil ) -N- [3- ( -fenilpiperazin-l-il ) propil ] -6-tioxo- 5 , 6-dihidrofenantridin-3-carboxamida 529 6-bencil-5-oxo-W- [3- ( 4-fenilpiperazin-l-il ) propil] -5, 6- dihidrobenzo [ c] [2,6] naftiridin-8-carboxamida 531 5-bencil-W- { 3- [ 4- (5-cloro-2-metilfenil ) pipera zin- 1 -il ] propil } -6- oxo-5, 6-dihidrofenantridin-3-carboxamida 535 N- l 3- [ 4- ( 3-clorofenil ) pipera zin- 1-il ] propil } -6-oxo-5 , 6- dihidrofenantridin-3 -carboxamida 537 N- [3- (morfolin-4-il ) propil] -6-oxo-5, 6-dihidrofenantridin-3- carboxamida En una forma de realización de la fórmula (I) , m = 1/ n ? es "Z3, A4-X4, y A5-X5"; B es Z4.

En una forma de realización de la fórmula (I) , el lesto tiene una estructura de la fórmula (V) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde : A4-X4, A5-X5 son independientemente NR1, C=CR1 (isómeros E y Z), ONR1, C=(0) o C{ }R2) ; Z3 y Z4 son independientemente 0, S, NR3 o C(R3R4); o, en forma alternativa, Z3-A4-X4 o X4-A4-A5-X5, junto con otros átomos, forman un anillo de seis o siete miembros que está opcionalmente sustituido.

En una forma de realización de la fórmula (V) , el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 2.0 (801) (805) (803) (809) (807) Los compuestos ilustrados en la Tabla 2.0 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC gol 4-{ {Z) - [5- (2-fluorobencil ) -4-oxo-4, 5-dihidro-l , 5-benzotiazepin- 2 (3H) -ilideno] metil } -N- [3- (pirrolidin-l-il ) propil] benzamida 803 4-{ (i?) - [5- (2-fluorobencil) -4-oxo-4, 5-dihidro-l, 5-benzotiazepin- 2 (3H) -ilideno] metil } -N- [ 3- (pirrolidin-l-il ) propil] benzamida 805 4-{ C (22) -5- (2-fluorobencil) -4-oxo-4, 5-dihidro-l, 5-benzotiazepin- 2 (3fí) -ilideno] amino}-N- [3- (pirrolidin-l-il)propil]benzamida 807 t (2£) -5- (2-fluorobencil) -4-oxo-4, 5-dihidro-l, 5-benzotiazepin- 2 (3H) -ilideno] amino} -N- [3- (pirrolidin-l-il ) propil ] benzamida 809 4-{2- [5- (2-fluorobencil) -4-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-l , 5- benzotiazepin-3-il] etil}-W-[3- (pirrolidin-l-il ) propil] benzamida En una forma de realización de la fórmula (V) , Z3-A4 es un enlace doble, A4-X4 es CR1, A5-X5 es Ci^R2) , NR1, C=CR1 (isómeros E y Z) o C=NR1 (isómeros E y Z) .

En una forma de realización de la fórmula (V) , el compuesto tiene la fórmula estructural (Va) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde : Z3 y Z4 son independientemente 0, N, S, N(R3) o C(R3R4); En una forma de realización de la fórmula (V) , A4-A5 es en enlace doble, A4(X4) es CR1, y A5(X5) es CR2.

En una forma de realización de la fórmula (V) , el compuesto tiene la fórmula estructural (Vb) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo .

En una forma de realización de la fórmula (V) , los compuestos tienen una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 2.1 (811) (813) (815) I fí M Los compuestos ilustrados en la Tabla 2.1 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 811 2-bencil-5- (4-fluorobencil ) -3-metil-4-oxo-N- [3- (pirrolidin-1- il) propil] -4, 5-dihidro-3H-l-benzazepin-7-carboxamida Q12 (??) -N- [3- (azepan-l-il) propil] -7-benciliden-5- (4-fluorobencil) -6- oxo-6, 7-dihidro-5H-pirido [3, 2-b] azepin-3-carboxamida 9^5 2-bencil-5- (4-fluorobencil) -4-oxo-W- [3- (pirrolidin-l-il ) propil] - 4 , 5-dihidro-l , 5-benzotiazepin-7-carboxamida 817 N-[3- (azepan-l-il) propil] -3-bencil-l- ( 4-fluorobencil ) -5-metil-2- oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] diazepin-8-carboxamida En una forma de realización de la fórmula (V) , Z3 es NR3 o C (R3R4) .

En una forma de realización de la fórmula (V) , R3 forma un sistema de anillo de 5 miembros con A4-X4.

En una forma de realización de la fórmula (V) , el compuesto tiene la fórmula estructural (Ve) : (Ve) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde: h-Q-w A4-X4, Z3-A4 son independientemente un enlace simple o doble; Q3, Q4 y ¾ son independientemente S, 0, N, N(R16), C(R16), C(R16R17); Z3 y A4 son independientemente N, C o CR18; R16r R17, y R18 son independientemente hidrógeno, halógeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido .

En una forma de realización de la fórmula (Ve) , el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 2.2 (1107) Los compuestos ilustrados en la Tabla 2.2 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 5 110i {TaS, lOaS) -N- [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -5- (2-cloro-5- fluorobencil) -6-oxo-5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 10a- octahidrobenzo [b] ciclopenta [d] azepin-3-carboxamida 1103 (HbK) -7-bencil-W- [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -6-oxo- 2, 3, 5, 6, 7, llb-hexahidro-lH-pirrolo [1, 2-d] [1, 4 ] benzodiazepin-9-^ carboxamida 1105 (3aS) -N- [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -6- ( 3-fluorobencil) -5-oxo- 3a, 4, 5, 6-tetrahidro-3H-tieno [3, 4-d] [1] benzazepin-8-carboxamida 1107 (7ai¾) -N- [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -5-metil-6-oxo- 6, 7, 7a, 8, 9, 10-hexahidro-5H-pirrolo [1,2-a] [1, 5] benzodiazepin-3-^ carboxamida En una forma de realización de la fórmula (Ve) , Z3-Q3 y Q4-X4 son un enlace doble. 0 En una forma de realización de la fórmula (Ve), Z3-A4, Q3-Q4, y A4-X4 son un enlace simple.

En una forma de realización de la fórmula (Ve) , el compuesto tiene la fórmula estructural (Vc.l) : (Vc.l) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde : Z3 es C; A4 es N o CR18; Q3 y Q4 son independientemente N o CR16.

En una forma de realización de la fórmula (Vc.l), el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 2.3 (1121) (1123) (1125) (1127) Los compuestos ilustrados en la Tabla 2.3 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 1121 6- (2-cloro-5-fluorobencil ) -5-oxo-N- [2- ( 4-fenilpiperazin-1- il) etil] -5, 6-dihidro-4H-thieno [2, 3-d] [ 1 ] benzazepin-8-carboxamida 1123 w~ [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -6- ( 3-fluorobencil ) -5-oxo- 3, 4, 5, 6-tetrahidro [l,2,3]triazolo[4,5-d] [ 1 ] benzazepin-8- carboxamida 1125 6- (2-clorobencil) -N- { 2- [ - ( ciclopenta-1 , 3-dien-l-il) piperazin-1- il] etil } -5-???-5, 6-dihidro-4fí- [1,3] oxazolo [ 5, 4-d] [ 1] benzazepin-8- carboxamida 1127 w~ f2_ (4-ciclohexilpiperazin-l-il) etil] -5-metil-6-oxo-5, 6,7,8- tetrahidrobenzo [b] ciclopenta [d] azepin-3-carboxamida En una forma de realización de la fórmula (V) , R3 forma un sistema de anillo de 6 miembros con A4-X4.

En una forma de realización de la fórmula (V) , el compuesto tiene la fórmula estructural (Vd) : (Vd) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde: Z3-U4 U4-U5, U5-U6, U6-X4, A4-X4, Z3-A4 son independientemente un enlace simple o enlace doble; U4, U5, U6 y X4 son independientemente S, O, N, N(R19), C(R19), C (R19R20) ; Z3 y A4 son independientemente N, C o CR21; R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, halógeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido.

En una forma de realización de la fórmula (Vd) , el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 2.4 (1131) (1133) (1135) (1137) Los compuestos ilustrados en la Tabla 2.4 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 1131 HaS, HaS) -N- [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -5- (2-cloro-5- fluorobencil) -6-oxo-6, 7, 7a, 8, 9, 10, 11, lla-octahidro-5i7- dibenzo [b, d] azepin-3-carboxamída 1133 (12aR) -N- [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -5- (3-fluorobencil) -6- oxo-5, 6,7,9,10,11,12, 12a-octahidropirido [ 1 , 2-d] [1,4] benzodiazepin- 3-carboxamida 1135 Haíi) -N- [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -7- (2-clorobencil) -6-oxo- 3 , 4 , 4a, 5 , 6, 7-hexahidrotiopirano [ 4 , 3-d] [ 1 ] benzazepin-9-carboxamida 1137 ?3? [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -5-metil-6-oxo- 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 11-octahidropirido [1,2-a] [ 1 , 5] benzodiazepin-3- carboxamida En una forma de realización de la fórmula (Vd) , Z3-U4 U4-U5, U5-U6, U6-X4, A4-X4, Z3-A4 juntos forman un sistema aromático .

En una forma de realización de la fórmula (Vd) , el compuesto tiene la fórmula estructural (Vd.l) (Vd.l) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde : Z3 y A4 son C; U4, U5, U6 y 4 son independientemente N o CR19.

En una forma de realización de la fórmula (Vd.l), el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 2.5 (1141) (1143) (1145) (1147) Los compuestos ilustrados en la Tabla 2.5 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 1141 5- (2-cloro-5-fluorobencil) -6-???-?7- [2- ( 4-fenilpiperazin-1- il) etil] -6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-3-carboxamida 1143 N- [2- ( 4-bencilpiperidin-l-il ) etil] -7- (3-fluorobencil) -6-oxo-6, 7- dihidro-5H-pirido [3, 2-d] [l]benzazepin-9-carboxamida 1145 5- (2-clorobencil ) -N- { 2- [4- (ciclopenta-1 , 3-dien-1-i1 ) piperazin-1- il ] etil } -6-OXO-6, 7-dihidro-5íf-pirido [ 2 , 3-a] [ 3 ] benzazepin-3- carboxamida 1147 N~ [2- ( 4-ciclohexilpiperazin-l-il ) etil] -7-metil-6-oxo-6, 7-dihidro- 5H-pirido [ , 3-d] [1] benzazepin-9-carboxamida En una forma de realización de la fórmula (V) , A4-X4 y A5-X5 forman un sistema de anillo de 5 miembros.

En una forma de realización de la fórmula (V) , el compuesto tiene la fórmula estructural (Ve) : (Ve) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde : A4-X4, X4-Q6, Q6-X5/ A5-X5, A4-A5 son independientemente un enlace simple o enlace doble; X4, X5 y Q6 son independientemente S, 0, N, N(R22), C(R22) o C (R22R23) ; A4 y A5 son independientemente N, C o CR24; R22, R23 y R24 son independientemente hidrógeno, halógeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido.

En una forma de realización de la fórmula (Ve) , el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 2.6 (1207) Los compuestos ilustrados en la Tabla 2.6 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 12oi (3aS, lOaS) -N-[2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -9- (2-cloro-5- fluorobencil) -10-oxo-2, 3, 3a, 9, 10, 10a-hexahidro-lH- benzo [b] ciclopenta [f] [1,4] tiazepin-7-carboxamida 1203 (HaS) -N-[2 - (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -6- (2-cloro-5- fluorobencil) -5-oxo-l, 2,3,5, 6, lla-hexahidropirrolo [2, 1- b] [1,3,5] enzotiadiazepin-8-carboxamida 1205 (10ai?) -N-[2- ( 4-bencilpiperidin-l-il ) etil ] -9- (2-cloro-5- fluorobencil) -10-oxo-4 , 9,10, 10a-tetrahidro-lff-tieno [3,4- b] [1,5] benzodiazepin-7-carboxamida 1207 (llai?) -N- [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -10-metil-5, 11-dioxo- 2,3,5,10,11, lla-hexahidro-lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-8- carboxamida En una forma de realización de la fórmula (Ve) , A4-X4 y Q6-X5 son un enlace doble.

En una forma de realización de la fórmula (Ve), A4-A5, X4-Q6, y A5-X5 son un enlace simple.

En una forma de realización de la fórmula (Ve) , el compuesto tiene la fórmula estructural (Ve.l) : (Ve. l) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde : A4 y A5 son C; X5 es S, O, N, NR24 o CR24; X4 y Q6 son independientemente N o CR20.

En una forma de realización de la fórmula (Ve.l), el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 2.7 (1211) Los compuestos ilustrados en la Tabla 2.7 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 1215 9- ( 2-cloro-5-fluorobencil ) -10-oxo-N- [2- (4-fenilpiperazin-1- il)etil]-9, 10-dihidrotieno [3,2-b] [ 1 , 5] benzotiazepin-7-carboxamida 1217 [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -9- ( 2-cloro-5-fluorobencil ) -10- oxo-9, 10-dihidro-lH- [l,2,3]triazolo[4,5-j ] [1, 5]benzoxazepin-7- carboxamida 1219 9- (2-cloro-5-fluorobencil) -N-{2- [4- (ciclopenta-1 , 3-dien-l- il) piperazin-l-il] etil} -10-oxo-9, 10-dihidro-4/í-furo [3, 2- j ] [1,5] benzodiazepin-7-carboxamida 1221 w_ [2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) etil] -5-metil-4, 10-dioxo- 3,4,5, 10-tetrahidrobenzo [b] ciclopenta [e] azepin-7-carboxamida En una forma de realización de la fórmula (V) , A¾-X4 y A5-X5 forman un sistema de anillo de 6 miembros.

En una forma de realización de la fórmula (V) , el compuesto tiene la fórmula estructural (Vf ) : (Vf) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde: A4-X4, X4-U7, U7-U8, U8-X5, A5-X5 y A4-A5 son independientemente un enlace simple o enlace doble; X4, U7, U8 y X5 son independientemente S, 0, N, N (R25) , C(R25) o C (R25R26) ; A4 y A5 son independientemente N, C o CR27; R25, R26 y R27 son independientemente hidrógeno, halógeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo; En una forma de realización de la fórmula (Vf) , el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 2.8 (1225) (1227) (1229) (1231) Los compuestos ilustrados en la Tabla 2.8 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 1225 (4aS, llaS) -N- [2- ( -bencilpiperidin-l-il ) etil] -10- (2-cloro-5- fluorobencil) -11-oxo-l, 2, 3, 4, 4a, 10, 11, 11a- octahidrodibenzo [b, f] [1,4] tiazepin-8-carboxamida 1227 (HaS) -N-[2 - (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -5- (2-cloro-5- fluorobencil ) -6-oxo-5, 6, 9, 10, 11, lla-hexahidro-8#-pirido [ 2 , 1- b] [1,3,5] benzotiadiazepin-3-carboxamida 1229 (4ai) -N- [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -6- (2-cloro-5- fluorobencil ) -5-oxo-3, , a, 5, 6, 11-hexa idrotiopirano [3,4- b) [1,5] benzodiazepin-8-carboxamida 1231 (6ai?) -N- [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -5-metil-6, 12-dioxo- 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 12-octahidropirido [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-3- carboxamida En una forma de realización de la fórmula (Vf ) , A4-X4, X4-U7, U7-U8, U8-X5, A5-X5 y A4-A5 juntos forman un sistema aromático .

En una forma de realización de la fórmula (Vf ) , el compuesto tiene la fórmula estructural (Vf.l) (Vf.l) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo ; en donde: A4 y A5 son C; X4, U7, U8 y X5 son independientemente N o CR25.

En una forma de realización de la fórmula (Vf.l), el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo conformado por: Tabla 2.9 (1241) (1243) (1245) Los compuestos ilustrados en la Tabla 2.9 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 1235 (2-cloro-5-fluorobencil) -ll-oxo-W- [2- (4-fenilpiperazin-l- il)etil]-10, 11-dihidrodibenzo [b, f] [1,4] tiazepin-8-carboxamida 1237 N-[2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -6- (3-fluorobencil ) -5-oxo-5, 6 dihidropirido [2, 3-b] [1,5] benzoxazepin-8-carboxamida 1239 N-{2-[4- (ciclopenta-1 , 3-dien-l-il ) piperazin-l-il ] etil}-5-(5- fluoro-2-metilbencil) -6-oxo-6, ll-dihidro-5H-dipirido [3, 2-b: 2' ,3 e] [ 1, 4 ] diazepin-3-carboxamida 1241 N- [2- ( 4-ciclohexilpiperazin-l-il ) etil] -6-metil-5, ll-dioxo-6, 11- dihidro-5H-pirido [4, 3-c] [ 1 ] benzazepin-8-carboxamida 1243 N-[2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -10- ( 2-cloro-5-fluorobencil) - oxo-10, 11-dihidrodibenzo [b, f] [1,4] tiazepin-8-carboxamida 1245 (3-clorobencil) -11-oxo-W- [3- (4-fenilpiperazin-l-il) propil] - 10, 11-dihidrodibenzo [b, f] [1,4] tiazepin-8-carboxamida En una forma de realización de la fórmula (I) , n=3, m=0, y A es "A6i-A62-A63" .

En una forma de realización de la fórmula (I), el compuesto tiene la fórmula estructural (VI) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde : A6ir A62 and A63 son independientemente C, N, O, S, NR1, C=CR1 (isómeros E y Z), C=NRX (isómeros E y Z) o C^R2); A6i_ 62 y A62_A63 son independientemente un enlace simple o enlace doble.

En una forma de realización de la fórmula (VI), ?^? y A¾2 son C, y, junto con otros tres átomos, forman un anillo de 5 miembros .

En una forma de realización de la fórmula (VI), el compuesto tiene una fórmula estructural (Vía) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde : A64 es O o S; A65 es N o CR1; R66 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido.

En una forma de realización de la fórmula (Vía) , A63 es C, ?ß3 y R66 que, junto con otros cuatro átomos, forman un anillo aromático de 6 miembros sustituido.

En una forma de realización de la fórmula (Vía) , el compuesto tiene una fórmula estructural (Vla.l): o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde : R 67, Rfifi y RfiQ son independientemente hidrogeno, halógeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, -CONR70R71, -NR70R71, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; R70 y R71 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido o, en forma alternativa, R70 y R71, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo cicloheteroalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; En una forma de realización de la fórmula (Vla.l), J, K, L y M son CR5, R68 es H, R67 es un anillo cicloheteroalquilo de 6 miembros sustituido, y R69 es -NHR70.

En una forma de realización de la fórmula (Vla.l), el compuesto tiene una estructura de la fórmula (Vía.11) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde nn es un número entero de 0 a 4; A66 es NR73 o CR73R74; R72, R73 y R74 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, amino sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, -CONR75R7S, S (O) 2NR75R76, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; R75 y R76 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido o, en forma alternativa, R75 y R76, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo cicloheteroalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros.

En una forma de realización de la fórmula (Vía.11), los compuestos tienen las siguientes estructuras: Tabla 3.0 (11) (13) (15) (1019) (703) (701) (705) (707) (709) (1027) (1029) (1031") Los compuestos ilustrados en la Tabla 3.0 también pueden ser representados mediante sus nombres químicos de la siguiente manera: ID Nombre IUPAC 11 5- [ ( furan-2-ilmetil ) amino] -3- ( 4-propilpiperazin-l-il ) -6H- furo[4 ' , 3' ,2' : 5, 10] antra [2, 3-d] [ 1 , 3] dioxol- 6-ona 13 2- [ ( -ciclohexilpiperazin-l-il ) metil ] -5- [ ( furan-2-ilmetil) amino] 6ff-antra [9, 1-bc] furan-6-ona 15 ácido 4-{ [3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -2-metil-6-oxo-( furo [4',3',2' :5,10] antra [2,3-d] [1,3] dioxol-5-il] amino } benzoico 17 5- [ (3-etoxipropil) amino] -2- { [4- ( furan-2-ilcarbonil ) piperazin-1- il ] metil } -6H-antra [9, 1-bc] furan-6-ona 41 5- [ (furan-2-ilmetil) amino] -3- ( 4-propilpiperazin-l-il ) -6H- [1,3] dioxolo [6,7] antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-6-ona 43 ácido 4- { [3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -6-oxo- [1,3] dioxolo [6,7] antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-5-il] aniino } enzoico 1001 [ (^' 4-dioxan-2-ilmetil ) amino] -3- (4-metilpiperazin-l-il) -6H- antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 1003 5- (bencilamino) -3- (4-metilpiperazin-l-il ) -6#-antra [1,9- cd] isoxazol-6-ona 1005 -*-[ (ciclopenta-1, 3-dien-l-ilmetil ) amino] -3- (4-metilpiperazin-l- il ) -6ff-antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-6-ona 1007 3- (4-metilpiperazin-l-il ) -5- [ ( 1Jí-pirrol-2-ilmetil ) amino] -6H- antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 1009 3- (4-metilpiperazin-l-il) -5- [ (pirazin-2-ilmetil ) amino] -6H- antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 1011 5- [ (hidroximetil ) amino] -3- (4-metilpiperazin-l-il) -6H-antra [1,9- cd] isoxazol-6-ona 1013 N_ [3- (4-metilpiperazin-l-il ) -6-oxo-6H-antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-5- il ] glicina 1015 5- [2- (furan-2-il) etil] -3- (4-metilpiperazin-l-il) -6H-antra [1,9- cd] isoxazol-6-ona 1017 5- [2 - (1, 4-dioxan-2-il) etil] -3- (4-metilpiperazin-l-il) -6H- antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 1019 5- [2- (1, 4-dioxin-2-il) etil] -3- (4-metilpiperazin-l-il) -6H- antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 01 ácido 4-{ [3- ( 4-ciclohexilpiperazin-l-il ) -6-oxo-6ií-antra [1, 9- cd] isoxazol-5-il ] amino } benzoico 703 3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -5- [ ( furan-2-ilmetil ) amino] -6H- antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-6-ona 705 5- [ ( furan-2-ilmetil ) amino] -3- (4-propilpiperazin-l-il ) -6H- antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 07 5- [ ( furan-2-ilmetil ) amino] -3- [4- (2-hidroxietil) piperazin-1 -il ] -6H- antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-6-ona 709 3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -5- [ ( 3-etoxipropil ) amino] -6H- antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 711 (butilamino) -3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il ) -6tf-antra [1,9- cd] isoxazol-6-ona 713 5- [ ( furan-2-ilmetil ) amino] -3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -6ff-antra [1,9- cd] isoxazol-6-ona 15 5- (ciclohexilamino) -3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -6H-antra [1,9- cd] isoxazol-6- ona 717 3-[4-(l, 3-benzodioxol-5-ilmetil) piperazin-1-i1 ] -5- [4- (furan-2- ilcarbonil) piperazin-l-il] -6H-antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-6-ona 1021 metil 4 - { [ 3- ( 4-ciclohexilpiperazin-l-il) -6-oxo-6H-antra [1,9 cd] isoxazol-5-il] amino}benzoato 023 metil 4-{ [3- (morfolin-4-il) -6-oxo-6H-antra [1, -cd] isoxazol-5 il] amino} benzoato 1025 metil 4- { [ 6-oxo-3- ( 4-propilpiperazin-l-il) -6tf-antra [ 1 , 9 cd] isoxazol-5-il] amino } benzoato 1027 etil 4-{ [3- (4-metilpiperazin-l-il) -6-oxo-6ií-antra [1, 9-cd] isoxazol- 5-il] amino} benzoato 1029 5- [ (4-etoxifenil) amino] -3- (4-propilpiperazin-l-il) -6H-antra [1,9- cd] isoxazol-6-ona 1031 5~ (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ilamino) -3- (4-propilpiperazin-l- il) -6H-antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-6-ona 1033 ácido 4 - ( {3- [4- ( 5-cloro-2-metoxibencil ) pipera zin- l-i 1 ] -6-oxo-6H- antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-5-il } amino) benzoico 1035 ácido 4- { [3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il ) -6-oxo-6#-antra [1,9- cd] isoxazol-5-il] amino }butanoico 1037 N- (3- {4- [3- (4-clorofenil) propil ] pipera zin- l-i 1 } -6-oxo-6.fi- antra [1, 9-cd] isoxazol-5-il) glicina 1039 3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -5-{ [4- ( l/í-tetrazol-5- il) fenil] amino }-6H-antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 1041 N-[(4-{[3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -6-oxo-6H-antra [1,9- cd] isoxazol-5-il] amino} fenil) sulfonil] acetamida 1043 3- ( -ciclohexilpiperazin-l-il) -5-{[4-(l,l,l,3,3, 3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il) fenil ] amino} -6H-antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-6-ona 1045 ácido 4- ( { 3- [ - ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazin-l-il] -6-oxo-6H- antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-5-il } amino) benzoico 5.3 Síntesis de los compuestos Varios métodos para preparar los compuestos de esta invención se ilustran en los siguientes Esquemas y Ejemplos.

Los materiales de inicio se preparan de acuerdo con los procedimientos conocidos en el arte, o tal como se ilustran en la presente. Las siguientes abreviaturas son utilizadas en la presente: Me: metilo; Et : etilo; t-Bu: ter-butilo; Ar: arilo; Ph: fenilo; Bn: bencilo; BuLi : butil litio; Piv: pivaloilo; Ac: acetilo; THF: tetrahidrofurano; DIVISO: dimetilsulfóxido; EDC: N- ( 3-Dimetilaminopropil ) -N ' -etilcarbodiimida; Boc: ter-butiloxi carbonilo; Et3N: trietilamina ; DCM: diclorometano; DCE: dicloroetano; DME : dimetoxietano; DBA: dietilamina; DAST: trifluoruro de dietilaminosulfuro; EtMgBr: bromuro de etilmagnesio; BSA: albúmina de suero bovino; TFA: ácido trifluoracético; DMF: N, N-dimetilformamida; SOCI2: cloruro de tionilo; CDI : carbonil diirnidazol; ta: temperatura ambiente; HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento (del inglés High Performance Liquid Chromatography) ; TLC: cromatografía en capa fina (del inglés Thin-Layer Chromatography) . Los compuestos descritos en la presente se pueden preparar en una variedad de formas conocidas para la persona versada en el arte .

Los procedimientos descritos en la presente para sintetizar los compuestos la presente invención pueden incluir uno o más pasos de protección y desprotección (por ej . , la formación y la extracción de grupos acetal) . Asimismo, los procedimientos sintéticos revelados a continuación incluyen varias purificaciones, tales como cromatografía en columna, cromatografía flash, cromatografía en capa fina (TLC) , recristalización, destilación, cromatografía líquida de alta presión (HPLC, del inglés High-Pressure Liquid Chromatography) y similares. Asimismo, también se pueden usar varias técnicas ampliamente conocidas en las artes químicas para la identificación y cuantificación de los productos de reacción química, tales como: resonancia magnética nuclear de protón y carbono-13 (?? y 13C NMR) , espectroscopia infrarroja y ultravioleta (IR y UV) , cristalografía de rayos X, análisis elemental (EA, del inglés Elemental Analysis) , HPLC y espectroscopia de masa (MS, del inglés Mass Spectroscopy) . Los métodos de protección y desprotección, purificación e identificación y cuantificación son ampliamente conocidos en las artes químicas.

Esquema 1. Ejemplos de esquema de reacción general para fórmula IVd (compuesto 481) : 4- (2-fluorobencil) -2H-benzo [b] [1, 4 ] tiazin-3 (4H) -ona (2) : A una mezcla de 2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-3 ( 4H) -ona (1.0 g, 6.1 mmol) y 1- (bromometil ) -2-fluorobenceno (0.76 mi, 1.05 equiv) en DMF (10 mi) se agregó t-BuOK (0.75 g) a 0 °C. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se agregó agua y el sólido resultante se filtró, se enjuagó con agua, y se secó bajo vacio para formar 4- (2-fluorobencil) -2H-benzo [b] [1, ] tiazin-3 (4H) -ona (1.51 g, 91%) . Ácido ' 4- ( (Z) - (4- (2-fluorobencil) -3, 4-dihidro-3-oxobenzo[b] [1, 4] tiazin-2-ilideno)metil) benzoico (3) : Se disolvió 4- (2-fluorobencil) -2H-benzo [b] [1, ] tiazin-3(4H)-ona (1 g, 3.66 mmol) y metil 4 -formilbenzoato (1.2 g) en THF (20 mi) y a la solución se agregó NaOEt (1 g) . La solución de reacción se calentó a 70 °C toda la noche y se agregó HC1 acuoso (5%, 10 mi) para templar la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mi) dos veces y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el solvente se extrajo bajo vacío para formar ácido 4- ( (Z) - (4- (2-fluorobencil) -3, -dihidro-3-oxobenzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-2-ilideno) metil) benzoico (1.13 g, 71%) . 4- ( (Z) - (4- (2-fluorobencil) -3, 4-dihidro-3-oxobenzo [b] [1,4] tiazin-2-ilideno) metil) -N- (3- (pirrolidin-l-il ) propil ) benzamida (comp 481) : A una solución de ácido 4 - ( ( Z ) - ( - ( 2-fluorobencil ) -3, -dihidro-3-oxobenzo [b] [1,4] tiazin-2-ilideno) metil) benzoico (704 mg, 1.74 mmol) y DMF (2 gotas) en cloruro de metileno (10 mi) se agregó (C0C1)2 (0.23 mi) a gotas. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó el solvente para formar el cloruro del ácido. A otra solución de 3- (pirrolidin-l-il ) propan-l-amina (267 mg) y DIPEA (0.3 mi) en cloruro de metileno (10 mi) se agregó el cloruro del ácido anterior en cloruro de metileno (10 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 mi), agua (50 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el residuo se purificó mediante cromatografía (CH2C12:MeOH 5:1) para formar 4- ( (Z) - (4- (2-fluorobencil) -3, 4-dihidro-3-oxobenzo [b] [1,4] tiazin-2- ilideno ) metil ) -N- ( 3- (pirrolidin-l-il ) propil ) benzamida (797 mg, 89%). HNMR (300 MHz, CD3OD) , ppm: 7.94 (d, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) , 7.77 (d, 2 H), 7.36-7.25 (m 2 H) , 7.16 (m, 2 H) , 7.12-7.02 (m, 4 H) , 5.44 (s, 2 H) , 3.52 (t, 2 H) , 3.30 (m, 4 H) , 3.14 (t, 2 H) , 2.15-1.98 (m, 6 H) . LCMS (ESI+ ) M/z: 516 (M+H) Esquema 2. Ejemplos del esquema de reacción general para la fórmula IVb (compuesto 289) : Ejemplo 201 Metil 1- (4- (metoxicarbonil ) -2-nitrofenil ) piperidin-2-carboxilato (4) : A una mezcla de metil 4-fluoro-3-nitrobenzoato (6.46 g, 32.5 mmol) y metil piperidin-2-carboxilato (5.57 g, 1.2 equiv) en D F (80 mi) se agregó CS2CO3 (12.7g). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C toda la noche. El sólido se filtró y el producto filtrado se evaporó. El residuo se recristalizó con EtOAc/Hexano para formar metil 1- ( 4 - (metoxicarbonil ) -2-nitrofenil) piperidin-2-carboxilato (9.4 g, 90%) .

Metil 6, 6a, 7,8,9, 10-hexahidro-6-oxo-5H-pirido [1, 2-a] quinoxalin-3-carboxilato (5) : Se disolvió metil 1- ( 4- (metoxicarbonil ) -2-nitrofenil) piperidin-2-carboxilato (1.3 g, 4.0 mmol) en EtOAc (20 mi) y HC1 1N (20 mi) y a la solución se agregó zinc (0.80 g) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo toda la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, se extrajo el solvente para formar metil 6, 6a, 7, 8, 9, 10-hexahidro-6-oxo-5H-pirido [1,2-a] quinoxalin-3-carboxilato (0.92 g, 88%) . Ácido 6, 6a , 7 , 8 , 9, 10-hexahidro-6-oxo-5H-pirido [ 1, 2-a] quinoxalin-3-carboxílico (6) : Se suspendió metil 6, 6a, 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-6-oxo-5H-pirido [1, 2-a] quinoxalin-3-carboxilato (0.762 g, 0.29 mmol) y LiOH (0.25 g) en MeOH (5 mi), THF (5 mi) y agua (2 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se evaporó casi hasta secarse, y se agregó HC1 2N para ajusfar el PH a alrededor de 2. El sólido se filtró y se secó para formar ácido 6, 6a, 7 , 8 , 9, 10-hexahidro-6-oxo-5H-pirido [1, 2-a] quinoxalin-3-carboxilico como sólido blanco (0.72 g, 100%) . 2- (3- (4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) piperazin-1-il ) propil ) isoindolin-1 , 3-diona (9) Una mezcla de 2- (3-bromopropil) isoindolin-1, 3-diona (2.68 g, 10 mmol) y Nal (20 mmol) en acetona se sometió a reflujo durante 5 horas, luego se agregó a la misma l-(5-cloro-2-metilfenil ) piperazina (2.11 g, 10.0 mmol). El reflujo continuó durante 12 horas. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró. El producto crudo se recristalizó a partir de acetona para formar el compuesto base como sólido blanco (3.21 g, 81%) . 3- ( 4 - ( 5-cloro-2-metilfenil ) piperazin-1-i1 ) propan-1-amina (10) Una solución de 2- ( 3- ( 4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) piperazin- 1-il) ropil) isoindolin-1, 3-diona (397 mg, 1.0 mmol) y monohidrato de hidrazina (52 mg, 1.04 mmol) en etanol (5 mi) se calentó a 70 °C durante 12 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se filtró, y el producto filtrado se evaporó para formar el compuesto base, usado sin purificación adicional. (6aS ) -N- { 3- [4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) piperazin-1-il] propil } -6-???-6, 6a, 7,8,9, 10-hexahidro-5H-pirido [1, 2-a] quinoxalin-3-carboxamida (comp 201): A una solución de ácido 6, 6a, 7 , 8 , 9, 10-hexahidro-6-oxo-5H-pirido [1, 2-a] quinoxalin-3-carboxí lico (200 mg, 0.80 mmol), 3- (4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) pipera zin-l-il ) propan-1-amina (1.0 mmol), DMAP (10 mg) y DI PEA (0.30 mi) en D F (5 mi) se agregó EDC (0.377 g, 2.0 mmol) . La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se extrajo el solvente y se agregó EtOAc (60 mi) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (10 mi), agua (10 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con 0-10% de metanol en diclorometano para formar N- ( 3- ( 4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) pipera zin- 1 -il ) propil ) -6, 6a , 7 , 8 , 9, 10-hexahidro-6-oxo-5H-pirido [ 1 , 2-a] quinoxalin-3-carboxamida como sólido blanco (6.28 g, 78%) . ^"HNMR (300 MHz, dmso-d6), ppm: 10.48 (s, 1 H) , 8.27 (t, 1 H) , 7.41 (dd, 1 H) , 7.29 (d, 1 H) , 7.15 (d, 1 H) , 6.97 (d, 1 H) , 6.96 (s, 1 H) , 6.83 (d, 1 H) , 3.83 (d, 1 H) , 3.57 (dd, 1 H) , 3.26 (q, 2 H) , 2.84 (m, 4 H) , 2.73 (dt, 1 H) , 2.40 (t, 2 H) , 2.20 (s, 3 H) , 2.00 (m, 1 H) , 1.83 (m, 1 H) , 1.69 (m, 3 H) , 1.52-1.33 (m, 3 H) . MS (ESI+) M/z: 496, 498 ( +H) .

Esquema 3. Ejemplo de esquema de reacción general para la fórmula VI, compuesto 703: La síntesis del compuesto 703 se llevó a cabo de la siguiente manera: se agregó NaNC>2 (0.57 g, 8.3 mmol) a 5.2 mi de H2S04 concentrado a 30-40 °C en 20 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego se agregó 2.9 g del compuesto 1 a la solución y la solución se agitó durante 4 horas a 50-55 °C. La solución resultante se vertió en hielo (50 g) y el precipitado amarillo se filtró, se lavó con 50 mi de agua helada, seguido de 150 mi de mezcla 1:1 de etanol-éter. La torta filtrada húmeda se agregó a una solución de NaN3 (0.78 g, 12 mmol) en 100 mi de agua y se agitó durante 30 minutos. El producto se filtró, se lavó con 100 mi de agua, seguido de 50 mi de una mezcla (9:1) de acetona y agua. El producto se suspendió en 30 mi de tolueno y se calentó a 70 °C durante 8 horas. Luego la suspensión se filtró, se lavó con 50 mi de metanol y se secó para formar el sólido amarillo. 1HN R (400 MHz , CC14 and DMS0-d6) , ppm: 10.31 (br t, 1 H) , 8.45 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H) , 7.63 (m, 1 H) , 7.54 (m, 1 H) , 7.46 (s, 1 H) , 6.41 (d, 1 H) , 6.36 (d, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 4.75 (d, 2 H) , 3.94 (m, 4 H) , 2.59 (m, 4 H) , 2.38 (m, 2 H) , 1.60 (m, 2 H) , 0.89 (t, 3 H) .

Ejemplos para nformación espectral para otros compuestos : Compuesto 205: ^"HNMR (400 MHz, CC14 y DMSO-d6) , ppm: 7.87 (d, 1 H) , 7.69 (s, 1 H) , 7.66 (dd, 1 H) , 7.28 (d, 1 H) , 7.20 (m, 3 H) , 7.13-6.96 (m, 7 H) , 4.50 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H), 3.18 (q, 2 H) , 2.83 (m, 2 H) , 2.49 (t, 2 H) , 2.26 (m, 2 H) , 1.80-1.11 (m, 9 H) .

Compuesto 207: 1HN R (400 MHz, CC14 y DMSO-d6) , ppm: 8.00 (br s, 1 H) , 7.91 (d, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) , 7.32-6.94 (m, 8 H) , 5.32 (s, 2 H) , 3.33 (q, 2 H) , 2.55 (t, 2 H) , 2.43 (m, 4 H) , 1.45-1.25 (m, 8 H) , 0.82 (t, 6 H) .

Compuesto 209: """HNMR (400 MHz , CC14 y DMSO-d6) , ppm: 77.95 (br s, 1 H) , 7.73 (s, 1 H) , 7.62 (s, 1 H) , 7.55 (d, 1 H)7.43 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H) , 7.26 (d, 1 H) , 7.22-7.14 (m, 3 H) , 7.10-6.95 (m, 5 H) , 4.52 (s, 2 H) , 3.14 (q, 2 H) , 2.80 (m, 2 H) , 2.47 (m, 2 H) , 2.45 (m, 2 H) , 1.77 (m, 2 H) , 1.55 (m, 4 H), 1.43 (m, 1 H) , 1.18 (m, 2 H) .

Compuesto 211: 1HNMR (400 MHz , DMSO-d6) , ppm: 8.23 (t, 1 H) , 7.84 (s, 1 H), 7.62 (m, 3 H) , 7.42 (m, 3 H) , 7.34 (m, 3 H) , 7.26 (d, 1 H), 7.01 (t, 2 H) , 5.40 (s, 2 H) , 3.23 (q, 2 H) , 2.40 (m, 2 H) , 2.28 (m, 1 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.75-1.50 (m, 7 H) , 1.20-1.00 (m, 5 H) .

Compuesto 213: 1HNMR (400 MHz, CC14 y DMSO-d6) , ppm: 8.31 (br s, 1 H) , 7.85 (s, 1 H) , 7.62 (m, 2 H) , 7.55 (s, 1 H) , 7.50-7.25 (m, 5 H) , 7.21-6.95 (m, 9 H) , 5.37 (s, 2 H) , 3.10 (m, 2 H) , 2.79 (m, 2 H) , 2.48 (m, 2 H) , 2.30 (s, 3 H) , 2.25 (m, 2 H) , 1.78 (m, 2 H) , 1.70-1.35 (m, 5 H) , 1.19 (m, 2 H) .

Compuesto 215: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) , ppm: 8.29 (br s, 1 H) , 7.87 (s, 1H), 7.62 (m, 2 H) , 7.52 (s, 1 H) , 7.42 (m, 3 H) , 7.30 (m, 7.33 (m, 1 H) , 7.26 (m, 1 H) , 7.13 (m, 1 H) , 7.10-6.93 (m, 3 H) , 5.33 (s, 2 H) , 3.18 (m, 2 H) , 2.40 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H) , 2.22 (m, 1 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.69 (m, 4 H) , 1.57 (m, 3 H) , 1.20-1.00 (m, 5 H) .

Compuesto 217: ^ MR (400 MHz, CC14 y D S0-d6) , ppm: 7.95 (t, 1 H) , 7.78 (s, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) , 7.61 (d, 1 H) , 7.49 (d, 1 H) , 7.37 (t, 1 H) , 7.27 (d, 1 H) , 7.24-7.14 (m, 3 H), 7.12-6.98 (m, 5 H) , 4.54 (s, 2 H) , 3.17 (q, 2 H) , 2.81 (m, 2 H) , 2.47 (m, 2 H) , 2.26 (m, 2 H) , 1.77 (m, 2 H) , 1.55 (m, 4 H) , 1.45 (m, 1 H) , 1.20 (m, 2 H) .

Compuesto 219: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) , ppm: 8.06 (br s, 1 H), 7.58 (s, 1 H) , 7.63 (d, 2 H) , 7.58 (s, 1 H) , 7.44 (m, 3 H) , 7.35 (m, 1 H) , 7.27 (d, 1 H) , 7.17 (t, 1 H) , 7.11 (s, 1 H) , 7.08 (d, 1 H) , 7.00 (d, 1 H) , 5. 38 (s, 2 H) , 3.32 (m, 2 H) , 2.65 (m, 6 H) , 2.31 (s, 3 H) , 1.55 (m, 8 H) .

Compuesto 701: 1 HNMR (400 MHz, DMS0-d6), ppm: 10.16 (br s, 1 H) , 8.42 (d, 1 H) , 8.06 (d, 1 H), 7. 63 (m, 1 H) , 7.52 (m, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 3.79 (m, 4 H) , 3. 54 (m, 6 H) , 2.69 (m, 4 H) , 2.31 (m, 1 H) , 1.95 (m, 2 H) , 1. 61 (m, 4 H) , 1.62 (m, 1 H) , 1.20 (m, 8 H) .

Compuesto 709 '· 1HNMR (400 MHz, CC14 y DMSO -d6) , ppm: 10. 31 (br t, 1 H) , 8 .45 (d, 1 H) , 8.06 (d, 1 H) , 7.63 (m, 1 H) , 7.54 (m, 1 H) , 7 .46 (s, 1 H), 6.41 (d, 1 H) , 6.36 (d, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 4 .74 (d, 2 H) , 3.94 (m, 4 H) , 2.73 (m, 4 H) , 2.31 (m, 1 H) , 1. .81 (m, 4 H) , 1.62 (m, 1 H) , 1.15 (m, 5 H) .

Compuesto 705 : ^ MR (400 MHz, CC14 y DMSO -d6) , ppm: 10. 31 (br t, 1 H) , 8 .45 (d, 1 H) , 8.06 (d, 1 H) , 7.63 (m, 1 H) , 7.54 (m, 1 H) , 7 .46 (s, 1 H) , 6.41 (d, 1 H) , 6.36 (d, 1 H) , 6.06 (s, 1 H) , 4 .78 (d, 2 H) , 3.94 (m, 4 H) , 3.84 (M, 1 H) , 3.57 (m, 2 H) , 2. 67 (m, 4 H) , 2.52 (m, 2 H) Compuesto 707: 1 HNMR (400 MHz , CDC13) , ppm: 11.92 (s, 1 H) , 8.58 (d, 1 H) , 8 .14 (m, 3 H) , 7.76 (t, 1 H) , 7.66 (t, 1 H) , 7.47 (d, 2 H) , 6 .40 (s, 1 H) , 3.94 (m, 7 H) , 2.78 (m, 4 H) , 2.32 (m, 1 H) , 1 .90 (m, 4 H) , 1.69 (m, 1 H) , 1.23 (m, 5 Compuesto 711: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) , ppm: 10.14 (t, 1 H), 8.42 (d, 1H), 8.07 (d, 1 H) , 7.89 (t, 1 H) , 7.83 (t, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 3.95 (m, 4 H) , 3.56 (m, 2 H) , 2.70 (m, 4 H), 2.31 (m, 1 H) , 2.85-2.40 (m, 9 H) , 1.24 (m, 4 H) , 1.10 (m, 1 H) , 0.97 (t, 3 H) .

Compuesto 1021: ^"HNMR (400 MHz, CC14 y DMSO-d6) , ppm: 11.70 (br s, 1 H) , 10.38 (d, 1 H) , 9.98 (s, 1 H) , 8.64 (m, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H) , 7.95 (m, 2 H) , 7.85 (d, 1 H) , 7.51 (t, 1 H) , 7.38 (t, 1 H) , 6.97 (m, 1 H) , 6.82 (s, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 3.71 (m, 2 H) , 3.49 (m, 2 H) , 3.38 (m, 2 H), 3.11 (m, 6 H), 2.28 (s, 3 H) , 2.20 (s, 3 H) , 2.14 (m, 2 H) - Compuesto 1033: XHNMR (400 MHz, DMS0-d6) , ppm: 11.85 (s, 1 H) , 8.42 (d, 1 H) , 8.10 (d, 1 H) , 8.02 (d, 2 H) , 7.79 (t, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 7.50 (d, 2 H) , 7.31 (s, 1 H)7.17 (d, 1 H) , 6.91 (d, 1 H) , 6.42 (s, 1 H) , 3.92 (m, 4 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.52 (s, 2 H) , 2.62 (m, 4 H) .

Compuesto 1035: 1HNMR (400 MHz, DMS0-d6) , ppm: 10.16 (s, 1 H), 8.42 (m, 1 H) , 8.06 (m, 1 H) , 7.63 (m, 1 H) , 7.52 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.01 (m, 4 H) , 3.58 (m, 2 H) , 2.79 (m, 5 H), 2.37 (m, 2 H) , 2.00-1.80 (m, 6 H) , 1.63 (m, 1 H)1.28 (m, 4 H) , 1.10 (m, 1 H) .

Compuesto 1243: 1HNMR (400 MHz, CC14 y DMSO-d6) , ppm: 8.11 (br s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.64 (m, 2 H) , 7.57 (m, 2 H) , 7.41 (m, 1 H) , 7.32 (m, 2 H) , 7.17 (m, 2 H) , 7.10-7.02 (m, 4 H) , 6.94 (dt, 1 H) , 5.72 (d, 1 H) , 5.00 (d, 1 H) , 3.31 (q, 2 H) , 2.82 (m, 2 H) , 2.45 (m, 2 H) , 2.35 (t, 2 H) , 1.90 (m, 2 H) , 1.51 (m, 2 H) , 1.47 (m, 1 H) , 1.20 (m, 2 H) . 5.3 Actividades biológicas Inhibición de compuesto en un ensayo de micelas mixtas de base radiométrica : En un volumen de reacción final de 25 L, se incuba TrkA (h) (3 nM) con el tampón de reacción de quinasa (20 mM de HEPES (pH 7.5), 10 mM de MgC12, 1 mM de EGTA, 0.02% de Brij 35, 0.02 mg/ml de BSA, 0.1 mM de Na3V04, 2 mM de DTT, 1% DMSO) , 0.2 mg/ml de substrato PolyEY(4:l) y 2 nM MnC12, y [33P-ATP] (actividad especifica aprox. 500 cpm/pmol, concentración tal como sea necesario) . La reacción se inicia mediante la adición de la mezcla de MgATP. Después de la incubación durante al menos 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene mediante la adición de 5 L de una solución de ácido fosfórico a 3%. Luego se coloca 10 µ?, de la reacción sobre una almohadilla de filtro Filtermat P30 y se lava tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y conteo por centelleo. TrkA: dominio citoplásmico humano recombinante (aminoácidos 441-796) , marcado por histidina, expresado en células de insecto. Activado in vitro por medio de auto-fosforilación. Pm=42.8 kDa . Substratos para quinasas: poli(EY) para TRKA; poli ( EY ) (4:1) con 2 mM de MnCl2, Pm promedio=16 kDa . Condiciones estándares (a menos que se indique lo contrario) : 30 nM de TRKA, 0.2 mg/ml de poli (EY) + 2 mM MnCl2, y 10 µ? ( [?-33?] ) ATP. Usando la condición de ensayo similar con otras quinasas de dominio citoplásmico humano recombinante, también podrían medirse las actividades de las otras quinasas.

La actividad antagonística de TrkA quinasa de un compuesto que se puede usar en la presente invención se puede determinar mediante estos ensayos. En particular, los ejemplos mencionados con anterioridad de los compuestos de la presente invención, con inclusión de las tablas 1.1 a 3.0, tuvieron actividad para antagonizar la actividad de TrkA quinasa en los ensayos mencionados con anterioridad, generalmente con IC50 de menos de alrededor de 25 µ?. Los compuestos preferidos dentro de la presente invención tuvieron actividad para antagonizar la actividad de TrkA quinasa en los ensayos mencionados con anterioridad con IC50 de menos de alrededor de 2.5 µ?. Otros compuestos preferidos dentro de la presente invención tuvieron actividad para antagonizar la actividad de TrkA quinasa en los ensayos mencionados con anterioridad, generalmente con IC50 de menos de alrededor de 0.25 µ?. Los otros compuestos mucho más preferidos dentro de la presente invención tuvieron actividad para antagonizar la actividad de TrkA quinasa en los ensayos mencionados con anterioridad, generalmente con IC50 de menos de alrededor de 0.1 µ?. Por ejemplo, el Compuesto A de la presente invención (es decir, el Compuesto 201) tiene IC50 de 0.085 µ?; el Compuesto B de la presente invención tiene IC50 de 0.007 µ? y tiene más de alrededor de 10 µ de los valores IC50 antagonizando, por ejemplo, las siguientes proteínas quinasas estructuralmente relacionadas: TrkB, TrkC, ABL1, AKT1, ALK5/TGFB-R1, ARAF, AXL, BMX, BTK, CDKl/cyclinB, CDK2/cyclinA, CDK2/cyclina, c-MET, c-Src, EPHA1, FES/FPS, FGFR1, FGR, FLT1, FLT3 (CD) , FMS, FYN, IGF-1R, IR, ITK, JAK3, JNK3, LCK, LYN, MEK1, MEK2, MLK1/MAP3K9, MUSK, P38a/ APK14, P38b/MAPK11, PDGFRa, PDGFRb, PKA, PKCalfa, PKCbetal, PKCbetalI, PKCdelta, PKCepsilon, PKCeta, PKCgamma, PKCiota, PKCmu/PKDl, PKCtheta, PKCzeta, PKD2/PRKD2, PKGla, PKGlb, RAF1, RET, TEC, TGFbR2, TIE2/TEK, VEGFR2/KDR, VEGFR3/FLT4 (duplicadas, con un compuesto control positivo de un inhibidor pan-quinasa, estaurosporina o K-252a) . Dicho resultado indica la actividad intrínseca de los compuestos en uso como antagonistas selectivos de isoformas de la actividad de TrkA quinasa.

Inhibición de compuesto en un ensayo funcional basado en células completas del hígado: Existen varios métodos para medir la activación de Taka de longitud completa estimulada por su ligando natural o agonista de NGF en células vivas; por ejemplo, el servicio PathHunter Profiling ofrecido por DiscoveRx (Fremont, CA) . La tecnología PathHunter es una adaptación de la complementacion de fragmentos de enzimas que provee un formato de ensayo funcional genérico basado en células y novedoso para detectar las interacciones proteína-proteína. En este enfoque de ensayo basado en células, con plataforma de células U20S, se expresa un epítope de péptido pequeño (PK) en forma recombinante sobre el término C intracelular de TrkA (longitud completa humana). Esto es coexpresado con una secuencia más larga, denominada aceptor de enzimas (EA, del inglés Enzyme Acceptor) que se une a una proteína citoplásmica SHC1 que interactúa con TrkA a nivel intracelular. La activación inducida por NGF del receptor TrkA causa ya sea homodimerización o bien heterodimerización de Taka, lo que origina fosforilación cruzada. La proteína de fusión SHC1-EA luego une el receptor Taka fosforilado, forzando la complementacion del fragmento EA y PK. Esta interacción genera una enzima beta-galactosidasa activa, que es detectada usando un substrato quimioluminiscente .

En dichos ensayos funcionales basados en células, el Compuesto C de la presente invención inhibe la activación de TrkA estimulada por NGF a una concentración nanomolar baja (IC5o celular = 0.047 µ?, medio de triplicado), mientras que virtualmente no tiene efecto sobre la activación de TrkB estimulada por BDNF o TrkC estimulada por NT3 (IC50 > 10 µ? en ambos casos, triplicado, con un compuesto de control positivo de inhibidor pan-quinasa, estaurosporina o K-252a, un compuesto de control agonista interno y un compuesto de control negativo) .

Modo de inhibición con respecto a ATP. Los ensayos de TrkA quinasa se realizaron a temperatura ambiente. Se agregaron cuatro concentraciones de compuestos (0, 0.037, 0.11 y 0.33 µ?) en mezcla enzima/substrato usando tecnología acústica, y se incubaron durante 40 minutos para asegurar que todos los compuestos se equilibraran y unieran a la enzima. Luego, se agregaron varias concentraciones de ATP (10, 100, 200, 350 y 500 µ? de ATP con 0.2 mg/ml de poli(EY) ) para iniciar la reacción. La actividad se monitorizó cada 5-15 minutos por período. Dicho análisis cinético muestra que el Compuesto D, por ejemplo, inhibe TrkA en forma no competitiva con respecto a ATP: los gráficos doble-recíproco de Lineweaver-Burk muestran diferencias en Vmax pero no en km para las 4 condiciones.

Modo de inhibición con respecto al substrato. Se realizaron ensayos de quinasa de manera similar al estudio de ATP. Se agregaron varias concentraciones de compuestos (0, 0.037, 0.11 y 0.33 µ?) en mezcla enzima/substrato usando tecnología acústica, y se incubaron durante 40 minutos para asegurar que todos los compuestos se equilibraran y unieran a la enzima. Luego, se agregó 10 µ? de ATP y varias concentraciones de substrato (0.02, 0.05, 0.1, 0.2 y 0.5 mg/ml poli (EY) ) para iniciar la reacción. La actividad se monitorizó cada 5-15 minutos por período. Dicho análisis cinético muestra que el Compuesto D, por ejemplo, inhibe TrkA en forma no competitiva con respecto al substrato: los gráficos doble-recíproco de Lineweaver-Burk muestran diferencias en Vmax pero no en km para las 4 condiciones.

Modelo de lesión por constricción crónica (CCI, del inglés Chronic Constriction Injury) de dolor neuropático en ratas . El modelo de CCI es uno de los modelos de dolor mono-neuropático más comúnmente utilizado, descrito por primera vez en detalle por Bennett y Xie (Bennett GJ, Xie YK. Pain. 1988 ; 33 ( 1 ) : 87-107 ) . Imita los síntomas de dolores crónicos clínicos importantes tales como alodinia mecánica e hiperalgesia térmica. La lesión por constricción crónica del nervio ciático se produjo al atar cuatro ligaduras sueltas alrededor del nervio ciático izquierdo de acuerdo con el método de Bennett y Xie. Este procedimiento generó alodinia táctil en la pata trasera izquierda. Se usaron filamentos de von Frey calibrados para determinar el umbral mecánico (táctil) más bajo necesario para evocar un reflejo de retiro de pata rápido en la patas traseras de las ratas. Se permitió que las ratas se aclimataran en jaulas de redes de alambre durante 15-20 minutos antes de la evaluación von Frey. La evaluación de los umbrales de retiro de pata (PWTs del inglés Paw Withdrawal Thresholds) usando filamentos de von Frey se llevó a cabo antes de la cirugía de CCI (línea de base pre-cirugía el día 0) . Antes de la administración de la droga el día 14, se registró la línea de base pre-dosis para cada rata. Las ratas fueron incluidas en el estudio solamente si no exhibían disfunción motora (por ej . , caída o arrastre de pata) y su PWT era menor a 4 g. Se usaron ratas con CCI sin tratamiento (n = 4 - 6 por grupo) . El vehículo oral fue 0.5% de CMC-Na/ 0.1% de Tween 80 en agua destilada. La gabapentina de control positivo se disolvió en el vehículo y se administró en forma oral a 100 mg/kg (por sonda oral) . El compuesto de ensayo se suspendió en el vehículo y se administró en forma oral a 50 mg/kg y 100 mg/kg. Cada rata con CCI recibió una sola dosis oral del compuesto de ensayo, gabapentina o vehículo control, 2 horas antes de la evaluación de PWT.

Los resultados han demostrado que la administración oral de, por ejemplo, el Compuesto D de la presente invención, redujo en forma significativa la alodinia mecánica en las ratas con CCI del modelo de dolor neuropático de manera dependiente de la dosis. Asimismo, a la misma dosis oral de 100 mg/kg, el Compuesto D es aproximadamente 98% más efectivo en suprimir la alodinia mecánica en dolor neuropático por CCI en comparación con la gabapentina, la medicación estándar más aclamada en la actualidad para el dolor neuropático; incluso hasta 50 mg/kg del Compuesto D oral es aproximadamente 28% más efectivo que 100 mg/kg de gabapentina oral. Es para destacar que las ratas con CCI tratadas con gabapentina han mostrado somnolencia o descoordinación motora, lo que es coincidente con el efecto colateral conocido de la gabapentina. Sin embargo, no se observó dicho efecto, u otra anormalidad, en las ratas con CCI tratadas con el Compuesto D.

Asimismo, no existe diferencia significativa a nivel estadístico de los efectos anti-alodinia como se midieron el día 14 y el día 20 para el mismo grupo de ratas con CCI tratadas con la misma dosis oral única del Compuesto D a 100 mg/kg, lo que indica que no existe un problema de tolerancia.

Modelo de dolor mono-neuropático por ligadura del nervio espinal (SNL, del inglés Spinal Nerve Ligation) en ratas. El procedimiento quirúrgico se realiza de acuerdo con el método descrito por primera vez por Kim y Chung (Kim SH, Chung JM. Pain. 1992; 50 (3) : 355-63.) . Este procedimiento genera alodinia táctil en la pata trasera izquierda. Las ratas son incluidas en el estudio solamente si no exhiben disfunción motora (por ej . , caída o arrastre de patas) y su PWT es inferior a 4.0 g. Efectos anti-alodinia en respuesta a la dosis del compuesto de ensayo: el día 14 después de la cirugía, las ratas serán tratadas con el compuesto de ensayo a una de las cuatro dosis, el vehículo o control positivo mediante sonda oral, y el PWT es determinado mediante filamentos de von Frey calibrados en tiempos de 0 (justo antes de la administración de la droga, línea de base pre-dosis), 0.5, 1, 2, 4 y 6 horas. Efectos de tolerancia : 6 días después de la evaluación del día 14, es decir, el día 20 después de la cirugía, el mismo procedimiento del día 14 es repetido el día 20 con el mismo grupo de ratas con CCI tratadas con la misma dosis (efectiva) que en el día 14. Los resultados de los efectos anti-alodinia del compuesto de ensayo tal como fueron evaluados el día 14 y el día 20 son comparados para ver si existe efecto de tolerancia del compuesto de ensayo en los animales. Efectos anti-alodinia de la administración repetida del compuesto de ensayo : La administración del compuesto de ensayo comienza el día 7 después de la cirugía, una vez por día durante 7 días. El PWT es determinado mediante filamentos de von Frey calibrados una vez al día, 2 horas después de la administración del compuesto. Después de 7 días de la administración, la medición continúa, día por medio sin administrar el compuesto durante otros 7 días. Se determina el PWT en los momentos enunciados con anterioridad. Efectos de hiperalgesia térmica: La hiperalgesia térmica se puede evaluar en las ratas con SNL mediante Plantar Test con una dosis única del compuesto de ensayo en los momentos dados con anterioridad .

D2.2.3. Modelo de dolor neuropático diabético inducido por es reptozotocina(a) (STZ) . La neuropatía periférica diabética es una complicación a largo plazo de diabetes mellitus. Las ratas reciben inyecciones i.p. de estreptozotocina (STZ, 50 mg/kg disueltos en tampón de citrato a pH 4.5 inmediatamente antes de la inyección) para inducir diabetes mellitus insulino-dependiente y producir alodinia táctil. Una semana después, se evalúa el nivel de glucosa en sangre, a partir de muestras tomadas de la vena de la cola, usando tiras de evaluación estándares y colorimetría . Solamente los animales con un nivel de glucosa en sangre >350 mg/dL son considerados diabéticos y son incluidos para la evaluación. Las características típicas del dolor neuropático (alodinia táctil) son desarrolladas en las patas traseras comenzando alrededor de 2 a 3 semanas después de la inyección de STZ. Después de 4 semanas, usualmente se alcanza un nivel estable de alodinia. En este momento, las ratas con un PWT inferior a 4.5 g son asignadas para evaluar el compuesto. El estado alodínico permanece intacto hasta la octava semana posterior a la inyección de STZ. Todos los animales son observados diariamente y pesados con regularidad durante el periodo de estudio. Este modelo de dolor neuropático imita los síntomas de la neuropatía en los pacientes diabéticos (Lynch JJ, 3ero, y colaboradores Eur J Pharmacol. 1999; 364 (2-3) : 141-6; Calcutt NA, J Neurol Sci. 2004;220 (1-2) : 137-9) . Efectos anti-alodinia en respuesta a la dosis del compuesto de ensayo: el día 28 después de la inyección de STZ, las ratas son tratadas con el compuesto de ensayo a una de cuatro dosis o controles (vehículo y positivo) mediante sonda oral, y se determina el PWT mediante filamentos de von Frey calibrados en tiempos de 0 (justo antes de la administración de la droga, línea de base pre-dosis), 0.5, 1, 2, 4 y 6 horas. Efectos de tolerancia; 6 días después del día 28 de evaluación, es decir el día 34 después de la inyección de STZ, el mismo procedimiento del día 28 se repite el día 34 con el mismo grupo de ratas tratadas con STZ con la misma dosis (efectiva) que en el día 28. Los dos resultados de los efectos anti-alodinia del compuesto de ensayo tal como se midieron el día 28 y el día 34 son comparados para ver si existe efecto de tolerancia del compuesto de ensayo en los animales. Efectos anti-alodinia de la administración repetida del compuesto de ensayo: La administración (p.o.) del compuesto de ensayo comienza el día 21 después de la inyección de STZ, una vez al día durante 7 días. El P T es determinado mediante filamentos de von Frey calibrados una vez al dia, 1 horas después de la administración del compuesto. Después de 7 días de administración, se continuará la medición, dia por medio sin administración del compuesto durante otros 7 dias. El PWT se determina en los momentos enunciados con anterioridad. La evaluación de hiperalgesia térmica mediante Plantar Test se puede realizar en modelos de STZ con una dosis única y el PWL se determina en los momentos enunciados con anterioridad. 5.4 Usos terapéuticos De acuerdo con la presente invención, un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato, éster y/o prodroga del mismo, o una composición farmacéutica que contiene el compuesto, o una sal, solvato, éster y/o prodroga del mismo, se administra a un paciente, preferentemente un humano, que padece de una variedad de trastornos. Estos trastornos incluyen cánceres, ansiedad, trastorno de dolor generalizado, dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio y dolor neuropático .

Si bien la invención ha sido descrita e ilustrada con referencia a ciertas formas de realización preferidas, las personas versadas en el arte apreciarán que se pueden realizar varios cambios, modificaciones y sustituciones sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. 5.5 Administración terapéutica/profiláctica Los presentes compuestos o sales, solvatos, ásteres y/o prodrogas de los mismos o las composiciones farmacéuticas que contienen los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, se pueden usar en forma ventajosa en medicina humana. Tal como se describió previamente en la Sección 6.4 anterior, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento o la prevención de varias enfermedades.

Cuando se usan para tratar o prevenir las enfermedades o trastornos mencionados con anterioridad, los presentes compuestos se pueden administrar o aplicar solos o en combinación con otros agentes activos (por ej . , otros agentes para el dolor) .

La presente invención provee métodos de tratamiento y profilaxis mediante la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos. El paciente puede ser un animal, más preferentemente, un mamífero y, con mayor preferencia, un humano .

Los presentes compuestos o sales, solvatos, ásteres y/o prodrogas de los mismos, se pueden administrar en forma oral. Los presentes compuestos o sales, solvatos, ásteres y/o prodrogas de los mismos, también se pueden administrar mediante cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, mediante infusión o inyección en bolo, mediante absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ej . , mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.). La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de suministro (por ej . , encapsulación en liposomas, micropartículas , microcápsulas , cápsulas, etc.) que se pueden usar para administrar un compuesto y/o una composición farmacéutica del mismo. Los métodos de administración incluyen, mas no se limitan a: intradérmica, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal , transdérmica, rectal, por inhalación o tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojos o piel. La vía de administración preferida queda a discreción del médico y dependerá en parte del sitio de la condición médica. En la mayoría de los casos, la administración generará la liberación de los presentes compuestos o sales, solvatos, ásteres y/o prodrogas de los mismos, en el torrente sanguíneo de un paciente.

En las formas de realización especificas, puede ser deseable administrar uno o más de los presentes compuestos o sales, solvatos, ásteres y/o prodrogas de los mismos, localmente al área que necesita tratamiento. Esto se puede alcanzar, por ejemplo, y no a modo de limitación, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ej . , junto con un vendaje para herida después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o por medio de un implante, donde dicho implante es de un material poroso, no poroso o gelatinoso, inclusive membranas, tales como fibras o membranas sialásticas. En algunas formas de realización, la administración se puede lograr mediante inyección directa en el sitio (o sitio anterior) del cáncer o artritis.

En ciertas formas de realización, puede ser deseable introducir uno o más de los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, en el sistema nervioso central de un paciente mediante cualquier vía adecuada, con inclusión de inyección intraventricular, intratecal y epidural. La inyección intraventricular puede ser facilitada mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, tal como depósito de Ommaya.

Los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, también se pueden administrar en forma directa al pulmón mediante inhalación. Para la administración por inhalación, los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, pueden ser suministrados en forma conveniente al pulmón mediante numerosos dispositivos diferentes. Por ejemplo, un inhalador de dosis medida ("MDI" del inglés, Metered Dose Inhaler) , que utiliza cartuchos que contienen un gas propelente de ebullición baja adecuado, (por ej . , diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono o cualquier otro gas adecuado) , se puede usar para administrar los compuestos de la invención directamente al pulmón .

En forma alternativa, un dispositivo en polvo seco d ("DPI" el inglés Dry Powder Inhaler) se puede usar para administrar los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, al pulmón. Los dispositivos DPI típicamente usan un mecanismo tal como un estallido de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, que luego puede ser inhalado por el paciente. Los dispositivos DPI también son ampliamente conocidos en el arte. Una variación popular es el sistema DPI de dosis múltiples, ("MDDPI" del inglés Múltiple Dose DPI), que permite el suministro de más de una dosis terapéutica. Por ejemplo, las cápsulas o cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular de tal manera que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón para estos sistemas.

Otro tipo de dispositivo que se puede usar para suministrar los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, al pulmón, es un dispositivo en aerosol liquido provisto, por ejemplo, por Aradigm Corporation, Hayward, CA. Los sistemas de aerosoles líquidos usan orificios de salida extremadamente pequeños para asperjar formulaciones de drogas líquidas que entonces pueden inhalarse directamente al pulmón.

En algunas formas de realización, se usa un nebulizador para suministrar los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, al pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles de las formulaciones de drogas líquidas al usar, por ejemplo, energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden ser inhaladas con facilidad (ver, por ej . , Verschoyle . y colaboradores, British J. Cáncer, 1999, 80, Supl . 2, 96. Los nebulizadores se encuentran disponibles a través de numerosas fuentes comerciales tales como Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. Aventis y Batelle Pulmonary Therapeutics.

En otras formas de realización, un dispositivo de aerosol electrohidrodinámico ("EHD") se usa para suministrar los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, al pulmón. Los dispositivos de aerosoles EHD usan energía eléctrica para asperjar las suspensiones o soluciones de drogas líquidas (ver por ej . , Noakes y colaboradores, Patente estadounidense No. 4.765.539). Las propiedades electroquímicas de la formulación pueden ser parámetros importantes a optimizar cuando se suministran los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, al pulmón con un dispositivo de aerosol EHD, y dicha optimización es realizada en forma rutinaria para una persona versada en el arte. Los dispositivos de aerosoles EHD pueden suministrar drogas al pulmón en forma más eficiente que las tecnologías de suministro pulmonar existentes.

En otras formas de realización, los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, se pueden suministrar en una vesícula, en particular un liposoma (Ver Langer, 1990, Science, 249:1527-1533; Treat y colaboradores, en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, Nueva York, pag. 353-365 (1989); ver en general Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, Nueva York, pag. 353-365 (1989)).

En otras formas de realización, los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, se pueden suministrar mediante sistemas de liberación sostenida. En incluso otras formas de realización, el sistema de liberación sostenida es un sistema de liberación sostenida oral. En incluso otras formas de realización, se puede usar una bomba (Ver, Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed Eng. 14:201; Saudek y colaboradores, 1989, N. Engl. J Med. 321: 574) .

En incluso otras formas de realización, se pueden usar materiales poliméricos en las composiciones farmacéuticas que contienen los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos. (Para materiales poliméricos de ejemplo, véase Medical Applications of Controlled Reléase, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Ratón, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; ver también Levy y colaboradores, 1985, Science 228: 190; During y colaboradores, 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard y colaboradores, 1989, J. Neurosurg. 71:105). En incluso otras formas de realización, los materiales poliméricos se usan para el suministro de liberación sostenida de composiciones farmacéuticas orales. Los polímeros de ejemplo incluyen, mas no se limitan a: carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y hidroxietilcelulosa (con mayor preferencia, hidroxipropil metilcelulosa) . Otros éteres de celulosa han sido descritos (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984 , 5(3) 1-9). Los factores que afectan la liberación de la droga son ampliamente conocidos para la persona versada en el arte y han sido descritos en el arte (Bamba y colaboradores, Int. J. Pharm., 1979 , 2, 307).

En otras formas de realización, se pueden usar preparaciones de revestimiento entérico para la administración de liberación sostenida oral. Los materiales de revestimiento incluyen, mas no se limitan a: polímeros con una solubilidad dependiente del pH (es decir, liberación controlada de acuerdo con el pH) , polímeros con una velocidad de expansión, disolución o erosión dependiente del pH o lenta (es decir, liberación controlada de acuerdo con el tiempo) , polímeros que son degradados por enzimas (es decir, liberación controlada de acuerdo con las enzimas) y polímeros que forman capas firmes que son destruidas mediante un incremento en la presión (es decir, liberación controlada de acuerdo con la presión) .

En incluso otras formas de realización, los sistemas de suministro osmóticos se pueden usar para la administración de liberación sostenida oral (Verma y colaboradores, Drug Dev. Ind. Pharm. , 2000, 26:695-708). En incluso otras formas de realización, se usan dispositivos osmóticos OROS™ para los dispositivos de suministro de liberación sostenida oral (Theeuwes y colaboradores, Patente estadounidense No. 3.845.770; Theeuwes y colaboradores, Patente estadounidense No. 3.916.899) .

En incluso otras formas de realización, un sistema de liberación controlada se puede colocar próximo al blanco de los presentes compuestos o sales, solvatos, ásteres y/o prodrogas de los mismos, requiriendo solamente una fracción de la dosis sistémica (Ver, por ej . , Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol . 2, pag. 115-138 (1984)). Otros sistemas de liberación controlada analizados en Langer, 1990, Science 249:1527-1533 también pueden ser utilizados. 5.6 Composiciones farmacéuticas de la invención En un aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención que incluyen los compuestos que tienen la fórmula estructural (I) a (VI) y cualesquiera de sus grupos subgenéricos y formas de realización especificas descritos con anterioridad en la Sección 5.2.

Las presentes composiciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de' uno o más compuestos de la presente invención o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable, a fin de proveer una forma para la administración apropiada a un paciente. Cuando se administran a un paciente, los presentes compuestos y el vehículo farmacéuticamente aceptable son preferentemente estériles. El agua es un vehículo preferido cuando un compuesto se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones de glicerol y dextrosa acuosas también se pueden emplear como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada deshidratada, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones farmacéuticas, de ser deseado, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes o agentes de amortiguamiento del pH. Asimismo, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizadores, espesantes, lubricantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas se pueden elaborar por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofili zación . Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional usando uno o más portadores, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables, que facilitan el procesamiento de los compuestos de la invención en preparaciones que se pueden usar a nivel farmacéutico. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida .

Las presentes composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, pellas, cápsulas, cápsulas que contienen liquido, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, sprays, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para uso. En algunas formas de realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (ver, por ej . , Grosswald y colaboradores, Patente estadounidense No. 5.698.155). Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados han sido descritos en el arte (ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 20ma Edición, 2000) .

Para la administración tópica, se puede formular un compuesto como soluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones, etc. tales como son ampliamente conocidos en el arte .

Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para administración mediante inyección, por ej . , inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, asi como también las diseñadas para administración transdérmica, transmucosal , oral o pulmonar. Las formulaciones sistémicas se pueden preparar en combinación con otro agente activo, tal como otro agente anti-cáncer .

En algunas formas de realización, los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, se formulan de acuerdo con procedimientos de rutina, como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa a seres humanos. Típicamente, los compuestos para administración intravenosa son soluciones en tampón de solución acuosa isotónica estéril. Para la inyección, los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, se pueden formular en soluciones acuosas; preferentemente, en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer o tampón de solución salina fisiológica.

La solución puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Cuando es necesario, las composiciones farmacéuticas también pueden incluir un agente solubilizante . Las composiciones farmacéuticas para administración intravenosa pueden incluir, opcionalmente, un anestésico local, tal como lignocaina para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. Por lo general, los ingredientes son provistos ya sea en forma separada o bien mezclados en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como polvo liofilizado o concentrado libre de agua en un recipiente sellado herméticamente, tal como una ampolla o sachet que indica la cantidad de agente activo. Cuando los presentes compuestos o sales, solvatos, ásteres y/o prodrogas de los mismos, se administran mediante infusión, se pueden dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua estéril grado farmacéutico o solución salina. Cuando los presentes compuestos o sales, solvatos, ásteres y/o prodrogas de los mismos, se administran mediante inyección, se puede proveer una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina de manera tal que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.

Para la administración transmucosal , se usan en la formulación agentes penetrantes apropiados para que la barrera sea permeada. Dichos agentes penetrantes son generalmente conocidos en el arte.

Las composiciones farmacéuticas para suministro oral pueden estar en la forma de tabletas, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires, a modo de ejemplo. Las composiciones farmacéuticas administradas por vía oral pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria o agentes colorantes de cereza y agentes conservantes, para proveer una preparación farmacéutica de gusto agradable. Asimismo, en forma de tableta o pildora, las composiciones pueden estar revestidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, lo que de esta manera provee una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Las membranas permeables en forma selectiva que rodean un compuesto conductor osmóticamente activa también son adecuadas para los compuestos administrados por vía oral de la invención. En estas últimas plataformas, el fluido del entorno que rodea la cápsula es embebido por el compuesto conductor, que se expande para desplazar el agente o la composición a través de una apertura. Estas plataformas de suministro pueden proveer un perfil de suministro esencialmente de orden cero en contraposición con los perfiles en pico de las formulaciones de liberación inmediata. Un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol también se puede usar. Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándares tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Dichos vehículos son preferentemente de grado farmacéutico .

Para las preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los portadores, excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, solución salina, alquilenglicoles (por ej . , propilenglícol ) , polialquilenglicoles (por ej . , polietilenglicol ) aceites, alcoholes, tampones ligeramente ácidos con un pH entre 4 y 6 (por ej . , acetato, citrato, ascorbato entre aproximadamente 5.0 mM y aproximadamente 50.0 mM) etc. Asimismo, se pueden agregar agentes saborizantes , agentes conservantes, agentes colorantes, sales biliares, acilcarnitinas y similares.

Para la administración bucal, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de tabletas, pastillas, etc. formuladas de manera convencional.

Las formulaciones de drogas líquidas adecuadas para uso con nebulizadores y dispositivos de aerosoles líquidos y dispositivos de aerosoles EHD típicamente incluyen un compuesto de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como alcohol, agua, polietilenglicol o un perfluorocarbono . Opcionalmente, se puede agregar otro material para alterar las propiedades del aerosol de la solución o suspensión de los compuestos revelados en la presente. Preferentemente, este material es un líquido tal como alcohol, glicol, poliglicol o un ácido graso. Otros métodos para formular suspensiones o soluciones de drogas líquidas adecuadas para uso en dispositivos de aerosoles son conocidos por las personas versadas en el arte (ver, por ej . , Biesalski, Patente estadounidense No. 5.112.598; Biesalski, Patente estadounidense No. 5.556.611) .

Los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, también se pueden formular en composiciones farmacéuticas rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, por ej . , que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Además de las formulaciones descritas con anterioridad, los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, también se pueden formular como preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por ende, por ejemplo, los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble. 5.7 Dosis terapéuticas Los presentes compuestos, o una sal, prodroga o droga blanda, sal de prodroga o droga blanda, solvato o hidrato de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, por lo general se usan en una cantidad efectiva para alcanzar el fin destinado. Para el uso para tratar o prevenir enfermedades o trastornos caracterizados por la apoptosis regulada en forma decreciente, los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos se administran o aplican en una cantidad terapéuticamente efectiva.

La cantidad de los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, que son efectivos en el tratamiento de un trastorno o condición particulares revelados en la presente dependerá de la naturaleza del trastorno o condición, y se puede determinar mediante técnicas clínicas estándares conocidas en el arte.

Asimismo, los ensayos in vitro o in vivo pueden emplearse opcionalmente para ayudar a identificar los rangos de dosis óptimas. La cantidad de los presentes compuestos o sales, solvatos, ásteres y/o prodrogas de los mismos administrados, por supuesto, dependerá, entre otros factores, del sujeto que está siendo tratado, el peso del sujeto, la severidad de la aflicción, la forma de administración y el criterio del médico a cargo.

Por ejemplo, la dosis se puede suministrar en una composición farmacéutica mediante una única administración, mediante aplicaciones múltiples o liberación controlada. En algunas formas de realización, los presentes compuestos o sales, solvatos, esteres y/o prodrogas de los mismos, se suministran mediante administración de liberación sostenida oral. La dosificación puede repetirse de manera intermitente, se puede proveer sola o en combinación con otras drogas, y puede continuar por el tiempo que sea necesario para el tratamiento efectivo del estado de la enfermedad o trastorno.

Los rangos de dosis adecuados para la administración oral dependen de la potencia de los presentes compuestos, pero generalmente oscilan entre alrededor de 0.001 mg y alrededor de 200 mg de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal. Los rangos de dosis pueden ser determinados con facilidad mediante los métodos conocidos para la persona medianamente versada en el arte.

Los rangos de dosis adecuados para la administración intravenosa (i.v.) oscilan entre alrededor de 0.01 mg y alrededor de 100 mg por kilogramo de peso corporal. Los rangos de dosis para la administración intranasal por lo general abarcan desde alrededor de 0.01 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 1 mg/kg de peso corporal. Los supositorios por lo general contienen entre alrededor de 0.01 miligramo y alrededor de 50 miligramos de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal y comprenden ingrediente activo en el rango que oscila entre alrededor del 0.5% y alrededor del 10% en peso. Las dosis recomendadas para administración intradérmica, intramuscular, intraperitoneal , subcutánea, epidural, sublingual o intracerebral se encuentran en el rango que oscila entre alrededor de 0.001 mg y alrededor de 200 mg por kilogramo de peso corporal. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de las curvas dosis-respuesta derivadas de los sistemas de evaluación en modelo animal o in vitro. Dichos sistemas y modelos animales son ampliamente conocidos en el arte.

Los presentes compuestos o sales, solvatos, ásteres y/o prodrogas de los mismos, son preferentemente evaluados in vitro e in vivo, en cuanto a la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de su uso en humanos. Por ejemplo, los ensayos in vitro se pueden usar para determinar si se prefiere la administración de un compuesto específico de la invención o una combinación de los compuestos para inducir apoptosis en células que sobreexpresar proteínas bcl-2. También se puede demostrar que los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, son efectivos y seguros usando sistemas en modelos animales.

Preferentemente, una dosis terapéuticamente efectiva de los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, proveen un beneficio terapéutico sin causar toxicidad sustancial. La toxicidad de los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, se puede determinar usando procedimientos farmacéuticos estándares, y puede ser fácilmente establecida por la persona versada en el arte. La relación de la dosis entre el efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico. Los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, por lo general exhiben índices terapéuticos particularmente altos al tratar apoptosis asociada con enfermedad y trastornos. La dosis de los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, preferentemente se encuentra dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen una dosis efectiva con poco o nada de toxicidad. 5.8 Terapia de combinación En ciertas formas de realización de la presente invención, los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, se pueden usar en terapia de combinación con al menos un agente activo o terapéutico adicional. Los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos, y dicho al menos un agente activo o terapéutico adicional pueden actuar en forma aditiva o, más preferentemente, sinérgica. En algunas formas de realización, los presentes compuestos o sales, solvatos, ésteres y/o prodrogas de los mismos se administran en forma concurrente, secuencial o separada con la administración de otro agente terapéutico. Los agentes activos o quimioterapéuticos de ejemplo incluyen, mas no se limitan a: aceglatona, aclarubicina, altretamina, aminoglutetimida; ácido 5-aminogleavulinico, amsacrina, anastrozol, clorhidrato de ancitabina, anticuerpo 17-la, inmunoglobulina antilinfocito, antineoplastón alO, asparaginasa , pegaspargasa, azacitidina, azatioprina, batimastat, derivado de benzoporfirina, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, sulfato de bleomicina, brequinar sódico, broxuridina, busulfán, campath-ih, caracemida, carbetimero, carboplatina, carbocuona, carmofur, carmustina, clorambucilo, clorozotocina , cromomicina, cisplatino, cladribina, corynebacterium parvum, ciclofosfamida , ciclosporina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina , clorhidrato de daunorubicina , decitabina, diazicuona, diclorodietilosulfuro, didemnina B, docetaxel, doxifluridina , clorhidrato de doxorubicina, droloxifeno, equinomicina , edatrexato, eliptinio, elmustina, enloplatino, enocitabina, clorhidrato de epirubicina, fosfato de estramustina de sodio, etanidazol, etoglúcido, etopósido, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, flutamida, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gencitabina, gusperimus, homoharringtonina , hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, tosilato de improsulfan, inolimomab, interleuquina-2; irinotecán, jm-216, letrozol, gamolenato de litio, lobaplatino, lomustina, lonidamina, mafosfamida, melfalán, menogarilo, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, miboplatino, miltefosina, misonidazol, mitobronitol , dihidroclorhidrato de mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, clorhidrato de mitozanetrona , mizoribina, mopidamol, multialquilpéptido, muromonab-cd3, clorhidrato de mustina, ácido micofenólico, micofenolato de mofetilo, nedaplatino, nilutamida, clorhidrato de nimustina, oxaliplatino, paclitaxel, pcnu, penostatina, sulfato de peplomicina, pipobromán, pirarubicina, isetionato de piritrexim, clorhidrato de piroxantrona , plicamicina, porfímero sódico, prednimustina, clorhidrato de procarbazina, raltitrexed, ranimustina, razoxano, rogletimida, roquinimex, sebriplatino, semustina, sirolimus, sizofirán, sobuzoxano, bromebrato sódico, ácido esparfósico, esparfosato sódico, esreptozocina, sulofenur, tacrolimus, tamoxifeno, tegafur, clorhidrato de teloxantrona , temozolomida, tenipósido, testolactona, mesotetrafenilporfina-sulfonato tetrasódico, tioguanina, tioinosina, tiotepa, topotecán, toremifeno, treosulfano, trimetrexato, trofosfamida, factor de necrosis tumoral, ubenimex, uramustina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, tartrato de vinorelbina, vorozol, zinostatina, zolimomab aritox, y clorhidrato de zorubicina, y similares, ya sea en forma individual o bien en cualquier combinación, un inhibidor de proteina quinasa A (PKA), un inhibidor de señalización de cAMP, una droga antiinflamatoria no esteroidea, un inhibidor de síntesis de prostaglandina, un anestésico local, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un agonista de receptor opioide, y un neuroléptico, una benzodiazepina, un barbitúrico, un neuroesteroide y un anestésico por inhalación, un anestésico y otro agente de supresión del dolor.

Todas las publicaciones y solicitudes de patentes en la presente se incorporan por referencia de la misma manera que si se indicara en forma especifica e individual que cada publicación o solicitud de patente individual se incorpora por referencia. La descripción detallada anterior ha sido provista solamente a los efectos de la claridad del entendimiento y no deberían interpretarse limitaciones innecesarias a partir de la misma ya que las modificaciones serán obvias para las personas versadas en el arte. No se admite que la información provista en la presente sea arte previo o bien relevante para las invenciones reivindicadas en la presente o que cualquier publicación especifica o implícitamente aludida sea arte previo.

Las formas de realización de esta invención están descritas en la presente, con inclusión de la mejor forma conocida por los inventores para llevar a cabo la invención. Las variaciones de aquellas formas de realización preferidas se pueden tornar evidentes para las personas versadas en el arte ante la lectura de la presente descripción. Los inventores esperan que las personas versadas en el arte empleen dichas variaciones según sean apropiadas, y los inventores pretenden que la invención sea realizada de otras manera aparte de las descritas en la presente. Por consiguiente, esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia citada en las reivindicaciones adjuntas, según lo permiten las leyes en vigencia. Asimismo, cualquier combinación de los elementos anteriormente descritos en todas las posibles variaciones de los mismos está comprendida por la invención a menos que se indique los contrario en la presente o que se contradiga claramente a partir del contexto.

Claims (29)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como prioridad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene una fórmula estructural (I) : (i) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde: n es 1, 2 ó 3; m es 0 ó 1; A es C, N, O, S, NR1, C^R1 (isómeros E y Z) , C=NR* (isómeros E y Z) o C^R2), CR^CR^CR1' R2' ( isómeros E y Z) o CR^CR^ R1' (isómeros E y Z); cuando n es 2 ó 3, cualquiera de dos A adyacentes, junto con otros átomos, forman uno o dos anillos donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido; B es C, N, O, S, NR3 o C(R3R4); J, K, L y M son independientemente N o CR5; Y es 0, S, NR6 o C (R6R7) ; R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son, cada uno independientemente: hidrógeno, halógeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, -CONR8R9, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; o, en forma alternativa, R8 y R9, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo cicloheteroalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros, siempre que tanto R8 como R9 no sean hidrógeno.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una fórmula estructural (IV) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde: A4 y A4' son independientemente seleccionados entre: NR1, C=CRX (isómeros E y Z) , C=NR1 (isómeros E y Z) o C^R2); o, en forma alternativa, A4 y ?4' , junto con otros átomos, forman un anillo que está opcionalmente sustituido; y el enlace entre A4 y A4' puede ser ya sea un enlace simple o bien un enlace doble.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene una fórmula estructural (IVd) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde : A4 y X4 son independientemente CR R12 o NR11; C=X4 puede ser ya sea isómeros E y Z; y R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que se selecciona entre el grupo conformado por: ID Nombre IUPAC 203 (2Z) -2-benciliden-N- [3- (4-bencilpiperidin-l-il) propil] -4- (4- fluorobencil ) -3-oxo-3 , 4-dihidro-2#-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 205 N- [3- (4-bencilpiperidin-l-il) propil] -2- [ (2E) -2- (3-bromo-4- metoxibenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4/í-l , 4-benzotiazin-4- il] acetamida 207 4-{ (E) - [4- (3-clorobencil) -3-oxo-3, 4-di idro-2fí-l , 4-benzotiazin-2- ilideno] metil } -N- [2- (dibutilamino) etil] benzamida 209 - [3- (4-bencilpiperidin-l-il) propil] -2- [ (2Z) -2- (3- clorobenciliden) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4-benzotiazin-4- il] acetamida 211 (22) -2-benciliden-W- { 3- [ciclohexil (metil) amino] propil } -4 - ( 4- fluorobencil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2tf-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 2i3 (22) -2-benciliden-W- [3- (4-bencilpiperidin-l-il) propil] -4- (3- ^ metilbencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 2i5 (22) -2-benciliden-W- { 3- [ ciclohexil (metil ) amino] propil } -4- ( 3- metilbencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2fí-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 217 N-[3- (4-bencilpiperidin-l-il)propil] -2- [ (2E) -2- (3- bromobenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4-benzotiazin-4-^ il]acetamida 219 (22) -N- [2- (azepan-l-il) etil] -2-benciliden-4- ( 3-metilbencil ) -3-oxo- 3, 4-dihidro-2fí-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 221 N-[2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -4- { (E) - [4- (2, 5-dimetilbencil ) - 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2-ilideno] metil } benzamida 15 223 (22) -2-benciliden-W- [3- (2-etilpiperidin-l-il) propil] -4- (4- fluorobencil ) -3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-l , -benzotiazin-6-carboxamida 225 4-{ (E) - [4- (3-clorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzotiazin-2- ilideno] metil } -N- { 3- [ciclohexil (metil) amino] propil } benzamida 227 (2Z) -N- [3- (azepan-l-il) propil] -2-benciliden-4- (3-metilbencil) -3- 0 oxo-3, -dihidro-2H-l , -benzotiazin-6-carboxamida 229 (2Z) -2-benciliden-4- (4-fluorobencil) -N- [3- (3-metilpiperidin-l- il) propil] -3-???-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 231 N- [2- (azepan-l-il) etil] -4-{ (E) - [4- ( 3-metilbencil ) -3-oxo-3 , 4- dihidro-2tf-l , 4-benzotiazin-2-ilideno] metil } benzamida 233 N-{3- [ciclohexil (metil ) amino] propil } -4- { (£) - [ 4- ( 3-metilbencil) -3- oxo-3, 4-dihidro-2fí-l , 4 -benzotiazin-2-ilideno] metil } benzamida 235 N- [2- (azepan-l-il) etil] -4- { (E) - [4- (3-clorobencil) -3-oxo-3, 4- dihidro-2/í-l , 4-benzotiazin-2-ilideno] metil } benzamida 237 (22) -N-{2- [4- (2-fluorofenil) piperazin-l-il ] etil } -2- [2- (4- metoxifenil) -2-oxoetiliden] -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-6- carboxamida 239 2- [ (22) -2- ( 3-clorobenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4- benzotiazin-4-il] -?G- {3- [4- ( 4-metoxí fenil ) piperazin-l- il] propil } acetamida 24 (22) -2-benciliden-W- {3- [ 4- (2 , 5-dimetilfenil) piperazin-l- il ] propil } -4- (3-metilbencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2tf-l , 4-benzotiazin- 6-carboxamida 2 3 4-{(E)-[4- (3-clorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , -benzotiazin-2- ilideno] metil } -N- [ ( l-etilpirrolidin-2-il ) metil] benzamida 245 N-{3- [ciclohexil (metil ) amino] propil } -4- { (E) - [ 4- (2-metilbenc l) -3- oxo-3 , 4-dihidro-2H-l , 4 -benzotiazin-2-ilideno] metil } benzamida 247 (2Z) -2-bencilíden-N- [3- (3, 5-dimetilpiperidin-l-il)propil ]-4- (3- metilbencil) -3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 249 (2Z) -2-benciliden-N- [3- (3, 5-dimetilpiperidin-l -il)propil ] -4- (4- fluorobencil) -3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 251 N- {3- [bencil (metil ) amino] propil } -4- { (E) - [ 4- ( 3-metilbencil) -3-oxo- 3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzotiazin-2-ilideno]metil}benzamida 253 N- [2- (azepan-l-il) etil] -2- [ (2E) -2- (3-clorobenciliden) -3-oxo-2, 3- dihidro-4H-l , 4-benzotiazin-4-il] acetamida 255 2- [ (2E) -2- (3-bromo-4-metoxibenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4- benzotiazin-4-il] -N- { 3- [4- (2-fluorofenil ) piperazin-1- il ] propil } acetamida 257 N- { 3- [bencil (metil) amino] propil } -2-[(2Z)-2- (3-clorobenciliden) -3- oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4-benzotiazin-4-il] cetamida 259 2- [ (2Z) -2- (3-clorobenciliden) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4- benzotiazin-4-il] -W- { 3- [4- (2-fluorofenil) piperazin-1- il] propil } acetamida 261 N-{2- [butan-2-il (ciclohexil ) amino] etil} -4- { (£7)-[4-(2- fluorobencil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2- ilideno] metil }benzamida 263 N-{ 2- [ciclohexil (metil ) amino] etil} -4- { {?) - [4- ( 3-metilbencil ) -3- oxo-3 , 4-dihidro-2íí-l , 4 -benzoxazin-2-ilideno] metil Jbenzamida 2 5 2- [ (2E) -2- (3-bromobenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4 - benzotiazin-4-il] -N- [3- (3, 5-dimetilpiperidin-l -il)propil ]acetamida 267 N-{3- [bencil (butil) aminojpropil } -4-{ (E) - [4- (3-clorobencil) -3-oxo- 3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2-ilidenojmetil jbenzamida 2 9 N- [2- (azepan-l-il) etil] -2- [ (2E) -2- (3-bromo-4-metoxibenciliden) -3- oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4-benzotiazin-4-il ] acetamida 271 2- [ (2Z) -2- (3-clorobenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4- benzotiazin-4-il ] -N- { 3- [ 4- ( 4-fluorofenil ) piperazin-l- il ] propil } acetamida 273 2- [ (2E) -2- ( 3-bromobenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4- benzotiazin-4-il] -N- [3- (2-etilpiperidin-l-il) propil] acetamida 275 N-{3- [4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) pipera zin- 1 -il ] propil} -4- { (E) - [4- (2 fluorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2- ilideno] metil } benzamida 277 N- [2- (dipropilamino) etil] -4-{ (£) - [4- (3-metilbencil) -3-oxo-3, 4- dihidro-2ff-l , 4-benzotiazin-2-ilideno] metil } benzamida 279 (2Z) -N- [2- (azepan-l-il) etil] -2-benciliden-4- (4-fluorobencil) -3- oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 281 4-{ (E) - [4- (3-clorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2- ilideno] metil } -N- { 3- [ 4 - ( 2-fluorofenil ) piperazin-1- il ] propil } benzamida 283 2- [ (2Z) -2- (3-clorobenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4- benzotiazin-4-il] -N-{3- [4- ( 3-clorofenil) piperazin-l- il ] propil } acetamida 285 2- [ (2E) -2- (3-clorobenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4- benzotiazin-4-il ] -N- [3- (2-etilpiperidin-l-il) propil] acetamida 287 N- { 3- [4- (5-cloro-2 -metil fenil) piperazin-l-il] propil} -4- { (E) - [4- (3 metilbencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2- ilideno] metil [benzamida (22) -2-benciliden-N- [3- (3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) propil] -4- (3-metilbencil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 2- [ (22?) -2- (3-bromo-4-metoxibenciliden) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4tf-l , 4-benzotiazin-4-il ] -N- { 3— [ — ( 4-fluorofenil ) piperazin-1-il ] propil } acetamida 4-{ (E) - [4- (3-clorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2ff-l , 4-benzotiazin-2-ilideno] metil } -N- [2- (pirrolidin-l-il ) etil ] enzamida 2- [ (2E) -2- (3-bromobenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4tf-l , 4-benzotiazin-4-il ] -N- { 2- [metil ( 2 -feniletil ) amino] etil } acetamida 4-{ (E) - [4- (3-clorobencil) -3-oxo-3, -dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2-ilideno] metil } -N- [3- (3-metilpiperidin-l-il ) propil] benzamida (2Z) -2-benciliden-iV- { 3- [ 4 - ( 4-metoxifenil) pipera zin-l-il ] propil } - 4- ( 3-metilbencil ) -3-oxo-3, -dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida (22) -N- [3- (azepan-l-il) propil] -2-benciliden-4- ( 4-fluorobencil ) -3-oxo-3 , 4-dihidro-2íí-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida N-{3- [4- (2-fluorofenil) piperazin-l-il ] propil} -4- { (E) - [4 - (3-metilbencil) -3-oxo-3, -díhidro-2H-l , 4-benzotiazin-2-ilideno] metil } benzamida N-{3- [4- (2-fluorofenil) piperazin-l-il] propil} -4- { (E) - [4 - (2-metilbencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2-ilideno] metil }benzamida 309 2V-{ 3- [4- (4-metoxifenil) pipera zin-1 -i 1] propil } -4- { (2?) - [4 - (4- metilbencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2 í-l , 4-benzotiazin-2- ilideno] metil } benzamida 311 2-[ (2E) -2- (3-clorobenciliden) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4- benzotiazin-4-il] -N- [3- ( 3-metilpiperidin-l-il ) ropil] acetamida 313 (2E) -2- (4-etoxi-3-metoxibenciliden) -N-{3- [4- (2- fluorofenil) pipera zin- 1 -i 1 ] propil} -4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H- 1 , 4-benzotiazin-6-carboxamida 315 2- [ (22?) -2- (2-clorobenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4- benzotiazin-4-il] -N-{3- [4- (4-fluorofenil)piperazin-l- il] propil } acetamida 317 (22) -2V- {3- [4- (2-fluorofenil) piperazin-l-il] propil } -4-metil-2- (3- metilbenciliden) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6- carboxamida 2-[ (2E) -2- (3-clorobenciliden) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l , - benzotiazin-4-il] -N- [3- (3, 5-dimetilpiperidin-l-il ) propil] acetamida (22?) -2V-{3- [4 - ( 2 -fluorofenil) pipera zin- 1-il] propil} -2- (2- metoxibenciliden) -4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-2tf-l , 4-benzotiazin-6- carboxamida (2Z) -N- {3- [4- (4-fluorofenil ) piperazin-l-il ] propil} -4-metil-2- (2- metilbenciliden) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6- carboxamida 421 4- { (2) - [4- ( 4-clorobencil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2ff-l , 4-benzoxazin-2- ilideno] metil } -JV-metilbenzamida 423 4-{ (2) - [4- (4-clorobencil) -3-tioxo-3, 4-dihidro-2ff-pirido [4,3- b] [1,4] oxazin-2-ilideno]metil} -N-metilbenzamida 425 N-metil-4- [ (Z) - (4-metil-3-oxo-3, -dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2- ilideno) metil] benzamida 427 W-metil-4- [ (12) -1- (4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-2fi-l , 4-benzoxazin-2- ilideno) -2-feniletil]benzamida 429 ¿V-metil-4- [ (1Z) -1- (4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2- ilideno) -3-fenilpropil ] benzamida 431 W-metil-4- [ (1Z) -1- (4-metil-3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-2 (1H) - ilideno) -3-fenilpropil] benzamida 433 W-metil-4- [ (12) -1- ( 4-metil-3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalin-2 (1H) - ilideno) -2-feniletil]benzamida 435 4-{ (2) - [4- (ciclohexilmetil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , -benzoxazin-2- ilideno] metil } -N- [2- (2-metilpiperidin-l-il) etil] benzamida 437 4-{ (2)-[4 - (ciclohexilmetil ) -3-oxo-3 , 4-dihidropirido [ 3 , 4-£>] pirazin- 2{1H) -ilideno] metil } -N- [2- (2-metilpiperidin-l-il ) etil ] benzamida 439 4- { ( ) - [ 1- (ciclohexilmetil) -2-tioxo-l , 2-dihidro-3H-pirido [2,3- b] [1,4] oxazin-3-ilideno]metil } -N- [2- (2-metilpiperidin-l- il ) etil] benzamida 441 4-{ [ (2Z) -l-bencil-2-etiliden-3-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-4- il] metil } -N- [2- (piperidin-l-il ) etil] benzamida 443 4-{ [ (2Z) -l-bencil-2-etilidene-3-oxo-l , 2, 3, -tetrahidro-l, 5- naftiridin-4-il ] metil } -N- [ 2- (piperidin-l-il ) etil ] enzamida 445 4-{ [ (3E) -4-bencil-3-etiliden-2-oxo-3 , 4-dihidro-l, 6-naftiridin- 1 (2H) -il]metil } -N- [2- (piperidin-l-il) etil] enzamida 447 4-{ [ (3E) -4-bencil-3-etiliden-2-tioxo-3, 4-dihidro-l, 6-naftiridin- l(2H)-il]metil} -N- [2- (piperidin-l-il ) etil] benzamida 449 4-{ [ (3£) -4- (ciclohexilmetil ) -3-etiliden-2-oxo-3, 4-dihidroquinolin- l(2H)-il]metil} -N- [2- (piperidin-l-il ) etil ] benzamida I 3_ [2Z) -2-benciliden-3-oxo-W- [3- ( 2-propilpiperidin-l-il ) propil] -3,4- dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 53 4-bencil-W- [3- (2-etilpiperidin-l-il ) propil] -2-imino-3-oxo-3 , 4- dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida 55 4-bencil-N- [3- (2-etilpiperidin-l-il ) propil] -2-imino-3-oxo-3 , - dihidro-2/í-l , 4-benzoxazin-6-carboxamida 457 (22) -2-benciliden-W- [3- (2-etilpiperidin-l-il ) propil] -3-oxo-3, 4- dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-6-carboxamida 59 [3Z) -3-benciliden-W- [3- (2-etilpiperidin-l-il ) propil] -2-oxo-2, 3- dihidro-lH-pirido [2, 3-J ] [1,4] oxazin-7-carboxamida 451 (3Z) -3-benciliden-N- [3- (2-etilpiperidin-l-il ) propil ] -2-oxo-2, 3- dihidro-lH-pirido [ 3 , 4-b] [1,4] oxazin-7-carboxamida 463 (3Z) -3-benciliden-N- [3- (2-etilpiperidin-l-il ) propil] -2-oxo-2, 3- dihidro-lH-pirido [3, 4-b] [1,4] tiazin-7-carboxamida (22) -4-bencil-2-etiliden-N- [3- (2-etilpiperidin-l-il)propil] -3-oxo 3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida (32) -l-bencil-3-etiliden-IV- [3- (2-etilpiperidin-l-il ) propil ] -2-oxo 2 , 3-dihidro-lH-pirido [2,3-b] [1,4] oxazin-7-carboxamida (32) -1- (ciclohexilmetil) -3-etiliden-N- [3- (2-etilpiperidin-l-il) propil ] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lJí-pirido [2,3-b] [l,4]oxazin-7-carboxamida (32) -1- (ciclohexilmetil) -3-etiliden-W- [3- (piperidin-l-il) propil] -2-tioxo-2 , 3-dihidro-lJí-pirido [2,3-b] [1,4] oxazin-7-carboxamida (22) -4- (ciclohexilmetil ) -2-etiliden-3-imino-i\T- [3- (pipe idin-l-il) propil] -3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida (22) -4-bencil-2-etiliden-3-imino- - [3- (piperidin-l-il) propil] -3, 4 dihidro-2íí-l , 4-benzotiazin-6-carboxamida (32) -3-etiliden-4- (4-fluorobencil) -2-oxo-W- [3- (piperidin-l-il) propil] -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzotiazin-7-carboxamida (3Z) -3-etiliden-4- (4-fluorobencil) -N- [3- (piperidin-l-il) propil] -2 tioxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-7-carboxamida 4-{ [4- (2-fluorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-2-il]metil } -N- [3- (pirrolidin-l-il) propil] benzamida 4-{ (Z) - [4- (2-fluorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-ilideno] metil} -N-metilbenzamida 485 4-{ (£) - [4- (2-fluorobencil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2tf-l, 4-benzoxazin-2- ilideno] metil } -AJ-metilbenzamida 87 4-{ [ (2Z) -4- (2-fluorobencil) -3-oxo-3 , 4-dihidro-2tf-l , 4-benzoxazin-2 ilideno] amino} -W-metilbenzamida 489 4-{ [ (2E) -4- (2-fluorobencil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2tf-l , 4-benzoxazin-2 ilideno] amino} -N-metilbenzamida .

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene una fórmula estructural (IVb) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mi smo ; en donde: el anillo R es un anillo de arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que tiene una fórmula estructural (IVb.2) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde: A4-Ui, Ui-U2, U2-U3, U3-X3, ? ' -X3, A-A4' son independientemente un enlace simple o un enlace doble; Ui U2, U3 y X3 son independientemente S, O, N, N(R20), C (R20) o C (R20R21) ; A4 y A4' son independientemente N, C o CR22; R20, R21 y R22 son independientemente hidrógeno, halógeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, que se selecciona entre el grupo conformado por: ID Nombre IUPAC 5]_ ?G-{3-[4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) piperazin-l-il ] propil } -9-oxo- 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantreno-2-carboxamida 517 5-bencil-W- { 3- [ 4- ( 5-cloro-2-metilfenil ) iperazin-l-il ] ropil } -6 oxo-6, 6a, 7 , 8 , 9, 10-hexahidro-5fí-pirido [ 1 , 2-a] quinoxalin-3- carboxamida 519 5-bencil-6-oxo-W- [3- ( 4-fenilpiperazin-l-il ) propil] -5,6,7,8,9,10 hexahidrofenantridin-3-carboxamida 521 5- (2-fluorobencil) -N- [3- ( 4-fenilpiperazin-l-il ) propil] -6-tioxo- 6, 8-dihidro-5H-pirido [ 1 , 2-a] quinoxalin-3-carboxamida .

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, que tiene una fórmula estructural (IVb.21): (IVb.21) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo .

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que se selecciona entre el grupo conformado por: ID Nombre IUPAC 201 iV-{3-[4-( 5-cloro-2-metilfenil ) piperazin-l-il] propil } -6-oxo- 6, 6a , 7 , 8 , 9, 10-hexahidro-5H-pirido [1,2-a] quinoxalin-3-carboxamida 289 N- { 3- [ 4- ( 3-clorofenil ) piperazin-1 -il ] propil } -6-oxo-6, 6a , 7, 8 , 9, 10- hexahidro-5H-pirido [1, 2-a] quinoxalin-3-carboxamida 55]_ N- { 3- [ 4- (3-clorofenil) piperazin-1-il ] propil } -6-oxo-6, 8,9,10- tetrahidro-5fí-pirido [1,2-a] quinoxalin-3-carboxamida 553 A7-(3-{4-[5-cloro-2- ( trifluorometil ) fenil ] piperazin-l-il } propil ) -5- metil-6-oxo-6, 6a, 7 , 8 , 9, 10-hexahidro-5H-pirido [1,2-a] quinoxalin-3- carboxamida 555 -({2-[4- (3-clorofenil ) piperazin-1-i1 ] ciclopropil }metil ) -6-oxo- 6, 6a, 7 , 8 , 9, 10-hexahidro-5fí-pirido [1,2-a] quinoxalin-3-carboxamida c. c. N- { 3- [ 4- ( 1, 3-benzodioxol-5-il ) piperazin-1-i1 ] propil } -6-oxo- 6, 6a, 7,8,9, lO-hexahidro-5/í-pirido [1,2-a] quinoxalin-3-carboxamida .

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, que tiene una fórmula estructural (IVb.22) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo .

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, que se selecciona entre el grupo conformado por: ID Nombre IUPAC 525 N- { 3- [ 4- ( 5-cloro-2-metilfenil) piperazin-l-il] propil } -9-oxo-9, 10 dihidrofenantreno-2-carboxamida 527 5- (2-fluorobencil) -N- [3- ( 4-fenilpiperazin-l-il ) propil] -6-tioxo- 5, 6-dihidrofenantridin-3-carboxamida 29 6-bencil-5-oxo-N- [3- (4-fenilpiperazin-l-il ) propil ] -5, 6- dihidrobenzo [c] [2,6] naftiridin-8-carboxamida 53 5-bencil-W- { 3- [ 4- (5-cloro-2-metilfenil ) piperazin-l-il ] propil } -6 oxo-5 , 6-dihidrofenantridin-3-carboxamida .

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una estructura de la fórmula (V) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mi smo ; en donde: A4-X4, A5-X5 son independientemente NR1, C=CR1 (isómeros E y Z) , C=NR1 o C(RXR2) ; Z3 y Z4 son independientemente 0, S, NR3 o C(R3R4); o, en forma alternativa, Z3-A4-X4 o X4-A4-A5-X5, junto con otros átomos, forman un anillo de seis o siete miembros que está opcionalmente sustituido.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que se selecciona entre el grupo conformado por: ID Nombre IUPAC 301 4-{ (2) - [5- (2-fluorobencil) -4-oxo-4, 5-dihidro-l , 5-benzotiazepin- 2 (3H) -ilideno] metil } -N-[3- (pirrolidin-l-il ) propil] benzamida 803 4-{ (-^ ~ [5- (2-fluorobencil) -4-oxo-4, 5-dihidro-l, 5-benzotiazepin- 2 (3H) -ilideno] metil } -N- [ 3- (pirrolidin-l-il ) propil] benzamida 805 4- { [ (22) -5- (2-fluorobencil ) -4 -oxo-4 , 5-dihidro-l, 5-benzotiazepin- 2 (3H) -ilideno] amino} -N- [3- (pirrolidin-l-il) propil ] benzamida 807 [ (2E) -5- (2-fluorobencil) -4-???-4, 5-dihidro-l, 5-benzotiazepin- 2 (3H) -ilideno] amino] -N- [3- (pirrolidin-l-il) propil] benzamida 809 4- { 2- [5- (2-fluorobencil ) -4-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 5- benzotiazepin-3-il] etil}-W-[3- (pirrolidin-l-il ) propil] benzamida .

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que tiene una fórmula estructural (Vd) (Vd) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mi smo ; en donde: Z3-U4 U4-U5, U5-U6, U6-Xif A4-X4, Z3-A4 son independientemente un enlace simple o un enlace doble; U4, U5, U6 y X4 son independientemente S, O, N, N(R19), C(R19), C(R19R20); Z3 y A4 son independientemente N, C o CR21; R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, halógeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que se selecciona entre el grupo conformado por: ID Nombre IUPAC 1131 (7aS, llaS) -N- [2- ( 4-bencilpiperidin-l-il ) etil] -5- (2-cloro-5- fluorobencil ) -6-oxo-6, 7, 7a, 8, 9, 10, 11, lla-octahidro-5íí- dibenzo [b, d] azepin-3-carboxamida 1133 (12afí) -N-[2- ( 4-bencilpiperidin-l-il ) etil ] -5- (3-fluorobencil) -6- oxo-5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 12a-octahidropirido [1, 2-d] [1, 4 ] benzodiazepin- 3-carboxamida 1135 (4ai) -N- [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -7- ( 2-clorobencil ) -6-oxo- 3 , 4 , 4a, 5 , 6, 7-hexahidrotiopirano [ 4 , 3-d] [ 1 ] benzazepin-9-carboxamida 1137 (7ai¾) -N- [2- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -5-metil-6-oxo- 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 11-octahidropirido [1,2-a] [1,5] benzodiazepin-3- carboxamida .

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que tiene una fórmula estructural (Vf.l) : (Vf.l) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mi smo ; en donde: X4, U7, Us y 5 son independientemente N o CR25.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, que se selecciona entre el grupo conformado por: ID Nombre IUPAC 5 1235 -LO- (2-cloro-5-fluorobencil ) -11-oxo-AJ- [2- ( 4-fenilpiperazin-1- il) etil] -10, 11-dihidrodibenzo [b, f] [1,4] tiazepin-8-carboxamida 1237 N- [2- ( 4-bencilpiperidin-l-il ) etil ] - 6- ( 3- fluorobencil ) -5-oxo-5 , 6- dihidropirido [2, 3-b] [1, 5] benzoxazepin-8-carboxamida JQ 1239 N- {2- [4- ( ciclopenta-1 , 3-dien-l-il ) piperazin-1-i1 ] etil } -5- (5- fluoro-2-metilbencil) -6-oxo-6, ll-dihidro-5H-dipirido [3, 2-b: 2 ' , 3 ' - e] [ 1 , 4 ] diazepin-3-carboxamida 1241 N~ [2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) etil] -6-metil-5, ll-dioxo-6, 11- dihidro-5H-pirido [ 4 , 3-c] [ 1 ] benzazepin-8-carboxamida J2 1243 N~ [^- (4-bencilpiperidin-l-il) etil] -10- (2-cloro-5-fluorobencil) -11- oxo-10 , 11-dihidrodibenzo [b, f] [1,4] tiazepin-8-carboxamida 1245 (3-clorobencil) -11-oxo-AJ- [3- ( 4-fenilpiperazin-l-il ) propil] - 10 , 11-dihidrodibenzo [b, f] [1,4] tiazepin-8-carboxamida .

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que 0 tiene la fórmula estructural (VI) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mi smo ; en donde: ?e?, 62 y 63 son independientemente C, N, 0, S, NR1, C=CR1 (isómeros E y Z) , C=NR1 (isómeros E y Z) o C^R2); Aei-A62 y -A-62-A63 son independientemente un enlace simple o un enlace doble.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, que tiene la fórmula estructural (Vía) : o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde: A64 es 0 o S; y A65 es N o CR1; R66 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, que tiene una fórmula estructural (Vía.11) : (Vía.11) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; en donde: nn es un número entero de 0 a 4 ; A66 es NR73 o CR73R74; R72, R73 y R74 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, amino sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, -CONR75R76, S (O) 2NR75R76, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; R75 y R76 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido o, en forma alternativa, R75 y R76, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo cicloheteroalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, que se selecciona entre el grupo conformado por: ID Nombre IU AC li 5- [ ( furan-2-ilmetil ) amino] -3- (4-propilpiperazin-l-il) -6H- furo [4 ' , 3 ' , 2 ' : 5, 10] antra [2 , 3-d] [1, 3] dioxol-6-ona 13 2-[ (4-ciclohexilpiperazin-l-il)metil] -5- [ ( furan-2-ilmetil) amino] - 6tf-antra [9, 1-bc] furan-6-ona 15 ácido 4-{ [3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -2-metil-6-oxo-6H- furo [4',3',2':5,10] antra [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il] amino} enzoico ]_7 5- [ ( 3-etoxipropil ) amino] -2- { [4 - ( furan-2-ilcarbonil ) piperazin-1- il ] metil } -6fí-antra [9, 1-jbc] furan-6-ona 41 5- [ ( furan-2-ilmetil ) amino] -3- (4-propilpiperazin-l-il) -SH- [1,3] dioxolo [6,7] antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 43 ácido 4- { [3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -6-oxo-6H- [1,3] dioxolo [6,7] antra [1, 9-cd] isoxazol-5-il] amino } benzoico 1001 5- [ (1, -dioxan-2-ilmetil ) amino] -3- (4-metilpiperazin-l-il) -6H- antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 1003 5- (bencilamino) -3- (4-metilpiperazin-l-il ) -6H-antra [1,9- cd] isoxazol-6-ona 1005 5- [ (ciclopenta-1, 3-dien-l-ilmetil ) amino] -3- (4-metilpiperazin-l- il) -6H-antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 1007 3- (4-metilpiperazin-l-il) -5- [ (lH-pirrol-2-ilmetil) amino] -6H- antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-6-ona 1009 3- (4-metilpiperazin-l-il) -5- [ (pirazin-2-ilmetil) amino] -6H- antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-6-ona 1011 ~ [ (hidroximetil ) amino] -3- (4-metilpiperazin-l-il) -6íí-antra [1,9- cd] isoxazol-6-ona 1013 N~ (4-metilpiperazin-l-il) -6-oxo-6H-antra [1, 9-cd] isoxazol-5- il] glicina 1015 [2- (furan-2-il) etil] -3- (4-metilpiperazin-l-il) -6íí-antra [1, 9- cd] isoxazol-6-ona 1017 5- [2- (1, 4-dioxan-2-il ) etil] -3- ( -metilpiperazin-l-il ) -6H- antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-6-ona 1019 ~ [2- (1, 4-dioxin-2-il) etil] -3- ( -metilpiperazin-l-il ) -6H- antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 701 ácido 4-{ [3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -6-oxo-6H-antra [1, 9- cd] isoxazol-5-il ] amino } benzoico 703 3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -5- [ ( furan-2-ilmetil ) amino] -6H- antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 705 [ (furan-2-ilmetil) amino] -3- (4-propilpiperazin-l-il) -6H- antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-6-ona 707 5- [ (furan-2-ilmetil) amino] -3- [4- (2-hidroxietil ) pipera zin- 1 -il ] -6H- antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 709 3- ( 4-ciclohexilpiperazin-l-il) -5- [ (3-etoxipropil) amino] -6H- antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona ??? 5- (buti lamino) -3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il ) -6H-antra [1,9- cd] isoxazol-6-ona 713 5- [ ( furan-2-ilmetil ) amino] -3- ( -metilpiperazin-l-il ) -6H-antra [1,9- cd] isoxazol-6-ona 715 (ciclohexilamino) -3- ( -ciclohexilpiperazin-l-il ) -6H-antra [1,9- cd] isoxazol-6-ona ]_7 3- [4- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) piperazin-l-il] -5- [4 - (furan-2- ilcarbonil) piperazin-l-il] -6H-antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 1021 metil 4-{ [3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -6-oxo-6H-antra [1,9 cd] isoxazol-5-il ] amino} benzoato ^023 metil 4- { [ 3- (morfolin-4-il ) -6-oxo-6H-antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-5 il] amino}benzoato 1025 metil 4- { [ 6-oxo-3- ( -propilpiperazin-l-il ) -6H-antra [ 1 , 9 cd] isoxazol-5-il ] amino } enzoato 1027 etil 4-{ [3- (4-metilpiperazin-l-il) -6-oxo-6H-antra [1, 9-cd] isoxazol 5-il] amino } benzoato 1029 ~ [ ( 4-etoxifenil ) amino] -3- ( 4-propilpiperazin-l-il ) -6H-antra [1,9- cd] isoxazol-6-ona 1031 5- (2, 3-dihidro-l, -benzodioxin-6-ilamino) -3- (4-propilpiperazin-l- il) -6H-antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 1033 ácido 4 - ( { 3- [ - (5-cloro-2-metoxibencil ) piperazin-l-il] -6-oxo-6H antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-5-il } amino) benzoico 1035 ácido 4-{ [3- ( 4-ciclohexilpiperazin-l-il ) -6-oxo-6H-antra [1, 9 cd] isoxazol-5-i1 ] amino}butanoico 1037 N- (3- { - [3- ( -clorofenil) propil ] piperazin-l-il } -6-oxo-6H- antra [1, 9-cd] isoxazol-5-il) glicina 1039 3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -5-{ [4- ( ltf-tetrazol-5- il) fenil] amino} -6íí-antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 1041 t [3- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -6-oxo-6fí-antra [1, 9- cd] isoxazol-5-il ] amino} fenil) sulfonil] acetamida 1043 3~ (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -5-{ [4-(l,l,l,3,3, 3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il ) fenil] amino } -6/í-antra [1, 9-cd] isoxazol-6-ona 1045 ácido 4- ({ 3- [ 4- ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazin-l-il ] -6-oxo-6H- antra [ 1 , 9-cd] isoxazol-5-il } amino) benzoico .

22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo; y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde el compuesto es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.

23. Un método para tratar una enfermedad, trastorno, síntoma o condición asociados con la actividad de TrkA irregular en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.

24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22, que se incorpora en una dosis oral o una inyección o un parche transdérmico o implantación de una formulación de depósito.

25. Una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, y (b) al menos un agente activo adicional seleccionado entre el grupo conformado por un inhibidor de proteina quinasa A (PKA) , un inhibidor de señalización de cAMP, una droga antiinflamatoria no esteroidea, un inhibidor de síntesis de prostaglandina, un anestésico local, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un agonista de receptor opioide, un neuroléptico, un agonista de receptor GABAA, un analgésico o agente anti-cáncer que actúa mediante un mecanismo distinto de un antagonista de TrkA, una benzodiazepina , un barbitúrico, un neuroesteroide y un anestésico por inhalación, un anestésico, una droga anticáncer, un modulador de receptor mGluR5, y una combinación de los mismos.

26. Un método para tratar una enfermedad, trastorno, síntoma o condición asociados con la actividad irregular de TrkA en un paciente, que comprende co-administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en combinación con (b) al menos un agente activo adicional seleccionado entre el grupo conformado por un inhibidor de proteina quinasa A (PKA), un inhibidor de señalización de cA P, una droga antiinflamatoria no esteroidea, un inhibidor de síntesis de prostaglandina, un anestésico local, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un agonista de receptor opioide, un neuroléptico, un agonista de receptor GABAA, un analgésico o agente anti-cáncer que actúa mediante un mecanismo distinto de un antagonista de TrkA, una benzodiazepina, un barbitúrico, un neuroesteroide y un anestésico por inhalación, un anestésico, una droga anticáncer, un modulador de receptor mGluR5, y una combinación de los mismos.

27. El método de acuerdo con la reivindicación 23 ó 26, en donde la enfermedad, trastorno, síntoma o condición se selecciona entre el grupo conformado por: dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor tónico, dolor persistente, dolor posoperatorio, dolor inducido por agentes químicos, dolor inducido por quimioterapia, dolor por cáncer, dolor inducido por drogas, dolor en los huesos, dolor asociado con hiperalgesia inducida por alcohol, un trastorno de dolor generalizado, ansiedad, espasmos de los músculos esqueléticos, convulsiones, epilepsia, restenosis, aterosclerosis , psoriasis, trombosis, quemaduras, trastorno de estrés post-traumático, trastorno cardiaco, trastornos relacionados con fumar, inflamación y trastornos inmuno-mediados (inclusive infección microbiana y transplante de órganos), cáncer (inclusive cáncer de mama, cabeza y cuello, próstata y pulmones) , una enfermedad, un trastorno o una lesión relacionados con dismielinización o desmielinización y una combinación de los mismos.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 23 ó 26, en donde la enfermedad, trastorno, síntoma o condición se debe a, o está asociado con causalgia, diabetes, enfermedad vascular del colágeno, neuralgia trigeminal, lesión de la médula espinal, lesión del tallo cerebral, síndrome de dolor talámico, síndrome de dolor regional complejo tipo I/distrofia simpática refleja, síndrome de Fabry, neuropatía de fibras pequeñas, cáncer, quimioterapia contra el cáncer, alcoholismo crónico, accidente cerebrovascular, abceso, enfermedad desmielinizante, infección viral, terapia antiviral, SIDA, terapia contra el SIDA, quemaduras, quemaduras por el sol, artritis, colitis, carditis, dermatitis, miositis, neuritis, mucositis, uretritis, cistitis, gastritis, neumonitis, enfermedad vascular del colágeno, trauma, cirugía, amputación, toxina, uso desadaptativo de sustancias, dependencia de sustancias, uso o abuso de alcohol, uso o abuso de sustancias, uso o abuso de drogas, efectos relacionados con las drogas, metástasis, fibromialgia, síndrome del colon irritable, un trastorno témporomandibular , inflamación, anormalidad inmune, y una combinación de los mismos.

29. Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las