CN105814019B - 脲衍生物、或其药理学上所容许的盐 - Google Patents

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Abstract

提供具有甲酰基肽受体样1(FPRL1)激动剂作用的化合物。涉及以通式(I)表示的化合物、或其药理学上所容许的盐。另外，本发明还涉及含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学上所容许的盐的医药品组合物及其医药用途。

Description

脲衍生物、或其药理学上所容许的盐
技术领域
本发明是关于可作为药品的具有甲酰基肽受体样1(以下亦译为FPRL1)激动剂作用的脲衍生物、或其药理学上所容许的盐、含其的药品组合物及其药物用途。
背景技术
FPRL1(Formyl peptide receptor like 1、别名：Lipoxin A4Receptor、ALXR、FPR2)为由Murphy等以作为N-甲酰基肽受体(FPR)的亚型而被克隆的G蛋白偶联受体(非专利文献1)。FPRL1发现作为因高浓度fMLF(formyl methionine leucyl phenylalaninepeptide)而调节钙动员的受体。
FPRL1的表达在嗜中性球、单核球、T淋巴球、树状细胞等被确认(非专利文献2)，但因在生物体内的角色复杂而尚未充分被解开(非专利文献3)。然而，使用FPRL1欠损小鼠的足浮肿模型及关节炎模型中确认到反应恶化(非专利文献4)，故认为FPRL1赋予炎症的收敛。
作为作用于FPRL1的激动剂，揭示有内因性的脂质媒介物的LipoxinA4(LXA4)及Resolvin D1(RvD1)、肽的WKYMVm等(非专利文献5、6)。
FPRL1激动剂在in vitro中，可使嗜中性球的游走能力降低(非专利文献7、8)。认为嗜中性球进行宿主防御，同时引起血管损伤而招致血管透过性的亢进、浮肿及接下来的趋化性因子的释出，导致炎症(非专利文献9)，故认为FPRL1激动剂具有抗炎症效果。
例如肽的激动剂对肠炎症(非专利文献10)、气管炎症(非专利文献11)、败血症(非专利文献12)、癌模型(非专利文献13)具有抑制效果，确认非肽的低分子的QuinC1抑制Bleomycin诱发肺炎(非专利文献14)。
由此等事实，认为FPRL1可为炎症性疾病、慢性气管疾病、癌、败血症、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍等各种疾病的标的，FPRL1激动剂可成为对这些疾病有希望的治疗药。
至今，作为显示FPRL1激动剂活性的非肽的低分子，已知例如喹唑啉酮类(非专利文献15)、吡唑啉酮类(非专利文献16)、苯并咪唑类(非专利文献17)、氨基唑类(专利文献1、2、3、4、5)、螺[2,4]庚烷类(专利文献6)、哒嗪酮类(非专利文献18)、环烷基或环烯基-1,2-二羧酸类(专利文献7)、二氢萘类(专利文献8)、吡咯烷-2,5-二酮类(专利文献9)、苯基脲衍生物(专利文献10、11、12、13)(非专利文献19、20)等。
但，这些化合物与本发明化合物在基本化学构造式上相异。另外，这些化合物不涵盖于本发明权利要求。
[先前技术文献]
[非专利文献]
[非专利文献1]Murphy P.M.,et al.,“The Journal of BiologicalChemistry”,1992年,267卷,p.7637-7643
[非专利文献2]Gavins F.N.E,et al.,“Trends in PharmacologicalSciences”,2010年,31卷,p.266-276
[非专利文献3]Cattaneo F.,et al.,“International Journal of MolecularSciences”2013年,14卷,4号,p.7193-7230
[非专利文献4]Dufton N,et al.,“The Journal of Immunology”,2010年,184卷,p.2611-2619
[非专利文献4]Le Y,et al.,“Trends in immunology”,2002年,23卷,11号,p541-548
[非专利文献5]Krishnamoorthy S,“Proceedings of the National Academy ofSciences”,2010年,107卷,4号,p.1660-1665
[非专利文献7]Li B.Q,et al.,“Blood”,2001年,97卷,p.2941-2947
[非专利文献6]Sogawa Y,et al.,“Immunology”,2011年,1416974161282_0,p.441-450
[非专利文献7]Summers C,et al.,“Trends in Immunology”,2010年,31卷,p.318-324
[非专利文献8]Kim S.D,et al.,“Experimental&Molecular Medicine”,2013年,13卷,45号:e40.
[非专利文献9]Tae Y.M,et al.,“The Journal of Immunology”,2012年,188卷,p.1799-808
[非专利文献10]Kim S.D,et al.,“The Journal of Immunology”,2010年,185卷,p.4302-4310
[非专利文献13]Kim S.D,et al.,“PLoS ONE”,7卷,1号:e30522.
[非专利文献11]Min H.E,et al.,“Acta Pharmacologica Sinica”2011年,32卷,p.601-610
[非专利文献12]Nanamori M,et al.,“Molecular Pharmacology”,2004年,66卷,p.1213-1222
[非专利文献13]Burli R.W,et al.,“Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters”,2006年,16卷,p.3713-3718
[非专利文献14]Frohn M,et al.,“Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters”,2007年,17卷,p.6633-6637
[非专利文献15]Cilibrizzi A,et al.,“Journal of Medicinal Chemistry”,2009年,52卷,p.5044-5057
[非专利文献16]Kirpotina L.N,et al.,“Molecular Pharmacology”,2010年,77卷,p.159-170
[非专利文献17]Schepetkin I.A,et al.,“Molecular Pharmacology”,2011年,79卷,p.77-90
[专利文献]
[专利文献1]国际公开2009/077990号
[专利文献2]国际公开2009/077954号
[专利文献3]国际公开2010/143158号
[专利文献4]国际公开2012/077049号
[专利文献5]国际公开2012/077051号
[专利文献6]国际公开2012/066488号
[专利文献7]国际公开2011/163502号
[专利文献8]国际公开2012/125305号
[专利文献9]US130018067号
[专利文献10]国际公开2005/047899号
[专利文献11]国际公开2012/074785号
[专利文献12]国际公开2012/109544号
[专利文献13]国际公开2013/062947号
发明内容
发明所要解决的问题
现在作为对上述种种病态的预防及治疗药，并未发现具有优异的FPRL1激动剂作用，且可成为能充分满足的药品的化合物。
本发明的目的在于提供具有FPRL1激动剂作用的化合物。
解决问题的方法
本发明人等进行努力研究结果，发现下述通式(I)所表示的脲化合物(以下亦称化合物(I))、或其药理学上所容许的盐具有强力FPRL1激动剂作用，且为作为药物可充分满足者，完成本发明。
即本发明如下。
[1]一种通式(I)所表示的化合物、或其药理学上所容许的盐：
【化1】
[式(I)中，Ar1为任选具有取代基的苯基、任选具有取代基的5元环芳香族杂环基、任选具有取代基的6元环芳香族杂环基、或任选具有取代基的由原子数8个或9个所构成的双环芳香族杂环基；
Ar2为任选具有取代基的苯基(但，取代基仅为卤素原子的苯基除外)、任选具有取代基的5元环芳香族杂环基、任选具有取代基的6元环芳香族杂环基、或任选具有取代基的由原子数8个或9个所构成的双环芳香族杂环基；
X为由以下的a)、b)及c)所构成群组中选出的基团：
a)氧原子或硫原子
b)NR4
c)NOR4
X为b)或c)时，R4为氢原子、任选具有取代基的苯基、任选具有取代基的杂环基或任选具有取代基的C1～C6烷基；
R1为氢原子、羟基、任选具有取代基的C1～C6烷氧基或任选具有取代基的C1～C6烷基；
R2、R3各自独立，为氢原子、任选具有取代基的C1～C6烷基、或R2与R3一起形成C2～C6亚烷基；
注记*的碳原子为不对称碳原子]。
[2]如[1]所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，式(I)中，Ar2为由以下的A1)、A2)、A3)、A4)、A5)、A6)、A7)、A8)、A9)及A10)所构成群组中选出的基团：
【化2】
Ar2为A2)时，W1为任选被氢原子、卤素原子或任选具有取代基的C1～C6烷基取代的CH或氮原子；
Ar2为A2)时，W2为CH或氮原子；
Ar2为A3)、A4)、A5)或A6)时，W3为氧原子、硫原子或任选被C1～C6烷基取代的NH；
Ar2为A3)、A4)或A6)时，W4为CH或氮原子；
Ar2为A7)时，W5为CH2、氧原子或硫原子；
Ar2为A7)时，W6为C＝O、CH2、CF2、CHOH、任选被C1～C6烷基取代的NH、SO、SO2、氧原子或硫原子；
Ar2为A8)时，W7为任选被C1～C6烷基取代的NH或C＝O；
Ar2为A8)时，W8，当W7为任选被C1～C6烷基取代的NH时，为C＝O，W7为C＝O时，为任选被C1～C6烷基取代的NH；
Ar2为A10)时，W9为氮原子或N＝O；
Ar2为A1)、A2)、A3)、A4)或A5)时，R6为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、任选具有取代基的C1～C6烷基、任选具有取代基的C1～C6烷氧基、任选具有取代基的C1～C6酰基、任选具有取代基的C1～C6烷基硫基、任选具有取代基的C1～C6烷基亚磺酰基、任选具有取代基的C1～C6烷基磺酰基、任选具有取代基的杂环基、-CONR10R11或-NR10R11，R6为-CONR10R11或-NR10R11时，R10为氢原子、任选具有取代基的C1～C6烷基、任选具有取代基的C1～C6酰基、或任选具有取代基的C1～C6烷基磺酰基，R11为氢原子、或任选具有取代基的C1～C6烷基、或R10与R11一起形成C3～C10杂环烷基；
Ar2为A1)、A2)、A3)、A4)、A5)、A6)、A7)、A8)、A9)或A10)时，R7为氢原子、卤素原子、任选具有取代基的C1～C6烷基或任选具有取代基的C1～C6烷氧基；
Ar2为A1)、A7)、A8)或A10)时，R8为氢原子、卤素原子或任选具有取代基的C1～C6烷基；
Ar2为A9)时，R9为氢原子或C1～C6烷基；
Ar2为A7)时，m为0或1；
Ar2为A8)时，n为0或1；
但，Ar2为A1)时，R6、R7及R8的取代基组合为氢原子与卤素原子的情形除外。
[3]如[2]所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，式(I)中，Ar1为由以下的B1)、B2)、B3)、B4)、B5)、B6)、B7)、B8)、B9)、B10)、B11)及B12)所构成群组中选出的基团：
【化3】
Ar1为B2)、B3)、B7)、B8)、B10)、B11)或B12)时，R12为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、任选具有取代基的C1～C6烷基、任选具有取代基的C1～C6烷氧基、任选具有取代基的C3～C6环烷基、任选具有取代基的C3～C6环烷氧基、任选具有取代基的C1～C6酰基、任选具有取代基的C2～C6烯基、任选具有取代基的C2～C6炔基、C1～C6烷氧基羰基、任选具有取代基的C1～C6烷基硫基、任选具有取代基的C1～C6烷基亚磺酰基、任选具有取代基的C1～C6烷基磺酰基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、或任选具有取代基的杂环基，R12为-CONR10R11或-NR10R11时，R10为氢原子、任选具有取代基的C1～C6烷基、任选具有取代基的C1～C6酰基、或任选具有取代基的C1～C6烷基磺酰基，R11为氢原子、或任选具有取代基的C1～C6烷基、或R10与R11一起形成C3～C10杂环烷基；
Ar1为B1)时，R12为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、任选具有取代基的C1～C6烷基、任选具有取代基的C1～C6烷氧基、任选具有取代基的C3～C6环烷基、任选具有取代基的C3～C6环烷氧基、任选具有取代基的C1～C6酰基、任选具有取代基的C2～C6烯基、任选具有取代基的C2～C6炔基、C1～C6烷氧基羰基、任选具有取代基的C1～C6烷基硫基、任选具有取代基的C1～C6烷基亚磺酰基、任选具有取代基的C1～C6烷基磺酰基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、任选具有取代基的杂环基，R12为-CONR10R11或-NR10R11时，R10为氢原子、任选具有取代基的C1～C6烷基、任选具有取代基的C1～C6酰基、或任选具有取代基的C1～C6烷基磺酰基，R11为氢原子、或任选具有取代基的C1～C6烷基、或R10与R11一起形成C3～C10杂环烷基，R13为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、或C1～C6烷基、或R12与R13任选一起形成C3～C5亚烷基或C1～C2亚烷基二氧基；
Ar1为B6)时，R13为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、或C1～C6烷基；
Ar1为B9)时，R14、R15独立为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；
Ar1为B2)时，W10及W11一者为氮原子，另一者为CH或氮原子；
Ar1为B6)、B7)、B8)、B9)、B10)、B11)或B12)时，W12为氧原子、硫原子、或N-R16，W12为N-R16时，R16为氢原子或C1～C6烷基；
Ar1为B6)、B7)、B8)、或B9)时，W13为CH或氮原子。
[4]如[3]所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，Ar2为A1)、A2)、A3)、A4)、或A5)时，R6为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤C1～C6烷氧基、C1～C6酰基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、任选具有取代基的杂环基、-CONR10R11或-NR10R11，R6为-CONR10R11或-NR10R11时，R10为氢原子、C1～C6烷基、C1～C6酰基、或C1～C6烷基磺酰基，R11为氢原子或C1～C6烷基、或R10与R11一起形成C3～C10杂环烷基；
Ar2为A1)、A2)、A3)、A4)、A5)、A6)、A7)、A8)、A9)或A10)时，R7为氢原子、卤素原子、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；
Ar2为A1)、A7)、A8)或A10)时，R8为氢原子、卤素原子或C1～C6烷基；
Ar2为A9)时，R9为氢原子或C1～C6烷基；
但，Ar2为A1)时，R6、R7及R8的取代基组合为氢原子与卤素原子的情形除外。
[5]如[4]所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，R1为氢原子、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、羧基C1～C6烷基、氨基甲酰基C1～C6烷基、单C1～C6烷基氨基甲酰基C1～C6烷基、二C1～C6烷基氨基甲酰基C1～C6烷基、氨基磺酰基C1～C6烷基、任选具有取代基的芳香族杂环C1～C3烷基或任选具有取代基的苯基C1～C3烷基；
R2、R3各自独立，为氢原子、C1～C3烷基、或R2与R3一起形成C2～C6亚烷基；
Ar1为B2)、B3)、B7)、B8)、B10)、B11)或B12)时，R12为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1～C6烷基、卤C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷氧基、C1～C6酰基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基羰基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、任选具有取代基的杂环基，R12为-CONR10R11或-NR10R11时，R10为氢原子、C1～C6烷基、C1～C6酰基、或C1～C6烷基磺酰基，R11为氢原子或C1～C6烷基、或R10与R11一起形成C3～C10杂环烷基；
Ar1为B1)时，R12为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1～C6烷基、卤C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷氧基、C1～C6酰基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基羰基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、任选具有取代基的杂环基，R12为-CONR10R11或-NR10R11时，R10为氢原子、C1～C6烷基、C1～C6酰基、或C1～C6烷基磺酰基，R11为氢原子或C1～C6烷基、或R10与R11一起形成C3～C10杂环烷基、R13为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、或C1～C6烷基、或R12与R13一起形成C3～C5亚烷基或C1～C2亚烷基二氧基；
X为由以下的a)、b)及c)所构成群组中选出的基团：
a)氧原子
b)NR4
c)NOR4
X为b)或c)时，R4为氢原子、羟基C1～C6烷基、苯基、杂环基或C1～C6烷基。
[6]如[5]所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，其中，式(I)中，Ar2为由A1)、A2a)、A3)及A7a)所构成群组中选出的基团：
【化4】
Ar2为A2a)时，W2与[2]中Ar2为A2)时定义的同义、
Ar2为A3)时，W4与[2]中Ar2为A3)时定义的同义、
Ar2为A7a)时，W6与[2]中Ar2为A7)时定义的同义、
Ar2为A1)、A2a)、A3)或A7a)时，R7与[4]中Ar2为A1)、A2)、A3)或A7)时定义的同义、
Ar2为A1)或A7a)时，R8与[4]中Ar2为A1)或A7)时定义的同义、
Ar2为A7a)时，m与[2]中Ar2为A7)时定义的同义、
Ar2为A1)、A2a)、或A3)时，R6为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤C1～C6烷氧基、C1～C6酰基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基亚磺酰基、-CONR10R11或-NR10R11，R6为-CONR10R11或-NR10R11时，R10为氢原子、C1～C6烷基、或C1～C6酰基，R11为氢原子、或C1～C6烷基、或R10与R11任选一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
Ar2为A3)时，W3为氧原子或硫原子；
但，Ar2为A1)时，R6、R7及R8的取代基组合为氢原子与卤素原子的情形除外。
[7]如[6]所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，其中，式(I)中，Ar1为由B1)、B2)、B6a)、B9a)及B9b)所构成群组中选出的基团：
【化5】
Ar1为B6a)时，R13为与[3]中Ar1为B6)时定义的同义；
Ar1为B9a)或B9b)时，R14、R15为与[3]中Ar1为B9)时定义的同义；
Ar1为B2)时，W10、W11为与[3]中Ar1为B2)时定义的同义；Ar1为B2)时，R12为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1～C6烷基、卤C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷氧基、C1～C6酰基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基羰基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、或任选具有取代基的杂环基，R12为-CONR10R11或-NR10R11时，R10为氢原子、C1～C6烷基、或C1～C6酰基，R11为氢原子、或C1～C6烷基、或R10与R11任选一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
Ar1为B1)时，R12为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1～C6烷基、卤C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷氧基、C1～C6酰基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基羰基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、或任选具有取代基的杂环基，R12为-CONR10R11或-NR10R11时，R10为氢原子、C1～C6烷基、或C1～C6酰基，R11为氢原子、或C1～C6烷基、或R10与R11任选一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，R13为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、或C1～C6烷基、或R12与R13任选一起形成C3～C5亚烷基或C1～C2亚烷基二氧基；
Ar1为B6a)、B9a)或B9b)时，W12为氧原子或硫原子。
[8]如[7]所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，其中，式(I)中，Ar2为由A1a)、A2b)、A3a)及A7b)所构成群组中选出的基团：
【化6】
Ar2为A1a)时，R6为与[6]中Ar2为A1)时定义的同义；
Ar2为A1a)或A7b)时，R8与[4]中Ar2为A1)或A7)时定义的同义；
Ar2为A7b)时，m与[2]中Ar2为A7)时定义的同义；
R1为氢原子、羟基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、羟基C1～C4烷基、羧基C1～C3烷基、氨基甲酰基C1～C3烷基、单C1～C2烷基氨基甲酰基C1～C3烷基或二C1～C2烷基氨基甲酰基C1～C3烷基；
R2、R3各自独立，为氢原子或C1～C3烷基；
X为b)或c)时，R4为氢原子、羟基C1～C4烷基或C1～C3烷基；
Ar2为A2b)或A3a)时，R6a为C1～C3烷氧基；
Ar2为A1a)、A2b)、A3a)或A7b)时，R7为氢原子、氟原子、氯原子或C1～C3烷基；
Ar2为A7b)时，W6为C＝O、CH2、CF2、CHOH或氧原子；
但，Ar1为A1a)时，R6、R7及R8的取代基组合为氢原子与卤素原子的情形除外。
[9]如[8]所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，其中，式(I)中，Ar2为由A1a)、A2b)及A7c)所构成群组中选出的基团：
【化7】
Ar2为A2b)时，R6a为与[8]中Ar2为A2b)时定义的同义；
Ar2为A1a)或A7c)时，R8与[4]中Ar2为A1)或A7)时定义的同义；
Ar2为A7c)时，m为与[8]中Ar2为A7b)时定义的同义；Ar2为A1a)时，R6为氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤C1～C6烷氧基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基亚磺酰基或-CONR10R11，R6为-CONR10R11时，R10为氢原子、C1～C6烷基、或C1～C6酰基，R11为氢原子、或C1～C6烷基、或R10与R11任选一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
Ar2为A1a)、A2b)或A7c)时，R7为氢原子、氟原子或氯原子；
但，Ar2为A1a)时，R6、R7及R8的取代基组合为氢原子与卤素原子的情形除外。
[10]如[9]所述的化合物、或药理学上所容许的盐，其中，式(I)中，Ar1为由B1)、B2)、B6b)、B9c)及B9d)所构成群组中选出的基团：
【化8】
R1为氢原子、羟基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或羟基C1～C4烷基；
Ar1为B1)或B2)时，R12为氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1～C3烷基或C1～C6烷氧基；
Ar1为B1)或B6b)时，R13为氢原子、羟基、氟原子或氯原子；
Ar1为B9c)或B9d)时，R14为氢原子、氟原子、氯原子、C1～C3烷基、甲氧基或乙氧基；
Ar1为B9c)或B9d)时，R15为氢原子、氟原子或氯原子；
Ar1为B2)时，W10、W11一者为N，另一者为CH。
[11]如[10]所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，其中，式(I)中，Ar1为由B1)、B6b)及B9c1)所构成群组中选出的基团：
【化9】
Ar1为B1)时，R12为与[10]中Ar1为B1)时定义的同义；
Ar1为B1)或B6b)时，R13为与[10]中Ar1为B1)或B6b)时定义的同义；
Ar1为B9c1)时，R14为与[10]中Ar1为B9c)时定义的同义。
[12]如[11]所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，其中，式(I)中，Ar2为由A1b)、A2b)及A7c)所构成群组中选出的基团：
【化10】
Ar2为A2b)时，R6a为与[8]中Ar2为A2b)时定义的同义；
Ar2为A7c)时，m为与[8]中Ar2为A7b)时定义的同义；
Ar2为A1b)时，R6为氰基、乙基或C1～C3烷氧基；
R7为氟原子或氯原子；
Ar2为A1b)或A7c)时，R8为氢原子、氟原子、氯原子或C1～C3烷基。
[13]如[1]所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，其中，式(I)所表示的化合物为
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(3,4-二氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
1-[(3S*,4R*)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基硫基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲、
(-)-1-(5-氯噻唑-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(5-甲基噻吩-2-基)脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-基]脲、
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-苯基脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(3-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(3,4-二氟苯基)脲、
(-)-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(对甲苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(+)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基乙酰胺、
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸(异构体A)、
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸酰胺(异构体A)、
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸(异构体B)、
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸酰胺(异构体B)、
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N，2-二甲基丙酸酰胺、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-氧代吡咯烷-3-基}苯甲酰胺、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-{(3S*,4R*,Z)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基}脲、
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚氨基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-羟基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(3-羟基-4-甲基苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟-3-羟基苯基)脲、
(-)-1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基}-3-(对甲苯基)脲、或
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-苯基脲。
[14]一种药物，其特征是含有[1]～[13]中任一所述的化合物、或其药理学上所容许的盐作为有效成分。
[15]一种FPRL1激动药，其特征是含有[1]～[13]中任一所述的化合物、或其药理学上所容许的盐作为有效成分。
[16]一种炎症性疾病、慢性气管疾病、癌、败血症、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍的治疗或预防方法，其特征是给与[1]～[13]中任一所述的化合物、或其药理学上所容许的盐。
[17]一种[1]～[13]中任一所述的化合物、或其药理学上所容许的盐的用途，其特征是用于制造炎症性疾病、慢性气管疾病、癌、败血症、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍的治疗或预防用的药物。
[18]一种药物组合物，其特征是含有用于炎症性疾病、慢性气管疾病、癌、败血症、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍的预防或治疗的[1]～[13]中任一所述的化合物、或其药理学上所容许的盐及药学上可容许的载体。
发明效果
化合物(I)、或其药理学上所容许的盐，例如在钙流入FPRL1过量表达细胞内的试验中，显示强力激动剂活性。另外，化合物(I)及其盐强力抑制Lipopolysaccharide诱发的嗜中性球浸润小鼠肺。另外，化合物(I)及其盐毒性低且安全。因此，本发明的化合物(I)或其药理学上所容许的盐，可用作为炎症性疾病、慢性气管疾病、癌、败血症、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍等的治疗药或其预防药。
进而，本发明的化合物(I)或其药理学上所容许的盐，为对FPRL1受体相关的种种病态(例如贝切特氏症(Behcet’s disease)、Sweet病、全身红斑性狼疮(SLE)、韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis)、病毒感染、糖尿病、切除术、癌、细菌感染、物理的外伤、包含放射线暴露的物理的障碍、血管收缩、过敏毒素中毒反应、过敏反应、鼻炎、休克(内毒素性、出血性、外伤性、内脏缺血性、循环性)、类风湿关节炎、痛风、干癣、良性前列腺肥大、心肌缺血、心肌梗塞、脑损伤、肺疾病、COPD、COAD、COLD、急性肺障碍、急性呼吸急迫症候群、慢性支气管炎、肺气肿、气喘(过敏性、非过敏性)、囊性肺纤维化、肾病、肾丝球体疾病、溃疡性大肠炎、IBD、库隆氏疾病、牙周病、疼痛、阿兹海默症、艾滋病、葡萄膜炎青光眼、结膜炎、修格兰氏症候群、鼻炎等)的治疗、预防或抑制具有高有用性者。
具体实施方式
说明本说明书中的用语。
本说明书所示的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选为氟原子或氯原子。
本说明书所示的“任选具有取代基的5元环芳香族杂环基”的5元环芳香族杂环基是指环内含有由硫原子、氧原子、氮原子的中选出的1～4个的原子的5元环芳香族杂环基。5元环芳香族杂环基，可举例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吖庚因基(azepinyl)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基等。
本说明书所示的“任选具有取代基的6元环芳香族杂环基”的6元环芳香族杂环基是指环内含有1～4个的氮原子的6元环芳香族杂环基。6元环芳香族杂环基，可举例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
本说明书所示的“任选具有取代基的由原子数8个或9个所构成的双环芳香族杂环基”的由原子数8个或9个所构成的双环芳香族杂环基是指含有由硫原子、氧原子、氮原子中选出的1～4个的原子的原子数8个或9个所构成的双环芳香族杂环基。原子数8个或9个所构成的双环芳香族杂环基，可举例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并硫基苯基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、噻唑吡啶基、噁唑并吡嗪基等。
本说明书所示的“任选具有取代基的C1～C6烷氧基”、及“C1～C6烷氧基”的C1～C6烷氧基是指碳数1～6个的直链的或支链的烷氧基。C1～C6烷氧基，可举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基等。优选可举例如甲氧基、乙氧基。
本说明书所示的“任选具有取代基的C1～C6烷基”、及“C1～C6烷基”的C1～C6烷基是指任选具有取代基的碳数1～6个的直链的或支链的烷基。C1～C6烷基，可举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、异己基等。
本说明书所示的“任选具有取代基的C1～C6酰基”、及“C1～C6酰基”的C1～C6酰基是指由具有碳原子1～6个的直链状或支链状的脂肪族羧酸所衍生的酰基。C1～C6酰基，可举例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
本说明书所示的“任选具有取代基的C1～C6烷基硫基”、及“C1～C6烷基硫基”的C1～C6烷基硫基是指碳数1～6个的直链或者支链的烷基硫基或碳数3～6个的环状的烷基硫基。C1～C6烷基硫基，可举例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基等。
本说明书所示的“任选具有取代基的C1～C6烷基亚磺酰基”、及“C1～C6烷基亚磺酰基”的C1～C6烷基亚磺酰基是指碳数1～6个的直链或者支链的烷基亚磺酰基或碳数3～6个的环状的烷基亚磺酰基。C1～C6烷基亚磺酰基，可举例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基等。
本说明书所示的“任选具有取代基的C1～C6烷基磺酰基”、及“C1～C6烷基磺酰基”的C1～C6烷基磺酰基是指碳数1～6个的直链或者支链的烷基磺酰基或碳数3～6个的环状的烷基磺酰基。C1～C6烷基磺酰基，可举例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基等。
本说明书所示的“任选具有取代基的杂环基”的杂环基是指含有由硫原子、氧原子、氮原子中选出的1～4个的原子的5～7元杂环基。杂环基，可举例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吖庚因基(azepinyl)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等芳香族杂环基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氢吡喃基、二氢硫基吡喃基、二氢吡啶基等不饱和杂环基、及吗啉基、硫基吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基等饱和杂环基。
另外，上述“杂环基”可与其他环式基进行缩环。与其他环式基进行缩环的杂环基，可举例如异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、呫吨基、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)、异吲哚嗪基(isoindolizinyl)、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基(quinolizinyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、吖啶基、异吲哚啉基等。
本说明书中所示的“C3～C10杂环烷基”是指环状构造中含有1个以上的氮原子且进而可具有氧原子或硫原子的环式基的构成环的碳原子为4～10个的单环式、二环式或三环式的非芳香族性的杂环烷基。例如C3～C10杂环烷基，可举例如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。
本说明书所示的“任选具有取代基的C3～C6环烷基”、及“C3～C6环烷基”的C3～C6环烷基是指碳数3～6个的单环性饱和脂环式烃基。C3～C6环烷基，可举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本说明书所示的“任选具有取代基的C3～C6环烷氧基”、及“C3～C6环烷氧基”的C3～C6环烷氧基是指碳数3～6个的环状的烷氧基。C3～C6环烷氧基，可举例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
本说明书所示的“任选具有取代基的C2～C6烯基”、及“C2～C6烯基”的C2～C6烯基是指具有至少1个的双键的直链或支链上的碳数2～6个的不饱和烃基。C2～C6烯基，可举例如乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、3-丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、1-戊烯-1-基、1-戊烯-2-基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、2-戊烯-2-基、2-戊烯-3-基、1-己烯-1-基、1-己烯-2-基、1-己烯-3-基、2-甲基-1-丙烯-1-基等。
本说明书中所示的“任选具有取代基的C2～C6炔基”的“C2～C6炔基”是指具有至少1个的三键的直链或支链上的碳数2～6个的不饱和烃基。C2～C6炔基，可举例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1,3-己烷二炔基(1,3-hexanediynyl)、1,5-己烷二炔基(1,5-hexanediynyl)等。
本说明书所示的“任选具有取代基的C1～C6烷氧基羰基”、及“C1～C6烷氧基羰基”的C1～C6烷氧基羰基是指碳数1～6个的直链的或支链的烷氧基羰基。C1～C6烷氧基羰基，可举例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊基氧基羰基、己基氧基羰基等。优选可举例如甲氧基羰基、叔丁氧基羰基。
本说明书中所示的“卤C1～C6烷氧基”是指以1～5个的同种或异种的卤素原子取代的C1～C6烷氧基。卤C1～C6烷氧基，可举例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、2-氟丙氧基、1-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、4-氟丁氧基、5-氟戊氧基、6-氟己基氧基等。
本说明书中所示的“羟基C1～C6烷基”是指以羟基取代的C1～C6烷基。羟基C1～C6烷基，可举例如2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基、4-羟基丁基、3-羟基丁基、2-羟基丁基、1-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基等。
本说明书中所示的“C1～C2亚烷基二氧基”，可举例如亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)、亚乙基二氧基(-O-CH2CH2-O-)等。
本说明书所示的“C2～C6亚烷基”是指碳数2～6个的2价直链或支链状的饱和烃链。C2～C6亚烷基，可举例如-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-(CH2)5-、-CH(CH3)-(CH2)3-、-C(CH3)2CH2CH2-、-(CH2)6-、-C(CH3)2-(CH2)3-等。优选为-(CH2)2-、-(CH2)3-等。
本说明书所示的“C3～C5亚烷基”是指碳数3～5个的2价直链或支链状的饱和烃链。C3～C5亚烷基，可举例如-(CH2)3-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-(CH2)5-、-CH(CH3)-(CH2)3-、-C(CH3)2CH2CH2-等。
本说明书中所示的“芳基氧基”是指碳数6～14个的芳香族烃烷氧基。芳基氧基，可举例如苯基氧基、茚基氧基、萘基氧基、菲基氧基、蒽基氧基等。
本说明书所示的“羧基C1～C6烷基”是指以羧酸取代的C1～C6烷基。羧基C1～C6烷基，可举例如羧基甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基等。
本说明书所示的“氨基甲酰基C1～C6烷基”是指以氨基甲酰基取代的C1～C6烷基。氨基甲酰基C1～C6烷基，可举例如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基丙基、3-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲酰基丁基、5-氨基甲酰基戊基、6-氨基甲酰基己基等。
本说明书所示的“单C1～C6烷基氨基甲酰基C1～C6烷基”是指以氨基的1个的氢原子被C1～C6烷基所取代的氨基甲酰基取代的C1～C6烷基。单C1～C6烷基氨基甲酰基C1～C6烷基，可举例如N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N-丙基氨基甲酰基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基、4-(N-乙基氨基甲酰基)丁基、5-(N-乙基氨基甲酰基)戊基、6-(N-丙基氨基甲酰基)己基等。
本说明书所示的“二C1～C6烷基氨基甲酰基C1～C6烷基”是指以氨基的2个的氢原子被C1～C6烷基所取代的氨基甲酰基取代的C1～C6烷基。二C1～C6烷基氨基甲酰基C1～C6烷基，可举例如N,N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基甲基、2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基-N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲基-N-丙基氨基甲酰基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)丙基、4-(N,N-二乙基氨基甲酰基)丁基、5-(N-乙基-N-丙基氨基甲酰基)戊基、6-(N,N-二丙基氨基甲酰基)己基等。
本说明书所示的“C1～C6烷基氨基”是指氨基的1个或2个的氢原子被碳数1～6个的直链的或支链的烷基取代的氨基。C1～C6烷基氨基，可举例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、1-甲基丁基氨基、2-甲基丁基氨基、1,2-二甲基丙基氨基、己基氨基、异己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-乙基-N-丙基氨基等。
本说明书所示的“C1～C6酰基氨基”是指以C1～C6酰基取代的氨基。C1～C6酰基氨基，可举例如甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰氨基、丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰氨基等。
本说明书所示的“C1～C3烷基”是指碳数1～3个的直链的或支链的烷基。C1～C3烷基，可举例如甲基、乙基、丙基、异丙基。
本说明书所示的“C1～C3烷氧基”是指碳数1～3个的直链的或支链的烷氧基。C1～C3烷氧基，可举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
本说明书中所示的“羟基C1～C4烷基”是指以羟基取代的碳数1～4个的直链的或支链的烷基。羟基C1～C4烷基，可举例如2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基、4-羟基丁基、3-羟基丁基等。
本说明书所示的“羧基C1～C3烷基”是指以羧酸取代的C1～C3烷基。羧基C1～C3烷基，可举例如羧基甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基等。
本说明书所示的“氨基甲酰基C1～C3烷基”是指以氨基甲酰基取代的C1～C3烷基。氨基甲酰基C1～C3烷基，可举例如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基丙基、3-氨基甲酰基丙基等。
本说明书所示的“单C1～C2烷基氨基甲酰基C1～C3烷基”是指以氨基的1个的氢原子被C1～C2烷基所取代的氨基甲酰基取代的C1～C3烷基。单C1～C2烷基氨基甲酰基C1～C3烷基，可举例如N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基等。
本说明书所示的“二C1～C2烷基氨基甲酰基C1～C3烷基”是指以氨基的2个的氢原子被C1～C2烷基所取代的氨基甲酰基取代的C1～C3烷基。二C1～C2烷基氨基甲酰基C1～C3烷基，可举例如N,N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基甲基、2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基-N-甲基氨基甲酰基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)丙基、3-(N,N-二乙基氨基甲酰基)丙基等。
本说明书所示的“芳香族烃环基”，可举例如苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、二环戊二烯并苯基(Indacenyl)、苊基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基、蒽基、苯并环辛烯基(benzocyclooctenyl)等。
本说明书所示的“芳香族杂环基”是指环状构造中具有氮原子、氧原子、或硫原子且具有芳香族性的构造。芳香族杂环基，可举例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吖庚因基(azepinyl)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。另外，上述“杂环基”可与其他环式基进行缩环，例如异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、呫吨基、吩噻噁基、吲哚嗪基、异吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、异吲哚啉基等。
本说明书中所示的“卤C1～C6烷基”是指以1～5个的同种或异种的卤素原子取代的C1～C6烷基。卤C1～C6烷基，可举例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、1-氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,1-二氟丙基、4-氟丁基、5-氟戊基、6-氟己基等。
“任选具有取代基的苯基”、“任选具有取代基的5元环芳香族杂环基”、“任选具有取代基的6元环芳香族杂环基”、“任选具有取代基的由原子数8个或9个所构成的双环芳香族杂环基”及“任选具有取代基的杂环基”中的“取代基”可容许的基为通常已知取代基则无特别限制。该取代基，可举例如卤素原子、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、甲酰基、C1～C6酰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基氨基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基硫基、C3～C6环烷基、4～10元环的杂环烷基、任选具有卤素原子的芳香族烃环基、芳香族杂环基、C1～C6烷基羰基氨基、C3～C6环烷基羰基氨基、4～10元环的杂环烷基羰基氨基、芳香族烃环羰基氨基及芳香族杂环羰基氨基等。
“任选具有取代基的C1～C6烷氧基”、“任选具有取代基的C1～C8烷基”、“任选具有取代基的C1～C6酰基”、“任选具有取代基的C1～C6烷基硫基”、“任选具有取代基的C1～C6烷基亚磺酰基”、“任选具有取代基的C1～C6烷基磺酰基”、“任选具有取代基的C3～C6环烷基”、“任选具有取代基的C3～C6环烷氧基”、“任选具有取代基的C2～C6烯基”、“任选具有取代基的C1～C6烷氧基羰基”、“任选具有取代基的芳香族杂环C1～C3烷基”、及“任选具有取代基的苯基C1～C3烷基”中的“取代基”可容许的基为通常已知取代基则无特别限制。该取代基，可举例如卤素原子、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、甲酰基、C1～C6酰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基硫基、C3～C6环烷基、4～10元环的杂环烷基、任选具有卤素原子的芳香族烃环基、芳香族杂环基、C1～C6烷基羰基氨基、C3～C6环烷基羰基氨基、4～10元环的杂环烷基羰基氨基、芳香族烃环羰基氨基及芳香族杂环羰基氨基等。
以下将本实施形态更详细说明。
以下中，通式所具有的官能团的定义有引用已记载的定义而省略其说明的情形。引用的定义，是指以下记载实施形态的说明中记载的定义。
另外，关于通式所具有的官能团的定义，未特别限定下，相同符号所表示的定义，在包含该符号的各通式间为共通。
本实施形态是关于下述通式(I)所表示的脲化合物或其药理学上所容许的盐。
【化11】
式(I)中，Ar1为任选具有取代基的苯基、任选具有取代基的5元环芳香族杂环基、任选具有取代基的6元环芳香族杂环基、或任选具有取代基的由原子数8个或9个所构成的双环芳香族杂环基；
Ar2为任选具有取代基的苯基(但，取代基仅为卤素原子的苯基除外)、任选具有取代基的5元环芳香族杂环基、任选具有取代基的6元环芳香族杂环基、或任选具有取代基的由原子数8个或9个所构成的双环芳香族杂环基；
X为由以下的a)、b)及c)所构成群组中选出的基团：
a)氧原子或硫原子
b)NR4
c)NOR4
X为b)或c)时，R4为氢原子或任选具有取代基的C1～C6烷基；
R1为氢原子、羟基、任选具有取代基的C1～C6烷氧基或任选具有取代基的C1～C6烷基；
R2、R3各自独立，为氢原子、任选具有取代基的C1～C6烷基、或R2与R3一起形成C2～C6亚烷基；
注记*的碳原子为不对称碳原子。
另外，“独立”及“独立的(地)”是指可存在的2个以上取代基之间，它们可以相同或相异。
本实施形态的化合物(I)或其药理学上所容许的盐中，优选的取代基如下。
Ar1优选为由以下的B1)、B2)、B3)、B4)、B5)、B6)、B7)、B8)、B9)、B10)、B11)及B12)所构成群组中选出的基团。
【化12】
Ar1更优选为由以下的B1)、B2)、B6a)、B9a)及B9b)所构成群组中选出的基团。
【化13】
R12任选为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、任选具有取代基的C1～C6烷基、任选具有取代基的C1～C6烷氧基、任选具有取代基的C3～C6环烷基、任选具有取代基的C3～C6环烷氧基、任选具有取代基的C1～C6酰基、任选具有取代基的C2～C6烯基、任选具有取代基的C2～C6炔基、C1～C6烷氧基羰基、任选具有取代基的C1～C6烷基硫基、任选具有取代基的C1～C6烷基亚磺酰基、任选具有取代基的C1～C6烷基磺酰基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、或任选具有取代基的杂环基。R12为-CONR10R11或-NR10R11时，R10为氢原子、任选具有取代基的C1～C6烷基、任选具有取代基的C1～C6酰基、或任选具有取代基的C1～C6烷基磺酰基，R11为氢原子、或任选具有取代基的C1～C6烷基、或R10与R11任选一起形成C3～C10杂环烷基。
R13任选为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、或C1～C6烷基。
另外，Ar1为B1)时，R12与R13各自为上述官能团外，R12与R13任选一起形成C3～C5亚烷基或C1～C2亚烷基二氧基。
R14、R15独立为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。
W10及W11一者为氮原子，另一者为CH或氮原子。
W12为氧原子、硫原子、或N-R16，W12为N-R16时，R16为氢原子或C1～C6烷基。
W13为CH或氮原子。
W10、W11优选为一者为N，另一者为CH。
W12优选为氧原子或硫原子。更优选为硫原子。
W13优选为CH。
R12优选为氢原子、卤素原子、氰基、任选具有取代基的C1～C6烷基或任选具有取代基的C1～C6烷氧基。更优选为氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1～C3烷基或C1～C6烷氧基，再佳为氢原子、氟原子、氯原子、氰基、或C1～C3烷基。
R13优选为氢原子、羟基、卤素原子或C1～C6烷基。更优选为氢原子、氟原子或氯原子。
R14优选为氢原子、氟原子、氯原子、C1～C3烷基、甲氧基或乙氧基。
R15优选为氢原子、氟原子或氯原子、特佳为氢原子。
Ar2优选为由以下的A1)、A2)、A3)、A4)、A5)、A6)、A7)、A8)、A9)及A10)所构成群组中选出的基团。
【化14】
Ar2更优选为由以下的A1)、A2a)、A3)及A7a)所构成群组中选出的基团。
【化15】
W1为任选被氢原子、卤素原子或任选具有取代基的C1～C6烷基取代的CH或氮原子。
W2为CH或氮原子。
W3为氧原子、硫原子或任选被C1～C6烷基取代的NH。
W4为CH或氮原子。
W5为CH2、氧原子或硫原子。
W6为C＝O、CH2、CF2、CHOH、任选被C1～C6烷基取代的NH、SO、SO2、氧原子或硫原子。
W7为任选被C1～C6烷基取代的NH或C＝O。
W8在W7为任选被C1～C6烷基取代的NH时，为C＝O，W7为C＝O时，为任选被C1～C6烷基取代的NH。
W9为氮原子或N＝O。
R6为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、任选具有取代基的C1～C6烷基、任选具有取代基的C1～C6烷氧基、任选具有取代基的C1～C6酰基、任选具有取代基的C1～C6烷基硫基、任选具有取代基的C1～C6烷基亚磺酰基、任选具有取代基的C1～C6烷基磺酰基、任选具有取代基的杂环基、-CONR10R11或-NR10R11，R6为-CONR10R11或-NR10R11时，R10为氢原子、任选具有取代基的C1～C6烷基、任选具有取代基的C1～C6酰基、或任选具有取代基的C1～C6烷基磺酰基，R11为氢原子、或任选具有取代基的C1～C6烷基、或R10与R11任选一起形成C3～C10杂环烷基。
R7为氢原子、卤素原子、任选具有取代基的C1～C6烷基或任选具有取代基的C1～C6烷氧基。
R8为氢原子、卤素原子或任选具有取代基的C1～C6烷基。
R9为氢原子或C1～C6烷基。
m为0或1。
n为0或1。
Ar2为A1)时，R6、R7及R8的取代基的组合为氢原子与卤素原子的情形除外。
W1优选为CH或N。更优选为N。
W2优选为CH或N。更优选为CH。
W3优选为氧原子或硫原子。更优选为硫原子。
W5优选为CH2或O。
W6优选为C＝O、CH2、CF2、CHOH或氧原子。更优选为C＝O、CH2、CHOH或氧原子、特佳为氧原子。
W9优选为氮原子。
m优选为0。
R6优选为氢原子、卤素原子、氰基、任选具有取代基的C1～C6烷基、任选具有取代基的C1～C6烷氧基、卤C1～C6烷氧基、任选具有取代基的C1～C6酰基、任选具有取代基的C1～C6烷基硫基、任选具有取代基的C1～C6烷基亚磺酰基、-CONR10R11或-NR10R11。
R6为-CONR10R11或-NR10R11时，优选为R10为氢原子、C1～C6烷基或C1～C6酰基，R11为氢原子、C1～C6烷基、或R10与R11任选一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
R6更优选为氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1～C6烷氧基、卤C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基亚磺酰基，特佳为氰基、乙基或C1～C3烷氧基。
R7优选为氢原子、卤素原子、任选具有取代基的C1～C6烷基或任选具有取代基的C1～C6烷氧基。更优选为氢原子、卤素原子或C1～C3烷基，特佳为氢原子、氟原子或氯原子。
R8优选为氢原子、卤素原子或任选具有取代基的C1～C6烷基。更优选为氢原子、卤素原子、或C1～C6烷基，特佳为氢原子、氟原子、氯原子或C1～C3烷基。
R9优选为氢原子、甲基或乙基。
X优选为氧原子、NOH、N-(C1～C3烷基)、N-O-(C1～C3烷基)或N-O-(羟基C1～C4烷基)。更优选为氧原子、NMe、NOMe、NOH、NOCH2CH2OH、特佳为氧原子。
R1优选为氢原子、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、羧基C1～C6烷基、氨基甲酰基C1～C6烷基、单烷基氨基甲酰基C1～C6烷基或二烷基氨基甲酰基C1～C6烷基。更优选为氢原子、羟基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或羟基C1～C4烷基，特佳为氢原子、甲基、乙基或羟基乙基。
R2优选为氢原子或C1～C3烷基。更优选为氢原子或甲基，特佳为氢原子。
R3优选为氢原子或C1～C3烷基。更优选为氢原子或甲基，特佳为氢原子。
本实施形态优选的化合物，可举例如以下的化合物。
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(3,4-二氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(2,4-二氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[(3S*,4R*)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(7-氟苯并二氢吡喃-6-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基硫基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-甲基磺酰基苯基)脲
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
(-)-1-(苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)-3-[(3R*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(5-氯噻唑-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(嘧啶-4-基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(吡啶-2-基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(吡啶-3-基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(嘧啶-5-基)脲
(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(吡嗪-2-基)脲
(-)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(苯并[d]噁唑-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(5-甲基异噁唑基-3-基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(2-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(5-甲基噻吩-2-基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
1-[(3S*,4R*)-4-(4-乙基-2,6-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)--4-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-[(3R*,4S*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*,5S*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*,5R*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*)-4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-{(3R*,4S*)-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.4]壬烷-3-基]脲
(-)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.4]壬烷-3-基]脲
(+)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]脲
(-)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基亚磺酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-苯基脲
(-)-1-[4-(叔丁基)苯基]-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲基}苯甲酸乙酯
(-)-1-[(1,1’-联苯基)-4-基]-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-乙酰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(3-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(3,4-二氟苯基)脲
(-)-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(对甲苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲
(-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲基}-N-甲基苯甲酰胺
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸乙酯
2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸乙酯
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸乙酯(异构体A)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸乙酯(异构体B)
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基乙酰胺
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸(异构体A)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸酰胺(异构体A)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸(异构体B)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸酰胺(异构体B)
2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N,2-二甲基丙酸酰胺
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-氧代吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基苯甲酰胺
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-氧代吡咯烷-3-基}-N-甲基苯甲酰胺
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(4-氰-2,6-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-氧代吡咯烷-3-基}苯甲酰胺
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-{(3S*,4R*,Z)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基}脲
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚氨基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*,Z)-2-(甲氧基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-羟基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(3-羟基苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(3-甲基异噻唑-5-基)脲
(-)-1-(4-环丙基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(3-羟基-4-甲基苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟-3-羟基苯基)脲
(-)-1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
1-(4-氰基-3-羟基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
1-{(3S*,4R*)-4-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[(3S*,4R*)-4-(4，6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-乙基苯基)脲
(-)-1-(3-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基乙酰胺
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-苯基脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(对甲苯基)脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-丙基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-苄基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(甲基磺酰基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-氧代吡咯烷-1-基}甲烷磺酰胺
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸乙酯
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(5-甲基噁唑-2-基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸乙酯
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸乙酯
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-(环丙基甲基)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-(氰基甲基)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-3-基]-3-(对甲苯基)脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基}-3-(对甲苯基)脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基}脲
(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基}脲
(-)-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基}脲
(-)-1-{(3R*,4S*)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-3,4-二氢-2H-吡咯-4-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(吗啉代亚氨基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[(3R*,4S*)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-(苯基氨基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-((3S*,4R*,Z)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯基)脲
3-((Z)-{(3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]吡咯烷-2-叉}氨基)丙酸乙酯
(-)-1-((3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(羟基亚氨基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-乙炔基苯基)脲
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-[2,6-二氟-4-(甲基氨基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
本实施形态的更优选化合物，可举例如以下的化合物。
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(3,4-二氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[(3S*,4R*)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基硫基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
(-)-1-(5-氯噻唑-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(5-甲基噻吩-2-基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-基]脲
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-苯基脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(3-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(3,4-二氟苯基)脲
(-)-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(对甲苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(+)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基乙酰胺
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸(异构体A)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸酰胺(异构体A)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸(异构体B)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸酰胺(异构体B)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N，2-二甲基丙酸酰胺
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-氧代吡咯烷-3-基}苯甲酰胺
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-{(3S*,4R*,Z)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基}脲
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚氨基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-羟基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(3-羟基-4-甲基苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟-3-羟基苯基)脲
(-)-1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基}-3-(对甲苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-苯基脲
本实施形态的化合物(I)可因应必要以一般方法，作成其药理学上所容许的盐。药理学上所容许的盐是指与药学上所容许的非毒性碱或酸(例如无机或有机碱及无机或有机酸)的盐。
作为药学上所容许的非毒性碱所衍生的盐，可举例如与钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等无机碱的盐，与哌啶、吗啉、吡咯烷、精氨酸、赖氨酸等有机碱的盐。
药学上所容许的非毒性酸所衍生的盐，可举例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸的酸加成盐、与甲酸、乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、棕榈酸等有机酸的酸加成盐。
进一步本实施形态的化合物(I)、或其药理学上所容许的盐亦有以水合物或溶剂合物存在的情形。包含上述具体记载的优选化合物，上述通式(I)所表示的脲衍生物或其盐形成的任意水合物及溶剂合物皆包含于本发明的范围。可形成溶剂合物的溶剂，可举例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二异丙基醚等。
本实施形态的化合物(I)、或其药理学上所容许的盐除消旋体外亦包含光学活性体、立体异构体或旋转异构体。
本实施形态的化合物(I)为具有1个以上不对称碳原子的光学异构体时，本实施形态的化合物(I)，各不对称碳原子中的立体配置可为R配置或S配置任一的立体配置。另外，任一的光学异构体亦包含于本发明，且亦包含这些的光学异构体的混合物。进一步，光学活性体的混合物中，等量的各光学异构体所构成的消旋体亦包含于本发明的范围。本实施形态的化合物(I)为消旋体的固体或结晶时，消旋体、消旋混合物及消旋固溶体亦包含于本发明的范围。
本实施形态的化合物(I)中，几何异构体存在的场合，本发明包含其几何异构体的全部。
本实施形态的化合物(I)中，互变异构体存在的场合，本发明包含其互变异构体的全部。
或其药理学上所容许的盐亦包含质子互变异构体。
本实施形态的化合物(I)、或其药理学上所容许的盐可为被同位素(例、3H、14C、35S等)等标识的化合物。该化合物亦包含于本发明。
进一步，本实施形态的化合物(I)、或其药理学上所容许的盐可为将1H变换为2H(D)的氘变换体。该化合物亦包含于本发明。
本实施形态的“FPRL1激动剂作用”是指作用于甲酰基肽受体样1(FPRL1)，而显示驱动(激动剂)活性。
本实施形态的化合物(I)、或其药理学上所容许的盐，例如在钙流入FPRL1过量表达细胞内的试验中，显示强力激动剂活性。结果，可理解本实施形态的化合物(I)或其药理学上所容许的盐，可用作为炎症性疾病、慢性气管疾病、癌、败血症、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍等的治疗药或其预防药。
本实施形态的化合物(I)的制造方法
本实施形态的化合物(I)或其药理学上所容许的盐，可藉由例如以下的路径1～17详述的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(Ia)的合成
本实施形态的化合物(I)中，X为O的化合物(以下，亦称化合物(Ia))可以路径1所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据其的方法制造。
路径1
[化16]
式中，Ar1、Ar2、R1、R2、及R3与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤1-1
本步骤为使化合物(1)与化合物(2)进行反应制造化合物(Ia)的步骤。化合物(Ia)可藉由例如使化合物(1)在溶剂中、碱的存在下或不存在下，与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)等作用后，使得到的生成物与化合物(2)反应来制造。
上述反应通常在对反应无负面影响的溶剂中进行，可使用的溶剂，可举例如苯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二噁烷、这些的混合溶剂等。使用的碱，可举例如三甲基胺、三乙基胺、N-甲基吗啉等。碱的使用量，通常相对化合物1摩尔，约0.5～100摩尔当量、优选为1～5摩尔当量左右。反应温度通常可在-10℃～溶剂回流温度实施，以在20℃～120℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为10分钟～3日。
本步骤所使用的化合物(1)，可藉由以下详述的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本步骤所使用的化合物(2)可使用市售品外，可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤1-2
本步骤为使化合物(3)与化合物(4)进行反应制造化合物(Ia)的步骤。化合物(Ia)可藉由例如使化合物(3)在溶剂中、碱的存在下或不存在下，与化合物(4)反应来制造。化合物(4)的使用量，相对化合物(3)1摩尔，约0.5～10摩尔当量、优选为约1～2摩尔当量左右。
上述反应，通常在对反应无负面影响的溶剂中进行，可使用的溶剂，可举例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、水、这些的混合溶剂等。使用的碱，可举例如氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸氢钠、碳酸氢钾等的碳酸氢盐、碳酸钠、碳酸钾等碳酸盐、乙酸钠等有机酸盐、三甲基胺、三乙基胺、N-甲基吗啉等的叔胺类、吡啶、甲吡啶、N,N-二甲基苯胺等芳香族胺类等。碱的使用量，通常相对化合物1摩尔，为约1～100摩尔当量、优选为1～5摩尔当量左右。反应温度通常可在-20℃～溶剂回流温度实施，以在0℃～50℃左右进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常10分钟～48小时左右。
本步骤所使用的化合物(3)，可藉由以下详述的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本步骤所使用的化合物(4)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
化合物(Ib)的合成
本实施形态的化合物(I)中，X为O，R1为H的化合物(以下，亦称化合物(Ib))，可藉由例如路径2所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径2
[化17]
式中，Ar1、Ar2、R2、及R3与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤2-1
本步骤为由化合物(1a)制造化合物(Ib)的步骤。本步骤2-1的化合物(Ib)可藉由路径1的步骤1-1所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤2-2
本步骤为使化合物(1a)的羧基转换为伯胺以制造化合物(3a)的步骤。化合物(3a)，可藉由例如使化合物(1a)在溶剂A中、碱的存在下或不存在下，与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)等作用后，使得到的生成物在溶剂B中与酸反应来制造。溶剂A，可举例如苯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二噁烷、这些的混合溶剂等。溶剂B，可举例如二噁烷或水等。使用的碱，可举例如三甲基胺、三乙基胺、N-甲基吗啉等。使用的酸，可举例如浓盐酸、浓硫酸等。反应温度通常可在-10℃～溶剂回流温度实施，以在0℃～100℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤2-3
本步骤为由化合物(1a)制造化合物(5)的步骤。化合物(5)，可藉由例如使化合物(1a)在溶剂中、碱的存在下或不存在下，与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)等作用后，使得到的生成物在溶剂中、或无溶剂下与苄基醇反应来制造。使用的溶剂，可举例如苯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二噁烷、这些的混合溶剂等。使用的碱，可举例如三甲基胺、三乙基胺、N-甲基吗啉等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在10℃～120℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤2-4
本步骤为使化合物(5)的Cbz(苄基氧基羰基)基脱保护以制造化合物(3a)的步骤。化合物(3a)可藉由例如在溶剂中、10％钯碳(10％Pd-C)等的催化剂存在下，将化合物(5)氢化来制造。使用的溶剂，可举例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、这些的混合溶剂等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在10℃～40℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤2-5
本步骤为由化合物(3a)制造化合物(Ib)的步骤。本步骤2-5的化合物(Ib)可藉由路径1的步骤1-2所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(1b)的合成
化合物(1)中，R3为H的化合物(1b)，可藉由例如由化合物(6)以路径3所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径3
[化18]
式中，Ar2、R2同上述者；Q1为C1-6烷基等，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤3-1
本步骤为使化合物(6)与化合物(7))进行反应以制造化合物(8)的步骤。化合物(8)，可藉由例如使化合物(6)在乙酸中、乙酸铵存在下与化合物(7)反应来制造。反应温度，通常可在20℃～溶剂回流温度实施，以在80℃～110℃进行为佳。或者，化合物(8)，可藉由化合物(6)在2-羟基乙基铵甲酸酯(2-HEAF)中，与化合物(7)反应来制造。反应温度，通常可在0℃～80℃实施，以在10℃～50℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
另外，本步骤所使用的化合物(6)及化合物(7)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤3-2
本步骤为使化合物(8)与丙二酸酯(9)进行反应以制造化合物(10)的步骤。化合物(10)，可藉由例如使化合物(8)在溶剂中、催化剂存在下与化合物(9)反应来制造。使用的溶剂，可举例如苯、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。使用的催化剂，可举例如可依据非专利文献记载的方法调整的镍(II)双[(S,S)-N,N’-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化物、镍(II)双[(R,R)-N,N’-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化物、1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1S,2S)-2-(二甲基氨基)环己基)硫基脲、1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二甲基氨基)环己基)硫基脲等。催化剂的使用量，相对化合物(8)1摩尔，通常为0.001～0.2摩尔。反应温度，通常可在-0℃～溶剂回流温度实施，以在10℃～50℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～7日。
另外，本步骤所使用的化合物(9)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。化合物(8)除步骤3-1所得到者、可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤3-3
本步骤为由化合物(10)制造化合物(11)的步骤。化合物(11)，可藉由例如使化合物(10)在溶剂中、镍(II)氯化物6水合物(NiCl2·6H2O)存在下与氢化硼钠(NaBH4)作用来制造。使用的溶剂，可举例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等。反应温度，通常可在-30℃～溶剂回流温度实施，以在0℃～80℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤3-4
本步骤为使化合物(11)的酯部位进行水解以制造化合物(1b)的步骤。化合物(1b)，可藉由例如在溶剂中将化合物(11)以碱进行处理来制造。使用的溶剂，可举例如水、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、四氢呋喃、这些的混合溶剂等。使用的碱，可举例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以10℃～70℃为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
化合物(1c)的合成
化合物(1)中，R2及R3非H的化合物(以下，亦称化合物(1c))，可藉由例如由化合物(6)以路径4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径4
[化19]
式中，Ar2、Q1与上述者同义，R2’、R3’，各自独立为任选具有取代基的C1-6烷基、或R2’与R3’一起形成C2～C6亚烷基，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤4-1
本步骤为使化合物(6)与化合物(9)进行反应以制造化合物(12)的步骤。化合物(12)，可藉由例如使化合物(6)在溶剂中、碱的存在下与化合物(9)反应来制造。使用的溶剂，可举例如苯、甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、这些的混合溶剂等。使用的碱，可举例如哌啶、吡咯烷、三乙基胺、N-甲基吗啉等脂肪族胺类、吡啶、甲吡啶、N,N-二甲基苯胺等芳香族胺类、哌啶鎓乙酸酯或铵乙酸酯等有机酸盐。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在70℃～110℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
另外，本步骤所使用的化合物(6)及化合物(9)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤4-2
本步骤为使化合物(12)与化合物(13)进行反应以制造化合物(14)的步骤。化合物(14)，可藉由例如使化合物(12)在溶剂中、碱的存在下与化合物(13)来制造。使用的溶剂，可举例如甲苯、苯、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、这些的混合溶剂等。使用的碱，可举例如氧化铝处理氟化钾(KF-Al2O3)等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在10℃～40℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤4-3
本步骤为由化合物(14)制造化合物(15)的步骤。化合物(15)，可藉由路径3的步骤3-3所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤4-4
本步骤为使化合物(15)的酯部位进行水解以制造化合物(1c)的步骤。化合物(1c)，可藉由路径3的步骤3-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(3b)的合成
化合物(3)中，R3为H的化合物(以下，亦称化合物(3b))，可藉由例如由化合物(8)以路径5所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径5
[化20]
式中，Ar2、R2、Q1与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤5-1
本步骤为使化合物(8)与化合物(16)进行反应以制造化合物(17)的步骤。化合物(17)，可藉由例如使化合物(16)在溶剂中、碱的存在下与化合物(8)反应来制造。使用的溶剂，可举例如四氢呋喃，己烷、这些的混合溶剂等。使用的碱，可举例如二异丙基酰胺锂(LDA)、六甲基二硅烷重氮锂(LHMDS)等有机锂。反应温度，通常可在-78℃～溶剂回流温度实施，以在-78℃～30℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
另外，本步骤所使用的化合物(8)及化合物(16)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤5-2
本步骤为使化合物(17)的亚胺部位转换以制造化合物(18)的步骤。化合物(18)，可藉由例如使化合物(17)在乙酸中、与水反应后，使得到的生成物在溶剂中、碱的存在下与二碳酸二-叔丁基酯((Boc)2O)反应来制造。使用的溶剂，可举例如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、乙腈、这些的混合溶剂等。使用的碱，可举例如三乙基胺，碳酸氢钠、碳酸钠等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在10℃～70℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤5-3
本步骤为由化合物(18)制造化合物(19)的步骤。化合物(19)，可藉由路径3的步骤3-3所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤5-4
本步骤为使化合物(19)的叔丁氧基羰基(Boc)脱保护以制造化合物(3b)的步骤。化合物(3b)，可藉由例如使化合物(19)在溶剂中、与三氟乙酸(TFA)或氯化氢等酸反应来制造。使用的溶剂，可举例如二氯甲烷、二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、水、这些的混合溶剂等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在0℃～60℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
化合物(1d)的合成
化合物(1)中，R1为C1～C6烷基的化合物(以下，亦称化合物(1d))，可藉由例如由化合物(20)以路径6所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径6
[化21]
式中，Ar2、R2、R3及Q1与上述者同义，Ra为C1-6烷基，W为氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基等离去基，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤6-1
本步骤为使化合物(20)氯化以制造化合物(21)的步骤。化合物(21)，可藉由例如使化合物(20)在溶剂中与磺酰氯(SO2Cl2)反应来制造。使用的溶剂，可举例如四氢呋喃等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在20℃～70℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
本步骤所使用的化合物(20)，可藉由路径3或者路径4所示的方法、或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤6-2
本步骤为使化合物(21)与化合物(22)进行反应以制造化合物(23)的步骤。化合物(23)，可藉由例如使化合物(21)在溶剂中、碱的存在下与化合物(22)反应来制造。使用的溶剂，可举例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、这些的混合溶剂等。使用的碱，可举例如氢化锂、氢化钠等碱金属氢化物、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸钾、碳酸铯等碳酸盐等。反应温度通常可在-10℃～溶剂回流温度实施，以在0℃～60℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
另外，本步骤所使用的化合物(22)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤6-3
本步骤为使化合物(23)脱氯化以制造化合物(24)的步骤。化合物(24)，可藉由例如使化合物(23)在溶剂中、乙酸存在下，与锌粉末(Zn powder)反应来制造。使用的溶剂，可举例如甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、这些的混合溶剂等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在10℃～40℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤6-4
本步骤为使化合物(24)的酯部位进行水解以制造化合物(1d)的步骤。化合物(1d)，可藉由路径3的步骤3-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(1e)的合成
化合物(1)中，R1为-O-C1～C6烷基的化合物(以下，亦称化合物(1e))，可藉由例如由化合物(14)以路径7所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径7
[化22]
式中，Ar2、R2、R3、Ra、Q1及W与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤7-1
本步骤为由化合物(14)制造化合物(25)的步骤。化合物(25)，可藉由例如使化合物(14)在溶剂中、氯化铵存在下与锌粉末反应来制造。使用的溶剂，可举例如甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、这些的混合溶剂等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在10℃～40℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为10分钟～3日。
步骤7-2
本步骤为使化合物(25)与化合物(22)进行反应以制造化合物(26)的步骤。化合物(26)，可藉由路径6的步骤6-2所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤7-3
本步骤为使化合物(26)的酯部位进行水解以制造化合物(1e)的步骤。化合物(1e)，可藉由路径3的步骤3-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(1f)的合成
化合物(1)中，R1为氢原子且Ar2为以A7)表示的基团的化合物(以下，亦称化合物(1f))，可藉由例如由化合物(27)以路径8所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径8
[化23]
式中，R2、R3、R7、R8、Q1及m与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤8-1
本步骤为使化合物(27)的叔丁基二甲基硅烷基(TBS)脱保护以制造化合物(28)的步骤。化合物(28)，可藉由例如使化合物(27)在溶剂中、与氯化氢水溶液反应来制造。溶剂，可举例如四氢呋喃、水或这些的混合溶剂等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在20℃～40℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质或溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
另外，本步骤所使用的化合物(27)，可藉由路径3或者路径4所示的方法、或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法来制造。
步骤8-2
本步骤为使化合物(28)的羟基进行还原以制造化合物(29)的步骤。化合物(29)，可藉由例如在溶剂中、10％钯碳(10％Pd-C)等催化剂存在下，使化合物(28)氢化来制造。溶剂，可举例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、这些的混合溶剂等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在20～40℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质或溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤8-3
本步骤为使化合物(29)的酯部位进行水解以制造化合物(1f)的步骤。化合物(1f)，可藉由路径3的步骤3-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(3c)～(3e)的合成
化合物(3)中，R1为任选具有取代基的C1～C6烷基的化合物(以下，亦称化合物(3c)、化合物(3d)、及化合物(3e))，可藉由例如由化合物(3a)以路径9所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径9
[化24]
式中，Ar2、R2、R3、Ra、Q1及W与上述者同义，Rb、Rc各自独立，为氢原子、C1-6烷基，Y1为C1-3亚烷基，Y2为单键或C1-3亚烷基，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤9-1
本步骤为使化合物(3a)的氨基以叔丁氧基羰基(Boc)进行保护以制造化合物(30)的步骤。化合物(30)，可藉由例如在溶剂中、碱的存在下或不存在下，使化合物(3a)与二碳酸二-叔丁基酯((Boc)2O)反应来制造。使用的溶剂，可举例如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、乙腈、这些的混合溶剂等。使用的碱，可举例如三甲基胺、三乙基胺、N-甲基吗啉等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在10℃～60℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质或溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤9-2
本步骤为使化合物(30)与化合物(22)进行反应以制造化合物(31)的步骤。化合物(31)，可藉由例如使化合物(30)在溶剂中、碱的存在下与化合物(22)反应来制造。使用的溶剂，可举例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、这些的混合溶剂等。使用的碱，可举例如氢化锂、氢化钠、叔丁氧基钾等。反应温度通常可在-10℃～溶剂回流温度实施，以在0℃～60℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
另外，本步骤所使用的化合物(22)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤9-3
本步骤为使化合物(31)的叔丁氧基羰基(Boc)脱保护以制造化合物(3c)的步骤。化合物(3c)，可藉由路径5的步骤5-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤9-4
本步骤为使化合物(30)与化合物(32)进行反应以制造化合物(33)的步骤。化合物(33)，可藉由路径9的步骤9-2所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本步骤所使用的化合物(32)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤9-5
本步骤为使化合物(33)的TBS基及Boc基脱保护以制造化合物(3d)的步骤。化合物(3d)，可藉由例如使化合物(33)于含水溶剂中、与三氟乙酸(TFA)或氯化氢等酸反应来制造。使用的溶剂，可使用甲醇、乙醇、二噁烷等与水的混合溶剂。反应温度通常可在-10℃～溶剂回流温度实施，以在0℃～60℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤9-6
本步骤为使化合物(30)与化合物(34)进行反应以制造化合物(35)的步骤。化合物(35)，可藉由路径9的步骤9-2所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本步骤所使用的化合物(34)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤9-7
本步骤为使化合物(35)的Boc基脱保护以制造化合物(3e)的步骤。化合物(3e)，可藉由路径5的步骤5-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(3c)、(3d)的另外合成途径
化合物(3c)、化合物(3d)，可藉由例如由化合物(5)以路径10所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径10
[化25]
式中，Ar2、R2、R3、Ra、W、Y1与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤10-1
本步骤为使化合物(5)与化合物(22)进行反应以制造化合物(36)的步骤。化合物(36)，可藉由路径9的步骤9-2所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本步骤所使用的化合物(22)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤10-2
本步骤为使化合物(36)的苄基氧基羰基(Cbz)脱保护以制造化合物(3c)的步骤。化合物(3c)，可藉由路径2的步骤2-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤10-3
本步骤为使化合物(5)与化合物(32)进行反应以制造化合物(37)的步骤。化合物(37)，可藉由路径9的步骤9-2所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本步骤所使用的化合物(32)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤10-4
本步骤为使化合物(37)的TBS基脱保护以制造化合物(38)的步骤。化合物(38)，可藉由例如使化合物(37)在溶剂中、与四丁基铵氟化物(TBAF)反应来制造。使用的溶剂，可举例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、这些的混合溶剂等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在10℃～40℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤10-5
本步骤为使化合物(38)的Cbz基脱保护以制造化合物(3d)的步骤。化合物(3d)，可藉由路径2的步骤2-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(3f)、化合物(3g)的合成
化合物(3)中，以下的式(3f)所表示的化合物(以下，亦称化合物(3f))、以下的式(3g)所表示的化合物(以下，亦称化合物(3g))，可藉由例如由化合物(39)以路径11所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径11
[化26]
式中，Ar2、R2、R3、Ra、Q1及W与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤11-1
本步骤为使化合物(39)与化合物(22)进行反应以制造化合物(40)的步骤。化合物(40)，可藉由例如使化合物(39)在溶剂中、碱的存在下与化合物(22)反应来制造。使用的溶剂，可举例如四氢呋喃等。使用的碱，可举例如二异丙基酰胺锂(LDA)、六甲基二硅烷重氮锂(LHMDS)等有机锂。反应温度，通常可在-78℃～溶剂回流温度实施，以在-78℃～30℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
本步骤所使用的化合物(39)，可藉由路径9的步骤9-2所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本步骤所使用的化合物(22)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤11-2
本步骤为使化合物(40)的酯部位进行还原以制造化合物(41)的步骤。化合物(41)，可藉由例如使化合物(40)在溶剂中、与氢化硼锂(LiBH4)、氢化铝锂(LiAlH4)、氢化二异丁基铝(DIBAL)等还原剂反应来制造。使用的溶剂，可举例如四氢呋喃等。反应温度通常可在-20℃～溶剂回流温度实施，以在0℃～30℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤11-3
本步骤为使化合物(41)的Boc基脱保护以制造化合物(3f)的步骤。化合物(3f)可以路径5的步骤5-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤11-4
本步骤为使化合物(40)的Boc基脱保护以制造化合物(3g)的步骤。化合物(3g)可以路径5的步骤5-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(3g)，亦可藉由例如由化合物(42)以路径12所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法来制造。
路径12
[化27]
式中，Ar2、R2、R3、Ra及Q1与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤12-1
本步骤为使化合物(42)与化合物(22)进行反应以制造化合物(43)的步骤。化合物(43)可以路径11的步骤11-1所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
本步骤所使用的化合物(42)可以路径10的步骤10-1所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤12-2
本步骤为使化合物(43)的Cbz基脱保护以制造化合物(3g)的步骤。化合物(3g)可以路径2的步骤2-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(3h)，化合物(3i)的合成
化合物(3)中，以下的式(3h)所表示的化合物(以下，亦称化合物(3h))、以下的式(3i)所表示的化合物(亦称化合物(3i))，可藉由例如由化合物(5)以路径13所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径13
[化28]
式中，Ar2、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Q1、W及Y2与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤13-1
本步骤为使化合物(5)与化合物(34)进行反应以制造化合物(44)的步骤。化合物(44)可以路径9的步骤9-2所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本步骤所使用的化合物(34)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤13-2
本步骤为使化合物(44)的酯部位进行水解以制造化合物(45)的步骤。化合物(45)可以路径3的步骤3-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤13-3
本步骤为使化合物(45)与化合物(46)进行反应以制造化合物(47)的步骤。化合物(47)，可藉由例如在溶剂中、碱的存在下或不存在下、缩合剂的存在下，使化合物(45)与化合物(46)反应来制造。使用的溶剂，可举例如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、这些的混合溶剂等。使用的缩合剂，可举例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺(EDCI)、二环己基碳二酰亚胺(DCC)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐methanaminium(2-(1H-7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate methanaminium(HATU))(HATU)等。另外，因应必要，亦可使用N,N-二甲基氨基吡啶、吡啶、1-羟基苯并三唑(HOBT)等作为反应促进剂。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在0℃～30℃进行为佳。作为可使用的碱，可使用碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
另外，本步骤所使用的化合物(46)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤13-4
本步骤为由化合物(47)制造化合物(48)的步骤。化合物(48)，可藉由例如使化合物(47)在溶剂中、与三苯基膦、三乙基胺及1,1,1,2,2,2-六氯乙烷反应来制造。溶剂，可举例如二氯甲烷等。反应温度，通常可在-78℃～溶剂回流温度实施，以在0～30℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质或溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤13-5
本步骤为使化合物(48)的Cbz基脱保护以制造化合物(3h)的步骤。化合物(3h)可以路径2的步骤2-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤13-6
本步骤为使化合物(45)与化合物(49)进行反应以制造化合物(50)的步骤。化合物(50)可以路径13的步骤13-3所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本步骤所使用的化合物(49)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤13-7
本步骤为使化合物(50)的醇部位氧化为酮以制造化合物(51)的步骤。化合物(51)，可藉由例如使化合物(50)在溶剂中、与2-碘酰基苯甲酸等氧化剂反应来制造。作为溶剂，可举例如二甲基亚砜等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在10～30℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质或溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤13-8
本步骤为由化合物(51)制造化合物(52)的步骤。化合物(52)，可藉由例如使化合物(51)在溶剂中、与三苯基膦、及三乙基胺反应来制造。溶剂，可举例如四氯化碳等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在50～90℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质或溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤13-9
本步骤为使化合物(52)的Cbz基脱保护以制造化合物(3i)的步骤。化合物(3i)可以路径2的步骤2-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(3j)的合成
化合物(3)中，以下的式(3j)所表示的化合物(以下，亦称化合物(3j))，可藉由例如由化合物(53)以路径14所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径14
[化29]
式中，Ar2、R2、R3及Ra与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤14-1
本步骤为使化合物(53)的硫基转换为磺酰基以制造化合物(54)的步骤。化合物(54)，可藉由例如使化合物(53)在溶剂中、以间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)等氧化剂进行处理来制造。使用的溶剂，可举例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、这些的混合溶剂等。氧化剂的使用量，通常相对化合物(53)的1摩尔，为约2～5摩尔当量左右。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以0℃～30℃为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
本步骤所使用的化合物(53)可以路径10的步骤10-1所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤14-2
本步骤为使化合物(54)的Cbz基脱保护以制造化合物(3j)的步骤。化合物(3j)可以路径2的步骤2-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(Ic)、化合物(Id)及化合物(Ie)的合成
本实施形态的化合物(I)中，以下的式(Ic)所表示的化合物、式(Id)所表示的化合物及式(Ie)所表示的化合物(以下，亦称化合物(Ic)、(Id)、(Ie))，可藉由例如由化合物(3e)以路径15所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径15
[化30]
式中，Ar1、Ar2、R2、R3、Rb、Rc、Y2及Q1与上述者同义，Q2、Q3各自独立，为氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、或Q2与Q3一起形成亚烷基，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤15-1
本步骤为使化合物(3e)与化合物(4)进行反应制造化合物(Ic)的步骤。化合物(Ic)可以路径1的步骤1-2所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤15-2
本步骤为使化合物(Ic)的酯部位进行水解以制造化合物(Id)的步骤。化合物(Id)可以路径3的步骤3-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤15-3
本步骤为使化合物(Id)与化合物(55)进行反应以制造化合物(Ie)的步骤。化合物(Ie)可以路径13的步骤13-3所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本步骤所使用的化合物(55)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
化合物(If)、化合物(Ig)、化合物(Ih)及化合物(Ii)的合成
本实施形态的化合物(I)中，以下的式(If)所表示的化合物、式(Ig)所表示的化合物、式(Ih)所表示的化合物及式(Ii)所表示的化合物(以下，亦称化合物(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii))，可藉由例如由化合物(56)以路径16所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径16
[化31]
式中，Ar1、R2、R3、R7，R8、Q1、Q2、Q3与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤16-1
本步骤为使化合物(56)的酚性羟基以苄基(Bn)保护以制造化合物(57)的步骤。化合物(57)，可藉由例如使化合物(56)在溶剂中、碱的存在下与溴化苄反应来制造。使用的溶剂，可举例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、这些的混合溶剂等。使用的碱，可举例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在10℃～40℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
本步骤所使用的化合物(56)，可藉由路径3或者路径4所示的方法、或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法来制造。
步骤16-2
本步骤为使化合物(57)的酯部位进行水解以制造化合物(58)的步骤。化合物(58)可以路径3的步骤3-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤16-3
本步骤为由化合物(58)制造化合物(59)的步骤。化合物(59)可以路径1的步骤1-1所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤16-4
本步骤为使化合物(59)的Bn基脱保护以制造化合物(If)的步骤。化合物(If)可藉由例如在溶剂中、10％钯碳(10％Pd-C)等催化剂存在下，使化合物(59)氢化来制造。使用的溶剂，可举例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、这些的混合溶剂等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在10℃～40℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质或溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤16-5
本步骤为使化合物(If)的羟基进行三氟甲烷磺酰基化以制造化合物(60)的步骤。化合物(60)，可藉由例如在溶剂中、使化合物(If)与三氟甲烷磺酰基化剂在碱的存在下进行反应来制造。使用的溶剂，可举例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、吡啶、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、乙腈、二乙基醚、这些的混合溶剂等。使用的三氟甲烷磺酰基化剂，可举例如N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)、三氟甲磺酸酐等。使用的碱，可举例如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、磷酸钾、N,N-二异丙基乙基胺、三乙基胺、2,6-二甲基吡啶等。反应温度，通常可在-78℃～溶剂回流温度实施，以在-20℃～30℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质或溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤16-6
本步骤为由化合物(60)制造化合物(Ig)的步骤。化合物(Ig)，可藉由例如在溶剂中、乙腈、碳酸铯、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、乙酸钯(II)、六羰基钼(Mo(CO)6)的存在下、使化合物(60)与化合物(55)进行反应来制造。使用的溶剂，可举例如甲苯等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在50℃～80℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤16-7
本步骤为由化合物(60)制造化合物(Ih)的步骤。化合物(Ih)，可藉由例如使化合物(60)与氰化锌(Zn(CN)2)在溶剂中、以钯试剂作为催化剂进行反应来制造。使用的溶剂，可举例如1,4-二噁烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，这些的混合溶剂等。使用的钯试剂，可举例如四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)等。反应温度，通常可在20℃～溶剂回流温度实施，以在60℃～100℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤16-8
本步骤为使化合物(Ih)的氰基水解为酰胺基以制造化合物(Ii)的步骤。化合物(Ii)，可藉由例如使化合物(Ih)在溶剂中、碱的存在下反应来制造。溶剂，可举例如水、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、四氢呋喃、这些的混合溶剂等。使用的碱，可举例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在60℃～100℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
化合物(Ij)、(Ik)及化合物(Il)的合成
本实施形态的化合物(I)中，以下的式(Ij)所表示的化合物(以下，亦称化合物(Ij))可以路径1所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本实施形态的化合物(I)中，以下的式(Ik)所表示的化合物、式(Il)所表示的化合物(以下，亦称化合物(Ik)、(Il))，可藉由例如由化合物(Ij)以路径17所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径17
[化32]
式中，Ar1、R1、R2、R3、R7，R8与上述者同义，Re为C1-6烷基，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤17-1
本步骤为使化合物(Ij)的硫基转换为亚磺酰基以制造化合物(Ik)的步骤。化合物(Ik)，可藉由例如使化合物(Ij)在溶剂中、以间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)等氧化剂进行处理来制造。使用的溶剂，可举例如二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，这些的混合溶剂等。氧化剂的使用量，通常相对化合物(Ij)的1摩尔，约为1～2摩尔当量左右。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在0℃～30℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤17-2
本步骤为使化合物(Ij)的硫基转换为磺酰基以制造化合物(Il)的步骤。化合物(Il)，可藉由例如使化合物(Ij)在溶剂中、以间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)等氧化剂进行处理来制造。使用的溶剂，可举例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、这些的混合溶剂等。氧化剂的使用量，通常相对化合物(Ij)的1摩尔，约为2～5摩尔当量左右。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以0℃～30℃为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
化合物(Im)、(In)、化合物(Io)及化合物(Ip)的合成
本实施形态的化合物(I)中，以下的式(Im)所表示的化合物(以下，亦称化合物(Im))可以路径1所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本实施形态的化合物(I)中，以下的式(In)所表示的化合物、式(Io)所表示的化合物及式(Ip)所表示的化合物(以下，亦称化合物(In)、(Io)、(Ip))，可藉由例如由化合物(Im)以路径18所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径18
[化33]
式中，Ar2、R1、R2、R3，R13、Q1、Q2、Q3与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤18-1
本步骤为使化合物(Im)的酯部位进行还原以制造化合物(In)的步骤。化合物(In)，可藉由例如使化合物(Im)在溶剂中、以氢化二异丁基铝等还原剂进行处理来制造。使用的溶剂，可举例如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯这些的混合溶剂等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在0℃～30℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤18-2
本步骤为使化合物(Im)的酯部位进行水解以制造化合物(Io)的步骤。化合物(Io)可以路径3的步骤3-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤18-3
本步骤为使化合物(Io)与化合物(55)进行反应以制造化合物(Ip)的步骤。化合物(Ip)可以路径13的步骤13-3所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(Iq)的合成
本实施形态的化合物(I)中，以下的式(Iq)所表示的化合物(以下，亦称化合物(Iq))，可藉由例如由化合物(61)以路径19所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径19
[化34]
式中，Ar1、Ar2、R2及R3与上述者同义，Rf为C1-6烷基、C1-6烷氧基、TBSO基等、注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤19-1
本步骤为由化合物(61)制造化合物(Iq)的步骤。化合物(Iq)可以路径1的步骤1-2所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(61)，可藉由例如由化合物(5)以路径20所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径20
[化35]
式中，Ar2、R2、R3、Rf与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤20-1
本步骤为由化合物(5)制造化合物(62)的步骤。化合物(62)，可藉由例如使化合物(5)于溶剂中、与三乙基六氟磷氧(Et3OPF6)进行反应来制造。使用的溶剂，可举例如二氯甲烷等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在10℃～40℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤20-2
本步骤为使化合物(62)与化合物(63)进行反应以制造化合物(64)的步骤。化合物(64)，可藉由例如使化合物(62)在溶剂中、酸或碱的存在下或不存在下，与化合物(63)进行反应来制造。使用的溶剂，可举例如甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二噁烷、这些的混合溶剂等。可用的酸，可举例如氯化氢、氯化铵等。另外，可使用的碱，可举例如三甲基胺、三乙基胺、N-甲基吗啉等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在0℃～50℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为10分钟～3日。
另外，化合物(63)可使用市售品外，亦可藉由其他文献记载的方法或依据这些的方法制造。
步骤20-3
本步骤为使化合物(64)的Cbz基脱保护以制造化合物(61)的步骤。化合物(61)可以路径2的步骤2-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(Ir)的合成
化合物(Ir)，可藉由例如由化合物(65)以路径21所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径21
[化36]
式中，Ar1、Ar2、R2、R3与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤21-1
本步骤为使化合物(65)的TBS基脱保护以制造化合物(Ir)的步骤。化合物(Ir)，可藉由例如使化合物(65)在水-二噁烷的混合溶剂中、与三氟乙酸(TFA)或氯化氢等酸进行反应来制造。反应温度通常可在-20℃～溶剂回流温度实施，以在0℃～30℃进行为佳。反应时间因使用原料物质、溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
另外，本步骤所使用的化合物(65)可以路径19所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
步骤22
化合物(Is)、(It)的合成
本实施形态的化合物(I)中，以下的式(Is)所表示的化合物(以下，亦称化合物(Is))可以路径1所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本实施形态的化合物(I)中，以下的式(It)所表示的化合物(以下，亦称化合物(It))，可藉由例如由化合物(Is)以路径22所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径22
[化37]
式中，Ar2、R1、R2、R3及R13与上述者同义，X为卤素原子，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤22-1
本步骤为使化合物(Is)与三甲基硅烷基乙炔(66)进行反应以制造化合物(67)的步骤。化合物(67)，可藉由例如使化合物(Is)在溶剂中、二氯双(三苯基膦)钯(II)、碘化铜(I)、及三乙基胺的存在下，与三甲基硅烷基乙炔(66)进行反应来制造。溶剂，可举例如N,N-二甲基甲酰胺等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在40～60℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质或溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤22-2
本步骤为使化合物(67)的TMS基脱保护以制造化合物(It)的步骤。化合物(It)，可藉由例如使化合物(67)在溶剂中、与碳酸钾进行反应来制造。溶剂，可举例如甲醇等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在20～40℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质或溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
化合物(Iu)的合成
本实施形态的化合物(I)中，以下的式(Iu)所表示的化合物(以下，亦称化合物(Iu))，可藉由例如由化合物(68)以路径23所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径23
[化38]
式中，Ar1、R1、R2、R3、R7，R8及Ra与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤23-1
本步骤为使化合物(68)的Boc基脱保护以制造化合物(Iu)的步骤。化合物(Iu)可以路径5的步骤5-4所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本步骤所使用的化合物(68)可以路径1所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(Iv)、化合物(Iw)的合成
本实施形态的化合物(I)中，以下的式(Iv)所表示的化合物(以下，亦称化合物(Iv))可以路径1所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
另外，本实施形态的化合物(I)中，以下的式(Iw)所表示的化合物(以下，亦称化合物(Iw))，可藉由例如由化合物(Iv)以路径24所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径24
[化39]
式中，Ar1、R1、R2、R3、R7，R8及m与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤24-1
本步骤为使化合物(Iv)的羟基转换为酮以制造化合物(Iw)的步骤。化合物(Iw)，可藉由例如使化合物(Iv)在溶剂中、以Dess-Martin Periodinane等氧化剂进行处理来制造。溶剂，可举例如二氯甲烷、乙腈这些的混合溶剂等。氧化剂的使用量，通常相对化合物1摩尔，约为1～2摩尔当量左右。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在20～30℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质或溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
步骤25
化合物(Ix)的合成
本实施形态的化合物(I)中，以下的式(Ix)所表示的化合物(以下，亦称化合物(Ix))，可藉由例如由化合物(69)以路径25所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径25
[化40]
式中，Ar1、R1、R2、R3、R7，R8及m与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤25-1
本步骤为使化合物(69)的Bn基脱保护以制造化合物(Ix)的步骤。化合物(Ix)，可藉由例如在溶剂中、10％钯碳(10％Pd-C)等催化剂存在下，使化合物(69)氢化来制造。溶剂，可举例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺这些的混合溶剂等。碱，可举例如三乙基胺的乙酸盐等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在20～40℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质或溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
另外，本步骤所使用的化合物(69)可以路径1所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
化合物(Iz)的合成
本实施形态的化合物(I)中，以下的式(Iy)所表示的化合物(以下，亦称化合物(Iy))可以路径1所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
本实施形态的化合物(I)中，以下的式(Iz)所表示的化合物(以下，亦称化合物(Iz))，可藉由例如由化合物(Iy)以路径26所示的方法或者依据其的方法、或其他文献记载的方法或者依据这些的方法制造。
路径26
[化41]
式中，Ar1、Ar2、R2、R3及Y1与上述者同义，注记*的碳原子为不对称碳原子。
步骤26-1
本步骤为由化合物(Iy)制造化合物(Iz)的步骤。化合物(Iz)，可藉由例如使化合物(Iy)在溶剂中、三乙基胺及乙酸的存在下，与叠氮化钠进行反应来制造。溶剂，可举例如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇、水、这些的混合溶剂等。反应温度，通常可在0℃～溶剂回流温度实施，以在100℃～130℃进行为佳。反应时间因使用的原料物质或溶剂、反应温度等而异，但通常为30分钟～3日。
本实施形态的化合物(I)的药理学上可容许的盐，可藉由使用本实施形态的化合物(I)，依据通常方法来制造。
上述所示的路径为制造本实施形态的化合物(I)或其制造中间体用方法的例示。此等可改变为本领域技术人员可容易理解的种种路径。
另外，因官能团的种类而需要保护基的场合，可依据特定方法组合适宜导入及脱离操作来实施。关于保护基的种类、导入、脱离，可举例如Theodra W.Green&PeterG.M.Wuts着编、“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”、fourthedition、Wiley-Interscience、2006年记载的方法。
为了制造本实施形态的化合物(I)、或其药理学上所容许的盐所使用的中间体，因应必要可藉由本领域技术人员所周知的分离、精制手段的溶剂萃取、晶析、再结晶、层析法、分取高速液体层析法等，进行分离、精制。
本实施形态所谓“FPRL1激动剂作用”是指藉由作用于甲酰基肽受体样1(FPRL1)而表达驱动(激动剂)活性。
如上述被报告作为FPRL1的内因性激动剂的LXA4或肽已知赋予炎症的收敛。
本实施形态的化合物(I)或其药理学上所容许的盐，例如在钙流入FPRL1过量表达细胞内的试验中，显示强力激动剂活性。因此，本实施形态的化合物(I)或其药理学上所容许的盐，可用作为炎症性疾病、慢性气管疾病、癌、败血症、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍等的治疗药或其预防药。
进一步，本实施形态的化合物(I)或其药理学上所容许的盐亦可使用在制造用于炎症性疾病、慢性气管疾病、癌、败血症、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍等的治疗或预防的药物。
进而，含有本实施形态的化合物(I)或其药理学上所容许的盐作为有效成分的药物，可用作为例如FPRL1受体相关的种种病态(例如贝切特氏症、Sweet病、全身红斑性狼疮(SLE)、韦格纳肉芽肿、病毒感染、糖尿病、切除术、癌、细菌感染、物理的外伤、包含放射线暴露的物理的障碍、血管收缩、过敏毒素中毒反应、过敏反应、鼻炎、休克(内毒素性、出血性、外伤性、内脏缺血性、循环性)、类风湿关节炎、痛风、干癣、良性前列腺肥大、心肌缺血、心肌梗塞、脑损伤、肺疾病、COPD、COAD、COLD、急性肺障碍、急性呼吸急迫症候群、慢性支气管炎、肺气肿、气喘(过敏性、非过敏性)、囊性肺纤维化、肾病、肾丝球体疾病、溃疡性大肠炎、IBD、库隆氏疾病、牙周病、疼痛、阿兹海默症、艾滋病、葡萄膜炎青光眼、结膜炎、修格兰氏症候群、鼻炎等)的预防或治疗剂。
含有本实施形态的化合物(I)、或其药理学上所容许的盐的药物
含有本实施形态的化合物(I)或其药理学上所容许的盐作为有效成分的药物可因应用法作成种种剂型。如此的剂型，可举例如散剂、颗粒剂、细粒剂、干糖浆剂、锭剂、胶囊剂、注射剂、液剂、软膏剂、塞剂、贴附剂、舌下剂等，而经口或非经口地给与。
此等的药物因应其剂型可以习知手法，构成含有作为有效成分的本实施形态的化合物(I)、或其药理学上所容许的盐、与药理学上所容许的添加物的药物组合物。该药物组合物所含有的添加物，可举例如赋形剂、崩散剂、黏合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等张剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解辅助剂等。该药物组合物可藉由将本实施形态的化合物(I)、或其药理学上所容许的盐与添加物适宜混合、或化合物(I)、或其药理学上所容许的盐以添加物稀释、溶解来调剂。另外，与FPRL1受体激动药以外的药剂组合使用的场合，可藉由使各自活性成分同时或各自、与前述同样制剂化来制造。
本实施形态的药物可藉由全身或局部地、经口或非经口(经鼻、经肺、静脉内、直肠内、皮下、肌肉、经皮等)给与。
将含有本实施形态的化合物(I)或其药理学上所容许的盐作为有效成分的药物组合物用于实际治疗的场合，该有效成分的本实施形态的化合物(I)或其药理学上所容许的盐的给与量因患者的年龄、性别、体重、疾病及治疗程度等适宜决定。例如经口给与的场合，可成人(体重视为60kg)每1日约以0.03～1000mg/体的范围，一次或分数次适宜给与。作为经口剂的每1日的给与量以0.06～540mg/体为佳、0.18～180mg/体更优选。非经口给与的场合，可成人每1日约以0.01～300mg范围，一次或分数次适宜给与。作为非经口剂的每1日的给与量以0.01～100mg/体为佳、0.06～60mg/体更优选。另外，本实施形态的化合物(I)或其药理学上所容许的盐的给与量可因应FPRL1受体激动药以外的药剂的给与量减量。
实施例
以下，以试验例、实施例及参考例将本发明更详细说明。另外，化合物(I)的制造使用的原料化合物中亦包含新颖化合物，故关于原料化合物的制造例亦作为参考例进行说明。本发明不限于下述实施例所述的化合物，且可在不脱离本发明的范围下有变化。
各参考例、各实施例、各表中所使用的记号中，Ref.No.为参考例编号、Ex.No.为实施例编号、P.D.为物理化学数据、Str.为构造式、1H-NMR为氢核磁气共振谱。CDCl3为氯仿-d、DMSO-d6为二甲基亚砜-d6。MS(ESI+)为以电喷洒离子化法测定的质量分析频谱数据。旋亮度为使用钠D线作为光源，在记载的测定溶剂中的记载的浓度与温度中的比旋亮度。
构造式中楔形的实线及虚线为表示光学活性体中的相对配置者而非表示绝对配置者。粗线的实线及虚线表示以消旋体及消旋体的分割所得到的光学活性体中的相对配置。
标记“*”的碳原子表示不对称碳。
标记“*”的碳原子的波浪线的键表示消旋体。
化合物的名称中的R*及S*皆表示不对称碳原子上的立体的相对配置。
构造式中吡咯烷环的2个位置各自一起键合有取代基1个与氢原子1个时，取代基的相对立体配置以顺式、反式表示，在其后亦有标记连字符延续化合物的名称的情形。
以吡咯烷环为面时，顺式为2个邻接的取代基在相同侧，反式为2个邻接取代基在相反侧。
化合物的名称中，为表示双键及亚胺的双键中的异构体，顺式体标记为“Z”，反式体标记为“E”。
<参考例1-1>
[化42]
(E)-2-氟-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯
氩环境下，使3-氟-4-甲氧基苯甲醛(500mg)溶于2-羟基乙基铵甲酸酯(1.7g)，加入硝基甲烷(175μL)，作成反应液。使反应液在室温进行9小时搅拌。于反应液中加入水，滤取析出的固体并以水洗净。藉由使得到的固体干燥，得到黄色固体的标题化合物(607mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.96(3H,s),7.01(1H,t,J＝8.5Hz),7.27-7.32(2H,m),7.48(1H,d,J＝13.3Hz),7.92(1H,d,J＝13.3Hz)。
使用对应的芳香族醛，以与参考例1-1同样方法实施，得到以下的参考例1-2～1-27。
它们的构造及频谱数据如表1～表5所示。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
<参考例2-1>
[化43]
(-)-(R*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲酯
氩环境下、(E)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(500mg)的甲苯溶液(2.8mL)中，加入丙二酸二甲酯(0.36mL)及镍(II)双[(S,S)-N,N’-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化物(68mg)，在室温进行6小时搅拌。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶渗透层析法(乙酸乙酯：己烷＝4：1)精制，得到无色液体的标题化合物(865mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.57(3H,s),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.83(1H,d,J＝9.1Hz),4.16-4.22(1H,m),4.83(1H,dd,J＝12.7,9.1Hz),4.89(1H,dd,J＝12.7,5.1Hz),6.84(2H,d,J＝9.1Hz),7.14(2H,d,J＝9.1Hz)。
[α]D 25＝-20(c0.26，EtOH)
使用对应的硝基苯乙烯，以与参考例2-1同样方法实施，得到以下的参考例2-2～2-28。
它们的构造及频谱数据如表6～表12所示。
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
<参考例3-1>
[化44]
(+)-(S*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲酯
作为催化剂，取代镍(II)双[(S,S)-N,N’-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化物，使用镍(II)双[(R,R)-N,N’-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化物，以与参考例2-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.57(3H,s),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.83(1H,d,J＝9.1Hz),4.16-4.22(1H,m),4.83(1H,dd,J＝12.7,9.1Hz),4.89(1H,dd,J＝12.7,5.1Hz),6.84(2H,d,J＝9.1Hz),7.14(2H,d,J＝9.1Hz)。
[α]D 25＝+14(c0.26，EtOH)
使用对应的硝基苯乙烯，以与参考例3-1同样方法实施，得到以下的参考例3-2～3-8。
它们的构造及频谱数据如表13～表14所示。
[表13]
[表14]
<参考例4-1>
[化45]
(±)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲酯
作为催化剂，取代镍(II)双[(S,S)-N,N’-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化物，使用(±)-镍(II)双[N,N’-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化物，以与参考例2-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.57(3H,s),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.83(1H,d,J＝9.1Hz),4.16-4.22(1H,m),4.83(1H,dd,J＝12.7,9.1Hz),4.89(1H,dd,J＝12.7,5.1Hz),6.84(2H,d,J＝9.1Hz),7.14(2H,d,J＝9.1Hz)。
<参考例5-1>
[化46]
2-(4-甲氧基亚苄基)丙二酸二甲酯
氩环境下、对茴香醛(5.0mL)及丙二酸二甲酯(4.7mL)的苯溶液(0.9mL)中，加入哌啶(0.4mL)及乙酸(0.47mL)，作成反应液。将反应液供应至使用Dean-Stark装置的3小时的加热回流。反应液中加入乙酸乙酯，以1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、及饱和食盐水依序洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝4：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(9.5g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.83(3H,s),3.84(3H,s),3.87(3H,s),6.90(2H,d,J＝8.6Hz),7.39(2H,d,J＝8.6Hz),7.71(s,1H)。
<参考例6-1>
[化47]
(±)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-硝基丙基]丙二酸二甲酯
氩环境下、2-(4-甲氧基亚苄基)丙二酸二甲酯(250mg)的二甲基亚砜溶液(0.8mL)中，加入2-硝基丙烷(0.14mL)及氧化铝载持氟化钾(KF/Al2O3)(400mg)，作成反应液。使反应液在室温进行1小时半搅拌。反应液中加入二乙基醚，滤去不溶物后，将溶液以水及饱和食盐水依序洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝4：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(298mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(3H,s),1.64(3H,s),3.35(3H,s),3.75(3H,s),3.78(3H,s),4.22(2H,s),6.81(2H,d,J＝9.1Hz),7.10(2H,d,J＝9.1Hz)。
<参考例6-2>
[化48]
(±)-2-[(4-甲氧基苯基)-(1-硝基环戊基)甲基]丙二酸二甲酯
取代2-硝基丙烷，使用硝基环戊烷，以与参考例6-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43-1.86(6H,m),2.33-2.42(1H,m),2.45-2.53(1H,m),3.35(3H,s),3.77(3H,s),3.80(3H,s),4.14(1H,d,J＝11.5Hz),4.31(1H,d,J＝11.5Hz),6.80(2H,d,J＝8.5Hz),7.04(2H,d,J＝9.1Hz)。
<参考例6-3>
[化49]
(±)-2-[(4-甲氧基苯基)-(1-硝基环己基)甲基]丙二酸二甲酯
取代2-硝基丙烷，使用硝基环己烷，以与参考例6-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10-1.17(2H,m),1.22-1.68(6H,m),2.35-2.44(2H,m),3.28(3H,s),3.78(3H,s),3.79(3H,s),3.94(1H,d,J＝10.9Hz),4.32(1H,d,J＝10.9Hz),6.79(2H,d,J＝7.9Hz),7.02(2H,brd,J＝7.9Hz)。
<参考例7-1>
[化50]
(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯
氩环境下、(R*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲酯(1.7g)的甲醇溶液(110mL)中，加入镍(II)氯化物6水合物(1.3g)作成反应液。反应液中、冰冷下、将氢化硼钠(1.03g)分数次加入，然后升温至室温并进行2小时搅拌。反应液中加入饱和氯化铵水溶液、及乙酸乙酯，在室温进行1小时搅拌。反应液以乙酸乙酯萃取，以水、及饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将粗生成物以乙醇-二异丙基醚洗净，得到白色固体的标题化合物(840mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.40(1H,t,J＝9.1Hz),3.53(1H,d,J＝9.7Hz),3.76-3.81(1H,m),3.78(3H,s),3.80(3H,s),4.08(1H,q,J＝8.9Hz),5.85(1H,brs),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),7.18(2H,d,J＝8.5Hz)。
[α]D 25＝-96(c0.19，EtOH)
使用对应的硝基体，以与参考例7-1同样方法实施，得到以下的参考例7-2～7-42。它们的构造及频谱数据如表15～表25所示。
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
<参考例7-43>
[化51]
(3S*,4R*)-4-(6-氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯
氩环境下、于(3S*,4R*)-4-{1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(2.0g)的四氢呋喃溶液(25mL)中，加入1mol/L盐酸(15mL)作成反应液。使反应液在室温进行8小时搅拌。反应液以乙酸乙酯萃取，以水、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：4)进行精制，得到无色非晶质的标题化合物(1.37g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.80(1H,dd,J＝7.3.4.3Hz),1.92-2.01(1H,m),2.49-2.57(1H,m),2.73-2.81(1H,m),2.96-3.03(1H,m),3.44(1H,t,J＝8.9Hz),3.70(1H,dd,J＝9.5,2.1Hz),3.78-3.83(4H,m),4.27(1H,q,J＝8.8Hz),5.21(1H,q,J＝6.3Hz),5.87(1H,s),7.11(1H,d,J＝4.3Hz),7.13(1H,s)。
<参考例7-44>
[化52]
(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯
氩环境下、(3S*,4R*)-4-(6-氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(200mg)的甲醇溶液(5mL)中，加入10％钯碳(100mg)作成反应液。反应液于氢环境下在室温进行4小时搅拌。使反应液进行硅藻土过滤，以乙酸乙酯洗净。藉由将溶剂减压下馏去，得到无色非晶质的标题化合物(170mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.05-2.13(2H,m),2.83-2.89(4H,m),3.44(1H,t,J＝8.9Hz),3.70(1H,d,J＝9.8Hz),3.76-3.81(4H,m),4.25(1H,q,J＝8.8Hz),5.67(1H,s),6.92(1H,d,J＝10.4Hz),7.08(1H,d,J＝6.7Hz)。
<参考例8-1>
[化53]
(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸
(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(130mg)的甲醇溶液(2.6mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.52mL)作成反应液。反应液在60℃进行1小时搅拌。反应液中加入1mol/L盐酸作成酸性(pH1)，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由使粗生成物以乙酸乙酯-二异丙基醚洗净，得到白色固体的标题化合物(112mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.16(1H,t,J＝9.4Hz),3.42(1H,d,J＝10.9Hz),3.55(1H,t,J＝8.2Hz),3.72(3H,s),3.79(1H,q,J＝9.5Hz),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),7.24(2H,d,J＝8.5Hz),8.03(1H,s),12.54(1H,brs)。
[α]D 27＝-68(c0.15，EtOH)
使用对应的酯体，以与参考例8-1同样方法实施，得到以下的参考例8-2～8-41。
它们的构造及频谱数据如表26～表35所示。
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
<参考例8-42>
[化54]
(3S*,4R*)-4-(6-氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸
(3S*,4R*)-4-{1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(180mg)的甲醇溶液(0.88mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.44mL)作成反应液。使反应液在60℃进行2小时搅拌。反应液中加入1mol/L盐酸作成酸性(pH1)，在室温进行1小时搅拌后，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂馏去后，将粗生成物以乙酸乙酯与甲醇的6：1混合液洗净，得到白色固体的标题化合物(110mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.81(1H,m),2.29-2.36(1H,m),2.61-2.69(1H,m),2.81-2.87(1H,m),3.19(1H,t,J＝9.2Hz),3.49(1H,d,J＝10.4Hz),3.56(1H,t,J＝9.2Hz),4.04(1H,q,J＝9.2Hz),4.99(1H,q,J＝6.7Hz),5.32(1H,d,J＝5.5Hz),7.06(1H,d,J＝10.4Hz),7.30(1H,d,J＝7.3Hz),8.11(1H,s),12.69(1H,brs)。
<参考例9-1>
[化55]
(4R*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯
氩环境下、(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(250mg)的四氢呋喃溶液(5mL)中，加入磺酰氯(200μL)作成反应液。使反应液在室温进行2小时搅拌。于反应液中冰冷下、加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、及饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝9：1～乙酸乙酯)进行精制，得到中间体化合物(4R*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯。
得到的(4R*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(222mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3.4mL)中，冰冷下、加入氢化钠(56mg，60％in oil)作成反应液。反应液进行5分钟搅拌后，加入碘甲烷(97μL)，在室温进行1小时搅拌。反应液中加入1mol/L盐酸，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、及饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝9：1～乙酸乙酯)进行精制，得到白色固体的标题化合物(184mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.07(3H,s),3.50(3H,s),3.61-3.65(1H,m),3.80(3H,s),3.88-3.99(2H,m),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(2H,d,J＝8.5Hz)。
<参考例9-2>
[化56]
(4S*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，使用(+)-(3R*,4S*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，以与参考例9-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.07(3H,s),3.50(3H,s),3.61-3.65(1H,m),3.80(3H,s),3.88-3.99(2H,m),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(2H,d,J＝8.5Hz)。
<参考例9-3>
[化57]
(±)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，使用(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，以与参考例9-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.07(3H,s),3.50(3H,s),3.61-3.65(1H,m),3.80(3H,s),3.88-3.99(2H,m),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(2H,d,J＝8.5Hz)。
<参考例10-1>
[化58]
(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸
(4R*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(184mg)的甲醇溶液(11mL)中，加入金属锌(595mg)及乙酸(0.3mL)作成反应液。使反应液在室温进行1小时搅拌。反应液进行硅藻土过滤，滤去不溶物后，将溶剂进行减压下浓缩。残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。有机层以1mol/L盐酸及饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷～乙酸乙酯：己烷＝1：1)精制，得到作为中间体化合物的(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯。
得到的(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(130mg)的甲醇溶液(2.8mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.57mL)作成反应液。反应液在70℃进行1小时搅拌。反应液中加入1mol/L盐酸作成酸性(pH1)，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由使粗生成物以乙酸乙酯-二异丙基醚洗净，得到白色固体的标题化合物(133mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.78(3H,s),3.27-3.34(1H,m),3.45(1H,d,J＝10.3Hz),3.65(1H,t,J＝8.8Hz),3.70-3.77(1H,m),3.72(3H,s),6.89(2H,d,J＝8.5Hz),7.24(2H,d,J＝8.5Hz),12.70(1H,brs)。
<参考例10-2>
[化59]
(3R*,4S*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸
取代(4R*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，使用(4S*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，以与参考例10-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.78(3H,s),3.27-3.34(1H,m),3.45(1H,d,J＝10.3Hz),3.65(1H,t,J＝8.8Hz),3.70-3.77(1H,m),3.72(3H,s),6.89(2H,d,J＝8.5Hz),7.24(2H,d,J＝8.5Hz),12.70(1H,brs)。
<参考例10-3>
[化60]
(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸
取代(4R*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，使用(±)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，以与参考例10-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.78(3H,s),3.27-3.34(1H,m),3.45(1H,d,J＝10.3Hz),3.65(1H,t,J＝8.8Hz),3.70-3.77(1H,m),3.72(3H,s),6.89(2H,d,J＝8.5Hz),7.24(2H,d,J＝8.5Hz),12.70(1H,brs)。
<参考例11-1>
[化61]
(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯
于(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(6.04g)的甲苯溶液(128mL)中，加入三乙基胺(3.95mL)、及叠氮磷酸二苯酯(6.2mL)作成反应液。使反应液在室温进行4.5小时搅拌。关于反应液使反应温度升温至80℃后进行30分钟搅拌后，加入苄基醇(13.3mL)，在120℃进行5小时搅拌。反应液进行减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝10：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(6.3g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.36(1H,t,J＝9.1Hz),3.49-3.70(2H,m),3.80(3H,s),4.42(1H,dd,J＝11.5,8.5Hz),5.07(2H,s),5.16(1H,brs),5.98(1H,brs),6.89(2H,d,J＝7.9Hz),7.22(2H,d,J＝7.9Hz),7.20-7.40(5H,m)。
[α]D 27＝-79(c0.17，EtOH)
<参考例11-2>
[化62]
(+)-[(3R*,4S*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用(+)-(3R*,4S*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸，以与参考例11-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.36(1H,t,J＝9.1Hz),3.49-3.70(2H,m),3.80(3H,s),4.42(1H,dd,J＝11.5,8.5Hz),5.07(2H,s),5.16(1H,brs),5.98(1H,brs),6.89(2H,d,J＝7.9Hz),7.22(2H,d,J＝7.9Hz),7.20-7.40(5H,m)。
[α]D 27＝+81(c0.16，EtOH)
<参考例12-1>
[化63]
(-)-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯
(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(1.6g)的甲苯(63mL)与乙腈(10mL)混合溶液中，加入三乙基胺(1.0mL)、及叠氮磷酸二苯酯(1.5mL)作成反应液。使反应液在室温进行3小时搅拌。关于反应液、使反应温度升温至80℃后进行30分钟搅拌后，加入苄基醇(3.3mL)，在110℃进行3.5小时搅拌。反应液中加入乙酸乙酯，以1mol/L盐酸、水、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～乙酸乙酯：甲醇＝10：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(767mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.40(1H,t,J＝8.6Hz),3.63-3.82(2H,m),3.79(3H,s),4.62(1H,dd,J＝11.0,8.6Hz),5.07(2H,brs),5.16(1H,brs),6.01(1H,brs),6.58-6.73(2H,m),7.25-7.33(6H,m)。
[α]D 24＝-134(c0.16，EtOH)
使用对应的羧酸体，以与参考例12-1同样方法实施，得到以下的参考例12-2～12-4。
它们的构造及频谱数据如表36所示。
[表36]
<参考例13-1>
[化64]
(-)-(3S*,4R*)-3-氨基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
(-)-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(811mg)的乙醇溶液(30mL)中加入10％钯碳(81mg)作成反应液。反应液在氢环境下进行2小时搅拌。使反应液进行硅藻土过滤，将溶剂进行减压下浓缩。藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝1：1～乙酸乙酯：甲醇＝9：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(520mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.22(1H,t,J＝8.0Hz),3.34-3.43(2H,m),3.47(1H,d,J＝9.8Hz),3.76(3H,s),6.74(2H,d,J＝11.0Hz),7.88(1H,s)。
[α]D 24＝-90(c0.11，EtOH)
<参考例13-2>
[化65]
(3S*,4R*)-3-氨基-4-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
取代(-)-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯，使用(-)-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯，以与参考例13-1同样方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.84(2H,s),3.22(1H,t,J＝9.2Hz),3.40(1H,t,J＝8.6Hz),3.51-3.58(1H,m),3.61(1H,d,J＝9.8Hz),3.83(3H,s),7.41(1H,dd,J＝11.9,1.4Hz),7.77(1H,s),8.19(1H,d,J＝1.4Hz)。
<参考例14-1>
[化66]
(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(4.05g)的甲苯溶液(80mL)中加入三乙基胺(2.64mL)与叠氮磷酸二苯酯(4.07mL)作成第1反应液。使第1反应液在室温进行5小时搅拌。关于第1反应液、使反应温度升温至80℃后进行20分钟搅拌后，第1反应液进行减压下浓缩。残渣中加入二噁烷(50mL)及1mol/L盐酸(50mL)，作成第2反应液。使第2反应液在室温进行30分钟搅拌。第2反应液进行减压下浓缩，加入水(40mL)，并以二乙基醚洗净。使水层进行减压下浓缩后，于残渣加入甲醇(77mL)，三乙基胺(10mL)及二叔丁基二碳酸酯(4.28g)作成第3反应液。使第3反应液在室温进行3小时搅拌。第3反应液进行减压下浓缩后，于残渣加入水，以乙酸乙酯进行萃取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，粗生成物以氯仿洗净，得到白色固体的标题化合物(2.97g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(9H,s),3.10-3.17(1H,m),3.37-3.45(2H,m),3.71(3H,s),4.12(1H,t,J＝7.0Hz),6.87(2H,d,J＝8.6Hz),7.07(1H,d,J＝9.2Hz),7.23(2H,d,J＝8.6Hz),7.83(1H,brs)。
[α]D 27＝-64(c0.14，EtOH)
<参考例14-2>
[化67]
(±)-反式-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸，以与参考例14-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(9H,s),3.10-3.17(1H,m),3.37-3.45(2H,m),3.71(3H,s),4.12(1H,t,J＝7.0Hz),6.87(2H,d,J＝8.6Hz),7.07(1H,d,J＝9.2Hz),7.23(2H,d,J＝8.6Hz),7.83(1H,brs)。
<参考例15-1>
[化68]
[(3S*,4R*)-1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
氢化钠(42mg，60％in oil)的四氢呋喃溶液(2.3mL)中，冷却下加入(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(181mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(0.9mL)与碘乙烷(50μL)的四氢呋喃溶液(1.2mL)，在室温进行4小时搅拌。反应混合物中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝4：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(65mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(3H,t,J＝7.4Hz),1.38(9H,s),3.31-3.60(5H,m),3.80(3H,s),4.30(1H,t,J＝9.2Hz),4.84(1H,brs),6.89(2H,d,J＝8.6Hz),7.25(2H,d,J＝8.6Hz)。
<参考例15-2>
[化69]
2-{(3S*,4R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸乙酯
作为烷基化试剂，取代
碘乙烷使用溴乙酸乙酯，以与参考例15-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(3H,t,J＝7.3Hz),1.39(9H,s),3.50-3.65(3H,m),3.80(3H,s),3.96(1H,d,J＝17.8Hz),4.21(2H,q,J＝7.3Hz),4.31(1H,d,J＝17.8Hz),4.34(1H,t,J＝8.6Hz),4.87(1H,brs),6.89(2H,d,J＝8.6Hz),7.25(2H,d,J＝8.6Hz)。
<参考例15-3>
[化70]
2-{(3S*,4R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸乙酯
作为烷基化试剂，取代碘乙烷使用2-溴丙酸乙酯，以与参考例15-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27-1.48(15H,m),3.29-3.80(3H,m),3.80(3H,s),4.15-4.31(3H,m),4.57(0.5H,brs),4.80(0.5H,brs),4.88-4.99(1H,m),6.88(2H,d,J＝8.6Hz),7.25(2H,d,J＝9.2Hz)。
<参考例16-1>
[化71]
(±)-反式-({1-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
于(±)-反式-(4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g)、及2-溴乙氧基叔丁基二甲基硅烷(1.44mL)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中，冷却下将氢化钠(141mg，60％in oil)分数次加入，作成反应液。使反应液在室温进行2小时搅拌。反应液中加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物(1.1g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.37(9H,s),3.30-3.47(2H,m),3.52(1H,t,J＝9.7Hz),3.57-3.64(1H,m),3.71(1H,t,J＝9.1Hz),3.76-3.80(2H,m),3.80(3H,s),4.33(1H,t,J＝9.4Hz),4.81(1H,brs),6.89(2H,d,J＝8.8Hz),7.22(2H,d,J＝8.8Hz)。
<参考例17-1>
[化72]
2-{(3S*,4R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸乙酯
2-{(3S*,4R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸乙酯(384mg)的四氢呋喃溶液(10mL)中，在-78℃加入六甲基二硅烷重氮锂(3.8mL，1.3mol/L四氢呋喃溶液)作成反应液。反应液进行30分钟搅拌。于反应液中加入碘甲烷(0.31mL)，使温度升温至室温后进行24小时搅拌。反应液中加入10％柠檬酸水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、及饱和食盐水依序洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝4：1～乙酸乙酯)进行精制，得到白色固体的标题化合物(222mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(3H,t,J＝7.4Hz),1.36(9H,s),1.50(3H,s),1.57(3H,s),3.34-3.42(2H,m),3.70-3.77(1H,m),3.80(3H,s),4.20(2H,q,J＝7.4Hz),4.36(1H,t,J＝10.4Hz),4.83(1H,brs),6.89(2H,d,J＝8.6Hz),7.25(2H,d,J＝8.6Hz)。
<参考例17-2>
[化73]
2-((3S*,4R*)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基丙酸乙酯
取代(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，使用2-((3S*,4R*)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，以与参考例17-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(3H,t,J＝7.0Hz),1.50(3H,s),1.56(3H,s),3.10-3.22(2H,m),3.37(1H,t,J＝9.2Hz),3.52-3.66(1H,m),3.69-3.80(1H,m),4.20(2H,q,J＝7.0Hz),4.57-4.65(1H,m),4.60(2H,t,J＝8.6Hz),5.00-5.13(3H,m),6.51(1H,d,J＝10.4Hz),7.17-7.23(1H,m),7.28-7.36(5H,m)。
<参考例18-1>
[化74]
[(3S*,4R*)-1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
2-{(3S*,4R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸乙酯(421mg)的四氢呋喃溶液(10mL)中，冰冷下加入氢化硼锂(1.5mL，3mol/L四氢呋喃溶液)作成反应液。使反应液在室温进行2小时搅拌。反应液中加入10％柠檬酸水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、及饱和食盐水依序洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝4：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(88mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(3H,s),1.31(3H,s),1.40(9H,s),3.28-3.39(2H,m),3.65-3.75(2H,m),3.81(3H,s),3.92(1H,brs),4.32(1H,t,J＝9.2Hz),4.57(1H,brs),4.86(1H,brs),6,89(2H,d,J＝8.6Hz),7.22(2H,d,J＝8.6Hz)。
<参考例19-1>
[化75]
[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯
(-)-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(200mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5.3mL)中，冰冷下加入钾叔丁氧化物(60mg)、及碘甲烷(33μL)作成反应液。反应液进行2小时搅拌。反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～乙酸乙酯)进行精制，得到白色固体的标题化合物(100mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.95(3H,s),3.40-3.62(2H,m),3.77(3H,s),3.80-3.84(1H,m),4.57-4.67(1H,m),5.04(2Hs),5.20(1H,brs),6.40-6.51(2H,m),7.26-7.33(5H,m)。
使用对应的烷基化试剂，以与参考例19-1同样方法实施，得到以下的参考例19-2～19-9。
它们的构造及频谱数据如表37～39所示。
[表37]
[表38]
[表39]
<参考例19-10>
[化76]
{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(甲基硫基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄酯
[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(120mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3.2mL)中，冰冷下加入氯甲基甲硫醚(73μL)、四丁基碘化铵(12mg)、及钾叔丁氧化物(86mg)作成反应液。在室温进行4小时搅拌。反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝9：1～1：1)进行精制，得到标题化合物(56mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.14(3H,brs),3.60-3.69(2H,m),3.78(3H,s),3.85-3.93(1H,m),4.49(2H,s),4.58-4.66(1H,m),5.03(1H,d,J＝12.2Hz),5.09(1H,d,J＝12.2Hz),5.20(1H,brs),6.48(2H,d,J＝9.8Hz),7.28-7.34(5H,m)。
<参考例19-11>
[化77]
[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-(磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯
作为烷基化试剂，取代氯甲基甲硫醚，使用氯甲烷磺酰胺，以与参考例19-10同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.60-3.70(1H,m),3.78(3H,s),4.21-4.24(4H,m),5.05(1H,d,J＝12.2Hz),5.11-5.17(2H,m),5.29(2H,brs),5.63(1H,brs),6.48(2H,d,J＝10.4Hz),7.29-7.38(5H,m)。
<参考例19-12>
[化78]
{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(甲基磺酰基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄酯
{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(甲基硫基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄酯(56mg)的二氯甲烷溶液(2.2mL)中，冰冷下加入间氯过氧苯甲酸(79mg)作成反应液。使反应液在室温进行4小时搅拌。反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液后，以二氯甲烷萃取。有机层以饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝9：1～乙酸乙酯)进行精制，得到标题化合物(57mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.01(3H,brs),3.75-3.81(4H,m),4.06-4.22(2H,m),4.30-4.41(2H,m),4.86(1H,d,J＝14.7Hz),5.04(1H,d,J＝12.2Hz),5.12(1H,d,J＝12.2Hz),5.29(1H,d,J＝4.2Hz),6.48(2H,d,J＝10.4Hz),7.28-7.37(5H,m)。
<参考例20-1>
[化79]
((3S*,4R*)-1-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯
(-)-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(346mg)，及2-溴乙氧基叔丁基二甲基硅烷(2.0mL)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(9.7mL)中，使钾叔丁氧化物(216mg)分数次加入，作成反应液。使反应液在室温进行15小时搅拌。反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝9：1～乙酸乙酯)进行精制，得到无色油状物的标题化合物(204mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.06(6H,s),0.88(9H,s),3.32-3.41(1H,m),3.48-3.63(3H,m),3.75-3.81(6H,m),4.64(1H,dd,J＝11.0,8.0Hz),5.00-5.15(3H,m),6.58-6.73(2H,m),7.24-7.32(6H,m)。
使用对应的2-氧代吡咯烷体，以与参考例20-1同样方法实施，得到以下的参考例20-2～20-4。
它们的构造及频谱数据如表40所示。
[表40]
<参考例21-1>
[化80]
[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯
((3S*,4R*)-1-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(219mg)的四氢呋喃溶液(4.2mL)中加入四丁基铵氟化物(465μL，1.0M四氢呋喃溶液)作成反应液。将反应液在室温进行30分钟搅拌。于反应液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝10：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(150mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.73(1H,brs),3.40-3.64(3H,m),3.65-3.89(7H,m),4.53(1H,t,J＝9.2Hz),5.00-5.12(2H,brs),5.25(1H,brs),6.57-6.73(2H,m),7.23-7.35(6H,m)。
使用对应的[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基体，以与参考例21-1同样方法实施，得到以下的参考例21-2～21-4。
它们的构造及频谱数据如表41所示。
[表41]
<参考例22-1>
[化81]
(3R*,4S*)-1-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯
于(+)-(S*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲酯(1.04g)的甲醇溶液(30mL)中，加入锌末(2.0g)与氯化铵(0.9g)水溶液(5mL)作成反应液。使反应液进行1小时搅拌。反应液中加入乙酸乙酯后进行硅藻土过滤，使滤液以1mol/L盐酸，水、及饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯)进行精制，得到无色油状物的标题化合物(760mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.57(1H,d,J＝8.5Hz),3.68(1H,t,J＝8.1Hz),3.78(3H,s),3.79(3H,s),3.95(1H,q,J＝8.1Hz),4.03(1H,t,J＝8.5Hz),6.88(2H,d,J＝8.8Hz),7.18(2H,d,J＝8.8Hz)。
<参考例22-2>
[化82]
(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-羟基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯
取代(+)-(S*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲酯，使用(-)-(R)-2-[1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲酯，以与参考例22-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72-3.82(8H,m),3.93(1H,t,J＝8.8Hz),4.33(1H,q,J＝8.8Hz),6.48(2H,d,J＝8.6Hz)。
<参考例23-1>
[化83]
(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯
于(3R*,4S*)-1-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(265mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中，加入碳酸钾(276mg)及碘甲烷(0.12mL)作成反应液。使反应液在室温进行12小时搅拌。反应液中加入乙酸乙酯并以水、及饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝1：1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物(220mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.48(1H,d,J＝9.1Hz),3.51(1H,t,J＝8.5Hz),3.78(3H,s),3.80(3H,s),3.85(3H,s),3.90(1H,dd,J＝8.5,8.2Hz),3.98(1H,t,J＝8.2Hz),6.89(2H,d,J＝9.1Hz),7.16(2H,d,J＝9.1Hz)。
<参考例23-2>
[化84]
(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯
取代(3R*,4S*)-1-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，使用(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-羟基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，以与参考例23-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62(3H,s),3.62-3.91(10H,m),6.43-6.50(2H,m)。
<参考例24-1>
[化85]
(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，使用(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，以与参考例8-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.47(1H,d,J＝9.1Hz),3.60(1H,t,J＝8.5Hz),3.80(3H,s),3.88(3H,s),3.85-3.93(1H,m),3.99(1H,t,J＝8.8Hz),6.90(2H,d,J＝9.1Hz),7.23(2H,d,J＝9.1Hz)。
<参考例24-2>
[化86]
(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，使用(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，以与参考例8-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.68-3.91(9H,m),4.18-4.26(1H,m),6.46-6.52(2H,m)。
<参考例25-1>
[化87]
(3S*,4R*)-4-[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯
于(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(500mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(4mL)中，加入碳酸钾(268mg)，及溴化苄(0.23mL)作成反应液。使反应液在室温进行25小时搅拌。反应液中加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物(643mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.50(1H,t,J＝8.5Hz),3.66(1H,t,J＝8.5Hz),3.76-3.80(1H,m),3.78(3H,s),4.46(1H,q,J＝9.5Hz),5.02(2H,s),5.89(1H,brs),6.54(2H,d,J＝10.3Hz),7.36-7.40(5H,m)。
<参考例26-1>
[化88]
(3S*,4R*)-4-[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-羧酸
使用(3S*,4R*)-4-[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，以与参考例8-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25(1H,t,J＝9.4Hz),3.43(1H,d,J＝10.3Hz),3.56(1H,d,J＝9.1Hz),4.15(1H,q,J＝9.4Hz),5.11(2H,s),6.85(2H,d,J＝10.9Hz),7.32-7.44(5H,m),8.18(1H,s),12.76(1H,brs)。
<参考例27-1>
[化89]
1-{(3S*,4R*)-4-[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用(3S*,4R*)-4-[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-羧酸，以与实施例1-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.27-3.32(1H,m),3.44(1H,t,J＝8.9Hz),3.79(1H,q,J＝9.8Hz),4.56(1H,dd,J＝11.0,8.6Hz),5.10(2H,s),6.46(1H,d,J＝8.6Hz),6.82(2H,d,J＝10.4Hz),6.99-7.05(2H,m),7.30-7.44(7H,m),8.05(1H,s),8.66(1H,s)。
使用对应的羧酸体，以与参考例27-1同样方法实施，得到以下的参考例27-2～27-4。
它们的构造及频谱数据如表42所示。
[表42]
<参考例28-1>
[化90]
3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-氧代吡咯烷-3-基}苯基三氟甲磺酸酯
氩环境下、1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲(365mg)的二氯甲烷溶液(5mL)中，冰冷下加入吡啶(0.4mL)、及三氟甲磺酸酐(0.25mL)作成反应液。使反应液在室温进行3小时搅拌。于反应液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取，以水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～乙酸乙酯)进行精制，得到茶色油状物的标题化合物(388mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.36(1H,t,J＝9.5Hz),3.52(1H,t,J＝9.2Hz),3.93(1H,q,J＝9.6Hz),4.55(1H,dd,J＝10.4,7.9Hz),6.51(1H,d,J＝7.9Hz),6.98-7.04(2H,m),7.27-7.33(2H,m),7.58(2H,d,J＝8.6Hz),8.13(1H,s),8.74(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:498(MH+)。
<参考例29-1>
[化91]
[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯
(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(500mg)的二氯甲烷悬浊液(3.7mL)中，加入三乙基六氟磷氧(446mg)作成反应液。使反应液在室温进行20小时搅拌。然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温进行30分钟搅拌后，以二氯甲烷萃取。有机层以无水硫酸钠干燥后，将溶剂进行减压下浓缩，得到中间体的[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-基]氨基甲酸苄酯黄色油状物。
[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-基]氨基甲酸苄酯(325mg)的甲醇溶液(2mL)中加入O-甲基羟基胺盐酸盐(91mg)作成反应液。使反应液在室温进行3.5小时搅拌。然后，冰冷下、反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝2：1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物(228mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.15(1H,t,J＝9.1Hz),3.22-3.30(1H,m),3.45(1H,t,J＝8.2Hz),3.59(3H,s),3.72(3H,s),4.60(1H,t,J＝9.7Hz),4.96(2H,s),6.63(1H,s),6.86(2H,d,J＝8.5Hz),7.20-7.34(7H,m),7.59(1H,d,J＝9.1Hz)。
使用对应的Cbz体及胺，以与参考例29-1同样方法实施，得到以下的参考例29-2～29-7。
它们的构造及频谱数据如表43～表44所示。
[表43]
[表44]
使用对应的Cbz体及胺，以与参考例29-1同样地，得到以下的参考例29-8～29-13。
它们的构造及频谱数据如表45～46所示。
[表45]
[表46]
<参考例30-1>
[化92]
[(3R*,4S*，Z)-2-(甲氧基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯
取代(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯，使用(+)-[(3R*,4S*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯，以与参考例29-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.15(1H,t,J＝9.1Hz),3.22-3.30(1H,m),3.45(1H,t,J＝8.2Hz),3.59(3H,s),3.72(3H,s),4.60(1H,t,J＝9.7Hz),4.96(2H,s),6.63(1H,s),6.86(2H,d,J＝8.5Hz),7.20-7.34(7H,m),7.59(1H,d,J＝9.1Hz)。
<参考例31-1>
[化93]
1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]亚氨基}-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯基)脲
取代[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯，使用((3S*,4R*,Z)-2-{[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]亚氨基}-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯，以与实施例32-1同样方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.04(3H,s),0.05(3H,s),0.89(9H,s),3.17(1H,t,J＝8.8Hz),3.28-3.37(1H,m),3.53(1H,t,J＝8.5Hz),3.71(3H,s),4.74(1H,t,J＝9.1Hz),6.34(1H,d,J＝9.1Hz),6.56(1H,s),6.86(2H,d,J＝8.5Hz),7.00-7.04(2H,m),7.27(2H,d,J＝8.5Hz),7.30-7.34(2H,m),8.45(1H,s)。
MS(FD+)m/z:472(M+)。
<参考例31-2>
[化94]
1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]亚氨基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯基)脲
取代[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯，使用((3S*,4R*,Z)-2-{[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]亚氨基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯，以与实施例32-1同样方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.12(6H,s),0.93(9H,s),3.57-3.64(2H,m),3.73-3.82(1H,m),3.76(3H,s),5.12-5.21(1H,m),5.38(1H,brs),5.47(1H,s),6.46(2H,d,J＝10.8Hz),6.86-6.93(2H,m),7.17-7.22(2H,m),7.39(1H,brs)。
<参考例32-1>
[化95]
3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4-硝基丁酸乙酯
2-[(二苯基亚甲基)氨基]乙酸乙酯(300mg)的四氢呋喃溶液(2.3mL)中，在-78℃加入锂二异丙基酰胺(1.1mL，1.05M in四氢呋喃/己烷)作成反应液。反应液进行1小时搅拌后，加入(E)-1,3-二氟-5-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯(241mg)的四氢呋喃溶液，在同温度进行15分钟搅拌。反应液的温度缓缓升至室温，进行30分钟搅拌后，于反应液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。有机层以饱和食盐水洗净，以硫酸钠干燥。将溶剂馏去后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝2：1)进行精制，得到黄色油状物质的标题化合物(543mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.12(3H,t,J＝7.3Hz),3.73(3H,s),4.00-4.06(2H,m),4.43(1H,d,J＝7.8Hz),4.73-4.95(3H,m),6.36(2H,d,J＝10.4Hz),7.00-7.05(2H,m),7.31-7.38(6H,m),7.81-7.85(2H,m)。
<参考例32-2>
[化96]
2-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-硝基丁酸乙酯
取代(E)-1,3-二氟-5-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯，使用(E)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯，以与参考例32-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(3H,t,J＝6.7Hz),3.76(3H,s),3.90-4.36(6H,m),7.05(2H,d,J＝8.6Hz),7.24-7.47(10H,m),7.63(2H,d,J＝8.6Hz)。
<参考例33-1>
[化97]
2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-硝基丁酸乙酯
于3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4-硝基丁酸乙酯(530mg)，在室温加入乙酸(4.2mL)及水(0.8mL)作成第1反应液。使第1反应液在60℃进行7小时搅拌。反应液进行减压浓缩后，于残渣加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH成为8，作成第2反应液。然后，于第2反应液中加入四氢呋喃(5.0mL)后，加入二叔丁基二碳酸酯(290mg)，在室温进行16小时搅拌。将第2反应液以乙酸乙酯进行萃取后，有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂馏去后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(甲苯：乙酸乙酯＝2：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(315mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.08(3H,brt),1.46(9H,s),3.78(3H,s),4.00-4.10(2H,m),4.22-4.33(1H,m),4.71(1H,brt),4.88(2H,d,J＝7.9Hz),5.22(1H,brd),6.45(2H,d,J＝10.4Hz)。
<参考例33-2>
[化98]
2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-硝基丁酸乙酯
取代3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4-硝基丁烷酸乙酯，使用2-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-硝基丁酸乙酯，以与参考例33-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.08(3H,brt),1.46(9H,s),3.78(3H,s),3.82(1H,q,J＝8.6Hz),4.02(2H,d,J＝6.7Hz),4.55(1H,t,J＝6.7Hz),4.77(1H,dd,J＝13.4,9.2Hz),4.85(1H,dd,J＝13.4,5.5Hz),5.12(1H,brs),6.85(2H,d,J＝8.6Hz),7.09(2H,d,J＝8.6Hz)。
<参考例34-1>
[化99]
(-)-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
(+)-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
取代(R*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲酯，使用2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-硝基丁酸乙酯，以与参考例7-1同样方法，得到(±)-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。将得到的该化合物供应至使用光学异构体分离用柱(CHIRALPAK ID)的高速液体层析法(己烷：甲基叔丁基醚：乙醇＝45：25：30，流速15.0mL)的光学拆分。经该光学拆分，各自得到白色固体的标题化合物的滞留时间13.4分钟的异构体A(-)、及滞留时间22.5分钟的异构体B(+)。
异构体A(-)：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(9H,s),3.40(1H,d,J＝10.4Hz),3.78(3H,s),3.85(1H,d,J＝10.4,8.6Hz),4.46(1H,t,J＝6.6Hz),4.60(1H,dd,J＝9.8,6.1Hz),4.94(1H,d,J＝5.5Hz),5.75(1H,s)6.44(2H,d,J＝10.0Hz)。
[α]D 25＝-131(c0.10，EtOH)
异构体B(+)：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(9H,s),3.40(1H,d,J＝10.4Hz),3.78(3H,s),3.85(1H,d,J＝10.4,8.6Hz),4.46(1H,t,J＝6.6Hz),4.60(1H,dd,J＝9.8,6.1Hz),4.94(1H,d,J＝5.5Hz),5.90(1H,s)6.44(2H,d,J＝10.0Hz)。
[α]D 25＝+144(c0.10,EtOH)
<参考例34-2>
[化100]
(-)-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
(+)-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
取代(R*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲酯，使用2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-硝基丁酸乙酯，以与参考例7-1同样方法，得到(±)-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。将得到的该化合物供应至使用光学异构体分离用柱(CHIRALPAK ID)的高速液体层析法(己烷：甲基叔丁基醚：乙醇＝45：25：30，流速15.0mL)的光学拆分。经该光学拆分，各自得到滞留时间7.5分钟的异构体A(-)、及滞留时间10.2分钟的异构体B(+)的白色固体的标题化合物。。
异构体A(-)：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37(9H,s),3.56(1H,d,J＝9.8Hz),3.80(3H,s),3.84(1H,dd,J＝10.4,6.1Hz),3.92(1H,brs),4.56(2H,s),5.75(1H,s),6.83(2H,d,J＝8.6Hz),7.10(2H,d,J＝8.6Hz)。
[α]D 22＝-88(c0，10，EtOH)
异构体B(+)：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37(9H,s),3.56(1H,d,J＝9.8Hz),3.80(3H,s),3.84(1H,dd,J＝10.4,6.1Hz),3.92(1H,brs),4.56(2H,s),5.75(1H,s),6.83(2H,d,J＝8.6Hz),7.10(2H,d,J＝8.6Hz)。
[α]D 22＝+98(c0.10，EtOH)
<参考例35-1>
[化101]
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-{4-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯基}脲
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-碘苯基)脲(80mg)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(11.5mg)、及碘化铜(I)(15.6mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中，加入三甲基硅烷基乙炔(115μL)及三乙基胺(115μL)作成反应液。反应液在50℃进行9小时搅拌。反应液进行减压下浓缩，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙基＝1：1～乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝4：1)进行精制，得到无色固体的标题化合物(67mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.22(9H,s),3.52-3.63(2H,m),3.75(3H,s),4.09(1H,q,J＝9.2Hz),4.65(1H,dd,J＝10.4,7.4Hz),6.08(1H,brs),6.36-6.45(3H,m),7.16(2H,d,J＝8.6Hz),7.21(2H,d,J＝8.6Hz),7.81(1H,brs)。
<参考例36-1>
[化102]
2-((3S*,4R*)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸
2-((3S*,4R*)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(521mg)的甲醇溶液(25mL)中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1.26mL)作成反应液。使反应液在室温进行5小时搅拌。反应液中加入1mol/L盐酸作成酸性(pH1)，以乙酸乙酯进行萃取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。藉由将溶剂馏去，得到白色固体的标题化合物(465mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.50-3.58(2H,m),3.72-3.79(4H,m),3.87(1H,d,J＝17.7Hz),4.11(1H,d,J＝17.7Hz),4.48(1H,t,J＝10.0Hz),4.94(1H,d,J＝12.2Hz),4.99(1H,d,J＝12.2Hz),6.78(2H,d,J＝10.4Hz),7.25-7.35(5H,m),7.74(1H,d,J＝9.2Hz),12.9(1H,s)。
<参考例37-1>
[化103]
((3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-{2-[(2-羟基丙基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯
2-((3S*,4R*)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(100mg)的二氯甲烷溶液(1.0mL)中，加入1-羟基苯并三唑(35mg)、1-氨基-2-丙醇(20μL)、及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺(57mg)作成反应液。使反应液在室温进行4小时搅拌。于反应液中加入水，以二氯甲烷萃取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝4：1)进行精制，得到标题化合物(96mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.00(3H,d,J＝6.1Hz),2.98-3.05(2H,m),3.54(2H,t,J＝9.2Hz),3.60-3.66(1H,m),3.77-3.81(4H,m),4.04(1H,d,J＝16.5Hz),4.47(1H,t,J＝9.8Hz),4.68(1H,q,J＝2.0Hz),4.97(2H,dd,J＝17.4,12.5Hz),6.76(2H,d,J＝11.0Hz),7.26-7.33(5H,m),7.73(1H,d,J＝9.2Hz),7.94(1H,t,J＝5.5Hz)。
<参考例37-2>
[化104]
{(3S*,4R*)-1-[2-(2-乙酰基肼基)-2-氧代乙基]-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄酯
作为胺，取代1-氨基-2-丙醇，使用乙酰肼，以与参考例37-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.84(3H,s),3.55(2H,d,J＝10.4Hz),3.76(4H,s),3.85(1H,d,J＝16.5Hz),4.12(1H,d,J＝16.5Hz),4.50(1H,t,J＝9.2Hz),4.97(2H,dd,J＝16.5,12.2Hz),6.75(2H,d,J＝11.0Hz),7.25-7.33(5H,m),7.70(1H,d,J＝9.2Hz),7.94(2H,s)。
<参考例38-1>
[化105]
((3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-{2-氧代-2-[(2-氧代丙基)氨基]乙基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯
((3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-{2-[(2-羟基丙基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(96mg)的二甲基亚砜溶液(2.0mL)中，加入2-碘酰基苯甲酸(131mg)作成反应液。使反应液在室温进行18小时搅拌。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，以乙酸乙酯进行萃取。有机层以饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。藉由将溶剂馏去，得到标题化合物(84mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.02(3H,s),3.46-3.54(2H,m),3.69(1H,d,J＝9.8Hz),3.73(3H,s),3.82(1H,d,J＝16.5Hz),3.91(2H,d,J＝5.5Hz),4.07(1H,d,J＝16.5Hz),4.45(1H,t,J＝11.0Hz),4.92(2H,dd,J＝16.5,12.2Hz),6.72(2H,d,J＝10.4Hz),7.22-7.31(5H,m),7.67(1H,d,J＝9.2Hz),8.23(1H,t,J＝5.5Hz)。
参考例39-1
[化106]
{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(5-甲基噁唑-2-基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄酯
((3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-{2-氧代-2-[(2-氧代丙基)氨基]乙基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(76mg)的四氯化碳溶液(7.8mL)中，加入三苯基膦(325mg)及三乙基胺(860μL)作成反应液。反应液在80℃进行30分钟搅拌后，加入二氯甲烷(2mL)，在80℃进行4小时搅拌。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，以二氯甲烷萃取。使有机层以水、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(氯仿：甲醇＝9：1)进行精制，得到标题化合物(15mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.30(3H,s),3.58(2H,brs),3.77(4H,s),4.64(2H,s),4.75(1H,dd,J＝10.4,7.3Hz),5.02(2H,d,J＝12.2Hz),5.22(1H,brs),6.45(2H,d,J＝9.8Hz),6.67(1H,s),7.27-7.35(5H,m)。
<参考例39-2>
[化107]
{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄酯
{(3S*,4R*)-1-[2-(2-乙酰基肼基)-2-氧代乙基]-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄酯(113mg)的二氯甲烷溶液(11.5mL)中，加入三苯基膦(151mg)、三乙基胺(160μL)、及1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(136mg)作成反应液。使反应液在室温进行3小时搅拌。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，以二氯甲烷萃取。使有机层以水、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～乙酸乙酯)进行精制，得到标题化合物(69mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.54(3H,s),3.61(2H,d,J＝8.6Hz),3.77(3H,s),3.82-3.92(1H,m),4.70(1H,t,J＝9.8Hz),4.76(2H,s),5.01-5.10(2H,m),5.29(1H,brs),6.45(2H,d,J＝9.8Hz),7.26-7.35(5H,m)。
<参考例40-1>
[化108]
4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯甲醛
使2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(1.41g)、碳酸钾(1.48g)、及氯二氟乙酸钠(2.73g)的N,N-二甲基甲酰胺(15.8mL)与水(1.84mL)混合溶液(反应液)在100℃进行1小时半搅拌。使反应液冰冷，加入水(4.1mL)与浓盐酸(2.8mL)，在室温进行整夜搅拌。冰冷下、于反应液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液，作成pH10，以乙酸乙酯进行萃取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸镁干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝95：5～3：1)进行精制，得到淡褐色油状物的标题化合物(1.61g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(1H,t,J＝71.5Hz),6.78(2H,d,J＝9.1Hz),10.26(1H,s)。
<参考例41-1>
[化109]
3,5-二氟-4-甲酰基苯基三氟甲烷磺酸酯
氩环境下、2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(1.03g)的二氯甲烷溶液(30mL)中，冰冷下加入吡啶(0.8mL)、及三氟甲磺酸酐(1.18mL)作成反应液。使反应液在室温进行3小时搅拌。于反应液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取，以水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物(1.5g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99-7.04(2H,m),10.32(1H,s)。
<参考例42-1>
[化110]
N-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)乙酰胺
3,5-二氟-4-甲酰基苯基三氟甲烷磺酸酯(737mg)的甲苯溶液(15mL)中，加入乙酰胺(225mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(116mg)、Xantphos(145mg)、及碳酸铯(1.24g)作成反应液。使反应液于氩环境下、在100℃进行5小时搅拌。使反应液进行硅藻土过滤，以乙酸乙酯洗净。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～乙酸乙酯)进行精制，得到淡黄色固体的标题化合物(255mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.22(3H,s),7.24(2H,d,J＝10.4Hz),7.44(1H,brs),10.23(1H,s)。
<参考例42-2>
[化111]
(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯
作为试剂，取代乙酰胺，使用氨基甲酸叔丁酯，以与参考例42-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.53(9H,s),6.77(1H,brs),7.07(2H,d,J＝11.0Hz),10.20(1H,s)。
<参考例43-1>
[化112]
(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(220mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(4mL)中，冷却下加入碘甲烷(110μL)及氢化钠(51mg，60％in oil)作成反应液。使反应液在室温进行3小时搅拌。反应液中加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝4：1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物(150mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.53(9H,s),3.32(3H,s),7.05(2H,d,J＝11.0Hz),10.25(1H,s)。
<参考例44-1>
[化113]
5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
氩环境下、5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(310mg)的四氢呋喃(7mL)与乙醇(7mL)混合溶液中，冰冷下、加入氢化硼钠(56mg)作成反应液。使反应液在室温进行1小时搅拌。于反应液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1)进行精制，得到无色固体的标题化合物(290mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.78(1H,d,J＝7.3Hz),1.92-2.01(1H,m),2.50-2.58(1H,m),2.74-2.82(1H,m),2.96-3.03(1H,m),5.19(1H,q,J＝6.7Hz),7.15(1H,d,J＝7.9Hz),7.41(1H,d,J＝6.7Hz)。
<参考例45-1>
[化114]
[(5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷
氩环境下、5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(280mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2.4mL)中，加入三乙基胺(0.34mL)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(7.4mg)、及叔丁基二甲基氯硅烷(274mg)作成反应液。使反应液在室温进行3小时搅拌。于反应液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取后，将有机层以水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝9：1)进行精制，得到无色固体的标题化合物(410mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.14(3H,s),0.17(3H,s),0.94(9H,s),1.89-1.98(1H,m),2.40-2.48(1H,m),2.68-2.76(1H,m),2.88-2.94(1H,m),5.16(1H,t,J＝7.0Hz),7.01(1H,d,J＝7.9Hz),7.36(1H,d,J＝6.1Hz)。
<参考例46-1>
[化115]
1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛
氩环境下、[(5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷(3.45g)的四氢呋喃溶液(50mL)中，在-78℃缓缓加入正丁基锂(4.15mL，2.65mol/L己烷溶液)作成反应液。使反应液进行40分钟搅拌。然后，于反应液中加入N,N-二甲基甲酰胺(1.26mL)，在-78℃进行1小时搅拌。反应液中加入饱和氯化钠水溶液，在0℃进行1小时搅拌后，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1)进行精制，得到黄色油状物的标题化合物(2.63g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.16(3H,s),0.19(3H,s),0.95(9H,s),1.91-2.01(1H,m),2.44-2.52(1H,m),2.71-2.79(1H,m),2.96(1H,dd,J＝14.7,7.9Hz),5.22(1H,t,J＝7.6Hz),7.05(1H,d,J＝10.4Hz),7.67(1H,d,J＝6.7Hz),10.32(1H,s)。
<参考例47-1>
[化116]
2-(2-溴-3,5-二氟苯氧基)乙醇
氩环境下、2-溴-1,3,5-三氟苯(2.0g)中加入乙二醇(2.65mL)、及N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)，冰冷下、加入钾叔丁氧化物(1.28g)作成反应液。使反应液在90℃进行2小时加热搅拌。反应液冷却至室温后，加入水，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、及饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝9：1～1：1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物(1.43g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.10(1H,t,J＝6.4Hz),4.00-4.04(2H,m),4.13(2H,t,J＝4.6Hz),6.48-6.52(1H,m),6.55-6.61(1H,m)。
<参考例48-1>
[化117]
2-溴-1-(2-溴乙氧基)-3,5-二氟苯
氩环境下、2-(2-溴-3,5-二氟苯氧基)乙醇(370mg)的二氯甲烷溶液(3.7mL)中、冰冷下、加入四溴化碳(606mg)、及三苯基膦(575mg)作成反应液。使反应液在室温进行3小时搅拌。反应液进行减压下浓缩，加入乙酸乙酯，滤去析出的固体。滤液进行减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷～己烷：乙酸乙酯＝9：1)进行精制，得到无色固体的标题化合物(453mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.69(2H,t,J＝6.4Hz),4.32(2H,t,J＝6.4Hz),6.47(1H,dt,J＝10.0,2.3Hz),6.59(1H,td,J＝8.4,2.3Hz)。
<参考例49-1>
[化118]
4,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃
氩环境下、2-溴-1-(2-溴乙氧基)-3,5-二氟苯(440mg)的四氢呋喃溶液(5mL)中，在-78℃加入正丁基锂(0.55mL，2.65mol/L己烷溶液)作成反应液。反应液进行2小时搅拌后，在室温进行1小时搅拌。反应液中加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、及饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。藉由使溶剂进行减压下浓缩，得到标题化合物(205mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.20(2H,t,J＝8.9Hz),4.65(2H,t,J＝8.9Hz),6.28-6.34(2H,m)。
<参考例50-1>
[化119]
4,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛
氩环境下、4,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃(650mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(710μL)中加入三氯氧磷(778μL)作成反应液。使反应液在100℃进行20小时搅拌。反应液放冷至室温后，加入至冰水，以乙酸乙酯进行萃取。有机层以饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1)进行精制，得到淡黄色油状物的标题化合物(121mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.27(2H,t,J＝8.9Hz),4.77(2H,t,J＝8.9Hz),6.41(1H,d,J＝11.0Hz),10.16(1H,s)。
<参考例51-1>
[化120]
1-苄基-6-氟吲哚啉
6-氟吲哚啉(4.2g)的甲醇溶液(38mL)中，加入碳酸钾(4.45g)与苄基溴化物(3.83mL)作成反应液。反应液进行3小时加热回流。反应液放冷至室温后，滤去不溶物。滤液进行减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)进行精制，得到淡褐色油状物的标题化合物(6.14g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.92(2H,t,J＝8.5Hz),3.38(2H,t,J＝8.5Hz),4.23(2H,s),6.18(1H,dd,J＝10.9,2.4Hz),6.27-6.32(1H,m),6.93-6.97(1H,m),7.25-7.34(5H,m)。
<参考例52-1>
[化121]
1-苄基-6-氟吲哚啉-5-甲醛
1-苄基-6-氟吲哚啉(1.0g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(4.9mL)中、冰冷下、加入三氯氧磷(518μL)作成反应液。反应液在100℃进行2小时搅拌。反应液放冷至室温，加入至冰水。该冰水中加入2mol/L氢氧化钠水溶液，作成pH10后，以氯仿进行萃取。将有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝8：1～2：1)进行精制，得到淡黄色油状物的标题化合物(1.07g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.02(2H,t,J＝8.5Hz),3.61(2H,t,J＝8.5Hz),4.39(2H,s),6.05(1H,d,J＝12.1Hz),7.25-7.38(5H,m),7.48-7.49(1H,m),10.02(1H,s)。
<实施例1-1>
[化122]
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
氩环境下、(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(170mg)的甲苯溶液(3.6mL)中，加入三乙基胺(131μL)、及叠氮磷酸二苯酯(171μL)作成反应液。使反应液在室温进行1小时搅拌后，使温度升温至90℃后进行1小时搅拌。然后，于反应液中加入4-氟苯胺(140μL)，在120℃进行3小时搅拌。反应液冷却至室温后，加入1mol/L盐酸，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、及饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝4：1～乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝10：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(44mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.11-3.17(1H,m),3.38-3.48(2H,m),3.69(3H,s),4.45(1H,dd,J＝10.9,9.1Hz),6.38(1H,d,J＝9.1Hz),6.86(2H,d,J＝8.5Hz),7.01(2H,t,J＝9.1Hz),7.28(2H,d,J＝8.5Hz),7.32-7.35(2H,m),7.88(1H,s),8.53(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:344(MH+)。
[α]D 28＝-156(c0.10，EtOH)
使用对应的羧酸及芳香族胺，以与实施例1-1同样方法实施，得到以下的实施例1-2～1-87。
它们的构造及频谱数据如表47～表75所示。
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
<实施例2-1>
[化123]
(+)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸，以与实施例1-1同样方法实施，得到(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲。
将得到的(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲使用光学异构体分离用柱(DAICEL化学工业、CHIRALPAKID)，进行高速液体层析法(甲基叔丁基醚：乙醇＝4：1，流速15.0mL)的光学拆分。以滞留时间6.94分钟的异构体A(+)、及滞留时间16.14分钟的异构体B(-)，各自得到白色固体的标题化合物。
异构体A(+)：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.78(3H,s),1.22(3H,s),3.26(1H,d,J＝12.1Hz),3.72(3H,s),4.88(1H,dd,J＝12.1,9.1Hz),6.31(1H,d,J＝9.1Hz),6.89(2H,d,J＝8.5Hz),7.02(2H,t,J＝9.1Hz),7.25(2H,d,J＝8.5Hz),7.34(2H,dd,J＝9.1,4.8Hz),8.01(1H,s),8.48(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:372(MH+)。
[α]D 25＝+133(c0.21，CHCl3)
异构体B(-)：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.78(3H,s),1.22(3H,s),3.26(1H,d,J＝12.1Hz),3.72(3H,s),4.88(1H,dd,J＝12.1,9.1Hz),6.31(1H,d,J＝9.1Hz),6.89(2H,d,J＝8.5Hz),7.02(2H,t,J＝9.1Hz),7.25(2H,d,J＝8.5Hz),7.34(2H,dd,J＝9.1,4.8Hz),8.01(1H,s),8.48(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:372(MH+)。
[α]D 25＝-147(c0.21，CHCl3)
<实施例3-1>
[化124]
(+)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.4]壬烷-3-基]脲
(-)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.4]壬烷-3-基]脲
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.4]壬烷-3-羧酸，以与实施例1-1同样方法实施，得到(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.4]壬烷-3-基]脲。使得到的(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.4]壬烷-3-基]脲使用光学异构体分离用柱(CHIRALPAK ID)进行高速液体层析法(甲基叔丁基醚：乙醇＝4：1，流速20.0mL)的光学拆分。以滞留时间9.02分钟的异构体A(+)、及滞留时间14.27分钟的异构体B(-)，各自得到白色固体的标题化合物。
异构体A(+)：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.05-1.81(8H,m),3.45(1H,d,J＝12.1Hz),3.71(3H,s),4.82(1H,dd,J＝12.1,9.1Hz),6.31(1H,d,J＝9.1Hz),6.88(2H,d,J＝9.1Hz),7.02(2H,t,J＝9.1Hz),7.25(2H,d,J＝9.1Hz),7.34(2H,dd,J＝9.1,4.8Hz),8.28(1H,s),8.47(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:398(MH+)。
HRMS(ESI+)for C22H25FN3O3(MH+):calcd,398.18799；found,398.18738。
[α]D 24＝+124(c0.31，CHCl3)。
异构体B(-)：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.05-1.81(8H,m),3.45(1H,d,J＝12.1Hz),3.71(3H,s),4.82(1H,dd,J＝12.1,9.1Hz),6.31(1H,d,J＝9.1Hz),6.88(2H,d,J＝9.1Hz),7.02(2H,t,J＝9.1Hz),7.25(2H,d,J＝9.1Hz),7.34(2H,dd,J＝9.1,4.8Hz),8.28(1H,s),8.47(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:398(MH+)。
HRMS(ESI+)for C22H25FN3O3(MH+):calcd,398.18799；found,398.18880。
[α]D 24＝-125(c0.31，CHCl3)。
<实施例4-1>
[化125]
(+)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]脲
(-)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]脲
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸，以与实施例1-1同样方法实施，得到(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]脲。将得到的(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]脲使用光学异构体分离用柱(CHIRALPAK ID)，进行高速液体层析法(甲基叔丁基醚：乙醇＝85：15，流速15.0mL)的光学拆分。以滞留时间12.16分钟的异构体A(+)、及滞留时间17.07分钟的异构体B(-)，各自得到白色固体的标题化合物。
异构体A(+)：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.55-0.67(1H,m),0.76-0.92(1H,m),1.29-1.71(8H,m),3.14(1H,d,J＝12.2Hz),3.72(3H,s),4.89(1H,dd,J＝12.2,8.6HzH),6.31(1H,d,J＝8.6Hz),6.88(2H,d,J＝8.6Hz),7.02(2H,t,J＝8.8Hz),7.25(2H,d,J＝8.5Hz),7.34(2H,dd,J＝9.1,4.8Hz),8.01(1H,s),8.48(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:412(MH+)。
HRMS(ESI+)for C23H27FN3O3(MH+):calcd,412.20364；found,412.20364。
[α]D 25＝+133(c0.32，CHCl3)。
异构体B(-)：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.55-0.67(1H,m),0.76-0.92(1H,m),1.29-1.71(8H,m),3.14(1H,d,J＝12.2Hz),3.72(3H,s),4.89(1H,dd,J＝12.2,8.6Hz),6.31(1H,d,J＝8.6Hz),6.88(2H,d,J＝8.6Hz),7.02(2H,t,J＝8.8Hz),7.25(2H,d,J＝8.5Hz),7.34(2H,dd,J＝9.1,4.8Hz),8.01(1H,s),8.48(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:412(MH+)。
HRMS(ESI+)for C23H27FN3O3(MH+):calcd,412.20364；found,412.20416。
[α]D 25＝-137(c0.31，CHCl3)。
<实施例5-1>
[化126]
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基亚磺酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基硫基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲(100mg)的二氯甲烷溶液(5mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(70mg)作成反应液。使反应液在室温进行1小时搅拌。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以二氯甲烷-甲醇混合液萃取，以水、及饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：甲醇＝5：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(85mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.71(3H,s),3.23(1H,t,J＝9.4Hz),3.50-3.68(2H,m),4.55(1H,dd,J＝11.5,8.5Hz),6.47(1H,d,J＝8.5Hz),7.00-7.05(2H,m),7.32-7.37(2H,m),7.58-7.64(4H,m),7.97(1H,s),8.59(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:376(MH+)。
[α]D 26＝-168(c0.14，EtOH)。
<实施例6-1>
[化127]
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基硫基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲(84mg)的二氯甲烷溶液(5mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(140mg)作成反应液。使反应液在室温进行1小时搅拌。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以二氯甲烷-甲醇混合液萃取，以水、及饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：甲醇＝5：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(67mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.19(3H,s),3.25(1H,t,J＝9.7Hz),3.55(1H,t,J＝8.5Hz),3.64-3.72(1H,m),4.57(1H,dd,J＝10.9,8.5Hz),6.49(1H,d,J＝8.5Hz),7.00-7.05(2H,m),7.32-7.36(2H,m),7.68(2H,d,J＝8.5Hz),7.87(2H,d,J＝8.5Hz),8.00(1H,s),8.61(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:392(MH+)。
[α]D 26＝-189(c0.14，Et0H)。
<实施例7-1>
[化128]
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
(-)-(3S*,4R*)-3-氨基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(58mg)的四氢呋喃溶液(2.4mL)中，加入4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(36μL)作成反应液。将反应液在室温进行30分钟搅拌。使反应液浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝9：1～乙酸乙酯)进行精制，得到白色固体的标题化合物(94mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.27-3.31(1H,m),3.44(1H,t,J＝9.2Hz),3.74(3H,s),3.76-3.84(1H,m),4.57(1H,dd,J＝10.4,8.6Hz),6.56(1H,d,J＝8.6Hz),6.74(2H,d,J＝10.4Hz),7.18(2H,d,J＝8.6Hz),7.14(2H,d,J＝8.6Hz),8.06(1H,s),8.89(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:446(MH+)。
[α]D 27＝-150(c0.10，EtOH)。
使用对应的异氰酸酯，以与实施例7-1同样方法实施，得到以下的实施例7-2～7-14。
它们的构造及频谱数据如表76～表80所示。
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
<实施例8-1>
[化129]
(-)-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
5-氯噻吩-2-羧酸(60mg)的甲苯溶液(3.7mL)中，加入三乙基胺(51μL)及叠氮磷酸二苯酯(83μL)作成反应液。使反应液在室温进行3小时搅拌。反应温度升温至100℃后使反应液进行1小时搅拌后，加入(-)-(3S*,4R*)-3-氨基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(71mg)，在100℃进行1小时搅拌。使反应液浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～乙酸乙酯)进行精制，得到白色固体的标题化合物(45mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.27-3.31(1H,m),3.44(1H,t,J＝9.2Hz),3.75(3H,s),3.80-3.88(1H,m),4.52(1H,dd,J＝11.0,9.2Hz),6.20(1H,d,J＝4.3Hz),6.71-6.81(4H,m),8.06(1H,s),9.94(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:402(MH+)。
[α]D 27＝-135(G0.11，EtOH)
使用对应的羧酸体及胺体，以与实施例8-1同样方法实施，得到以下的实施例8-2～8-3。
它们的构造及频谱数据如表81所示。
[表81]
<实施例9-1>
[化130]
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(对甲苯基)脲
取代5-氯噻吩-2-羧酸，使用4-甲基苯甲酸，以与实施例8-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.18(3H,s),3.29-3.49(2H,m),3.71-3.78(1H,m),3.75(3H,s),4.56(1H,dd,J＝11.0,8.6Hz),6.41(1H,brd,J＝8.6Hz),6.73(2H,d,J＝11.0Hz),6.98(2H,d,J＝8.6Hz),7.20(2H,d,J＝8.6Hz),8.04(1H,s),8.51(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:376(MH+)。
[α]D 27＝-144(c0.10，EtOH)
<实施例10-1>
[化131]
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲
(-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲基}苯甲酸乙酯(87mg)的二氯甲烷溶液(2.5mL)中，冰冷下加入氢化二异丁基铝(1.0mL，1.04mol/L己烷溶液)作成反应液。使反应液在室温进行2.5小时搅拌。反应液中加入10％酒石酸钠/钾水溶液、及乙酸乙酯，进行30分钟搅拌后，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：甲醇＝50：1～乙酸乙酯：甲醇＝4：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(66mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.30(1H,dd,J＝9.8,9.2Hz),3.44(1H,t,J＝9.2Hz),3.75(3H,s),3.75-3.81(1H,m),4.36(2H,d,J＝5.5Hz),4.56(1H,dd,J＝11.0,8.6Hz),4.99(1H,t,J＝5.5Hz),6.43(1H,d,J＝7.9Hz),6.73(2H,d,J＝11.0Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.27(2H,d,J＝8.6Hz),8.05(1H,s),8.58(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:392(MH+)。
[α]D 27＝-15g(c0.10，EtOH)
<实施例11-1>
[化132]
(-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲基}-N-甲基苯甲酰胺
(-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲基}苯甲酸乙酯(100mg)的甲醇溶液(2.4mL)中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.28mL)作成反应液。使反应液在60℃进行9小时搅拌。反应液进行减压下浓缩后，于残渣中冰冷下加入1mol/L盐酸作成酸性(pH1)，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。藉由使溶剂进行减压下浓缩，得到中间体化合物4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲基}苯甲酸。
于得到的4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲基}苯甲酸(45mg)、甲基胺(45μL，12M/L水溶液)、二异丙基乙基胺(DIEA)(40μL)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.1mL)中，加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐methanaminium(HATU)(92mg)作成反应液。使反应液在室温进行1小时搅拌。于反应液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。藉由使溶剂进行减压下浓缩，得到白色固体的标题化合物(17mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.72(3H,s),3.55-3.25(2H,m),3.75(3H,s),3.76-3.86(1H,m),4.52-4.61(1H,m),6.61(1H,brs),6.70-6.79(2H,m),7.34-7.41(2H,m),7.63-7.71(2H,m),8.07(1H,s),8.16-8.23(1H,brs),8.93(1H,brs)。
MS(ESI-)m/z:417(M-H)-。
[α]D 28＝-15g(c0.10，DMSO)
<实施例12-1>
[化133]
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
[(3S*,4R*)-1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(63mg)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入三氟乙酸(0.4mL)作成反应液。使反应液在室温进行1小时搅拌。反应液进行减压下浓缩后，于残渣加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液，使水层的pH作成9。于2层溶液中加入4-氟苯基异氰酸酯(20μL)，在室温进行15分钟搅拌后，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、及饱和食盐水依序洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝4：1～乙酸乙酯)进行精制，得到白色固体的标题化合物(48mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(3H,t,J＝7.3Hz),3.31-3.45(2H,m),3.52-3.61(1H,m),3.71-3.77(2H,m),3.80(3H,s),4.24(1H,dd,J＝9.8,6.7Hz),6.13(1H,brs),6.76(2H,t,J＝8.6Hz),6.89(2H,d,J＝8.6Hz),7.06-7.10(2H,m),7.24(2H,d,J＝8.6Hz),7.84(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z:372(MH+)。
[α]D 24＝-135(c0.30，EtOH)。
使用对应的Boc体，以与实施例12-1同样方法实施，得到以下的实施例12-2～12-15。
它们的构造及频谱数据如表82～表87所示。
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
<实施例13-1>
[化134]
2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸乙酯
2-{(3S*,4R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸乙酯(651mg)的二氯甲烷溶液(12mL)中加入三氟乙酸(3mL)作成反应液。使反应液在室温进行1小时搅拌。反应液进行减压下浓缩后，于残渣加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液，使水层的pH作成9。于2层溶液中加入4-氟苯基异氰酸酯(180μL)，在室温进行15分钟搅拌后，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、及饱和食盐水依序洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝1：1～1：3)进行精制，以低极性分划部分的异构体A(298mg)与高极性分划部分的异构体B(276mg)各自得到白色固体的标题化合物。
异构体A：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(3H,t,J＝7.3Hz),1.48(3H,d,J＝7.4Hz),3.35(1H,t,J＝11.0Hz),3.56-3.64(1H,m),3.75(1H,d,J＝9.2Hz),3.79(3H,s),4.13-4.21(2H,m),4.84(1H,q,J＝7.4Hz),5.02(1H,dd,J＝11.6,9.2Hz),5.65(1H,d,J＝9.2Hz),6.78(2H,d,J＝9.2Hz),6.88(2H,d,J＝9.2Hz),7.14(2H,dd,J＝4.9,9.2Hz),7.28(2H,d,J＝9.2Hz),7.87(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z:444(MH+)。
[α]D 25＝-102(c0.21，EtOH)。
异构体B：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(3H,t,J＝6.7Hz),1.52(3H,d,J＝7.9Hz),3.52(1H,t,J＝8.6Hz),3.80(3H,s),3.77-3.88(2H,m),4.16-4.22(3H,m),4.90(1H,q,J＝7.9Hz),6.13(1H,brd,J＝6.7Hz),6.72-6.77(2H,m),6.89(2H,d,J＝8.6Hz),7.04-7.08(2H,m),7.26(2H,d,J＝8.6Hz),7.72(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z:444(MH+)。
[α]D 25＝-94(c0.21，EtOH)。
<实施例14-1>
[化135]
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(±)-反式-1-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入三氟乙酸(1.5mL)及水(0.5mL)作成反应液。使反应液在室温进行3小时搅拌。反应液进行减压下浓缩后，于残渣加入饱和碳酸氢钠水溶液，使水层的pH作成9后，加入乙酸乙酯-甲醇(5：1)混液(10mL)。于2层溶液中加入4-氯苯基异氰酸酯(396mg)，在室温进行1小时搅拌后，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水及饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝4：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(500mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.13-3.20(1H,m),3.35-3.45(3H,m),3.52(2H,q,J＝5.7Hz),3.61(1H,t,J＝6.7Hz),3.71(3H,s),4.57(1H,t,J＝10.0Hz),4.75(1H,t,J＝5.8Hz),6.52(1H,d,J＝9.1Hz),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(2H,d,J＝9.1Hz),7.29(2H,d,J＝9.1Hz),7.38(2H,d,J＝8.5Hz),8.71(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:404(MH+)。
<实施例15-1>
[化136]
(+)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
(-)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
将(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲，使用光学异构体分离用柱(CHIRALPAK ID)，进行高速液体层析法(己烷：乙醇＝1：1，流速15.0mL)的光学拆分。以滞留时间7.91分钟的异构体A(-)及滞留时间17.78分钟的异构体B(+)，各自得到白色固体的标题化合物。
异构体A(-)：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.13-3.20(1H,m),3.35-3.45(3H,m),3.52(2H,q,J＝5.7Hz),3.61(1H,t,J＝6.7Hz),3.71(3H,s),4.57(1H,t,J＝10.0Hz),4.75(1H,t,J＝5.8Hz),6.52(1H,d,J＝9.1Hz),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(2H,d,J＝9.1Hz),7.29(2H,d,J＝9.1Hz),7.38(2H,d,J＝8.5Hz),8.71(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:404(MH+)。
[α]D 25＝-140(c0.1，EtOH)
异构体B(+)：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.13-3.20(1H,m),3.35-3.45(3H,m),3.52(2H,q,J＝5.7Hz),3.61(1H,t,J＝6.7Hz),3.71(3H,s),4.57(1H,t,J＝10.0Hz),4.75(1H,t,J＝5.8Hz),6.52(1H,d,J＝9.1Hz),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(2H,d,J＝9.1Hz),7.29(2H,d,J＝9.1Hz),7.38(2H,d,J＝8.5Hz),8.71(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:404(MH+)。
[α]D 26＝+140(c0.1,EtOH)
<实施例16-1>
[化137]
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸
2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸乙酯(258mg)的甲醇溶液(3.0mL)中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.6mL)作成反应液。使反应液在室温进行30分钟搅拌。反应液中加入1mol/L盐酸作成酸性(pH1)，以乙酸乙酯进行萃取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，将粗生成物以二异丙基醚洗净，得到白色固体的标题化合物(228mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.34(1H,t,J＝9.8Hz),3.44-3.51(1H,m),3.63(1H,t,J＝8.6Hz),3.71(3H,s),3.93(1H,d,J＝17.7Hz),4.05(1H,d,J＝17.7Hz),4.51-4.56(1H,m),6.56(1H,d,J＝9.2Hz),6.89(2H,d,J＝8.6Hz),7.03(2H,t,J＝8.6Hz),7.28(2H,d,J＝8.6Hz),7.33-7.37(2H,m),8.58(1H,s),12.9(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z:402(MH+)。
[α]D 24＝-90(c0.31，EtOH)。
使用对应的酯体，以与实施例16-1同样方法实施，得到以下的实施例16-2～16-3。
它们的构造及频谱数据如表88所示。
[表88]
<实施例17-1>
[化138]
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基乙酰胺
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸(103mg)的四氢呋喃溶液(1.3mL)中，冷却下加入1-羟基苯并三唑(46mg)、甲基胺(0.5mL，2mol/L，四氢呋喃溶液)，及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺(53mg)作成反应液。使反应液在室温进行3小时搅拌。于反应液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，残渣以制备型TLC(氯仿：甲醇＝9：1)精制，将粗生成物以二异丙基醚洗净，得到白色固体的标题化合物(81mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.83(3H,d,J＝4.9Hz),3.50(1H,dd,J＝9.8,6.7Hz),3.57(1H,d,J＝17.1Hz),3.77(1H,t,J＝7.4Hz),3.80(3H,s),3.88-3.94(1H,m),4.00(1H,t,J＝9.8Hz),4.64(1H,d,J＝17.1Hz),6.67(2H,t,J＝8.6Hz),6.89(2H,d,J＝8.6Hz),6.92-6.96(2H,m),7.04(1H,d,J＝6.7Hz),7.15(2H,d,J＝8.6Hz),7.80(1H,brs),7.87(1H,d,J＝4.9Hz)。
MS(ESI+)m/z:415(MH+)。
[α]D 25＝-152(c0.31，EtOH)。
使用对应的羧酸体及胺体，以与实施例17-1同样方法实施，得到以下的实施例17-2～17-3。
它们的构造及频谱数据如表89所示。
[表89]
<实施例18-1>
[化139]
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸(异构体A)
取代2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸乙酯，使用(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸乙酯(异构体A)，以与实施例16-1同样方法实施，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,d,J＝7.4Hz),3.27-3.41(2H,m),3.61(1H,t,J＝9.1Hz),3.71(3H,s),4.58(1H,q,J＝7.4Hz),4.66(1H,dd,J＝11.6,9.2Hz),6.55(1H,d,J＝9.2Hz),6.88(2H,d,J＝8.6Hz),7.03(2H,t,J＝8.6Hz),7.31-7.36(4H,m),8.46(1H,s),12.8(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z:416(MH+)。
[α]D 25＝-103(c0.33，EtOH)。
<实施例19-1>
[化140]
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸酰胺(异构体A)
取代(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸，使用(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸(异构体A)，以与实施例17-1同样方法实施，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(3H,d,J＝7.3Hz),2.62(3H,d,J＝4.9Hz),3.28(1H,t,J＝9.8Hz),3.43-3.51(1H,m),3.68(1H,t,J＝8.6Hz),3.71(3H,s),4.48-4.55(2H,m),6.54(1H,d,J＝9.2Hz),6.87(2H,d,J＝8.6Hz),7.04(2H,t,J＝8.6Hz),7.31-7.38(4H,m),7.83(1H,d,J＝4.9Hz),8.67(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z:429(MH+)。
[α]D 25＝-19g(c0.34，EtOH)。
<实施例20-1>
[化141]
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸(异构体B)
取代2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸乙酯，使用(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸乙酯(异构体B)，以与实施例16-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(3H,d,J＝7.4Hz),3.20(1H,t,J＝9.2Hz),3.43-3.50(1H,m),3.68-3.74(1H,m),3.72(3H,s),4.49(1H,dd,J＝11.0,8.6Hz),4.62(1H,q,J＝7.4Hz),6.53(1H,d,J＝8.6Hz),6.90(2H,d,J＝8.6Hz),7.03(2H,t,J＝9.2Hz),7.27(2H,d,J＝8.6Hz),7.32-7.38(2H,m),8.61(1H,s),12.9(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z:416(MH+)。
[α]D 25＝-111(c0.32，EtOH)。
<实施例21-1>
[化142]
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸酰胺(异构体B)
取代(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸，使用(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸(异构体B)，以与实施例17-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(3H,d,J＝7.3Hz),2.57(3H,d,J＝4.9Hz),3.24(1H,t,J＝9.8Hz),3.34-3.44(1H,m),3.66(1H,t,J＝8.6Hz),3.72(3H,s),4.56(1H,q,J＝7.3Hz),4.69(1H,dd,J＝11.6,9.2Hz),6.50(1H,d,J＝9.2Hz),6.89(2H,d,J＝8.6Hz),7.03(2H,t,J＝9.2Hz),7.30(2H,d,J＝8.6Hz),7.34-7.38(2H,m),7.87(1H,d,J＝4.9Hz),8.60(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:429(MH+)。
[α]D 25＝-94(c0.30，EtOH)。
<实施例22-1>
[化143]
2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸
取代2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸乙酯，使用2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸乙酯，以与实施例16-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(3H,s),1.53(3H,s),3.36(1H,t,J＝9.2Hz),3.60-3.80(1H,m),3.76(3H,s),3.78-3.86(1H,m),4.60-4.68(1H,m),6.06(1H,brs),6.72-6.78(2H,m),6.84(2H,d,J＝8.6Hz),7.07-7.13(2H,m),7.23(2H,d,J＝8.6Hz),7.61(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z:430(MH+)。
实施例22-2
[化144]
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸
于2-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸乙酯(18mg)的甲醇溶液(0.2mL)中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.2mL)作成反应液。使反应液在室温进行18小时搅拌。反应液中加入1mol/L盐酸作成pH1，进行减压下浓缩。于得到的残渣加入水，滤取析出物后，以制备型TLC(氯仿：甲醇＝10：1)进行精制，得到无色固体的标题化合物(4.4mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(3H,s),1.42(3H,s),3.12(2H,t,J＝8.6Hz),3.28-3.37(1H,m),3.47-3.59(1H,m),3.70(1H,t,J＝8.3Hz),4.53-4.62(3H,m),6.64(1H,d,J＝11.6Hz),6.70(1H,brs),7.02(2H,t,J＝8.9Hz),7.31-7.40(3H,m),8.73(1H,brs),12.47(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z:460(MH+)。
[α]D 27＝-163(c0.09，DMSO)
<实施例23-1>
[化145]
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N，2-二甲基丙酸酰胺
取代(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酸，使用2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸，以与实施例17-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.53(3H,s),1.72(3H,s),2.69(3H,d,J＝4.9Hz),3.45-3.49(1H,m),3.80(3H,s),3.85(2H,dd,J＝7.3,4.3Hz),3.93-3.98(1H,m),6.73(1H,brs),6.78(2H,t,J＝9.2Hz),6.89(2H,t,J＝8.6Hz),7.08(2H,dd,J＝9.2,4.9Hz),7.17(2H,d,J＝8.6Hz),7.36(1H,d,J＝4.3Hz),7.88(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z:443(MH+)。
[α]D 29＝-109(c0.31,EtOH)。
<实施例24-1>
[化146]
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
于[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(100mg)的乙醇溶液(5mL)中加入10％钯碳(10mg)作成反应液。反应液在氢环境下进行1小时搅拌。使反应液进行硅藻土过滤，溶剂进行减压下浓缩后，得到无色油状的中间体化合物(3S*,4R*)-3-氨基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯烷-2-酮。于得到的(3S*,4R*)-3-氨基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(66mg)的四氢呋喃溶液(2.6mL)中，加入4-氟苯基异氰酸酯(28μL)作成反应液。使反应液在室温进行20分钟搅拌。反应液进行减压浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～乙酸乙酯)进行精制，得到白色固体的标题化合物(91mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.81(3H,s),3.40(1H,dd,J＝9.8,9.2Hz),3.53(1H,t,J＝9.2Hz),3.73-3.81(1H,m),3.75(3H,s),4.57(1H,dd,J＝9.8,8.6Hz),6.52(1H,d,J＝8.6Hz),6.74(2H,d,J＝11.0Hz),6.97-7.05(2H,m),7.30-7.36(2H,m),8.72(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:394(MH+)。
[α]D 27＝-143(c0.10，EtOH)
使用对应的Cbz体及异氰酸酯，以与实施例24-1同样地，得到以下的实施例24-2～24-24。
它们的构造及频谱数据如表90～100所示。
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
<实施例25-1>
[化147]
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
取代[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯，使用[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯，以与实施例24-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.14-3.20(1H,m),3.28-3.42(2H,m),3.48-3.52(2H,m),3.57-3.66(2H,m),3.72(3H,s),4.66(1H,dd,J＝11.0,8.6Hz),4.73(1H,t,J＝5.5Hz),6.45(1H,d,J＝8.6Hz),6.75-6.80(2H,m),6.98-7.04(2H,m),7.30-7.36(2H,m),7.44(1H,dd,J＝9.2,9.2Hz),8.60(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:406(MH+)。
[α]D 27＝-118(c0.10，EtOH)
<实施例26-1>
[化148]
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
取代[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯，使用[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯，以与实施例24-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.21-3.30(1H,m),3.36-3.45(1H,m),3.48-3.62(4H,m),3.71-3.78(1H,m),3.76(3H,s),4.66(1H,dd,J＝10.4,8.6Hz),4.77(1H,t,J＝5.5Hz),6.51(1H,d,J＝8.6Hz),6.75(2H,d,J＝11.0Hz),6.99-7.06(2H,m),7.31-7.37(2H,m),8.68(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:424(MH+)。
[α]D 27＝-139(c0.11，EtOH)
<实施例27-1>
[化149]
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸，以与实施例1-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.55(1H,t,J＝8.5Hz),3.74-3.82(1H,m),3.80(3H,s),3.89(3H,s),4.01(1H,t,J＝8.2Hz),4.10(1H,dd,J＝8.5,8.2Hz),6.08(1H,brs),6.79(2H,t,J＝8.8Hz),6.89(2H,d,J＝9.1Hz),7.12(2H,q,J＝4.6Hz),7.20(2H,d,J＝9.1Hz),7.50(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z:374(MH+)。
[α]D 27＝+144(c0.12,EtOH)
<实施例27-2>
[化150]
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸，以与实施例1-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.54-3.61(1H,m),3.73(3H,s),3.76(3H,s),3.80-3.89(2H,m),4.46(1H,t,J＝8.9Hz),6.67(1H,d,J＝8.6Hz),6.77(2H,d,J＝8.6Hz),7.00-7.05(2H,m),7.32-7.36(2H,m),8.83(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:410(MH+)。
[α]D 25＝-208(c0.20，EtOH)
<实施例28-1>
[化151]
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
氩环境下、1-[(3S*,4R*)-4-(4-苄基氧基-2,6-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲(490mg)的乙醇溶液(10mL)中，加入10％钯碳(49mg)作成反应液。反应液于氢环境下在室温进行4小时搅拌。使反应液进行硅藻土过滤，将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～乙酸乙酯)进行精制，得到白色固体的标题化合物(383mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.23-3.28(1H,m),3.41(1H,t,J＝9.2Hz),3.74(1H,q,J＝9.6Hz),4.52(1H,dd,J＝10.7,8.3Hz),6.41(2H,d,J＝10.4Hz),6.45(1H,d,J＝7.9Hz),6.99-7.04(2H,m),7.31-7.35(2H,m),8.01(1H,s),8.66(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:366(MH+)。
[α]D 28＝-151(c0.1，EtOH)
<实施例28-2>
[化152]
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-苯基脲
取代1-[(3S*,4R*)-4-(4-苄基氧基-2,6-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，使用1-[(3S*,4R*)-4-(4-苄基氧基-2,6-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-苯基脲，以与实施例28-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25-3.30(1H,m),3.42(1H,t,J＝8.6Hz),3.74(1H,q,J＝9.6Hz),4.53(1H,dd,J＝11.0,8.6Hz),6.41-6.47(3H,m),6.86(1H,t,J＝7.3Hz),7.18(2H,t,J＝7.9Hz),7.32(2H,d,J＝7.9Hz),8.03(1H,s),8.60(1H,s),10.35(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z:348(MH+)。
<实施例28-3>
[化153]
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟吲哚啉-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
取代1-[(3S*,4R*)-4-(4-苄基氧基-2,6-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，使用1-[(3S*,4R*)-4-(1-苄基-6-氟吲哚啉-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，以与实施例28-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.83(2H,t,J＝8.5Hz),3.11(1H,t,J＝9.7Hz),3.35-3.44(3H,m),3.53-3.61(1H,m),4.47(1H,dd,J＝11.5,9.1Hz),5.68(1H,br),6.20(1H,d,J＝11.5Hz),6.36(1H,d,J＝8.5Hz),7.00-7.05(2H,m),7.11(1H,d,J＝7.9Hz),7.33-7.37(2H,m),7.87(1H,s),8.55(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:373(MH+)。
[α]D 27＝-202(c0.12，EtOH)
<实施例28-4>
[化154]
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-乙炔基苯基)脲
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-{4-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯基}脲(66mg)的甲醇溶液(1.4mL)中，冰冷下加入碳酸钾(1mg)作成反应液。使反应液在室温进行8小时搅拌。反应液进行减压下浓缩，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝1：1～乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝4：1)进行精制，得到无色固体的标题化合物(44mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.27-3.32(1H,m),3.45(1H,t,J＝9.2Hz),3.75(3H,s),3.80(1H,ddd,J＝11.0,9.2,9.2Hz),3.98(1H,s),4.56(1H,dd,J＝11.0,8.6Hz),6.57(1H,d,J＝8.6Hz),6.70-6.77(2H,m),7.28(2H,d,J＝8.6Hz),7.35(2H,d,J＝8.6Hz),8.07(1H,s),8.89(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:386(MH+)。
[α]D 28＝-147(c0.11，EtOH)
<实施例28-5>
[化155]
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-[2,6-二氟-4-(甲基氨基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-氧代吡咯烷-3-基}苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg)中加入三氟乙酸(1mL)作成反应液。反应液在60℃进行1小时搅拌。反应液进行减压下浓缩后，残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯)进行精制，得到无色固体的标题化合物(30mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.63(3H,d,J＝4.9Hz),3.25(1H,t,J＝10.1Hz),3.37(1H,t,J＝8.9Hz),3.67(1H,q,J＝9.8Hz),4.52(1H,dd,J＝11.0,8.6Hz),6.16(2H,d,J＝12.0Hz),6.21(1H,d,J＝4.9Hz),6.40(1H,d,J＝8.6Hz),6.99-7.04(2H,m),7.32-7.36(2H,m),7.98(1H,s),8.61(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:379(MH+)。
[α]D 24＝-54(c0.14,EtOH)
<实施例28-6>
[化156]
1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
氩环境下、1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲(13mg)的二氯甲烷(0.66mL)与乙腈(0.66mL)混合溶液中，冷却下加入Dess-Martin试剂(14mg)作成反应液。使反应液在室温进行3小时搅拌。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝1：1～乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝9：1)进行精制，得到无色固体的标题化合物(11mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.64-2.67(2H,m),3.15(2H,t,J＝5.2Hz),3.27(1H,t,J＝8.6Hz),3.53(1H,t,J＝8.9Hz),3.89(1H,q,J＝9.8Hz),4.65(1H,dd,J＝11.6,8.6Hz),6.53(1H,d,J＝8.6Hz),7.00-7.04(2H,m),7.32-7.37(3H,m),7.82(1H,d,J＝6.1Hz),8.04(1H,s),8.69(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:386(MH+)。
<实施例29-1>
[化157]
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-氧代吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基苯甲酰胺
3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-氧代吡咯烷-3-基}苯基三氟甲烷磺酸酯(300mg)的甲苯溶液(6mL)中，加入乙腈(3mL)、乙酸钯(II)(14mg)、(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(rac-BINAP)(38mg)、六羰基钼(Mo(CO)6)(240mg)、碳酸铯(236mg)、及二甲基胺(3mL，2.0M四氢呋喃溶液)作成反应液。使反应液在氩环境下、在70℃进行3小时搅拌。使反应液进行硅藻土过滤，以乙酸乙酯洗净。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝9：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(192mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.88(3H,s),2.95(3H,s),3.35-3.39(1H,m),3.51(1H,t,J＝8.9Hz),3.94(1H,q,J＝9.6Hz),4.58(1H,dd,J＝10.7,8.3Hz),6.50(1H,d,J＝7.9Hz),6.98-7.03(2H,m),7.17(2H,d,J＝9.2Hz),7.29-7.33(2H,m),8.11(1H,s),8.71(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:421(MH+)。
[α]D 28＝-111(c0.1，EtOH)
<实施例29-2>
[化158]
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-氧代吡咯烷-3-基}-N-甲基苯甲酰胺
取代二甲基胺，使用甲基胺，以与实施例29-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.77(3H,d,J＝4.9Hz),3.34-3.40(1H,m),3.51(1H,t,J＝9.2Hz),3.93(1H,q,J＝9.6Hz),4.60(1H,dd,J＝10.4,7.9Hz),6.53(1H,d,J＝7.9Hz),6.98-7.03(2H,m),7.29-7.32(2H,m),7.52(2H,d,J＝9.8Hz),8.13(1H,s),8.56-8.60(1H,m),8.74(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:407(MH+)。
[α]D 28＝-167(c0.1，EtOH)
<实施例30-1>
[化159]
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
氩环境下、3,5-二氟-4-[(3R*,4S*)-4-(3-(4-氟苯基)脲基)-5-氧代吡咯烷-3-基]苯基三氟甲烷磺酸酯(150mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)中，加入氰化锌(53mg)、及四(三苯基膦)钯(18mg)作成反应液。反应液在80℃进行5小时搅拌。使反应液进行硅藻土过滤，将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～乙酸乙酯)进行精制，得到白色固体的标题化合物(100mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.33-3.38(1H,m),3.52(1H,t,J＝10.1Hz),3.95(1H,q,J＝9.8Hz),4.58(1H,dd,J＝10.4,7.3Hz),6.51(1H,d,J＝7.9Hz),6.98-7.04(2H,m),7.27-7.32(2H,m),7.81(2H,d,J＝8.6Hz),8.18(1H,s),8.75(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:375(MH+)。
[α]D 28＝-145(c0.1，EtOH)
<实施例31-1>
[化160]
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-氧代吡咯烷-3-基}苯甲酰胺
氩环境下、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲(160mg)的甲醇溶液(4mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.21mL)作成反应液。使反应液在室温进行1小时加热搅拌。反应液中加入1mol/L盐酸(1mL)作成酸性(pH1)，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝95：5)进行精制，得到白色固体的标题化合物(37mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.34-3.41(1H,m),3.52(1H,t,J＝9.2Hz),3.94(1H,q,J＝9.6Hz),4.62(1H,dd,J＝10.7,8.3Hz),6.52(1H,d,J＝7.9Hz),6.99-7.05(2H,m),7.30-7.34(2H,m),7.58(2H,d,J＝9.8Hz),7.64(1H,s),8.10(1H,s),8.14(1H,s),8.74(1H,s)。
MS(ESI-)m/z:391(M-H)-。
HRESIMS(-):391.10226(作为C18H14F3N4O3计算值391.10180)。
[α]D 28＝-130(c0.1，EtOH)
<实施例32-1>
[化161]
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯223mg)的乙醇溶液(12mL)中加入10％钯碳(22mg)作成反应液。反应液在氢环境下进行1小时搅拌。使反应液进行硅藻土过滤，滤液进行减压浓缩后得到白色固体的(3S*,4R*,Z)-3-氨基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮O-甲基肟。于得到的(3S*,4R*,Z)-3-氨基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮O-甲基肟(140mg)的四氢呋喃溶液(2mL)中加入4-氟苯基异氰酸酯(68.3μL)作成反应液。使反应液在室温进行1小时搅拌。反应液进行减压下浓缩后，藉由将残渣以二氧化硅凝胶柱层析法(乙酸乙酯：甲醇＝10：1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(156mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.13(1H,t,J＝9.1Hz),3.22-3.30(1H,m),3.48(1H,t,J＝8.2Hz),3.59(3H,s),3.70(3H,s),4.82(1H,t,J＝9.4Hz),6.40(1H,d,J＝9.7Hz),6.69(1H,s),6.86(2H,d,J＝8.5Hz),6.99-7.05(2H,m),7.26(2H,d,J＝8.5Hz),7.32-7.36(2H,m),8.45(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:373(MH+)。
[α]D 28＝-72(c0.31，DMSO)
使用对应的亚氨基体及异氰酸酯，以与实施例32-1同样方法实施，得到以下的实施例32-2～32-20。
它们的构造及频谱数据如表101～表107所示。
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
<实施例33-1>
[化162]
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-羟基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]亚氨基}-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯基)脲(290mg)的1,4-二噁烷溶液(1.5mL)中，加入水(1.35mL)、及三氟乙酸(135μL)作成反应液。将反应液在室温进行30分钟搅拌。然后，于反应液中冰冷下加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，藉由使残渣以二异丙基醚洗净，得到白色固体的标题化合物(212mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.19(1H,t,J＝9.1Hz),3.30(1H,q,J＝8.7Hz),3.55(1H,t,J＝8.2Hz),3.76(3H,s),4.80(1H,t,J＝9.4Hz),6.37(1H,d,J＝9.1Hz),6.43(1H,s),6.92(2H,d,J＝8.5Hz),7.04-7.10(2H,m),7.32(2H,d,J＝8.5Hz),7.36-7.40(2H,m),8.49(1H,s),8.89(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:359(MH+)。
[α]D 29＝-95(c0.30,EtOH)
<实施例33-2>
[化163]
(-)-1-((3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(羟基亚氨基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯基)脲
取代1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]亚氨基}-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯基)脲，使用1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]亚氨基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯基)脲，以与实施例33-1同样方法实施，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.26-3.33(1H,m),3.42(1H,t,J＝8.6Hz),3.49-3.57(1H,m),3.75(3H,s),5.02(1H,t,J＝9.8Hz),6.33(1H,d,J＝8.6Hz),6.48(1H,s),6.72(2H,d,J＝10.4Hz),6.97-7.04(2H,m),7.26-7.32(2H,m),8.52(1H,s),8.90(1H,s)。
MS(ESI+)m/z:395(MH+)。
[α]D 26＝-21(c0.10，EtOH)
<实施例34-1>
[化164]
(-)-1-{(3S*,4R*)-1-[(2H-四唑-5-基)甲基]-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
于1-[(3S*,4R*)-1-(氰基甲基)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲(35mg)的甲苯(850μL)与N,N-二甲基甲酰胺(500μL)混合溶液中，加入叠氮化钠(22mg)、三乙基胺(47μL)、及乙酸(19uL)，作成反应液。反应液在125℃进行2小时搅拌。反应液放冷至室温后，加入10％柠檬酸水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。使有机层以水、及饱和食盐水依序洗净后，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下浓缩后，得到的粗生成物以二乙基醚洗净，得到薄褐色固体的标题化合物(24mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.12(2H,t,J＝8.6Hz),3.31-3.35(1H,m),3.64(1H,t,J＝9.2Hz),3.71-3.78(1H,m),4.55(2H,t,J＝9.2Hz),4.70-4.76(2H,m),4.85-4.89(1H,m),6.51(1H,d,J＝9.2Hz),6.64(1H,d,J＝11.0Hz),7.01-7.06(2H,m),7.34-7.40(3H,m),8.67(1H,s),16.47(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z:456(MH+)。
[α]D 26＝-120(c0.09，EtOH)
接着本发明化合物，具有有用性的成绩以试验例表示。
<试验例1>
对人类FPRL1的激动剂活性测定试验
(1-1)人类FPRL1表达载体的构筑
以来自单核球性白血病细胞株THP-1(TIB-202、ATCC)的cDNA作为模板，使用序列编号1所示的正向引物与序列编号2所示的反向引物，并以使用KOD-plus-ver.2(KOD-211、TOYOBO)的PCR反应将人类FPRL(序列编号3)扩增。将扩增的PCR产物及pCMV-script vector(212220、STRATAGENE)使用Hind III(1060A、TaKaRa)及XhoI(1094A、TaKaRa)消化，得到的消化物使用Ligation high ver.2(LGK-201、TOYOBO)连接。连接产物转化至DH5α(DNA-901、TOYOBO)，以含100μg/mL卡那霉素的LB培养基进行培养后，使用HiSpeed Plasmid Maxi Kit(12662、QIAGEN)进行精制。
(1-2)人类Gα15表达载体的构筑
以来自骨髓性白血病细胞株HL-60(CCL-240、ATCC)的cDNA作为模板，使用序列编号4所示的正向引物与序列编号5所示的反向引物，并藉由使用KOD-plus-ver.2的PCR反应将人类Gα15(序列编号6)扩增。扩增的PCR产物及pCMV-script vector使用HindIII及XhoI进行消化，将得到的消化物使用Ligation high ver.2连接。连接产物转化至DH5α，以含100μg/mL卡那霉素的LB培养基进行培养后，使用HiSpeed Plasmid Maxi Kit进行精制。
(2-1)HEK293培养及传代方法
HEK293(JCRB9068、NIBIO)，使用含10％FBS及1x青霉素-链霉素(15140-122、GIBCO)的DMEM(11885-092、GIBCO)，在5％CO2且37℃的培育箱内培养。传代是使到达80-90％高浓度细胞状态的细胞以PBS(-)洗净后，以0.25％胰蛋白酶-EDTA(25200-072、GIBCO)剥离后进行离心，以新的培养基进行再悬浊后，于Collagen Type 1Coated dish(4020-010、IWAKI)以split ratio＝1：8播种(3日培养)。
(2-2)人类FPRL1及Gα15表达载体的导入
到达80-90％高浓度细胞状态的HEK293以PBS(-)洗净，以0.25％胰蛋白酶-EDTA剥离后离心后，以除去1x青霉素-链霉素的新的培养基进行再悬浊。以成为5x105个细胞/2.5mL/孔的方式，于Collagen Type 1coated 6-孔plate(4810-010、IWAKI)播种并进行过夜培养。第二天将人类FPRL1及Gα15表达载体使用Lipofectamine 2000 transfectionreagent(11668-019、Lifetechnologies)导入。首先将人类FPRL1及Gα15表达载体在2μg/250μL/孔，以Lipofectamine 2000 transfection reagent成为4μL/250μL/孔的方式，以Opti-MEM I Reduced Serum Medium(31985-070、GIBCO)各自稀释。使慢慢扩散，进行5分钟室温温育后，将载体溶液与Lipofectamine 2000 transfection reagent等量混合。进一步为形成载体与Lipofectamine 2000 transfection reagent的复合体，在室温进行20分钟温育后，于已播种的细胞培养基中分别添加500μL/孔。经处理的细胞经24小时的培养后，于Poly-D-Lysine coated 96-孔板(356640、BD Biosciences)以7x104个细胞/100μL/孔细胞数进行播种，进一步将经24小时培养的细胞用于细胞内钙动员试验测定。
(3)人类FPRL1激动剂活性评估(细胞内钙动员试验)
首先将各试验化合物适量秤量，加入二甲基亚砜(DMSO)溶解以成为10-2M。为了计算激动剂活性的EC50值，使化合物溶液以DMSO每10倍进行阶段稀释，作成从10-2M～10-9M的8个浓度。使作成的各浓度的化合物溶液以Fluo-4NW Calcium Assay Kit(F36206、Lifetechnologies)所含有的检测缓冲液进行100倍稀释后，各100μL分注至V-bottom的96-孔板，分注后的板至测定为止装设于Flexstation(Molecular Devices)。
接着，于Fluo-4NW dye mix加入10mL的检测缓冲液及100μL的丙磺舒(probenecid)溶液(250mM stock中加入1mL的检测缓冲液而溶解者)，充分混合进行溶解。除去前日播种的细胞的培养基，各添加90μL/孔溶解的Fluo-4 NW dye mix，45分钟37℃遮光下使其反应。使反应后的细胞与化合物添加用尖端嘴设置于Flexstation，测定因化合物添加造成的经时荧光强度变化[化合物添加量＝10μL(最终浓度：10-5M～10-12M)、激发波长485nm、测定波长525nm、1.5sec×54read]。算出由相对荧光单位的最大值减去DMSO添加时的基准值的值，用于解析。测定数据全部使用数据解析工具Prism4进行解析。作为EC50值，算出产生50％最大活性化的摩尔浓度。得到的各试验化合物的EC50值如以下的表I～表V所示。
[表I]
[表II]
[表III]
[表IV]
[表V]
由表I～表V，可知本发明的化合物(I)、或其药理学上所容许的盐具有强力FPRL1激动剂作用。
<试验例2>
对于Lipopolysaccharide诱发的嗜中性球浸润小鼠肺的效果
对小鼠(BALB/c、雄)经口给与待试验化合物，30分钟后置入塑料容器。使溶解于生理食盐液的lpopolysaccharide(0.3mg/mL)以超音波式吸入器(NE-U17、Omron)雾化，对小鼠喷雾10分钟。5小时后，使经麻醉的小鼠失血致死，于气管插入套管后，以含0.4％柠檬酸钠的0.85％NaCl液1mL进行支气管洗净(BAL)。重复该操作3次，得到BAL液。将BAL液在4℃、5分钟、×200g进行离心，沉淀悬浮于含0.1％BSA的生理食盐液。使用特克液在显微镜下计算白血球数，算出总白血球数。使用细胞离心抹片器3(ThermoBioAnalysisJapan)，将白血球固定于载玻片。以Diff-Quik stain(国际试剂)染色，在显微镜下计算白血球，并算出嗜中性球的比率。总白血球数乘以嗜中性球的比率，算出总嗜中性球数。待试验化合物的效果，将相对于控制组嗜中性球数的抑制率以百分率(％)表示。将得到的各试验化合物的抑制率用以下的表VI～VIII所示。
[表VI]
[表VII]
待试验化合物 抑制率(％) 给与量(mg/kg)
实施例1-12 96.8 1
实施例1-16 95.8 1
实施例1-18 98.3 1
实施例1-22 93.1 1
实施例1-23 98.9 3
实施例1-31 69.7 1
实施例1-53 78.9 1
实施例1-54 98.6 3
实施例1-55 83.7 3
实施例12-1 97.4 3
实施例25-1 99.1 3
实施例26-1 99.6 1
实施例32-1 99.0 3
实施例32-3 99.1 3
实施例32-5 99.8 1
[表VIII]
由表VI、～VIII可知本发明的化合物(I)、或其药理学上所容许的盐具有强力嗜中性球浸润抑制作用。
工业实用性
本发明的化合物藉由强力FPRL1激动剂作用的嗜中性球浸润抑制作用，而可用作为炎症性疾病、慢性气管疾病、癌、败血症、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍等的治疗药或其预防药。
[序列表freetext]
<序列表1>
序列编号1是为了使人类FPRL1(序列编号3)的DNA扩增所使用的正向引物的序列，且附加有HindIII识别部位。
<序列表2>
序列编号2是为了使人类FPRL1(序列编号3)的DNA扩增所使用的反向引物的序列，且附加有XhoI识别部位。
<序列表3>
序列编号3为人类FPRL1的开放阅读框(ORF)，且翻译为氨基酸的部位的DNA序列。
<序列编号4>
序列编号4是为了使人类Gα15(序列编号6)的DNA扩增所使用的正向引物的序列，且附加有HindIII识别部位。
<序列编号5>
序列编号5是为了使人类Gα15(序列编号6)的DNA扩增所使用的反向引物的序列，且附加有XhoI识别部位。
<序列编号6>
序列编号6为人类Gα15的开放阅读框(ORF)，且翻译为氨基酸的部位的DNA序列。

Claims (28)

1.一种通式(I)所表示的化合物、或其药理学上所容许的盐，
[化1]
式(I)中，
Ar2为由以下的A1)、A2)、A3)、A6)及A7)所构成群组中选出的基团：
[化2]
Ar2为A2)时，W1为CH或氮原子；
Ar2为A2)时，W2为CH或氮原子；
Ar2为A3)或A6)时，W3为氧原子或硫原子；
Ar2为A3)或A6)时，W4为CH；
Ar2为A7)时，W5为CH2、氧原子或硫原子；
Ar2为A7)时，W6为C＝O、CH2、CHOH或NH；
Ar2为A1)、A2)或A3)时，R6为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C6烷基、任选被卤素原子取代的C1～C6烷氧基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、-CONR10R11或-NR10R11，R6为-CONR10R11或-NR10R11时，R10为氢原子、C1～C6烷基或C1～C6酰基，R11为氢原子、或C1～C6烷基；
Ar2为A1)、A2)、A3)、A6)或A7)时，R7为氢原子、卤素原子、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；
Ar2为A1)或A7)时，R8为氢原子、卤素原子或C1～C6烷基；且
Ar2为A7)时，m为0或1；
但，Ar2为A1)时，R6、R7及R8的取代基组合为氢原子与卤素原子的情形除外；
Ar1为由以下的B1)、B2)、B3)、B4)、B5)、B6)、B7)、B8)、B9)、B10)、B11)及B12)所构成群组中选出的基团：
Ar1为B2)、B3)、B7)、B8)、B10)、B11)或B12)时，R12为氢原子、卤素原子或任选被卤素原子取代的C1～C6烷基；
Ar1为B1)时，R12为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6烷基、任选被卤素原子取代的C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6酰基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基羰基、C1～C6烷基磺酰基、-CONR10R11、苯基、苯基氧基、含有氧原子和氮原子的5元环芳香族杂环基，R12为-CONR10R11时，R10为氢原子，R11为C1～C6烷基，R13为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、或C1～C6烷基、或R12与R13一起形成C3～C5亚烷基或C1～C2亚烷基二氧基；
Ar1为B6)时，R13为氢原子或卤素原子；
Ar1为B9)时，R14及R15独立为氢原子、卤素原子或C1～C6烷基；
Ar1为B2)时，W10及W11一者为氮原子，另一者为CH或氮原子；
Ar1为B6)、B7)、B8)、B9)、B10)、B11)或B12)时，W12为氧原子、硫原子、或N-R16，W12为N-R16时，R16为氢原子；
Ar1为B6)、B7)、B8)或B9)时，W13为CH或氮原子；
X为由以下的a)、b)及c)所构成群组中选出的基团：
a)氧原子或硫原子
b)NR4
c)NOR4
X为b)或c)时，R4为氢原子、苯基、任选被C1～C6烷基取代的含有2个氮原子的5元环芳香族杂环基或含有氧原子和氮原子的5-7元饱和杂环基或任选被羟基或C1～C6烷氧基羰基取代的C1～C6烷基；
R1为氢原子、C1～C6烷氧基或任选被羧基、卤素原子、C1～C6烷氧基羰基、羟基、C1～C6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基、苯基、C1～C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C3～C6环烷基、氰基、任选被C1～C6烷基取代的含有由氧原子和氮原子中选出的1-4个原子的5元环芳香族杂环基或含有1个氮原子的6元环芳香族杂环基取代的C1～C6烷基；
R2、R3各自独立，为氢原子、C1～C6烷基、或R2与R3一起形成C2～C6亚烷基；
注记*的碳原子为不对称碳原子。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，其中，
Ar2为A1)、A2)或A3)时，R6为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤C1～C6烷氧基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、-CONR10R11或-NR10R11，R6为-CONR10R11或-NR10R11时，R10为氢原子、C1～C6烷基或C1～C6酰基，R11为氢原子或C1～C6烷基；
Ar2为A1)、A2)、A3)、A6)或A7)时，R7为氢原子、卤素原子、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；且
Ar2为A1)或A7)时，R8为氢原子、卤素原子或C1～C6烷基；
但，Ar2为A1)时，R6、R7及R8的取代基组合为氢原子与卤素原子的情形除外。
3.如权利要求2所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，其中，R1为氢原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、羧基C1～C6烷基、氨基甲酰基C1～C6烷基、单C1～C6烷基氨基甲酰基C1～C6烷基、二C1～C6烷基氨基甲酰基C1～C6烷基、氨基磺酰基C1～C6烷基、芳香族杂环C1～C3烷基或苯基C1～C3烷基，所述芳香族杂环基为任选被C1～C6烷基取代的含有由氧原子和氮原子中选出的1-4个原子的5元环芳香族杂环基或含有1个氮原子的6元环芳香族杂环基；
R2及R3各自独立，为氢原子、C1～C3烷基、或R2与R3一起形成C2～C6亚烷基；
Ar1为B2)、B3)、B7)、B8)、B10)、B11)或B12)时，R12为氢原子、卤素原子、C1～C6烷基或卤C1～C6烷基；
Ar1为B1)时，R12为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1～C6烷基、卤C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6酰基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基羰基、C1～C6烷基磺酰基、-CONR10R11、苯基、苯基氧基、含有氧原子和氮原子的5元环芳香族杂环基，R12为-CONR10R11时，R10为氢原子，R11为C1～C6烷基，R13为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、或C1～C6烷基、或R12与R13一起形成C3～C5亚烷基或C1～C2亚烷基二氧基；
X为由以下的a)、b)及c)所构成群组中选出的基团：
a)氧原子
b)NR4
c)NOR4
X为b)或c)时，R4为氢原子、羟基C1～C6烷基、苯基、含有2个氮原子的5元环芳香族杂环基或含有氧原子和氮原子的5-7元饱和杂环基或C1～C6烷基。
4.如权利要求3所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，式(I)中，Ar2为由A1)、A2a)、A3)及A7a)所构成群组中选出的基团：
[化4]
Ar2为A2a)时，W2与权利要求1中Ar2为A2)时定义的同义；
Ar2为A3)时，W4与权利要求1中Ar2为A3)时定义的同义；
Ar2为A7a)时，W6与权利要求1中Ar2为A7)时定义的同义；
Ar2为A1)、A2a)、A3)或A7a)时，R7与权利要求2中Ar2为A1)、A2)、A3)或A7)时定义的同义；
Ar2为A1)或A7a)时，R8与权利要求2中Ar2为A1)或A7)时定义的同义；
Ar2为A7a)时，m与权利要求1中Ar2为A7)时定义的同义；
Ar2为A1)、A2a)、或A3)时，R6为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤C1～C6烷氧基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基亚磺酰基、-CONR10R11或-NR10R11，R6为-CONR10R11或-NR10R11时，R10为氢原子、C1～C6烷基、或C1～C6酰基，R11为氢原子、或C1～C6烷基；
Ar2为A3)时，W3为氧原子或硫原子；
但，Ar2为A1)时，R6、R7及R8的取代基组合为氢原子与卤素原子的情形除外。
5.如权利要求4所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，式(I)中，Ar1为由B1)、B2)、B6a)、B9a)及B9b)所构成群组中选出的基团：
[化5]
Ar1为B6a)时，R13为与权利要求1中Ar1为B6)时定义的同义；
Ar1为B9a)或B9b)时，R14及R15为与权利要求1中Ar1为B9)时定义的同义；
Ar1为B2)时，W10及W11为与权利要求1中Ar1为B2)时定义的同义；
Ar1为B2)时，R12为氢原子、卤素原子、C1～C6烷基或卤C1～C6烷基；
Ar1为B1)时，R12为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1～C6烷基、卤C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6酰基、C1～C6烷氧基羰基、C1～C6烷基磺酰基、-CONR10R11、苯基、苯基氧基、或含有氧原子和氮原子的5元环芳香族杂环基，R12为-CONR10R11时，R10为氢原子，R11为C1～C6烷基，R13为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、或C1～C6烷基、或R12与R13一起形成C3～C5亚烷基或C1～C2亚烷基二氧基；
Ar1为B6a)、B9a)或B9b)时，W12为氧原子或硫原子。
6.如权利要求5所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，式(I)中，Ar2为A1a)、A2b)、A3a)及A7b)所构成群组中选出的基团：
[化6]
Ar2为A1a)时，R6为与权利要求4中Ar2为A1)时定义的同义；
Ar2为A1a)或A7b)时，R8与权利要求2中Ar2为A1)或A7)时定义的同义；
Ar2为A7b)时，m与权利要求1中Ar2为A7)时定义的同义；
R1为氢原子、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、羟基C1～C4烷基、羧基C1～C3烷基、氨基甲酰基C1～C3烷基、单C1～C2烷基氨基甲酰基C1～C3烷基或二C1～C2烷基氨基甲酰基C1～C3烷基；
R2及R3各自独立，为氢原子或C1～C3烷基；
X为b)或c)时，R4为氢原子、羟基C1～C4烷基或C1～C3烷基；
Ar2为A2b)或A3a)时，R6a为C1～C3烷氧基；
Ar2为A1a)、A2b)、A3a)或A7b)时，R7为氢原子、氟原子、氯原子或C1～C3烷基；
Ar2为A7b)时，W6为C＝O、CH2或CHOH；
但，Ar1为A1a)时，R6、R7及R8的取代基组合为氢原子与卤素原子的情形除外。
7.如权利要求6所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，式(I)中，Ar2为A1a)及A2b)所构成群组中选出的基团：
[化7]
Ar2为A2b)时，R6a为与权利要求6中Ar2为A2b)时定义的同义；
Ar2为A1a)时，R8与权利要求2中Ar2为A1)时定义的同义；
Ar2为A1a)时，R6为氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤C1～C6烷氧基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基亚磺酰基或-CONR10R11，R6为-CONR10R11时，R10为氢原子、C1～C6烷基、或C1～C6酰基，R11为氢原子、或C1～C6烷基；
Ar2为A1a)或A2b)时，R7为氢原子、氟原子或氯原子；
但，Ar2为A1a)时，R6、R7及R8的取代基组合为氢原子与卤素原子的情形除外。
8.如权利要求7所述的化合物、或药理学上所容许的盐，式(I)中，Ar1为B1)、B2)、B6b)、B9c)及B9d)所构成群组中选出的基团：
[化8]
R1为氢原子、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或羟基C1～C4烷基；
Ar1为B1)或B2)时，R12为氢原子、氟原子、氯原子或C1～C3烷基；
Ar1为B1)或B6b)时，R13为氢原子、氟原子或氯原子；
Ar1为B9c)或B9d)时，R14为氢原子、氟原子、氯原子或C1～C3烷基；
Ar1为B9c)或B9d)时，R15为氢原子、氟原子或氯原子；
Ar1为B2)时，W10及W11一者为N，另一者为CH。
9.如权利要求8所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，式(I)中，Ar1为B1)、B6b)及B9c1)所构成群组中选出的基团：
[化9]
Ar1为B1)时，R12为与权利要求8中Ar1为B1)时定义的同义；
Ar1为B1)或B6b)时，R13为与权利要求8中Ar1为B1)或B6b)时定义的同义；
Ar1为B9c1)时，R14为与权利要求8中Ar1为B9c)时定义的同义。
10.如权利要求9所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，式(I)中，Ar2为A1b)及A2b)所构成群组中选出的基团：
[化10]
Ar2为A2b)时，R6a为与权利要求6中Ar2为A2b)时定义的同义；
Ar2为A1b)时，R6为氰基、乙基或C1～C3烷氧基；
R7为氟原子或氯原子；
Ar2为A1b)时，R8为氢原子、氟原子、氯原子或C1～C3烷基。
11.如权利要求1所述的化合物、或其药理学上所容许的盐，其中，式(I)所表示的化合物为
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(3,4-二氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
1-[(3S*,4R*)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基硫基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲、
(-)-1-(5-氯噻唑-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(5-甲基噻吩-2-基)脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-基]脲、
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-苯基脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(3-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(3,4-二氟苯基)脲、
(-)-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(对甲苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(+)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基乙酰胺、
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸、
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸酰胺、
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基}-N，2-二甲基丙酸酰胺、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-氧代吡咯烷-3-基}苯甲酰胺、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-{(3S*,4R*,Z)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基}脲、
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚氨基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-羟基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(3-羟基-4-甲基苯基)脲、
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-(4-氟-3-羟基苯基)脲、
(-)-1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]脲、
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基}-3-(对甲苯基)脲、或
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-苯基脲。
12.化合物，具有以下结构：
或其药学上所容许的盐。
13.化合物，具有以下结构：
或其药学上所容许的盐。
14.化合物，具有以下结构：
或其药学上所容许的盐。
15.化合物，具有以下结构：
或其药学上所容许的盐。
16.化合物，具有以下结构：
或其药学上所容许的盐。
17.化合物，具有以下结构：
或其药学上所容许的盐。
18.化合物，具有以下结构：
或其药学上所容许的盐。
19.化合物，具有以下结构：
或其药学上所容许的盐。
20.化合物，具有以下结构：
或其药学上所容许的盐。
21.化合物，具有以下结构：
或其药学上所容许的盐。
22.化合物，具有以下结构：
或其药学上所容许的盐。
23.一种药物，其含有权利要求1～权利要求22中任一所述的化合物、或其药理学上所容许的盐作为有效成分。
24.一种FPRL1激动药，其含有权利要求1～权利要求22中任一所述的化合物、或其药理学上所容许的盐作为有效成分。
25.一种权利要求1～权利要求22中任一所述的化合物、或其药理学上所容许的盐的用途，其用于制造炎症性疾病、慢性气管疾病、癌、败血症、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍的治疗或预防用的药物。
26.权利要求25所述的用途，其中所述炎症性疾病为神经炎症。
27.一种药物组合物，其含有用于炎症性疾病、慢性气管疾病、癌、败血症、过敏性症状、HIV逆转录病毒感染、循环系统障碍、神经障碍、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫障碍的预防或治疗的权利要求1～权利要求22中任一所述的化合物、或其药理学上所容许的盐及药学上所容许的载体。
28.权利要求27所述的药物组合物，其中所述炎症性疾病为神经炎症。
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