JP6499672B2 - TrkAキナーゼ阻害剤としての1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素 - Google Patents
TrkAキナーゼ阻害剤としての1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素 Download PDFInfo
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Description
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
化合物
1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、または薬学上許容可能なその塩。
(項目2)
前記化合物が、1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の二塩酸塩である項目1に記載の化合物。
(項目3)
項目1または2に記載の化合物と薬学上許容可能な希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
(項目4)
前記医薬組成物が経口投与用に製剤化される項目3に記載の医薬組成物。
(項目5)
前記医薬組成物が錠剤またはカプセル剤の形態である項目4に記載の医薬組成物。
(項目6)
哺乳類における疾患または障害の治療方法であって、前記疾患または障害が疼痛、癌、炎症または炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、及び結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患から成る群から選択され、それを必要とする前記哺乳類に治療上有効な量の項目1または2に記載の化合物を投与することを含む、前記治療方法。
(項目7)
前記方法が疼痛を治療するためのものである項目6に記載の方法。
(項目8)
前記疼痛が慢性疼痛である項目7に記載の方法。
(項目9)
前記慢性疼痛が慢性背痛である項目8に記載の方法。
(項目10)
前記疼痛が急性疼痛である項目7に記載の方法。
(項目11)
前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌に関連する疼痛、骨折に関連する疼痛、及び外科手術に関連する疼痛から成る群から選択される項目7に記載の方法。
(項目12)
前記疼痛が神経障害性疼痛である項目11に記載の方法。
(項目13)
前記神経障害性疼痛が糖尿病性末梢神経障害に関連する疼痛である項目12に記載の方法。
(項目14)
前記疼痛が炎症性疼痛である項目11に記載の方法。
(項目15)
前記炎症性疼痛が変形性関節炎に関連する疼痛である項目14に記載の方法。
(項目16)
前記疼痛が癌に関連する疼痛である項目11に記載の方法。
(項目17)
前記疼痛が骨折に関連する疼痛である項目11に記載の方法。
(項目18)
前記疼痛が外科手術に関連する疼痛である項目11に記載の方法。
(項目19)
前記方法がさらに、抗炎症性化合物、ステロイド、鎮痛剤、オピオイド、カルシトニン遺伝子関連のペプチド受容体アンタゴニスト、亜型選択性イオンチャンネルモジュレータ、抗痙攣剤、二重セロトニン/ノルエピネフリン再摂取阻害剤、JAKファミリーキナーゼ阻害剤及び三環系抗うつ剤から成る群から選択される、有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目7〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記鎮痛剤がNSAIDである項目19に記載の方法。
(項目21)
前記疾患が炎症性疾患である項目6に記載の方法。
(項目22)
前記炎症性疾患が、炎症性肺疾患、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱症候群、炎症性大腸疾患及び炎症性皮膚疾患から成る群から選択される項目21に記載の方法。
(項目23)
前記炎症性疾患が間質性膀胱炎である項目22に記載の方法。
(項目24)
前記炎症性疾患が疼痛性膀胱症候群である項目22に記載の方法。
(項目25)
前記方法がさらに、抗TNF剤、代謝拮抗剤及び葉酸拮抗剤、及び標的化されたキナーゼ阻害剤から成る群から選択される有効量の1以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を、それを必要とする前記哺乳類に投与することを含む項目21〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記方法がさらに、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、エタネルセプト、メソトレキセート、ルキソリチニブ、トファシチニブ、CYT387、レスタウルチニブ、パクリチニブ及びTG101348から成る群から選択される有効量の1以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を、それを必要とする前記哺乳類に投与することを含む項目25に記載の方法。
(項目27)
前記疾患が、結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患である項目6に記載の方法。
(項目28)
前記疾患が、レイノー症候群、特発性肺線維症、瘢痕化(過形成、ケロイド等)、肝硬変、心内膜心筋線維症、心房線維症、骨髄線維症、進行性塊状線維症(肺)、腎性全身性線維症、強皮症、全身性硬化症、関節線維症及び眼線維症から成る群から選択される項目27に記載の方法。
(項目29)
前記疾患が癌である項目6に記載の方法。
(項目30)
前記癌がTrkAの調節不全を有する癌である項目29に記載の方法。
(項目31)
前記TrkAの調節不全が、TrkA遺伝子の融合を生じる1以上の染色体の転座または逆位を含む項目30に記載の方法。
(項目32)
前記TrkA遺伝子の融合が、LMNA−TrkA、TFG−TrkA、TPM3−TrkA、CD74−TrkA、NFASC−TrkA、MPRIP−TrkA、BCAN−TrkA、TP53−TrkA、RNF213−TrkA、RABGAP1L−TrkA、IRF2BP2−TrkA、SQSTM1−TrkA、SSBP2−TrkA、またはTPR−TrkAである項目31に記載の方法。
(項目33)
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である項目32に記載の方法。
(項目34)
前記TrkAの調節不全がTrkAタンパク質における1以上の欠失、挿入または変異を含む項目30に記載の方法。
(項目35)
前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である項目34に記載の方法。
(項目36)
前記TrkAの調節不全が野生型TrkAの過剰発現(自己分泌の活性化)である項目30に記載の方法。
(項目37)
前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌である項目36に記載の方法。
(項目38)
前記方法がさらに、1以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目29〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される項目38に記載の方法。
(項目40)
前記化学療法剤がチロシンキナーゼを標的とする治療剤から選択される項目39に記載の方法。
(項目41)
疼痛、癌、炎症/炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、または結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患の治療における使用のための項目1または2に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩。
(項目42)
疼痛、癌、炎症/炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、または結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患を治療するための薬物の調製における項目1または2に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩の使用。
(項目43)
それを必要とする哺乳類における癌の治療方法であって、前記方法が
(a)前記癌がTrkAキナーゼの調節不全に関連するかどうかを判定することと、
(b)前記癌がTrkAキナーゼの調節不全に関連すると判定されるのであれば、治療上有効な量の化合物
1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、または薬学上許容可能なその塩を前記哺乳類に投与することとを含む、前記治療方法。
(項目44)
前記化合物が、1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の二塩酸塩である項目43に記載の方法。
(項目45)
前記TrkAの調節不全がTrkA遺伝子の融合を生じる1以上の染色体の転座または逆位を含む項目43または44に記載の方法。
(項目46)
前記TrkA遺伝子の融合が、LMNA−TrkA、TFG−TrkA、TPM3−TrkA、CD74−TrkA、NFASC−TrkA、MPRIP−TrkA、BCAN−TrkA、TP53−TrkA、RNF213−TrkA、RABGAP1L−TrkA、IRF2BP2−TrkA、SQSTM1−TrkA、SSBP2−TrkA、またはTPR−TrkAである項目45に記載の方法。
(項目47)
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である項目46に記載の方法。
(項目48)
前記TrkAの調節不全が、TrkAタンパク質における1以上の欠失、挿入または変異を含む項目43または44に記載の方法。
(項目49)
前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である項目48に記載の方法。
(項目50)
前記TrkAの調節不全が野生型TrkAの過剰発現(自己分泌の活性化)である項目43または44に記載の方法。
(項目51)
前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌である項目50に記載の方法。
(項目52)
前記方法がさらに、1以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目43〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される項目52に記載の方法。
(項目54)
項目1または2に記載の化合物の調製のための方法であって、
(a)カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲン及び塩基の存在下で式II−A:
を有する化合物を式III
を有する化合物と反応させること、または
(b)塩基の存在下で、式II−A
を有する化合物を、L 1 が脱離基である式IV
を有する化合物と反応させること、または
(c)塩基の存在下で、L 2 が脱離基である式V
を有する化合物を式III
有する化合物と反応させること、または
(d)式VI
を有する化合物をアジ化ジフェニルホスホリルと反応させて中間体を形成し、その後、塩基の存在下で前記中間体を式III
を有する化合物と反応させること、または
(e)塩基の存在下で、式II−A
を有する化合物を式VII
を有する化合物と反応させることと、
存在するならば保護基を取り外すことと、任意で薬学上許容可能なその塩を調製すること
とを含む、前記方法。
(項目55)
式II
の化合物のラセミ混合物の調製方法であって、
式中、
環BはAr 1 またはhetAr 1 であり;
Ar 1 はハロゲン、CF 3 、CF 3 O−、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−6C)アルキル及びCNから独立して選択される1以上の置換基によって任意で置換されるフェニルであり;
hetAr 1 は、N、S及びOから独立して選択される1〜3の環ヘテロ原子を有し、且つ(1−6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF 3 、NH 2 及びヒドロキシ(1−2C)アルキルから独立して選択される1〜2の基によって任意で置換される5〜6員環のヘテロアリールであり、前記方法が、
(a)触媒量の酸の存在下で、環Bが式IIについて定義されたとおりである式(a)
の化合物を式
を有する2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミンと反応させて環Bが式IIについて定義されたとおりである式(b)
の化合物を提供することと、
(b)触媒量のイミダゾール塩酸塩の存在下で式(b)の前記化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させ、その後、アンモニアで処理して環Bが式IIについて定義されたとおりである式(c)
を有する化合物を提供することと、
(c)式(c)の前記化合物を塩酸ナトリウムと反応させ、その後KOHで処理し、その後HClで処理してトランス型式IIのラセミ混合物として式IIの前記化合物を提供することとを含む、前記調製方法。
(項目56)
ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩として、または遊離の塩基としてトランス型式IIのエナンチオマー1を単離することをさらに含み、
ジ−p−トルオイル−D−酒石酸でラセミのトランス型式IIを処理してラセミのトランス型式IIのジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を提供することと;
トランス型式IIのジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を再結晶化してトランス型式IIのエナンチオマー1のジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を提供することと、
任意で、トランス型式IIのエナンチオマー1のジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を無機塩基で処理して説明されるような絶対配置を有するトランス型IIのエナンチオマー1の遊離の塩基を提供することとを含む
項目55に記載の方法。
調製物A
工程A:tert−ブチル(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製
tert−ブチル(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート(250mg,0.89ミリモル,市販されている)と、DIEA(0.48mL,2.68ミリモル)と、1−ブロモ−2−メトキシエタン(149mg,1.07ミリモル)のDMF(3mL)溶液を常温で2時間撹拌し、次いで60℃に4時間加熱し、次いで16時間かけて常温に冷却した。EtOAcと飽和NaHCO3(各10mL)の間で区分した後、有機層を水及びブラインで洗浄し(各10mLで2回)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘性の橙色の油としてtert−ブチル(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(250mg,収率83%)を得た。LCMS(apci)m/z=339.1(M+H)
5〜6NのHCl中のtert−ブチル(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(250mg,0.74ミリモル)のイソプロピルアルコール(14.8mL,73.9ミリモル)溶液を常温で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、Et2Oで粉砕してベージュ色の固形物として表題の化合物(230mg、収率100%)を得た。LCMS(apci)m/z=239.1(M+H)
工程A:5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オンの調製
ジオキサン(100mL)における2−シアノプロパン酸エチル(50.5g,397.2ミリモル)とフェニルヒドラジン(39mL,397.2ミリモル)の混合物を110℃で5日間加熱した。冷却した混合物を1/2容量に濃縮し、次いで氷で冷却し、冷Et2Oで粉砕した。得られた固形物を濾過し、Et2Oで何度も洗浄し、真空下で乾燥させてフワフワした白色の粉末として5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オン(34.69g,収率46%)を得た。MS(apci)m/z=190.1(M+H)
5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オン(13.72g,72.5ミリモル)とN−フェニルビス(トリフルオロメチルスルホンアミド)(27.2g,76.1ミリモル)とのDMF(100mL)懸濁液をDIEA(37.9mL,217.5ミリモル)で処理し、混合物を常温で16時間撹拌した。NaHCO3(400mL)とEtOAc(200mL)の間で混合物を区分し、水性層をEtOAcで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機相を水(50mLで5回)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。4:1のヘキサン/EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して浅黄色の固形物として5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルトリフルオロメタンスルホネート(23.1g,収率99%)を得た。MS(apci)m/z=322.0(M+H)
5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルトリフルオロメタンスルホネート(900mg,2.8ミリモル)と、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(925mg,4.2ミリモル)と、K2CO3(1.55g,11.2ミリモル)と、Pd(PPh3)4(324mg,0.28ミリモル)とをトルエン(10mL)と水(5mL)とEtOH(2.5mL)にて混ぜ合わせ、密封チューブにて95℃で16時間温めた。冷却した混合物を濾過し、濾液を水(50mL)とEtOAc(50mL)の間で区分した。水性層をEtOAcで抽出し(30mLで2回)、合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。2%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって残留物を精製してピンク色の固形物として表題の化合物(533mg、収率72%)を得た。MS(apci)m/z=266.1(M+H)
工程A:2−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミンの調製
2−メトキシエタンアミン(14.2mL,163ミリモル)のDMSO溶液(15mL)に90℃で(クロロメチル)トリメチルシラン(11.4mL,81.5ミリモル)のDMSO溶液(10mL)を添加漏斗によって40分間かけて加えた。混合物を90℃で3.5時間加熱し、次いで常温に冷却した。次いで混合物をH2O(150mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(150mLで2回)。合わせた有機抽出物をブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油として2−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミン(8.14g,収率62%)を得た。MS(apci)m/z=162.0(M+H)
ホルムアルデヒド(37%水溶液,4.91g,60.6ミリモル)のMeOH(2.45mL)溶液を0℃に冷却し、2−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミン(8.14g,50.5ミリモル)の一滴ずつの添加によって処理した。二相性の混合物を0℃で3時間撹拌し、次いでK2CO3(6.97g,50.5ミリモル)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。黄色の油をK2CO3(2.00g,14.4ミリモル)上に静かに注ぎ、混合物を常温で2時間撹拌した。黄色の油を静かに捨てた後、固形のK2CO3をEt2O(10mLで2回)で洗浄し、Et2O洗浄液を捨てた黄色の油と合わせ、回転エバポレータで濃縮して黄色の油として表題の化合物(9.92g、収率96%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ4.00(s,2H),3.37−3.43(m,2H),3.29(s,3H),3.19(s,3H),2.77−2.82(m,2H),2.18(s,2H),0.00(s,9H)ppm
工程A:(トランス)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−カルボン酸の調製
(E)−3−(3−フルオロフェニル)アクリル酸(25.20g,151.7ミリモル)をEtOAc(75mL)及びヘプタン(75mL)で順次処理し、その後、TFA(1.17mL,15.17ミリモル)で処理した。混合物を冷水槽(内部温度15℃)に入れ、2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミン[調製物C]を添加漏斗から20分間かけて一滴ずつ加え、添加の間、水槽に氷を加えて13〜19℃の間の内部温度を維持した。氷槽を取り外し、混合物を常温で18時間撹拌し、次いで冷却し(内部温度13℃)、追加の2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミン[調製物C、34g]を添加漏斗から6分間かけて一滴ずつ加えた。水槽を取り外し、常温でさらに4時間撹拌した後、混合物を半分の容量に濃縮した。ヘプタン(100mL)を加え、混合物を部分的に濃縮し、約150mLの溶媒を取り除いた。これを2回繰り返し、それぞれ100mLの溶媒を取り除いた。残留スラリーをフラスコの底でヘプタン(50mL)によってすすぎ、次いで密封し、常温で64時間撹拌した。固形物を濾過し、ヘプタンですすぎ(50mLで2回)、真空下で乾燥させて、そのまま次の工程で使用した、100%収率と推測する浅黄色の固形物として(トランス)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−カルボン酸(44.99g,収率111%)を得た。MS(apci)m/z=268.1(M+H)
(トランス)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−カルボン酸(40.54g,151.7ミリモル)のTHF(440mL)懸濁液にCDI(31.97g,197.2ミリモル)を加え、その後、イミダゾール塩酸塩(3.171g,30.33ミリモル)を加えた。反応混合物を常温で16時間撹拌し、次いで添加漏斗によって30分間かけてアンモニア(135.0mL,iPrOHにて2M,270.0ミリモル)を加えた。さらに3時間撹拌した後、得られた固形物を濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、25/75の水:ブライン(200mLで2回)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、100%の収率を仮定して使用された黄色の固形物として(トランス)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−カルボキサミド(54.97g,収率136%)を得た。MS(apci)m/z=267.2(M+H)
氷槽で冷却した温度プローブを備えた1リットルの3つ口丸底フラスコにおける(トランス)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−カルボキサミド(29.33g,85.90ミリモル)のMeOH(345mL)溶液に添加漏斗から20分間かけてNaOCl(10〜15%利用可能なCl,水溶液)(116.3mL,189.0ミリモル)を加えた[内部温度は7〜13℃の間だった]。氷槽を取り外し、不均質な混合物を常温で90分間撹拌し、次いで55℃で3時間撹拌した。KOH(67.48g,1203ミリモル)のH2O(225.9mL,12,542ミリモル)溶液を加え、溶液を75℃で19時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、濃HCl(147.1mL,4,802ミリモル)を30分間かけてゆっくり加えた。K3PO4(30wt%,155mL)水溶液の添加によってpHを6に合わせ、混合物を部分的に濃縮して有機溶媒を取り除いた。pH10になるまでK3PO4(30wt%,280mL)水溶液を加え、混合物をEtOAc(450mLで2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で乾燥させて暗琥珀色のシロップとして(トランス)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(28.08g,収率91%)を得た。MS(apci)m/z=239.2(M+H)
(トランス)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(125mg,0.52ミリモル)と(2S,3S)−2,3−ビス((4−メチルベンゾイル)オキシ)コハク酸(222.9mg,0.58ミリモル)を秤量して4mLのバイアルに入れ、次いでMeOH(1.57mL)、その後、水(0.175mL)で処理した。バイアルにキャップをし、反応混合物を50℃で5分間撹拌し、次いで17時間かけてゆっくり常温に冷却した。得られた固形物を濾過し、Et2O(0.2mLで4回)で洗浄し、真空下で乾燥させて白色固形物として(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(2S,3S)−2,3−ビス((4−メチルベンゾイル)オキシ)スクシネート(131.6mg,収率40%)を得た。遊離系試料のキラルSFC解析は>95%eeを示した。この物質を以下の工程での種結晶として使用した。
(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(2S,3S)−2,3−ビス((4−メチルベンゾイル)オキシ)スクシネート(2.89g,4.63ミリモル)のDCM(25mL)懸濁液を1MのNaOH水溶液で(15mLで2回)洗浄した。合わせた水性相をDCM(25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させて淡ベージュ色の油として(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(998mg,収率90%)を得た。MS(apci)m/z=239.2(M+H)
実施例1
1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素二塩酸塩
4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(調製物B;61mg,0.16ミリモル)のDCM(2mL)溶液にトリホスゲン(24mg,0.08ミリモル)を加え、その後DIEA(84μL,0.48ミリモル)を加えた。混合物を常温で15分間撹拌し、次いで(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製物A;50mg,0.16ミリモル)とDIEA(84μL,0.48ミリモル)で処理した。反応混合物を16時間撹拌した。混合物を水(10mL)とDCM(10mL)の間で区分し、水性層をDCMで抽出した(10mLで2回)。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。2.5〜5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって残留物を精製した。生成物を含有する分画をさらに逆相HPLC(5〜95%ACN/水/0.1%TFA)によって精製し、塩基性水溶液による後処理の後、白色固形物として表題の化合物を得た(28mg、収率33%)。MS(apci)m/z=530.3(M+H)
0℃に冷却した4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(調製物B;2.56g,9.64ミリモル)のDCM(96mL)溶液にトリホスゲン(1.72g,5.78ミリモル)を一気に加え、その後、DIEA(8.40mL,48.20ミリモル)を一滴ずつ加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物に(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製物A;3.0g,9.64ミリモル)を10分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を常温で40分間撹拌し、次いで水(100mL)に注いだ。相分離の後、水性層をDCMで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィ(SNAP120g、C18、5〜75%MeOH/0.1%HCl水溶液)によって精製し、真空下で乾燥させてクリーム色の泡状物として表題の化合物を得た(3.33g、収率57%)。MS(apci)m/z=530.3(M+H)
4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(調製物B;800mg,3.02ミリモル)のDCM(15mL)懸濁液にトリエチルアミン(2.1mL,15.1ミリモル)を加え、その後、CDI(587mg,3.62ミリモル)を加えた。混合物をN2のもとで密封し、常温で22時間撹拌し、次いでDCM(4mL)中の(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製物D;826mg,3.47ミリモル)で処理した。撹拌を100分間継続した。DCM(60mL)と水(100mL)の間で混合物を区分した。相分離の後、DCM層を0.5NのHCl(50mL)、次いで0.2NのHCl(25mLで2回)で抽出した。酸抽出物を合わせ、きれいなフラスコに静かに注ぎ、室温の水槽に入れ、撹拌しながら、6NのNaOH(水溶液)、次いで1NのNaOH(水溶液)でpH9〜10に塩基性化した。懸濁液を氷槽で5分間撹拌した。得られた固形物を濾過し、水及びエーテル(各20mLで3回)ですすぎ、真空下で乾燥させて白色固形物として表題の化合物(1.44g、収率90%)を得た。MS(apci)m/z=530.3(M+H)
(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(2S,3S)−2,3−ビス((4−メチルベンゾイル)オキシ)スクシネートの調製
工程A:(2−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミンの調製
フラスコに(クロロメチル)トリメチルシラン(3300.0g,1.0当量)と、アセトニトリル(5.28L)と、2−メトキシエタンアミン(4041.0g,2.0当量)とを充填した。反応混合物を74℃で16時間撹拌し、次いで反応物を25℃に冷却した。ペンタン(16L)を加え、反応混合物を1分間撹拌した。層が分離された。下の層(アセトニトリル層)を分液漏斗に加え戻し、分液漏斗にペンタン(16L)を加えた。撹拌の後、層が分離された。ペンタン(16L)による抽出を繰り返した。合わせたペンタン層を分液漏斗に加え、水(3.3L)を加えた。撹拌の後、層が分離された。蒸気、機械的撹拌、コンデンサ、J−Kem温度プローブ及び添加漏斗を装着した22Lの反応器にMeOH(3.0L)を加えた。25〜45℃で溶媒の常圧蒸留を行った。蒸留の間、ペンタン溶液がすべて蒸留タンクに存在するまで約6.6Lの容量を保持する速度で添加漏斗によってペンタン溶液を蒸留フラスコに加えた。フラスコの総容量が約6.6Lになるまで蒸留を続けた。反応混合物を25℃に冷却し、窒素雰囲気下で常温にて撹拌して(2−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミン(収率72%)を提供した。
フラスコに(2−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミン(380.0g,1.0当量)と、メタノール(332mL)と、ペンタン(193mL)とを充填した。5℃を下回る氷水槽で反応混合物を撹拌した。10℃を下回る内部温度を保持する速度で反応混合物にホルムアルデヒド(97.9mL,1.2当量)37%水溶液を加え、10℃を下回る温度で反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物にtert−ブチルメチルエーテル(700mL,5.2当量)と水(300.0mL)を加え、混合物を常温で約1分間撹拌した。層が分離され、有機層を分液漏斗に加え戻した。ブライン(300mL)を分液漏斗に加えた。混合物を撹拌し、層を分離した。有機層に炭酸カリウムK2CO3(10.0g)を加え、混合した後、濾紙上で有機層を濾過した。ケーキをtert−ブチルメチルエーテルですすいだ。合わせた有機層を濃縮し、油として2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミン(収率75%)を提供した。
フラスコに(E)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)アクリル酸(57.0g,1.0当量)と、酢酸エチル(143mL)と、ヘプタン(143mL)とを充填し、混合物を撹拌した。トリフルオロ酢酸(2.4mL,0.1当量)を加え、反応混合物を20℃未満に冷却した。20℃〜25℃の間での内部温度を保持する速度で添加漏斗によって2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミンを加え、反応混合物を20℃で2時間撹拌した。10℃〜27℃の間での温度にて減圧下で反応混合物を濃縮した。残留物に酢酸エチル(200mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を20℃で一晩撹拌した。ヘプタンを少しずつ加える(総容量:1200mL)ことによって真空蒸留により不純物の共沸除去を行った。得られたスラリーを20℃で一晩静置し、次いで濾紙上で濾過した。ケーキをヘプタンですすぎ、45℃にて約4時間真空オーブンで乾燥させてトランス−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−カルボン酸(収率90%)を提供した。
フラスコにトランス−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−カルボン酸(98.3g,1.0当量)と、カルボニルジイミダゾール(69.8g,1.3当量)と、HClイミダゾール(7.2g,0.2当量)と、テトラヒドロフラン(1000mL)とを充填した。窒素のもとで反応混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで常温(約20℃)で一晩撹拌した。アンモニア(イソプロピルアルコール中で2.0M)(307mL,1.8当量)を15分間かけて反応混合物に加えた。反応混合物を25℃で約30分間撹拌した。反応混合物を濾紙上で濾過し、濾過した固形物をEtOAc(200mL)ですすいだ。合わせた有機層を37℃にて減圧下で濃縮した。得られた粗精製の油に酢酸エチル(200mL)を加え、混合物を37℃にて減圧下で濃縮した。酢酸エチル(200mL)、水(500mL)及びNaCl(82.0g,4.1当量)を残留物に加え、混合物を常温にて約2分間撹拌した。層が分離され、合わせた有機層を37℃にて減圧下で濃縮し、トランス−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−カルボキサミド(収率99%)を提供した。
フラスコにトランス−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−カルボキサミド(96.8g,1.0当量)とメタノール(1450mL)とを充填し、反応混合物を5℃に冷却した。20℃を下回る内部温度を保持する速度で添加漏斗によって塩酸ナトリウム(462.2mL,2.2当量)の10%溶液を加えた。反応混合物を20℃で1時間、次いで55℃で1時間撹拌した。水(100mL)溶液としての水酸化カリウム(314.6g,14.0当量)を5分間かけて反応混合物に加え、反応混合物を72〜75℃で12時間撹拌した。反応混合物を55℃に冷却し、37重量%のHCl(583.8mL,55.9当量)を10分間かけて加え、pHを2未満に合わせた。三塩基性K3PO4(30wt%,100.0mL)を加え反応混合物のpHを6〜7の間に合わせた。反応混合物を37℃にて減圧下で濃縮した。得られた水性混合物を分液漏斗に移し、30wt%の三塩基性K3PO4(540.0mL)及び37wt%の三塩基性K3PO4(50.0mL)を加えpHを≧10に合わせた。EtOAc(1000mL)を加え、混合物を常温で約2分間撹拌した。層が分離され、水性層を分液漏斗に加え戻した。EtOAc(500mL)を分液漏斗に加え、混合物を撹拌した。層が分離され、合わせた有機層を減圧下で濃縮してトランス−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(収率99%)を提供した。
フラスコにトランス−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(123.3g,1.0当量)とメタノール(1603mL)とを充填した。混合物を常温で撹拌した。(2S,3S)−2,3−ビス((4−メチルベンゾイル)オキシ)コハク酸(145.0g,1.5当量)と水(295mL)を加え、反応混合物を65℃に加熱した。(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(2S,3S)−2,3−ビス((4−メチルベンゾイル)オキシ)スクシネート(0.5g,0.7当量)で反応混合物に播種し(小規模で反応を行うことにより種を調製し、それは固形物として生成物を提供した)、反応混合物を16時間かけてゆっくり25℃に冷却した。スラリーを濾紙上で濾過した。tert−ブチルメチルエーテル(700mL)でケーキをすすぎ、45℃にて約4時間真空下で乾燥させて(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(2S,3S)−2,3−ビス((4−メチルベンゾイル)オキシ)スクシネート(2工程にわたって収率35%)を提供した。
生物アッセイでは、化合物1は1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素を指し;化合物2は1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(WO2012/158413にて開示された)を指し;及び化合物3は1−(1’,4−ジメチル1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−biピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素(WO2012/158413にて開示された)を指す。
TrkAキナーゼ結合アッセイ
TrkA結合活性はTrkA LanthaScreen(商標)Euキナーゼ結合アッセイにて測定した。5nMのHisタグを付けた組換えヒトTrkA(Invitrogenのカタログ番号PV3144からの6HISタグ付き細胞質ドメイン)を緩衝液(25mMのMOPS、pH7.5、5mMのMgCl2、0.005%のTritonX−100)における4nMのAlexa−Fluor(登録商標)トレーサー236(Invitrogenのカタログ番号PV5592)と、2nMのビオチン化抗−His(Invitrogenのカタログ番号PV6090)と、2nMのユーロピウム標識したストレプトアビジン(Invitrogenのカタログ番号PV5899)と共にインキュベートした。DMSO中の化合物1、化合物2及び化合物3の3倍連続希釈物を2%DMSOの最終比率に加えた。22℃で60分間インキュベートした後、615nmと665nmでのTR−FRET二重波長検出を介したEnVisionマルチモードプレートリーダー(PerkinElmer)を用いて反応を測定した。レシオメトリック放出係数を用いて対照百分率を算出した。4パラメータモデルを対照百分率のデータに適合させることによってIC50値を決定した。
TrkAの細胞アッセイ
ヒトの野生型TrkAを形質移入したCHO−K1細胞を、10%FBSを含有する完全DMEM培地にて3×105個/ウェルで96穴平底プレートに入れ、37℃、5%CO2にて24時間接着させた。次いで培地を完全な無血清アッセイ培地で置き換え、37℃、5%CO2にて1時間、細胞を血清飢餓にした。1μM〜152pMの範囲の最終濃度で1:3の連続希釈を用いて化合物1、2または3で細胞を処理した。化合物を細胞にて37℃、5%CO2にて1時間インキュベートした。次いで37℃、5%CO2にて30ng/mLの最終濃度のヒトNGFで細胞を刺激した。培地を取り出し、ホスファターゼ及びプロテイナーゼの阻害剤を含有する溶解緩衝液で細胞を溶解した。ELISA(R&Dカタログ番号DYC2578)によってホスホ−TrkAを測定した。ELISAは全TrkAを捕捉し、リン−チロシンすべてを検出した。450nmの波長でVersamaxリーダーを用いて各ウェルについて光学密度を測定した。4パラメータモデルを対照百分率のデータに適合させることによってIC50値を決定した。
化合物1、2及び3のヒトミクロソーム及びヒト肝細胞でのクリアランス
肝ミクロソームのインキュベート
オスのスプラーグドーリー系ラットの薬物動態
化合物(乾燥)を20%のTrappsol(登録商標)(ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン;CDT,Inc.)(水溶液)pH5.0に加え、均質な懸濁液(PO)または溶液(IV)が達成されるまでボルテックスで撹拌することによって化合物1、化合物2及び化合物3のそれぞれを製剤化した。
イヌの薬物動態
1mL/kg用量にて1mg/kgを送達するためのIV投与製剤を以下のように調製した。製剤用の賦形剤は20%Trappsol(登録商標)(ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン;CDT,Inc.)(水性)の水溶液だった。最終容量の賦形剤を化合物1、化合物2及び化合物3(乾燥化合物として)のそれぞれに加え、均質な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。最終溶液のpHは7だった。0.2μMのフィルター用いて溶液を濾過した後、動物に送達した。
FASTPatch(登録商標)hERGアッセイ
このアッセイは、ヒト胚性腎細胞(HRK293)にて発現されたクローニングされたhERGカリウムチャンネルに対する化合物1、化合物2及び化合物3の効果を測定するのに使用された。哺乳類細胞で発現されたhEGR(ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子)カリウムチャンネルの電流(迅速活性化、遅延整流性心臓カリウム電流であるIKrの代替)に対する化合物1、化合物2及び化合物3の試験管内の効果を、自動並行パッチクランプ方式であるQPatch HT(登録商標)(Sophion Bioscience A/S,Denmark)を用いて室温で評価した。3以上の細胞(n≧3)で調べた各濃度による0.3、1、3、10、30及び100μMにて被験物質を評価した。各被験物質の濃度への曝露の持続時間は3分だった。陽性対照はhERG阻害への試験系の感度を確認した。
p38キナーゼの結合アッセイ
化合物1のp38α結合活性はp38α LanthaScreen(商標)Euキナーゼ結合アッセイにて測定した。5nMの不活性の、GSTタグを付けた組換えヒトp38α(Invitrogen,カタログ番号PV3305に由来するGSTタグを付けた細胞質ドメイン)を、緩衝液(25mM[Na+]のHEPES、pH7.3,10mMのMgCl2,100μMのNaVO4)中の5nMのAlexa−Fluor(登録商標)トレーサー199(Invitrogen、カタログ番号PV5830)及び2nMのユーロピウム標識した抗−GST抗体(Invitrogen、カタログ番号PV5594)と共にインキュベートした。DMSO中の化合物1の3倍連続希釈を2%DMSOも最終比率に加えた。22℃での60分のインキュベートの後、615nmと665nmでのTR−FRET二重波長検出を介したEnVisionマルチモードプレートリーダー(PerkinElmer)を用いて反応を測定した。レシオメトリック放出係数を用いて対照百分率を算出した。4パラメータモデルを対照百分率のデータに適合させることによってIC50値を決定した。化合物1はp38αよりもTrkAに対して1000倍強力であることが見いだされた。
的外れのキナーゼのプロファイリング
その完全なキナーゼパネルで利用可能なキナーゼすべてに対する10μMの濃度での的外れのキナーゼ活性について、Millipore社によるKinaseProfiler(商標)サービスにて化合物1を調べた。Milliporeの仕様に従って、各個々のキナーゼについてKmの近傍のATPの濃度で化合物1を2つ組で実行させた。結果を以下の表に示す。データは対照百分率(POC)として報告し、2つの反復の平均である。
Claims (53)
- 前記化合物が、1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の二塩酸塩である請求項1に記載の化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物または薬学上許容可能なその塩と薬学上許容可能な希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
- 前記医薬組成物が経口投与用に製剤化される請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が錠剤またはカプセル剤の形態である請求項4に記載の医薬組成物。
- 哺乳類における疾患または障害の治療のための組成物であって、前記疾患または障害が疼痛、癌、炎症または炎症性疾患、神経変性疾患、クルーズ・トリパノソーマ感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、及び結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患から成る群から選択され、前記組成物は、治療上有効な量の請求項1または2に記載の化合物または薬学上許容可能なその塩を含む、組成物。
- 前記組成物が疼痛を治療するためのものである請求項6に記載の組成物。
- 前記疼痛が慢性疼痛である請求項7に記載の組成物。
- 前記慢性疼痛が慢性背痛である請求項8に記載の組成物。
- 前記疼痛が急性疼痛である請求項7に記載の組成物。
- 前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌に関連する疼痛、骨折に関連する疼痛、及び外科手術に関連する疼痛から成る群から選択される請求項7に記載の組成物。
- 前記疼痛が神経障害性疼痛である請求項11に記載の組成物。
- 前記神経障害性疼痛が糖尿病性末梢神経障害に関連する疼痛である請求項12に記載の組成物。
- 前記疼痛が炎症性疼痛である請求項11に記載の組成物。
- 前記炎症性疼痛が変形性関節炎に関連する疼痛である請求項14に記載の組成物。
- 前記疼痛が癌に関連する疼痛である請求項11に記載の組成物。
- 前記疼痛が骨折に関連する疼痛である請求項11に記載の組成物。
- 前記疼痛が外科手術に関連する疼痛である請求項11に記載の組成物。
- 抗炎症性化合物、ステロイド、鎮痛剤、オピオイド、カルシトニン遺伝子関連のペプチド受容体アンタゴニスト、亜型選択性イオンチャンネルモジュレータ、抗痙攣剤、二重セロトニン/ノルエピネフリン再摂取阻害剤、JAKファミリーキナーゼ阻害剤及び三環系抗うつ剤から成る群から選択される、有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩が投与されることを特徴とする、請求項7〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記鎮痛剤がNSAIDである請求項19に記載の組成物。
- 前記疾患が炎症性疾患である請求項6に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が、炎症性肺疾患、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱症候群、炎症性大腸疾患及び炎症性皮膚疾患から成る群から選択される請求項21に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が間質性膀胱炎である請求項22に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が疼痛性膀胱症候群である請求項22に記載の組成物。
- 抗TNF剤、代謝拮抗剤及び葉酸拮抗剤、及び標的化されたキナーゼ阻害剤から成る群から選択される有効量の1以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩が、それを必要とする前記哺乳類に投与されることを特徴とする、請求項21〜24のいずれか1項に記載の組成物。
- インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、エタネルセプト、メソトレキセート、ルキソリチニブ、トファシチニブ、CYT387、レスタウルチニブ、パクリチニブ及びTG101348から成る群から選択される有効量の1以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩が、それを必要とする前記哺乳類に投与されることを特徴とする、請求項25に記載の組成物。
- 前記疾患が、結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患である請求項6に記載の組成物。
- 前記疾患が、レイノー症候群、特発性肺線維症、瘢痕化(過形成、ケロイド等)、肝硬変、心内膜心筋線維症、心房線維症、骨髄線維症、進行性塊状線維症(肺)、腎性全身性線維症、強皮症、全身性硬化症、関節線維症及び眼線維症から成る群から選択される請求項27に記載の組成物。
- 前記疾患が癌である請求項6に記載の組成物。
- 前記癌がTrkAの調節不全を有する癌である請求項29に記載の組成物。
- 前記TrkAの調節不全が、TrkA遺伝子の融合を生じる1以上の染色体の転座または逆位を含む請求項30に記載の組成物。
- 前記TrkA遺伝子の融合が、LMNA−TrkA、TFG−TrkA、TPM3−TrkA、CD74−TrkA、NFASC−TrkA、MPRIP−TrkA、BCAN−TrkA、TP53−TrkA、RNF213−TrkA、RABGAP1L−TrkA、IRF2BP2−TrkA、SQSTM1−TrkA、SSBP2−TrkA、またはTPR−TrkAである請求項31に記載の組成物。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である請求項32に記載の組成物。
- 前記TrkAの調節不全がTrkAタンパク質における1以上の欠失、挿入または変異を含む請求項30に記載の組成物。
- 前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である請求項34に記載の組成物。
- 前記TrkAの調節不全が野生型TrkAの過剰発現(自己分泌の活性化)である請求項30に記載の組成物。
- 前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌または胃癌である請求項36に記載の組成物。
- 1以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩が投与されることを特徴とする、請求項29〜37のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される請求項38に記載の組成物。
- 前記化学療法剤がチロシンキナーゼを標的とする治療剤から選択される請求項39に記載の組成物。
- 疼痛、癌、炎症/炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、または結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患を治療するための薬物の調製における請求項1または2に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩の使用。
- 前記化合物が、1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の二塩酸塩である請求項42に記載の組成物。
- 前記TrkAの調節不全がTrkA遺伝子の融合を生じる1以上の染色体の転座または逆位を含む請求項42または43に記載の組成物。
- 前記TrkA遺伝子の融合が、LMNA−TrkA、TFG−TrkA、TPM3−TrkA、CD74−TrkA、NFASC−TrkA、MPRIP−TrkA、BCAN−TrkA、TP53−TrkA、RNF213−TrkA、RABGAP1L−TrkA、IRF2BP2−TrkA、SQSTM1−TrkA、SSBP2−TrkA、またはTPR−TrkAである請求項44に記載の組成物。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である請求項45に記載の組成物。
- 前記TrkAの調節不全が、TrkAタンパク質における1以上の欠失、挿入または変異を含む請求項42または43に記載の組成物。
- 前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である請求項47に記載の組成物。
- 前記TrkAの調節不全が野生型TrkAの過剰発現(自己分泌の活性化)である請求項42または43に記載の組成物。
- 前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌または胃癌である請求項49に記載の組成物。
- 1以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも1つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物1または薬学上許容可能なその塩が投与されることを特徴とする、請求項42〜50のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される請求項51に記載の組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物または薬学上許容可能なその塩の調製のための方法であって、
(a)カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲン及び塩基の存在下で式II−A:
を有する化合物を式III
を有する化合物と反応させること、または
(b)塩基の存在下で、式II−A
を有する化合物を、L1が脱離基である式IV
を有する化合物と反応させること、または
(c)塩基の存在下で、L2が脱離基である式V
を有する化合物を式III
有する化合物と反応させること、または
(d)式VI
を有する化合物をアジ化ジフェニルホスホリルと反応させて中間体を形成し、その後、塩基の存在下で前記中間体を式III
を有する化合物と反応させること、または
(e)塩基の存在下で、式II−A
を有する化合物を式VII
を有する化合物と反応させることと、
存在するならば保護基を取り外すことと、任意で薬学上許容可能なその塩を調製することとを含む、前記方法。
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