EA030474B1 - Производные мочевины или их фармакологически приемлемые соли - Google Patents

Производные мочевины или их фармакологически приемлемые соли Download PDF

Info

Publication number
EA030474B1
EA030474B1 EA201691119A EA201691119A EA030474B1 EA 030474 B1 EA030474 B1 EA 030474B1 EA 201691119 A EA201691119 A EA 201691119A EA 201691119 A EA201691119 A EA 201691119A EA 030474 B1 EA030474 B1 EA 030474B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
compound
methoxyphenyl
urea
oxopyrrolidin
Prior art date
Application number
EA201691119A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691119A1 (ru
Inventor
Хиройясу Такахаши
Йошифуми Сайто
Косуке Тсуда
Митсухито Шибасаки
Кохей Охата
Original Assignee
Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA201691119A1 publication Critical patent/EA201691119A1/ru
Publication of EA030474B1 publication Critical patent/EA030474B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Предлагается соединение, обладающее эффектом агониста формилпептидного рецептора типа 1 (FPRL1). Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль.

Description

изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль.
(I)
030474
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным мочевины или их фармакологически приемлемым солям, полезным в качестве фармацевтических препаратов и обладающим эффектом агониста формилпептидного рецептора типа 1 (в настоящем документе называемого сокращенно FPRL1), фармацевтической композиции, содержащей производные мочевины или их фармакологически приемлемые соли, а также их фармацевтическому применению.
Сведения о предшествующем уровне техники
FPRL1 (формилпептидный рецептор типа 1, также известный как липоксин A4 рецептор (Lipoxin A4 Receptor), ALXR и FPR2) представляет собой сопряженный с G-белком рецептор, клонированный как подтип N-формилпептидных рецепторов (FPR) Murphy с соавт. (непатентная литература 1). FPRL1 был открыт как рецептор, который опосредует мобилизацию кальция в ответ на высокую концентрацию fMLF (пептид формил-метионин-лейцил-фенилаланин).
Экспрессия FPRL1 была обнаружена в нейтрофилах, моноцитах, T-лимфоцитах, дендритных клетках и т.д. (непатентная литература 2), однако в живом организме роль FPRL1 является сложной и поэтому не была достаточно изучена (непатентная литература 3). Однако в модели отека лапы и модели артрита с использованием ЕРИМ-дефицитных мышей было признано, что реакции ухудшаются (непатентная литература 4). Таким образом, считается, что FPRL1 содействует разрешению воспаления.
Эндогенные липидные медиаторы, такие как липоксин A4 (LXA4) и резолвин D1 (RvD1), а также пептиды, такие как WKYMVm, описывались как агонисты, которые связываются с FPRL1 (непатентная литература 5 и 6).
Такие агонисты FPRL1 могут снижать хемотаксис нейтрофилов in vitro (непатентная литература 7 и 8). Несмотря на то что нейтрофилы выполняют защиту хозяина, они вызывают повреждение сосудов, что приводит к увеличению проницаемости сосудов и отеку с последующим высвобождением хемотаксических факторов и, следовательно, способствуют воспалению (непатентная литература 9). Таким образом, полагают, что агонисты FPRL1 проявляют противовоспалительный эффект.
Например, было получено подтверждение того, что пептидные агонисты проявляют ингибирующий эффект на воспаление кишечника (непатентная литература 10), ингибирующий эффект на воспаление дыхательных путей (непатентная литература 11), ингибирующий эффект на сепсис (непатентная литература 12), и ингибирующий эффект на модель рака (непатентная литература 13). Было также обнаружено, что QuinC1, непептидное низкомолекулярное соединение, ингибирует индуцированное блеомицином воспаление легких (непатентная литература 14).
Таким образом, FPRL1 можно рассматривать в качестве мишени при лечении различных заболеваний, таких как воспалительные заболевания, хронические заболевания дыхательных путей, рак, сепсис, аллергические симптомы, ВИЧ-ретровирусная инфекция, нарушения кровообращения, нейровоспаление, нервные расстройства, боль, прионные заболевания, амилоидоз и иммунные нарушения. Таким образом, агонисты FPRL1 могут быть перспективным терапевтическим агентом для лечения этих заболеваний.
Известные примеры непептидного низкомолекулярного соединения, проявляющего активность агониста FPRL1, включают хиназолиноны (непатентная литература 15), пиразолоны (непатентная литература 16), бензимидазолы (непатентная литература 17), аминоазолы (патентная литература 1, 2, 3, 4 и 5), спиро[2,4]гептаны (патентная литература 6), пиридазиноны (непатентная литература 18), циклоалкил- и циклоалкенил-1,2-дикарбоновые кислоты (патентная литература 7), дигидронафталины (патентная литература 8), пирролидин-2-5-дионы (патентная литература 9) и фенильные производные мочевины (патентная литература 10, 11, 12 и 13) (непатентная литература 19 и 20).
Однако исходные химические структуры этих соединений отличаются от исходных структур соединений согласно настоящему изобретению. Следует учесть, что указанные выше соединения не включены в формулу настоящего изобретения.
Список цитируемых источников Непатентная литература
Непатентная литература 1: Murphy P. M., et al., "The Journal of Biological Chemistry", 1992, том 267, с. 7637-7643.
Непатентная литература 2: Gavins F. N. E., et al., "Trends in Pharmacological Sciences", 2010, том 31, с. 266-276.
Непатентная литература 3: Cattaneo F., et al., "International Journal of Molecular Sciences", 2013, том 14, No. 4, с. 7193-7230.
Непатентная литература 4: Dufton N, et al., "The Journal of Immunology", 2010, том 184, с. 2611-2619.
Непатентная литература 4: Le Y, et al., "Trends in immunology", 2002, том 23, No. 11, с. 541-548.
Непатентная литература 5: Krishnamoorthy S, "Proceedings of the National Academy of Sciences", 2010, том 107, No. 4, с. 1660-1665.
Непатентная литература 7: Li В. Q, et al., "Blood", 2001, том 97, с. 2941-2947.
Непатентная литература 6: Sogawa Y, et al., "Immunology", 2011, 1416974161282, с. 441-450.
Непатентная литература 7: Summers С, et al., "Trends in Immunology", 2010, том 31, с. 318-324.
Непатентная литература 8: Kim S. D, et al., "Experimental & Molecular Medicine", 2013, том 13, No.
- 1 030474
45: e40.
Непатентная литература 9: Tae Y. M, et al., "The Journal of Immunology", 2012, том 188, с. 1799-808.
Непатентная литература 10: Kim S. D, et al., "The Journal of Immunology", 2010, том 185, с. 43024310.
Непатентная литература 13: Kim S. D, et al., "PLoS ONE", том 7, No. 1: e30522.
Непатентная литература 11: Min H. E, et al., "Acta Pharmacologica Sinica" 2011, том 32, с. 601-610.
Непатентная литература 12: Nanamori M, et al., "Molecular Pharmacology", 2004, том 66, с. 12131222.
Непатентная литература 13: Burli R. W, et al., "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 2006, том 16, с. 3713-3718.
Непатентная литература 14: Frohn M, et al., "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 2007, том 17, с. 6633-6637.
Непатентная литература 15: Cilibrizzi A, et al., "Journal of Medicinal Chemistry", 2009, том 52, с. 50445057.
Непатентная литература 16: Kirpotina L. N, et al., "Molecular Pharmacology", 2010, том 77, с. 159-170.
Непатентная литература 17: Schepetkin I. A, et al., "Molecular Pharmacology", 2011, том 79, с. 77-90. Патентная литература
Патентная литература 1: WO 2009/077990.
Патентная литература 2: WO 2009/077954.
Патентная литература 3: WO 2010/143158
Патентная литература 4: WO 2012/077049.
Патентная литература 5: WO 2012/077051.
Патентная литература 6: WO 2012/066488.
Патентная литература 7: WO 2011/163502.
Патентная литература 8: WO 2012/125305.
Патентная литература 9: US 130018067.
Патентная литература 10: WO 2005/047899.
Патентная литература 11: WO 2012/074785.
Патентная литература 12: WO 2012/109544.
Патентная литература 13: WO 2013/062947.
Краткое описание изобретения
Техническая проблема
До настоящего времени не было найдено соединение, которое обладает превосходным эффектом агониста FPRL1, в качестве профилактического или терапевтического агента для лечения различных описанных выше заболеваний, и которое может быть использовано в качестве достаточно удовлетворительного фармацевтического препарата.
Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения, обладающего эффектом агониста FPRL1.
Решение проблемы
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили, что соединение мочевины, представленное общей формулой (I) ниже (это соединение может называться соединением (I)), или его фармацевтически приемлемая соль обладает превосходным эффектом агониста FPRL1 и является достаточно удовлетворительным в качестве фармацевтического препарата и, таким образом, настоящее изобретение было завершено.
Таким образом, настоящее изобретение включает следующее.
1. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль
при этом Ar1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из B1)-B12):
- 2 030474
собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гидроксигруппой, (А-^алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, Cз-C6-циклоалкильную группу, (АХДацильную группу, (^ХДалкинильную группу, (А-^алкоксикарбонильную группу, (АХДалкилсульфонильную группу, -CONR10R11, -NR10R11, С6арилоксигруппу или оксазолильную группу, при этом, когда R12 представляет собой -CONR10R11 или -NR10R11, R10 представляет собой атом водорода и R11 представляет собой (C1^)алкильную группу;
когда Ar1 представляет собой B1), R12 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, (АХДалкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гидроксигруппой, (А-^алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, Cз-C6-циклоалкильную группу, (А-^ацильную группу, (^ХДалкинильную группу, (АХДалкоксикарбонильную группу, (C110 11
^)алкилсульфонильную группу, -CONR10R11, -NR10Rn, С6арилоксигрупппу или оксазолильную группу, при этом, когда R12 представляет собой -CONR10R11 или -NR10R11, R10 представляет собой атом водорода и R11 представляет собой (АХДалкильную группу, и R13 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу или (А-^алкильную группу, или R12 и R13 вместе образуют (C3C5)алкиленовую группу или (АХДалкилендиоксигруппу;
когда Ar1 представляет собой B6), R13 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу или (АХДалкильную группу;
когда Ar1 представляет собой B9), R14 и R15, каждый, независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, (АХДалкильную группу или (C1-C6)алкоксигруппу;
когда Ar1 представляет собой B2), один из W10 и W11 представляет собой атом азота и другой представляет собой CH или атом азота;
когда Ar1 представляет собой B6)-B11) или B12), W12 представляет собой атом кислорода, атом серы или N-R16, при этом, когда W12 представляет собой N-R16, R16 представляет собой атом водорода или (АХДалкильную группу; и
когда Ar1 представляет собой B6)-B8) или B9), W13 представляет собой CH или атом азота;
Ar2 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из A1)-A7):
при этом, когда Ar2 представляет собой A2), W1 представляет собой атом азота или CH, необязательно замещенную атомом водорода, атомом галогена;
когда Ar2 представляет собой A2), W2 представляет собой CH;
когда Ar2 представляет собой A3)-A5) или A6), W3 представляет собой атом кислорода, атом серы;
когда Ar2 представляет собой A3), A4) или A6), W4 представляет собой CH;
когда Ar2 представляет собой A7), W5 представляет собой CH2, атом кислорода;
когда Ar2 представляет собой A7), W6 представляет собой C=O, CH2, NH или атом кислорода;
когда Ar2 представляет собой A1)-A4) или A5), R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, (АХДалкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гидроксигруппой, (C1-C6)алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, (C1- 3 030474
Сб)ацильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, (С1-Сб)алкилсульфанильную группу, (С1-Сб)алкилсульфинильную группу, (C1-Cб)алкилсульфонильную группу, -CONR10R11 или -NR10R11, при этом, когда R6 представляет собой -CONR10R11 или -NR10R11, R10 представляет собой атом водорода и R11 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу, или R10 и R11 вместе образуют С3-С10гетероциклоалкильную группу;
когда Ar2 представляет собой Л1)-А6) или A7), R7 представляет собой атом водорода, атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или гидроксигруппу, или (С1Сб)алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена;
когда Ar2 представляет собой А1) или A7), R8 представляет собой атом водорода, атом галогена, или (С1-Сб)алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или гидроксигруппу;
когда Ar2 представляет собой A7), m равно 0 или 1; и
при этом, когда Ar2 представляет собой A1), комбинации заместителей R6, R7 и R8 исключают комбинацию атома водорода и атома галогена.
X представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из следующих групп a)-c):
a) атом кислорода,
b) NR4 и
c) NOR4,
при этом, когда X представляет собой b) или c), R4 представляет собой атом водорода, фенильную группу, морфолинильную группу, пиразолильную группу, необязательно замещенную (С1-Сб)алкильной группой, или (С1-Сб)алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, или (С1Сб)алкоксикарбонильную группу;
R1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, (С1-Сб)алкильную группу, (С1Сб)алкоксигруппу, гало(С1-Сб)алкильную группу, гидрокси(С1-Сб)алкильную группу, карбокси(С1Сб)алкильную группу, карбамоил(С1-Сб)алкильную группу, моно(С1-Сб)алкилкарбамоил(С1Сб)алкильную группу, ди(С1-Сб)алкилкарбамоил(С1-Сб)алкильную группу, аминосульфонил(С1Сб)алкильную группу, ароматическую гетероциклическую (С1-С3)алкильную группу, необязательно имеющую заместители, или фенил(С1-С3)алкильную группу, необязательно имеющую заместители;
R2 и R3, каждый, независимо представляют собой атом водорода или (С1-Сб)алкильную группу или вместе образуют (С2-Сб)алкиленовую группу; и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
2. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение, представленное формулой (1), представляет собой следующие соединения:
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-Зил] мочевина,
(-) -1-(4-хлорфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-Зил] мочевина,
(-) -1-(3,4-дифторфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-Зил] мочевина,
(-) -1-(4-цианофенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-Зил] мочевина,
(-) -1-(4-хлорфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метоксифенил) -1-метил-2-оксопирролидин-3ил] мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метоксифенил) -1-метил-2-оксопирролидин-3ил] мочевина,
- 4 030474
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(3-фтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2-фтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил) мочевина,
1 - [(3 S * ,4R*) -4-(2-хлор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З -ил] -3 -(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метокси-2-метоксифенил) -2-оксопирролидин3-ил]мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(4фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,5-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(4фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(3,5-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(4фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(6-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(3-фтор-5-метоксипиридин-2-ил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(4фторфенил) мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(5-метокситиофен-2-ил) -2-оксопирролидин-Зил] мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метокситиофенил) -2-оксопирролидин-Зил] мочевина,
(-) -1-(4-хлорфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин3-ил]мочевина,
(-) -1-(4-цианофенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(4метоксифенил) мочевина,
(-) -1-(5-хлортиазол-2-ил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -1-(6-хлорпиридин-3-ил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил]мочевина,
(-) -1-(5-хлорпиридин-2-ил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
- 5 030474
(-) -1-(бензо[Ь]тиофен-2-ил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(5метилтиофен-2-ил) мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*,5S*) -4-(4-метоксифенил) -5-метил-2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*,5R*) -4-(4-метоксифенил) -5-метил-2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(+) -1-(4-хлорфенил) -3-[(3R*,4S*) -2-оксо-4-фенилпирролидин-3-ил]мочевина,
(±) -транс-1-(4-хлорфенил) -3-[4-(4-метоксифенил) -1-метил-2-оксопирролидин-3ил] мочевина,
(±) -транс-1-(4-фторфенил) -3-[4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]мочевина, (±) -транс-1-(4-хлорфенил) -3-[4-(4-метоксифенил) -1-метил-2-оксопирролидин-3ил] мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-[4(трифторметокси) фенил]мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3фенилмочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(4феноксифенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(3фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(3,4дифторфенил) мочевина,
(-) -1-(5-хлортиофен-2-ил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-З-(п-толил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -1-этил-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*) -1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил) -4-(4метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]мочевина,
(±) -транс-1-(4-хлорфенил) -3-[1-(2-гидроксиэтил) -4-(4-метоксифенил) -2- 6 030474
оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(+) -транс-1-(4-хлорфенил) -3-[1-(2-гидроксиэтил) -4-(4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -транс-1-(4-хлорфенил) -3-[1-(2-гидроксиэтил) -4-(4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -2-{(3S*,4R*) -3-[3-(4-фторфенил) уреидо]-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин1 -ил } -N-метилацетамид,
(-) -2-{(3S*,4R*) -3-[3-(4-фторфенил) уреидо]-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин1-ил}пропионовая кислота (изомер А),
(-) -2-{(3S*,4R*) -3-[3-(4-фторфенил) уреидо]-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидинI-ил [-N-метилпропионамид (изомер А),
(-) -2-{(3S*,4R*) -3-[3-(4-фторфенил) уреидо]-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин1-ил}пропионовая кислота (изомер В),
(-) -2-{(3S*,4R*) -3-[3-(4-фторфенил) уреидо]-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин1 -ил}-N-метилпропионамид (изомер В),
(-) -2-{(3S*,4R*) -3-[3-(4-фторфенил) уреидо]-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин1 -ил } - Р4,2-диметилпропионамид,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -1-метил-2-оксопирролидин-3-ил]-3(4-феторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2-фтор-4-метоксифенил) -1-(2-гидроксиэтил) -2-оксопирролидин-Зил]-3-(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -1-(2-гидроксиэтил) -2оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил) мочевина,
(+) -1-(4-фторфенил) -3-[(3R*,4S*) -1-метокси-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин3-ил]мочевина,
(-) -3,5-дифтор-4-{(ЗВ*,48*) -4-[3-(4-фторфенил) уреидо]-5-оксопирролидин-3ил} бензамид,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*,Z) -2-(метоксиимино) -4-(4-метоксифенил)
пирролидин-3-ил]мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*,Z) -4-(2-фтор-4-метоксифенил) -2-(метоксиимино) пирролидин-3-ил]-3(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*,Z) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-(метоксиимино) пирролидин-3ил]-3-(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-{(3S*,4R*,Z) -2-[(2-гидроксиэтокси) имино]-4-(4-метоксифенил)
- 7 030474
пирролид ин-3 -ил } мочевина,
(-) -1-{(3S*,4R*,Z) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-[(2-гидроксиэтокси) имино] пирролид ин-3 -ил} -3 -(4-фторфенил) мочевина,
() -1-[(3S*,4R*,Z) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-(метилимино) пиррол идин-3-ил] 3-(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*,Z) -2-(2-гидроксиимино) -4-(4-метоксифенил) пирролид ин-3-ил]мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-3-ил]-3-(3гидрокси-4-метилфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фтор-3гидроксифенил) мочевина,
(-) -1-(4-х лор-3-гидроксифенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2оксопирролид ин-3 -ил] мочевина,
(-) -1-(4-цианофенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(6-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил) -2оксопирролид ин-3 -ил] мочевина,
(-) -1-{(3S*,4R*,Z) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-[(2-гидроксиэтокси) имино] пирролид ин-3-ил }-3-(п-толил) мочевина или (-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -1-(2-гидроксиэтил) -2оксопирролидин -3 -ил] -3 -фенилмочевина..
3. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой
формулы (I)
4. Соединение по п.1 представляет собой
5. Соединение по п.1 представляет собой
6. Соединение по представляет собой
п.1
7. Соединение по представляет собой
п.1
или его фармакологически приемлемая соль,
или его фармакологически приемлемая соль,
или его фармакологически приемлемая соль,
или его фармакологически приемлемая соль,
где соединение
где соединение
где соединение
где соединение
формулы (I)
формулы (I)
формулы (I)
формулы (I)
- 8 030474
8. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой
9. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой
10. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой
11. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой
12. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой
13. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой
14. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой
- 9 030474
15. Фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного ингредиента соединение по любому из пунктов с 1 по 14 или его фармакологически приемлемую соль.
16. Применение соединения по любому из пунктов с 1 по 14 или его фармакологически приемлемой соли в качестве агониста FPRL1.
17. Способ лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, хронических заболеваний дыхательных путей, рака, сепсиса, аллергических симптомов, ВИЧ-ретровирусной инфекции, нарушений кровообращения, нейровоспаления, нервных расстройств, боли, прионного заболевания, амилоидоза и иммунных нарушений, включающий введение соединения по любому из пунктов с 1 по 14 или его фармакологически приемлемой соли.
18. Применение соединения по любому из пунктов с 1 по 14 или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтического препарата для лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, хронических заболеваний дыхательных путей, рака, сепсиса, аллергических симптомов, ВИЧ-ретровирусной инфекции, нарушений кровообращения, нейровоспаления, нервных расстройств, боли, прионного заболевания, амилоидоза и иммунных нарушений.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов с 1 по 14 или его фармакологически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, применяющаяся для предупреждения или лечения воспалительных заболеваний, хронических заболеваний дыхательных путей, рака, сепсиса, аллергических симптомов, ВИЧ-ретровирусной инфекции, нарушений кровообращения, нейровоспаления, нервных расстройств, боли, прионного заболевания, амилоидоза и иммунных нарушений.
Благоприятные эффекты изобретения
Соединение (I) или его фармакологически приемлемая соль показало превосходную агонистическую активность, например, в тесте поступления кальция в клетки, сверхэкспрессирующие FPRL1. Соединение (I) и его соли значительно подавляли индуцированную липополисахаридами легочную нейтрофильную инфильтрацию у мышей. Кроме того, соединение (I) и его соли обладают низкой токсичностью и, следовательно, являются безопасными. Таким образом, соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемая соль является полезным в качестве терапевтического или профилактического агента для лечения воспалительных заболеваний, хронических заболеваний дыхательных путей, рака, сепсиса, аллергических симптомов, ВИЧ-ретровирусной инфекции, нарушений кровообращения, нейровоспаления, нервных расстройств, боли, прионного заболевания, амилоидоза и иммунных нарушений и т.п.
Кроме того, соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением или его фармакологически приемлемая соль является в высокой степени полезным для лечения, предупреждения или подавления различных заболеваний, связанных с рецептором FPRL1 (таких как болезнь Бехчета, синдром Свита, системная красная волчанка (SLE), гранулематоз Вегенера, вирусная инфекция, диабет, ампутации, рак, бактериальная инфекция, физические внешние повреждения, физические нарушения, включая воздействие радиации, сужение кровеносных сосудов, анафилактические реакции, аллергические реакции, ритинит, шок (эндотоксический, геморрагический, травматический, вызванный висцеральной ишемией и циркуляторный шок), ревматоидный артрит, подагра, псориаз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, повреждения мозга, заболевания легких, COPD, COAD, COLD, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, хронический бронхит, эмфизема легких, астма (аллергическая астма и неаллергическая астма), цистический легочный фиброз, нейропатия, гломерулярные заболевания почек, язвенный колит, IBD (воспалительное заболевание кишечника), болезнь Крона, периодонтит, боль, болезнь Альцгеймера, СПИД, увеальная глаукома, конъюктивит, синдром Шегрена и ритинт).
Описание вариантов осуществления
Далее представлено описание терминов, используемых в настоящем описании.
Используемый здесь "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Предпочтительно атом галогена представляет собой атом фтора или атом хлора.
Используемая здесь 5-членная ароматическая гетероциклическая группа применительно к "5членной ароматической гетероциклической группе, необязательно имеющей заместитель(и)" означает 5членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в своем кольце от 1 до 4 атомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота. Примеры 5-членной ароматической гетероциклической группы могут включать фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, азепинильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную
- 10 030474
группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, 1,2,3-оксадиазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, тиадиазолильную группу и т.п.
Используемая здесь 6-членная ароматическая гетероциклическая группа применительно к "6членной ароматической гетероциклической группе, необязательно имеющей заместитель(и)" означает 6членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в своем кольце от 1 до 4 атомов азота. Примеры 6-членной ароматической гетероциклической группы могут включать пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу и т.п.
Бициклическая ароматическая гетероциклическая группа, содержащая 8 или 9 атомов, применительно к используемой здесь "бициклической ароматической гетероциклической группе, содержащей 8 или 9 атомов и необязательно имеющей заместитель(и)" означает бициклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 8 или 9 атомов, содержащих от 1 до 4 атомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота. Примеры бициклической ароматической гетероциклической группы, содержащей 8 или 9 атомов, могут включать бензофуранильную группу, изобензофуранильную группу, бензоксазолильную группу, бензизоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензизотиазолильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиофенильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, тиазолопиридильную группу, оксазолопиразинильную группу и т.п.
(C1-C6)Алкоксигруппа применительно к используемой здесь "(О1-О6)алкоксигруппе, необязательно имеющей заместитель(и)" и "(О1-О6)алкоксигруппе" означает линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры (C1 -О6)алкоксигруппы могут включать метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу, бутоксигруппу, вторбутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу и т.п. Предпочтительные примеры могут включать метоксигруппу и этоксигруппу.
(Cl-C6)Алкильная группа применительно к используемой здесь "(Cl-C6)алкильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)" и "(Cl-C6)алкильной группе" означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и необязательно имеющую заместитель(и). Примеры (Cl-C6)алкильной группы могут включать метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, третбутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу и т.п.
(^-^Ацильная группа применительно к используемой здесь "(Cl-C6)ацильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)" и "(Cl-C6)ацильной группе" означает ацильную группу, полученную из линейной или разветвленной алифатической карбоновой кислоты, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры ЮЮДацильной группы могут включать формильную группу, ацетильную группу, пропаноильную группу, бутаноильную группу, пентаноильную группу, гексаноильную группу и т.п.
(Cl-C6)Алкилсульфанильная группа применительно к используемой здесь "(C1C6)алкилсульфанильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)" и "(Cl-C6)алкилсульфанильной группе" означает линейную или разветвленную алкилсульфанильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или циклическую алкилсульфанильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Примеры (Cl-C6)алкилсульфанильной группы могут включать метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, пропилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу, бутилсульфанильную группу, изобутилсульфанильную группу, втор-бутилсульфанильную группу, третбутилсульфанильную группу, циклопропилсульфанильную группу, циклобутилсульфанильную группу, циклопентилсульфанильную группу и т.п.
(Cl-C6)Алкилсульфинильная группа применительно к используемой здесь "(C1C6)алкилсульфинильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)" и "(Cl-C6)алкилсульфинильной группе" означает линейную или разветвленную алкилсульфинильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или циклическую алкилсульфинильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Примеры (Cl-C6)алкилсульфинильной группы могут включать метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу, пропилсульфинильную группу, изопропилсульфинильную группу, бутилсульфинильную группу, изобутилсульфинильную группу, втор-бутилсульфинильную группу, третбутилсульфинильную группу, циклопропилсульфинильную группу, циклобутилсульфинильную группу, циклопентилсульфинильную группу и т.п.
(Cl-C6)Алкилсульфонильная группа применительно к используемой здесь "(C1C6)алкилсульфонильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)" и "(Cl-C6)алкилсульфонильной группе" означает линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или циклическую алкилсульфонильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Примеры (Cl-C6)алкилсульфонильной группы могут включать метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, бутилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу, втор-бутилсульфонильную группу, третбутилсульфонильную группу, циклопропилсульфонильную группу, циклобутилсульфонильную группу, циклопентилсульфонильную группу и т.п.
- 11 030474
Гетероциклическая группа применительно к используемой здесь "гетероциклической группе, необязательно имеющей заместитель(и)" означает от 5- до 7-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов, выбранных из серы, кислорода и азота. Примеры гетероциклической группы могут включать: ароматические гетероциклические группы, такие как фурильная группа, тиенильная группа, пирролильная группа, азепинильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, 1,2,3оксадиазолильная группа, триазолильная группа, тетразолильная группа, тиадиазолильная группа, пиранильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа и пиразинильная группа; ненасыщенные гетероциклические группы, такие как пирролинильная группа, имидазолинильная группа, пиразолинильная группа, дигидропиранильная группа, дигидротиопиранильная группа и дигидропиридильная группа; и насыщенные гетероциклические группы, такие как морфолинильная группа, тиоморфолинильная группа, пирролидинильная группа, имидазолидинильная группа, имидазолинильная группа, пиразолидинильная группа, пиразолинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, тетрагидрофуранильная группа и т.п.
Указанная выше "гетероциклическая группа" может быть подвергнута отжигу с другой циклической группой. Примеры гетероциклической группы, подвергнутой отжигу с другой циклической группой, могут включать изобензофуранильную группу, бензоксазолильную группу, бензизоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензизотиазолильную группу, хроменильную группу, хроманонильную группу, ксантенильную группу, феноксатиинильную группу, индолизинильную группу, изоиндолизинильную группу, индолильную группу, индазолильную группу, пуринильную группу, хинолизинильную группу, изохинолильную группу, хинолильную группу, фталазинильную группу, нафтиридинильную группу, хиноксалинильную группу, хиназолинильную группу, карбазолильную группу, карболинильную группу, акридинильную группу, изоиндолинильную группу и т.п.
Используемый здесь термин "(C3-C1o)гетероциклоалкильная группа" означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую неароматическую гетероциклоалкильную группу, которая имеет кольцевую структуру, содержащую по меньшей мере один атом азота и необязательно содержащую атом кислорода или атом серы, и в которой количество атомов углерода, образующих кольцо(а) циклической группы, составляет от 4 до 10. Примеры (C3-C1o)гетероццклоалкильной группы могут включать азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидильную группу, пиперазильную группу, морфолильную группу и т.п.
(C3-C6)Циклоалкильная группа применительно к используемой здесь "(C3-C6)циклоалкильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)" и "(C3-C6)циклоалкильной группе" означает моноциклическую насыщенную алициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Примеры (С3-С6)циклоалкильной группы могут включать циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и т.п.
(С3-С6)Циклоалкоксигруппа применительно к используемой здесь "(С3-С6)циклоалкоксигруппе, необязательно имеющей заместитель(и)" и "(С3-С6)циклоалкоксигруппе" означает циклическую алкоксигруппу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Примеры (С3-С6)циклоалкоксигруппы могут включать циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу и циклогексилоксигруппу.
(С2-С6)Алкенильная группа применительно к используемой здесь "(С2-С6)алкенильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)" и "(С2-С6)алкенильной группе" означает линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и имеющую по меньшей мере одну двойную связь. Примеры (С2-С6)алкенильной группы могут включать винильную группу, 2-пропенильную группу, 1-пропенильную группу, 3-пропенильную группу, 1-бутен-1-ильную группу, 1-бутен-2-ильную группу, 1-бутен-3-ильную группу, 1-бутен-4-ильную группу, 2-бутен-1ильную группу, 2-бутен-2-ильную группу, 1-пентен-1-ильную группу, 1-пентен-2-ильную группу, 1пентен-3-ильную группу, 2-пентен-1-ильную группу, 2-пентен-2-ильную группу, 2-пентен-3-ильную группу, 1-гексен-1-ильную группу, 1-гексен-2-ильную группу, 1-гексен-3-ильную группу, 2-метил-1пропен-1-ильную группу и т.п.
"(С2-С6)Алкинильная группа" применительно к используемой здесь "(С2-С6)алкинильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)" означает линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и имеющую по меньшей мере одну тройную связь. Примеры (С2-С6)алкинильной группы могут включать этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу, 3метил-1-пропинильную группу, 1-этинил-2-пропинильную группу, 2-метил-3-пропинильную группу, 1пентинильную группу, 1-гексинильную группу, 1,3-гександиинильную группу, 1,5-гександиинильную группу и т.п.
(С1-С6)Алкоксикарбонильная группа применительно к используемой здесь "(С1С6)алкоксикарбонильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)" и "(С1С6)алкоксикарбонильной группе" означает линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры (С1-С6)алкоксикарбонильной группы могут включать метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропок- 12 030474
сикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу, вторбутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, пентилоксикарбонильную группу, гексилоксикарбонильную группу и т.п. Ее предпочтительными примерами могут служить метоксикарбонильная группа и трет-бутоксикарбонильная группа.
Используемый здесь термин "галогено(Cl-C6)алкоксигруппа" означает (Cl-C6)алкоксигруппу, замещенную 1-5 атомами галогена одного и того же типа или различных типов. Примеры галогеноА/О6)алкоксигруппы могут включать фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, 1,1-дифторэтоксигруппу, 1,2дифторэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 1,1,2,2,2-пентафторэтоксигруппу, 2,2,2трихлорэтоксигруппу, 3-фторпропоксигруппу, 2-фторпропоксигруппу, 1-фторпропоксигруппу, 2,2дифторпропоксигруппу, 2,2-дифторпропоксигруппу, 1,1-дифторпропоксигруппу, 4-фторбутоксигруппу,
5-фторпентоксигруппу, 6-фторгексилоксигруппу и т.п.
Используемый здесь термин "гидрокси(Cl-C6)алкильная группа" означает (Cl-C6)алкильную группу, замещенную гидроксигруппой. Примеры гидрокси(Cl-C6)алкильной группы могут включать 2гидроксиэтильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксиэтильную группу, 2гидроксипропильную группу, 1-гидроксипропильную группу, 4-гидроксибутильную группу, 3гидроксибутильную группу, 2-гидроксибутильную группу, 1-гидроксибутильную группу, 5гидроксипентильную группу, 6-гидроксигексильную группу и т.п.
Примеры используемой здесь "(Cl-C2)алкилендиоксигруппы" могут включать метилендиоксигруппу (-O-CH2-O-) и этилендиоксигруппу (-O-CH2CH2-O-).
Используемый здесь термин "(C2-C6)алкиленовая группа" означает двухвалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода. Примеры (^-^алкиленовой группы могут включать -(CH2)2-, -(Ch2)3-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(Ch3)-, -(CH2)4-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-(CH2)3-, -C(CH3kCH2CH2-, -(CHV, -C(CH3)2-(CH2)3- и т.п. Ее предпочтительными примерами могут служить -(CH2)2- и -(CH2)3-.
Используемый здесь термин "(C3-C6)алкиленовая группа" означает двухвалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 3 до 5 атомов углерода. Примеры (^-^алкиленовой группы могут включать -(CH2)3-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -(CH2)4-, -CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-(CH2)3-, -C(CH3)2CH2CH2- и т.п.
Используемый здесь термин "арилоксигруппа" означает ароматическую углеводородную алкоксигруппу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода. Примеры арилоксигруппы могут включать фенилоксигруппу, инденилоксигруппу, нафтилоксигруппу, фенантренилоксигруппу, антраценилоксигруппу и т.п.
Используемый здесь термин "карбокси(Cl-C6)алкильная группа" означает (С-С/алкильную группу, замещенную карбоновой кислотой. Примеры карбокси^-^алкильной группы могут включать карбоксиметильную группу, 2-карбоксиэтильную группу, 2-карбоксипропильную группу, 3карбоксипропильную группу, 4-карбоксибутильную группу, 5-карбоксипентильную группу, 6карбоксигексильную группу и т.п.
Используемый здесь термин "карбамоил(Cl-C6)алкильная группа" означает (Ц-С/алкильную группу, замещенную карбамоильной группой. Примеры карбамоил(Cl-C6)алкильной группы могут включать карбамоилметильную группу, 2-карбомоилэтильную группу, 2-карбамоилпропильную группу, 3карбамоилпропильную группу, 4-карбамоилбутильную группу, 5-карбамоилпентильную группу, 6карбамоилгексильную группу и т.п.
Используемый здесь термин "моно(Cl-C6)алкилкарбамоил(Cl-C6)алкильная группа" означает (C1С/алкильную группу, замещенную карбамоильной группой, в которой один атом водорода в аминогруппе замещен (Ц-С/алкильной группой. Примеры моно(Cl-C6)алкилкарбамоил(Cl-C6)алкильной группы могут включать N-метилкарбамоилметильную группу, N-этилкарбамоилметильную группу, 2-(Nметилкарбамоил)этильную
группу, 2 -(N -этилкарбамоил)этильную группу, 2-(N-
группу, 3 -(N-метилкарбамоил)пропильную группу, 4-(N-
группу, 5-(N-этилкарбамоил)пентильную группу, 6-(N-
C6)алкилкарбамоил(Cl-C6)алкильная группа" означает (Q
пропилкарбамоил)этильную этилкарбамоил)бутильную пропилкарбамоил)гексильную группу и т.п Используемый здесь термин "диЦ/
С/алкильную группу, замещенную карбамоильной группой, в которой два атома водорода в аминогруппе замещены (C1 -^алкильными группами. Примеры диЦ/ -^алкилкарбамоил^ -С/алкильной группы могут включать N.N-диметилкарбамоилметильную группу, ^этил-Ы-метилкарбамоилметильную группу, 2-^Х-диметилкарбамоил)этильную группу, 2-(N-этил-N-метилкарбамоил)этильную группу, 2-(Nметил-И-пропилкарбамоил)этильную группу, 3-(N,N-диметилкарбамоил)пропильную группу, 4-(N,Nдиэтилкарбамоил)бутильную группу, 5-(N-этил-N-пропилкарбамоил)пентильную группу, 6-(N,Nдипропилкарбамоил)гексильную группу и т.п.
Используемый здесь термин "(Cl-C6)алкиламиногруппа" означает аминогруппу, в которой один или два атома водорода в аминогруппе замещены линейными или разветвленными алкильными группами,
- 13 030474
содержащими от 1 до 6 атомов углерода. Примеры (С1-Сб)алкиламиногруппы могут включать метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, пентиламиногруппу, изопентиламиногруппу, неопентиламиногруппу, 1-метилбутиламиногруппу, 2-метилбутиламиногруппу, 1,2диметилпропиламиногруппу, гексиламиногруппу, изогексиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, Ы-этил-М-метиламиногруппу, Ы-этил-Ы-пропиламиногруппу и т.п.
Используемый здесь термин "(С1-С6)ациламиногруппа" означает аминогруппу, замещенную (С1С6)ацилом. Примеры (С1-С6)ациламиногруппы могут включать формиламиногруппу, ацетиламино группу, пропаноиламиногруппу, бутаноиламиногруппу, пентаноиламиногруппу, гексаноиламиногруппу и т.п.
Используемый здесь термин "(С1-Сз)алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. Примеры (С1-С3)алкильной группы могут включать метильную группу, этильную группу, пропильную группу и изопропильную группу.
Используемый здесь термин "(С1-С3)алкоксигруппа" означает линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. Примеры (С1-С3)алкоксигруппы могут включать метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу и изопропоксигруппу.
Используемый здесь термин "гидрокси(С1-С4)алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и замещенную гидроксигруппой. Примеры гидрокси(С1-С4)алкильной группы могут включать 2-гидроксиэтильную группу, 1гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 1гидроксипропильную группу, 4-гидроксибутильную группу, 3-гидроксибутильную группу и т.п.
Используемый здесь термин "карбокси(С1-С3)алкильная группа" означает (С1-С3)алкильную группу, замещенную карбоновой кислотой. Примеры карбокси(С1-С3)алкильной группы могут включать карбоксиметильную группу, 2-карбоксиэтильную группу, 2-карбоксипропильную группу, 3карбоксипропильную группу и т.п.
Используемый здесь термин "карбамоил(С1-С3)алкильная группа" означает (СЩ3)алкильную группу, замещенную карбамоильной группой. Примеры карбамоил(С1-С3)алкильной группы могут включать карбамоилметильную группу, 2-карбамоилэтильную группу, 2-карбамоилпропильную группу, 3карбамоилпропильную группу и т.п.
Используемый здесь термин "моно(С1-С2)алкилкарбамоил(С1-С3)алкильная группа" означает (С1С3)алкильную группу, замещенную карбамоильной группой, в которой один атом водорода в аминогруппе замещен (С1-С2)алкильной группой. Примеры моно(С1-С2)алкилкарбамоил(С1-С3)алкильной группы могут включать N-метилкарбамоилметильную группу, N-этилкарбамоилметильную группу, 2-(Nметилкарбамоил)этильную группу, 2-(Ы-этилкарбамоил)этильную группу, 3-(Nметилкарбамоил)пропильную группу и т.п.
Используемый здесь термин "ди(С1-С2)алкилкарбамоил(С1-С3)алкильная группа" означает (С1С3)алкильную группу, замещенную карбамоильной группой, в которой два атома водорода в аминогруппе замещены (С1-С2)алкильными группами.
Примеры ди(С1-С2)алкилкарбамоил(С1-С3)алкильной группы могут включать N,Nдиметилкарбамоилметильную группу, N-этил-N-метилкарбамоилметильную группу, 2-(N,Nдиметилкарбамоил)этильную группу, 2-(N-этил-N-метилкарбамоил)этильную группу, 3-(N,Nдиметилкарбамоил)пропильную группу, 3-(N,N-диэтилкарбамоил)пропильную группу и т.п.
Примеры используемой здесь "ароматической углеводородной циклической группы" могут включать фенильную группу, инденильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу, азуленильную группу, гепталенильную группу, бифенильную группу, индаценильную группу, аценафтильную группу, флуоренильную группу, феналенильную группу, фенантренильную группу, антраценильную группу, бензоциклооктенильную группу и т.п.
Используемый здесь термин "ароматическая гетероциклическая группа" означает ароматическую циклическую структуру, содержащую атом азота, атом кислорода или атом серы. Примеры ароматической гетероциклической группы могут включать фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, азепинильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, анизотиазолильную группу, 1,2,3-оксадиазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, тиадиазолильную группу, пиранильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу и т.п. Указанная выше "гетероциклическая группа" может быть подвергнута отжигу с другой циклической группой. Примеры такой гетероциклической группы могут включать изобензофуранильную группу, бензоксазолильную группу, бензизоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензизотиазолильную группу, хроменильную группу, хроманонильную группу, ксантенильную группу, феноксатиинильную группу, индолизинильную группу, изоиндолизинильную группу, индолильную группу, индазолильную группу, пуринильную группу, хинолизинильную группу, изохинолильную группу, хинолильную группу, фталазинильную группу, нафтиридинильную группу, хиноксалинильную группу, хиназолинильную группу, карбазолильную группу, карболинильную группу, акридинильную группу, изоиндолинильную
- 14 030474
группу и т.п.
Используемый здесь термин "галогено(С1-Сб)алкильная группа" означает (С1-С6)алкильную группу, замещенную 1-5 атомами галогена одного и того же типа или различных типов. Примеры галогено(^^)алкильной группы могут включать фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 1,1дифторэтильную группу, 1,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 1,1,2,2,2пентафторэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, 3-фторпропильную группу, 2фторпропильную группу, 1-фторпропильную группу, 3,3-дифторпропильную группу, 2,2дифторпропильную группу, 1,1-дифторпропильную группу, 4-фторбутильную группу, 5фторпентильную группу, 6-фторгексильную группу и т.п.
Не накладывается конкретного ограничения на группы, приемлемые в качестве "заместите ля(ей)" в "фенильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)", "5-членной ароматической гетероциклической группе, необязательно имеющей заместитель(и)", "6-членной ароматической гетероциклической группе, необязательно имеющей заместитель(и)", "бициклической ароматической гетероциклической группе, содержащей 8 или 9 атомов и необязательно имеющей заместитель(и)" и "гетероциклической группе, необязательно имеющей заместитель(и)", поскольку заместитель(и), как правило, представляет собой известный заместитель(и). Примеры этого заместителя(ей) могут включать атомы галогена, аминогруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогрупу, карбоксигруппу, (С1-С6)алкоксикарбонильные группы, формильную группу, (^-^ацильные группы, (^-^алкильные группы, (C1^алкиламиногруппы, (C1-C6)алкоксигруппы, (C1-C6)алкилтиогруппы, (C3-C6)циклоалкильные группы, от 4- до 10-членные гетероциклоалкильные группы, ароматические углеводородные циклические группы, необязательно содержащие атом галогена, ароматические гетероциклические группы, (С1^алкилкарбониламиногруппы, (C3-C6)циклоалкилкарбониламиногруппы, от 4- до 10-членные гетероциклоалкилкарбониламиногруппы, ароматические углеводородные циклические карбониламиногруппы, ароматические гетероциклические карбониламиногруппы и т.п.
Не накладывается конкретного ограничения на группы, приемлемые в качестве "заместите ля(ей)" в "(C1-C6)алкоксигруппе, необязательно имеющей заместитель(и)", "(C1-C6)алкильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)", "(C1-C6)ацильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)", "(C1-C6)алкилсульфанильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)", "(C1С6)алкилсульфинильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)", "(С1-С6)алкилсульфонильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)", "(C3-C6)циклоалкильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)", "(C3-C6)циклоалкоксигруппе, необязательно имеющей заместитель(и)", "(C2С6)алкенильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)", "(С1-С6)алкоксикарбонильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)", "ароматической гетероциклической (^-^алкильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)" и "фенил(C1-C3)алкильной группе, необязательно имеющей заместитель^)", поскольку заместитель(и), как правило, представляет собой известный заместитель(и). Примеры этого заместителя(ей) могут включать атомы галогена, аминогруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, (C1-C6)алкоксикарбонильные группы, формильную группу, (C1^ацильные группы, (^-^алкильные группы, (C1-C6)алкиламиногруппы, ди(C1-C6)алкиламиногруппы, (C1-C6)алкоксигруппы, (C1-C6)алкилтиогруппы, (C3-C6)циклоалкильные группы, от 4- до 10-членные гетероциклоалкильные группы, ароматические углеводородные циклические группы, необязательно содержащие атом галогена, ароматические гетероциклические группы, (C1-C6)алкилкарбониламиногруппы, (C3-C6)циклоалкилкарбониламиногруппы, от 4- до 10-членные гетероциклоалкилкарбониламиногруппы, ароматические углеводородные циклические карбониламиногруппы, ароматические гетероциклические карбониламиногруппы и т.п.
Далее в настоящем документе данное изобретение будет описано более подробно.
Далее описания определений функциональных групп, включенных в общие формулы, могут быть опущены, и вместо этого приводятся уже описанные понятия. Приведенные понятия относятся к понятиям, содержащимся в описании следующего варианта осуществления.
Что касается определений функциональных групп, включенных в общие формулы, определение символа является общим для общих формул, содержащих этот символ, если не указано иное.
Настоящее изобретение относится к соединению мочевины, представленному следующей общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли.
1. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль:
при этом Ar1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из Б1)-В12):
- 15 030474
при этом, когда Ar1 представляет собой B2), B3), B7), B8), B10), B11) или B12), R12 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, (СрС^алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гидроксигруппой, (СрС^алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, С3-С6-циклоалкильную группу, (С1-С6)ацильную группу, (С2-С6)алкинильную группу, (С1-С6)алкоксикарбонильную группу, (С1-С6)алкилсульфонильную группу, -CONR10R11, -NR10R11, С6арилоксигрупппу или оксазолильную группу, при этом, когда R12 представляет собой
-СО\Аи
R10 представляет собой атом водорода и R11 представляет собой (С1или -NR10R11.
С6)алкильную группу;
когда Ar1 представляет собой B1), R12 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гидроксигруппой, (С1-С6)алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, С3-С6-циклоалкильную группу, (С1-С6)ацильную группу, (С2-С6)алкинильную группу, (С1-С6)алкоксикарбонильную группу, (С1С6)алкилсульфонильную группу, -iONR1^11, -NR10R11, С6арилоксигрупппу или оксазолильную группу,
при этом, когда R1 11
представляет собой -ίΌΝΚΤ
или -NR1
,13
R , R представляет собой атом водорода
и R11 представляет собой (С1-С6)алкильную группу, и R представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу или (С1-С6)алкильную группу, или R12 и R13 вместе образуют (С3С5)алкиленовую группу или (С1-С2)алкилендиоксигруппу;
когда Ar1 представляет собой B6), R13 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу или (С1-С6)алкильную группу;
когда Ar1 представляет собой B9), R14 и R15, каждый, независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, (С1-С6)алкильную группу или (С1-С6)алкоксигруппу;
когда Ar1 представляет собой B2), один из W10 и W11 представляет собой атом азота и другой представляет собой СН или атом азота;
когда Ar1 представляет собой B6)-B11) или B12), W12 представляет собой атом кислорода, атом серы или N-R16, при этом, когда W12 представляет собой N-R16, R16 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу; и
когда Ar1 представляет собой B6)-B8) или B9), W13 представляет собой СН или атом азота.
Ar2 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из A1)-A7):
при этом, когда Ar2 представляет собой A2), W1 представляет собой атом азота или СН, необязательно замещенную атомом водорода, атомом галогена; когда Ar2 представляет собой A2), W2 представляет собой СН;
когда Ar2 представляет собой A3)-A5) или A6), W3 представляет собой атом кислорода, атом серы;
когда Ar2 представляет собой A3), A4) или A6), W4 представляет собой СН;
когда Ar2 представляет собой A7), W5 представляет собой СН2, атом кислорода;
когда Ar2 представляет собой A7), W6 представляет собой С=О, СН2, NH или атом кислорода;
когда Ar2 представляет собой A1)-A4) или A5), R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гидроксигруппой, (С1-С6)алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, (С1- 16 030474
С6)ацильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, (С1-С6)алкилсульфанильную группу, (С1-С6)алкилсульфинильную группу, (C1-C6)алкилсульфонильную группу, -CONR10R11 или -NR10R11, при этом, когда R6 представляет собой -CONR10R11 или -NR10R11, R10 представляет собой атом водорода и R11 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу, или R10 и R11 вместе образуют С3-С10гетероциклоалкильную группу;
когда Ar2 представляет собой А1)-А6) или A7), R7 представляет собой атом водорода, атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или гидроксигруппу, или (С1С6)алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена;
когда Ar2 представляет собой А1) или А7), R8 представляет собой атом водорода, атом галогена, или (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или гидроксигруппу;
когда Ar2 представляет собой А7), m равно 0 или 1; и
при этом, когда Ar2 представляет собой A1), комбинации заместителей R6, R7 и R8 исключают комбинацию атома водорода и атома галогена;
X представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из следующих групп a)-c):
a) атом кислорода,
b) NR4 и
c) NOR4,
при этом, когда X представляет собой b) или c), R4 представляет собой атом водорода, фенильную группу, морфолинильную группу, пиразолильную группу, необязательно замещенную (С1-С6)алкильной группой, или (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, или (С1С6)алкоксикарбонильную группу;
R1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, (С1-С6)алкильную группу, (С1С6)алкоксигруппу, гало(С1-С6)алкильную группу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, карбокси(С1С6)алкильную группу, карбамоил(С1-С6)алкильную группу, моно(С1-С6)алкилкарбамоил(С1С6)алкильную группу, ди(С1-С6)алкилкарбамоил(С1-С6)алкильную группу, аминосульфонил(С1С6)алкильную группу, ароматическую гетероциклическую (С1-С3)алкильную группу, необязательно имеющую заместители, или фенил(С1-С3)алкильную группу, необязательно имеющую заместители;
R2 и R3, каждый, независимо представляют собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу или вместе образуют (С2-С6)алкиленовую группу; и
каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
2. Соединение по пункту 1 или его фармакологически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение, представленное формулой (1), представляет собой следующие соединения:
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-Зил] мочевина,
(-) -1-(4-хлорфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-Зил] мочевина,
(-) -1-(3,4-дифторфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-Зил] мочевина,
(-) -1-(4-цианофенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-Зил] мочевина,
(-) -1-(4-хлорфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метоксифенил) -1-метил-2-оксопирролидин-3ил] мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метоксифенил) -1-метил-2-оксопирролидин-3ил] мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(3-фтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил) мочевина,
- 17 030474
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2-фтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил) мочевина,
1 - [(3 S * ,4R*) -4-(2-хлор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З -ил] -3 -(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метокси-2-метоксифенил) -2-оксопирролидин3-ил]мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(4фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,5-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(4фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(3,5-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(4фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(6-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(3-фтор-5-метоксипиридин-2-ил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(4фторфенил) мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(5-метокситиофен-2-ил) -2-оксопирролидин-Зил] мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(4-метокситиофенил) -2-оксопирролидин-Зил] мочевина,
(-) -1-(4-хлорфенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин3-ил]мочевина,
(-) -1-(4-цианофенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(4метоксифенил) мочевина,
(-) -1-(5-хлортиазол-2-ил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -1-(6-хлорпиридин-3-ил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -1-(5-хлорпиридин-2-ил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил]мочевина,
(-) -1-(бензо[Ь]тиофен-2-ил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
- 18 030474
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(5метилтиофен-2-ил) мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*,5S*) -4-(4-метоксифенил) -5-метил-2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*,5R*) -4-(4-метоксифенил) -5-метил-2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(+) -1-(4-хлорфенил) -3-[(3R*,4S*) -2-оксо-4-фенилпирролидин-3-ил]мочевина,
(±) -транс- 1-(4-хлорфенил) -3-[4-(4-метоксифенил) -1-метил-2-оксопирролидин-3ил] мочевина,
(±) -транс- 1-(4-фторфенил) -3-[4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]мочевина, (±) -транс- 1-(4-хлорфенил) -3-[4-(4-метоксифенил) -1-метил-2-оксопирролидин-3ил] мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-[4(трифторметокси) фенил] мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3фенилмочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(4феноксифенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(3фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-3-(3,4дифторфенил) мочевина,
(-) -1-(5-хлортиофен-2-ил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]-З-(п-толил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -1-этил-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*) -1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил) -4-(4метоксифенил) -2-оксопирролидин-З-ил]мочевина,
(±) -транс- 1-(4-хлорфенил) -3-[1-(2-гидроксиэтил) -4-(4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(+) -транс- 1-(4-хлорфенил) -3-[1-(2-гидроксиэтил) -4-(4-метоксифенил) -2- 19 030474
оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -транс-1-(4-хлорфенил) -3-[1-(2-гидроксиэтил) -4-(4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -2-{(3S*,4R*) -3-[3-(4-фторфенил) уреидо]-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин1 -ил } -N-метилацетамид,
(-) -2-{(3S*,4R*) -3-[3-(4-фторфенил) уреидо]-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин1-ил]пропионовая кислота (изомер А),
(-) -2-{(3S*,4R*) -3-[3-(4-фторфенил) уреидо]-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин1 -ил [-N-метилпропионамид (изомер А),
(-) -2-{(3S*,4R*) -3-[3-(4-фторфенил) уреидо]-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин1-ил}пропионовая кислота (изомер В),
(-) -2-{(3S*,4R*) -3-[3-(4-фторфенил) уреидо]-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин1-ил [-N-метилпропионамид (изомер В),
(-) -2-{(3S*,4R*) -3-[3-(4-фторфенил) уреидо]-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин1 -ил } -Т4,2-диметилпропионамид,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -1-метил-2-оксопирролидин-3-ил]-3(4-феторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2-фтор-4-метоксифенил) -1-(2-гидроксиэтил) -2-оксопирролидин-Зил]-3-(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -1-(2-гидроксиэтил) -2оксопирролидин-3 -ил] -3 -(4-фторфенил) мочевина,
(+) -1-(4-фторфенил) -3-[(3R*,4S*) -1-метокси-4-(4-метоксифенил) -2-оксопирролидин3-ил]мочевина,
(-) -3,5-дифтор-4-{(ЗВ*,48*) -4-[3-(4-фторфенил) уреидо]-5-оксопирролидин-3ил} бензамид,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*,Z) -2-(метоксиимино) -4-(4-метоксифенил)
пирролидин-3-ил]мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*,Z) -4-(2-фтор-4-метоксифенил) -2-(метоксиимино) пирролидин-3-ил]-3(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*,Z) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-(метоксиимино) пирролидин-3ил]-3-(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-{(3S*,4R*,Z) -2-[(2-гидроксиэтокси) имино]-4-(4-метоксифенил) пирролид ин-3 -ил } мочевина,
(-) -1-{(3S*,4R*,Z) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-[(2-гидроксиэтокси)
- 20 030474
имино]пирролидин-3-ил}-3-(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*,Z) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-(метилимино) пирролидин-3-ил]3-(4-фторфенил) мочевина,
(-) -1-(4-фторфенил) -3-[(3S*,4R*,Z) -2-(2-гидроксиимино) -4-(4-метоксифенил) пирролидин-3-ил]мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-3-ил]-3-(3гидрокси-4-метилфенил) мочевина,
(-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фтор-3гидроксифенил) мочевина,
(-) -1-(4-хлор-3-гидроксифенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -1-(4-цианофенил) -3-[(3S*,4R*) -4-(6-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил) -2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
(-) -1-{(3S*,4R*,Z) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -2-[(2-гидроксиэтокси) имино]пирролидин-3-ил}-3-(п-толил) мочевина или (-) -1-[(3S*,4R*) -4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил) -1-(2-гидроксиэтил) -2оксопирролидин -3-ил] -3-фенилмочевина..
3. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой
формулы (I)
4. Соединение по п.1 представляет собой
5. Соединение по п.1 представляет собой
6. Соединение по п.1 представляет собой
7. Соединение по п.1 представляет собой
или его фармакологически приемлемая соль, где соединение
или его фармакологически приемлемая соль, где соединение
или его фармакологически приемлемая
соль, где соединение
или его фармакологически приемлемая соль,
где соединение
формулы (I)
формулы (I)
формулы (I)
формулы (I)
- 21 030474
8. Соединение по п. представляет собой
1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I)
9. Соединение по п. представляет собой
1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I)
10. Соединение по п представляет собой
.1 или его соль, где соединение формулы (I)
11. Соединение по п представляет собой
.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I)
12. Соединение по п представляет собой
.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I)
13. Соединение по п представляет собой
.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I)
14. Соединение по п представляет собой
.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I)
- 22 030474
15. Фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного ингредиента соединение по любому из пунктов с 1 по 14 или его фармакологически приемлемую соль.
16. Применение соединения по любому из пунктов с 1 по 14 или его фармакологически приемлемой соли в качестве агониста FPRL1.
17. Способ лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, хронических заболеваний дыхательных путей, рака, сепсиса, аллергических симптомов, ВИЧ-ретровирусной инфекции, нарушений кровообращения, нейровоспаления, нервных расстройств, боли, прионного заболевания, амилоидоза и иммунных нарушений, включающий введение соединения по любому из пунктов с 1 по 14 или его фармакологически приемлемой соли.
18. Применение соединения по любому из пунктов с 1 по 14 или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтического препарата для лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, хронических заболеваний дыхательных путей, рака, сепсиса, аллергических симптомов, ВИЧ-ретровирусной инфекции, нарушений кровообращения, нейровоспаления, нервных расстройств, боли, прионного заболевания, амилоидоза и иммунных нарушений.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов с 1 по 14 или его фармакологически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, применяющаяся для предупреждения или лечения воспалительных заболеваний, хронических заболеваний дыхательных путей, рака, сепсиса, аллергических симптомов, ВИЧ-ретровирусной инфекции, нарушений кровообращения, нейровоспаления, нервных расстройств, боли, прионного заболевания, амилоидоза и иммунных нарушений.
Термин "эффект агониста FPRL1" в настоящем изобретении означает активность агониста, которая проявляется посредством воздействия на формилпептидный рецептор типа 1 (FPRL1). Соединение (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль проявляет превосходную активность агониста, например, в тесте поступления кальция в сверхэкспрессирующие FPRL1 клетки. Таким образом, следует понимать, что соединение (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль можно применять в качестве терапевтического или профилактического агента для лечения воспалительных заболеваний, хронических заболеваний дыхательных путей, рака, сепсиса, аллергических симптомов, ВИЧ-ретровирусной инфекции, нарушений кровообращения, нейровоспаления, нервных расстройств, боли, прионного заболевания, амилоидоза, иммунных нарушений и т.п.
Способ получения соединения (I) согласно настоящему изобретению
Соединение (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль можно получить, например, в соответствии со способами, описанными на следующих схемах с 1 по 17, аналогичным им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединения (Ia)
Соединение (I) согласно настоящему изобретению, когда X представляет собой О (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (Ia)), может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 1, аналогичными им способами, способами, описанными в других источниках в литературе, и аналогичными им способами.
Схема 1
HO2CS
Ar2'
Стадия 1-1
О л Ar1—ΝΗ2
Λ-R1 (2)
ΧΧ3
(1)
Стадия 1-2
Ar1—NCO . (4)
О
(3)
Химическая формула 16
В указанных выше формулах Ar1, Ar2, R1, R2 и R3 являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 1-1.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (1) с соединением (2) с получением соединения (Ia). Соединение (Ia) может быть получено, например, путем обработки дифенилфосфорил-азидом (DPPA) и т.п. соединения (1) в растворителе в присутствии или отсутствии основания, и затем взаимодействия соединения (2) с полученным продуктом.
- 23 030474
Указанную выше реакцию обычно выполняют в растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, и примеры используемого растворителя могут включать бензол, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диоксан, их смеси и т.п. Примеры используемого основания могут включать триметиламин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.п. Количество используемого основания обычно составляет примерно от 0,5 до 100 молярных эквивалентов (мол.экв.) на 1 моль соединения, и предпочтительно примерно от 1 до 5 мол.экв. Температура реакции обычно составляет от -10°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 20 до 120°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 10 мин до 3 дней.
Соединение (1), используемое на этой стадии, может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных подробно ниже, аналогичных им способов, способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичных им способов.
Кроме того, соединение (2), используемое на этой стадии, может быть коммерчески доступным, или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, а также аналогичными им способами.
Стадия 1-2.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (3) с соединением (4) с получением соединения (Ia). Соединение (Ia) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (3) с соединением (4) в растворителе в присутствии или отсутствии основания. Количество используемого соединения (4) составляет примерно от 0,5 до 10 мол.экв. на 1 моль соединения (3) и предпочтительно примерно от 1 до 2 мол.экв.
Указанную выше реакцию обычно выполняют в растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, и примеры растворителя могут включать дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, тетрагидрофуран, этилацетат, метанол, воду, смесь растворителей и т.п. Примеры используемого основания могут включать гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и т.п., гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., гидрокарбонаты, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п., карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п., соли органических кислот, такие как ацетат натрия и т.п., третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.п., и ароматические амины, такие как пиридин, пиколин, КЧ-диметиданидин и т.п. Количество используемого основания обычно составляет примерно от 1 до 100 мол.экв. на 1 моль соединения, и предпочтительно примерно от 1 до 5 мол.экв. Температура реакции обычно составляет от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от 0 до 50°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 10 мин до 48 ч.
Соединение (3), используемое на этой стадии, может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных подробно ниже, аналогичными им способами, способами, описанным в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Кроме того, соединение (4), используемое на этой стадии, может быть доступным коммерчески или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичных им способов.
Синтез соединения (Ib).
Соединение (I) согласно настоящему изобретению, когда X представляет собой O, и R1 представляет собой H (далее в настоящем документе данное соединение называется соединением (Ib)), может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 2, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
В указанной выше формуле Ar1, Ar2, R2 и R3 являются такими, как описано выше, и каждый атом
- 24 030474
углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 2-1.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (Ia). Соединение (Ib) на стадии 21 может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных для стадии 1-1 на схеме 1, аналогичными способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 2-2.
Данная стадия представляет собой стадию превращения карбоксигруппы в соединении (Ia) в первичный амин с получением соединения (3a). Соединение (3a) может быть получено, например, путем обработки дифенилфосфорил-азидом (DPPA) и т.п. соединения (Ia) в растворителе A в присутствии или отсутствии основания, и затем взаимодействия полученного продукта с кислотой в растворителе B. Примеры растворителя A могут включать бензол, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диоксан, их смесь и т.п. Примеры растворителя B могут включать диоксан, воду и т.п. Примеры используемого основания могут включать триметиламин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.п. Примеры используемой кислоты могут включать концентрированную соляную кислоту, концентрированную серную кислоту и т.п. Температура реакции обычно составляет от -10°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 100°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 2-3.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (5) из соединения (Ia). Соединение (5) может быть получено, например, путем обработки дифенилфосфорил-азидом (DPPA) и т.п. соединения (Ia) в растворителе в присутствии или отсутствии основания, и затем взаимодействия полученного продукта с бензиловым спиртом в растворителе или без какого-либо растворителя. Примеры используемого растворителя могут включать бензол, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диоксан, их смесь и т.п. Примеры используемого основания могут включать триметиламин, триэтиламин, Nметилморфолин и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 10 до 120°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 2-4.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной СЬ/-группы (бензилоксикарбонил) с соединения (5) с получением соединения (3a). Соединение (3a) может быть получено, например, путем гидрирования соединения (5) в растворителе в присутствии катализатора, такого как 10% палладий на углероде (10% Pd-С). Примеры используемого растворителя могут включать метанол, этанол, дихлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат, их смесь и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 10 до 40°С. Время реакции зависит от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 2-5.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (Ib) из соединения (3a). Соединение (Ib) на стадии 2-5 может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 12 на схеме 1, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединения (1b).
Соединение (1b), относящееся к соединению (1), когда R3 представляет собой Н, может быть получено из соединения (6) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 3, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
- 25 030474
Схема 3
Химическая формула 18
В указанных выше формулах Ar2 и R2 являются такими, как описано выше; Q1 представляет собой Cl_6алкильную группу и т.п., и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 3-1.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (6) с соединением (7) с получением соединения (8). Соединение (8) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (6) с соединением (7) в уксусной кислоте в присутствии ацетата аммония. Температура реакции обычно составляет от 20°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 80 до 110°C. Альтернативно, соединение (8) может быть получено путем взаимодействия соединения (6) с соединением (7) в формиате 2-гидроксиэтиламмония (2-HEAF). Температура реакции обычно составляет от 0 до 80°C и предпочтительно от 10 до 50°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Соединение (6) и соединение (7), используемые на этой стадии, могут представлять собой коммерчески доступные соединения или могут быть получены в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 3-2.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (8) с эфиром малоновой кислоты (9) с получением соединения (10). Соединение (10) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (8) с соединением (9) в растворителе в присутствии катализатора. Примеры используемого растворителя могут включать бензол, толуол, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, ацетонитрил, метанол, этанол, этилацетат и т.п. Примеры используемого катализатора могут включать бис-[(8,8)-НХ-дибензилциклогенсан-1,2-диамин]бромид никеля(П), бис-[^Д)-НХдибензилциклогексан-1,2-диамин]бромид никеля(П), 1-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)-3-((18,28)-2(диметиламино)циклогексил)тиомочевину и 1-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)-3-((1R,2R)-2(диметиламино)циклогексил) тиомочевину, которые могут быть получены в соответствии со способами, описанными в непатантной литературе. Количество используемого катализатора обычно составляет от 0,001 до 0,2 молей на 1 моль соединения (8). Температура реакции обычно составляет от -0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 10 до 50°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 7 дней.
Кроме того, соединение (9), используемое на этой стадии, может представлять собой коммерчески доступное соединение или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами. Также, соединение (8) может представлять собой коммерчески доступное соединение в дополнение к соединению, полученному на стадии 3-1, или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 3-3.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (11) из соединения (10). Соединение (11) может быть получено, например, путем обработки борогидридом натрия (NaBH4) соединения (10) в растворителе в присутствии гексагидрата хлорида никеля (II) (NiCl2-6H2O). Примеры используемого растворителя могут включать метанол, этанол, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир и т.п. Температура реакции обычно составляет от -30°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 80°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 3-4.
Данная стадия представляет собой стадию гидролиза сложноэфирного фрагмента соединения (11) с
- 26 030474
получением соединения (1b). Соединение (1b) может быть получено, например, путем обработки соединения (11) основанием в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать воду, метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, тетрагидрофуран, их смеси и т.п. Примеры используемого основания могут включать гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 10 до 70°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Синтез соединения (1c).
Соединение (1), когда R2 и R3 не представляют собой H (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (1c)), может быть получено из соединения (6) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 4, аналогичными им способами, способами, описанным в других литературных источниках и аналогичными им способами.
Схема 4
В указанных выше формулах Ar2 и Q1 являются такими, как описано выше, R2 и R3, каждый, независимо представляют собой С1-6алкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и) или вместе образуют (С2-С6)алкиленовую группу, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 4-1.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (6) с соединением (9) с получением соединения (12). Соединение (12) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (6) с соединением (9) в растворителе в присутствии основания. Примеры используемого растворителя могут включать бензол, толуол, диметилсульфоксид, Ν,Ν-диметилформамид, их смесь и т.п. Примеры используемого основания могут включать алифатические амины, такие как пиперидин, пирролидин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.п., ароматические амины, такие как пиридин, пиколин, Ν,Νдиметиланилин и т.п., и соли органических кислот, такие как ацетат пиперидиния, ацетат аммония и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 70 до 110°C.
Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., и обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Кроме того, соединение (6) и соединение (9), используемые на этой стадии, могут представлять собой коммерчески доступные соединения или могут быть получены в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 4-2.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (12) с соединением (13) с получением соединения (14). Соединение (14) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (12) с соединением (13) в растворителе в присутствии основания. Примеры используемого растворителя могут включать толуол, бензол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилсульфоксид, Ν,Νдиметилформамид, их смеси и т.п. Примеры используемого основания могут включать фторид калия на оксиде алюминия (KF-Al2O3) и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 10 до 40°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 4-3.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (15) из соединения (14). Соединение (15) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 3-3 на схеме 3, аналогичным способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 4-4.
Данная стадия представляет собой стадию гидролиза сложноэфирного фрагмента соединения (15) с
- 27 030474
получением соединения (1c). Соединение (1c) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 3-4 на схеме 3, аналогичными способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединения (3b).
Соединение (3), когда R3 представляет собой H (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (3b)), может быть получено из соединения (8) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 5, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 5
Химическая формула 20
В указанных выше формулах Ar2, R2 и Q1 являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 5-1.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (8) с соединением (16) с получением соединения (17). Соединение (17) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (16) с соединением (8) в растворителе в присутствии основания. Примеры используемого растворителя могут включать тетрагидрофуран, гексан, их смеси и т.п. Примеры используемого основания могут включать литийорганические соединения, такие как диизопропиламид лития (LDA), гексаметилдисилазид лития (LHMDS) и т.п. Температура реакции обычно составляет от -78°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от -78 до 30°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Кроме того, соединение (8) и соединение (16), используемые на этой стадии, могут представлять собой коммерчески доступные соединения или могут быть получены в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 5-2.
Данная стадия представляет собой стадию превращения иминового фрагмента соединения (17) с получением соединения (18). Соединение (18) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (17) с водой в уксусной кислоте и затем взаимодействия полученного продукта с ди-третбутил дикарбонатом ((Boc)2O) в растворителе в присутствии основания. Примеры используемого растворителя могут включать воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, 1,4диоксан, ацетонитрил, их смеси и т.п. Примеры используемого основания могут включать триэтиламин, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 10 до 70°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 5-3.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (19) из соединения (18). Соединение (19) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 3-3 на схеме 3, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 5-4.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной трет-бутиксикарбонильной (Boc)группы с соединения (19) с получением соединения (3b). Соединение (3b) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (19) с кислотой, такой как трифторуксусная кислота (TFA) или соляная кислота, в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать дихлорметан, диоксан, этилацетат, метанол, воду, их смеси и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до
- 28 030474
температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 60°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Синтез соединения (1d).
Соединение (1), когда R1 представляет собой С1-С6-алкильную группу (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (1d)), может быть получено из соединения (20) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 6, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 6
Стадия 6-1 Стадия 6-2 Стадия 6-3 Стадия 6-4
(20) (21) (23) (24) (1d)
Химическая формула 21
В указанных выше формулах Ar2, R2, R3 и Q1 являются такими, как описано выше, Ra представляет собой С1-6алкильную группу, W представляет собой уходящую группу, такую как атом хлора, атом брома, атом йода, метансульфонилоксигруппа, трифторметан-сульфонилоксигруппа и т.п., и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 6-1.
Данная стадия представляет собой стадию хлорирования соединения (20) с получением соединения (21). Соединение (21) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (20) с сульфурилхлоридом (SO2d2) в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать тетрагидрофуран и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 20 до 70°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Соединение (20), используемое на этой стадии, может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 3 или 4, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 6-2.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (21) с соединением (22) с получением соединения (23). Соединение (23) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (21) с соединением (22) в растворителе в присутствии основания. Примеры используемого растворителя могут включать тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, их смесь и т.п. Примеры используемого основания могут включать гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и т.п., гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., и карбонаты, такие как карбонат калия, карбонат цезия и т.п. Температура реакции обычно составляет от 10°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 60°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Соединение (22), используемое на этой стадии, может представлять собой коммерчески доступное соединение или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 6-3.
Данная стадия представляет собой стадию дехлорирования соединения (23) с получением соединения (24). Соединение (24) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (23) с порошком цинка (порошок Zn) в растворителе в присутствии уксусной кислоты. Примеры используемого растворителя могут включать метанол, этанол, воду, тетрагидрофуран, их смесь и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 10 до 40°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 6-4.
Данная стадия представляет собой стадию гидролиза сложноэфирного фрагмента соединения (24) с получением соединения (1d). Соединение (1d) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 3-4 на схеме 3, аналогичными им способами, способами, описанным в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединения (1e).
Соединение (1), когда R1 представляет собой -О-(СгС6)алкильную группу (далее в настоящем до- 29 030474
кументе это соединение называется соединением (1e)), может быть получено из соединения (14) в соответствии с любыми из способов, описанных на схеме 7, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 7
Стадия 7-1 Стадия 7-2 Стадия 7-3
Химическая формула 22
В указанных выше формулах Ar2, R2, R3, Ra, Q1 и W являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 7-1.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (25) из соединения (14). Соединение (25) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (14) с порошком цинка в растворителе в присутствии хлорида аммония. Примеры используемого растворителя могут включать метанол, этанол, воду, тетрагидрофуран, их смесь и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 10 до 40°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 10 мин до 3 дней.
Стадия 7-2.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (25) с соединением (22) с получением соединения (2б). Соединение (2б) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии б-2 на схеме б, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 7-3.
Данная стадия представляет собой стадию гидролиза сложноэфирного фрагмента соединения (2б) с получением соединения (1e). Соединение (1e) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 3-4 на схеме 3, аналогичными им способами, способами, описанным в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединения (1f).
Соединение (1), когда R1 представляет собой атом водорода, и Ar2 представляет собой группу, представленную A7) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (1f)), может быть получено из соединения (27) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 8, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
В указанных выше формулах R2, R3, R7, R8, Q1 и m являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 8-1.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной трет-бутилдиметилсилильной (TBS)группы с соединения (27) с получением соединения (28). Соединение (28) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (27) с водным раствором хлористого водорода в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать тетрагидрофуран, воду, их смесь и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 20 до 40°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Соединение (27), используемое на этой стадии, может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 3 или 4, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
- 30 030474
Стадия 8-2.
Данная стадия представляет собой стадию восстановления гидроксильной группы в соединении (28) с получением соединения (29). Соединение (29) может быть получено, например, путем гидрирования соединения (28) в растворителе в присутствии катализатора, такого как 10% палладий на углероде (10% Pd-C). Примеры используемого растворителя включают метанол, этанол, дихлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат, уксусную кислоту, их смесь и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 20 до 40°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 8-3.
Данная стадия представляет собой стадию гидролиза сложноэфирного фрагмента соединения (29) с получением соединения (1f). Соединение (1f) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 3-4 на схеме 3, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединений с (3 c) по (3e).
Соединение (3), когда R1 представляет собой (^-^алкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и) (далее в настоящем документе эти соединения называются соединением (3 c), соединением (3d) и соединением (3e)), может быть получено из соединения (3 a) в соответствии с любыми из способов, описанных на схеме 9, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 9
Химическая формула 24
В указанных выше формулах Ar2, R2, R3, Ra, Q1 и W являются такими, как описано выше, Rb и Rc, каждый, независимо представляют собой атом водорода или Х^алкильную группу, Y1 представляет собой C1-залкилен, Y2 представляет собой одинарную связь или C1-залкиленовую группу, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 9-1.
Данная стадия представляет собой стадию создания защиты аминогруппы в соединении (3 a) при помощи трет-бутоксикарбонильной (Ьо^-группы с получением соединения (30). Соединение (30) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (3 a) с ди-трет-бутил дикарбонатом ((Boc)2O) в растворителе в присутствии или отсутствии основания. Примеры используемого растворителя могут включать воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран, Х.Х-диметилформамид. 1,4-диоксан, ацетонитрил, их смесь и т.п. Примеры используемого основания могут включать триметиламин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 10 до 60°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 9-2.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (30) с соединением (22) с получением соединения (31). Соединение (31) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (30) с соединением (22) в растворителе в присутствии основания. Примеры используемого растворителя могут включать тетрагидрофуран, ХЛ'-диметидформамид, их смесь и т.п. Примеры используемого основания могут включать гидрид лития, гидрид натрия, трет-бутоксид калия и т.п. Температура реакции обычно составляет от -10°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 60°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
- 31 030474
Кроме того, соединение (22), используемое на этой стадии, может представлять собой коммерчески доступное соединение или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 9-3.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной трет-бутоксикарбонильной (Boc)группы с соединения (31) с получением соединения (3c). Соединение (3c) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 5-4 на схеме 5, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 9-4.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (30) с соединением (32) с получением соединения (33). Соединение (33) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 9-2 на схеме 9, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Кроме того, соединение (32), используемое на этой стадии, может представлять собой коммерчески доступное соединение или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 9-5.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитных TBS- и Boc-групп с соединения (33) с получением соединения (3d). Соединение (3d) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (33) с кислотой, такой как трифторуксусная кислота (TFA) или соляная кислота в содержащем воду растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать смесь воды с метанолом, этанолом, диоксаном и т.д. Температура реакции обычно составляет от -10°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 60°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 9-6.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (30) с соединением (34) с получением соединения (35). Соединение (35) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 9-2 на схеме 9, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Кроме того, соединение (34), используемое на этой стадии, может представлять собой коммерчески доступное соединение или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 9-7.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной Boc-группы с соединения (35) с получением соединения (3e). Соединение (3e) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 5-4 на схеме 5, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами. Альтернативный синтез соединений (3 c) и (3d).
Соединения (3 c) и (3d) могут быть получены из соединения (5) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 10, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 10
Химическая формула 25
В указанных выше формулах Ar2, R2, R3, Ra, W и Y1 являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 10-1.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (5) с соединением (22) с получением соединения (36). Соединение (36) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 9-2 на схеме 9, аналогичными им способами, способами, описанными в других
- 32 030474
литературных источниках, и аналогичными им способами.
Соединение (22), используемое на этой стадии, может представлять собой коммерчески доступное соединение или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 10-2.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной бензилоксикарбонильной (СЬ7)-группы с соединения (36) с получением соединения (3 c). Соединение (3 c) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 2-4 на схеме 2, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 10-3.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (5) с соединением (32) для получения соединения (37). Соединение (37) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 9-2 на схеме 9, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Соединение (32), используемое на этой стадии, может представлять собой коммерчески доступное соединение или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 10-4.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной TBS-группы с соединения (37) с получением соединения (38). Соединение (38) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (37) с тетрабутиламмония фторидом (TBAF) в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать тетрагидрофуран, Х^Ы-диметилформамид, их смесь и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 10 до 40°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 10-5.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной СЬ7-группы с соединения (38) с получением соединения (3d). Соединение (3d) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 2-4 на схеме 2, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединений с (3f) по (3g).
Соединения, представленные следующей формулой (3f) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (3f)) и следующей формулой (3g) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (3g)), относящиеся к соединению (3), могут быть получены из соединения (39) в соответствии с любыми из способов, описанных на схеме 11, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 11
Химическая формула 26
В указанных выше формулах Ar2, R2, R3, Ra, Q1 и W являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 11-1.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (39) с соединением (22) с получением соединения (40). Соединение (40) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (39) с соединением (22) в растворителе в присутствии основания. Примеры используемого растворителя могут включать тетрагидрофуран и т.п. Примеры используемого основания могут включать литийорганические соединения, такие как диизопропиламид лития (LDA), гексаметилдисилазид лития (LHMDS) и т.п. Температура реакции обычно составляет от -78°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от -78 до 30°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет
- 33 030474
от 30 мин до 3 дней.
Соединение (39), используемое на этой стадии, может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Кроме того, соединение (22), используемое на этой стадии, может представлять собой коммерчески доступное соединение или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 11-2.
Данная стадия представляет собой стадию восстановления сложноэфирного фрагмента соединения (40) с получением соединения (41). Соединение (41) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (40) с восстанавливающим агентом, таким как борогидрид лития (LiBH4), алюмогидрид лития (LiAlH4), диизобутилалюминий гидрид (DIBAL) и т.п., в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать тетрагидрофуран и т.п. Температура реакции обычно составляет от 20°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 30°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 11-3.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной Boc-группы с соединения (41) с получением соединения (3f). Соединение (3f) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 5-4 на схеме 5, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 11-4.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной Boc-группы с соединения (40) с получением соединения (3g). Соединение (3g) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 5-4 на схеме 5, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Соединение (3g) может быть получено из соединения (42) в соответствии с любыми из способов, описанных на схеме 12, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 12
CbzHN
АС
R2
Стадия 12-1
CO2Q
W-Ra
(22)
CbzHN
R3
Ar
R2
R3
(42)
CO2Q
Ra
Ra
(43)
(3g)
Химическая формула 27
В указанных выше формулах Ar2, R2, R3, Ra и Q1 являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 12-1.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (22) с соединением (42) с получением соединения (43). Соединение (43) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 11-1 на схеме 11, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Соединение (42), используемое на этой стадии, может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 10-1 на схеме 10, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 12-2.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной СЬ/-группы с соединения (43) с получением соединения (3g). Соединение (3g) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 2-4 на схеме 10, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединений (3h) и (3i).
Соединения, представленные следующей формулой (3h) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (3h)) и следующей формулой (3i) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (3i)), относящиеся к соединению (3), могут быть получены из соединения (5) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 13, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
- 34 030474
и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 13-1.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (5) с соединением (34) с получением соединения (44). Соединение (44) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 9-2 на схеме 9, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Соединение (34), используемое на этой стадии, может представлять собой коммерчески доступное соединение или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 13-2.
Данная стадия представляет собой стадию гидролиза сложноэфирного фрагмента соединения (44) с получением соединения (45). Соединение (45) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 3-4 на схеме 3, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 13-3.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (45) с соединением (46) с получением соединения (47). Соединение (47) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (45) с соединением (46) в растворителе в присутствии или отсутствии основания и в присутствии конденсирующего агента. Примеры используемого растворителя могут включать N,Nдиметилформамид, дихлорметан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, их смесь и т.п. Примеры используемого конденсирующего агента могут включать 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), 2-(Ш-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метанаммоний (HATU) и т.п. При необходимости в качестве промоторов реакции можно использовать ХА'-диметидаминопиридин, пиридин, 1-гидроксибензотриазол (HOBT) и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 30°C. Примеры подходящего основания могут включать карбонат калия, карбонат натрия, триэтиламин, N,Nдиизопропилэтиламин и т.п. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Соединение (46), используемое на этой стадии, может представлять собой коммерчески доступное соединение или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 13-4.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (48) из соединения (47). Соединение (48) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (47) с трифенилфосфином, триэтиламином и 1,1,1,2,2,2-гексахлорэтаном в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать дихлорметан и т.п. Температура реакции обычно составляет от -78°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 30°C. Время реакции изменяется в зависимости от ис- 35 030474
пользуемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 13-5.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной Cbz-группы с соединения (48) с получением соединения (3h). Соединение (3h) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 2-4 на схеме 2, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 13-6.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (45) с соединением (49) с получением соединения (50). Соединение (50) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 13-3 на схеме 13, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Соединение (49), используемое на этой стадии, может представлять собой коммерчески доступное соединение или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 13-7.
Данная стадия представляет собой стадию окисления спиртового фрагмента соединения (50) до кетона с получением соединения (51). Соединение (51) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (50) с окислителем, таким как 2-йодоксибензойная кислота, в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать диметилсульфоксид и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 10 до 30°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 13-8.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (52) из соединения (51). Соединение (52) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (51) с трифенилфосфином и триэтиламином в растворителе. Примеры используемого растворителя включают тетрахлорид углерода и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 50 до 90°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 13-9.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной Cbz-группы с соединения (52) с получением соединения (3i). Соединение (3i) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 2-4 на схеме 2, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединения (3j).
Соединение, представленное следующей формулой (3j) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (3j)), относящееся к соединению (3), может быть получено из соединения (53) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 14, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 14
Стадия 14-1 Стадия 14-2
(53) (54) (3j)
Химическая формула 29
В указанных выше формулах Ar2, R2, R3 и Ra являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 14-1.
Данная стадия представляет собой стадию превращения сульфанильной группы в соединении (53) в сульфонильную группу с получением соединения (54). Соединение (54) может быть получено, например, путем обработки соединения (53) окислителем, таким как мета-хлорпероксибензойная кислота (mCPBA), в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, их смесь и т.п. Количество используемого окислителя обычно составляет примерно от 2 до 5 мол.экв. на 1 моль соединения (53). Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 30°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Соединение (53), используемое на этой стадии, может быть получено в соответствии с любым спо- 36 030474
собом, описанным для стадии 10-1 на схеме 10, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 14-2.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной Cbz-группы с соединения (54) с получением соединения (3j). Соединение (3j) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 2-4 на схеме 2, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединений (Ic), (Id) и (Ie).
Соединения, представленные следующими формулами (Ic), (Id) и (Ie) (далее в настоящем документе эти соединения называются соединениями (Ic), (Id) и (Ie)), относящиеся к соединению (I), могут быть получены из соединения (3e) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 15, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 15
В указанных выше формулах Ar1, Ar2, R2, R3, Rb, Rc, Y2 и Q1 являются такими, как описано выше, Q2
и Q , каждый, независимо представляют собой атом водорода или Сх-6алкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и) или Q2 и Q3 вместе образуют алкиленовую группу, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 15-1.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (3e) с соединением (4) с получением соединения (Ic). Соединение (Ic) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 1-2 на схеме 1, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 15-2.
Данная стадия представляет собой стадию гидролиза сложноэфирного фрагмента соединения (Ic) с получением соединения (Id). Соединение (Id) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 3-4 на схеме 3, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 15-3.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (Id) с соединением (55) с получением соединения (Ie). Соединение (Ie) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 13-3 на схеме 13, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Кроме того, соединение (55), используемое на этой стадии, может представлять собой коммерчески доступное соединение или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединений (If), (Ig), (Ih) и (Ii).
Соединения, представленные следующими формулами (If), (Ig), (Ih) и (Ii) (далее в настоящем документе соединения называются соединениями (If), (Ig), (Ih) и (Ii)), относящиеся к соединению (I) согласно изобретению, могут быть получены из соединения (56) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 16, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
- 37 030474
ι 12378123
В указанных выше формулах Ar, R, R, R, R, Q, Q и Q являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 16-1.
Данная стадия представляет собой стадию защиты фенольной гидроксигруппы в соединении (56) при помощи бензильной (Вп)-группы с получением соединения (57). Соединение (57) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (56) с бензилбромидом в растворителе в присутствии основания. Примеры используемого растворителя могут включать тетрагидрофуран, Ν,Νдиметилформамид, их смесь и т.п. Примеры используемого основания могут включать карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 10 до 40°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Соединение (56), используемое на этой стадии, может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 3 или 4, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 16-2.
Данная стадия представляет собой стадию гидролиза сложноэфирного фрагмента соединения (57) с получением соединения (58). Соединение (58) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 3-4 на схеме 3, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 16-3.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (59) из соединения (58). Соединение (59) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 1-1 на схеме 1, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 16-4.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной Bn-группы с соединения (59) с получением соединения (If). Соединение (If) может быть получено, например, путем гидрирования соединения (59) в растворителе в присутствии катализатора, такого как 10% палладий на углероде (10% Pd-С). Примеры используемого растворителя включают метанол, этанол, дихлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат, их смесь и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 10 до 40°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 16-5.
Данная стадия представляет собой стадию трифторметансульфонилирования гидроксильной группы в соединении (If) с получением соединения (60). Соединение (60) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (If) с агентом трифторметансульфонилирования в растворителе в присутствии основания. Примеры растворителя могут включать дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, пиридин, тет- 38 030474
рагидрофуран, Х.Х-диметилформамид. 1,4-диоксан, ацетонитрил, диэтиловый эфир, их смесь и т.п. Примеры агента трифторметансульфонилирования могут включать N-фенил бис(трифторметансульфонимид), трифторметансульфоновый ангидрид и т.п.
Примеры используемого основания могут включать карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, фосфат калия, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, 2,6-лутидин и т.п. Температура реакции обычно составляет от -78°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от -20 до 30°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 16-6.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (Ig) из соединения (60). Соединение (Ig) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (60) с соединением (55) в растворителе в присутствии ацетонитрила, карбоната цезия, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (BINAP), ацетата палладия(П) и гексакарбонила молибдена (Mo(CO)6). Примеры используемого растворителя могут включать толуол и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 50 до 80°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 16-7.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (Ih) из соединения (60). Соединение (Ih) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (60) с цианидом цинка (Zn(CN)2) в растворителе с использованием реагента на основе палладия в качестве катализатора. Примеры используемого растворителя могут включать 1,4-диоксан, толуол, ХА-диметидформамид, их смесь и т.п. Примеры реагента на основе палладия могут включать тетракис-(трифенидфосфин)палдадий(0) (Pd(PPh3)4) и т.п. Температура реакуии обычно составляет от 20°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 60 до 100°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 16-8.
Данная стадия представляет собой стадию гидролиза цианогруппы в соединении (Ih) до амидогруппы с получением соединения (Ii). Соединение (Ii) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (Ih) в растворителе в присутствии основания. Примеры используемого растворителя могут включать воду, метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, тетрагидрофуран, их смесь и т.п. Примеры используемого основания могут включать гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 60 до 100°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Синтез соединений (Ij), (Ik) и соединения (Il).
Соединение, представленное следующей формулой (Ij) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (Ij)), относящееся к соединению (I) согласно изобретению, может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 1, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Кроме того, соединения, представленные следующими формулами (Ik) и (Il) (далее в настоящем документе эти соединения называются соединениями (Ik) и (Il)), относящиеся к соединению (I) согласно изобретению, могут быть получены из соединения (Ij) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 17, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 17
В указанных выше формулах Ar1, R1, R2, R3, R7 и R8 являются такими, как описано выше, Re представляет собой Cl-6адкильную группу, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 17-1.
Данная стадия представляет собой стадию превращения сульфанильной группы в соединении (Ij) в сульфинильную группу с получением соединения (Ik). Соединение (Ik) может быть получено, например,
- 39 030474
путем обработки соединения (Ij) окислителем, таким как мета-хлорпероксибензойная кислота (mAPBA), в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, их смесь и т.п. Количество используемого окислителя обычно составляет от 1 до 2 мол.экв. на 1 моль соединения (Ij). Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 30°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 17-2.
Данная стадия представляет собой стадию превращения сульфанильной группы в соединении (Ij) в сульфонильную группу с получением соединения (Il). Соединение (Il) может быть получено, например, путем обработки соединения (Ij) окислителем, таким как мета-хлорпероксибензойная кислота (mAPBA), в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, их смесь и т.п. Количество используемого окислителя обычно составляет от 2 до 5 мол.экв. на 1 моль соединения (Ij). Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 30°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Синтез соединений (Im), (In), соединения (Io) и соединения (Ip).
Соединение, представленное следующей формулой (Im) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (Im)), относящееся к соединению (I) согласно изобретению, может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 1, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Кроме того, соединения, представленные следующими формулами (In), (Io) и (Ip) (далее в настоящем документе эти соединения называются соединениями (In), (Io) и (Ip)), относящиеся к соединению (I) согласно изобретению, могут быть получены из соединения (Im) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 18, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
2 12 3 13 12 3
В указанных выше формулах Ar, R, R, R, R , Q, Q и Q являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 18-1.
Данная стадия представляет собой стадию восстановления сложноэфирного фрагмента соединения (Im) с получением соединения (In). Соединение (In) может быть получено, например, путем обработки соединения (Im) восстанавливающим агентом, таким как диизобутилалюминия гидрид, в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, их смесь и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 30°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 18-2.
Данная стадия представляет собой стадию гидролиза сложноэфирного фрагмента соединения (Im) с получением соединения (Io). Соединение (Io) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 3-4 на схеме 3, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 18-3.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (Io) с соединением (55) с получением соединения (Ip). Соединение (Ip) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 13-3 на схеме 13, аналогичными им способами, способами, описанными в других
- 40 030474
литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединения (Iq).
Соединение, представленное следующей формулой (Iq) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (Iq)), относящимся к соединению (I) согласно изобретению, может быть получено из соединения (61) в соответствии с любым способом, описанным на схеме 19, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 19
N'Rf
(I q)
Химическая формула 34
В указанных выше формулах Ar1, Ar2, R2 и R3 являются такими, как описано выше, Rf представляет собой Г^алкильную группу, Г^алкоксигруппу или TBSO-группу, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 19-1.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (Iq) из соединения (61). Соединение (Iq) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 1-2 на схеме 1, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Соединение (61) может быть получено из соединения (5) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 20, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 20
Стадия 20-1 Стадия 20-2 Стадия 20-3
(5) (62) (64) (61)
Химическая формула 35
В указанных выше формулах Ar2, R2, R3 и Rf являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 20-1.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (62) из соединения (5). Соединение (62) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (5) с триэтилоксония гексафторфосфатом (Et3OPF6), в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать дихлорметан и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 10 до 40°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 20-2.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (62) с соединением (63) с получением соединения (64). Соединение (64) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (62) с соединением (63) в растворителе в присутствии или отсутствии кислоты или основания. Примеры используемого растворителя могут включать метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диоксан, их смесь и т.п. Примеры кислоты, которая может быть использована, включают соляную кислоту, хлорид аммония и т.п. Примеры основания, которое может быть использовано, могут включать триметиламин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 50°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 10 мин до 3 дней.
Кроме того, соединение (63) может представлять собой коммерчески доступное соединение или может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 20-3.
- 41 030474
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной Cbz-группы с соединения (64) с получением соединения (61). Соединение (61) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 2-4 на схеме 2, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединения (Ir).
Соединение (Ir) может быть получено из соединения (65) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 21, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 21
Стадия 21-1
Химическая формула 36
В указанных выше формулах Ar1, Ar2, R2 и R3 являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 21-1.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной TBS-группы с соединения (65) с получением соединения (Ir). Соединение (Ir) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (65) с кислотой, такой как трифторуксусная кислота (TFA) или соляная кислота, в смеси растворителей вода-диоксан.
Температура реакции обычно составляет от -20°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 0 до 30°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Соединение (65), используемое на этой стадии, может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 19, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Стадия 22.
Синтез соединений (Is) и (It).
Соединение, представленное следующей формулой (Is) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (Is)), относящееся к соединению (I) согласно изобретению, может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 1, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Кроме того, соединение, представленное следующей формулой (It) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (It)), относящееся к соединению (I) согласно изобретению, может быть получено, например, из соединения (Is) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 22, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
В указанных выше формулах Ar2, R1, R2, R3 и R13 являются такими, как описано выше, X представляет собой атом галогена, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 22-1.
Данная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (Is) с триметилсилилацетиленом (66) с получением соединения (67). Соединение (67) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (Is) с триметилсилилацетиленом (66) в растворителе в присутствии дихлор-бис(трифенилфосфин)палладия (II), йодида меди (I) и триэтиламина. Примеры используемого растворителя могут включать К,Ы-диметилформамид и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 40 до 60°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п.,
- 42 030474
но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 22-2.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной TMS-группы с соединения (67) с получением соединения (It). Соединение (It) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (67) с карбонатом калия в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать метанол и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 20 до 40°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Синтез соединения (Iu).
Соединение, представленное следующей формулой (Iu) (далее в настоящем документе это соединение может называться соединением (Iu)), относящееся к соединению (I) согласно изобретению, может быть получено, например, из соединения (68) в соответствии с любым способом, описанным на схеме 23, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 23
1 1 2 3 7 8 a
В указанных выше формулах Ar, R, R, R, R, R и R являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 23-1.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной Вос-группы с соединения (68) с получением соединения (Iu). Соединение (Iu) может быть получено в соответствии с любым способом, описанным для стадии 5-4 на схеме 5, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Соединение (68), используемое на этой стадии, может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 1, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединений (Iv) и (Iw).
Соединение, представленное следующей формулой (Iv) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (Iv)), относящееся к соединению (I) согласно изобретению, может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 1, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Кроме того, соединение, представленное следующей формулой (Iw) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (Iw)), относящееся к соединению (I) согласно изобретению, может быть получено, например, из соединения (Iv) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 24, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
В указанных выше формулах Ar1, R1, R2, R3, R7, R8 и m являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 24-1.
Данная стадия представляет собой стадию превращения гидроксильной группы в соединении (Iv) в кетон с получением соединения (Iw). Соединение (Iw) может быть получено, например, путем обработки соединения (Iv) окислителем, таким как периодинан Десс-Мартина, в растворителе. Примеры используемого растворителя могут включать дихлорметан, ацетонитрил, их смесь и т.п. Количество используемого окислителя обычно составляет от 1 до 2 мол.экв. на 1 моль соединения. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 20 до 30°C. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя,
- 43 030474
температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Стадия 25.
Синтез соединения (Ix).
Соединение, представленное следующей формулой (Ix) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (Ix)), относящееся к соединению (I) согласно изобретению, может быть получено, например, из соединения (69) в соответствии с любым способом, описанным на схеме 25, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
1 1 2 3 7 8
В указанных выше формулах Ar, R, R, R, R, R и m являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 25-1.
Данная стадия представляет собой стадию снятия защитной Bn-группы с соединения (69) с получением соединения (Ix). Соединение (Ix) может быть получено, например, путем гидрирования соединения (69) в растворителе в присутствии катализатора, такого как 10% палладий на углероде (10% Pd-С). Примеры используемого растворителя могут включать метанол, этанол, дихлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, их смесь и т.п. Примеры используемого основания могут включать триэтиламин и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 20 до 40°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Соединение (69), используемое на этой стадии, может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 1, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Синтез соединения (Iz).
Соединение, представленное следующей формулой (Iy) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (Iy)), относящееся к соединению (I) согласно изобретению, может быть получено в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 1, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Соединение, представленное следующей формулой (Iz) (далее в настоящем документе это соединение называется соединением (Iz)), относящееся к соединению (I) согласно изобретению, может быть получено, например, из соединения (Iy) в соответствии с любым из способов, описанных на схеме 26, аналогичными им способами, способами, описанными в других литературных источниках, и аналогичными им способами.
Схема 26
Аг
Стадия 26-1
Химическая формула 41
В указанных выше формулах Ar1, Ar2, R2, R3 и Y1 являются такими, как описано выше, и каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
Стадия 26-1.
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (Iz) из соединения (Iy). Соединение (Iz) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (Iy) с азидом натрия в растворителе в присутствии триэтиламина и уксусной кислоты. Примеры используемого растворителя могут включать толуол, N,N-диметилформамид, изопропанол, воду, их смесь и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения растворителя и предпочтительно от 100 до 130°С. Время реакции изменяется в зависимости от используемых исходных материалов, используемого растворителя, температуры реакции или т.п., но обычно составляет от 30 мин до 3 дней.
Фармакологически приемлемая соль соединения (I) согласно настоящему изобретению может быть получена с использованием соединения (I) согласно настоящему изобретению обычным способом.
- 44 030474
Описанные выше схемы являются примерами способа получения соединения (I) согласно настоящему изобретению или получения его промежуточного соединения. Эти схемы могут быть модифицированы в различные схемы, которые будут понятны специалисту в данной области.
Также, в случае, когда существует необходимость в защитной группе в соответствии с видом функциональной группы, может быть выполнена соответствующая комбинация процедур введения и удаления в соответствии с обычным способом. Типы защитных групп, а также введение и удаление защитных групп описано в "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Theodra W. Green & Peter G. M. Wuts, ed., fourth edition, Wiley-Interscience, 2006.
Промежуточные соединения, используемые для получения соединения (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли, могут быть изолированы/очищены по необходимости путем экстракции растворителями, кристаллизации, рекристаллизации, хроматографии или препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии или т.п., то есть методами изолирования/очистки, хорошо известными специалисту в данной области.
Используемый в настоящем изобретении термин "эффект агониста FPRL1" означает, что активность агониста проявляется посредством воздействия на формилпептидный рецептор типа 1 (FPRL1).
Как описано выше, LXA4 и пептиды, известные как эндогенные агонисты FPRL1, способствуют разрешению воспаления.
Соединение (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль проявляет превосходную активность агониста, например, в тесте поступления кальция в сверхэкспрессирующие FPRL1 клетки. Таким образом, соединение (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль можно применять в качестве терапевтического или профилактического агента для лечения воспалительных заболеваний, хронических заболеваний дыхательных путей, рака, сепсиса, аллергических симптомов, ВИЧ-ретровирусной инфекции, нарушений кровообращения, нейровоспаления, нервных расстройств, боли, прионных заболеваний, амилоидоза, иммунных нарушений и т.п.
Соединение (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль можно применять для изготовления фармацевтических препаратов для лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, хронических заболеваний дыхательных путей, рака, сепсиса, аллергических симптомов, ВИЧ-ретровирусной инфекции, нарушений кровообращения, нейровоспаления, нервных расстройств, боли, прионных заболеваний, амилоидоза, иммунных нарушений и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты, содержащие в качестве активного ингредиента соединение (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль, можно применять, например, в качестве профилактических или терапевтических агентов для лечения различных заболеваний, связанных с связанных с рецептором FPRL1 (таких как болезнь Бехчета, синдром Свита, системная красная волчанка (SLE), гранулематоз Вегенера, вирусная инфекция, диабет, ампутации, рак, бактериальная инфекция, физические внешние повреждения, физические нарушения, включая воздействие радиации, сужение кровеносных сосудов, анафилактические реакции, аллергические реакции, ритинит, шок (эндотоксический, геморрагический, травматический, вызванный висцеральной ишемией и циркуляторный шок), ревматоидный артрит, подагра, псориаз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, повреждения мозга, заболевания легких, COPD, COAD, COLD, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, хронический бронхит, эмфизема легких, астма (аллергическая астма и неаллергическая астма), цистический легочный фиброз, нейропатия, гломерулярные заболевания почек, язвенный колит, IBD (воспалительное заболевание кишечника), болезнь Крона, периодонтит, боль, болезнь Альцгеймера, СПИД, увеальная глаукома, конъюктивит, синдром Шегрена и ритинт).
Фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного ингредиента соединение (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль, может быть представлен в различных формах в соответствии с применением. Примерами форм могут являться порошки, гранулы, мелкие гранулы, сухие сиропы, таблетки, капсулы, инъекции, жидкости, мази, суппозитории, пластыри, сублингвальные таблетки и т.п., вводимые перорально или парентерально.
Такие фармацевтические препараты могут быть изготовлены в виде фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль, и фармакологически приемлемую добавку, хорошо известным способом в соответствии с формой фармацевтического препарата. Примеры добавок, содержащихся в фармацевтической композиции, могут включать вспомогательное вещество, дезинтегрирующий агент, связующий агент, лубрикант, разбавитель, буферный агент, регулирующий тоничность агент, антисептик, увлажнитель, эмульгатор, диспергирующее средство, стабилизатор, солюбилизирующий агент и т.п. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена путем соответствующего смешивания соединения (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли с добавкой, или путем разбавления соединения (I) или его фармакологически приемлемой соли добавкой и растворения ее в добавке. Когда соединение (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль используют в комбинации с агентами, отличными от агониста рецептора FPRL1, фар- 45 030474
мацевтическая композиция может быть изготовлена путем составления активных ингредиентов этих компонентов в препарат, вместе или по отдельности, описанным выше способом.
Фармацевтический препарат в соответствии с настоящим изобретением можно вводить системно или местно, перорально или парентерально (трансназально, пульмонально, внутривенно, интраректально, подкожно, внутримышечно, чрескожно и т.п.).
Когда фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль, применяют на практике для лечения, дозу используемого в качестве активного ингредиента соединения (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли определяют надлежащим образом с учетом возраста, пола и массы тела пациента, заболевания пациента, предшествующего лечения и т.п. Например, в случае перорального введения ее можно соответствующим образом вводить взрослому человеку (масса тела принята равной 60 кг) в суточной дозе примерно от 0,03 до 1000 мг/кг массы тела в виде одной порции или нескольких разделенных порций. При пероральном введении суточная доза предпочтительно составляет от 0,06 до 540 мг/кг массы тела и более предпочтительно от 0,18 до 180 мг/кг массы тела. В случае парентерального введения взрослому человеку суточная доза может находиться в диапазоне примерно от 0,01 до 300 мг/кг массы тела, которую вводят в виде одной порции или в виде нескольких разделенных порций. При парентеральном введении суточная доза предпочтительно составляет от 0,01 до 100 мг/кг массы тела и более предпочтительно от 0,06 до 60 мг/кг массы тела. Доза соединения (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли может быть уменьшена в соответствии с дозой агентов, отличных от агониста рецептора FPRL1.
Примеры
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно на основе примеров тестирования, примеров и справочных примеров. Исходные материалы, используемые для получения соединения (I), включают новое соединение и, поэтому примеры получения исходных материалов также будут описаны как справочные примеры. Настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описанными в следующих примерах, и может быть модифицировано без отступления от объема настоящего изобретения.
Из обозначений, используемых в каждом справочном примере, каждом примере и каждой таблице, Ref.No. обозначает номер справочного примера, Ex.No. обозначает номер примера, P.D. обозначает физико-химические данные, Str. обозначает структурную формулу и 1H-NMR обозначает спектр протонного ядерного магнитного резонанса. CDCl3 обозначает хлороформ-d, и DMSO-d6 обозначает диметилсульфоксид-с16. MS(ESI') обозначает данные массового спектра, измеренные методом ионизации электрораспылением. Оптическое вращение представляет собой специфическое оптическое вращение, измеренное в указанном растворителе при указанной концентрации и температуре с использованием D-линии в качестве источника света.
В структурной формуле клиновидная сплошная линия и пунктирная линия обозначают относительную конфигурацию в оптически активном веществе, но не абсолютную конфигурацию. Жирная сплошная линия и пунктирная линия обозначают относительную конфигурацию в рацемате и оптически активное вещество, полученное методом разложения рацемата. Атом углерода, отмеченный представляет собой асимметрический атом углерода. Связь атома углерода в виде волнистой линии, отмеченная "*", обозначает присутствие рацемата.
В названии соединения оба R и S представляют собой относительную стерическую конфигурацию вокруг асимметрического атома углерода.
Когда заместитель и атом водорода присоединены к каждому из двух положений пирролидинового кольца в структурной формуле, относительная конфигурация заместителей представлена как цис или транс, и цис или транс иногда сопровождаются дефисом и названием соединения.
Когда пирролидиновое кольцо рассматривается как лицевая сторона, цис означает, что два соседних заместителя находятся на одной стороне и транс означает, что два соседних заместителя находятся на соответствующих противоположных сторонах.
Для отражения в названии соединения изомеров вокруг двойной связи и двойной связи имина, цисизомер представлен как "Z", и транс-изомер представлен как "E".
Справочный пример 1-1.
Химическая формула 42
^^-Фтор-1 -метокси-4-(2-нитровинил)бензол.
3-Фтор-4-метоксибензальдегид (500 мг) растворяли в 2-гидроксиэтиламмония формиате (1,7 г) в атмосфере аргона и добавляли нитрометан (175 мкл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. В реакционный раствор добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали водой. Полученное твердое вещество сушили с получением указанного соединения в виде желтого твердого вещества (607 мг).
- 46 030474
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 3.96 (3H, c), 7.01 (1H, т, J=8.5 Гц), 7.27-7.32 (2H, м), 7.48 (1H, д, J=13.3 Гц), 7.92 (1H, д, J=13.3 Гц).
Следующие справочные примеры с 1-2 по 1-27 получали с использованием каждого соответствующего ароматического альдегида таким же способом, как описано в справочном примере 1-1.
Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 1-5.
Таблица 1
Ref.No Str. Химическое название P.D.
1-2 /%/VJO2 MeO^Y^Me (Е)-4-метокси-2метил-1-(2нитровинил)бензол Ή-ЯМР (400 МГц, CDCE) δ 2.47 (ЗН, с), 3.85 (ЗН, с), 6.776.81 (2Н, м), 7.46-7.51 (2Н, м), 8.27 (1Н, д, 3 = 13.4 Гц).
1-3 ХЧХЧХ МеО-ХЧ (Е)-2-фтор-4метокси-1-(2нитровинил)бензол Ή-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 3.87 (ЗН, с), 6.71 (1Н, дд, J = 12.1, 2.4 Гц), 6.78 (1Н, дд, J = 8.5, 2.4 Гц), 7.43 (1Н, т, J = 8.5 Гц), 7.66 (1Н, д, J = 13.9 Гц), 8.02 (1Н, д, 3 = 13.9 Гц).
1-4 ^^Χ-Ν°2 MeO^Y^CI (Е)-2-хлор-4метокси-1-(2нитровинил)бензол Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.87 (ЗН, с), 6.87 (1Н, дд, J = 8.5, 2.4 Гц), 7.02 (1Н, д, J = 2.4 Гц), 7.53 (1Н, д, J = 8.5 Гц), 7.56 (1Н, д, J = 13.9 Гц), 8.38 (1Н,д, 3=13.9 Гц).
1-5 F (Е)-1,3-дифтор-5метокси-2-(2нитровинил)бензол Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.87 (ЗН, с), 6.54-6.59 (2Н, м), 7.77 (1Н, д, J = 13.4 Гц), 8.11 (1Н,д, 3=13.4 Гц).
Таблица 2
Ref.No Str. Химическое название P.D.
1-6 (Е)-1,4-дифтор-2метокси-5-(2нитровинил)бензол Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.95 (ЗН, с), 6.79 (1Н, дд, 3 = 11.0, 6.7 Гц), 7.21 (1Н, дд, 3 = 11.0, 6.7 Гц), 7.61 (1Н, д, 3 = 13.4 Гц), 7.98 (1Н, д, 3 = 13.4 Гц).
- 47 030474
1-7 MeO^f^ F (Е)-1,3-дифтор-2метокси-5-(2нитровинил)бензол Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 4.10 (ЗН, т, J = 1.8 Гц), 7.077.15 (2Н, м), 7.46 (1Н, д, J = 13.4 Гц), 7.84 (1Н, д, J = 13.4 Гц).
1-8 <Χ^ (Е)-5-(2нитровинил)-2,3 дигидробензофуран 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 3.26 (2Н, т, J = 8.8 Гц), 4.67 (2Н, т, J = 8.8 Гц), 6.84 (1Н, д, J = 8.3 Гц) 7.35 (1Н, д, J = 8.3 Гц), 7.41 (1Н, с), 7.51 (1Н, д, J = 13.4 Гц), 7.97 (1Н, д, J = 13.4 Гц).
1-9 ccC02 (Е)-6-фтор-5-(2нитровинил)-2,3 дигидробензофуран 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 3.23 (2Н, т, J = 8.9 Гц), 4.72 (2Н, т, J = 8.9 Гц), 6.60 (1Н, д, J= 11.6 Гц) 7.30 (1Н, д, J = 6.7 Гц), 7.62 (1Н, д, J = 13.4 Гц), 8.03 (1Н, д, J= 13.4 Гц).
1-10 10АДР (Е)-6-фтор-5-(2нитровинил)хроман 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 2.00-2.05 (2Н, м), 2.77 (2Н, т, J = 6.4 Гц), 4.24 (2Н, т, J = 5.5 Гц), 6.59 (1Н, д, J = 11.6 Гц) 7.17 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.64 (1Н, д, J = 13.4 Гц), 7.97 (1Н, д, 1=13.4 Гц).
1-11 Λγ^ΝΟ2 МеСГ^Ж (Е)-3-фтор-5метокси-2-(2нитровинил)пирид ин Щ-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 3.93 (ЗН, с), 6.98 (1Н, дд, J = 11.0, 2.4 Гц) 7.93 (1Н, д, J = 13.4 Гц), 8.13 (1Н, д, J = 13.4 Гц), 8.22 (1Н, д, J = 2.4 Гц).
- 48 030474
Таблица 3
Ref.No Str. Химическое P.D.
название
1-12 F hoA0f (Е)-3,5-дифтор-4(2нитровинил)фенол Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 6.49-6.55 (2Н, м), 7.76 (1Н, д, J = 14.1 Гц), 8.10 (1Н, д, J= 14.1 Гц).
1-13 p^Z^N°2 (Е)-метил(4-(2нитровинил)фенил) сульфан 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 2.53 (ЗН, с), 7.27 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.45 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.57 (1Н, д, J = 13.3 Гц), 7.97 (1Н, д, J= 13.3 Гц).
1-14 -S^X4^N°2 MeO0jT (Е)-2-метокси-5-(2нитровинил)тиофен 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.98 (ЗН, с), 6.27 (1Н, д, J = 4.2 Гц), 7.19 (1Н, д, J = 4.2 Гц), 7.26 (1Н, д, J = 13.3 Гц), 8.03 (1Н, д, J= 13.3 Гц).
1-15 FjHCO^^y (Е)-1(дифторметокси)-4(2нитровинил)бензол 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh ) δ 6.59 (1Н, т, J = 73.0 Гц), 7.20 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.53-7.59 (ЗН, м), 7.99 (1Н, д, J = 13.3 Гц).
1-16 F h3c0Af (Е)-5-этил-1,3дифтор-2-(2нитровинил)бензол 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 1.26 (ЗН, т, J = 7.6 Гц), 2.69 (2Н, к, J = 7.6 Гц), 6.86 (2Н, д, J = 9.8 Гц), 7.82 (1Н. д, J = 13.4 Гц), 8.13 (1Н, д, J = 13.4 Гц).
- 49 030474
Таблица 4
Ref.No. Str. Химическое P.D
название
1-17 F f A^no2 faoXAf (E)-5(дифторметокси)1,3-дифтор-2-(2нитровинил)бензол Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 6.60 (1Н, т, J = 71.5 Гц), 6.82-6.87 (2Н, м), 7.81 (1Н, д, J = 13.9 Гц), 8.09 (1Н, д, J= 13.9 Гц).
1-18 F (Е)-5 -этокси-1,3 дифтор-2-(2нитровинил)бензол Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 1.45 (ЗН, т, J= 7.1 Гц), 4.07 (2Н, к, J = 7.1 Гц), 6.54 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 7.76 (1Н, д, J = 13.8 Гц), 8.11 (1Н, д, J = 13.8 Гц).
1-19 F Me'N'^^F Me (Е)-3,5-дифторХ,1М-диметил-4-(2нитровинил)анилин Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 3.06 (6Н, с), 6.22 (2Н, д, J = 12.8 Гц), 7.71 (1Н, д, J = 13.4 Гц), 8.13 (1Н, д, J= 13.4 Гц).
1-20 (Е)-6-фтор-5-(2нитровинил)бензоф уран Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 6.81-6.82 (1Н, м), 7.35 (1Η, д, J = 11.0 Гц), 7.69-7.79 (ЗН, м), 8.17 (1Н, д, J= 14.1 Гц).
1-21 MeO^lsT (Е)-2-метокси-5-(2нитровинил)пириди и Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 4.00 (ЗН, с), 6.83 (1Н, д, J = 8.9 Гц), 7.53 (1Н, д, J = 14.1 Гц), 7.76 (1Н, дд, J = 8.9, 2.4 Гц), 7.98 (1Н, д, J = 14.1 Гц), 8.35 (1Н, д, J = 2.4 Гц).
1-22 F 0 Αγ"4<Ν°2 Η (E)-N-(3,5 -дифтор4-(2нитровинил)фенил) ацетамид Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 2.22 (ЗН, с), 7.30 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 7.42 (1Н, уш.с), 7.79 (1Н, д, J = 13.8 Гц), 8.10 (1Н, д, J= 13.8 Гц),
1-23 (Е)-[3,5-дифтор-4(2нитровинил)фенил] Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 1.53 (9Н, с), 3.31 (ЗН, с), 7.09 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 7.81 (1Н,
F (метил)карбаминов д, J= 14.1 Гц), 8.11 (1Н, д, J =
BocN'^-'A Me ой кислоты третбутиловый эфир 14.1 Гц).
- 50 030474
Таблица 5
Ref.No. Str. Химическое название P.D
1-24 oic~ (Е)-4,6-дифтор-5-(2нитровинил)-2,3дигидробензофуран Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 3.29 (2Н, т, J = 8.9 Гц), 4.76 (2Н, т, J = 8.9 Гц), 6.48 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 7.75 (1Н, д, J = 14.1 Гц), 8.12 (1Н, д, J = 14.1 Гц).
1-25 ρΧΝΟϊ TBSO (Е)-трет-бутил {[6фтор-5-(2нитровинил)-2,3д игидро-1 Н-инден1-ил]окси} диметилсилан 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 0.16 (ЗН, с), 0.19 (ЗН, с), 0.95 (9Н, с), 1.92-2.05 (1Н, м), 2.452.52 (1Н, м), 2.72-2.80 (1Н, м), 2.96 (1Н, дд, J = 15.6, 6.4 Гц), 5.22 (1Н, т, J = 7.6 Гц), 7.07 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 7.32 (1Н, д, J = 6.1 Гц), 7.70 (1Н, д, J = 14.1 Гц), 8.05 (1Н, д, J = 14.1 Гц).
1-26 ,^u/VJo2 Qr7 (Е)-1-бензил-6фтор-5-(2нитровинил) индолин 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 3.04 (2Н, т, J = 8.5 Гц), 3.61 (2Н, т, J = 8.5 Гц), 4.38 (2Н, с), 6.16 (1Н, д, J = 12.1 Гц), 7.09 (1Н, д, J = 6.7 Гц), 7.25-7.38 (5Н, м), 7.55 (1Н, д, J = 13.9 Гц), 8.05 (1Н, д, J= 13.9 Гц).
1-27 F /Av M°2 nAf (Е)-3,5-дифтор-4-(2нитровинил) пиридин 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 7.90 (1Н, д, J = 14.1 Гц), 8.06 (1Н, д, J = 14.1 Гц), 8.52 (2Н,
с)·
Справочный пример 2-1.
Химическая формула 43
Сложный диметиловый эфир (-)-^*)-2-[1-(4-метоксифенил)-2-нитроэтил]малоновой кислоты.
Сложный диметиловый эфир малоновой кислоты (0,36 мл) и бис-[^^)-Н№-дибензилциклогексан1,2-диамин]бромид никеля(11) (68 мг) добавляли в раствор (Е)-1-метокси-4-(2-нитровинил)бензола (500 мг) в толуоле (2,8 мл) в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=4:1) с получением указанного соединения в виде бесцветной жидкости (865 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDClз) δ 3.57 (3H, с), 3.76 (3H, с), 3.78 (3H, с), 3.83 (1H, д, J=9.1 Гц), 4.16-4.22 (1H, м), 4.83 (1H, дд, J=12.7, 9.1 Гц), 4.89 (1H, дд, J=12.7, 5.1 Гц), 6.84 (2H, д, J=9.1 Гц), 7.14 (2H, д, J=9.1 Гц).
[a]D25= -20 (с 0.26, EtOH).
Следующие справочные примеры с 2-2 по 2-28 получали с использованием соответствующего нитростирола таким же способом, как описано в справочном примере 2-1.
Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 6-12.
- 51 030474
Таблица 6
Ref.No Str. Химическое название P.D.
2-2 МеО2С-ЧО2Ме pYYN°2 МеО^^Ме (R*)-2-[l-(4метокси-2метилфенил)-2нитроэтил] малоновой кислоты Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de ) δ 2.40 (ЗН, с), 3.55 (ЗН, с), 3.76 (ЗН, с), 3.77 (ЗН, с), 3.80 (1Н, J = 9.1 Гц), 4.47-4.53 (1Н, м), 4.78-4.89 (2Н, м), 6.69-6.72
СЛОЖНЫЙ диметиловый эфир (2Н, м), 7.02-7.05 (1Н, м).
2-3 МеОгС^-СОуМе pJLN02 MeO-V^CI Υ)-2-[1-(2-χπορ-4метоксифенил)-2нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир (Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.64 (ЗН, с), 3.74 (ЗН, с), 3.78 (ЗН, с), 4.08 (1Н, д, J = 9.7 Гц), 4.64-4.70 (1Н, м), 4.92 (1Н, дд, J= 13.4,4.3 Гц), 5.07 (1Н, дд, J = 13.4, 8.6 Гц), 6.77 (1Н, дд, J = 8.6, 3.1 Гц), 6.94 (1Н, д, J = 3.1 Гц), 7.14 (1Н, д, 1 = 8.6Гц).
2-4 MeCAC./COyMe pJLN02 MeoAAF Υ)-2-[1-(2-φτορ-4метоксифенил)-2нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.57 (ЗН, с), 3.77 (6Н, с), 3.96 (1Н, д, J = 9.7 Гц), 4.36 (1Н, к, J = 9.7 Гц), 4.89 (2Н, д, J = 6.7 Гц), 6.59- 6.64 (2Н, м), 7.11 (1Н, т, J = 8.8 Гц).
2-5 MeO2C^.CO2Me /γΑΝ°2 ΜθΟ'η^ F Υ)-2-[1-(3-φτορ-4метоксифенил)-2нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.61 (ЗН, с), 3.77 (ЗН, с), 3.80 (1Н, д, 1 = 9.2Гц), 3.86 (ЗН, с), 4.14-4.20 (1Н, м), 4.79-4.91 (2Н, м), 6.87-6.99 (ЗН, м).
Таблица 7
Ref.No Str. Химическое название P.D.
2-6 МеО2С^-СО2Ме ДуЬо2 МеоА^ F (R*)-2-[l-(3,5дифтор-4метоксифенил)-2нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.65 (ЗН, с), 3.76-3.79 (1Н, м), 3.77 (ЗН, с), 3.98 (ЗН, с), 4.144.19 (1Н, м), 4.79-4.91 (2Н, м), 6.77-6.84 (2Н, м).
- 52 030474
2-7 МеО2С^.СО2Ме MeO^^F (R*)-2-[l-(2,5дифтор-4метоксифенил)-2нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.61 (ЗН, с), 3.78 (ЗН, с), 3.86 (ЗН, с), 3.92 (1Н, д, 1 = 9.8Гц), 4.30-4.37 (1Н, м), 4.83-4.91 (2Н, м), 6.69 (1Н, дд, J = 11.0, 7.3 Гц), 6.96 (1Н, дд, J = 11.0, 7.3 Гц).
2-8 MeO2C^^CO2Me MeO^^F (-)-(R*)-2-[ 1-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.57 (ЗН, с), 3.77 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 3.93 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 4.63-4.70 (1Н, м), 4.81 (1Н, дд, J= 13.1, 10.1 Гц), 4.91 (1Н, дд, J= 13.1, 4.7 Гц), 6.416.47 (2Н, м). [а]о24= -25 (с 0.11, EtOH)
2-9 МеС^С^^СС^Ме CCwN°2 (R*)-2-[l-(2,3дигидробензофуран -5-ил)-2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.17 (2Н, т, J = 8.8 Гц), 3.59 (ЗН, с), 3.76 (ЗН, с), 3.81 (1Н, д, J = 9.2 Гц), 4.14-4.20 (1Н, м), 4.55 (2Н, т, J =8.8 Гц), 4.784.90 (2Н, м), 6.70 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 6.94 (1Н, д, J = 7.9 Гц ), 7.05 (1Н, с).
2-10 МеС^С^ХС^Ме cccN0! (-)-(R*)-2-[l-(6фтор-2,3дигидробензофуран -5-ил)-2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.13 (2Н, т, J = 8.9 Гц), 3.58 (ЗН, с), 3.77 (ЗН, с), 3.96 (1Н, д, J = 9.8 Гц), 4.29-4.35 (1Н, м), 4.59 (2Н, т, J =8.9 Гц), 4.87 (2Н, д, J = 7.3 Гц), 6.48 (1Н, д, J= 11.6 Гц), 6.99 (1Н, д, J = 7.3 Гц). [а]о26= -20 (с 0.31, EtOH)
- 53 030474
Таблица 8
Ref.No Str. Химическое название P.D.
2-11 MeO2Cx.CO2Me CCv (R*)-2-[l-(7фторхроман-6-ил)2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 1.92-1.98 (2Н, м), 2.68 (2Н, т, J = 6.4 Гц), 3.58 (ЗН, с), 3.77 (ЗН, с), 3.94 (1Н, д, J = 9.8 Гц), 4.14 (2Н, т, J =4.9 Гц), 4.30 (1Н, к, J = 7.3 Гц), 4.87 (2Н, д, 1 = 7.3 Гц), 6.48 (1Н, д, J= 12.2 Гц), 6.84 (1Н, д, 1 = 8.6 Гц ).
2-12 MeO2Cx^CO2Me MeO'^^F (8*)-2-[1-(3-фтор-5метоксипиридин-2ил)-2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.66 (ЗН, с), 3.76 (ЗН, с), 3.84 (ЗН, с), 3.98 (1Н, д, 1 = 7.9 Гц), 4.62-4.67 (1Н, м), 4.89 (1Н, дд, J= 14.1,4.3 Гц), 5.09 (1Н, дд, J = 14.1, 9.5 Гц), 6.94 (1Н, дд, J = 11.0, 2.4 Гц), 8.05 (1Н, д, J = 2.4 Гц).
2-13 МеО2С>.СО2Ме (S*)-2-[l-(5метокситиофен-2ил)-2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.70 (ЗН, с), 3.77 (ЗН, с), 3.84 (ЗН, с), 3.86 (1Н, д, 1 = 7.9 Гц), 4.31-4.36 (1Н, м), 4.81-4.89 (2Н, м), 5.98 (1Н, д, J = 4.2 Гц), 6.55 (1Н, д, J = 4.2 Гц).
2-14 MeC^C^^CC^Me F>U<'N02 HO^^F (R*)-2-[ 1-(2,6дифтор-4гидроксифенил)-2нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.58 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 3.92 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 4.62-4.69 (1Н, м), 4.80 (1Н, дд, J = 12.8, 10.4 Гц), 4.91 (1Н, дд, J = 12.8, 4.9 Гц), 5.79 (1Н, уш.с), 6.356.41 (2Н, м).
2-15 МеО2Сх^СО2Ме (R*)-2-[ 1-(4(метилтио)фенил)2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 2.45 (ЗН, с), 3.59 (ЗН, с), 3.76 (ЗН, с), 3.83 (1Н, д, 1 = 9.1 Гц), 4.17-4.23 (1Н, м), 4.81-4.92 (2Н, м), 7.14 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.18 (2Н,д, 1 = 8.5 Гц).
- 54 030474
Таблица 9
Ref.No Sir. Химическое название P.D.
2-16 MeC^C^JSC^Me МесА% 2-[(lR*)-l-(4метоксифенил)-2нитропропил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 1.35 (0.6Н, д, J = 6.7 Гц), 1.42 (2.4Н, д, J = 6.7 Гц), 3.40-3.52 (6Н, м), 3.72-4.41 (5Н, м), 5.015.15 (1Н, м), 6.80-7.40 (4Н, м).
2-17 МеС^С^^СС^Ме (R*)-2-[ 1 -(4-этил2,6-дифторфенил)2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 1.20 (ЗН, т, J = 7.6 Гц), 2.60 (2Н, к, J = 7.6 Гц), 3.55 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 3.95 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 4.68-4.75 (1Н, м), 4.84 (1Н, дд, J = 13.4, 9.8 Гц), 4.93 (1Н. дд, J = 13.4, 4.9 Гц), 6.73 (2Н, дд, J= 14.1, 4.3 Гц).
- 55 030474
Таблица 10
Ref.No. Str. Химическое название P.D
2-18 MeO2Cx.CO2Me F faoXIf (R*)-2-{l-[4(дифторметокси)2,6-дифторфенил)2-нитроэтил] малоновой кислоты Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.58 (ЗН, с), 3.81 (ЗН, с), 3.93 (1Н, д, J = 10.3 Гц), 4.71 (1Н, дт, J = 10.3, 4.2 Гц), 4.82 (1Н, дд, J = 13.3, 10.3 Гц), 4.93 (1Н,
сложный диметиловый эфир дд, J = 13.3, 4.2 Гц), 6.50 (1Н, т, J = 72.6 Гц), 6.69-6.74 (2Н, м).
2-19 МеО2С^^СО2Ме Чаа2 (R*)-2-[ 1 -(4-этокси2,6-дифторфенил)2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 1.40 (ЗН, т, J = 7.1 Гц), 3.57 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 3.92 (1Н, д, J = 10.2 Гц), 3.96 (2Н, к, J = 7.1 Гц), 4.66 (1Н, тд, J = 10.2, 4.8 Гц), 4.81 (1Н, дд, J = 13.0, 10.2 Гц), 4.91 (1Н, дд, J= 13.0, 4.8 Гц), 6.39-6.45 (2Н, м).
2-20 МеО2С^,СО2Ме >4>4Νθ2 Me (R*)-2-{l-[4(диметиламино)2,6-дифторфенил)2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 2.92 (6Н, с), 3.57 (ЗН, с), 3.79 (ЗН, с), 3.92 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 4.62 (1Н, тд, J = 10.4, 5.1 Гц), 4.80(1Н, т, J = 11.3 Гц), 4.89 (1Н, дд, J = 12.8, 4.9 Гц), 6.13 (2Н, д, J = 12.8 Гц).
2-21 MeO2C^^CO2Me ccc" (R*)-2-[l-(6фторбензофуран-5ил)-2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.54 (ЗН, с), 3.78 (ЗН, с), 4.06 (1Н, д, J = 9.8 Гц), 4.49-4.55 (1Н, м), 4.95 (1Н, дд, J = 13.2, 5.2 Гц), 4.99 (1Н, дд, J = 13.2, 8.9 Гц), 6.71-6.72 (1Н, м), 7.25 (1Н, д, J = 12.8 Гц), 7.44 (1Н, д, J = 7.3 Гц), 7.61 (1Н, д, J = 2.4 Гц)
- 56 030474
Таблица 11
Ref.No. Str. Химическое P.D
название
2-22 МеО2С^^СО2Ме МеО^КГ (R*)-2-[l-(6метоксипирид ин-3 ил)-2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.62 (ЗН, с), 3.78 (ЗН, с), 3.83 (1Н, д, 1 = 9.2Гц), 3.91 (ЗН, с), 4.17-4.23 (1Н, м), 4.80-4.93 (2Н, м), 6.71 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.47 (1Н, дд, J = 8.6, 2.4 Гц), 8.05 (1Н, д, J = 2.4 Гц).
2-23 МеО2С^_/СО2Ме O XJLno2 МеХХС (R*)-2-[l-(4ацетамид-2,6дифторфенил)-2нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 2.18 (ЗН, с), 3.57 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 3.94 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 4.66-4.73 (1Н, м), 4.82 (1Н, дд, J= 13.1, 10.1 Гц), 4.92 (1Н, дд, J = 13.1, 4.9 Гц), 7.16 (2Н, д, J = 10.2 Гц), 7.25 (1Н, уш.с),
2-24 MsO2Cs-xCO2Ms γΧ\/Ν°2 BocnCXf Me (R*)-2-(l-{4-[(Tperбутоксикарбонил)( метил)амино]-2,6дифторфенил}-2нитроэтил) малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 1.48 (9Н, с), 3.23 (ЗН, с), 3.58 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 3.94 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 4.67-4.75 (1Н, м), 4.83 (1Н, дд, J = 13.4, 9.8 Гц), 4.93 (1Н, дд, J = 13.4, 4.9 Гц), 6.92 (2Н, д, J= 10.4 Гц).
2-25 MeO2C^^CO2Me cfcC02 (R*)-2-[ 1-(4,6дифтор-2,3дигидробензофуран -5-ил)-2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.20 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 3.58 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 3.92 (1Н, д, J = 11.0 Гц), 4.62-4.69 (ЗН, м), 4.80 (1Н, дд, J = 12.8, 9.8 Гц), 4.90 (1Н, дд, J = 12.8, 4.9 Гц), 6.34 (1Н, д, J = 9.8 Гц).
- 57 030474
Таблица 12
Ref.No. Str. Химическое название P.D
2-26 МеОгС^ХС^Ме YCN0! TBSO 2-((lR*)-l-{l[(третбутилдиметилсили л)окси]-6-фтор-2,3д игидро-1 Н-инден5-ил}-2-нитроэтил) малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 0.14 (ЗН, с), 0.16 (ЗН, с), 0.94 (9Н, д, J = 1.2 Гц), 1.85-1.95 (1Н, м), 2.39-2.46 (1Н, м), 2.642.72 (1Н, м), 2.84-2.90 (1Н, м), 3.50 (1.5Н, с), 3.60 (1.5Н, с), 3.76 (1.5Н, с), 3.77 (1.5Н, с), 3.98 (1Н, дд, J = 9.8, 4.9 Гц), 4.36-4.45 (1Н, м), 4.87-4.97 (2Н, м), 5.15-5.19 (1Н, м), 6.936.97 (1Н, м), 7.01-7.04 (1Н, м).
2-27 МеС^С^^СС^Ме <ХС°2 вп' (R*)-2-[ 1 -(1 -бензил6-фториндолин-5ил)-2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 2.89 (2Н, т, J = 8.5 Гц), 3.37 (2Н, т, J = 8.5 Гц), 3.60 (ЗН, с), 3.76 (ЗН, с), 3.93 (1Н, д, J = 9.7 Гц), 4.20 (2Н, s), 4.28 (1Н, дт, J = 9.7, 7.3 Гц), 4.85 (2Н, д, J = 7.3 Гц), 6.11 (1Н, д, J = 12.1 Гц), 6.82 (1Н, д, J = 7.2 Гц), 7.28-7.36 (5Н, м).
2-28 МеО2Сх.СО2Ме (R*)-2-[l-(3,5дифторпиридин-4ил)-2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.60 (ЗН, с), 3.83 (ЗН, с), 3.96 (1Н, д, J = 9.8 Гц), 4.76 (1Н, тд, J = 9.9, 4.5 Гц), 4.88 (1Н, дд, J = 13.8, 10.1 Гц), 4.97 (1Н, дд, J = 13.8, 4.6 Гц), 8.36 (2Н, с).
Справочный пример 3-1.
МеСфС^^-ССфМе
Химическая формула 44
Сложный диметиловый эфир (+)-(S )-2-[1-(4-метоксифенил)-2-нитроэтил]малоновой кислоты. бис-[ЩД)-Н№-дибензилциклогексан-1,2-диамин]бромид никеля(П) использовали в качестве катализатора вместо бис-[^Д)-Н№-дибензилциклогексан-1,2-диамин]бромида никеля(П), и указанное соединение получали таким же способом, как описано в справочном примере 2-1.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 3.57 (3H, с), 3.76 (3H, с), 3.78 (3H, с), 3.83 (1H, д, J=9.1 Гц), 4.16-4.22 (1H, м), 4.83 (1H, дд, J=12.7, 9.1 Гц), 4.89 (1H, дд, J=12.7, 5.1 Гц), 6.84 (2H, д, J=9.1 Гц), 7.14 (2H, д, J=9.1 Гц).
[a]D 25= +14 (с 0.26, EtOH).
Для получения следующих примеров с 3-2 до 3-8 применяли такой же способ, как описано в справочном примере 3-1, с использованием соответствующего нитростирола.
Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 13, 14.
- 58 030474
Таблица 13
Ref.No Str. Химическое название P.D.
3-2 МеО2С^^СО2Ме (8*)-2-(2-нитро-1фенилэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh ) δ 3.57 (ЗН, с), 3.76 (ЗН, с), 3.87 (1Н, д, J = 8.5 Гц), 4.22-4.28 (1Н, м), 4.85-4.95 (2Н, м), 7.227.35 (5Н, м).
3-3 МеО2С^^СО2Ме /γΡΝ02 V ОМе (S*)-2-[l-(3метоксифенил)-2нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.60 (ЗН, с), 3.76 (ЗН, с), 3.78 (ЗН, с), 3.86 (1Н, д, 1 = 9.1Гц), 4.18-4.25 (1Н, м), 4.84-4.94 (2Н, м), 6.75-6.83 (ЗН, м), 7.23 (1Н, т, J = 7.9 Гц).
3-4 МеО2С^/СО2Ме МА0Ме (S*)-2-[l-(2метоксифенил)-2нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.49 (ЗН, с), 3.73 (ЗН, с), 3.85 (ЗН, с), 4.16 (1Н, д, 1 = 9.6Гц), 4.34-4.41 (1Н, м), 4.86 (1Н, дд, J= 13.0, 4.8 Гц), 5.01 (1Н, дд, J = 13.0, 9.6 Гц), 6.84-6.88 (2Н, м), 7.12 (1Н, дд, J = 7.6, 1.8 Гц), 7.21-7.26 (1Н, м).
3-5 МеО2С^^СО2Ме FX/ANO2 (+)-(S*)-2-[ 1-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.57 (ЗН, с), 3.77 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 3.93 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 4.63-4.70 (1Н, м), 4.81 (1Н, дд, J= 13.1, 10.1 Гц), 4.91 (1Н, дд, J= 13.1, 4.7 Гц), 6.416.47 (2Н, м). [а]о24=+15 (с 0.07, EtOH)
3-6 МеО2Сх^СО2Ме Me0'V (R*)-2-[l-(5метокситиофен-2ил)-2-нитроэтил] малоновой кислоты сложный диметиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.70 (ЗН, с), 3.77 (ЗН, с), 3.84 (ЗН, с), 3.86 (1Н, д, 1 = 7.9Гц), 4.31-4.36 (1Н, м), 4.81-4.89 (2Н, м), 5.98 (1Н, д, J = 4.2 Гц), 6.55 (1Н, д, J = 4.2 Гц).
Таблица 14
Ref.No Str. Химическое название P.D.
3-7 МеО2Сх хХСО2Ме 2-[(lS*)-l-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh)
АА кщо2 метоксифенил)-2- δΐ.35 (0.6Н, д, J = 6.7 Гц), 1.42
.. Me
МеО нитропропил] (2.4Н, д, J = 6.7 Гц), 3.40-3.52
малоновой кислоты (6Н, м), 3.72-4.41 (5Н, м), 5.01-
сложный 5.15 (1Н, м), 6.80-7.40 (4Н, м).
диметиловый эфир
- 59 030474
Справочный пример 4-1.
Химическая формула 45
Сложный диметиловый эфир (±)-2-[1-(4-метоксифенил)-2-нитроэтил]малоновой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 2-1, с использованием в качестве катализатора бис-[^№-дибензилциклогексан-1,2-диамин]бромида (±)-никеля(П) вместо бис-[(8,8)-Н№-дибензилциклогексан-1,2-диамин]бромида никеля(П).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.57 (3Н, с), 3.76 (3Н, с), 3.78 (3Н, с), 3.83 (1Н, д, J=9.1 Гц), 4.16-4.22 (1Н, м), 4.83 (1Н, дд, J=12.7, 9.1 Гц), 4.89 (1Н, дд, J=12.7, 5.1 Гц), 6.84 (2Н, д, J=9.1 Гц), 7.14 (2Н, д, J=9.1 Гц).
Справочный пример 5-1.
МеО
Химическая формула 46
Сложный диметиловый эфир 2-(4-метоксибензилиден)малоновой кислоты.
Пиперидин (0,4 мл) и уксусную кислоту (0,47 мл) добавляли в раствор п-анизальдегида (5,0 мл) и сложного диметилового эфира малоновой кислоты (4,7 мл) в бензоле (0,9 мл) в атмосфере аргона с получением реакционного раствора. Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником с использованием аппарата Дина-Старка в течение 3 ч. В реакционный раствор добавляли этилацетат, и смесь последовательно промывали раствором соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=4:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (9,5 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.83 (3Н, с), 3.84 (3Н, с), 3.87 (3Н, с), 6.90 (2Н, д, J=8.6 Гц), 7.39 (2Н, д, J=8.6 Гц), 7.71 (с, 1Н).
Справочный пример 6-1.
Химическая формула 47
Сложный диметиловый эфир (±)-2-[1-(4-метоксифенил)-2-метил-2-нитропропил]малоновой кислоты.
2-Нитропропан (0,14 мл) и фторид калия на оксиде алюминия (KF/Al2O3) (400 мг) добавляли в раствор сложного диметилового эфира 2-(4-метоксибензилиден)малоновой кислоты (250 мг) в диметилсульфоксиде (0,8 мл) в атмосфере аргона с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реакционный раствор добавляли диэтиловый эфир, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации, и раствор последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат: гексан = 4:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (298 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (3Н, с), 1.64 (3Н, с), 3.35 (3Н, с), 3.75 (3Н, с), 3.78 (3Н, с), 4.22 (2Н, с), 6.81 (2Н, д, J=9.1 Гц), 7.10 (2Н, д, J=9.1 Гц).
- 60 030474
Справочный пример 6-2.
МеО
Химическая формула 48
Сложный диметиловый эфир (±)-2-[(4-метоксифенил)-(1-нитроциклопентил)метил]малоновой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 6-1, с использованием нитроциклопентана вместо 2-нитропропана.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 1.43-1.86 (6H, м), 2.33-2.42 (1H, м), 2.45-2.53 (1H, м), 3.35 (3H, с), 3.77 (3H, с), 3.80 (3H, с), 4.14 (1H, д, J=11.5 Гц), 4.31 (1H, д, J=11.5 Гц), 6.80 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.04 (2H, д, J=9.1 Гц).
Справочный пример 6-3.
Химическая формула 49
Сложный диметиловый эфир (±)-2-[(4-метоксифенил)-(1-нитроциклогексил)метил]малоновой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 6-1, с использованием нитроциклогексана вместо 2-нитропропана.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.10-1.17 (2H, м), 1.22-1.68 (6H, м), 2.35-2.44 (2H, м), 3.28 (3H, с), 3.78 (3H, с), 3.79 (3H, с), 3.94 (1H, д, J=10.9 Гц), 4.32 (1H, д, J=10.9 Гц), 6.79 (2H, д, J=7.9 Гц), 7.02 (2H, уш.с, J=7.9 Гц).
Справочный пример 7-1.
о
Химическая формула 50
Сложный метиловый эфир (-)-(3S ,4R )-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Гексагидрат хлорида никеля(П) (1,3 г) добавляли в раствор сложного диметилового эфира (R )-2-[1(4-метоксифенил)-2-нитроэтил]малоновой кислоты (1,7 г) в метаноле (110 мл) в атмосфере аргона с получением реакционного раствора. В реакционный раствор по частям добавляли борогидрид натрия (1,03 г) при охлаждении на льду, и реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт промывали этанолом-диизопропиловым эфиром с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (840 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 3.40 (1H, т, J=9.1 Гц), 3.53 (1H, д, J=9.7 Гц), 3.76-3.81 (1H, м), 3.78 (3H, с), 3.80 (3H, с), 4.08 (1H, к, J=8.9 Гц), 5.85 (1H, уш.с), 6.88 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.18 (2H, д, J=8.5 Гц).
[a]D25=-96 (c0.19, EtOH).
Для получения следующих справочных примеров с 7-2 по 7-42 применяли такой же способ, как описано в справочном примере 7-1, с использованием соответствующего нитросоединения. Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 15-25.
- 61 030474
Таблица 15
Ref.No Str. Химическое название P.D.
7-2 0 МеО2С* 11 FIr NH MeC/Aid (3S*,4R*)-4-(3фтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.38 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.50 (1Н, д, J = 9.8 Гц), 3.76-3.81 (1Н, м), 3.79 (ЗН, с), 3.88 (ЗН, с), 4.06 (1Н, к, J = 8.8 Гц), 5.94 (1Н, уш.с), 6.90-7.01 (ЗН. м).
Таблица 16
Ref.No Str. Химическое P.D.
название
7-3 0 МеО2С4,_ // MeO^^T (3S*,4R*)-4-(2фтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.44 (1Н, дд, J = 9.7, 7.9 Гц), 3.68 (1Н, д, J = 9.7 Гц), 3.753.79 (1Н, м), 3.78 (ЗН, с), 3.79 (ЗН, с) 4.22 (1Н, q, J = 8.9 Гц), 6.15 (1Н, с), 6.62- 6.68 (2Н, м), 7.15 (1Н, т, J = 8.5 Гц).
7-4 О МеО2(\ MeO^^XI (3S*,4R*)-4-(2^op4- метоксифенил)2- оксопирролидин -3-карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.35-3.41 (1Н, м), 3.67 (1Η, д, J = 8.6 Гц), 3.79 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 3.89 (1Н, т, J = 8.6 Гц), 4.47 (1Н, к, J = 7.9 Гц), 5.70 (1Н, уш.с), 6.82 (1Н, дд, J = 8.6, 2.4 Гц), 6.95 (1Н, д, J = 2.4 Гц), 7.20 (2Н, т, J = 8.6 Гц).
7-5 0 MeO2C^ МеСГ^Ме (3S*,4R*)-4-(4метокси-2метилфенил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-ch) δ 2.36 (ЗН, с), 3.29-3.36 (1Н, м), 3.57 (1Н, д, J = 9.1 Гц), 3.76-3.81 (1Н, м), 3.77 (ЗН, с), 3.78 (ЗН, с), 4.31 (1Н, к, J = 8.4 Гц), 6.09 (1Н, уш.с), 6.73 (1Н, д, J = 3.0 Гц), 6.76 (1Н, дд, J = 8.5, 3.0 Гц), 7.17 (1Н, д, J = 8.5 Гц).
7-6 0 MeO2C„,. 11 X nh MeO^Y F (3S*,4R*)-4-(3,5дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.37 (1Н, т, J = 8.6 Гц), 3.47 (1Н, д, J = 9.8 Гц), 3.77-3.81 (1Н, м), 3.81 (ЗН, с), 3.98 (ЗН, с) 4.05 (1Н, к, J = 8.8 Гц), 5.69 (1Н, уш.с), 6.78-6.85 (2Н, м).
- 62 030474
7-7 0 р ~[YH МеСГ^Т (3S*,4R*)-4-(2,5дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин -3- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.42 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.62 (1Н, д, J = 9.8 Гц), 3.75-3.81 (1Н, м), 3.79 (ЗН, с), 3.87 (ЗН,
карбоновой с) 4.20 (1Н, к, J = 8.9 Гц), 6.14
кислоты сложный (1Н, уш.с) 6.71 (1Н, дд, J =
метиловый эфир 11.0, 7.3 Гц), 6.98 (1Н, дд, J = 11.0, 7.3 Гц).
Таблица 17
Ref.No Str. Химическое название P.D.
7-8 О МеОгС^,, МеСГ^Т (-)-(3S*,4R*)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.51 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.643.70 (1Н, м), 3.78 (6Η, с), 3.783.81 (1Н, м), 4.46 (1Н, к, J = 9.4 Гц), 6.24 (1Н, уш.с), 6.43-6.50 (2Н, м). [а]о23= -120 (с0.11,ЕЮН)
7-9 О MeO2C/?? j^ г \н (3S*,4R*)-4-(2,3дигидробензофуран -5-ил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.20 (2Н, т, J = 8.8 Гц), 3.38 (IH, τ, J = 8.9 Гц), 3.53 (IH, д, J = 9.8 Гц), 3.77 (IH, τ, J = 9.0 Гц), 3.78 (ЗН, с) 4.06 (1Н, к, J = 9.0 Гц), 4.57 (2Н, т, J = 8.8 Гц), 5.94 (1Н, уш.с), 6.74 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 6.99 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 7.09 (1Н, с).
7-10 О MgOzC^ X NH (-)-(3S*,4R*)-4-(6фтор-2,3дигидробензофуран -5-ил)-2оксопирролидин -3- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.15 (2Н, т, J = 8.9 Гц), 3.41 (1Н, т, J = 8.6 Гц), 3.66 (1Н, д, J = 9.8 Гц), 3.74-3.79 (1Н, м), 3.79 (ЗН, с), 4.19 (1Н, к, J = 8.6
карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Гц), 4.61 (2Н, т, J = 8.9 Гц), 5.68 (1Н, уш.с), 6.52 (1Н, д, J = 11.6 Гц), 7.03 (1Н, д, J = 7.9 Гц). [а]о26=-121 (с 0.20, EtOH)
7-11 О Ме°гС,4, А JT ΝΗ (3S*,4R*)-4-(7фторхроман-6-ил)2- оксопирролидин -3-карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 1.94-2.01 (2Н, м), 2.71 (2Н, т, J = 6.1 Гц), 3.42 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.67 (1Н, д, J = 9.8 Гц), 3.73-3.78 (1Н, м), 3.78 (ЗН, с), 4.11-4.17 (ЗН, м), 5.68 (1Н, уш.с), 6.52 (1Н, д, J= 11.6 Гц), 6.87 (1Н, д, J = 7.9 Гц).
- 63 030474
Таблица 18
Ref.No Str. Химическое название P.D.
7-12 0 MeO2C/4 МеСГ^Ж (3S*,4R*)-4-(3фтор-5метоксипиридин-2ил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.53 (1Н, т, J = 8.6 Гц), 3.773.81 (1Н, м), 3.79 (ЗН, с), 3.86 (ЗН, с), 4.04 (1Н, д, J = 9.2 Гц), 4.52 (1Н, к, J = 8.8 Гц), 5.72 (1Н, уш.с), 6.94 (1Н, дд, J = 11.0, 2.4 Гц), 8.11 (1Н, д, J = 2.4 Гц).
7-13 О МеО2Сч U \ NH MeO—/ JT (3S*,4R*)-4-(5метокситиофен-2ил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.41 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.49 (1Н, д, J = 10.3 Гц), 3.75-3.79 (1Н, м), 3.81 (ЗН, с), 3.86 (ЗН, с), 4.22 (1Н, к, J = 9.1 Гц), 5.78 (1Н, уш.с), 6.01 (1Н, д, J = 4.2 Гц), 6.54 (1Н, д, 1 = 4.2Гц).
7-14 МеО2С, HO^^'F О NH (3S*,4R*)-4-(2,6дифтор-4гидроксифенил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.25 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.523.59 (2Н, м), 3.63 (ЗН, с), 4.12 (1Н, к, J = 9.6 Гц), 6.43-6.49 (2Н, м), 8.27 (1Н, с), 10.41 (1Н, уш.с).
7-15 МеО2С„, О NH (3S*,4R*)-4-(4метилтиофенил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 2.48 (ЗН, с), 3.41 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.54 (1Н, д, J = 9.7 Гц), 3.78 (ЗН, с), 3.80 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 4.10 (1Н, к, J = 8.9 Гц), 5.92 (1Н, уш.с), 7.18 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.24 (2Н, д, J = 8.5 Гц).
7-16 МеО2СА О (3S*,4R*,5S*)-4-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de )
NH метоксифенил)-5 - δ 0.67 (ЗН, д, J = 6.7 Гц), 3.60
Me метил-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир (ЗН, с), 3.72 (ЗН, с), 3.80-3.90 (1Н, м), 3.95-4.05 (2Н, м), 6.88 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.21 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 8.21 (1Н, с).
- 64 030474
Таблица 19
Ref.No Str. Химическое название P.D.
7-17 (D p о (3S*,4R*,5R*)-4-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ
Γ NH метоксифенил)-5 - 1.27 (ЗН, д, J = 6.1 Гц), 3.49
Jfi J Me MeO^^ метил-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир (1Н, дд, J = 10.9, 8.5 Гц), 3.63 (1Н, д, J = 10.9 Гц), 3.68-3.73 (1Н, м), 3.74 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 5.65 (1Н, с), 6.89 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.19 (2Н, д, 1 = 9.1Гц).
7-18 о МеО2С^ F. NH (3S*,4R*)-4-(4-3thji2,6-дифторфенил)2- оксопирролидин -3-карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 1.22 (ЗН, т, J = 7.6 Гц), 2.62 (2Н, к, J = 7.6 Гц), 3.53 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.68 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.78 (ЗН, с), 3.83 (1Н, д, J = 9.8 Гц), 4.52 (1Н, к, J = 9.8 Гц), 6.03 (1Н, уш.с), 6.75 (2Н, дд, 3=12.2, 3.1 Гц).
7-19 О МеОгС^// \ NH О (3R*,4S*)-2-okco-4фенилпирролидин3-карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 3.44 (1Н, дд, J = 9.7, 8.5 Гц), 3.59 (1Н, д, J = 9.7 Гц), 3.79 (ЗН, с), 3.80-3.85 (1Н, м), 4.14 (1Н, к, J = 8.9 Гц), 5.82 (1Н, уш.с), 7.25-7.38 (5Н, м).
7-20 о МеО2(ХД Π"^ΝΗ (+)-(3R*,4S*)-4-(4метоксифенил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 3.40 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.53 (1Н, д, J = 9.7 Гц), 3.76-3.81 (1Н, м), 3.78 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 4.08 (1Н, к, J = 8.9 Гц), 5.85 (1Н, уш.с), 6.88 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.18 (2Н, д, 3 = 8.5Гц). [α]ο25= +89 (с0.16, EtOH)
- 65 030474
Таблица 20
Ref.No Str. Химическое название P.D.
7-21 0 MeO2C»7 1 ΝΗ 9" ОМе (3R*,4S*)-4-(3метоксифенил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.43 (1Н, т, J = 8.6 Гц), 3.59 (1Н, д, J = 9.7 Гц), 3.79 (ЗН, с), 3.79-3.84 (1Н, м), 3.81 (ЗН, с), 4.05-4.15 (1Н, м), 6.05-6.25 (1Н, уш.с), 6.76-6.86 (ЗН, м), 7.27 (1Н, т, J = 8.0 Гц).
7-22 О МеО2СЛД (3R*,4S*)-4-(2метоксифенил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.49 (1Н, т, J = 8.5 Гц), 3.73 (1Н, д, J = 9.2 Гц), 3.77 (ЗН, с), 3.83 (ЗН, с), 3.84 (1Н, д, J = 9.2 Гц), 4.26 (1Н, к, J = 8.5, Гц), 5.85 (1Н, уш.с), 6.89-6.95 (2Н, м), 7.20 (1Н, дд, J = 7.3, 1.8 Гц), 7.27-7.30 (1Н, м).
7-23 О МеО2(\Э Ν/ΟΗ МеСГ^Т (+)-(3R*,4S*)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.51 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.643.70 (1Н, м), 3.78 (6Η, с), 3.783.81 (1Н, м), 4.46 (1Н, к, J = 9.4 Гц), 6.24 (1Н, уш.с), 6.43-6.50 (2Н, м). [а]о24=+Ю5 (с 0.09, EtOH)
7-24 О МеО2СкД f4 ΝΗ МеО^ “θ (3R*,4S*,5R*)-4-(4метоксифенил)-5 метил-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 0.67 (ЗН, д, J = 6.7 Гц), 3.60 (ЗН, с), 3.72 (ЗН, с), 3.80-3.90 (1Н, м), 3.95-4.05 (2Н, м), 6.88 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.21 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 8.21 (1Н, с).
7-25 О MeO2(\# Τ' ΝΗ II Λ Me MeCp^ (3R*,4S*,5S*)-4-(4метоксифенил)-5 метил-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 1.27 (ЗН, д, J = 6.1 Гц), 3.49 (1Н, дд, J = 10.9, 8.5 Гц), 3.63 (1Н, д, J = 10.9 Гц), 3.68-3.73 (1Н, м), 3.74 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 5.65 (1Н, с), 6.89 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.19 (2Н, д, 1 = 9.1Гц).
- 66 030474
Таблица 21
Ref.No Str. Химическое P.D.
название
7-26 о MeO2C.j7 /JCNH (3R*,4R*)-4-(5метокситиофен-2ил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.41 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.49 (1Н, д, J = 10.3 Гц), 3.75-3.79 (1Н, м), 3.81 (ЗН, c), 3.86(3Η, с), 4.22 (1Н, к, J = 9.1 Гц), 5.78 (1Н, с), 6.01 (1Н, д, 1 = 4.2Гц), 6.54 (1Н, д, J = 4.2 Гц).
7-27 О МеО2С-Л |'nh f2hco^^ (3R*,4S*)-4-[4(дифторметокси) фенил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.39-3.44 (1Н, м), 3.54 (1Η, д, J = 9.7 Гц), 3.80 (ЗН, с), 3.80 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 4.12 (1Н, к, J = 8.8 Гц), 5.98 (1Н, уш.с), 6.50 (1Н, т, J = 73.6 Гц), 7.12 (2Н, д, J = 9.2 Гц), 7.22-7.26 (2Н, м).
7-28 О МеС^С,,* МеСГ4·^ (±)-транс (±)-транс-4-[4метоксифенил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.40 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.53 (1Н, д, J = 9.7 Гц), 3.76-3.81 (1Н, м), 3.78 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 4.08 (1Н, к, J = 8.9 Гц), 5.85 (1Н, уш.с), 6.88 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.18 (2Н, д, 1 = 8.5Гц).
7-29 о МеО2С,,„( 1 Τ NH Г j мТме (±)-транс (±)-транс-4-(4метоксифенил)-5,5 диметил-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δθ.92 (ЗН, с), 1.39 (ЗН, с), 3.72 (ЗН, с), 3.80 (1Н, д, J = 12.1 Гц), 3.81 (ЗН, с), 3.93 (1Н, д, J = 12.1 Гц), 5.90 (1Н, с), 6.89 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.18 (2Н, д, .Г = 8.6Гц).
- 67 030474
Таблица 22
Ref.No Str. Химическое название P.D.
7-30 0 MeO2C,„<; МеСГ^ (±)-транс (±)-транс-4-(4метоксифенил)-2оксо-1азаспиро[4,4]нонан -3-карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δΙ.21-1.67 (6Н, м), 1.77-1.85 (1Н, м), 1.88-1.95 (1Н, м), 3.72 (ЗН, с), 3.80 (ЗН, с), 3.85 (1Н, д, J= 11.0 Гц), 3.97 (1Н, д, J = 11.0 Гц), 6.01 (1Н, уш.с), 6.88 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.17(2Н, д, J = 8.6 Гц).
7-31 О Μ © о 2 с ,tlii X nh МеСГ'''^ СУ (±)-транс (±)-транс-4-(4метоксифенил)-2оксо-1азаспиро[4,5]декан3-карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δθ.78-0.89 (1Н, м), 0.92-1.07 (1Η, м), 1.16-1.34 (2Η, м), 1.41-1.51 (2Η, м), 1.52-1.80 (4Η, м), 3.69 (1Η, д, J = 12.1 Гц), 3.72 (ЗН, с), 3.81 (ЗН, с), 3.93 (1Н, д, J = 12.1 Гц), 6.22 (1Н, уш.с), 6.88 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.15 (2Н, д, 1 = 9.1Гц).
- 68 030474
Таблица 23
Ref.No. Str. Химическое название P.D.
7-32 О К J0 NH F nt"7 ΡΑΟΛΛ, (3S*,4R*)-4-[4(дифторметокси)2,6-дифторфенил]2- оксопирролидин -3-карбоновой кислоты сложный метиловый эфир 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.52 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.68-3.73 (1Н, м), 3.79-3.82 (4Η, м), 4.49-4.56 (1Η, м), 6.27 (1Н, уш) , 6.51 (1Н, т, J = 72.1 Гц), 6.72-6.78 (2Н, м).
7-33 Etc МеО2С,,% К Τ’ О NH (3S*,4R*)-4-(4этокси-2,6дифторфенил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 1.40 (ЗН, т, J = 7.1 Гц), 3.51 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.67 (1Н, т, J = 9.5 Гц), 3.78 (ЗН, с), 3.79 (1Н, д, J= 11.0 Гц), 3.98 (2Н, к, J = 7.1 Гц), 4.42-4.49 (1Н, м), 6.33 (1Н, с), 6.42-6.48 (2Н, м).
7-34 MeO?C*i О (3S*,4R*)-4-[4- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ
К J 'nh (диметиламино)- 2.93 (6Н, с), 3.50 (1Н, т, J = 9.2
Me 2,6-дифторфенил]- Гц), 3.64 (1Н, т, J = 9.5 Гц),
Me 2- оксопирролидин 3.77-3.80 (4Н, м), 4.42 (1Н, к, J
-3-карбоновой = 9.6 Гц), 5.83 (1Н, с), 6.18
кислоты сложный (2Н, д, J = 12.2 Гц).
метиловый эфир
7-35 MeO?C4 j О (3S*,4R*)-4-(6- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ
/ΤΟ- NH фторбензофуран-5- 3.50 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.78
χχ ил)-2- (1Н, д, J = 10.4 Гц), 3.79 (ЗН,
оксопирролидин -3- с), 3.86 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 4.34-
карбоновой 4.40 (1Н, м), 6.04 (1Н, с), 6.74
кислоты сложный (1Н, д, J = 1.5 Гц), 7.25-7.28
метиловый эфир (1Н, м), 7.47 (1Н, д, J = 7.3 Гц), 7.63 (1Н, д, J= 1.5 Гц).
- 69 030474
Таблица 24
Ref.No. Str. Химическое название P.D.
7-36 (3S*,4R*)-4-(6- 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ
о м ΘΟ2 (\Λ___U метоксипиридин-3 - 3.39 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.51
fXNH ил)-2- (1Н, д, J = 9.8 Гц), 3.80 (ЗН, с),
Л \ Α-Χ оксопирролидин -3- 3.78-3.83 (1Н, м), 3.93 (ЗН, с),
MeOZ карбоновой кислоты сложный метиловый эфир 4.05-4.11 (1Н, м), 6.23 (1Н, уш.с), 6.76 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.49 (1Н, дд, J = 8.6, 2.4 Гц),
8.08 (1Н, д, 1 = 2.4 Гц).
7-37 МеО2Сч О (3S*,4R*)-4-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ
F^ Г 9 ίιΤ NH ацетамид-2,6- 2.19 (ЗН, с), 3.52 (1Н, т, J = 9.2
и JI А Н дифторфенил)-2- Гц), 3.66-3.72 (1Н, м), 3.78
оксопирролидин-3 - (ЗН, с), 3.78-3.81 (1Н, м), 4.50
карбоновой (1Н, к, J = 9.4 Гц), 5.88 (1Н, с),
кислоты сложный 7.17 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 7.32
метиловый эфир (1Н, с).
7-38 МеО2С4/ О (3S*,4R*)-4-{4- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ
К Г NH [(трет- 1.49 (9Н, с), 3.25 (ЗН, с), 3.53
бутоксикарбонил) (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.66-3.72
Me (метил)амино] -2,6- (1Н, м), 3.79 (ЗН, с), 3.82 (1Н,
дифторфенил}-2- д, J = 9.8 Гц), 4.52 (1Н, к, J =
оксопирролидин -3- 9.4 Гц), 5.99 (1Н, уш.с), 6.92
карбоновой (2Н,д, 1=10.4 Гц).
кислоты сложный
метиловый эфир
7-39 MeO2C//z F\ I О NH (3S*,4R*)-4-(4,6дифтор-2,3- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 3.21 (2Н, т, 1 = 8.6 Гц), 3.50
/—"Τι^τ"' дигидробензофуран -5-ил)-2- (1Н, дд, 1 = 11.6, 6.7 Гц), 3.66 (1Н, т, 1 = 8.9 Гц), 3.77-3.80
оксопирролидин -3- (4Н, м), 4.46 (1Н, к, 1 = 9.4 Гц),
карбоновой 4.65 (2Н, т, 1 = 8.6 Гц), 6.16
кислоты сложный (1Н, с), 6.37 (1Н, д, 1 = 10.4
метиловый эфир Гц).
- 70 030474
Таблица 25
Ref.No. Str. Химическое P.D.
название
7-40 о ΜθΟ2(\ X NH TBSO (3S*,4R*)-4-{l[(третбутилдиметилсили л)окси]-6-фтор-2,3дигидро-1 Н-инден5-ил}-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 0.14 (ЗН, с), 0.17 (ЗН, с), 0.94 (9Н, с), 1.87-1.97 (1Н, м), 2.412.49 (1Н, м), 2.67-2.75 (1Н, м), 2.91 (1Н, дд, J = 15.9, 6.7 Гц), 3.41-3.46 (1Н, м), 3.68-3.72 (1Н, м), 3.75-3.81 (4Н, м), 4.224.29 (1Н, м), 5.20 (1Н, т, J = 7.0 Гц), 5.82 (1Н, с), 6.98 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 7.07 (1Н, д, J = 6.7 Гц).
7-41 О MeO2C,0II Bn' (3S*,4R*)-4-(lбензил-6фториндолин-5ил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 2.93 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 3.37-3.43 (ЗН, м), 3.65 (1Н, д, J = 9.8 Гц), 3.70-3.75 (1Н, м), 3.78 (ЗН, с), 4.11-4.19 (1Н, м), 4.22 (2Н, с), 5.81 (1Н, уш.), 6.16 (1Н, д, J = 11.6 Гц), 6.89 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 7.28-7.36 (5Н, м).
7-42 0 MeO2C/%__jj/ Ьч NH (3S*,4R*)-4-(3,5дифторпиридин-4ил)-2оксопирролидин -3карбоновой кислоты сложный метиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 3.56 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.763.85 (5Н, м), 4.60 (1Н, к, J = 9.2 Гц), 5.91 (1Н, с), 8.37 (2Н, с).
Справочный пример 7-43.
Сложный метиловый эфир (3S*,4R*)-4-(6-фтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Соляную кислоту при концентрации 1 моль/л (15 мл) добавляли в раствор сложного метилового эфира (3S ,4R )-4-{1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (2,0 г) в тетрагидрофуране (25 мл) в атмосфере аргона с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, и экстракт последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1 с последующим соотношением 1:4) с получением указанного соединения в виде бесцветного аморфного вещества (1,37 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDClз) δ 1.80 (1H, дд, J=7.3. 4.3 Гц), 1.92-2.01 (1H, м), 2.49-2.57 (1H, м), 2.73-2.81 (1H, м), 2.96-3.03 (1H, м), 3.44 (1H, т, J=8.9 Гц), 3.70 (1H, дд, J=9.5, 2.1 Гц), 3.78-3.83 (4Н, м), 4.27 (1H, к, J=8.8 Гц), 5.21 (1H, к, J=6.3 Гц), 5.87 (1H, с), 7.11 (1H, д, J=4.3 Гц), 7.13 (1H, с).
- 71 030474
Справочный пример 7-44.
О
Химическая формула 52
Сложный метиловый эфир (3S ,4R )-4-(6-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-5-ид)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты.
10% Палладий на углероде (100 мг) добавляли в раствор сложного метилового эфира (3S ,4R )-4-(6фтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (200 мг) в метаноле (5 мл) в атмосфере аргона с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного соединения в виде бесцветного аморфного вещества (170 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.05-2.13 (2H, м), 2.83-2.89 (4Н, м), 3.44 (1H, т, J=8.9 Гц), 3.70 (1H, д, J=9.8 Гц), 3.76-3.81 (4Н, м), 4.25 (1H, к, J=8.8 Гц), 5.67 (1H, с), 6.92 (1H, д, J=10.4 Гц), 7.08 (1H, д, J=6.7 Гц).
Справочный пример 8-1.
Химическая формула 53
(-)-(3S ,4R )-4-(4-Метоксифенид)-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота.
Водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л (0,52 мл) добавляли в раствор сложного метилового эфира (-)-(3S ,4R )-4-(4-метоксифенид)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (130 мг) в метаноле (2,6 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли соляную кислоту с концентрацией 1 моль/л для подкисления реакционного раствора (pH:1), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт промывали этилацетатомдиизопропиловым эфиром с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (112 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.16 (1H, т, J=9.4 Гц), 3.42 (1H, д, J=10.9 Гц), 3.55 (1H, т, J=8.2 Гц), 3.72 (3H, с), 3.79 (1H, к, J=9.5 Гц), 6.88 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.24 (2H, д, J=8.5 Гц), 8.03 (1H, с), 12.54 (1H, уш.с).
[a]D 27=-68 (c 0.15, EtOH).
Для получения следующих справочных примеров с 8-2 по 8-41 применяли такой же способ, как в справочном примере 8-1, с использованием соотвествующего сложноэфирного соединения. Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 26-35.
- 72 030474
Таблица 26
Ref.No Str. Химическое название P.D.
8-2 о HO2C, 7 (3S*,4R*)-4-(3фтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.16 (1Н, т, J = 9.4 Гц), 3.47 (1Н, д, J= 10.9 Гц), 3.54 (1Н, т, J = 8.2 Гц), 3.75-3.84 (1Н, м), 3.80 (ЗН, с), 7.06-7.12 (2Н. м), 7.24-7.28 (1Н, м), 8.05 (1Н, с), 12.65 (1Н, уш.с).
8-3 О HO2C«, W МеСУ^Т (3S*,4R*)-4-(2- фтор -4-метоксифенил)2- оксопирролидин3- карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.18 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.48 (1Н, д, J =10.3 Гц), 3.55 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.74 (ЗН, с), 4.00 (1Н, к, J= 10.3), 6.75-6.83 (2Н, м), 7.37 (1Н, т, J = 8.8 Гц), 8.09 (1Н, с), 12.66 (1Н, уш.с).
8-4 О но2с4 7 MeO^^OI (3 S*,4R*)-4-(2-xmop4-метоксифенил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d е) δ 3.11 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.543.61 (2Н, м), 3.75 (ЗН, с), 4.20 (1Н, к, J = 9.0 Гц), 6.93 (1Н, дд, J = 8.9, 2.8 Гц), 7.02 (1Н, д, J = 2.8 Гц), 7.49 (1Н, д, J = 8.9 Гц), 8.10 (1Н, с), 12.67 (1Н, уш.с).
8-5 О ыо2с4, 7 MeCF^Me (3S*,4R*)-4-(4метокси-2метилф енил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.28 (ЗН, с), 3.08 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.44 (1Н, д, J = 10.3 Гц), 3.55 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.70 (ЗН, с), 3.97-4.04 (1Н, м), 6.72-6.76 (2Н, м), 7.33 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 8.04 (1Н, с), 12.61 (1Н, уш.с).
8-6 НО2С/% О (3S*,4R*)-4-(3,5- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
FYT МеО^у F NH дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота δ 3.15 (1Н, т, J = 9.5 Гц), 3.523.57 (2Н, м), 3.83 (1Н, к, J = 9.6 Гц), 3.88 (ЗН, с), 7.15-7.22 (2Н, м), 8.08 (1Н, с), 12.68 (1Н, уш.с).
- 73 030474
Таблица 27
Ref.No Str. Химическое название P.D.
8-7 о HO2CZ/ II N" (3S*,4R*)-4-(2,5дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.18 (1Н, т, J = 9.5 Гц), 3.493.55 (2Н, м), 3.82 (ЗН, с), 4.02 (1Н, к, 1 = 9.5Гц), 7.10 (1Н, дд, J = 12.2, 7.3 Гц), 7.44 (1Н, дд, J = 12.2, 7.3 Гц), 8.11 (1Н, с), 12.67 (1Н, уш.с).
8-8 О HO2CZ/i,.J ьТун MeO'^^'F (-)-(3S*,4R*)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.25 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.43 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 3.56 (1Н, τ, J = 9.2 Гц), 3.76 (ЗН, с), 4.14 (1Н, к, J = 9.4 Гц), 6.73-6.80 (2Н, м), 8.20 (1Н, с), 12.77 (1Н, уш.с). [a]D 23=-121 (с 0.10, EtOH)
8-9 0 н°2А.Д JT nh (3S*,4R*)-4-(6фтор-2,3дигидробензофуран -5-ил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.10-3.17 (ЗН, м), 3.41 (1Н, д, J= 11.0 Гц), 3.53 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.77 (1Н, к, J = 9.6 Гц), 4.48 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 6.68 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.02 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.20 (1Н, с), 8.03 (1Н, с), 12.62 (1Н, уш.с).
8-10 О Н°2СЧ J (-)-(3S*,4R*)-4-(6фтор-2,3дигидробензофуран -5-ил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.09-3.19 (ЗН, м), 3.46 (1Н, д, J= 10.4 Гц), 3.52 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.94-4.03 (1Н, м), 4.55 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 6.65 (1Н, д, J= 11.0 Гц), 7.31 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 8.09 (1Н, с), 12.65 (1Н, уш.с). [α]ο27= -114 (с 0.30, EtOH)
- 74 030474
Таблица 28
Ref.No Str. Химическое название P.D.
8-11 О h°2c4,Y JXNH loAAF (3S*,4R*)-4-(7фторхроман-6-ил)2- оксопирролидин3- карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1.84-1.90 (2Н, м), 2.67 (2Н, т, J = 6.1 Гц), 3.16 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.45 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 3.52 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.94 (1Н, к, J = 9.4 Гц), 4.10 (2Н, т, J = 5.2 Гц), 6.56 (1Н, д, J = 12.2 Гц), 7.13 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 8.08 (1Н, с), 12.67 (1Н, уш.с).
8-12 0 HO2C, Λ n I/NH MeO'>%:^F (3S*,4S*)-4-(3^TOp5 -метоксипир идин2-ил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.28 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.603.66 (2Н, м), 3.83 (ЗН, с), 4.21 (1Н, к, J = 9.0 Гц), 7.44 (1Н, дд, J = 11.6, 2.4 Гц), 8.06 (1Н, с), 8.17 (1Н, д, J = 2.4 Гц), 12.70 (1Н, уш.с).
8-13 0 HO2C,„J | NH MeO—Z J (3S*,4S*)-4-(5метокситиофен-2ил)-2оксопирролидин-3 - Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.18 (1Н, т, J = 9.4 Гц), 3.30 (1Н, д, J = 10.3 Гц), 3.55-3.59 (1Н, м), 3.79 (ЗН, с), 3.91 (1Н,
карбоновая кислота к, J= 10.3), 6.12 (1Н, д, J = 4.2 Гц), 6.59 (1Н, д, J = 4.2 Гц), 8.08 (1Н, с), 12.78 (1Н, уш.с).
8-14 О но2с„, Λ Г ΝΗ 1 J Me MeO^^ (3S*,4R*,5R*)-4-(4метоксифенил)-5 метил-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1.05 (ЗН, д, J = 6.1 Гц), 3.16 (1Н, дд, J= 11.5, 9.1 Гц), 3.493.58 (2Н, м), 3.72 (ЗН, с), 6.88 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.27 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 8.11 (1Н, с), 12.54 (1Н, с).
- 75 030474
Таблица 29
Ref.No Str. Химическое название P.D.
8-15 0 но2с,,„.Д Γ ΝΗ ll A Me (3S*,4R*,5S*)-4-(4метоксифенил)-5 метил-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 0.66 (ЗН, д, J = 6.7 Гц), 3.72 (ЗН, с), 3.77 (1Н, д, J = 10.9 Гц), 3.81-3.89 (1Н, м), 3.94 (1Н, дд, J = 10.9, 7.3 Гц), 6.88 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.20 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 8.12 (1Н, с), 12.61 (1Н, с).
8-16 H°2+, 1 \ NH (3S*,4R*)-4-(4метилтиофенил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.49 (ЗН, с), 3.22 (1Н, т, J = 9.4 Гц), 3.50 (1Н, д, J = 9.7 Гц), 3.62 (1Н, т, J = 8.8 Гц), 3.86 (1Н, к, J = 9.5 Гц), 7.26 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.32 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 8.10 (1Н, уш.с).
8-17 0 HO2C4 tf щ χ nh h3cYYAf (3S*,4R*)-4-(4-3twi2,6-дифторфенил)2- оксопирролидин3- карбоновая Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1.15 (ЗН, т, J = 7.6 Гц), 2.59 (2Н, к, J = 7.6 Гц), 3.27 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.46 (1Н, д, J= 10.4
кислота Гц), 3.58 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 4.20 (1Н, к, J = 9.4 Гц), 6.99 (2Н, дд, J = 12.8, 3.1 Гц), 8.22 (1Н, с), 12.81 (1Н, уш.с).
8-18 О H02(W | NH О (ЗЯ*,48*)-4-фенил2- оксопирролидин3- карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh ) δ 3.47 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.57 (1Н, д, J =10.3 Гц), 3.82 (1Н, τ, J = 9.1 Гц), 4.05 (1Н, к, J = 9.4 Гц), 6.71 (1Н, с), 7.24-7.37 (5Н, м).
8-19 О И02СХ X NH ГТ (+)-(3R*,4S*)-4-(4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.16 (1Н, т, J = 9.4 Гц), 3.42 (1Н, д, J= 10.9 Гц), 3.55 (1Н, τ, J = 8.2 Гц), 3.72 (ЗН, с), 3.79 (1Н, к, J = 9.5 Гц), 6.88 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.24 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 8.03 (1Н, с), 12.54 (1Н, уш.с). [a]D 25=+99 (с 0.19, EtOH)
- 76 030474
Таблица 30
Ref.No Str. Химическое название P.D.
8-20 НО2СУД 1 NH 9" ОМе (3R*,4S*)- метил-4(3 -метоксифенил)2- оксопирролидин3- карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.46 (1Н, т, J = 9.4 Гц), 3.56 (1Н, д, J = 9.7 Гц), 3.75-3.83 (1Н, м), 3.79 (ЗН, с), 4.01 (1Н, к, J = 9.4 Гц), 6.58 (1Н, с), 6.79-6.89 (ЗН, м), 7.26 (1Н, т, J = 8.0 Гц).
8-21 О но2сл^ Π"^ΝΗ (3R*,4S*)- метил-4(2-метоксифенил)2- оксопирролидин3- карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.58 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.71 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.86 (ЗН, с), 3.98 (1Н, д, J = 10.3 Гц), 4.06 (1Н, т, J = 9.4 Гц), 6.31 (1Н, уш.с), 6.91 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.93-6.98 (1Н, м), 7.26-7.32 (2Н, м).
8-22 НО2С. (+)-(3R*,4S*)-4-(2,6- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
ф о /=\ Л1 у/ 41 н ΝΗ дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота δ 3.25 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.43 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 3.56 (1Н, τ, J = 9.2 Гц), 3.76 (ЗН, с), 4.14 (1Н, к, J = 9.4 Гц), 6.73-6.80 (2Н, м), 8.20 (1Н, с), 12.77 (1Н, уш.с). [а]о23=+120 (с 0.10, EtOH)
8-23 НО2С О Чн (3R*,4S*,5S*)-4-(4метоксифенил)-5- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1.05 (ЗН, д, J = 6.1 Гц), 3.16
if Ύ МеСГ^^ ί метил-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота (1Н, дд, J= 11.5, 9.1 Гц), 3.493.58 (2Н, м), 3.72 (ЗН, с), 6.88 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.27 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 8.11 (1Н, с), 12.54 (1Н, с).
8-24 но2с (3R*,4S*,5R*)-4-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
> метоксифенил)-5- δ 0.66 (ЗН, д, J = 6.7 Гц), 3.72
Me метил-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота (ЗН, с), 3.77 (1Н, д, J = 10.9 Гц), 3.81-3.89 (1Н, м), 3.94 (1Н, дд, J = 10.9, 7.3 Гц), 6.88 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.20 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 8.12 (1Н, с), 12.61 (1Н, с).
- 77 030474
Таблица 31
Ref.No Str. Химическое название P.D.
8-25 H°2CVX | NH S <7 m’°Nj (3R*,4R*)-4-(5метокситиофен-2ил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.18 (1Н, т, J = 9.4 Гц), 3.30 (1Н, д, J = 10.3 Гц), 3.55-3.59 (1Н, м), 3.79 (ЗН, с), 3.91 (1Н, к, J= 10.3), 6.12 (1Н, д, J = 4.2 Гц), 6.59 (1H, д, J = 4.2 Гц), 8.08 (1H, с), 12.78 (1H, уш.с).
8-26 0 НОгС^Д \ NH jO"" f2hco^^ (3R*,4S*)-4-(4(дифторметокси) фенил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 3.46 (1H, τ, J = 9.7 Гц), 3.54 (1H, д, J = 9.7 Гц), 3.83 (1H, τ, J = 9.4 Гц), 4.05 (1H, к, J = 9.4 Гц), 6.50 (1H, τ, J = 73.9 Гц), 6.80 (1H, с), 7.13 (2H, д, J = 9.1 Гц), 7.31 (2Н, д, J = 9.ir4).
8-27 0 HO2C% # JL nh MeoX^ (±)-транс (±)-транс-4-(4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.16 (1Н, T, J = 9.4 Гц), 3.42 (1H, д, J= 10.9 Гц), 3.55 (1H, τ, J = 8.2 Гц), 3.72 (ЗН, с), 3.79 (1Н, к, J = 9.5 Гц), 6.88 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.24 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 8.03 (1Н, с), 12.54 (1Н, уш.с).
8-28 0 HO2C% JJ 'C NH Xj мАМе MeO (±)-транс (±)-транс-4-(4метоксифенил)-5,5 диметил-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δθ.78 (ЗН, с), 1.21 (ЗН, с), 3.50 (1Н, д, J = 12.1 Гц), 3.73 (ЗН, с), 3.98 (1Н, д, J = 12.1 Гц), 6.88 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.27 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 8.09 (1Н, с), 12.50 (1Н, уш.с).
- 78 030474
Таблица 32
Ref.No Str. Химическое название P.D.
8-29 0 но2с„, Λ .-xjLyX1 МеСГ^ (±)-транс (±)-транс-4-(4метоксифенил)-2оксо-1азаспиро[4.4]нонан -3-карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δΙ.00-1.81 (8Н, м), 3.69 (1Н, д, J = 11.6 Гц), 3.72 (ЗН, с), 3.88 (1Н, д, J = 11.6 Гц), 6.88 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.28 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.37 (1Н, с), 12.48 (1Н, уш.с).
8-30 0 но2с„, Λ МеСТ4^ ' (±)-транс (±)-транс-4-(4метоксифенил)-2оксо-1азаспиро[4.5]декан3-карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δθ.80-0.89 (1Н, м), 0.94-1.09 (1Η, м), 1.16-1.37 (2Η, м), 1.41-1.49 (2Η, м), 1.56-1.82 (4Η, м), 3.55 (1Η, д, J = 11.5 Гц), 3.81 (ЗН, с), 3.86 (1Н, д, J = 11.5 Гц), 6.72 (1Н, уш.с), 6.90 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.15 (2Н, д, J = 9.1 Гц).
Таблица 33
Ref.No. Str. Химическое название P.D.
8-31 о НО2СЧ 11 к Γνη F FAoxCXF (3S*,4R*)-4-[4(дифторметокси)2,6-дифторфенил]2- оксопирролидин3- карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.58 (1Н, т, J = 9.7 Гц), 3.69-3.74 (1Н, м), 3.82 (1Η, д, J = 10.9 Гц), 4.35 (1Н, дт, J = 10.3, 9.7 Гц), 6.26 (1Н, уш.), 6.51 (1Н, т, J = 72.1 Гц), 6.74-6.80 (2Н, м).
- 79 030474
8-32 0 HO2Cz„ Λ (3S*,4R*)-4-(4этокси-2,6дифторфенил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1.29 (ЗН, т, J = 6.3 Гц), 3.24 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.42 (1Н, д, J = 9.8 Гц), 3.56 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 4.03 (2Н, к, J = 6.3 Гц), 4.14 (1Н, ддд, J = 9.8, 9.2, 9.2 Гц), 6.74 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 8.19 (1Н, с), 12.81 (1Н, с).
8-33 0 HO2C,,t ll R JY NH m%XXf Me (3S*,4R*)-4-[4(диметиламино)2,6-дифторфенил]2- оксопирролидин3- карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.88 (6Н, с), 3.21 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.37 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 3.50 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 4.08 (1Н, к, J = 9.4 Гц), 6.36 (2Н, д, J = 12.8 Гц), 8.11 (1Н, с), 12.75 (1Н, с).
8-34 0 ηο2(\ // X NH (3S*,4R*)-4-(6фторбензофуран-5ил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.32 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.52 (1Н, д, J = 9.2 Гц), 3.63 (1Н, τ, J = 9.1 Гц), 4.09-4.16 (1Н, м), 6.95 (1Н, д, J = 2.1 Гц), 7.56 (1Н, д, J = 11.0 Гц), 7.71 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 8.00 (1Н, д, J = 2.1 Гц), 8.06 (1Н, с), 12.78 (1Н, уш.с)
8-35 О ΗΟ20»,.γ Γ ΝΗ Ν/\ MeO (3S*,4R*)-4-(6метоксипирид ин-3 ил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.43-3.51 (2Н, м), 3.82 (1Н, τ, J = 9.2 Гц), 3.93 (ЗН, с), 4.01 (1Н, к, J = 9.4 Гц), 6.37 (1Н, уш.с), 6.77 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.56 (1Н, дд, J = 8.6, 2.4 Гц), 8.15 (1Н, д, J = 2.4 Гц).
- 80 030474
Таблица 34
Ref.No. Str. Химическое название P.D.
8-36 Н°2С\ 0 (3S*,4R*)-4-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
к Г о (|>Г NH ацетамид-2,6- δ 2.05 (ЗН, с), 3.26 (1Н, т, J =
о X X. Me^N ^^ F Н дифторфенил)-2- 9.5 Гц), 3.44 (1Н, д, J = 9.8 Гц),
оксопирролидин-3 - 3.57 (1Н, т, J = 9.5 Гц), 4.16
карбоновая кислота (1Н, к, J = 9.5 Гц), 7.30 (2Н, д, J= 11.0 Гц), 8.21 (1Н, с), 10.30 (1Н, с), 12.80 (1Н, уш.с).
8-37 но2с,„ о (3S*,4R*)-4-{4- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ
F. Τ' NH [(трет- 1.49 (9Н, с), 3.25 (ЗН, с), 3.58
BocN^X^T бутоксикарбонил)( (1Н,т, 1 = 9.5 Гц), 3.70 (1Н, т, J
Me метил)амино]-2,6- = 9.2 Гц), 3.84 (1Н, д, J = 11.0
дифторфенил}-2- Гц), 4.34 (1Н, к, J = 9.8 Гц),
оксопирролидин-3 - 6.16 (1Н, уш.с), 6.94 (2Н, д, J =
карбоновая кислота 10.4 Гц).
8-38 но2с, К Г о NH (3S*,4R*)-4-(4,6дифтор-2,3- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.17-3.26 (ЗН, м), 3.42 (1Н, д,
дигидробензофуран -5-ил)-2- J= 10.4 Гц), 3.54 (1Н, т, 1 = 9.2 Гц), 4.14 (1Н, к, J = 9.6 Гц),
оксопирролидин-3 - 4.63 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 6.64
карбоновая кислота (1Н, д, J = 11.0 Гц), 8.19 (1Н, с), 12.53 (1Н, уш.с).
8-39 но2с О NH (3S*,4R*)-4-(6фтор-2,3-дигидро- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1.97-2.04 (2Н, м), 2.76-2.84
/—"тИ^г" 1Н-инден-5-ил)-2оксопирролидин-3 - (4Н, м), 3.18 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.47 (1Н, д, J = 9.8 Гц), 3.55
карбоновая кислота (1Н, т, J = 8.6 Гц), 3.98-4.05 (1Н, м), 7.03 (1Н, д, J = 11.0 Гц), 7.28 (1Н, д, J = 7.3 Гц), 8.08 (1Н, с), 12.71 (1Н, уш.с).
8-40 О но2с,4 X (3S*,4R*)-4-(l- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ
X ΝΗ бензил-6- 2.93-2.97 (2Н, м), 3.43-3.51
фториндолин-5- (ЗН, м), 3.68-3.78 (2Н, м), 3.97
F Bn ил)-2- (1Н, к, J = 9.2 Гц), 4.26 (2Н, с),
оксопирролидин-3 - 6.15 (1Н, уш.), 6.28 (1Н, д, J =
карбоновая кислота 12.2 Гц), 7.01 (1Н, д, J = 6.7 Гц), 7.30-7.38 (5Н, м).
- 81 030474
Таблица 35
Ref.No. Str. Химическое название P.D.
8-41 о Н02С4„II F. у NH Сч (3S*,4R*)-4-(3,5дифторпиридин-4ил)-2оксопирролидин-3 карбоновая кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.28 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.43 (1Н, д, J = 9.2 Гц), 3.64 (1Н, τ, J = 9.5 Гц), 4.30 (1Н, к, J = 8.8 Гц), 8.18 (1Н, с), 8.51 (2Н, с), 13.00 (1Н, уш.с).
Справочный пример 8-42.
(3S*,4R*)-4-(6-Фтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота.
Водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л (0,44 мл) добавляли в раствор сложного метилового эфира (3S*,4R*)-4-{1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-5ил}-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (180 мг) в метаноле (0,88 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 2 ч. В реакционный раствор добавляли соляную кислоту с концентрацией 1 моль/л для подкисления реакционного раствора (рН:1) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, и сырой продукт промывали смешанным раствором этилацетата и метанола в соотношении 6:1 с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (110 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.74-1.81 (1Н, м), 2.29-2.36 (1Н, м), 2.61-2.69 (1Н, м), 2.81-2.87 (1Н, м), 3.19 (1Н, т, J=9.2 Гц), 3.49 (1Н, д, J=10.4 Гц), 3.56 (1Н, т, J=9.2 Гц), 4.04 (1Н, к, J=9.2 Гц), 4.99 (1Н, к, J=6.7 Гц), 5.32 (1Н, д, J=5.5 Гц), 7.06 (1Н, д, J=10.4 Гц), 7.30 (1Н, д, J=7.3 Гц), 8.11 (1Н, с), 12.69 (1Н, уш.с).
Справочный пример 9-1.
Химическая формула 55
Сложный метиловый эфир (4R )-3-хлор-4-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты.
Сульфурилхлорид (200 мкл) добавляли в раствор сложного метилового эфира (-)-(3S*,4R*)-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (250 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере аргона с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении на льду, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 9:1 с последующим этилацетатом) с получением сложного метилового эфира (4R*)-3-хлор-4-(4-метоксифенил)2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты в качестве промежуточного соединения.
В раствор полученного сложного метилового эфира (4R )-3-хлор-4-(4-метоксифенил)2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (222 мг) в ^^диметилформамиде (3,4 мл) добавляли гидрид натрия (56 мг, 60% в масле) при охлаждении на льду с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли йодметан (97 мкл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли соляную кислоту с концентрацией 1 моль/л, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на виликагеле (этилацетат:гексан = 9:1 с последующим этилацетатом) с получением указанного соединения в виде бе- 82 030474
лого твердого вещества (184 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 3.07 (3H, с), 3.50 (3H, с), 3.61-3.65 (1H, м), 3.80 (3H, с), 3.88-3.99 (2H, м), 6.88 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.23 (2H, д, J=8.5 Гц).
Справочный пример 9-2.
Химическая формула 56
(4S )-3-хлор-4-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3эфир
Сложный метиловый карбоновой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 9-1, с использованием сложного метилового эфира (+)-(3R*,4S*)-4-(4-метоксифенил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты вместо сложного метилового эфира (-)-(3S*,4R*)-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 3.07 (3H, с), 3.50 (3H, с), 3.61-3.65 (1H, м), 3.80 (3H, с), 3.88-3.99 (2H, м), 6.88 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.23 (2H, д, J=8.5 Гц).
Справочный пример 9-3.
МеО
Химическая формула 57
Сложный метиловый эфир (±)-3-хлор-4-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 9-1, с использованием сложного метилового эфира (±)-транс-4-(4-метоксифенил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты вместо сложного метилового эфира (-)-(3S*,4R*)-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 3.07 (3H, с), 3.50 (3H, с), 3.61-3.65 (1H, м), 3.80 (3H, с), 3.88-3.99 (2H, м), 6.88 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.23 (2H, д, J=8.5 Гц).
Справочный пример 10-1.
(3S*,4R*)-4-(4-Метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота.
Металлический цинк (595 мг) и уксусную кислоту (0,3 мл) добавляли в раствор сложного метилового эфира (4R )-3-хлор-4-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (184 мг) в метаноле (11 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит для удаления нерастворимых веществ, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В остаток добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляной кислотой с концентрацией 1 моль/л и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан с последующей смесью этилацетат:гексан = 1:1) с получением сложного метилового эфира (3S*,4R*)-4-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты в качестве промежуточного соединения.
Водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л (0,57 мл) добавляли в раствор полученного сложного метилового эфира (3S ,4R )-4-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты (130 мг) в метаноле (2,8 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при 70°С в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли соляную кислоту с концентрацией 1 моль/л для подкисления реакционного раствора (pH:1), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт промывали этилацетатом-диизопропиловым эфиром с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (133 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, с), 3.27-3.34 (1H, м), 3.45 (1H, д, J=10.3 Гц), 3.65 (1H, т,
- 83 030474
J=8.8 Гц), 3.70-3.77 (1H, м), 3.72 (3H, с), б.89 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.24 (2H, д, J=8.5 Гц), 12.70 (1H, уш.с). Справочный пример 10-2.
Химическая формула 59
(3R*,4S*)-4-(4-Метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 10-1, с использованием сложного метилового эфира (4S )-3-хлор-4-(4-метоксифенил)-1-метил-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты вместо сложного метилового эфира (4R )-3-хлор-4-(4метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, с), 3.27-3.34 (1H, м), 3.45 (1H, д, J=10.3 Гц), 3.б5 (1H, т, J=8.8 Гц), 3.70-3.77 (1H, м), 3.72 (3H, с), б.89 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.24 (2H, д, J=8.5 Гц), 12.70 (1H, уш.с).
Справочный пример 10-3.
(±)-транс-4-(4-Метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 10-1, с использованием сложного метилового эфира (±)-3-хлор-4-(4-метоксифенил)-1-метил-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты вместо сложного метилового эфира (4R*)-3-хлор-4-(4метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, с), 3.27-3.34 (1H, м), 3.45 (1H, д, J=10.3 Гц), 3.б5 (1H, т, J=8.8 Гц), 3.70-3.77 (1H, м), 3.72 (3H, с), 6.89 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.24 (2H, д, J=8.5 Гц), 12.70 (1H, уш.с).
Справочный пример 11-1.
Химическая формула 61
Сложный бензиловый эфир (-)-[(3S*,4R*)-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]карбаминовой кислоты.
Триэтиламин (3,95 мл) и дифенилфосфорилазид (6,2 мл) добавляли в раствор (-)-(3S*,4R*)-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (б,04 г) в толуоле (128 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Реакционный раствор нагревали до 80°С и затем перемешивали в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли бензиловый спирт (13,3 мл) и затем перемешивали при 120°С в течение 5 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат с последующей смесью этилацет:метанол = 10:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (б,3 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDClз) δ 3.36 (1H, т, J=9.1 Гц), 3.49-3.70 (2H, м), 3.80 (3H, с), 4.42 (1H, дд, J=11.5, 8.5 Гц), 5.07 (2H, с), 5.16 (1H, уш.с), 5.98 (1H, уш.с), 6.89 (2H, д, J=7.9 Гц), 7.22 (2H, д, J=7.9 Гц), 7.20-7.40 (5H, м).
[«]d27=-79 (c0.17, EtOH).
Справочный пример 11-2.
МеО
Химическая формула 62
Сложный бензиловый эфир (+)-[(3R*,4S*)-4-(2,б-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]карбаминовой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 11-1, с использованием (+)-(3R*,4S*)-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты вместо (-)-(3S*,4R*)-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
- 84 030474
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.36 (1H, т, J=9.1 Гц), 3.49-3.70 (2H, м), 3.80 (3H, с), 4.42 (1H, дд, J=11.5, 8.5 Гц), 5.07 (2H, с), 5.16 (1H, уш.с), 5.98 (1H, уш.с), 6.89 (2H, д, J=7.9 Гц), 7.22 (2H, д, J=7.9 Гц), 7.20-7.40 (5H, м).
[a]D 27=+81 (с 0.16, EtOH).
Справочный пример 12-1.
Сложный бензиловый эфир (-)-[(3S*,4R*)-4-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]карбаминовой кислоты.
Триэтиламин (1,0 мл) и дифенилфосфорилазид (1,5 мл) добавляли в раствор (^*.4И*)-4-(2-фтор-4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты в смеси толуола (63 мл) и ацетонитрила (10 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор нагревали до 80°C и затем перемешивали в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли бензиловый спирт (3,3 мл) и затем перемешивали при 110°C в течение 3,5 ч. В реакционный раствор добавляли этилацетат, и смесь последовательно промывали соляной кислотой с концентрацией 1 моль/л, водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1 с последующей смесью этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (767 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц^а3) δ 3.40 (1H, т, J=8.6 Гц), 3.63-3.82 (2H, м), 3.79 (3H, с), 4.62 (1H, дд, J=11.0, 8.6 Гц), 5.07 (2H, уш.с), 5.16 (1H, уш.с), 6.01 (1H, уш.с), 6.58-6.73 (2H, м), 7.25-7.33 (6H, м).
[a]D 24=-134 (c 0.16, EtOH).
Для получения следующих справочных примеров с 12-2 до 12-4 применяли такой же способ, как описано в справочном примере 12-1, с использованием соответствующего соединения карбоновой кислоты. Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 36.
Таблица 36
Ref.No Str. Химическое название P.D.
12-2 О CbzHN*„ V (-)-[(3S*,4R*)-4- Ή-ЯМР (400 МГц,CDCh) δ
F. JT NH (2,6-дифтор-4- 3.48-3.62 (2Н, м), 3.79 (ЗН,
Pl метоксифенил)-2- с), 3.80-3.96 (1Н, м), 4.67-
МеСГ^Ж оксопирролидин-3 ил] карбаминовой кислоты сложный бензиловый эфир 4.75 (1Н, м), 5.05 (2Н, с), 5.38 (1Н, уш.с, J = 8.0 Гц), 6.42-6.53 (2Н, м), 6.60 (1Н, с), 7.26-7.36 (5Н, м). [а]о24= -107 (с 0.10, EtOH)
12-3 О CbzHN^ JJ (-)-[(3S*,4R*)-4-(6- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ
L· NH фтор-2,3- 3.05-3.25 (2Н, м), 3.37 (1Н,
дигидробензофуран т, J = 9.2 Гц), 3.55-3.80 (2Н,
-5-ил)-2оксопирролидин-3 ил] карбаминовой кислоты сложный бензиловый эфир м), 4.50-4.65 (ЗН, м), 5.045.14 (ЗН, м), 5.83 (1Н, с), 6.50 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 7.10-7.22 (1Н, м), 7.26-40 (5Н, м). [а]о29 = -185 (с 0.16, EtOH)
- 85 030474
12-4 О CbzHN,^ JJ L· NH LAf Ме<Э (-)-[(3S*,4R*)-4-(3фтор-5метоксипиридин-2ил)-2оксопирролидин-3 ил] карбаминовой кислоты сложный бензиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.29-3.36 (1Н, м), 3.45 (1Η, τ, J = 8.9 Гц), 3.83 (ЗН, с), 3.91-3.98 (1Н, м), 4.38 (1Н, т, J = 9.8 Гц), 4.93 (1Н, д, J = 12.8 Гц), 4.98 (1Н, д, J = 12.8 Гц), 7.27-7.35 (5Н, м), 7.40 (1Н, дд, J= 11.6, 1.8 Гц), 7.61 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.94 (1Н, с), 8.20 (1Н, д, J = 1.8 Гц). [а]о29= -126 (с 0.12, EtOH)
Справочный пример 13-1.
(-)-(3S*,4R*)-3-Амино-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)пирролидин-2-он.
10% Палладий на углероде (81 мг) добавляли в раствор сложного бензилового эфира (-)-[(3S*,4R*)4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (811 мг) в этаноле (30 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1 с последующей смесью этилацетат:метанол=9:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (520 мг).
1Н-ЯМР (400 Мгц, DMSO-d6) δ 3.22 (1H, т, J=8.0 Гц), 3.34-3.43 (2H, м), 3.47 (1H, д, J=9.8 Гц), 3.76 (3H, с), 6.74 (2H, д, J=11.0 Гц), 7.88 (1H, с).
[a]D 24=-90 (c 0.11, EtOH).
Справочный пример 13-2.
(3 S * ,4R*)-3 -Амино-4-(3-фтор-5-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-2-он.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 13-1, с использованием сложного бензилового эфира (-)-[(3S ,4R )-4-(3-фтор-5-метоксипиридин-2ил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты вместо сложного бензилового эфира (-)-[(3S ,4R )-4(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.84 (2H, с), 3.22 (1H, т, J=9.2 Гц), 3.40 (1H, т, J=8.6 Гц), 3.51-3.58 (1H, м), 3.61 (1H, д, J=9.8 Гц), 3.83 (3H, с), 7.41 (1H, дд, J=11.9, 1.4 Гц), 7.77 (1H, с), 8.19 (1H, д, J=1.4 Гц).
Справочный пример 14-1.
Сложный трет-бутиловый эфир (-)-[(3S*,4R*)-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]карбаминовой кислоты.
Триэтиламин (2,64 мл) и дифенилфосфорилазид (4,07 мл) добавляли в раствор (-)-(3S ,4R )-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (4,05 г) в толуоле (80 мл) с получением перво- 86 030474
го реакционного раствора. Первый реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Первый реакционный раствор нагревали до 80°C и затем перемешивали в течение 20 мин. Затем первый реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли диоксан (50 мл) и соляную кислоту с концентрацией 1 моль/л (50 мл) с получением второго реакционного раствора. Второй реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Второй реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду (40 мл), и смесь промывали диэтиловым эфиром. Водный слой концентрировали при пониженном давлении, и в остаток добавляли метанол (77 мл), триэтиламин (10 мл) и ди-трет-бутил дикарбонат (4,28 г) с получением третьего реакционного раствора. Третий реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Третий реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, в остаток добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт промывали хлороформом с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (2,97 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.33 (9H, с), 3.10-3.17 (1H, м), 3.37-3.45 (2H, м), 3.71 (3H, с), 4.12 (1H, т, J=7.0 Гц), 6.87 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.07 (1H, д, J=9.2 Гц), 7.23 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.83 (1H, уш.с).
[a]D27=-64 (c 0.14, EtOH).
Справочный пример 14-2.
Сложный трет-бутиловый эфир (±)-транс-[4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]карбаминовой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 14-1, с использованием (±)-транс-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты вместо (-)-(3S ,4R )-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.33 (9H, с), 3.10-3.17 (1H, м), 3.37-3.45 (2H, м), 3.71 (3H, с), 4.12 (1H, т,
J=7.0 Гц), 6.87 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.07 (1H, д, J=9.2 Гц), 7.23 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.83 (1H, уш.с). Справочный пример 15-1.
Химическая формула 68
Сложный трет-бутиловый эфир [(3S*,4R*)-1-этил-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]карбаминовой кислоты.
Раствор сложного трет-бутилового эфира (-)-[(3S ,4R )-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]карбаминовой кислоты (181 мг) в ^^диметилформамиде (0,9 мл) и раствор этилиодида (50 мкл) в тетрагидрофуране (1,2 мл) добавляли в раствор гидрида натрия (42 мг, 60% в масле) в тетерагидрофуране (2,3 мл) при охлаждении, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 4:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (65 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.17 (3H, т, J=7.4 Гц), 1.38 (9H, с), 3.31-3.60 (5H, м), 3.80 (3H, с), 4.30 (1H, т, J=9.2 Гц), 4.84 (1H, уш.с), 6.89 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.25 (2H, д, J=8.6 Гц).
Справочный пример 15-2.
О
ВосН1%
'' 'N"^CO2Et
Υ MeO
Химическая формула 69
Сложный этиловый эфир 2-{(3S*,4R*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(4-метоксифенил)-2оксопирролидин-1 -ил}уксусной кислоты.
- 87 030474
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 15-1, с использованием сложного этилового эфира бромуксусной кислоты вместо этилиодида в качестве алкилирующего агента.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.30 (3H, т, J=7.3 Гц), 1.39 (9H, с), 3.50-3.65 (3H, м), 3.80 (3H, с), 3.96 (1H, д, J=17.8 Гц), 4.21 (2H, к, J=7.3 Гц), 4.31 (1H, д, J=17.8 Гц), 4.34 (1H, т, J=8.6 Гц), 4.87 (1H, уш.с), 6.89 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.25 (2H, д, J=8.6 Гц).
Справочный пример 15-3.
° Me BocHN,„. Л у
МеО
Химическая формула 70
Сложный этиловый эфир 2-{(3S ,4R )-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(4-метоксифенил)-2оксопирролидин-1 -ил } пропионовой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 15-1, с использованием сложного этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты вместо этилиодида в качестве алкилирующего агента.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.27-1.48 (15H, м), 3.29-3.80 (3H, м), 3.80 (3H, с), 4.15-4.31 (3H, м), 4.57 (0.5H, уш.с), 4.80 (0.5H, уш.с), 4.88-4.99 (1H, м), 6.88 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.25 (2H, д, J=9.2 Гц).
Справочный пример 16-1.
OTBS
Сложный трет-бутиловый эфир (±)-транс-({1-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты.
В раствор сложного трет-бутилового эфира (±)-транс-(4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил)карбаминовой кислоты (1,03 г) и (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилана (1,44 мл) в N,Nдиметилформамиде (10 мл) несколькими частями добавляли гидрид натрия (141 мг, 60% в масле) в условиях охлаждения с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного соединения в виде бесцветного масла (1,1 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.06 (6H, с), 0.89 (9H, с), 1.37 (9H, с), 3.30-3.47 (2H, м), 3.52 (1H, т, J=9.7 Гц), 3.57-3.64 (1H, м), 3.71 (1H, т, J=9.1 Гц), 3.76-3.80 (2H, м), 3.80 (3H, с), 4.33 (1H, т, J=9.4 Гц), 4.81 (1H, уш.с), 6.89 (2H, д, J=8.8 Гц), 7.22 (2H, д, J=8.8 Гц).
Справочный пример 17-1.
МеО
Химическая формула 72
Сложный этиловый эфир 2-{(3S ,4R )-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(4-метоксифенил)-2оксопирролидин-1 -ил}-2-метилпропионовой кислоты.
Гексаметилдисилазид лития (3,8 мл, 1,3 моль/л раствор в тетрагидрофуране) добавляли в раствор сложного этилового эфира 2-{(3S ,4R )-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(4-метоксифенил)-2оксопирролидин-1-ил}уксусной кислоты (384 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°C с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли метилиодид (0,31 мл), нагревали до комнатной температуры, и реакционный раствор перемешивали в течение 24 ч. В реакционный раствор добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=4:1 с последующим этилацетатом) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (222 мг).
- 88 030474
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.29 (3H, т, J=7.4 Гц), 1.36 (9H, с), 1.50 (3H, с), 1.57 (3H, c), 3.34-3.42 (2H, м), 3.70-3.77 (1H, м), 3.80 (3H, с), 4.20 (2H, к, J=7.4 Гц), 4.36 (1H, т, J=10.4 Гц), 4.83 (1H, уш.с), 6.89 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.25 (2H, д, J=8.6 Гц).
Справочный пример 17-2.
Химическая формула 73
Сложный этиловый эфир 2-((3S*,4R*)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-(6-фтор-2,3дигидробензофуран-5-ил)-2-оксопирролидин-1 -ил)-2-метилпропионовой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как в справочном примере 17-1, с использованием сложного этилового эфира 2-((3S*,4R*)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-(6-фтор2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил)уксусной кислоте вместо сложного третбутилового эфира (-)-[(3S ,4R )-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.28 (3H, т, J=7.0 Гц), 1.50 (3H, с), 1.56 (3H, с), 3.10-3.22 (2H, м), 3.37 (1H, т, J=9.2 Гц), 3.52-3.66 (1H, м), 3.69-3.80 (1H, м), 4.20 (2H, к, J=7.0 Гц), 4.57-4.65 (1H, м), 4.60 (2H, т, J=8.6 Гц), 5.00-5.13 (3H, м), 6.51 (1H, д, J=10.4 Гц), 7.17-7.23 (1H, м), 7.28-7.36 (5H, м).
Справочный пример 18-1.
„ /?Ме Ме
BocHN„,
MeO
Химическая формула 74
Сложный трет-бутиловый эфир [(3S*,4R*)-1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-(4-метоксифенил)2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты.
Борогидрид лития (1,5 мл, 3 моль/л раствор в тетрагидрофуране) добавляли в раствор сложного этилового эфира 2-{(3S*,4R*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин1-ил}-2-метилпропионовой кислоты (421 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении на льду с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционный раствор добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=4:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (88 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.30 (3H, с), 1.31 (3H, с), 1.40 (9H, с), 3.28-3.39 (2H, м), 3.65-3.75 (2H, м), 3.81 (3H, с), 3.92 (1H, уш.с), 4.32 (1H, т, J=9.2 Гц), 4.57 (1H, уш.с), 4.86 (1H, уш.с), 6,89 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.22 (2H, д, J=8.6 Гц).
Справочный пример 19-1.
Сложный бензиловый эфир [(3S*,4R*)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин3-ил]карбаминовой кислоты.
трет-Бутоксид калия (60 мг) и иодметан (33 мкл) добавляли в раствор сложного бензилового эфира (-)-(3S*,4R*)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (200 мг) в Н^диметилформамиде (5,3 мл) при охлаждении на льду с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1 с последующим этилацетатом) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (100 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц^ОД δ 2.95 (3H, с), 3.40-3.62 (2H, м), 3.77 (3H, с), 3.80-3.84 (1H, м), 4.57-4.67
- 89 030474
(1H, м), 5.04 (2Н с), 5.20 (1H, уш.с), 6.40-6.51 (2H, м), 7.26-7.33 (5H, м).
Для получения справочных примеров с 19-2 по 19-9 применяли такой же способ, как описано в
справочном примере 19-1, с использованием подходящего алкилирующего агента. Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 37-39.
Таблица 37
Ref.No Str. Химическое название P.D.
19-2 СЬгНЩ О Ν^Μθ [(3S*,4R*)-4-(2,6- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh)
F Л дифтор-4- 50.94 (ЗН, т, J = 7.3 Гц),
О- -F метоксифенил)-2- 1.52-1.65 (2Н, м), 3.20-3.35
Ме<Э оксо-1- (1Н, м), 3.36-3.63 (ЗН, м),
пропилпирролидин 3.65-3.85 (1Н, м), 3.77 (ЗН,
-3- с), 4.63-4.70 (1Н, м), 5.03
ил] карбаминовой (2Н, с), 5.21 (1Н, уш.с),
кислоты сложный 6.42-6.52 (2Н, м), 7.25-7.35
бензиловый эфир (5Н, м).
19-3 CbzHN* О [(3S*,4R*)-1- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh)
F \ гъ бензил-4-(2,6- 63.30-3.47 (2Н, м), 3.73-3.82
O' -F дифтор-4- (1Н, м), 3.75 (ЗН, с), 4.50
Мес/ метоксифенил)-2- (1Н, д, J = 14.7 Гц), 4.61
оксопирролидин-3 - (1Н, д, J = 15.3 Гц), 4.70
ил] карбаминовой (1Н, т, J = 9.8 Гц), 5.04 (2Н,
кислоты сложный д, J = 11.2 Гц), 5.27 (1Н,
бензиловый эфир уш.с), 6.42 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 7.26-7.37 (ЮН, м).
19-4 CbzHN„, О [(3S*,4R*)-4-(2,6- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ
F \ ю дифтор-4- 3.56 (2Н, т, J = 8.0 Гц), 3.76-
θ' ~F метоксифенил)-2- 3.95 (4Н, м), 4.61-4.79 (ЗН,
МеОХ оксо-1 -(пиридин-3 - м), 5.03-5.08 (2Н, м), 5.26
илметил) (1Н, уш.с), 6.42 (2Н, д, J =
пирролид ин-3 -ил] 9.8 Гц), 7.20-7.31 (7Н, м),
карбаминовой 7.71 (1Н, уш.с), 8.54 (1Н, д,
кислоты сложный 1 = 4.9Гц).
бензиловый эфир
- 90 030474
Таблица 38
Ref.No Str. Химическое P.D.
название
19-5 CbzHN,„ 0 __7N^CO2Et 2-((3 S*,4R*)-3- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-
F \ {[(бензилокси) d6) δ 1.30 (ЗН, т, 1 = 7.3Гц),
О 'F карбонил] амино } - 3.47-3.60 (1Н, м), 3.70-3.95
MeOZ 4-(2,6-дифтор-4- (2Н, м), 3.78 (ЗН, с), 4.06
метоксифенил)-2- (1Н, д, J = 17.8 Гц), 4.22
оксопирролидин-1 - (2Н, к, J = 7.3 Гц), 4.22-4.27
ил)уксусной (1Н, д, J = 17.8 Гц) 4.76 (1Н,
кислоты сложный т, J = 9.2 Гц), 4.98-5.10 (2Н,
этиловый эфир м), 5.19 (1Н, уш.с), 6.406.55 (2Н, м), 7.26-2.36 (5Н, м).
19-6 CbzHNz<_ О 2-((3 S*,4R*)-3- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ
£ N— CO2Et {[(бензилокси) 1.29 (ЗН, т, J = 7.1 Гц), 3.09-
cO -F карбонил] амино } - 3.23 (2Н, м), 3.49-3.59 (1Н,
о 4-(6-фтор-2,3- м), 3.59-3.76 (2Н, м), 3.98
дигидробензофуран (1Н, д, J = 17.7 Гц), 4.11-
-5-ил)-2- 4.31 (1Н, м), 4.21 (2Н, к, J =
оксопирролидин-1 - 7.1 Гц), 4.58-4.66 (ЗН, м),
ил)уксусной 5.00-5.20 (1Н, м), 5.08 (2Н,
кислоты сложный с), 6.51 (1Н, д, J = 11.0 Гц),
этиловый эфир 7.10-7.20 (1Н, м), 7.26-7.36 (5Н, м).
19-7 0 CbzHN%JJ [(3S*,4R*)-1- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ
(циклопропилметил )-4-(6-фтор-2,3- 0.22-0.26 (2Н, м), 0.52-0.57 (2Н, м), 0.85-0.99 (1Н, м),
"F
0 дигидробензофуран 3.09 (1Н, дд, J = 13.9, 7.3
-5-ил)-2- Гц), 3.10-3.22 (2Н, м), 3.37
оксопирролидин-3 - (1Н, дд, J = 13.9, 7.0 Гц),
ил] карбаминовой 3.43 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.55-
кислоты сложный 3.77 (2Н, м), 4.58-4.64 (ЗН,
бензиловый эфир м), 5.02-5.17 (ЗН, м), 6.52
(1Н, д, J = 11.0 Гц), 7.107.22 (1Н, м), 7.28-7.36 (5Н, м).
- 91 030474
Таблица 39
Ref.No Str. Химическое название P.D.
19-8 О CbzHN„4 JJ [(3S*,4R*)-1- Ή-NMR (400 MHz, CDCh)
(цианометил)-4-(6- δ 3.14-3.19 (2Н, m),
CN фтор-2,3 дигидробензофуран -5-ил)-2оксопирролидин-3 ил] карбаминовой кислоты сложный бензиловый эфир 3.48-3.54 (IH, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.23-4.27 (IH, m), 4.44-4.52 (2H, m), 4.62 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.06-5.13 (3H, m), 6.52-6.54 (IH, m), 7.09-7.12 (IH, m,), 7.32-7.34 (5H, m).
19-9 о CbzHN,A JJ {(3S*,4R*)-4-(6фтор-2,3- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 2.53 (ЗН, с), 3.12-3.16 (2H,
^00—F ‘Г'Г'Ме дигидробензофуран -5 -ил)-1 - [(5 -метил1,3,4-оксадиазол-2ил)метил]-2оксопирролидин-3 ил } карбаминовой кислоты сложный бензиловый эфир м), 3.43-3.47 (1Н, м), 3.67-3.73 (2H, м), 4.57-4.66 (4Н, м), 4.80-4.84 (1Н, м), 5.07 (2H, с), 5.42 (1Н, уш.), 6.59 (1Н, д, J = 10.9 Гц), 7.13-7.14 (1Н, м), 7.27-7.32 (5Н, м).
Справочный пример 19-10.
Химическая формула 76
Сложный бензиловый эфир {(3S*,4R*)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-[(метилтио)метил]-2оксопирролидин-3 -ил} карбаминовой кислоты.
Хлорметил метилсульфид (73 мкл), тетрабутиламмония иодид (12 мг) и трет-бутоксид калия 986 мг) добавляли в раствор сложного бензилового эфира [(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (120 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (3,2 мл) при охлаждении на льду с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1 с последующим соотношением 1:1) с получением указанного соединения (56 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDC1з) δ 2.14 (3H, уш.с), 3.60-3.69 (2H, м), 3.78 (3H, с), 3.85-3.93 (1H, м), 4.49 (2H, с), 4.58-4.66 (1H, м), 5.03 (1H, д, J=12.2 Гц), 5.09 (1H, д, J=12.2 Гц), 5.20 (1H, уш.с), 6.48 (2H, д, J=9.8 Гц), 7.28-7.34 (5H, м).
Справочный пример 19-11.
Химическая формула 77
Сложный бензиловый эфир [(3S*,4R*)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1(сульфамоилметил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 19-10, с использованием 1-хлорметансульфонамида вместо хлорметил метилсульфида.
- 92 030474
1Н-ЯМР (400 МГц, CDClз) δ 3.60-3.70 (1H, м), 3.78 (3H, с), 4.21-4.24 (4Н, м), 5.05 (1H, д, J=12.2 Гц), 5.11-5.17 (2H, м), 5.29 (2H, уш.с), 5.63 (1H, уш.с), 6.48 (2H, д, J=10.4 Гц), 7.29-7.38 (5H, м).
Справочный пример 19-12.
о
Химическая формула 78
Сложный бензиловый эфир {(3S ,4R )-4-(2,б-дифтор-4-метоксифенил)-1-[(метилсульфонил)метил]2-оксопирролидин-3 -ил} кар баминовой кислоты.
Мета-хлорпероксибензойную кислоту (79 мг) добавляли в раствор сложного бензилового эфира {(3S ,4R )-4-(2,б-дифтор-4-метоксифенил)-1-[(метилтио)метил]-2-оксопирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты (5б мг) в дихлорметане (2,2 мл) при охлаждении на льду с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1 с последующим этилацетатом) с получением указанного соединения (57 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.01 (3H, уш.с), 3.75-3.81 (4Н, м), 4.06-4.22 (2H, м), 4.30-4.41 (2H, м), 4.86 (1H, д, J=14.7 Гц), 5.04 (1H, д, J=12.2 Гц), 5.12 (1H, д, J=12.2 Гц), 5.29 (1H, д, J=4.2 Гц), 6.48 (2H, д, J=10.4 Гц), 7.28-7.37 (5H, м).
Справочный пример 20-1.
о
CbzHN^ Л
fyN'X-OTBS
Ο-F
MeOZ
Химическая формула 79
Сложный бензиловый эфир ((3S ,4R )-1-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-4-(2-фтор-4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты.
В раствора сложного бензилового эфира (-)-[(3S ,4R )-4-(2-фтор-4-метоксифенил)-2оксопирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты (346 мг) и (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилана (2,0 мл) в АХ-диметилформамиде (9,7 мл) несколькими порциями добавляли трет-бутоксид калия (216 мг) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1 с последующим этилацетатом) с получением указанного соединения в виде бесцветного масла (204 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц^СЬ) δ 0.06 (6H, с), 0.88 (9H, с), 3.32-3.41 (1H, м), 3.48-3.63 (3H, м), 3.75- 3.81 (6H, м), 4.64 (1H, дд, J=11.0, 8.0 Гц), 5.00-5.15 (3H, м), 6.58-6.73 (2H, м), 7.24-7.32 (6H, м).
Для получения следующих справочных примеров с 20-2 по 20-4 применяли такой же способ, как описано в справочном примере 20-1, с использованием соответствующего соединения 2оксопирролидина.
Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 40.
- 93 030474
Таблица 40
Ref.No Str. Химическое название P.D.
20-2 о CbzHN,,,,. Л ((3S*,4R*)-l-{2- Ή-ЯМР (400 МГц,CDCh) δ
F \ Z N^X~OTBS [(трет- 0.00 (6Н, с), 0.82 (9Н, с),
O^F МеО7 бутилдиметилсилил )окси]этил}-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил)карбаминовой кислоты сложный 3.24-3.33 (1Н, м), 3.48-3.62 (ЗН, м), 3.66- 3.75 (6Н, м), 4.64-4.70 (1Н, м), 4.97 (2Н, с), 5.16 (1Н, уш.с), 6.35-6.45 (2Н, м), 7.21-7.27 (5Н, м).
бензиловый эфир
20-3 о BocHN^J( Ύ z n"X^otbs 0 МеО cig (1-{2-[(третбутилдиметилсилил )окси]этил }-4-(4метоксифенил)-2оксопирролидин -3ил)карбаминовой кислоты сложный бензиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 0.08 (6Н, с), 0.89 (9Н, с), 1.36 (9Н, с), 3.48 (1Н, дт, J = 14.0, 4.9 Гц), 3.89 (1Н, дт, J = 14.0, 4.9 Гц), 3.66 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 3.79 (ЗН, с), 3.84 (2Н, т, J = 4.9 Гц), 3.92 (1Н, дд, J = 10.4, 6.1 Гц), 4.574.61 (2Н, м), 6.80 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.05 (2Н, д, J = 8.6 Гц).
20-4 О CbzHN,. JJ п^отв5 ((3S*,4R*)-l-{2[(третбутилдиметилсилил )окси]этил}-4-(6фтор-2,3дигидробензофуран -5-ил)-2оксопирролидин -3ил)карбаминовой кислоты сложный бензиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 0.06 (6Н, с), 0.88 (9Н, с), 3.10- 3.20 (2Н, м), 3.32-3.39 (1Н, м), 3.47-3.61 (ЗН, м), 3.70-3.79 (ЗН, м), 4.58-4.64 (ЗН, м), 5.00-5.15 (ЗН, м), 6.51 (1Н, д, J = 11.0 Гц), 7.10- 7.20 (1Н, м), 7.26-7.40 (5Н, м).
Справочный пример 21-1.
о
CbzHN,» Л
О^ОН
МеОХ
Химическая формула 80
Сложный бензиловый эфир [(3S*,4R*)-4-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(2-гидроксиэтил)-2оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты.
- 94 030474
В раствор сложного бензилового эфира ((3S*,4R*)-1-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-4-(2фтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты (219 мг) в тетрагидрофуране (4,2 мл) добавляли тетрабутиламмония фторид (465 мкл, 1,0 М раствор тетрагидрофурана) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (последовательно гексан:этилацетат=4:1, этилацетат и этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (150 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.73 (1H, уш.с), 3.40-3.64 (3H, м), 3.65-3.89 (7H, м), 4.53 (1H, т, J=9.2 Гц), 5.00-5.12 (2H, уш.с), 5.25 (1H, уш.с), 6.57-6.73 (2H, м), 7.23-7.35 (6H, м).
Для получения следующих справочных примеров с 21-2 по 21-4 применяли такой же способ, как описано в справочном примере 21-1, с использованием соответствующего соединения [(третбутилдиметилсилил)окси]этила. Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 41.
Таблица 41
Ref.No Str. Химическое P.D.
название
21-2 О CbzHN* Л F CN^OH MeOZ [(3S*,4R*)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-1 (2-гидроксиэтил)-2оксопирролидин-3 ил]карбаминовой кислоты сложный бензиновый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 2.70 (1Н, уш.с), 3.40-3.48 (1Н, м), 3.59-3.70 (ЗН, м), 3.78 (ЗН, с), 3.80-3.94 (ЗН, м), 4.50-4.61 (1Н, м), 5.015.09 (2Н, м), 5.29 (1Н, уш.с), 6.41-6.52 (2Н, м), 7.27-7.36 (5Н, м).
21-3 О BocHhK Л Y3n^oh Р МеО цис [1-(2гидроксиэтил} -4(4- метоксифенил)2-оксопирролидин3 -ил] карбаминовой кислоты сложный трет-бутиловый эфир 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 1.36 (9Н, с), 2.71 (1Н, уш.с), 3.50 (1Н, дт, J = 14.0, 4.9 Гц), 3.62-3.68 (2Н, м), 3.793.92 (7Н, м), 4.57 (1Н, т, J = 7.3 Гц), 4.64 (1Н, д, J = 6.8 Гц), 6.83 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.07 (2Н, д, J = 8.6 Гц).
21-4 CbzHN-A^0H сСХ о [(3S*,4R*)-4-(6фтор-2,3дигидробензофуран -5-ил)-1-(2гидроксиэтил)-2оксопирролидин-3 ил]карбаминовой кислоты сложный бензиновый эфир 1 Н-ЯМР (400 МГц, DMSOch) δ 3.10-3.18 (ЗН, м), 3.303.63 (6Н, м), 4.42 (1Н, т, J = 9.8 Гц), 4.56 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 4.74 (1Н, т, J = 4.0 Гц), 4.99 (2Н, с), 6.65 (1Н, д, J = 11.0 Гц), 7.28-7.35 (6Н, м), 7.62 (1Н, д, 1 = 9.8Гц).
Справочный пример 22-1.
о
Химическая формула 81
Сложный метиловый эфир (3R ,4S )-1-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты.
Порошок цинка (2,0 г) и водный раствор (5 мл) хлорида аммония (0,9 г) добавляли в раствор слож- 95 030474
ного диметилового эфира (+)-^*)-2-[1-(4-метоксифенил)-2-нитроэтил]малоновой кислоты (1,04 г) в метаноле (30 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли этилацетат и затем фильтровали через целит. Фильтрат промывали последовательно соляной кислотой с концентрацией 1 моль/л и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного соединения в виде бесцветного масла (760 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.57 (1H, д, J=8.5 Гц), 3.68 (1H, т, J=8.1 Гц), 3.78 (3H, с), 3.79 (3H, с), 3.95 (1H, к, J=8.1 Гц), 4.03 (1H, т, J=8.5 Гц), 6.88 (2H, д, J=8.8 Гц), 7.18 (2H, д, J=8.8 Гц).
Справочный пример 22-2.
о
Химическая формула 82
Сложный метиловый эфир (3S*,4R*)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-гидрокси-2-оксопирролидин3-карбоновой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 22-1, с использованием сложного диметилового эфира (-)-^)-2-[1-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2нитроэтил]малоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира (+)-(S )-2-[1-(4-метоксифенил)-2нитроэтил]малоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.72-3.82 (8H, м), 3.93 (1H, т, J=8.8 Гц), 4.33 (1H, к, J=8.8 Гц), 6.48 (2H, д, J=8.6 Гц).
Справочный пример 23-1.
Химическая формула 83
Сложный метиловый эфир (3R ,4S )-1-метокси-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты.
Карбонат калия (276 мг) и йодметан (0,12 мл) добавляли в раствор сложного метилового эфира (3R*,4S*)-1-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (265 мг) в N,Nдиметилформамиде (2 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. В реакционный раствор добавляли этилацетат, и смесь промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1) с получением указанного соединения в виде бесцветного масла (220 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.48 (1H, д, J=9.1 Гц), 3.51 (1H, т, J=8.5 Гц), 3.78 (3H, с), 3.80 (3H, с), 3.85 (3H, с), 3.90 (1H, дд, J=8.5, 8.2 Гц), 3.98 (1H, т, J=8.2 Гц), 6.89 (2H, д, J=9.1 Гц), 7.16 (2H, д, J=9.1 Гц).
Справочный пример 23-2.
Химическая формула 84
Сложный метиловый эфир (3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-метокси-2-оксопирролидин3-карбоновой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 23-1, с использованием сложного метилового эфира (3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты вместо сложного метилового эфира (3R*,4S*)-1гидрокси-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.62 (3H, с), 3.62-3.91 (10H, м), 6.43-6.50 (2H, м).
Справочный пример 24-1.
о
Химическая формула 85
- 96 030474
(3R*,4S*)-1-Метокси-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 8-1, с использованием сложного метилового эфира (3R ,4S )-1-метокси-4-(4-метоксифенил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты вместо сложного метилового эфира (-)-(3S ,4R )-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.47 (1H, д, J=9.1 Гц), 3.60 (1H, т, J=8.5 Гц), 3.80 (3H, с), 3.88 (3H, с), 3.85-3.93 (1H, м), 3.99 (1H, т, J=8.8 Гц), 6.90 (2H, д, J=9.1 Гц), 7.23 (2H, д, J=9.1 Гц).
Справочный пример 24-2.
(3S ,4R )-4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)-1-метокси-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 8-1, с использованием сложного метилового эфира (3S*,4R*)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1метокси-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты вместо сложного метилового эфира (-)-(3S ,4R )-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.68-3.91 (9H, м), 4.18-4.26 (1H, м), 6.46-6.52 (2H, м).
Справочный пример 25-1.
Химическая формула 87
^*^*)-4-[4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил]-2-оксопирролидин-3эфир
Сложный метиловый карбоновой кислоты.
Карбонат калия (268 мг) и бензилбромид (0,23 мл) добавляли в раствор сложного метилового эфира (3S*,4R*)-4-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (500 мг) в N,Nдиметилформамиде (4 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 25 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного соединения в виде бесцветного масла (643 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.50 (1H, т, J=8.5 Гц), 3.66 (1H, т, J=8.5 Гц), 3.76-3.80 (1H, м), 3.78 (3H, с), 4.46 (1H, к, J=9.5 Гц), 5.02 (2H, с), 5.89 (1H, уш.с), 6.54 (2H, д, J=10.3 Гц), 7.36-7.40 (5H, м).
Справочный пример 26-1.
^*^''')-4-[4-(Бензилокси)-2,6-дифторфенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 8-1, с использованием сложного метилового эфира (3S*,4R*)-4-[4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил]-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.25 (1H, т, J=9.4 Гц), 3.43 (1H, д, J=10.3 Гц), 3.56 (1H, д, J=9.1 Гц), 4.15 (1H, к, J=9.4 Гц), 5.11 (2H, с), 6.85 (2H, д, J=10.9 Гц), 7.32-7.44 (5H, м), 8.18 (1H, с), 12.76 (1H, уш.с).
- 97 030474
Справочный пример 27-1.
1-{(3S*,4R*)-4-[4-(Бензилокси)-2,6-дифторфенил]-2-оксопирролидин-3-ил}-3-(4фторфенил)мочевина.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 1-1, с использованием (3S ,4R )-4-[4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты вместо (-)-(3S ,4R )-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.27-3.32 (1H, м), 3.44 (1H, т, J=8.9 Гц), 3.79 (1H, к, J=9.8 Гц), 4.56 (1H, дд, J=11.0, 8.6 Гц), 5.10 (2H, с), 6.46 (1H, д, J=8.6 Гц), 6.82 (2H, д, J=10.4 Гц), 6.99-7.05 (2H, м), 7.307.44 (7H, м), 8.05 (1H, с), 8.66 (1H, с).
Для получения следующих справочных примеров с 27-2 по 27-4 применяли такой же способ, как в справочном примере 27-1, с использованием соответствующего соединения карбоновой кислоты. Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 42.
Таблица 42
Ref.No Str. Химическое название P.D.
27-2 н н о - м м // l-[(3S*,4R*)-4-(4- Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ
бензилокси-2,6- 3.56-3.61 (2Н, м), 4.05-4.11
дифторфенил)-2- (1Н, м), 4.67 (1Н, т, J = 8.9
оксопирролидин-3 - Гц), 4.99 (2Н, с), 5.88 (1Н,
о ил]-3- уш.с), 6.34 (1Н, уш.с), 6.51
фенилмочевина (2Н, д, J = 10.4 Гц), 6.92 (1Н, т, J = 7.6 Гц), 7.13 (1Н, т, J = 7.6 Гц), 7.23 (2Н, д, J = 7.6 Гц), 7.30-7.40 (5Н, м), 7.46
- 98 030474
(1Н, уш.с).
27-3 Η Η f°/ 0 NH (3,5-дифтор-4{(3R*,4S*)-4-[3-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 1.49 (9Н, с), 3.25 (ЗН, с), 3.59-
-F фторфенил)уреидо] - 3.71 (2Н, м), 4.18-4.26 (1Н, м),
BocN 5 -оксопирролидин- 4.54-4.59 (1Н, м), 5.75 (1Н,
Me 3-ил}фенил) уш.с), 6.03 (1Н, уш.с), 6.80-
(метил)сложный 6.85 (2Н, м), 6.92 (2Н, д, J =
трет-бутиловый 10.4 Гц), 7.13-7.18 (2Н, м),
эфир карбаминовой 7.29 (1Н, уш.с).
кислоты
27-4 H H ίΓΎΝΤΝΎ 0 NH (-)-l-[(3S*,4R>4-(lбензил-6- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.84 (2Н, т, J = 8.5 Гц), 3.13
гЧХ -F фториндолин-5-ил)- (1Н, т, J = 9.7 Гц), 3.27-3.29
Bn 2-оксопирролидин3_ил]-3-(4- (2Н, м), 3.38 (1Н, т, J = 8.5 Гц), 3.56-3.64 (1Н, м), 4.25
фторфенил)мочевин (2Н, с), 4.48 (1Н, дд, J = 11.5,
а 9.1 Гц), 6.36-6.40 (2Н, м), 7.03 (2Н, т, .1 = 9.1 Гц), 7.14 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 7.25-7.37 (7Н, м), 7.88 (1Н, с), 8.55 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 463 (МН+). [α]ο22= -155 (с 0.10, EtOH)
Справочный пример 28-1.
тю
Химическая формула 90
Сложный фениловый эфир 3,5-дифтор-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-фторфенил)уреидо]-5-оксопирролидин3-ил}трифторметансульфоновой кислоты.
В раствор 1-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4фторфенил)мочевины (365 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,4 мл) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,25 мл) в атмосфере аргона при охлаждении на льду с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1 с последующим этилацетатом) с получением указанного соединения в виде коричневого масла (388 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.36 (1H, т, J=9.5 Гц), 3.52 (1H, т, J=9.2 Гц), 3.93 (1H, к, J=9.6 Гц), 4.55 (1H, дд, J=10.4, 7.9 Гц), 6.51 (1H, д, J=7.9 Гц), 6.98-7.04 (2H, м), 7.27-7.33 (2H, м), 7.58 (2H, д, J=8.6 Гц), 8.13 (1H, с), 8.74 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 498 (MH+).
- 99 030474
Справочный пример 29-1.
Сложный бензиловый эфир [(3S*,4R*,Z)-2-(метоксиимино)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3ил]карбаминовой кислоты.
Триэтилоксония гексафторфосфат (446 мг) добавляли в суспензию сложного бензилового эфира (-)[(3S ,4R )-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (500 мг) в дихлорметане (3,7 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После этого добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением сложного бензилового эфира [(3R ,4S )-5-этокси-3-(4метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-пиррол-4-ил]карбаминовой кислоты в виде желтого масла, который представлял собой промежуточное соединение.
Гидрохлорид O-метилгидроксиамина (91 мг) добавляли в раствор сложного бензилового эфира [(3R*,4S*)-5-этокси-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-пирроло-4-ил]карбаминовой кислоты (325 мг) в метаноле (2 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. После этого добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении на льду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 2:1) с получением указанного соединения в виде бесцветного масла (228 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.15 (1H, т, J=9.1 Гц), 3.22-3.30 (1H, м), 3.45 (1H, т, J=8.2 Гц), 3.59 (3H, с), 3.72 (3H, с), 4.60 (1H, т, J=9.7 Гц), 4.96 (2H, с), 6.63 (1H, с), 6.86 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.20-7.34 (7H, м), 7.59 (1H, д, J=9.1 Гц).
Для получения следующих справочных примеров с 29-2 по 29-7 применяли такой же способ, как описано в справочном примере 29-1, с использованием соответствующего соединения Cbz и амина.
Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 43, 44.
Таблица 43
Ref.No Str. Химическое название P.D.
29-2 N"OMe [(3S*,4R*,Z)-4-(2- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ
CbzHN* Λ S NH фтор-4- 3.35 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.48-
Ca MeOZ метоксифенил)-2- 3.69 (2Н, м), 3.70-3.81 (6Н, м),
(метоксиимино) пирролидин-3ил] карбаминовой 4.92-5.11 (5Н, м), 6.51-6.72 (2Н, м), 7.24-7.34 (6Н, м).
- 100 030474
КИСЛОТЫ сложный бензиловый эфир
29-3 N.OMe [(3S*,4R*,Z)-4-(2,6- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ
CbzHN», и <NH дифтор-4- 3.52-3.58 (2Н, м), 3.60-3.81
R метоксифенил)-2- (7Н, м), 4.94-5.18 (5Н, м),
0 MeOZ "F (метоксиимино) пирролид ин-3 -ил] карбаминовой кислоты сложный бензиловый эфир 6.40-6.48 (2Н, м), 7.26-7.31 (5Н, м).
29-4 CbzHN^, N'^ А OH {(3S*,4R*,Z)-2-[(2- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
Xj NH гидроксиэтокси) δ3.16(1Η, т, J = 9.1 Гц), 3.24-
имино]-4-(4- 3.30 (1H, м), 3.47 (1H, τ, J =
метоксифенил) 8.2 Гц), 3.53-3.59 (2H, м), 3.72
пирролид ин-3-ил} (ЗН, с), 3.80 (2Н, т, J = 5.1 Гц),
карбаминовой 4.44 (1Н, т, J = 5.8 Гц), 4.60
кислоты сложный (1Н, т, J = 9.7 Гц), 4.96 (2Н, с),
бензиловый эфир 6.63 (1Н, с), 6.86 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.20-7.34 (7Н, м), 7.61 (1Н, д, 4 = 9.1Гц).
29-5 CbzHN,, . F X N'A-'x ji OH NH {(3S*,4R*,Z)-4-(2,6дифтор-4- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 2.87 (1Н, уш.с), 3.50-3.64 (2Н,
0MeOZ F метоксифенил)-2[(2-гидроксиэтокси) м), 3.65-3.80 (4Н, м), 3.83-3.90 (2Н, м), 4.08 (1Н, дд, J = 4.3,
имино] пирролидин- 4.3 Гц), 4.80-5.15 (ЗН, м), 5.13
3 -ил } карбаминовой (1Н, дд, J = 9.8, 8.0 Гц), 5.25
кислоты сложный (1Н, с), 6.40-6.50 (2Н, м), 7.26-
бензиловый эфир 7.32 (5Н, м).
- 101 030474
Таблица 44
Ref.No Str. Химическое название P.D.
29-6 HN'Me CbzHN*,, 7 МеСГ^Ж [(3R*,4S*)-3-(2,6дифтор-4метоксифенил)-5(метиламино)-3,4дигидро-2Нпирроло-4-ил] карбаминовой кислоты сложный бензиловый эфир 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 2.66 (ЗН, д, J = 4.9 Гц), 3.343.43 (1Н, м), 3.45-3.56 (1Н, м), 3.63-3.73 (1Н, м), 3.75 (ЗН, с), 4.86 (1Н, т, J = 9.5 Гц), 4.92 (1Н, д, J = 12.8 Гц), 4.99 (1Н, д, J = 12.8 Гц), 5.99-6.06 (1Н, м), 6.70 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 7.22-7.36 (5Н, м), 7.69 (1Н, д, J = 9.2 Гц).
29-7 N-OTBS CbzHN* Jf X nh MeCrX ((3 S*,4R*,Z)-2{[(третбутилдиметилсилил )окси]имино}-4-(4метоксиф енил) пирролид ин-3 -ил) карбаминовой кислоты сложный бензиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 0.05 (6Н, с), 0.90 (9Н, с), 3.18 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.223.40 (1Н, м), 3.49 (1Н, т, J = 8.2 Гц), 3.72 (ЗН, с), 4.55 (1Н, т, J = 9.7 Гц), 4.91 (1Н, д, J = 13.3 Гц), 5.03 (1Н, д, J = 13.3 Гц), 6.49 (1Н, с), 6.86 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.20-7.33 (7Н, м), 7.58 (1Н, дД = 9.1Гц).
Для получения следующих справочных примеров с 29-8 по 29-13 применяли такой же способ, как описано в справочном примере 29-1, с использованием соответствующего соединения СЬ/ и амина.
Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 45, 46.
Таблица 45
Ref.No Str. Химическое название Спектральные данные
29-8 N.OTBS ((3S*,4R*,Z)-2- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ
CbzHN* Λ F \ ΝΗ {[(трет- 0.15 (6Н, с), 0.94 (9Н, с), 3.50-
бутилдиметилсилил 3.62 (2Н, м), 3.65-3.80 (4Н, м),
XZ-F )окси]имино}-4- 5.01 (2Н, уш.с), 5.06-5.13 (1Н,
MeO (2,6-дифтор-4- м), 5.31 (1Н, с), 6.45 (2Н, д, J =
- 102 030474
метоксифенил) пирролидин-3 ил)карбаминовой кислоты сложный бензиловый эфир 10.4 Гц), 7.25-7.35 (5Н, м).
29-9 Yo Ν'ΝΥ CbzHN,„ Λ F "\ ΝΗ ΥΥ MeOZ [(3S*,4R*,Z)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2(морфолиноимино) пирролид ин-3 -ил] карбаминовой кислоты сложный бензиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 2.66-2.72 (4Н, м), 3.52-3.82 (ЮН, м), 4.90-5.07 (ЗН, м), 5.27 (1Н, уш.с), 5.70 (1Н, уш.с), 6.40-6.50 (2Н, м), 7.257.35 (5Н, м).
29-10 ΗΝ-ζγθ CbzHN„ / F ΥΝ ΥΥ MeC) {(3R*,4S*)-3-(2,6дифтор-4метоксифенил)-5 [(1 -метил- 1Нпиразол-3ил)амино]-3,4дигидро-2Нпиррол-4-ил} карбаминовой кислоты сложный бензиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 3.50-3.80 (6Н, м), 3.82 (ЗН, с), 4.95-5.15 (ЗН, м), 6.06 (1Н, с), 6.42-6.52 (2Н, м), 7.21(1Н, с), 7.25-7.40 (5Н, м), 8.50 (1Н, уш.с).
29-11 ην"Ό CbzHN* Л F ΥΝ ΥΥ MeOZ [(3R*,4S*)-3-(2,6дифтор-4метоксифенил)-5 (фениламино)-3,4дигидро-2Нпиррол-4-ил] карбаминовой кислоты сложный бензиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) 63.50-3.90 (5Н, м), 4.18-4.32 (1Н, м), 4.90-5.20 (ЗН, м), 6.40-6.50 (2Н, м), 7.10-7.40 (ЮН, м), 7.55 (1Н, уш.с).
- 103 030474
Таблица 4б
Ref.No Str. Химическое название Спектральные данные
29-12 CbzHN, N'°x—\ 1/ он ’'NH {(3S*,4R*,Z)-4-(6фтор-2,3- Ή-NMR (400 MHz, CDCh) δ 3.00 (1Н, brs), 3.10-3.20 (2H,
гО о ~F дигидробензофуран -5-ил)-2-[(2- m), 3.32-3.36 (1H, m), 3.503.65 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.07-
гидроксиэтокси) 4.09 (1H, m), 4.93-5.11 (4H,
имино] пирролидин- m), 5.23 (1H, s), 6.50 (1H, d, J =
3 -ил } карбаминовой 10.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.12
кислоты сложный Hz), 7.26-7.40 (5H, m)
бензиловый эфир
29-13 CbzHN„„ F \ N''\-CO2Et 'ήη 3-((Z)-{(3S,4R)-3[(бензилоксикарбон Ή-ЯМР (CDCh) δ: 1.28 (ЗН, τ, J = 7.3 Гц), 2.64-2.78 (1H, м),
~F ил)амино]-4-(2,6- 3.50-4.20 (9H, м), 4.02-4.09
МеО7^ дифтор-4- (1Н, м), 4.65-4.75 (1H, м),
метоксифенил) 4.95-5.20 (ЗН, м), 5.75 (1Н,
пирролидин-2- уш.с), 6.42-6.52 (2H, м), 7.27-
илиден} амино) пропионовой кислоты сложный этиловый эфир 7.37 (5Н, м).
N-OMe
NH
Справочный пример 30-1.
CbzHN
Химическая формула 92
Сложный бензиловый эфир [(3R ,4S ,2)-2-(метоксиимино)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3ил]карбаминовой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 29-1, с использованием сложного бензилового эфира (+)-[(3R ,4S )-4-(4-метоксифенил)-2оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты вместо сложного бензилового эфира (-)-[(3S ,4R )-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.15 (1H, т, J=9.1 Гц), 3.22-3.30 (1H, м), 3.45 (1H, т, J=8.2 Гц), 3.59 (3H, с), 3.72 (3H, с), 4.60 (1H, т, J=9.7 Гц), 4.96 (2H, с), 6.63 (1H, с), 6.86 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.20-7.34 (7H, м), 7.59 (1H, д, J=9.1 Гц).
Справочный пример 31-1.
1 -((3 S*,4R*,Z)-2- {[(трет-Бутилдиметилсилил)окси] имино} -4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил)-3 (4-фторфенил)мочевина.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 32-1, с использованием сложного бензилового эфира ((3S*,4R*,Z)-2-{[(третбутилдиметилсилил)окси]имино}-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты вместо сложного бензилового эфира [(3S ,4R А-2-(метоксиимино)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3ил)карбаминовой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.04 (3H, с), 0.05 (3H, с), 0.89 (9H, с), 3.17 (1H, т, J=8.8 Гц), 3.28-3.37 (1H, м), 3.53 (1H, т, J=8.5 Гц), 3.71 (3H, с), 4.74 (1H, т, J=9.1 Гц), 6.34 (1H, д, J=9.1 Гц), 6.56 (1H, с), 6.86 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.00-7.04 (2H, м), 7.27 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.30-7.34 (2H, м), 8.45 (1H, с).
- 104 030474
MS (FD+) m/z: 472 (М+). Справочный пример 31-2.
Химическая формула 94
1-(^*,4Е*,2)-2-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]имино}-4-(2,6-дифтор-4метоксифенил)пирролидин-3-ил)-3-(4-фторфенил)мочевина.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 32-1, с использованием сложного бензилового эфира ((3S ,4R ,2)-2-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]имино}-4(2,6-дифтор-4-метоксифенил)пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты вместо сложного бензилового эфира [(3S ,4R ,2)-2-(метоксиимино)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 0.12 (6H, с), 0.93 (9H, с), 3.57-3.64 (2H, м), 3.73-3.82 (1H, м), 3.76 (3H, с), 5.12-5.21 (1H, м), 5.38 (1H, уш.с), 5.47 (1H, с), 6.46 (2H, д, J=10.8 Гц), 6.86-6.93 (2H, м), 7.17-7.22 (2H, м), 7.39 (1H, уш.с).
Справочный пример 32-1.
Сложный этиловый эфир 3-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-[(дифенилметилен)амино]-4нитромасляной кислоты.
Диизопропиламид лития (1,1 мл, 1,05 М в смеси тетрагидрофуран/гексан) добавляли в раствор сложного этилового эфира 2-[(дифенилметилен)амино]уксусной кислоты (300 мг) в тетрагидрофуране (2,3 мл) при -78°C с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч, добавляли раствор (Е)-1,3-дифтор-5-метокси-2-(2-нитровинил)бензола (241 мг) в тетрагидрофуране, и реакционный раствор перемешивали при этой же температуре в течение 15 мин. Температуру реакционного раствора постепенно повышали до комнатной температуры, и реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1) с получением указанного соединения в виде желтого масла (543 мг).
'Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 1.12 (3H, т, J=7.3 Гц), 3.73 (3H, с), 4.00-4.06 (2H, м), 4.43 (1H, д, J=7.8 Гц), 4.73-4.95 (3H, м), 6.36 (2H, д, J=10.4 Гц), 7.00-7.05 (2H, м), 7.31-7.38 (6H, м), 7.81-7.85 (2H, м).
Справочный пример 32-2.
Сложный этиловый эфир 2-[(дифенилметилен)амино]-3-(4-метоксифенил)-4-нитромасляной кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как в справочном примере 32-1, с использованием (Е)-1-метокси-4-(2-нитровинил)бензола вместо (Е)-1,3-дифтор-5-метокси-2-(2нитровинил)бензола.
'[(-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.19 (3H, т, J=6.7 Гц), 3.76 (3H, с), 3.90-4.36 (6H, м), 7.05 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.24-7.47 (10H, м), 7.63 (2H, д, J=8.6 Гц).
Справочный пример 33-1.
Химическая формула 97
- 105 030474
Сложный этиловый эфир 2-[(трет-бутоксикарбонид)амино]-3-(2,6-дифтор-4-метоксифенид)-4нитромасляной кислоты.
Уксусную кислоту (4,2 мл) и воду (0,8 мл) добавляли в сложный этиловый эфир 3-(2,6-дифтор-4метоксифенид)-2-[(дифенидметиден)амино]-4-нитромасляной кислоты (530 мг) при комнатной температуре с получением реакционного раствора. Первый реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 7 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, в остаток добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия до достижения pH 8 с получением второго реакционного раствора. После этого во второй реакционный раствор добавляли тетрагидрофуран (5,0 мл), затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (290 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Второй реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат = 2:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (315 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.08 (3H, уш.с), 1.46 (9H, с), 3.78 (3H, с), 4.00-4.10 (2H, м), 4.22-4.33 (1H, м), 4.71 (1H, уш.с), 4.88 (2H, д, J=7.9 Гц), 5.22 (1H, уш.с), 6.45 (2H, д, J=10.4 Гц).
Справочный пример 33-2.
Химическая формула 98
Сложный этиловый эфир 2-[(трет-бутоксикарбонид)амино]-3-(4-метоксифенид)-4-нитромасляной кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как в справочном примере 33-1, с использованием сложного этилового эфира 2-[(дифенидметиден)амино]-3-(4-метоксифенид)-4нитромасляной кислоты вместо сложного этилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2[(дифенидметиден)амино] -4-нитромасляной кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.08 (3H, уш.с), 1.46 (9H, с), 3.78 (3H, с), 3.82 (1H, к, J=8.6 Гц), 4.02 (2H, д, J=6.7 Гц), 4.55 (1H, т, J=6.7 Гц), 4.77 (1H, дд, J=13.4, 9.2 Гц), 4.85 (1H, дд, J=13.4, 5.5 Гц), 5.12 (1H, уш.с), 6.85 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.09 (2H, д, J=8.6 Гц).
Справочный пример 34-1.
Сложный трет-бутиловый эфир (-)-[4-(2,6-дифтор-4-метоксифенид)-2-оксопирролидин-3ил]карбаминовой кислоты.
Сложный трет-бутиловый эфир (+)-[4-(2,6-дифтор-4-метоксифенид)-2-оксопирролидин-3ил]карбаминовой кислоты.
Сложный этиловый эфир 2-[(трет-бутоксикарбонид)амино]-3-(2,6-дифтор-4-метоксифенид)-4нитромасляной кислоты использовали вместо сложного диметилового эфира (R А-Ц-С-метоксифенил)2-нитроэтид]мадоновой кислоты, и сложный трет-бутиловый эфир (±)-[4-(2,6-дифтор-4-метоксифенид)2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты получали таким же способом, как описано в справочном примере 7-1. Полученное соединение подвергали оптическому расщеплению путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (гекса^мет^-трет-бутиловый эфир:этанол = 45:25:30, скорость потока: 15,0 мл) с использованием колонки для разделения энантиомеров (CHIRALPAK ID). Изомер A(-) с временем удерживания 13,4 мин и изомер B (+) с временем удерживания 22,5 мин, представляющие собой указанные соединения, получали каждое в виде белого твердого вещества путем оптического расщепления.
Изомер A(-):
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.26 (9H, с), 3.40 (1H, д, J=10.4 Гц), 3.78 (3H, с), 3.85 (1H, д, J=10.4, 8.6 Гц), 4.46 (1H, т, J=6.6 Гц), 4.60 (1H, дд, J=9.8, 6.1 Гц), 4.94 (1H, д, J=5.5 Гц), 5.75 (1H, с) 6.44 (2H, д, J=10.0 Гц).
[a]D 25 = -131 (с 0.10, EtOH).
Изомер B(+):
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.26 (9H, с), 3.40 (1H, д, J=10.4 Гц), 3.78 (3H, с), 3.85 (1H, д, J=10.4, 8.6 Гц), 4.46 (1H, т, J=6.6 Гц), 4.60 (1H, дд, J=9.8, 6.1 Гц), 4.94 (1H, д, J=5.5 Гц), 5.90 (1H, с) 6.44 (2H, д,
- 106 030474
J=10.0 Гц).
[a]D25 = +144 (с 0.10, EtOH). Справочный пример 34-2.
Изомер А Изомер В
(-)-цис (+)-цис
Химическая формула 100
Сложный трет-бутиловый эфир (-)-[4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты.
Сложный трет-бутиловый эфир (+)-[4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты.
Сложный этиловый эфир 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(4-метоксифенил)-4-нитробутановой кислоты использовали вместо сложного диметилового эфира (R )-2-[1-(4-метоксифенил)-2нитроэтил]малоновой кислоты, и сложный трет-бутиловый эфир (±)-[4-(4-метоксифенил)-2оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты получали таким же способом, как описано в справочном примере 7-1. Полученное соединение подвергали оптическому расщеплению путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (гексан:метил-трет-бутиловый эфир:этанол = 45:25:30, скорость потока: 15,0 мл) с использованием колонки для разделения энантиомеров (CHIRALPAK ID). Изомер A(-) с временем удерживания 7,5 мин и изомер B (+) с временем удерживания 10,2 мин, представляющие собой указанные соединения, получали каждое в виде белого твердого вещества путем оптического расщепления.
Изомер A(-):
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.37 (9H, с), 3.56 (1H, д, J=9.8 Гц), 3.80 (3H, с), 3.84 (1H, дд, J=10.4, 6.1 Гц), 3.92 (1H, уш.с), 4.56 (2H, с), 5.75 (1H, с), 6.83 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.10 (2H, д, J=8.6 Гц).
[a]D22 = -88 (c 0.10, EtOH).
Изомер B(+):
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.37 (9H, с), 3.56 (1H, д, J=9.8 Гц), 3.80 (3H, с), 3.84 (1H, дд, J=10.4, 6.1
Гц), 3.92 (1H, уш.с), 4.56 (2H, с), 5.75 (1H, с), 6.83 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.10 (2H, д, J=8.6 Гц). [a]D22 = +98 (c 0.10, EtOH).
Справочный пример 35-1.
Химическая формула 101
1-[(3S’,4R’)-4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-{4[(триметилсилил)этинил]фенил}мочевина.
Триметилсилилацетилен (115 мкл) и триэтиламин (115 мкл) добавляли в раствор 1-[(3S ,4R )-4-(2,6дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-иодфенил)мочевины (80 мг), бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорида (11,5 мг) и йодида медиф (15,6 мг) в Ы,Ы-диметилформамиде (2 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 9 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (последовательно гексан:этилацетат = 1:1, этилацетат и этилацетат:метанол = 4:1) с получением указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества (67 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.22 (9H, с), 3.52-3.63 (2H, м), 3.75 (3H, с), 4.09 (1H, к, J=9.2 Гц), 4.65 (1H, дд, J=10.4, 7.4 Гц), 6.08 (1H, уш.с), 6.36-6.45 (3H, м), 7.16 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.21 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.81 (1H, уш.с).
Справочный пример 36-1.
МеО
Химическая формула 102
2-((3S ,4R )-3-{[(Бензилокси)карбонил]амино}-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин- 107 030474
1-ил)уксусная кислота.
Водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л (1,26 мл) добавляли в раствор сложного этилового эфира 2-((3S*,4R*)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2оксопирролидин-1-ил)уксусной кислоты (521 мг) в метаноле (25 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. В реакционный раствор добавляли соляную кислоту с концентрацией 1 моль/л для подкисления реакционного раствора (pH:1), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (465 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.50-3.58 (2H, м), 3.72-3.79 (4Н, м), 3.87 (1H, д, J=17.7 Гц), 4.11 (1H, д, J=17.7 Гц), 4.48 (1H, т, J=10.0 Гц), 4.94 (1H, д, J=12.2 Гц), 4.99 (1H, д, J=12.2 Гц), 6.78 (2H, д, J=10.4 Гц), 7.25-7.35 (5H, м), 7.74 (1H, д, J=9.2 Гц), 12.9 (1H, с).
Справочный пример 37-1.
Сложный бензиловый эфир ((3S*,4R*)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-{2-[(2гидроксипропил)амино]-2-оксоэтил}-2-оксопирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты.
1-Гидроксибензотриазол (35 мг), 1-амино-2-пропанол (20 мкл) и 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид (57 мг) добавляли в раствор 2-((3S ,4R )-3{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил)уксусной кислоты (100 мг) в дихлорметане (1,0 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. В реакционный раствор добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат с последующей смесью этилацетат:метанол = 4:1) с получением указанного соединения (96 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, д, J=6.1 Гц), 2.98-3.05 (2H, м), 3.54 (2H, т, J=9.2 Гц), 3.603.66 (1H, м), 3.77-3.81 (4Н, м), 4.04 (1H, д, J=16.5 Гц), 4.47 (1H, т, J=9.8 Гц), 4.68 (1H, к, J=2.0 Гц), 4.97 (2H, дд, J=17.4, 12.5 Гц), 6.76 (2H, д, J=11.0 Гц), 7.26-7.33 (5H, м), 7.73 (1H, д, J=9.2 Гц), 7.94 (1H, т, J=5.5 Гц).
Справочный пример 37-2.
Сложный бензиловый эфир ((3S*,4R*)-1-[2-(2-[(ацетилгидразинил)-2-оксоэтил]-4-(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 37-1, с использованием в качестве амина ацетилгидразина вместо 1-амино-2-пропанола.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.84 (3H, с), 3.55 (2H, д, J=10.4 Гц), 3.76 (4Н, с), 3.85 (1H, д, J=16.5 Гц), 4.12 (1H, д, J=16.5 Гц), 4.50 (1H, т, J=9.2 Гц), 4.97 (2H, дд, J=16.5, 12.2 Гц), 6.75 (2H, д, J=11.0 Гц), 7.25-7.33 (5H, м), 7.70 (1H, д, J=9.2 Гц), 7.94 (2H, с).
Справочный пример 38-1.
МеО
Химическая формула 105
Сложный бензиловый эфир ((3S*,4R*)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1-{2-оксо-2-[(2оксопропил)амино]этил}пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты.
2-Йодоксибензойную кислоту (131 мг) добавляли в раствор сложного бензилового эфира ((3S ,4R )4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-{2-[(2-гидроксипропил)амино]-2-оксоэтил}-2-оксопирролидин-3- 108 030474
ил)карбаминовой кислоты (96 мг) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли с получением указанного соединения (84 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.02 (3H, с), 3.46-3.54 (2H, м), 3.69 (1H, д, J=9.8 Гц), 3.73 (3H, с), 3.82 (1H, д, J=16.5 Гц), 3.91 (2H, д, J=5.5 Гц), 4.07 (1H, д, J=16.5 Гц), 4.45 (1H, т, J=11.0 Гц), 4.92 (2H, дд, J=16.5, 12.2 Гц), 6.72 (2H, д, J=10.4 Гц), 7.22-7.31 (5H, м), 7.67 (1H, д, J=9.2 Гц), 8.23 (1H, т, J=5.5 Гц).
Справочный пример 39-1.
о
Химическая формула 106
Сложный бензиловый эфир {(3S*,4R*)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-[(5-метилоксазол-2ил)метил] -2-оксопирролидин-3 -ил} карбаминовой кислоты.
Трифенилфосфин (325 мг) и триэтиламин (860 мкл) добавляли в раствор сложного бензилового эфира ((3S*,4R*)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1 - {2-оксо-2- [(2оксопропил)амино]этил}пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты (76 мг) в тетрахлориде углерода (7,8 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 30 мин, добавляли дихлорметан (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 4 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=9:1) с получением указанного соединения (15 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц^а3) δ 2.30 (3H, с), 3.58 (2H, уш.с), 3.77 (4Н, с), 4.64 (2H, с), 4.75 (1H, дд, J=10.4, 7.3 Гц), 5.02 (2H, д, J=12.2 Гц), 5.22 (1H, уш.с), 6.45 (2H, д, J=9.8 Гц), 6.67 (1H, с), 7.27-7.35 (5H, м).
Справочный пример 39-2.
Химическая формула 107
Сложный безиловый эфир {(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол2-ил)метил]-2-оксопирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты.
Трифенилфосфин (151 мг), триэтиламин (160 мкл) и 1,1,1,2,2,2-гексахлорэтан (136 мг) добавляли в раствор сложного бензилового эфира {(3S*,4R*)-1-[2-(2-ацетилгидразинил)-2-оксоэтил]-4-(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты (113 мг) в дихлорметане (11,5 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного соединения (69 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.54 (3H, с), 3.61 (2H, д, J=8.6 Гц), 3.77 (3H, с), 3.82-3.92 (1H, м), 4.70 (1H, т, J=9.8 Гц), 4.76 (2H, с), 5.01-5.10 (2H, м), 5.29 (1H, уш.с), 6.45 (2H, д, J=9.8 Гц), 7.26-7.35 (5H, м).
Справочный пример 40-1.
А,
СНО
Ао
Химическая формула 108
4-(Дифторметокси)-2,6-дифторбензальдегид.
Раствор (реакционный раствор) 2,6-дифтор-4-гидроксибензальдегида (1,41 г), карбоната калия (1,48 г) и хлордифторацетата натрия (2,73 г) в смеси Ν,Ν-диметилформамида (15,8 мл) и воды (1,84 мл) перемешивали при 100°C в течение 1,5 ч. Реакционный раствор охлаждали на льду, добавляли воду (4,1 мл) и
- 109 030474
концентрированную соляную кислоту (2,8 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л добавляли в реакционный раствор при охлаждении на льду для доведения рН до 10, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5 с последующим 3:1) с получением указанного соединения в виде светло коричневого масла (1,61 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.63 (1H, т, J=71.5 Гц), 6.78 (2H, д, J=9.1 Гц), 10.26 (1H, с).
Справочный пример 41-1.
Химическая формула 109
3,5-Дифтор-4-формилфенил-трифторметансульфонат.
Пиридин (0,8 мл) и трифторметансульфоновый ангидрид (1,18 мл) добавляли в раствор 2,6-дифтор4-гидроксибензальдегида (1,03 г) в дихлорметане (30 мл) в атмосфере аргона при охлаждении на льду с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного соединения в виде бесцветного масла (1,5 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.99-7.04 (2H, м), 10.32 (1H, с).
Справочный пример 42-1.
Химическая формула 1
№(3,5-Дифтор-4-формилфенил)ацетамид.
Ацетамид (225 мг), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (116 мг), Xantphos (145 мг) и карбонат цезия (1,24 г) добавляли в раствор 3,5-дифтор-4-формилфенил-трифторметансульфоната (737 мг) в толуоле (15 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при 100°C в атмосфере аргона в течение 5 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 4:1 с последующим этилацетатом) с получением указанного соединения в виде бледно желтого твердого вещества (255 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.22 (3H, с), 7.24 (2H, д, J=10.4 Гц), 7.44 (1H, уш.с), 10.23 (1H, с).
Справочный пример 42-2.
F
хсно
ВосН1\Г 'F Химическая формула 111
Сложный трет-бутиловый эфир (3,5-дифтор-4-формилфенил)карбаминовой кислоты.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в справочном примере 42-1, с использованием в качестве реагента трет-бутил карбамата вместо ацетамида.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.53 (9H, с), 6.77 (1H, уш.с), 7.07 (2H, д, J=11.0 Гц), 10.20 (1H, с). Справочный пример 43-1.
BocN
Химическая формула 112
Сложный трет-бутиловый эфир (3,5-дифтор-4-формилфенил)(метил)карбаминовой кислоты. Йодметан (110 мкл) и гидрид натрия (51 мг, 60% в масле) добавляли в раствор сложного третбутилового эфира (3,5-дифтор-4-формилфенил)карбаминовой кислоты (220 мг) в N,Nдиметилформамиде (4 мл) при охлаждении с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствори- 110 030474
тель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 4:1) с получением указанного соединения в виде бесцветного масла (150 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.53 (9H, с), 3.32 (3H, с), 7.05 (2H, д, J=11.0 Гц), 10.25 (1H, с). Справочный пример 44-1.
Химическая формула 113
5-Бром-6-фтор-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ол.
Борогидрид натрия (56 мг) добавляли в раствор 5-бром-6-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (310 мг) с смеси тетрагидрофурана (7 мл) и этанола (7 мл) в атомосфере аргона при охлаждении на льду с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества (290 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.78 (1H, д, J=7.3 Гц), 1.92-2.01 (1H, м), 2.50-2.58 (1H, м), 2.74-2.82 (1H, м), 2.96-3.03 (1H, м), 5.19 (1H, к, J=6.7 Гц), 7.15 (1H, д, J=7.9 Гц), 7.41 (1H, д, J=6.7 Гц).
Справочный пример 45-1.
TBSO
Химическая формула 114
[(5-Бром-6-фтор-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ил)окси](трет-бутил)диметилсилан.
Триэтиламин (0,34 мл), Г^диметил-4-аминопиридин (7,4 мг) и трет-бутил диметилхлорсилан (274 мг) добавляли в раствор 5-бром-6-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола (280 мг) в Г^диметилформамиде (2,4 мл) в атмосфере аргона с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционный раствор добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1) с получением указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества (410 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.14 (3H, с), 0.17 (3H, с), 0.94 (9H, с), 1.89-1.98 (1H, м), 2.40-2.48 (1H, м), 2.68-2.76 (1H, м), 2.88-2.94 (1H, м), 5.16 (1H, т, J=7.0 Гц), 7.01 (1H, д, J=7.9 Гц), 7.36 (1H, д, J=6.1 Гц).
Справочный пример 46-1.
.сно
TBSO
Химическая формула 115
1 -[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-6-фтор-2,3-дигидро-1 H-инден-5-карбальдегид.
н-Бутиллития (4,15 мл, 2,65 моль/л раствор в гексане) медленно добавляли в раствор [(5-бром-6фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси](трет-бутил)диметилсилана (3,45 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°C в атмосфере аргона с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали в течение 40 мин. После этого в реакционный раствор добавляли Г^диметилформамид (1,26 мл), и реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного соединения в виде желтого масла (2,63 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.16 (3H, с), 0.19 (3H, с), 0.95 (9H, с), 1.91-2.01 (1H, м), 2.44-2.52 (1H, м), 2.71-2.79 (1H, м), 2.96 (1H, дд, J=14.7, 7.9 Гц), 5.22 (1H, т, J=7.6 Гц), 7.05 (1H, д, J=10.4 Гц), 7.67 (1H, д, J=6.7 Гц), 10.32 (1H, с).
Справочный пример 47-1.
- 111 030474
2-(2-Бром-3,5-дифторфенокси)этанол.
Этиленгликоль (2,65 мл) и Х-метил-2-пирролидон (2 мл) добавляли в 2-бром-1,3,5-трифторбензол (2,0 г) в атмосфере аргона, и трет-бутоксид калия (1,28 г) добавляли при охлаждении на льду с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при нагревании при 90°C в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1 с последующим 1:1) с получением указанного соединения в виде бесцветного масла (1,43 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.10 (1H, т, J=6.4 Гц), 4.00-4.04 (2H, м), 4.13 (2H, т, J=4.6 Гц), 6.48-6.52 (1H, м), 6.55-6.61 (1H, м).
Справочный пример 48-1.
2-Бром-1-(2-бромэтокси)-3,5-дифторбензол.
Тетрабромид углерода (606 мг) и трифенилфосфин (575 мг) добавляли в раствор 2-(2-бром-3,5дифторфенокси)этанола (370 мг) в дихлорметане (3,7 мл) в атмосфере аргона при охлаждении на льду с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат, и осажденное твердое вещество удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан с последующей смесью гексан:этилацетат = 9:1) с получением указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества (453 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.69 (2H, т, J=6.4 Гц), 4.32 (2H, т, J=6.4 Гц), 6.47 (1H, дт, J=10.0, 2.3 Гц), 6.59 (1H, тд, J=8.4, 2.3 Гц).
Справочный пример 49-1.
F
Химическая формула 118
4,6-Дифтор-2,3-дигидробензофуран.
н-Бутиллитий (0,55 мл, 2,65 моль/л раствор в гексане) добавляли в раствор 2-бром-1-(2бромэтокси)-3,5-дифторбензола (440 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) при -78°C в атмосфере аргона с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного соединения (205 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.20 (2H, т, J=8.9 Гц), 4.65 (2H, т, J=8.9 Гц), 6.28-6.34 (2H, м).
Справочный пример 50-1.
F
Химическая формула 119
4,6-Дифтор-2,3-дигидробензофуран-5-карбальдегид.
Оксихлорид фосфора (778 мкл) добавляли в раствор 4,6-дифтор-2,3-дигидробензофурана (650 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (710 мкл) в атмосфере аргона с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при 100°C в течение 20 ч. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли в ледяную воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенный водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного соединения в виде бледно желтого масла (121 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.27 (2H, т, J=8.9 Гц), 4.77 (2H, т, J=8.9 Гц), 6.41 (1H, д, J=11.0 Гц), 10.16 (1H, с).
- 112 030474
Справочный пример 51-1.
1 -Бензил-6-фториндолин.
Карбонат калия (4,45 г) и бензилбромид (3,83 мл) добавляли в раствор 6-фториндолина (4,2 г) в метаноле (38 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного соединения в виде бледно коричневого масла (6,14 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 2.92 (2H, т, J=8.5 Гц), 3.38 (2H, т, J=8.5 Гц), 4.23 (2H, с), 6.18 (1H, дд, J=10.9, 2.4 Гц), 6.27-6.32 (1H, м), 6.93-6.97 (1H, м), 7.25-7.34 (5H, м).
Справочный пример 52-1.
1 -Бензил-6-фториндолин-5 -карбальдегид.
Оксихлорид фосфора (518 мкл) добавляли в раствор 1-бензил-6-фториндолина (1,0 г) в Ν,Νдиметилформамиде (4,9 мл) при охлаждении на льду с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли в ледяную воду. В ледяную воду добавляли водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л для доведения рН до 10, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном далвении, и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=8:1 с последующим 2:1) с получением указанного соединения в виде бледно желтого масла (1,07 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 3.02 (2H, т, J=8.5 Гц), 3.61 (2H, т, J=8.5 Гц), 4.39 (2H, с), 6.05 (1H, д, J=12.1 Гц), 7.25-7.38 (5H, м), 7.48-7.49 (1H, м), 10.02 (1H, с).
Пример 1-1.
МеО
Химическая формула 122
(-)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина.
Триэтиламин (131 мкл) и дифенилфосфорилазид (171 мкл) добавляли в раствор (-)-(3S ,4R )-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (170 мг) в толуоле (3,6 мл) в атмосфере аргона с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Температуру повышали до 90°С и реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. После этого в реакционный раствор добавляли 4-фторанилин (140 мкл) и реакционный раствор перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли соляную кислоту с концентрацией 1 моль/л и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (последовательно этилацетат:гексан = 4:1, этилацетат и этилацетат:метанол = 10:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (44 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.11-3.17 (1H, м), 3.38-3.48 (2H, м), 3.69 (3H, с), 4.45 (1H, дд, J=10.9, 9.1 Гц), 6.38 (1H, д, J=9.1 Гц), 6.86 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.01 (2H, т, J=9.1 Гц), 7.28 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.32-7.35 (2H, м), 7.88 (1H, с), 8.53 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 344 (MH+).
[a]D28 = -156 (c 0.10, EtOH).
Для получения следующих примеров с 1-2 по 1-87 применяли такой же способ, как описано в примере 1-1, с использованием соответствующей карбоновой кислоты и ароматического амина.
- 113 030474
Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 47-75.
Таблица 47
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-2 Η Η ο (-)-1-(4- 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
А γ\ о у ΝΗ хлорфенил)-3- δ 3.11-3.21 (1Н, м), 3.41-3.50
0 [(3S*,4R*)-4-(4- (2Η, м), 3.71 (ЗН, с), 4.46 (1Н,
МеО метоксифенил)-2- дд, J = 10.9, 9.1 Гц), 6.47 (1Н,
оксопирролидин-3 - д, J = 9.1 Гц), 6.87 (2Н, д, J =
ил]мочевина 8.5 Гц), 7.23 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.29 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.38 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.90 (1Н, с), 8.67 (1Н, с). MS (ESP) m/z: 360 (МН+). [α]ο28= -130 (с 0.10, EtOH)
1-3 н Η ο (-)-1-(3,4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
А γΝγ ΝΗ дифторфенил)-3- δ 3.13-3.20 (1Н, м), 3.42-3.51
Ο [(3S*,4R*)-4-(4- (2H, м), 3.71 (ЗН, с), 4.45 (1Н,
МеО7 метоксифенил)-2- т, J = 9.7 Гц), 6.52 (1Н, д, J =
оксопирролидин-3 - 8.5 Гц), 6.87 (2Н, д, J = 8.5 Гц),
ил]мочевина 6.98-7.03 (1Н, м), 7.21-7.28 (1Н, м), 7.29 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.53-7.60 (1Н, м), 7.91 (1Н, с), 8.76 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 362 (МН+). [α]ο28= -149 (с 0.10, EtOH)
1-4 ΐ N Η Ο (-)-1-(2,4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
υνύ ο / ΝΗ дифторфенил)-3 - δ 3.17 (1Н, τ, J = 9.1 Гц), 3.36-
[(3S*,4R*)-4-(4- 3.49 (2H, м), 3.71 (ЗН, с), 4.47
МеО7 метоксифенил)-2- (1Н, дд, J = 11.2, 8.8 Гц), 6.80
оксопирролидин -3- (1Н, д, J = 8.5 Гц), 6.88 (2Н, д,
ил]мочевина J = 8.5 Гц), 6.93-6.98 (1Н, м), 7.19-7.25 (1Н, м), 7.30 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.93 (1Н, с), 7.94-
8.01 (1Н, м), 8.28 (1Н, с). MS (ESP) m/z: 362 (МН+). [α]ο28= -126 (с 0.10, EtOH)
- 114 030474
Таблица 48
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-5 н н ρ /VvM XJ ϊ X/nh (J MeO (-)-1-(4цианофенил)-3[(3S*,4R*)-4-(4метоксифенил)-2оксопирролидин -3ил]мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.14-3.21 (1Н, м), 3.43-3.52 (2Η, м), 3.71 (ЗН, с), 4.48 (1Н, т, J = 9.7 Гц), 6.67 (1Н, д, J = 9.1 Гц), 6.87 (2Н, дД = 9.1Гц), 7.29 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.53 (2Н, дд, J = 7.0, 2.1 Гц), 7.64 (2Н, дд, J = 7.0, 2.1 Гц), 7.93 (1Н, с), 9.09 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 351 (МН+). [α]ο28=-166 (с 0.10, EtOH)
1-6 aiyg^'“ MeCi^ (-)-1-(4хлорфенил)-3[(3S*,4R*)-4-(4метоксифенил)-1 метил-2оксопирролидин -3ил]мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)6 2.79 (ЗН, с), 3.29 (1Н, т, J = 9.7 Гц), 3.43 (1Н, к, J = 9.5 Гц), 3.54 (1Н, т, J = 8.5 Гц), 3.71 (ЗН, с), 4.46 (1Н, т, J = 10.0 Гц), 6.53 (1Н, д, J = 9.1 Гц), 6.88 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.23 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.29 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.38 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 8.71 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 374 (МН+). [α]ο26= -170 (с 0.10, EtOH)
1-7 Fja”giN-u’ Me(J 1 -(4-фторфенил)-3 [(3S*,4R*)-4-(4метоксифенил)-1 - Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.79 (ЗН, с), 3.28 (1Н, т, J = 10.0 Гц), 3.43 (1Н, к, J = 9.5
метил-2оксопирролидин -3ил]мочевина Гц), 3.54 (1Н, т, J = 8.8 Гц), 3.71 (ЗН, с), 4.47 (1Н, т, J = 10.0 Гц), 6.46 (1Н, д, J = 9.1 Гц), 6.88 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.02 (2Н, т, J = 8.8 Гц), 7.29 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.35 (2Н, дд, J = 8.8, 4.8 Гц), 8.58 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 358(МН+).
- 115 030474
Таблица 49
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-8 н н о (-)-l-[(3S*,4R*)-4(З-фтор-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.13-3.20 (1Н, м), 3.43-3.50
Ο метоксифенил)-2- (2Η, м), 3.79 (ЗН, с), 4.47 (1Н,
MeO F оксопирролидин -3- т, J = 9.7 Гц), 6.42 (1Н, д, J =
ил]-3-(4- 8.5 Гц), 7.00-7.14 (4Н, м), 7.29-
фторфенил) 7.37 (ЗН, м), 7.91 (1Н, с), 8.58
мочевина (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 362 (МН+). [α]ο28= -130 (с 0.10, EtOH)
1-9 н н о дЖ (-)-l-[(3S\4R*)-4(2-фтор—4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.17 (1H, τ, J = 9.8 Гц), 3.45
метоксифенил)-2- (1H, τ, J= 8.9 Гц), 3.68 (1H, к,
Ме(Э оксопирролидин -3- J = 9.8 Гц), 3.73 (ЗН, с), 4.56
ил]-3-(4- (1Н, дд, J = 11.3, 8.9 Гц), 6.41
фторфенил) (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.74-6.80
мочевина (2Н, м), 7.00-7.05 (2Н, м), 7.327.37 (2Н, м), 7.45 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 7.94 (1Н, с), 8.59 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 362 (МН+). [a]D 28=-99 (с 0.10, EtOH)
1-10 н н ο JI Ί Ι,ΝΗ ^3/α MeO l-[(3S*,4R*)-4-(2хлор-4метоксифенил)-2оксопирролидин -3ил]-3-(4фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.07 (1Н, т, J = 9.8 Гц), 3.50 (1Н, т, J = 8.5 Гц), 3.74 (ЗН, с), 3.91 (1Н, к, J = 9.8 Гц), 4.66 (1Н, дд, J = 11.3, 8.9 Гц), 6.42 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.93 (1Н, дд, J = 8.6, 2.4 Гц), 7.00-7.06 (ЗН, м), 7.33-7.37 (2Н, м), 7.59 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.94 (1Н, с), 8.57 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 378 (МН+).
- 116 030474
Таблица 50
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-11 Η Η 0 (-)-1-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
Л ΑΑ 0 / ΝΗ фторфенил)-3- 52.27 (ЗН, с), 3.05 (1Н, т, J =
νν -Me [(3S*,4R*)-4-(4- 9.7 Гц), 3.46 (1Н, т, J = 8.4 Гц),
MeOZ метокси-2- 3.69 (ЗН, с), 3.74 (1Н, дд, J =
метоксифенил)-2- 9.8, 8.4 Гц), 4.51 (1Н, дд, J =
оксопирролидин -3- 11.5, 9.1 Гц), 6.37 (1Н, д, J =
ил]мочевина 9.1 Гц), 6.71 (1Н, д, 1 = 3.0Гц), 6.75 (1Н, дд, J = 8.5, 3.0 Гц), 7.00-7.04 (2Н, м), 7.32-7.36 (2Н, м), 7.40 (1Н, д, J = 8.5 Гц), 7.89 (1Н, с), 8.51 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 358 (МН+). [a]D 23=-187 (с 0.35, EtOH)
1-12 Η Η 0 (-)-l-[(3S*,4R>4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
FA χ Τ Ύ F° ( ΝΗ (2,6-дифтор-4- δ 3.27-3.33 (1Η, м), 3.44 (1Η, τ,
θ' —F метоксифенил)-2- J = 9.5 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.79
MeO оксопирролидин -3- (1Н, к, J = 9.8 Гц), 4.56 (1Н, дд,
ил]-3-(4фторфенил) мочевина J = 11.0, 8.6 Гц), 6.46 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.73 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 6.98-7.04 (2Н, м), 7.307.34 (2Н, м), 8.05 (1Н, с), 8.66 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 380 (МН+). [a]D 28=-156 (с 0.10, EtOH)
1-13 н н о N„ А FJU 7j3NH (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,5-дифтор-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.18 (1Η, τ, J = 9.8 Гц), 3.43
FVrF метоксифенил)-2- (1Н, т, J= 8.9 Гц), 3.72 (1Н, к,
MeO оксопирролидин -3- J = 9.8 Гц), 3.80 (ЗН, с), 4.53
ил]-3-(4- (1Н, дд, J = 11.6, 8.6 Гц), 6.42
фторфенил) (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.00-7.10
мочевина (ЗН, м), 7.32-7.36 (2Н, м), 7.52 (1Н, дд, J = 11.6, 8.6 Гц), 7.96 (1Н, с), 8.62 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 380 (МН+). [α]ο28= -123 (с 0.10, EtOH)
- 117 030474
Таблица 51
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-14 н н о Η Ί II 1 nh (-)-l-[(3S*,4R*)-4(3,5-дифтор-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.13-3.19 (1Н, м), 3.45-3.56
метоксифенил)-2- (2Н, м), 3.87 (ЗН, с), 4.49 (1Н,
MeO F оксопирролидин -3- дд, J = 11.3, 8.9 Гц), 6.44 (1Н,
ил]-3-(4- д, J = 9.2 Гц), 7.01-7.07 (2Н, м),
фторфенил) 7.19-7.26 (2Н, м), 7.33-7.38
мочевина (2Н, м), 7.95 (1Н, с), 8.61 (1Н, с)· MS (ESI+) m/z: 380 (МН+). [oc]d28= -111 (с 0.10, EtOH)
1-15 н н О (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,3дигидробензофуран -5-ил)-2оксопирролидин -3ил]-3-(4фторфенил) мочевина 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.10 -3.18 (ЗН, м), 3.39-3.47 (2Н, м), 4.40-4.49 (ЗН, м), 6.40 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.68 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.00-7.08 (ЗН, м), 7.24 (1Н, с), 7.33-7.37 (2Н, м), 7.88 (1Н, с), 8.55 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 356 (МН+). [α]ο28= -130 (с 0.10, EtOH)
Fo 5_Lnh ΌΖ
1-16 Η Η о (-)-1-[(3S*,4R*)-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
Fxx T_L/nh (6-фтор-2,3- δ 3.09-3.18 (ЗН, м), 3.39-3.46
дигидробензофуран (1Н, м), 3.67 (1H, к, J = 10.0
ΌΖ -5-ил)-2- Гц), 4.50- 4.57 (ЗН, м), 6.41
оксопирролидин -3- (1Н, д, J = 9.2 Гц), 6.62 (1Н, д,
ил]-3-(4- J= 11.0 Гц), 7.02 (2Н, т, J = 8.9
фторфенил) Гц), 7.33-7.38 (ЗН, м), 7.93
мочевина (1Н, с), 8.60 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 374 (МН+). [a]D 28=-152 (с 0.10, EtOH)
Таблица 52
Ex No Str. Химическое название P.D.
1-17 η η p - M M // (-)-l-[(3S*,4R>4- ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
XX (7-фторхр оман-6- δ 1.84-1.90 (2Н, м), 2.60-2.73
-CX ил)-2- (2Н, м), 3.16 (1Н, т, 1 = 9.8Гц),
-oz оксопирролидин -3- 3.42 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.64
ил]-3-(4- (1Н, к, J = 9.8 Гц), 4.09 (2Н, т,
фторфенил) J = 4.9 Гц), 4.51 (1Н, дд, J =
мочевина 11.3, 8.9 Гц), 6.40 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.54 (1Н, д, J = 11.6 Гц), 7.00-7.06 (2Н, м), 7.20 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.33-7.37
- 118 030474
(2Н, м), 7.92 (1Н, с), 8.58 (1Н, с)· MS (ESI+) m/z: 388 (МН+). [α]ο28= -220 (с 0.10, EtOH)
1-18 н н ° ί ΊΓ § Υ/ (-)-l-[(3S*,4R*)-4(З-фтор-5- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.38 (1H, τ, J = 9.2 Гц), 3.47
метоксипиридин-2- (1H, τ, J = 8.9 Гц), 3.83 (ЗН, с),
Ме(Э ил)-2- 3.96 (1Н, к, J = 9.5 Гц), 4.51
оксопирролидин -3- (1Н, дд, J = 10.4, 7.9 Гц), 6.48
ил]-3-(4- (1Н, д, J = 7.9 Гц), 7.01 (2Н, т,
фторфенил) J = 8.9 Гц), 7.29-7.35 (2Н, м),
мочевина 7.38 (1Н, дд, J = 11.6, 2.4 Гц), 7.95 (1Н, с), 8.20 (1Н, д, J = 2.4 Гц), 8.62 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 363 (МН+). [α]ο28= -142 (с 0.10, EtOH)
1-19 H H o YX (-)-1-(4фторфенил)-3- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.18 (1H, τ, J = 9.7 Гц), 3.49
j 4 МеО^Ч/ [(3S*,4R*)-4-(5- (1H, τ, J = 9.5 Гц), 3.60 (1H, к,
метокситиофен-2- J = 9.5 Гц), 3.78 (ЗН, с), 4.28
ил)-2- (1Н, дд, J = 10.9, 9.1 Гц), 6.11
оксопирролидин -3- (1Н, д, J = 3.6 Гц), 6.47 (1Н, д,
ил]мочевина J = 9.1 Гц), 6.62 (1Н, д, J = 3.6 Гц), 7.01-7.08 (2Н, м), 7.367.41 (2Н, м), 7.93 (1Н, с), 8.64 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 350 (МН+). [α]ο28= -129 (с 0.10, EtOH)
- 119 030474
Таблица 53
Ex.No Str. Химическое P.D.
название
1-20 Η Η ίΎΝνΝ\ Ο MeSZ 0 NH (-)-1-(4фторфенил)-3[(3S*,4R*)-4-(4метилтиофенил)-2оксопирролидин -3ил]мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.49 (ЗН, с), 3.20-3.27 (1Н, м), 3.50-3.58 (2Н, м), 4.54 (1Н, т, J = 9.7 Гц), 6.47 (1Н, д, J = 9.1 Гц), 7.05-7.11 (2Н, м), 7.26 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.35-7.42 (4Н, м), 7.97 (1Н, с), 8.61 (1Н, с)· MS (ESI+) m/z: 360 (МН+). [a]D 27 = -544 (с 0.26, DMSO)
1-21 Η Η .Ν. .Νλ. О (-)-l-[(3S*,4R*)-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
ΓΤ υ [ Me^s>O F 0 > NH (2,6-дифтор-4- δ 3.10 (ЗН, с), 3.29-3.31 (1Н,
°Z/'b yy MeOZ —F метоксифенил)-2оксопирролидин -3ил]-3-(4метил сул ьф онилфенил)мочевина м), 3.46 (1Η, τ, J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.79-3.87 (1Н, м), 4.58 (1Н, дд, J = 11.0, 8.0 Гц), 6.706.78 (ЗН, м), 7.57 (2Н, д, J = 9.2 Гц), 7.72 (2Н, д, J = 9.2 Гц), 8.09 (1Н, с), 9.25 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 440 (МН+). [a]D 27 = -138 (с 0.10, EtOH)
1-22 H H ^ N N 0 (-)-1-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
ΓΤ γ г CIJU F°J NH хлорфенил)-3- δ 3.27-3.31 (1Η, м), 3.44 (1Η, τ,
yT MeO -F [(3S*,4R*)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин -3ил]мочевина J = 9.8 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.753.83 (1Н, м), 4.56 (1Н, т, J = 9.6 Гц), 6.51 (1Н, д, J = 8.0 Гц), 6.73 (2Н, д, J = 12.0 Гц), 7.22 (2Н, д, J = 9.2 Гц), 7.35 (2Н, д, J = 9.2 Гц), 8.06 (1Н, с), 8.79 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 396 (МН+). [a]D 27 = -195 (с 0.10, EtOH)
- 120 030474
Таблица 54
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-23 FO/ 0 NH (-)-1-(4цианофенил)-3- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 3.26-3.33 (1Н, м), 3.45 (1Н, т,
O' -F [(3S*,4R*)-4-(2,6- J = 9.8 Гц), 3.75 (ЗН, с). 3.78-
MeO дифтор-4- 3.86 (1Н, м), 4.58 (1Н, дд, J =
метоксифенил)-2- 11.0, 8.0 Гц), 6.70-6.77 (ЗН, м),
оксопирролидин -3- 7.51 (2Н, д, J = 9.2 Гц), 7.63
ил] мочевина (2Н, д, J = 9.2 Гц), 8.09 (1Н, с), 9.24 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 387(МН+). [a]D 26 = -163 (с 0.10, EtOH)
1-24 Av8-; MOO^Y F°y 0 NH (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.29 (1Η, τ, J = 8.6 Гц), 3.43
MeOZ -F метоксифенил)-2оксопирролидин -3- (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.66 (с, ЗН), 3.70-3.82 (1Н, м), 3.75 (ЗН, с),
ил]-3-(4- 4.55 (1Н, дд, J = 10.4, 8.6 Гц),
метоксифенил) 6.34 (1Н, д, J = 8.6 Гц),
мочевина 6.71-6.79 (4Н, м), 7.22 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.03 (1Н, с), 8.40 (1Н, с). MS (ESP) m/z: 392 (МН+). [a]D 28 = -168 (с 0.29, EtOH)
1-25 сай 0 NH (-)-1-(бензо[с1][ 1,3] диоксол-5-ил)-3- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.29 (1Η, τ, J = 8.6 Гц), 3.43
yY —F [(3S*,4R*)-4-(2,6- (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.72-3.82
MeC) дифтор-4- (1Н, м), 3.75 (ЗН, с), 4.55 (IH,
метоксифенил)-2- дд, J = 11.0, 8.6 Гц), 5.90 (2Н,
оксопирролидин -3- с), 6.37 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 6.64
ил] мочевина (1Н, дд, J = 8.3, 2.1 Гц), 6.70-6.76 (ЗН, м), 7.06 (1Н, д, J = 2.1 Гц), 8.04 (1Н, с), 8.50 (1Н, с).
MS (ESP) m/z: 406 (МН+). [a]D 28 = -150 (с 0.30, EtOH)
- 121 030474
Таблица 55
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-26 Η Η <\Ύ Υ Γ Υ-θ F° λ О (-)-1 -(5 -хлортиазол- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
NH 2-mi)-3-[(3S*,4R*)- 5 3.28-3.31 (1Н, м), 3.46 (1Н, т,
CI У=\ MeO —F 4-(2,6-дифтор-4- J = 9.8 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.82-
метоксифенил)-2- 3.91 (1Н, м), 4.55 (1Н, дд, J =
оксопирролидин -3- 9.8, 6.8 Гц), 6.75 (2Н, д, J =
ил] мочевина 11.0 Гц), 6.88 (1Н, д, J = 6.8 Гц), 7.31 (1Н, с), 8.11 (1Н, с), 10.9 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 403 (МН+). [a]D 27 = -88 (с 0.10, EtOH)
1-27 Η Η О (-)-1-[(3S*,4R*)-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
(TvY'r Ν^Ν ΓΟ λ NH (2,6-дифтор-4- 5 3.27-3.31 (1Н, м), 3.46 (1H, τ,
ух МеС> -F метоксифенил)-2- J = 8.6 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.80-
оксопирролидин -3- 3.88 (1Н, м), 4.60 (1Н, дд, J =
ил] -3 -(пиримидин- 10.4, 8.0 Гц), 6.75 (2Н, д, J =
4-ил)мочевина 11.0 Гц), 7.46 (1Н, д, J = 6.1 Гц), 7.86 (1Н, уш.с), 8.14 (1Н, с), 8.44 (1Н, д, J = 5.5 Гц), 8.70 (1Н, с), 9.68 (1Н, уш.с). MS (ESI+) m/z: 364 (МН+). [a]D 29 = -180 (сО.Ю, DMSO)
1-28 Η Η 0 (-)-1-[(3S*,4R*)-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
ΡτΥύ 4Ν ρ°λ NH (2,6-дифтор-4- δ 3.27-3.30 (1H, м), 3.40-3.47
метоксифенил)-2- (1H, m), 3.75 (3H, c), 3.79-3.88
ух MeO -F (1H, m), 4.58-4.63 (1H, m), 6.73
оксопирролидин -3-
ил] -3 -(пиридин-2- (2H, д, J = 10.4 Гц), 6.90-6.93
ил)мочевина (1H, m), 7.28 (1H, д, J = 8.0 Гц),
7.62-7.67 (1H, m), 8.10 (1H, m), 8.14-8.16 (1H, m), 8.37-8.43 (1H, m), 9.22 (1H, c). MS (ESI+) m/z: 363 (MH+). [a]D 27 = -188 (c 0.10, EtOH)
- 122 030474
Таблица 56
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-29 Η Η 0 (-)-l-[(3S*,4R*)-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
ОСА ΝΗ (2,6-дифтор-4- δ 3.28-3.31 (1Н, м), 3.45 (1Η, τ,
метоксиф енил)-2- J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.82
А/ МеО -F оксопирролидин -3- (1Н, к, J = 9.5 Гц), 4.57 (1Н, дд,
ил] -3 -(пиридин-3 - J = 11.0, 8.6 Гц), 6.66 (1Н, д, J
ил)мочевина = 8.6 Гц), 6.74 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 7.21 (1Н, дд, J = 8.6, 4.9 Гц), 7.78-7.82 (1Н, м), 8.07 (1Н, с), 8.08-8.10 (1Н, м), 8.47 (1Н, д, 1 = 2.4Гц), 8.87 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 363 (МН+). [a]D 27 = -168 (с 0.10, EtOH)
1-30 ίΎΥ'ϊ 1\Г У Ζ уА МеО7 О (-)-l-[(3S*,4R*)-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
ΝΗ (2,6-дифтор-4- δ 3.28-3.50 (2Η, м), 3.74 (ЗН,
-F метоксиф енил)-2- с), 3.75-3.90 (1Н, м), 4.58 (1Η,
оксопирролидин -3- дд, J = 9.8, 8.6 Гц), 6.74 (2Н, д,
ил] -3 -(пиримидин- J= 10.4 Гц), 6.92 (1Н, д, J = 8.6
5-ил)мочевина Гц), 8.08 (1Н, с), 8.71 (1Н, с), 8.78 (2Н, с), 9.11 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 364 (МН+). [a]D 28 = -139 (с 0.10, DMSO)
1-31 н н о Λ Χϊ ΟΗ CI^IT X θ'7 yAF МеО (-)-1-(6хлорпирид ин-3 -ил)3-[(3S*,4R*)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин -3ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.28-3.31 (1Н, м), 3.45 (1Η, τ, J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.83 (1Н, к, J = 9.2 Гц), 4.57 (1Н, дд, J = 11.0, 8.6 Гц), 6.70-6.79 (ЗН, м), 7.32 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.86 (1Н, дд, J = 8.6, 3.0 Гц), 8.07 (1Н, с), 8.34 (1Н, д, 1 = 3.0Гц), 9.07 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 397 (МН+). [a]D 27 = -152 (с 0.10, EtOH)
- 123 030474
Таблица 57
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-32 N η η P N N. // (-)-1-(5- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
1 Π \ NH F°Y хлорпиридин-2-ил)- 5 3.29-3.35 (1Н, м), 3.47 (1Н, т,
3-[(3S*,4R*)-4-(2,6- J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.81
MeOZ дифтор-4- (1Н, к, J = 9.2 Гц), 4.59 (1Н, дд,
метоксифенил)-2- J = 11.0, 8.6 Гц), 6.74 (2Н, д, J
оксопирролидин -3- = 11.0 Гц), 7.49 (1Н, д, J = 8.6
ил] мочевина Гц), 7.73-7.79 (2Н, м), 8.11 (1Н, с), 8.20 (1Н, д, 1 = 3.0Гц), 9.35 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 397 (МН+). [a]D 27 = -180 (с 0.10, EtOH)
1-33 Η Η p (-)-1-[(3S*,4R*)-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
(2,6-дифтор-4- δ 3.36-3.30 (1Н, м), 3.48 (1Η, τ,
IN метоксифенил)-2- J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.85
a /YF
MeC) оксопирролидин -3- (1Н, к, J = 9.5 Гц), 4.60 (1Н, дд,
ил] -3 -(пиразин-2- J = 10.4, 8.6 Гц), 6.74 (2Н, д, J
ил)мочевина = 11.0 Гц), 7.70 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 8.12 (1Н, с), 8.16-8.22 (2Н,
м), 8.79 (1Н, с), 9.51 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 364 (МН+). [a]D 28 = -178 (сО.Ю, DMSO)
1-34 н н Р /=< Т Т | NH о-3 глА МеО7 (-)-1(бензо[4]тиазол-2mi)-3-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин -3ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.29-3.36 (1H, м), 3.48 (1H, τ, J = 8.6 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.89 (1H, к, J = 9.2, Гц), 4.60 (1H, дд, J = 10.4, 9.2 Гц), 6.75 (2H, д, J = 11.0 Гц), 7.06-7.23 (2Н, м), 7.30-7.37 (1Н, м), 7.54-7.62 (1Н, м), 7.83 (1Н, д, J = 6.7 Гц), 8.14 (1Н, с), 11.0 (1Н, уш.с). MS (ESI+) m/z: 419 (МН+). [a]D 28 = -164 (с 0.10, DMSO)
- 124 030474
Таблица 58
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-35 Η Η N Ν. О (-)-1- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
ΝΗ (бензо[Ь]тиофен-2- 5 3.27-3.31 (1Н, м), 3.46 (1Н, т,
yr -F mi)-3-[(3S*,4R*)-4- J = 8.6 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.86
МеО (2,6-дифтор-4- (1Н, к, J = 9.2 Гц), 4.59 (1Н, дд,
метоксифенил)-2- J = 11.0, 8.6 Гц), 6.66 (1Н, с),
оксопирролидин -3- 6.75 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.82
ил] мочевина (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.09 (1Н, т, J = 8.0 Гц), 7.21 (1Н, т, J = 8.0 Гц), 7.52 (1Н, д, J = 8.0 Гц), 7.69 (1Н, д, J = 8.0 Гц), 8.09 (1Н, с), 10.1 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 418 (МН+). [a]D 27 = -74 (с 0.10, EtOH)
1-36 Η Η м „Ν,„. О (-)-1- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
у г τ г Ο° F>4 ΝΗ (бензо[<1]оксазол-2- 5 3.32-3.38 (1Н, м), 3.51 (1H, τ,
yr -F mi)-3-[(3S*,4R*)-4- J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.97
МеО (2,6-дифтор-4- (1Н, к, J = 9.5 Гц), 4.67 (1Н, дд,
метоксифенил)-2- J = 9.8, 8.0 Гц), 6.74 (2Н, д, J =
оксопирролидин -3- 11.0 Гц), 7.17-7.30 (2Н, м),
ил]мочевина 7.46-7.57 (2Н, м), 8.16 (1Н, с), 8.57 (1Н, д, J = 7.3 Гц), 11.14 (1Н, уш.с). MS (ESI+) m/z: 403 (МН+). [a]D 28 = -158 (с 0.10, EtOH)
1-37 Η Η ~ N Να О (-)-l-[(3S*,4R*)-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
Me—AT Υ Γ Ο'Ν ΝΗ (2,6-дифтор-4- δ 2.29 (ЗН, с), 3.27-3.32 (1Н,
yr —F метоксифенил)-2- м), 3.45 (1Η, τ, J = 9.2 Гц), 3.75
МеС) оксопирролидин -3- (ЗН, с), 3.76-3.84 (1Н, м), 4.55
ил]-3-(5- (1Н, т, 1 = 9.8Гц), 6.31 (1Н, с),
метилизоксазол-3- 6.70-6.81 (ЗН, м), 8.09 (1Н, с),
ил)мочевина 9.44 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 367 (МН+). [a]D 27 = -154 (с 0.10, EtOH)
- 125 030474
Таблица 59
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-38 ν Η Η 0 (-)-l-[(3S*,4R*)-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
Λυλ (2,6-дифтор-4- δ 3.29-3.35 (1Н, м), 3.46 (1Η, τ,
PP F 0
метоксифенил)-2- J = 9.2 Гц), 3.67-3.74 (1Н, м),
F оксопирролидин -3- 3.75 (ЗН, с), 4.57 (1Н, дд, J =
MeO ил]-3-(2- 11.0, 8.6 Гц), 6.75 (2Н, д, J =
фторфенил) 10.4 Гц), 6.88-6.96 (2Н, м),
мочевина 7.03 (1Н, т, J = 7.2 Гц), 7.127.18 (1Н, м), 7.93-7.98 (1Н, м), 8.11 (1Н, с), 8.41 (1Н, д, J = 2.4
Гц). MS (ESI+) m/z: 380 (МН+). [a]D 27 = -152 (с 0.10, EtOH)
1-39 н н ρ ς N N. (-)-1-[(3S*,4R*)-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
(2,6-дифтор-4- δ 2.25 (ЗН, с), 3.26-3.32 (1Н,
yYF метоксифенил)-2- м), 3.43 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.75
MeC> оксопирролидин -3- (ЗН, с), 3.76-3.84 (1Н, м), 4.53
ил]-3-(5- (1Н, дд, J = 9.2, 8.0 Гц), 6.17
метилтиофен-2-ил) (1Н, д, J = 3.2 Гц), 6.38 (1Н,
мочевина уш.с), 6.52 (1Н, д, J = 8.0 Гц), 6.73 (2Н, д, J = 10.3 Гц), 8.03 (1Н, с), 9.42 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 382 (МН+). Md27 = -162 (с 0.10, EtOH)
1-40 н η 2 (-)-1-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de )
фторфенил)-3- δ 0.68 (ЗН, д, J = 6.7 Гц), 3.64-
C> Me [(3S*,4R*,5S*)-4-(4- 3.71 (1Н, м), 3.71 (ЗН, с), 3.74-
MeO7" метоксиф енил)- 5 - 3.80 (1Н, м), 4.79 (1Н, дд, J =
метил-2- 12.1, 9.1 Гц), 6.37 (1Н, д, J =
оксопирролидин -3- 9.1 Гц), 6.89 (2Н, д, J = 9.1 Гц),
ил]мочевина 7.01-7.06 (2Н, м), 7.25 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.35-7.39 (2Н, м), 8.05 (1Н, с), 8.51 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 358 (МН+). [a]D 25 = -149 (с 0.22, EtOH).
Таблица 60
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-41 /Ή Me MeO (-)-1-(4фторфенил)-3[(3S*,4R*,5R*)-4-(4метоксиф енил)- 5 метил-2- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de ) δ 1.04 (ЗН, д, J = 6.1 Гц), 2.86 (1Н, дд, J= 11.5, 9.1 Гц), 3.453.54 (1Н, м), 3.71 (ЗН, с), 4.53 (1Н, дд, J = 11.5, 8.5 Гц), 6.34
- 126 030474
оксопирролидин -3ил] мочевина (1Н, д, J = 8.5 Гц), 6.87 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 6.99-7.03 (2Н, м), 7.27 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.317.34 (2Н, м), 7.98 (1Н, с), 8.50 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 358 (МН+). [a]D 25 = -108 (с 0.39, EtOH).
1-42 н н о l-[(3S*,4R*)-4-(4этил-2,6- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1.15 (ЗН, τ, J = 7.6 Гц), 2.58
CrF дифторфенил)-2- (2Н, к, J = 7.6 Гц), 3.29-3.36
н3с^ оксопирролидин -3- (1Н, м), 3.41-3.48 (1Н, м), 3.86
ил]-3-(4- (1Н, к, J = 9.8 Гц), 4.59 (1Н, дд,
фторфенил) J = 10.4, 8.6 Гц), 6.48 (1Н, д, J
мочевина = 8.6 Гц), 6.96 (2Н, д, J = 9.8 Гц), 7.01 (2Н, т, J = 8.9 Гц), 7.30-7.34 (2Н, м), 8.06 (1Н, с), 8.68 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 378 (МН+).
1-43 Η Η η .στΆ (+)-1-(4хлорфенил)-3- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.17-3.23 (1Н, м), 3.49-3.58
с O' [(3R*,4S*)-2-okco-4- (2H, м), 4.51 (1Н, дд, J = 11.2,
фенилпирролидин- 8.5 Гц), 6.51 (IH, д, J = 8.5 Гц),
3-ил]мочевина 7.21-7 25 (ЗН, м), 7.29-7.33 (2Н, м), 7.36-7.39 (4Н, м), 7.94 (1Н, с), 8.70 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 330 (МН+). [a]D 25 = +122 (с 0.35, DMSO)
- 127 030474
Таблица 61
Ex.No Str. Химическое P.D.
название
1-44 Η Η η £3 MeO (+)-1-(4хлорфенил)-3[(3R*,4S*)-4-(4метоксифенил)-2оксопирролидин -3ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.11-3.21 (1Н, м), 3.41-3.50 (2Η, м), 3.71 (ЗН, с), 4.46 (1Н, дд, J = 10.9, 9.1 Гц), 6.47 (1Н, д, J = 9.1 Гц), 6.87 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.23 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.29 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.38 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.90 (1Н, с), 8.67 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 360 (МН+). [a]D 25 = +146 (с 0.30, EtOH)
1-45 НН» (Γί υ \ /νη Q OMe (+)-1-(4хлорфенил)-3[(3R*,4S*)-4-(3метоксифенил)-2оксопирролидин -3ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.16-3.23 (1Η, м), 3.47-3.56 (2Η, м), 3.72 (ЗН, с), 4.52 (1Н, т, J = 9.7 Гц), 6.49 (1Н, д, J = 9.1 Гц), 6.80 (1Н, дд, J = 8.5, 2.1 Гц), 6.93 (1Н, д, J = 7.4 Гц), 6.97 (1Н, с), 7.20-7.24 (ЗН, м), 7.38 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.92 (1Н, с), 8.68 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 360 (МН+). [a]D 25 = +115 (с 0.35, DMSO)
1-46 Η Η » γυυΑη Οο„. (+)-1-(4хлорфенил)-3[(3R*,4S*)-4-(2метоксифенил)-2оксопирролидин -3ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de ) δ 3.09 (1Η, τ, J = 9.4 Гц), 3.403.50 (1Н, м), 3.69-3.75 (1Η, м), 3.78 (ЗН, с), 4.72 (1Н, дд, J = 11.2, 8.8 Гц), 6.45 (1Н, д, J = 9.1 Гц), 6.88-6.93 (1Н, м), 6.98 (1Н, д, J = 7.3 Гц), 7.20-7.24 (ЗН, м), 7.34-7.39 (ЗН, м), 7.88 (1Н, с), 8.66 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 360 (МН+). [a]D 25 = +1 Ю (с 0.35, EtOH)
- 128 030474
Таблица 62
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-47 н н о ηΎΆ MeO (+)-1 -[(3R*,4S*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин -3ил]-3-(4фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.27-3.33 (1Н, м), 3.44 (1Η, τ, J = 9.5 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.79 (1Н, к, J = 9.8 Гц), 4.56 (1Н, дд, J = 11.0, 8.6 Гц), 6.46 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.73 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 6.98-7.04 (2Н, м), 7.307.34 (2Н, м), 8.05 (1Н, с), 8.66 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 380 (МН+). [a]D 28 +175 (с 0.10, EtOH)
1-48 ,,τστΛ"· p MeO (+)-1-(4хлорфенил)-3[(3R*,4S*)-4-(4метоксифенил)-1 метил-2оксопирролидин -3ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.79 (ЗН, с), 3.29 (1Н, т, J = 9.7 Гц), 3.43 (1Н, к, J = 9.5 Гц), 3.54 (1Н, т, J = 8.5 Гц), 3.71 (ЗН, с), 4.46 (1Н, т, J = 10.0 Гц), 6.53 (1Н, д, J = 9.1 Гц), 6.88 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.23 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.29 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.38 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 8.71 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 374 (МН+). [a]D 25 = +162 (с 0.31, EtOH)
1-49 Η H /? ,№+?" 0 MeO (+)-1-(4фторфенил)-3[(3R*,4S*,5S*)-4-(4метоксиф енил)-5 метил-2оксопирролидин -3ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de ) δ 1.04 (ЗН, д, J = 6.1 Гц), 2.86 (1Н, дд, J= 11.5, 9.1 Гц), 3.453.54 (1Н, м), 3.71 (ЗН, с), 4.53 (1Н, дд, J = 11.5, 8.5 Гц), 6.34 (1Н, д, J = 8.5 Гц), 6.87 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 6.99-7.03 (2Н, м),
7.27 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.317.34 (2Н, м), 7.98 (1Н, с), 8.50 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 358 (МН+). [a]D 25+116 (с 0.38, EtOH).
- 129 030474
Таблица 63
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-50 н н 9 ,Ο'ϊΥγ 0 '· MeO (+)-1-(4фторфенил)-3[(3R*,4S*,5R*)-4-(4метоксиф енил)- 5 метил-2оксопирролидин -3ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de ) δ 0.68 (ЗН, д, J = 6.7 Гц), 3.643.71 (1Н, м), 3.71 (ЗН, с), 3.743.80 (1Н, м), 4.79 (1Н, дд, J = 12.1, 9.1 Гц), 6.37 (1Н, д, J = 9.1 Гц), 6.89 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.01-7.06 (2Н, м), 7.25 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.35-7.39 (2Н, м), 8.05 (1Н, с), 8.51 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 358 (МН+). [a]D 25+167 (с 0.45, EtOH).
1-51 H H p ,ΰΎ-ό" /Ч ΜθοΆ/ (+)-1-(4фторфенил)-3[(3R*,4S*)-4-(5метокситиофен-2ил)-2оксопирролидин -3ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.18 (1Η, τ, J = 9.7 Гц), 3.49 (1Н, т, J = 9.5 Гц), 3.60 (1Н, к, J = 9.5 Гц), 3.78 (ЗН, с), 4.28 (1Н, дд, J = 10.9, 9.1 Гц), 6.11 (1Н, д, J = 3.6 Гц), 6.47 (1Н, д, J = 9.1 Гц), 6.62 (1Н, д, J = 3.6 Гц), 7.04 (2Н, м), 7.37-7.40 (2Н, м), 7.93 (1Н, с), 8.64 (1Н, с)· MS (ESI+) m/z: 350 (МН+). [α]ο25= +122 (с 0.10, EtOH)
1-52 НН? ίΎΝγΝΥ 0 f2hco (+)-1-{(3R*,4S*)-4[4-(дифторметокси) фенил]-2оксопирролидин -3ил }-3-(4фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.17-3.22 (1Н, м), 3.47-3.57 (2Н, м), 4.50 (1Н, дд, J = 10.9, 9.1 Гц), 6.44 (1Н, д, 1 = 9.1Гц), 7.00-7.05 (2Н, м), 7.00-7.37 (1Н, м), 7.12 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.33-7.37 (2Н, м), 7.44 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.94 (1Н, с), 8.57 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 380 (МН+). [a]D 23 = +107 (с 0.35, EtOH)
- 130 030474
Таблица 64
Ex.No Str. Химическое название P.D.
1-53 Αί- (±)-транс-1-(4хлорфенил)-3-[4-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.11-3.21 (1Н, м), 3.41-3.50
0 меоЛ'(±)-транс метоксифенил)-2- (2Η, м), 3.71 (ЗН, с), 4.46 (1Н,
оксопирролидин -3- дд, J = 10.9, 9.1 Гц), 6.47 (1Н,
ил] мочевина д, J = 9.1 Гц), 6.87 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.23 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.29 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.38 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.90 (1Н, с), 8.67 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 360 (МН+).
1-54 Η Η ?, лАвн (±)-транс-1-(4фторфенил)-3-[4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.11-3.17 (1Н, м), 3.38-3.48
меоА±)-транс (4-метоксифенил)- (2H, м), 3.69 (ЗН, с), 4.45 (1Н,
2-оксопирролидин - дд, J = 10.9, 9.1 Гц), 6.38 (1Н,
3-ил] мочевина д, J = 9.1 Гц), 6.86 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.01 (2Н, т, 1 = 9.1Гц), 7.28 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.327.35 (2Н, м), 7.88 (1Н, с), 8.53
(1Н, с). MS (ESI+) m/z: 344 (МН+).
1-55 н Н ,? _____ N N.. Л (±)-транс-1-(4- Ή-NMR (400 МГц, DMSO-de)
хлорфенил)-3-[4-(4- δ 2.79 (ЗН, с), 3.29 (1Н, т, J =
МеО (±)-транс метоксифенил)-1 - 9.7 Гц), 3.43 (1Н, к, J = 9.5 Гц),
метил-2- 3.54 (1Н, т, J = 8.5 Гц), 3.71
оксопирролидин -3- (ЗН, с), 4.46 (1Н, т, J = 10.0
ил]мочевина Гц), 6.53 (1Н, д, J = 9.1 Гц), 6.88 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.23 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.29 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.38 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 8.71 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 374 (МН+).
- 131 030474
Таблица 65
Ex.No. Str. Химическое название P.D.
1-56 н н p jlYyVnh yZrF MeO l-[(3S*,4R*)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин 3-ил]-3-(4гидроксифенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.26-3.31 (1Н, м), 3.43 (1Η, τ, J = 9.7 Гц), 3.72-3.79 (4Н, м), 4.64 (1Н, дд, J = 10.3, 7.8 Гц), 6.29 (1Н, д, J = 8.5 Гц), 6.57-6.60 (2Н, м), 6.73 (2Н, д, J = 10.9 Гц), 7.06-7.09 (2Н, м), 8.02 (1Н, с), 8.25 (1Н, с), 8.92 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 378 (МН+).
1-57 H H p OjX” <CrF MeO7 l-[(3S*,4R*)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин 3-ил]-3-(3гидроксифенил) Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.27-3.32 (1Н, м), 3.44 (1H, τ, J = 9.7 Гц), 3.72-3.80 (4H, м), 4.56 (1Н, дд, J = 10 9, 8.5 Гц), 6.27 (1Н, дд, J = 7.3, 1.8 Гц), 6.37 (1Н, д, J = 8.5 Гц), 6.65
мочевина (1Н, дд, J = 7.2, 1.8 Гц), 6.73 (2Н, д, J = 10.9 Гц), 6.91-6.96 (2Н, м), 8.05 (1Н, с), 8.49 (1Н, с), 9.16 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 378 (МН+).
1-58 н н ° Ме~Ч / Т [nh N-s рО уЧу yZrF MeO (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин 3-ил]-3-(3метилизотиазол-5ил)мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.21 (ЗН, с), 3.27-3.32 (1Н, м), 3.45 (1Н, т, J = 9.6 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.87 (1Н, к, J = 9.6 Гц), 4.54 (1Н, дд, J = 9.6, 8.6 Гц), 6.46 (1Н, с), 6.75 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 7.16 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 8.09 (1Н, с), 10.5 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 383 (МН+). [α]ο26= -264 (с 0.03, EtOH)
- 132 030474
Таблица 66
Ex.No. Str. Химическое название P.D.
1-59 н н P МеО (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин 3 -ил]-3 -(1 Н-индол5-ил)мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.30 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.44 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.77 (1Н, к, J = 9.2 Гц), 4.58 (1Н, дд, J = 10.4, 8.6 Гц), 6.27 (1Н, уш.с), 6.32 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.71-6.77 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 6.94 (1Н, дд, J = 8.6, 1.8 Гц), 7.20 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.23 (1Н, т, J = 3.0 Гц), 7.52 (1Н, д, J= 1.8 Гц), 8.04 (1Н, с), 8.31 (1Н, с), 10.9 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 401 (МН+). [a]D 27 = -156 (с 0.11, EtOH)
1-60 н н θ Дт VT МеО7 l-[(3S*,4R*)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин 3-ил]-3-(4иодфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.25-3.34 (1Н, м), 3.44 (1Η, τ, J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.79 (1Н, к, J = 9.2 Гц), 4.55 (1Н, дд, J = 11, 8.6 Гц), 6.53-6.65 (1Н, м), 6.79-6.77 (2Н, м), 7.18 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.49 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.05 (1Н, с), 8.79-8.88 (1Н, м). MS (ESP) m/z: 488 (МН+).
1-61 YJY ίΎ π Γνη OrV FoY МеО7 (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин 3 -ил]-3 - [4-(оксазол2-ил)фенил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.26-3.33 (1Н, м), 3.46 (1H, τ, J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.82 (1Н, к, J = 9.2 Гц), 4.58 (1Н, дд, J = 10.4, 8.0 Гц), 6.64 (1Н, уш.с), 6.71-6.78 (2Н, м), 7.29 (1Н, с), 7.49 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.80 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.08 (1Н, с), 8.11 (1Н, с), 9.02 (1Н, уш.с). MS (ESP) m/z: 429 (МН+). [α]ο 29= -166 (с 0.15, EtOH)
- 133 030474
Таблица 67
Ex.No. Str. Химическое название P.D.
1-62 н н о 00 00 Metj (-)-1-(4циклопропилфенил )-3-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 0.52-0.56 (2Н, м), 0.81-0.87 (2Н, м), 1.76-1.82 (1Н, м), 3.29 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.44 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.77 (1Н, к, J = 9.2 Гц), 4.55 (1Н, дд, J = 10.4, 8.6 Гц), 6.39 (1Н, д, J
= 8.6 Гц), 6.70-6.76 (2Н, м), 6.89 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.18 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.04 (1Н, с), 8.50 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 402 (МН+). [α]ο25= -157 (с 0.14, EtOH)
1-63 н н р 00 Ме(Э (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин 3-ил]-3-[4(трифторметил) фенил]мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.29-3.35 (1Η, м), 3.47 (1Η, τ, J = 9.2 Гц), 3.76 (ЗН, с), 3.803.88 (1Н, м), 4.60 (1Н, дд, J = 11.0, 8.6 Гц), 6.65 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 6.75 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 7.50-7.55 (4Н, м), 8.09 (1Н, с), 9.11 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 430 (МН+). [a]D 26 = -95 (с 0.13, EtOH)
1-64 н н р ITT [ мн 00 МеО (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(3-фтор-4метилфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO- de) δ 2.10 (ЗН, с), 3.25-3.35 (1Н, м), 3.41-3.47 (1Н, м), 3.75 (ЗН, с), 3.77-3.83 (1Н, м), 4.55 (1Н, дд, J = 11.0, 8.6 Гц), 6.52 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.73 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.91 (1Н, дд, J = 8.3, 2.1 Гц), 7.06 (1Н, т, 1 = 8.9Гц), 7.28 (1Н, дд, J = 12.5, 2.1 Гц), 8.05 (1Н, с), 8.77 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 394 (МН+). [α]ο25= -125 (с 0.13, EtOH)
- 134 030474
Таблица 68
Ex.No. Str. Химическое название P.D.
1-65 MeO7 (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин 3-ил]-3-(4-фтор-3метилфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.14 (ЗН, с), 3.26-3.33 (1Н, м), 3.44 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.77-3.83 (1Н, м), 4.55 (1Н, дд, J = 11.0, 8.6 Гц), 6.44 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.73 (2Н, д, J= 11.0 Гц), 6.94 (1H,t,J = 9.2 Гц), 7.07-7.12 (1Н, м), 7.237.26 (1Н, м), 8.04 (1Н, с), 8.57 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 394 (МН+). [a]D 26 = -151 (с 0.14, EtOH)
1-66 H H ° Ν^Ν N Λ maJf5 bNH MeOZ (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(6метилпиридин-3 ил)мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.34 (ЗН, с), 3.25-3.34 (1Н, м), 3.44 (1Η, τ, J = 9.8 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.77-3.85 (1Н, м), 4.56 (1Н, дд, J = 10.7, 8.3 Гц), 6.57 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.74 (2Н, д, J= 11.0 Гц), 7.06 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.68 (1Н, дд, J = 8.6, 2.4 Гц), 8.05 (1Н, с), 8.34 (1Н, д, J = 2.4 Гц), 8.72 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 377 (МН+). [α]ο24= -168 (с 0.22, EtOH)
1-67 η η p N^N N Λ II Π NH Рзс^ F°/W trF MeO7 (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-[6(трифторметил) пиридин-3-ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.25-3.35 (1Η, м), 3.40-3.50 (1Η, м), 3.75 (ЗН, с), 3.81-3.90 (1Н, м), 4.59 (1Η, дд, J = 10.7, 8.3 Гц), 6.74 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.84 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.71 (1Н, д, J = 9.2 Гц), 8.068.11 (2Н, м), 8.62 (1Н, д, J = 2.4 Гц), 9.36 (1Н, с).
MS (ESI+) m/z: 431 (МН+). [α]ο24= -236 (с 0.20, EtOH)
- 135 030474
Таблица 69
Ex.No. Str. Химическое название P.D.
1-68 HOyvN ί MeC) (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил] -3 -(3 -гидрокси4-метилфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1.98 (ЗН, с), 3.26-3.33 (1Н, м), 3.40-3.47 (1Н, м), 3.70-3.79 (1Н, м), 3.75 (ЗН, с), 4.56 (1Н, дд, J = 10.7, 8.3 Гц), 6.31 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 6.54 (1Н, дд, J = 8.6, 2.4 Гц), 6.73 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.81 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.97 (1Н, д, J = 2.4 Гц), 8.05 (1Н, с), 8.39 (1Н, с), 9.08 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 392 (МН+). [α]ο25= -198 (с 0.15, EtOH)
1-69 f н н p гтТ'А MeO7 (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(2-фтор-4метилфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.21 (ЗН, с), 3.26-3.33 (1Н, м), 3.46 (1Η, τ, J = 9.5 Гц), 3.66-3.74 (1Н, м), 3.75 (ЗН, с), 4.56 (1Н, дд, J = 10.7, 8.3 Гц), 6.74 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.826.86 (2Н, м), 6.97 (1Н, д, J = 12.8 Гц), 7.78 (1Н, т, J = 8.3 Гц), 8.10 (1Н, с), 8.27 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 394 (МН+). [a]D 26=-188 (с 0.12, EtOH)
1-70 Ы H p саЛ» MeO (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1.90-1.99(2Η, м), 2.74 (4Η, к, J = 7.7 Гц), 3.26-3.33 (1Н, м),
оксопирролидин-3 ил] -3 -(2,3 -дигидро1Н-инден-5-ил) мочевина 3.44 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.723.80 (1Н, м), 3.75 (ЗН, с), 4.56 (1Н, дд, J = 11.0, 8.6 Гц), 6.37 (1Н, тд J = 8.6 Гц), 6.73 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.97-7.03 (2Н, м), 7.25 (1Н, с), 8.04 (1Н, с), 8.45 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 402 (МН+). [a]u 2f- -186 (с 0.26, EtOH)
- 136 030474
Таблица 70
Ex.No. Str. Химическое название P.D.
1-71 Η Η ° НОч .Na„ J (-)-1-[(3S*,4R*)-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
РПДО" (2,6-дифтор-4- δ 3.26-3.33 (1Н, м), 3.43 (1Η, τ,
МеО метоксифенил)-2- J = 9.5 Гц), 3.73-3.81 (1Н, м),
оксопирролидин-3 - 3.75 (ЗН, с), 4.56 (1Н, дд, J =
ил]-3-(4-фтор-3- 10.7, 8.3 Гц), 6.36 (1Н, д, J =
гидроксифенил) 8.6 Гц), 6.58-6.62 (1Н, м), 6.73
мочевина (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.90 (1Н, дд, J = 11.0, 9.2 Гц), 7.12 (1Н, дд, J = 7.9, 2.4 Гц), 8.05 (1Н, с), 8.54 (1Н, с), 9.65 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 396 (МН+). [a]D 26=-188 (с 0.12, EtOH)
1-72 н н ° ΤΎ Τ Pnh С|АД F О А/ (-)-1-(4-хлор-3- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
гидроксифенил)-3 - δ 3.26-3.33 (1Η, м), 3.44 (1Η, τ,
tXF [(3S*,4R*)-4-(2,6- J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.76-
МеО7 дифтор-4- 3.82 (1Н, м), 4.56 (1Н, дд, J =
метоксифенил)-2- 10.7, 8.3 Гц), 6.42 (1Н, д, J =
оксопирролидин-3 - 8.6 Гц), 6.66 (1Н, дд, J = 8.6,
ил] мочевина 2.4 Гц), 6.73 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 7.07 (1Н, д, J = 8.6 Гц),
7.21 (1Н, д, J = 2.4 Гц), 8.07 (1Н, с), 8.67 (1Н, с), 9.95 (1Н, с)· MS (ESI+) m/z: 412 (МН+). [a]D 26=-189 (с 0.18, EtOH)
1-73 И Н .0 МеО 1-(4-циано-3гидроксифенил)-3 [(3S*,4R*)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.26-3.33 (1Η, м), 3.44 (1Η, τ, J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.763.84 (1Н, м), 4.57 (1Н, дд, J = 11.0, 8.6 Гц), 6.61 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 6.71-6.76 (ЗН, м), 7.29 (1Н, с), 7.35 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 8.09 (1Н, с), 9.08 (1Н, с), 10.81 (1Н, уш.с). MS (ESI+) m/z: 403 (МН+).
- 137 030474
Таблица 71
Ex.No. Str. Химическое название P.D.
1-74 Η Η 0 лА l-{(3S*,4R*)-4-[4(дифторметокси)- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.28-3.34 (1Н, м), 3.46-3.50
F Rf До F 2,6-дифторфенил]- (1Η, м), 3.86 (1Η, к, J = 9.7 Гц),
2-оксопирролидин 4.57 (1Н, дд, J = 10.9, 7.9 Гц),
-3-ил}-3-(4- 6.48 (1Н, д, J = 8.5 Гц),
фторфенил) 6.99-7.08 (4Н, м), 7.30-7.33
мочевина (2Н, м), 7.32 (1Н, т, J = 73.3 Гц), 8.09 (1Н, уш.), 8.70 (1Н, с)· MS (ESI+) m/z: 416 (МН+).
1-75 н н о ί Τ X [ ΝΗ (-)-l-[(3S*,4R*)-4(4-этокси-2,6- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 1.29 (ЗН, т, J = 7.0 Гц), 3.25-
Q-f дифторфенил)-2- 3.34 (1Н, м), 3.44 (1Н, т, J = 9.2
ЕЮ оксопирролидин-3 - Гц), 3.75-3.82 (1Н, м), 4.02
ил]-3-(4- (2Н, к, J = 7.0 Гц), 4.54 (1Н, дд,
фторфенил) J = 10.4, 8.3 Гц), 6.68-6.75 (1Н,
мочевина м), 6.71 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 7.01 (2Н, т, J = 9.0 Гц), 7.34 (2Н, дд, J = 9.0, 4.9 Гц), 8.03 (1Н, с), 8.89 (1Н, с) MS (ESI+) m/z: 394 (МН+). [α]ο26= -149 (с 0.13, EtOH)
1-76 н н p дй» l-{(3S*,4R*)-4-[4(диметиламино)- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.87 (6Η, с), 3.27 (1Н, т, J =
уА 2,6-дифторфенил]- 9.8 Гц), 3.39 (1Η, т, J = 8.9 Гц),
Me—N Me 2-оксопирролидин 3.71 (1Н, к, J = 10.0 Гц), 4.54
-3-ил}-3-(4- (1Н, дд, J = 11.0, 8.6 Гц), 6.34
фторфенил) (2Н, д, J = 12.2 Гц), 6.52 (1Н, д,
мочевина J = 9.2 Гц), 6.98-7.04 (2Н, м), 7.31-7.37 (2Н, м), 7.99 (1Н, с), 8.71 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 393(МН+).
Таблица 72
Ex.No. Str. Химическое название P.D.
1-77 н и о (-)-l-[(3S*,4R*)-4(6- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.21-3.26 (1Н, м), 3.51-3.55
фторбензофуран-5 - (1Η, м), 3.80-3.87 (1Η, м), 4.65
О ил)-2- (1Н, дд, J = 11.3, 8.8 Гц), 6.77
оксопирролидин-3 - (1Н, д, J = 8.8 Гц), 6.94 (1Н, д,
ил]-3-(4- J = 2.4 Гц), 7.00 (2Н, т, J = 9.0
фторфенил) Гц), 7.34 (2Н, дд, J = 9.0, 4.9
- 138 030474
мочевина Гц), 7.54 (1Н, д, J = 11.0 Гц), 7.80 (1Н, д, J = 7.3 Гц), 7.97 (1Н, с), 7.99 (1Н, д, J = 2.4 Гц), 8.87 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 372 (МН+). [α]ο25= -201 (с 0.10, EtOH)
1-78 Η Η ° 0 MeO (-)-1-(4фторфенил)-3[(3S*,4R*)-4-(6метоксипир идин-3 ил)-2оксопирролидин-3 ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.17-3.24 (1Η, м), 3.42-3.52 (2Η, м), 3.80 (ЗН, с), 4.47-4.52 (1Н, м), 6.60 (1Η, уш.с), 6.79 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.02 (2Н, дд, J = 9.2, 8.6 Гц), 7.35 (2Н, дд, J = 9.2, 4.9 Гц), 7.80 (1Н, дд, J = 8.6, 2.4 Гц), 7.95 (1Н, с), 8.10 (1Н, д, J = 2.4 Гц), 8.75 (1Н, уш.с). MS (ESI+) m/z: 345 (МН+). [α]ο26= -ЮЗ (с 0.12, EtOH)
1-79 Η Η ο ΥτΝγΝ""·0 Τ η Γ ΝΗ .. O“f Me )—' kNH О (-)-N-(3,5- дифтор 4-{(3R*,4S*)-4-[3(4-фторфенил) уреидо]-5оксопирролидин-3 ил}фенил) ацетамид Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.03 (ЗН, с), 3.28-3.35 (1Н, м), 3.42-3.48 (1Η, м), 3.81 (1Η, к, J = 9.8 Гц), 4.56 (1Н, дд, J = 10.7, 8.3 Гц), 6.46 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.97-7.04 (2Н, м), 7.257.34 (4Н, м), 8.06 (1Н, с), 8.67 (1Н, с), 10.26 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 407 (МН+). [α]ο24= -31 (с 0.12, EtOH)
- 139 030474
Таблица 73
Ex.No. Str. Химическое P.D.
название
1-80 О NH l-[(3S*,4R*)-4-(4,6дифтор-2,3- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.18 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 3.28
—F дигидробензофура (1Н, т, J = 9.5 Гц), 3.42 (1Н, т, J
н-5-ил)-2- = 9.2 Гц), 3.79 (1Н, к, J = 9.8
оксопирролидин-3 - Гц), 4.55 (1Н, дд, J = 10.4, 8.6
ил]-3-(4- Гц), 4.62 (2Н, т, J = 8.6 Гц),
фторфенил) 6.48 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.62
мочевина (1Н, д, J = 11.0 Гц), 6.99-7.05 (2Н, м), 7.31-7.37 (2Н, м), 8.03 (1Н, с), 8.68 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 392 (МН+).
1-81 Υϋ О NH l-[(3S*,4R*)-4-(6фтор-1 -гидрокси- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δΙ.74-1.81 (1Н, м), 2.28-2.36
—F 2,3-дигидро-1Н- (1H, м), 2.62-2.69 (1H, м), 2.79-
он инден-5-ил)-2- 2.86 (1H, м), 3.18 (lH, t, J = 9.5
оксопирролидин - Гц), 3.46 (1H, τ, J = 8.9 Гц),
3-ил]-3-(4- 3.74 (1H, к, J = 10.0 Гц), 4.57
фторфенил) (1H, дд, J = 11.3, 8.9 Гц), 4.98
мочевина (1H, к, J = 6.3 Гц), 5.28 (1H, τ, J = 5.2 Гц), 6.66 (1H, д, J = 8.6 Гц), 6.99-7.05 (ЗН, м), 7.337.38 (ЗН, м), 7.95 (1Н, с), 8.79 (1H, с). MS (ESI+) m/z: 388 (MH+).
1-82 О NH l-[(3S*,4R*)-4-(6фтор-2,3-дигидро- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1.96-2.04 (2H, м), 2.80 (4H, к,
гЧх -F 1 Н-инден-5 -ил)-2- J = 8.2 Гц), 3.18 (1H, τ, J = 9.8
оксопирролидин-3 - Гц), 3.45 (1H, д, J = 8.9 Гц),
ил]-3-(4- 3.72 (1H, к, J = 9.8 Гц), 4.56
фторфенил) (1H, дд, J = 11.3, 8.9 Гц), 6.54
мочевина (1H, д, J = 7.9 Гц), 6.99-7.05 (ЗН, м), 7.32-7.37 (ЗН, м), 7.94 (1Н, с), 8.69 (1Н, с).
MS (ESI+) m/z: 372 (МН+).
- 140 030474
Таблица 74
Ex.No. Str. Химическое название P.D.
1-83 АА о (-)-l-[(3S*,4R*)-4(6-фтор-2,3дигидробензофура н-5-ил)-2оксопирролидин 3 -ил]-3 -(п-толил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.19 (ЗН, с), 3.11 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 3.15 (1Н, т, J = 9.5 Гц), 3.42 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 3.613.68 (1Н, м), 4.50-4.56 (ЗН, м), 6.46 (1Н, уш.с), 6.62 (1Н, д, J = 11.0 Гц), 6.99 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.22 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.37 (1Н, д, J = 7.3 Гц), 7.92 (1Н, с), 8.52 (1Н, уш.с). MS (ESI+) m/z: 370 (МН+). [α]ο28= -158 (с 0.20, EtOH)
1-84 aw ЪГ"7 (-)-1-(4цианофенил)-3[(3S*,4R*)-4-(6фтор-2,3дигидробензофура н-5-ил)-2оксопирролидин-3 ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.04-3.21 (ЗН, м), 3.43 (1Η, τ, J = 8.9 Гц), 3.66-3.73 (1Н, м), 4.51-4.56 (ЗН, м), 6.63 (1Η, д, J = 11.6 Гц), 7.29 (1Н, уш.с), 7.36 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 7.55 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.62 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.94 (1Н, с), 9.70 (1Н, уш.с). MS (ESI+) m/z: 381 (МН+).
[а]о27= -138 (с 0.12, EtOH)
1-85 н н ρ αΑΙ JLnh F (-)-1(бензо[Ь]тиофен-2mi)-3-[(3S*,4R*)-4(6-фтор-2,3дигидробензофура н-5-ил)-2оксопирролидин-3 ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.12 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 3.18 (1Н, т, J = 9.8 Гц), 3.44 (1Н, т, J = 9.8 Гц), 3.69-3.76 (1Н, м), 4.52-4.56 (ЗН, м), 6.62-6.64 (2Н, м), 7.01 (1Н, уш.с), 7.07 (1Н, дд, J = 7.9, 7.4 Гц), 7.20 (1Н, дд, J = 7.9, 7.4 Гц), 7.39 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 7.50 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 7.68 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 7.95 (1Н, с), 10.21 (1Н, уш.с). MS (ESI+) m/z: 412 (МН+). [а]о29= -128 (с 0.14, EtOH)
- 141 030474
Таблица 75
Ex.No. Str. Химическое название P.D.
1-86 н н ° γύύμνη НзС^ MeO (+)-1 -[(3R*, 4S*)-4(2,6-дифтор-4метоксиф енил)-2оксопирролид ин-3 ил]-3-(п-толил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.18 (ЗН, с), 3.29-3.49 (2Н, м), 3.71-3.78 (1Н, м), 3.75 (ЗН, с), 4.56 (1Н, дд, J = 11.0, 8.6 Гц), 6.41 (1Н, уш.д, J = 8.6 Гц), 6.73 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.98 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.20 (2Н, д,
J = 8.6 Гц), 8.04 (1Н, с), 8.51 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 376 (МН+). [a]D 25+108 (с 0.13, EtOH)
1-87 н н р атуMeO (+)-1 -[(3R*,4S*)-4(2,6-дифтор—4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3фенилмочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.30 (1Н, T, J = 9.8 Гц), 3.45 (1H, τ, J = 9.8 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.76-3.82 (м, 1Н), 4.57 (1Н, дд, J = 11.0, 8.6 Гц), 6.46 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.74 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.86 (1Н, т, J = 7.3 Гц), 7.18 (2Н, дд, J = 8.6, 7.3 Гц), 7.32 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.06 (1Н, с), 8.62 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 362 (МН+). [a]D 24 = +153 (с 0.10, EtOH)
Пример 2-1.
(+)-транс (-)-транс
Химическая формула 123
(+)-транс-1-(4-Фторфенил)-3-[4-(4-метоксифенил)-5,5-диметил-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина.
(-)-транс-1-(4-Фторфенил)-3-[4-(4-метоксифенил)-5,5-диметил-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина.
Для получения (±)-транс-1-(4-фторфенил)-3-[4-(4-метоксифенил)-5,5-диметил-2-оксопирролидин-3ил]мочевины применяли такой же способ, как описано в примере 1-1, с использованием (±)-транс-4-(4метоксифенил)-5,5-диметил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты вместо (-)-(3S*,4R*)-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Полученную (±)-транс-1-(4-фторфенил)-3-[4-(4-метоксифенил)-5,5-диметил-2-оксопирролидин-3ил]мочевину подвергали оптическому расщеплению путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (метил-трет-бутиловый эфир:этанол = 4:1, скорость потока: 15,0 мл) с использованием колонки для разделения энантиомеров (Daicel Corporation, CHIRALPAK ID). Изомер A(+) с временем удерживания 6,94 мин и изомер B(-) с временем удерживания 16,14 мин, которые представляли собой указанные соединения, получали в виде белого твердого вещества.
Изомер A(+):
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ 0.78 (3H, с), 1.22 (3H, с), 3.26 (1H, д, J=12.1 Гц), 3.72 (3H, с), 4.88 (1H, дд, J=12.1, 9.1 Гц), 6.31 (1H, д, J=9.1 Гц), 6.89 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.02 (2H, т, J=9.1 Гц), 7.25 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.34 (2H, дд, J=9.1, 4.8 Гц), 8.01 (1H, с), 8.48 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 372 (MH+).
[q]d25 = +133 (с 0.21, CHCl3).
Изомер B(-):
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.78 (3H, с), 1.22 (3H, с), 3.26 (1H, д, J=12.1 Гц), 3.72 (3H, с), 4.88
- 142 030474
(1H, дд, J=12.1, 9.1 Гц), 6.31 (1H, д, J=9.1 Гц), 6.89 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.02 (2H, т, J=9.1 Гц), 7.25 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.34 (2H, дд, J=9.1, 4.8 Гц), 8.01 (1H, с), 8.48 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 372 (MH+).
[a]D25 = -147 (с 0.21, CHCI3).
Пример 3-1.
(+)-транс-1-(4-Фторфенил)-3-[4-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.4]нонан-3-ил]мочевина.
(-)-транс-1-(4-Фторфенил)-3-[4-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.4]нонан-3-ил]мочевина.
Для получения (±)-транс-1-(4-фторфенил)-3-[4-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.4]нонан-3ил]мочевины применяли такой же способ, как описано в примере 1-1, с использованием (±)-транс-4-(4метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.4]нонан-3-карбоновой кислоты вместо (-)-(3S*,4R*)-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты. Полученную (±)-транс-1-(4-фторфенил)-3-[4(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.4]нонан-3-ил]мочевину подвергали оптическому расщеплению путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (метил-трет-бутиловый эфир:этанол = 4:1, скорость потока: 20,0 мл) с использованием колонки для разделения энантиомеров (CHIRALPAK ID). Изомер A(+) с временем удерживания 9,02 мин и изомер B(-) с временем удерживания 14,27 мин, которые представляли собой указанные соединения, получали в виде белого твердого вещества.
Изомер A(+):
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.05-1.81 (8H, м), 3.45 (1H, д, J=12.1 Гц), 3.71 (3H, с), 4.82 (1H, дд, J=12.1, 9.1 Гц), 6.31 (1H, д, J=9.1 Гц), 6.88 (2H, д, J=9.1 Гц), 7.02 (2H, т, J=9.1 Гц), 7.25 (2H, д, J=9.1 Гц), 7.34 (2H, дд, J=9.1, 4.8 Гц), 8.28 (1H, с), 8.47 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 398 (MH+).
HRMS (ESI+) для C22H25FN3O3 (MH+): рассчитано 398.18799; найдено 398.18738. [a]D 24 = +124 (с 0.31, CHCl3).
Изомер B(-):
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.05-1.81 (8H, м), 3.45 (1H, д, J=12.1 Гц), 3.71 (3H, с), 4.82 (1H, дд, J=12.1, 9.1 Гц), 6.31 (1H, д, J=9.1 Гц), 6.88 (2H, д, J=9.1 Гц), 7.02 (2H, т, J=9.1 Гц), 7.25 (2H, д, J=9.1 Гц), 7.34 (2H, дд, J=9.1, 4.8 Гц), 8.28 (1H, с), 8.47 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 398 (MH+).
HRMS (ESI+) для C22H25FN3O3 (MH+): рассчитано 398.18799; найдено 398.18880. [a]D 24 = -125 (с 0.31, CHCl3).
Пример 4-1.
(+)-транс-1-(4-Фторфенил)-3-[4-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5] декан-3-ил]мочевина. (-)-транс-1 -(4-Фторфенил)-3 - [4-(4-метоксифенил)-2-оксо-1 -азаспиро [4.5]декан-3-ил] мочевина.
Для получения (±)-транс-1-(4-фторфенил)-3-[4-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]декан-3ил]мочевины применяли такой же способ, как описано в примере 1-1, с использованием (±)-транс-4-(4метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты вместо (-)-(3S*,4R*)-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты. Полученную (±)-транс-1-(4-фторфенил)-3-[4(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]декан-3-ил]мочевину подвергали оптическому расщеплению путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (метил-трет-бутиловый эфир:этанол = 85:15, скорость потока: 15,0 мл) с использованием колонки для разделения энантиомеров (CHIRALPAK ID). Изомер A(+) с временем удерживания 12,16 мин и изомер B(-) с временем удерживания 17,07 мин, которые представляли собой указанные соединения, каждое, получали в виде белого твердого вещества.
Изомер A(+):
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.55-0.67 (1H, м), 0.76-0.92 (1H, м), 1.29-1.71 (8HX), 3.14 (1H, д, J=12.2 Гц), 3.72 (3H, с), 4.89 (1H, дд, J=12.2, 8.6 Гц), 6.31 (1H, д, J=8.6 Гц), 6.88 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.02 (2H,
- 143 030474
т, J=8.8 Гц), 7.25 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.34 (2H, дд, J=9.1, 4.8 Гц), 8.01 (1H, с), 8.48 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 412 (MH+).
HRMS (ESI+) для C23H27FN3O3 (MH+): рассчитано 412.20364; найдено 412.20364. [a]D 25 = +133 (с 0.32, CHCl3).
Изомер B(-):
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.55-0.67 (1H, m), 0.76-0.92 (1H, м), 1.29-1.71 (8H, м), 3.14 (1H, д, J=12.2 Гц), 3.72 (3H, с), 4.89 (1H, дд, J=12.2, 8.6 Гц), 6.31 (1H, д, J=8.6 Гц), 6.88 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.02 (2H, т, J=8.8 Гц), 7.25 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.34 (2H, дд, J=9.1, 4.8 Гц), 8.01 (1H, с), 8.48 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 412 (MH+).
HRMS (ESI+) для C23H27FN3O3 (MH+): рассчитано 412.20364; найдено 412.20416.
[a]D25 = -137 (с 0.31, CHCl3).
Пример 5-1.
(-)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-метилсульфинилфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина.
Мета-хлорпероксибензойную кислоту (mCPBA) (70 мг) добавляли в раствор 1-(4-фторфенил)-3[(3S ,4R )-4-(4-метилтиофенил)-2-оксопирролидин-3-ил]мочевины (100 мг) в дихлорметане (5 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным раствором дихлорметана-метанола. Экстракт промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=5:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (85 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.71 (3H, с), 3.23 (1H, т, J=9.4 Гц), 3.50-3.68 (2H, м), 4.55 (1H, дд, J=11.5, 8.5 Гц), 6.47 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.00-7.05 (2H, м), 7.32-7.37 (2H, м), 7.58-7.64 (4Н, м), 7.97 (1H, с), 8.59 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 376 (MH+).
[a]D26=-168 (c 0.14, EtOH).
Пример 6-1.
(-)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-метилсульфонилфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина. Мета-хлорпероксибензойную кислоту (mCPBA) (140 мг) добавляли в раствор 1-(4-фторфенил)-3[(3S ,4R )-4-(4-метилтиофенил)-2-оксопирролидин-3-ил]мочевины (84 мг) в дихлорметане (5 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным раствором дихлорметана-метанола. Экстракт промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=5:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (67 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.19 (3H, с), 3.25 (1H, т, J=9.7 Гц), 3.55 (1H, т, J=8.5 Гц), 3.64-3.72 (1H, м), 4.57 (1H, дд, J=10.9, 8.5 Гц), 6.49 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.00-7.05 (2H, м), 7.32-7.36 (2H, м), 7.68 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.87 (2H, д, J=8.5 Гц), 8.00 (1H, с), 8.61 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 392 (MH+).
[a]D26=-189 (c 0.14, EtOH).
- 144 030474
Пример 7-1.
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-[4(трифторметокси)фенил]мочевина.
4-(Трифторметокси)фенилизоцианат (36 мкл) добавляли в раствор (-)-(3S ,4R )-3-амино-4-(2,6дифтор-4-метоксифенил)пирролидин-2-она (58 мг) в тетрагидрофуране (2,4 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали, и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1 с последующим этилацетатом) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (94 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.27-3.31 (1H, м), 3.44 (1H, т, J=9.2 Гц), 3.74 (3H, с), 3.76-3.84 (1H, м), 4.57 (1H, дд, J=10.4, 8.6 Гц), 6.56 (1H, д, J=8.6 Гц), 6.74 (2H, д, J=10.4 Гц), 7.18 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.14 (2H, д, J=8.6 Гц), 8.06 (1H, с), 8.89 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 446 (MH+).
[a]D 27= -150 (c 0.10, EtOH).
Для получения следующих примеров с 7-2 по 7-14 применяли такой же способ, как в примере 7-1, с использованием соответствующего изоцианата.
Структуры и их спектральные данные показаны в табл. с 76 по 80.
Таблица 76
Ex.No Str. Химическое P.D.
название
7-2 н н 0 (-)-l-[(3S*,4R*)-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
QYy NH (2,6-дифтор-4- δ 3.30 (1Н, т, J = 9.8 Гц), 3.45
метоксифенил)-2- (1Н, т, J = 9.8 Гц), 3.75 (ЗН, с),
Ме<Э F оксопирролидин-3 - 3.76-3.82 (м, 1Н), 4.57 (1Н, дд,
ил]-3- J = 11.0, 8.6 Гц), 6.46 (1Н, д, J
фенилмочевина = 8.6 Гц), 6.74 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.86 (1Н, т, J = 7.3 Гц), 7.18 (2Н, дд, J = 8.6, 7.3 Гц), 7.32 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.06 (1Н, с), 8.62 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 362 (МН+). [a]D 27 = -162 (с 0.10, EtOH)
7-3 н н W W p (-)-1-[4-(трет- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
Me РГ Y 1 Me-yY F°Z "νη бутил)фенил]-3- δ 1.21 (9Η, с), 3.27-3.48 (2Н,
Me <ρ —F [(3 S*,4R*)-4-(2,6- м), 3.71-3.80 (1Н, м), 3.74 (ЗН,
MeO дифтор-4- с), 4.56 (1Н, дд, J = 11.0, 8.0
метоксифенил)-2- Гц), 6.39 (1Н, д, J = 8.0 Гц),
оксопирролидин-3 - 6.73 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 7.17-
ил]мочевина 7.23 (4Н, м), 8.04 (1Н, с), 8.51 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 418 (МН+). [α]ο27 = -117 (с 0.11, EtOH)
7-4 H H 0 (-)-4-{(3S*,4R*)-3- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
fY Y \ EtO2C Ad F°> NH [4-(2,6-дифтор-4- δ 1.28 (ЗН, τ, J = 6.8 Гц), 3.28-
O’ —F метоксифенил)-2- 3.39 (1Н, м), 3.45 (1Н, т, J = 9.2
MeO
- 145 030474
оксопирролидин-З ил]уреидо} бензойной кислоты сложный этиловый эфир Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.78-3.86 (1Н, м), 4.23 (2Н, к, J = 6.8 Гц), 4.57 (1Н, дд, J = 10.4, 8.6 Гц), 6.66 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.74 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 7.46 (2Н, д, J — 8.6 Гц), 7.79 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.08 (1Н, с), 9.13 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 434 (МН+). [a]D 27 = -161 (с 0.10, EtOH)
Таблица 77
Ex.No Str. Химическое название P.D.
7-5 η η p ιι J 4NH (-)-4(1,г- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
бифенил)-4-ил] -3 - δ 3.29-3.34 (1Н, м), 3.46 (1Η, τ,
MeO [(3 S*,4R*)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]мочевина J = 8.6 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.81 (1Н, к, J = 8.6 Гц), 4.59 (1Н, дд, J = 8.6, 8.6 Гц), 6.51 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.74 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 7.28 (1Н, т, J = 7.3 Гц), 7.38-7.43 (4Н, м), 7.50 (2Н, д, J = 9.2 Гц), 7.58 (2Н, д, J = 8.0 Гц), 8.07 (1Н, с), 8.75 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 438 (МН+). [a]D 27 = -168 (с 0.10, EtOH)
7-6 η η p (-)-1-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de)
μ ΓΎ ϊ ΊΛη ацетилфенил)-3- δ 2.45 (ЗН, с), 3.26-3.31 (1Н,
° y>F MeC) [(3S*,4R*)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]мочевина м), 3.44 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.74 (ЗН, с), 3.81 (1Н, к, J = 9.2 Гц), 4.57 (1Н, дд, J = 9.2, 8.6 Гц), 6.65 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.73 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 7.45 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.80 (2Н, д, J =
8.6 Гц), 8.07 (1Н, с), 9.11 (1Н, с)· MS (ESI+) m/z: 404 (МН+). [a]D 27 = -153 (с 0.10, EtOH)
7-7 N N МеО (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(4феноксифенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.30 (1Η, τ, J = 9.2 Гц), 3.44 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.79 (1Н, к, J = 9.2 Гц), 4.57 (1Н, т, J = 8.6 Гц), 6.47 (1Н, д, 1 = 8.6Гц), 6.74 (2Н, д, J= 11.0 Гц), 6.88-6.91 (4Н, м), 7.05 (1Н, т, J = 7.3 Гц), 7.30-7.35 (4Н, м), 8.05 (1Н, с), 8.67 (1Н, с)· MS (ESI+) m/z: 454 (МН+). [a]D 27 = -163 (с 0.10, EtOH)
- 146 030474
Таблица 78
Ex.No Str. Химическое название P.D.
7-8 н н о дуг 9 Он (-)-l-[(3S\4R*)-4(2,6-дифтор-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.28-3.33 (1Н, м), 3.40-3.49 (1Η,
yY метоксифенил)-2- м), 3.75 (ЗН, с), 3.81 (1Н, к, J =
МеО7 оксопирролидин-3 - 9.5 Гц), 4.56 (1Н, дд, J = 11.0,
ил]-3-(3- 8.0 Гц), 6.57 (1Н, д, J = 8.0 Гц),
фторфенил) 6.64-6.70 (1Н, м), 6.74 (2Η, д, J
мочевина = 10.4 Гц), 7.00 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.17-7.23 (1Н, м), 7.32-7.37 (1Н, м), 8.07 (1Η, с), 8.90 (1Н, с)· MS (ESI+) m/z: 380 (MH+). [a]D 27 = -152 (c 0.10, EtOH)
7-9 H H о AJJ о CNH MeOZ (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(3,4дифторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.27-3.36 (1Н, м), 3.40-3.48 (1Η, м), 3.75 (ЗН, с), 3.81 (1Н, к, J = 9.2 Гц), 4.56 (1Н, дд, J = 9.2, 8.6 Гц), 6.60 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.74 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.97-7.03 (1Н, м), 7.20-7.27 (1Н, м), 7.497.56 (1Н, м), 8.06 (1Н, с), 8.91 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 398 (МН+). [a]D 27 = -138 (с 0.10, EtOH)
Таблица 79
Ex.No Str. Химическое название P.D.
7-10 η η p Me JU yA MeO (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-Златил фенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1.11 (ЗН, т, J = 7.4 Гц), 2.49 (2Н, к, J = 7.4 Гц), 3.30 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.44 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.77 (1Н, к, J = 9.2 Гц), 4.56 (1Н, дд, J = 10.4, 8.6 Гц), 6.42 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.73 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 7.01 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.22 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.05 (1Н, с), 8.53 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 390 (МН+). [a]D 27= -134 (с 0.10, EtOH)
7-11 H H p yy-F Meo' (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(м-толил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.20 (ЗН, с), 3.27-3.33 (1Н, м), 3.44 (1Н, т, J = 9.5 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.76-3.82 (1Н, м), 4.56 (1Н, дд, J = 10.7, 8.3 Гц), 6.43 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 6.69 (1Н, д, J = 6.7
- 147 030474
Гц), 6.73 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 7.02-7.10 (2Н, м), 7.18 (1Н, с), 8.05 (1Н, с), 8.53 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 376 (МН+). [α]ο25= -135 (с 0.22, EtOH)
7-12 н н Р Νκ 11 YjT о Cnh (-)-1-(3- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ
цианофенил)-3- 3.25-3.35 (IH, м), 3.40-3.50 (IH,
[(3S*,4R*)-4-(2,6- м), 3.75 (ЗН, с), 3.78-3.87 (1Н,
MeO дифтор-4- м), 4.57 (1Н, дд, J = 10.7, 8.3
метоксифенил)-2- Гц), 6.74 (2Н, д, J = 11.0 Гц),
оксопирролидин-3 - 7.30-7.33 (1Н, м), 7.40 (1Н, т, J =
ил]мочевина 7.9 Гц), 7.52-7.57 (1Н, м), 7.85 (1Н, с), 8.07 (1Н, с), 9.08 (1Н, с). MS (ESP) m/z: 387 (МН+). [a]D 25 = -86 (с 0.13, EtOH)
Таблица 80
Ex.No Str. Химическое название P.D.
7-13 н н ° Ίγ Τ Cnh MeC> (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(3метоксифенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.27-3.33 (1Н, м), 3.44 (1Η, τ, J = 9.5 Гц), 3.67 (ЗН, с), 3.75 (ЗН, с), 3.80 (1Н, т, J = 9.8 Гц), 4.56 (1Н, дд, J = 11.0, 8.6 Гц), 6.43-6.47 (2Н, м), 6.74 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.80-6.83 (1Н, м), 7.04-7.10 (2Н, м), 8.05 (1Н, с), 8.63 (1Н, с). MS (ESP) m/z: 392 (МН+). [α]ο26= -173 (с 0.14, EtOH)
7-14 H H ° СТ MeC) (-)-1-[(3S*,4R*)-4(3 -фтор-5 метоксипиридин-2ил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(п-толил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.18 (ЗН, с), 3.38 (1Н, т, J = 9.5 Гц), 3.47 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.83 (ЗН, с), 3.90-4.01 (1Н, м), 4.50 (1Н, дд, J = 10.1, 8.3 Гц), 6.51 (1Н, д, J = 7.3 Гц), 6.98 (2Н, J = 8.3 Гц), 7.20 (2Н, д, J = 8.3 Гц), 7.38 (1Н, дд, J = 12.2, 2.4 Гц), 7.93 (1Н, с), 8.20 (1Н, д, J = 2.4 Гц), 8.53 (1Н, с). MS (ESP) m/z: 359 (МН+). [oi]d26=-177 (с 0.10, EtOH)
Триэтиламин (51 мкл) и дифенидфосфоридазид (83 мкл) добавляли в раствор 5-хлортиофен-2карбоновой кислоты (60 мг) в толуоле (3,7 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную температуру повышали до
- 148 030474
100°C и реакционный раствор затем перемешивали в течение 1 ч.
В реакционный раствор добавляли (-)-(3S*,4R*)-3-амино-4-(2,6-дифтор-4метоксифенил)пирролидин-2-он (71 мг) и реакционный раствор перемешивали при 100°C с течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1 с последующим этилацетатом) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (45 мг).
*Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.27-3.31 (1H, м), 3.44 (1H, т, J=9.2 Гц), 3.75 (3H, с), 3.80-3.88 (1H, м), 4.52 (1H, дд, J=11.0, 9.2 Гц), 6.20 (1H, д, J=4.3 Гц), 6.71-6.81 (4Н, м), 8.06 (1H, с), 9.94 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 402 (MH+).
[a]D27=-135 (c 0.11, EtOH).
Для получения следующих примеров с 8-2 по 8-3 применяли такой же способ, как описано в примере 8-1, с использованием соответствующего соединения карбоновой кислоты и амина. Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 81.
Таблица 81
Ex.No Str. Химическое название P.D.
8-2 н н р s-_.n Щ JI С|^Т_2Г о Χ1/ΝΗ MeOZ (-)-1-(5хлортиофен-2-ил)3-[(3S*,4R*)-4-(3фтор-5метоксипиридин-2ил)-2оксопирролидин-3 ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.30-3.37 (1Н, м), 3.46 (1Η, τ, J = 8.9 Гц), 3.83 (ЗН, с), 3.96-4.03 (1Н, м), 4.48 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 6.05-6.15 (1Н, м), 6.66 (1Н, д, J = 4.3 Гц), 7.00-7.30 (1Н, м), 7.38 (1Н, дд, J = 11.6, 2.4 Гц), 7.89 (1Н, с), 8.20 (1Н, д, J = 2.4 Гц), 10.3-10.6 (1Н, м). MS (ESI+) m/z: 385 (МН+). [а]о2б=-166 (с 0.10, EtOH)
8-3 н н ,ρ iLNH MeO (-)-1(бензо[Ь]тиофен-2nn)-3-[(3S*,4R*)-4(3 -фтор-5 метоксипиридин-2ил)-2оксопирролидин-3 ил]мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.39 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.49 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.83 (ЗН, с), 4.004.07 (1Н, м), 4.57 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 6.65 (1Н, с), 6.98-7.06 (1Н, м), 7.08 (1Н, т, J = 7.6 Гц), 7.21 (1Н, т, J = 7.6 Гц), 7.38-7.42 (1Н, м), 7.52 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 7.69 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 7.98 (1Н, с),
8.20-8.23 (1Н, м), 10.19 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 401 (МН+). [a]D 27=-157 (с 0.11, EtOH)
Пример 9-1.
Химическая формула 130
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(п-толил)мочевина.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 8-1, с использованием 4-метилбензойной кислоты вместо 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
*Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, с), 3.29-3.49 (2H, м), 3.71-3.78 (1H, м), 3.75 (3H, с), 4.56 (1H, дд, J=11.0, 8.6 Гц), 6.41 (1H, уш.с, J=8.6 Гц), 6.73 (2H, д, J=11.0 Гц), 6.98 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.20 (2H, д, J=8.6 Гц), 8.04 (1H, с), 8.51 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 376 (MH+).
- 149 030474
[a]D 27=-144 (c 0.10, EtOH). Пример 10-1.
Химическая формула 131
(-)-1-[(3S ,4R )-4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-[4(гидроксиметил)фенил]мочевина.
Гидрид диизобутилалюминия (1,0 мл, 1,04 моль/л раствор в гексане) добавляли в раствор сложного этилового эфира (-)-4-{3-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]уреидо}бензойной кислоты (87 мг) в дихлорметане (2,5 мл) при охлаждении на льду с получением реакционного раствора.
Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. В реакционный раствор добавляли 10% водный раствор тартрата калия-натрия и этилацетат, и смесь перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = 50:1 с последующей смесью этилацетат:метанол = 4:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (66 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.30 (1H, дд, J=9.8, 9.2 Гц), 3.44 (1H, т, J=9.2 Гц), 3.75 (3H, с), 3.753.81 (1H, м), 4.36 (2H, д, J=5.5 Гц), 4.56 (1H, дд, J=11.0, 8.6 Гц), 4.99 (1H, т, J=5.5 Гц), 6.43 (1H, д, J=7.9 Гц), 6.73 (2H, д, J=11.0 Гц), 7.12 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.27 (2H, д, J=8.6 Гц), 8.05 (1H, с), 8.58 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 392 (MH+).
[«]d27=-159 (c 0.10, EtOH).
Пример 11-1.
Химическая формула 132
(-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]уреидо}-Nметилбензамид.
Водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л (0,28 мл) добавляли в раствор сложного этилового эфира (-)-4-{3-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]уреидо}бензойной кислоты (100 мг) в метаноле (2,4 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 9 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, в остаток добавляли соляную кислоту с концентрацией 1 моль/л при охлаждении на льду для подкисления смеси (pH: 1) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 4-{3-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]уреидо}бензойной кислоты в качестве промежуточного соединения.
Гексафторфосфат метанаминия 2-(Ш-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU) (92 мг) добавляли в раствор полученной 4-{3-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2оксопирролидин-3-ил]уреидо}бензойной кислоты (45 мг), метиламина (45 мкл, 12 моль/л водный раствор) и диизопропилэтиламина (DIEA) (40 мкл) в ХА'-диметидформамиде (1,1 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (17 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, с), 3.55-3.25 (2H, м), 3.75 (3H, с), 3.76-3.86 (1H, м), 4.524.61 (1H, м), 6.61 (1H, уш.с), 6.70-6.79 (2H, м), 7.34-7.41 (2H, м), 7.63-7.71 (2H, м), 8.07 (1H, с), 8.16-8.23 (1H, уш.с), 8.93 (1H, уш.с).
MS (ESI-) m/z: 417 (M-H)-. [«]d28=-159 (c 0.10, DMSO).
- 150 030474
Пример 12-1.
Химическая формула 133
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-Этил-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил)мочевина.
Трифторуксусную кислоту (0,4 мл) добавляли в раствор сложного трет-бутилового эфира [(3S ,4R )-1-этил-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (63 мг) в дихлорметане (2 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, в остаток добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для доведения рН водного слоя до 9. В раствор, состоящий из двух слоев, добавляли 4-фторфенилизоциант (20 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=4:1 с последующим этилацетатом) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (48 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.21 (3H, т, J=7.3 Гц), 3.31-3.45 (2H, м), 3.52-3.61 (1H, м), 3.71-3.77 (2H, м), 3.80 (3H, с), 4.24 (1H, дд, J=9.8, 6.7 Гц), 6.13 (1H, уш.с), 6.76 (2H, т, J=8.6 Гц), 6.89 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.06-7.10 (2H, м), 7.24 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.84 (1H, уш.с).
MS (ESI+) m/z: 372 (MH+).
[a]D 24= -135 (с 0.30, EtOH).
Для получения следующих примеров с 12-2 по 12-15 применяли такой же способ, как описано в примере 12-1, с использованием соответствующего соединения Boc.
Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 82-87.
Таблица 82
Ex.No Str. Химическое название P.D.
12-2 и \ О N^CO2 Et 2-{(3S*,4R*)-3-[3(4- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 1.29 (ЗН, т, J = 7.4 Гц), 3.61
МеО фторфенил)уреидо] (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.72 (1Н,
-4-(4- т, J = 9.2 Гц), 3.79 (ЗН, с),
метоксифенил)-2- 3.81-3.89 (1Н, м), 3.95 (1Н,
оксопирролидин-1 - д, J = 17.8 Гц), 4.17-4.25
ил}уксусной (2Н, м), 4.37 (1Н, д, J =17.8
кислоты сложный Гц), 4.39-4.43 (1Н, м), 6.12
этиловый эфир (1Н, уш.с), 6.73 (2Н, т , J = 8.6 Гц), 6.88 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.05-7.09 (2Н, м), 7.27 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.80 (1Н, уш.с). MS (ESI+) m/z: 430 (МН+).
- 151 030474
Таблица 83
Ex.No Str. Химическое P.D.
название
12-3 Id Id /?Me> Me MeO 2-{(3S*,4R*)-3-[3(4фторфенил)уреидо] -4-(4метоксифенил)-2оксопирролидин-1 ил}-2метилпропионовой кислоты сложный этиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 1.18 (ЗН, т, J = 7.4 Гц), 1.52 (ЗН, с), 1.57 (ЗН, с) 3.38 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.68 (1Н, к, J = 9.2 Гц), 3.79 (ЗН, с), 3.83 (1Н, т, J = 8.6 Гц), 4.10 (2Н, к, J = 7.4 Гц), 4.80 (1Н, дд, J = 11.6, 9.2 Гц), 5.87 (1Н, уш.д, J = 8.6 Гц), 6.73 (2Н, т, J = 9.2 Гц), 6.89 (2Н, д, 1 = 8.6Гц), 7.10 (2Н, дд, J = 9.2, 4.9 Гц), 7.30 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.88 (1Н, уш.с). MS (ESI+) m/z: 458 (МН+).
12-4 Id Id Y Me Y°H MeCf^ (-)-1-(4фторфенил)-3[(3S*,4R*)-1-(1гидрокси-2метилпропан-2-ил)4-(4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 1.39 (ЗН, с), 1.41 (ЗН, с), 3.42-3.53 (2Н, м), 3.71 (1Н, к, J = 9.6 Гц), 3.80 (ЗН, с), 3.98-4.06 (2Н, м), 4.17-4.24 (2Н, м), 6.49 (1Н, уш.с), 6.70-6.75 (2Н, м), 6.89 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.03-7.08 (2Н, м), 7.21 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.56 (1Н, с). MS (ESP) m/z: 416 (МН+). [а]о27 = -ПЗ (с 0.31, EtOH).
- 152 030474
Таблица 84
Ex.No Str. Химическое P.D.
название
12-5 н н ο Μ ϊ ) ΝΗ А У F (-)-cis MeO (-)-l-[4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(4фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.13 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 3.31 (ЗН, с), 3.72-3.76 (1Н, м), 4.18-4.23 (1Н, м), 4.61 (1Н, дд, 1 = 9.8, 6.7 Гц), 6.04 (1Н, д, J = 6.7 Гц), 6.66 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.97-7.05 (2Н, м), 7.22-7.26 (2Н, м), 8.06 (1Н, с), 8.65 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 380 (МН+). [a]D 25 -239 (с 0.10, EtOH)
12-6 H H ° У у F (+)-cis MeC> (+)-1-[4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(4фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.13 (1Η, д, J = 10.4 Гц), 3.31 (ЗН, с), 3.72-3.76 (1Н, м), 4.18-4.23 (1Н, м), 4.61 (1Н, дд, 1 = 9.8, 6.7 Гц), 6.04 (1Н, д, J = 6.7 Гц), 6.66 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.97-7.05 (2Н, м), 7.22-7.26 (2Н, м), 8.06 (1Н, с), 8.65 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 380 (МН+). [a]D 25 +188 (с 0.10, EtOH)
12-7 η h p 1 I Д T NH fY"7 CE (-)-cis MeO (-)-1-[4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(п-толил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 2.17 (ЗН, с), 3.12 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 3.71 (ЗН, с), 3.72-3.76 (1Н, м), 4.17-4.23 (1Н, м), 4.61 (1Н, дд, 1 = 9.8, 6.7 Гц), 6.01 (1Н, д, J = 6.7 Гц), 6.66 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.97 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.11 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.04
(1Н, с), 8.49 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 376 (МН+). [a]D 26 -142 (с 0.12, EtOH)
- 153 030474
Таблица 85
Ex.No Str. Химическое название P.D.
12-8 f η Τ Τνη X /У F (+)-cis MeO7 (+)-l-[4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(п-толил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 2.17 (ЗН, с), 3.12 (1Н, д, J = 10.4 Гц), 3.71 (ЗН, с), 3.72-3.76 (1Н, м), 4.17-4.23 (1Н, м), 4.61 (1Н, дд, J = 9.8, 6.7 Гц), 6.01 (1Н, д, J = 6.7 Гц), 6.66 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.97 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.11 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.04 (1Н, с), 8.49 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 376 (МН+). [ot]D 26 +125 (с 0.11, EtOH)
12-9 H H p σχχ ул F (-)-cis MeO7 (-)-44-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3фенилмочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.13 (1Η, д, J = 10.4 Гц), 3.71 (ЗН, с), 3.74 (1Н, дд, J = 10.4, 8.6 Гц), 4.21 (1Н, т, J = 8.0 Гц), 4.62 (1Н, дд, J = 9.8, 6.7 Гц), 6.08 (1Н, д, J = 6.7 Гц), 6.66 (2Н, д, J = 13.8 Гц), 6.85 (1Н, т, J = 7.4 Гц), 7.17 (2Н, т, J = 7.3 Гц), 7.23 (2Н, т, J = 7.3 Гц), 8.06 (1Н, с), 8.62 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 362 (МН+). [ot]D 26 —201 (с 0.10, EtOH)
- 154 030474
Таблица 86
Ex.No Str. Химическое название P.D.
12-10 и и о σΝΛΥ (+)-l-[4-(2,6дифтор-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.13 (1Н, д, J = 10.4
У F (+)-cis метоксифенил)-2- Гц), 3.71 (ЗН, с), 3.74 (1Н,
MeO оксопирролидин-3 - дд, J = 10.4, 8.6 Гц), 4.21
ил]-3- (1Н, т, J = 8.0 Гц), 4.62 (1Н,
фенилмочевина дд, J = 9.8, 7.3 Гц), 6.08 (1Н, д, J = 7.3 Гц), 6.66 (2Н, д, J = 13.8 Гц), 6.85 (1Н, т, J = 7.4 Гц), 7.17 (2Н, т, J = 7.3 Гц), 7.23 (2Н, т, J = 7.3 Гц), 8.05 (1Н, с), 8.62 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 362 (МН+). [a]D 26 +242 (с 0.10, EtOH)
12-11 НН» Jt J > yNH (-)-1-(4хлорфенил)-3 - [4-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.29 (1Η, τ, J = 7.4 Гц),
Cl О метоксифенил)-2- 3.67-3.72 (5Н, м), 4.59 (1Н,
MeOZ (-)-cis оксопирролидин-3 - т, J = 6.7 Гц), 5.80 (1Н, д, J
ил]мочевина = 6.7 Гц), 6.85 (2Н, д, J=8.6 Гц), 7.05 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.23 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.32 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.10 (1Н, с), 8.74 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 360 (МН+). [a]D 25 -260 (с 0.10, EtOH)
12-12 H H 9 ΧΎ Τ Ύ3νη (+)-1-(4хлорфенил)-3 - [4-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.29 (1Η, τ, J = 7.4 Гц),
c 0 метоксифенил)-2- 3.67-3.72 (5Н, м), 4.59 (1Н,
MeC)^ (+)-cis оксопирролидин-3 - т, J = 6.7 Гц), 5.80 (1Н, д, J
ил]мочевина = 6.7 Гц), 6.85 (2Н, д, J=8.6 Гц), 7.05 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.23 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.32 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.10 (1Н, с), 8.74 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 360 (МН+). [a]D 25 +23 5 (с 0.10, EtOH)
- 155 030474
Таблица 87
Ex.No Str. Химическое название P.D.
12-13 н н 2 (+)-1-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-
jfj Y Х™ фторфенил)-3-[4- de) δ 3.25-3.29 (1Н, м), 3.68-
(4-метоксифенил)- 3.72 (5Н, м), 4.59 (1Н, т, J =
MeO/^ (+)-cis 2-оксопирролидин- 6.7 Гц), 5.69 (1Н, д, J = 6.7
3-ил] мочевина Гц), 6.85 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.00-7.06 (4Н, м), 7.28-7.31 (2Н, м), 8.09 (1Н, с), 8.59 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 344 (МН+). [a]D 25 +28 8 (с 0.10, EtOH)
12-14 н н 2 (+)-1-[4-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-
JjJ X L·/ метоксифенил)-2- de) δ 2.19 (ЗН, с), 3.26-3.29
Me^ /==5
V/ оксопирролидин-3 - (1Н, м), 3.69-3.71 (5Η, м),
МеО (+)-cis ил]-3-(п-толил) 4.59 (1Η, τ, J = 6.7 Гц), 5.67
мочевина (1Н, д, J = 6.7 Гц), 6.85 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 6.99 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.04 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.17 (2Н, м), 8.08 (1Н,
с), 8.44 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 340 (МН+). [a]D 25 +177 (с 0.12, EtOH)
12-15 и и 5? (+)-1-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-
фторфенил)-3-[1- de) δ 3.29-3.39 (2Η, м), 3.46
МеО (+)-cis (2-гидроксиэтил)-4- (1Н, д, J = 9.8 Гц), 3.57 (2Н,
(4-метоксифенил)- к, 1 = 5.5Гц), 3.66 (1Н, т, J =
2-оксопирролидин- 8.0 Гц), 3.69 (ЗН, с), 3.86
3-ил] мочевина (1Н, дд, J = 10.4, 6.7 Гц), 4.69 (1Н, т, J = 8.0 Гц), 4.86 (1Н, уш.с), 5.76 (1Н, уш.с), 6.84 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.007.06 (4Н, м), 7.29 (2Н, дд, J = 9.2, 5.5 Гц), 8.65 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 388 (МН+). [a]D 25 +155 (с 0.11, EtOH)
Пример 13-1.
Химическая формула 134
Сложный этиловый эфир 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2оксопирролидин-1 -ил}пропионовой кислоты.
Трифторуксусную кислоту (3 мл) добавляли в раствор сложного этилового эфира 2-{(3S ,4R )-3[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1 -ил]пропионовой кислоты (651 мг) в дихлорметане (12 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и в остаток добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для доведения рН водного слоя до 9. В раствор, состоящий из двух слоев, добавляли 4-фторфенилизоцианат
- 156 030474
(180 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1 с последующей смесью 1:3) с получением изомера A (298 мг) в виде низкополярной фракции и изомера B (276 мг) в виде высокополярной фракции, которые представляли собой указанные соединения в виде твердых веществ белого цвета.
Изомер A:
1Н-ЯМР (400 МГц, CDClз) δ 1.26 (3Н, т, J=7.3 Гц), 1.48 (3Н, д, J=7.4 Гц), 3.35 (1Н, т, J=11.0 Гц), 3.56-3.64 (1Н, м), 3.75 (1Н, д, J=9.2 Гц), 3.79 (3Н, с), 4.13-4.21 (2Н, м), 4.84 (1Н, к, J=7.4 Гц), 5.02 (1Н, дд, J=11.6, 9.2 Гц), 5.65 (1Н, д, J=9.2 Гц), 6.78 (2Н, д, J=9.2 Гц), 6.88 (2Н, д, J=9.2 Гц), 7.14 (2Н, дд, J=4.9, 9.2 Гц), 7.28 (2Н, д, J=9.2 Гц), 7.87 (1Н, уш.с).
MS (eSI+) m/z: 444 (МН+).
[u]d25 = -102 (с 0.21, ЕЮН).
Изомер B:
1Н-ЯМР (400 МГц, CDClз) δ 1.28 (3Н, т, J=6.7 Гц), 1.52 (3Н, д, J=7.9 Гц), 3.52 (1Н, т, J=8.6 Гц), 3.80 (3Н, с), 3.77-3.88 (2Н, м), 4.16-4.22 (3Н, м), 4.90 (1Н, к, J=7.9 Гц), 6.13 (1Н, уш.с, J=6.7 Гц), 6.72-6.77 (2Н, м), 6.89 (2Н, д, J=8.6 Гц), 7.04-7.08 (2Н, м), 7.26 (2Н, д, J=8.6 Гц), 7.72 (1Н, уш.с).
MS (ESI+) m/z: 444 (МН+).
[a]D25 = -94 (с 0.21, ЕЮН).
Пример 14-1.
(±)-транс-1 -(4-Хлорфенил)-3-[1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]мочевина.
Трифторуксусную кислоту (1,5 мл) и воду (0,5 мл) добавляли в раствор сложного трет-бутилового эфира (±)-транс-1-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]карбаминовой кислоты (1,2 г) в дихлорметане (2 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, в остаток добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для доведения рН водного слоя до 9, и добавляли смешанный раствор этилацетата-метанола (5:1) (10 мл). В раствор, состоящий из двух слоев, добавляли 4-хлорфенилизоцианат (396 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат с последующей смесью этилацетат:метанол = 4:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (500 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.13-3.20 (1Н, м), 3.35-3.45 (3Н, м), 3.52 (2Н, к, J=5.7 Гц), 3.61 (1Н, т, J=6.7 Гц), 3.71 (3Н, с), 4.57 (1Н, т, J=10.0 Гц), 4.75 (1Н, т, J=5.8 Гц), 6.52 (1Н, д, J=9.1 Гц), 6.88 (2Н, д, J=8.5 Гц), 7.23 (2Н, д, J=9.1 Гц), 7.29 (2Н, д, J=9.1 Гц), 7.38 (2Н, д, J=8.5 Гц), 8.71 (1Н, с).
MS (ESI+) m/z: 404 (M^).
(+)-транс-1-(4-Хлорфенил)-3-[1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]мочевина.
(-)-транс-1-(4-Хлорфенил)-3-[1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]мочевина.
(±)-транс-1 -(4-Хлорфенил)-3-[1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]мочевину подвергали оптическому расщеплению путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (гексан:этанол =1:1, скорость потока: 15,0 мл) с использованием колонки для разделения энантиомеров (CHIRALPAK ID).
- 157 030474
Изомер A(-) с временем удерживания 7,91 мин и изомер B(+) с временем удерживания 17,78 мин, которые представляли указанные соединения, получали, каждый, в виде белого твердого вещества.
Изомер A(-):
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.13-3.20 (1H, м), 3.35-3.45 (3H, м), 3.52 (2H, к, J=5.7 Гц), 3.61 (1H, т, J=6.7 Гц), 3.71 (3H, с), 4.57 (1H, т, J=10.0 Гц), 4.75 (1H, т, J=5.8 Гц), 6.52 (1H, д, J=9.1 Гц), 6.88 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.23 (2H, д, J=9.1 Гц), 7.29 (2H, д, J=9.1 Гц), 7.38 (2H, д, J=8.5 Гц), 8.71 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 404 (MH+).
[a]D25=-140 (c 0.1, EtOH).
Изомер B(+):
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.13-3.20 (1H, м), 3.35-3.45 (3H, м), 3.52 (2H, к, J=5.7 Гц), 3.61 (1H, т, J=6.7 Гц), 3.71 (3H, с), 4.57 (1H, т, J=10.0 Гц), 4.75 (1H, т, J=5.8 Гц), 6.52 (1H, д, J=9.1 Гц), 6.88 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.23 (2H, д, J=9.1 Гц), 7.29 (2H, д, J=9.1 Гц), 7.38 (2H, д, J=8.5 Гц), 8.71 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 404 (MH+).
[a]D26=+140 (c 0.1, EtOH).
Пример 16-1.
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-Фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}уксусная
кислота.
Водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л (0,6 мл) добавляли в раствор сложного этилового эфира 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1ил}уксусной кислоты (258 мг) в метаноле (3,0 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли соляную кислоту с концентрацией 1 моль/л для подкисления реакционного раствора (pH:1), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (228 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.34 (1H, т, J=9.8 Гц), 3.44-3.51 (1H, м), 3.63 (1H, т, J=8.6 Гц), 3.71 (3H, с), 3.93 (1H, д, J=17.7 Гц), 4.05 (1H, д, J=17.7 Гц), 4.51-4.56 (1H, м), 6.56 (1H, д, J=9.2 Гц), 6.89 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.03 (2H, т, J=8.6 Гц), 7.28 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.33-7.37 (2H, м), 8.58 (1H, с), 12.9 (1H, уш.с).
MS (ESI+) m/z: 402 (MH+).
[a]D24 = -90 (c 0.31, EtOH).
Для получения следующих примеров с 16-2 по 16-3 применяли такой же способ, как описано в примере 16-1, с использованием соотвествующего соединения сложного эфира. Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 88.
- 158 030474
Таблица 88
Ref.No Str. Химическое название P.D.
16-2 Н Н О дЛк yrF МеО7 (-)-2-((3 S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-3 [3-(4фторфенил)уреидо] -2оксопирролидин-1 ил}уксусная кислота Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.51-3.60 (2Н, м), 3.723.82 (1Н, м), 3.75 (ЗН, с), 3.87 (1Н, д, J = 17.0 Гц), 4.12 (1Н, д, J = 17.0 Гц), 4.70 (1Н, дд, J = 10.4, 8.6 Гц), 6.61 (1Н, уш.с), 6.716.6.78 (2Н, м), 7.01 (2Н, т, J = 9.2 Гц), 7.33 (2Н, дд, J = 9.2, 4.9 Гц), 8.68 (1Н, с), 12.9 (1Н, уш.с). MS (ESI+) m/z: 438 (МН+). [a]D 28 = -115 (с 0.08, EtOH)
16-3 н н ° JiNYrk ^2Н (-)-2-((3 S*,4R*)-4(6-фтор-2,3дигидробензофуран -5-ил)-3-[3-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.12 (2Н, τ, J = 8.6 Гц), 3.40-3.52 (1Н, м), 3.59 (1Η, τ, J =8.6 Гц), 3.66 (1Н,т, J =
фторфенил)уреидо] -2оксопирролидин-1 ил(уксусная кислота 9.8 Гц), 3.90 (1Н, д, J= 17.7 Гц), 4.03 (1Н, д, J = 17.7 Гц), 4.55 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 4.61-4.65 (1Н, м), 6.60-6.70 (1Н, м), 6.65 (1Н, д, J= 11.0 Гц), 7.03 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 7.32-7.37 (ЗН, м), 8.67 (1Н, с), 12.99 (1Н, уш.с). MS (ESP) m/z: 432 (МН+). [a]D 26 = -120 (с 0.13, DMSO)
Пример 17-1.
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-Фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}-Nметилацетамид.
1-Гидроксибензотриазол (46 мг), метиламин (0,5 мл, 2 моль/л раствор в тетрагидрофуране) и 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (53 мг) добавляли в раствор (-)-2-{(3S ,4R )-3-[3-(4фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил)уксусной кислоты (103 мг) в тетрагидрофуране (1,3 мл) при охлаждении с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционный раствор добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали препаративной TLC (хлороформ:метанол =9:1), и сырой продукт промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (81 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.83 (3H, д, J=4.9 Гц), 3.50 (1H, дд, J=9.8, 6.7 Гц), 3.57 (1H, д, J=17.1 Гц), 3.77 (1H, т, J=7.4 Гц), 3.80 (3H, с), 3.88-3.94 (1H, м), 4.00 (1H, т, J=9.8 Гц), 4.64 (1H, д, J=17.1 Гц), 6.67 (2H, т, J=8.6 Гц), 6.89 (2H, д, J=8.6 Гц), 6.92-6.96 (2H, м), 7.04 (1H, д, J=6.7 Гц), 7.15 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.80 (1H, уш.с), 7.87 (1H, д, J=4.9 Гц).
- 159 030474
MS (ESI+) m/z: 415 (MH+).
[a]D25 = -152 (c 0.31, EtOH).
Для получения следующих примеров с 17-2 по 17-3 применяли такой же способ, как описано в примере 17-1, с использованием соответствующего соединения карбоновой кислоты и амина. Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 89.
Таблица 89
Ref.No Str. Химическое P.D.
название
17-2 χύ ρ ->ΝΗ Ο Me (-)-2-((3 S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 2.61 (ЗН, д, J = 4.9 Гц),
MeO7 метоксифенил)-3 - 3.49-3.58 (2Н, м), 3.76 (ЗН,
[3-(4- с), 3.82 (1Н, к, J = 10.4 Гц),
фторфенил)уреидо] 3.88 (2Н, с), 4.60 (1Н, дд, J
-2- = 10.4, 8.6 Гц), 6.68 (1Н,
оксопирролидин-1 - уш.с), 6.71-6.79 (2Н, м),
ππ}-Ν- 7.01 (2Н, т, J = 9.2 Гц), 7.33
метилацетамид (2Н, дд, J = 9.2, 4.9 Гц), 7.92 (1Н, к, J = 4.9 Гц), 8.85 (1Н, с)· MS (ESI+) m/z: 451 (МН+). [a]D 27 = -156 (с 0.11, EtOH)
17-3 р/УП О ->nh2 о (-)-2-((3 S*,4R*)-4(6-фтор-2,3- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.13 (2Η, τ, J = 8.6 Гц),
0х F дигидробензофуран 3.27-3.39 (1Н, м), 3.56 (1Η,
-5-ил)-3-[3-(4- τ, J = 8.6 Гц), 3.68-3.75 (1Н,
фторфенил)уреидо] м), 3.78 (1Η, д, J= 16.5 Гц),
-2- 3.86 (1Н, д, J = 16.5 Гц),
оксопирролидин-1 - 4.55 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 4.65
ил (ацетамид (1Н, дд, J = 10.7, 8.9 Гц),
6.59-6.64 (1Н, м), 6.64 (1Н, д, J = 11.0 Гц), 7.01-7.05 (2Н, м), 7.19 (1Н, с), 7.347.43 (4Н, м), 8.77 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 431 (МН+). [a]D 27 = -145 (с 0.11, EtOH)
Пример 18-1.
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-Фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1ил}пропионовая кислота (изомер A).
Такой же способ, как описано в примере 16-1, с использованием сложного этилового эфира (-)-2{(3S*,4R*)-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}пропионовой кислоты (изомер A) вместо сложного этилового эфира 2-{(3S ,4R )-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}уксусной кислоты применяли для получения указанного соединения в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, д, J=7.4 Гц), 3.27-3.41 (2H, м), 3.61 (1H, т, J=9.1 Гц), 3.71 (3H, с), 4.58 (1H, к, J=7.4 Гц), 4.66 (1H, дд, J=11.6, 9.2 Гц), 6.55 (1H, д, J=9.2 Гц), 6.88 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.03 (2H, т, J=8.6 Гц), 7.31-7.36 (4Н, м), 8.46 (1H, с), 12.8 (1H, уш.с).
MS (ESI+) m/z: 416 (MH+).
[a]D 25=-103 (с 0.33, EtOH).
- 160 030474
Пример 19-1.
Химическая формула 140
(-)-2-{^*^*)-3-[3-(4-Фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}-Кметилпропионамид (изомер A).
Такой же способ, как описано в примере 17-1, применяли с использованием (-)-2-{(3S ,4R )-3-[3-(4фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}пропионовой кислоты (изомер А) вместо (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}уксусной кислоты для получения указанного соединения в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, д, J=7.3 Гц), 2.62 (3H, д, J=4.9 Гц), 3.28 (1H, т, J=9.8 Гц), 3.43-3.51 (1H, м), 3.68 (1H, т, J=8.6 Гц), 3.71 (3H, с), 4.48-4.55 (2H, м), 6.54 (1H, д, J=9.2 Гц), 6.87 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.04 (2H, т, J=8.6 Гц), 7.31-7.38 (4Н, м), 7.83 (1H, д, J=4.9 Гц), 8.67 (1H, уш.с).
MS (ESI+) m/z: 429 (MH+). [a]D25 = -199 (с 0.34, EtOH). Пример 20-1.
(-)-2-{^*^*)-3-[3-(4-Фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1ил}пропионовая кислота (изомер B).
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 16-1, с использованием сложного этилового эфира (-)-2-{^*^*)-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}пропионовой кислоты вместо сложного этилового эфира 2{(3S ,4R )-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}уксусной кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, д, J=7.4 Гц), 3.20 (1H, т, J=9.2 Гц), 3.43-3.50 (1H, м), 3.683.74 (1H, м), 3.72 (3H, с), 4.49 (1H, дд, J=11.0, 8.6 Гц), 4.62 (1H, к, J=7.4 Гц), 6.53 (1H, д, J=8.6 Гц), 6.90 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.03 (2H, т, J=9.2 Гц), 7.27 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.32-7.38 (2H, м), 8.61 (1H, с), 12.9 (1H, уш.с).
MS (ESI+) m/z: 416 (MH+). [a]D25=-111 (c 0.32, EtOH). Пример 21-1.
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-Фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}-Nметилпропионамид (изомер B).
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 17-1, с использованием (-)-2-{^*^*)-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1ил}пропионовой кислоты (изомер B) вместо (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}уксусной кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, д, J=7.3 Гц), 2.57 (3H, д, J=4.9 Гц), 3.24 (1H, т, J=9.8 Гц), 3.34-3.44 (1H, м), 3.66 (1H, т, J=8.6 Гц), 3.72 (3H, с), 4.56 (1H, к, J=7.3 Гц), 4.69 (1H, дд, J=11.6, 9.2 Гц), 6.50 (1H, д, J=9.2 Гц), 6.89 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.03 (2H, т, J=9.2 Гц), 7.30 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.34-7.38 (2H, м), 7.87 (1H, д, J=4.9 Гц), 8.60 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 429 (MH+). [a]D 25= -94 (с 0.30, EtOH).
- 161 030474
Пример 22-1.
2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-Фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}-2метилпропионовая кислота.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 16-1, с использованием сложного этилового эфира 2-{(3S ,4R )-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)2-оксопирролидин-1-ил}-2-метилпропионовой кислоты вместо сложного этилового эфира 2-{(3S ,4R )-3[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}пропионовой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.52 (3H, с), 1.53 (3H, с), 3.36 (1H, т, J=9.2 Гц), 3.60-3.80 (1H, м), 3.76 (3H, с), 3.78-3.86 (1H, м), 4.60-4.68 (1H, м), 6.06 (1H, уш.с), 6.72-6.78 (2H, м), 6.84 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.077.13 (2H, м), 7.23 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.61 (1H, уш.с).
MS (ESI+) m/z: 430 (MH+).
Пример 22-2.
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-Фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-2оксопирролидин-1-ил}-2-метилпропионовая кислота.
Водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л (0,2 мл) добавляли в раствор сложного этилового эфира 2-{(3S ,4R )-4-(6-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-2оксопирролидин-1-ил}-2-метилпропионовой кислоты (18 мг) в метаноле (0,2 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В реакционный раствор добавляли соляную кислоту с концентрацией 1 моль/л для доведения рН реакционного раствора до 1, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли воду, и осадок собирали путем фильтрации и очищали препаративной TLC (хлороформ:метанол = 10:1) с получением указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества (4,4 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, с), 1.42 (3H, с), 3.12 (2H, т, J=8.6 Гц), 3.28-3.37 (1H, м), 3.47-3.59 (1H, м), 3.70 (1H, т, J=8.3 Гц), 4.53-4.62 (3H, м), 6.64 (1H, д, J=11.6 Гц), 6.70 (1H, уш.с), 7.02 (2H, т, J=8.9 Гц), 7.31-7.40 (3H, м), 8.73 (1H, уш.с), 12.47 (1H, уш.с).
MS (ESI+) m/z: 460 (MH+).
[«]d27= -163 (с 0.09, DMSO).
Пример 23-1.
Химическая формула 145
(-)-2-{(3S ,4R )-3-[3-(4-Фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}-Н2диметилпропионамид.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 17-1, с использованием 2-{(3S ,4R )-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-1-ил}-2метилпропионовой кислоты вместо (-)-2-{(3S ,4R )-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2оксопирролидин-1-ил}уксусной кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 1.53 (3H, с), 1.72 (3H, с), 2.69 (3H, д, J=4.9 Гц), 3.45-3.49 (1H, м), 3.80 (3H, с), 3.85 (2H, дд, J=7.3, 4.3 Гц), 3.93-3.98 (1H, м), 6.73 (1H, уш.с), 6.78 (2H, т, J=9.2 Гц), 6.89 (2H, т, J=8.6 Гц), 7.08 (2H, дд, J=9.2, 4.9 Гц), 7.17 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.36 (1H, д, J=4.3 Гц), 7.88 (1H, уш.с).
MS (ESI+) m/z: 443 (MH+).
[α]η29=-109 (c 0.31, EtOH).
Пример 24-1.
- 162 030474
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4фторфенил)мочевина.
10% Палладий на углероде (10 мг) добавляли в раствор сложного бензилового эфира [(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (100 мг) в этаноле (5 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (3S*,4R*)-3-амино-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-метилпирролидин-2-она в виде бесцветного маслянистого промежуточного соединения. 4-Фторфенилизоцианат (28 мкл) добавляли в раствор полученного (3S ,4R )-3-амино-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-метилпирролидин-2-она (66 мг) в тетрагидрофуране (2,6 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1 с последующим этилацетатом) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (91 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.81 (3H, с), 3.40 (1H, дд, J=9.8, 9.2 Гц), 3.53 (1H, т, J=9.2 Гц), 3.733.81 (1H, м), 3.75 (3H, с), 4.57 (1H, дд, J=9.8, 8.6 Гц), 6.52 (1H, д, J=8.6 Гц), 6.74 (2H, д, J=11.0 Гц), 6.977.05 (2H, м), 7.30-7.36 (2H, м), 8.72 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 394 (MH+).
[a]D27=-143 (c 0.10, EtOH).
Для получения следующих примеров с 24-2 по 24-24 применяли такой же способ, как описано в примере 24-1, с использованием соответствующего соединения Gbz и изоцианата.
Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 90-100.
Таблица 90
Ex.No Структура Химическое название P.D.
24-2 н н θ ΓτΥΑΑ Ме-M ГОА (-)-1-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 2.18 (ЗН, с), 2.81 (ЗН,
yAF метоксифенил)-1 - с), 3.40 (1Н, т, J = 9.2 Гц),
MeO метил-2- 3.52 (1Н, т, J = 7.8 Гц), 3.71-
оксопирролидин-3 - 3.80 (1Н, м), 3.75 (ЗН, с),
ил]-3-(п-толил) 4.56 (1Н, дд, J = 10.4, 8.6
мочевина Гц), 6.51 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.70-6.78 (2Н, м), 6.98 (2Н, д, J = 8.0 Гц), 7.21 (2Н, д, J = 8.0 Гц), 8.59 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 390 (МН+). [a]D 27 = -120 (с 0.14, EtOH)
- 163 030474
24-3 Η Η Ρ 1 1 Д ί Ν—Me ncAA F ° A7 (-)-1-(4цианофенил)-3- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 2.81 (ЗН, с), 3.41 (1Н,
trF [(3S*,4R*)-4-(2,6- т, 1 = 9.8Гц), 3.54 (1Н,т, J =
MeO дифтор-4- 9.8 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.80
метоксифенил)-1 - (1Н, к, J = 9.8 Гц), 4.58 (1Н,
метил-2- т, J = 9.8 Гц), 6.71-6.78 (2Н,
оксопирролидин-3 - м), 6.85 (1Н, уш.д, J = 7.9
ил]мочевина Гц), 7.51 (2Н, д, J = 8.0 Гц), 7.62 (2Н, д, J = 8.0 Гц), 9.34 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 401 (МН+). [a]D 27 = -176 (с 0.11, EtOH)
24-4 H H p /vnynA ]| Τ Π Г N-Me С1ЛМ* FyA (-)-1-(6хлорпирид ин-3 -ил)- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 2.81 (ЗН, с), 3.41 (1Н,
)3rF 3-[(3S*,4R*)-4-(2,6- т, J = 9.8 Гц), 3.53 (1Н,т, J =
MeO дифтор-4- 9.8 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.80
метоксифенил)-1 - (1Н, к, J = 9.8 Гц), 4.57 (1Н,
метил-2- т, J = 9.8 Гц), 6.70-6.79 (2Н,
оксопирролидин-3 - м), 6.94 (1Н, уш.с), 7.32
ил]мочевина (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.87 (1Н, дд, J = 8.6, 3.1 Гц), 8.35 (1Н, д, J = 3.1 Гц), 9.24 (1Н, уш.с). MS (ESI+) m/z: 411 (МН+). [a]D 27 = -197 (с 0.11, EtOH)
Таблица 91
Ex.No Структура Химическое название P.D.
24-5 и и ρ (-)-1- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-
ru РПлме (бензо[Ь]тиофен-2- de) δ 2.83 (ЗН, с), 3.43 (1Н,
mi)-3-[(3S*,4R*)-4- т, J = 9.8 Гц), 3.55 (1Н,т, J =
MeO7 (2,6-дифтор-4- 9.8 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.83
- 164 030474
метоксифенил)-1 метил-2оксопирролидин-3 ил]мочевина (1Н, к, J = 9.8 Гц), 4.60 (1Н, т, J = 9.8 Гц), 6.67 (1Н, с), 6.72-6.79 (2Н, м), 6.84 (1Н, уш.д, J = 8.0 Гц), 7.09 (1Н, тд, J = 7.9, 1.2 Гц), 7.21 (1Н, тд, J = 7.9, 1.2 Гц), 7.52 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 7.69 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 10.1 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 432 (МН+). [a]D 29 = -189 (с 0.10, EtOH)
24-6 н н р /—он yy-F MeOZ (-)-1-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-1 (2-гидроксиэтил)-2оксопирролидин-3 ил]-3фенилмочевина Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) 53.21-3.28 (1Н, м), 3.35-3.44 (1H, м), 3.47-3.63 (4H, м), 3.68-3.75 (1Н, м), 3.75 (ЗН, с), 4.64-4.68 (1Н, м), 4.77 (1Н, т, J = 5.5 Гц), 6.51 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.74 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 6.87 (1Н, т, J = 7.3 Гц), 7.18 (2Н, т, J = 7.9 Гц), 7.32 (2Н, д, J = 7.3 Гц), 8.64 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 406 (МН+). [a]D 24 = -88 (с 0.13, EtOH)
- 165 030474
Таблица 92
Ex.No Структура Химическое название P.D.
24-7 н н о ί /—он ί Ύ Τ ν+ μΥ f°y MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-1 (2-гидроксиэтил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(п-толил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 2.18 (ЗН, с), 3.20-3.30 (1Н, м), 3.33-3.43 (1Н, м), 3.45-3.62 (4Н, м), 3.67-3.75 (1Н, м), 3.75 (ЗН, с), 4.65 (1Н, дд, J = 9.2, 8.6 Гц), 4.77 (1Н, т, J = 5.5 Гц), 6.46 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.70-6.77 (2Н, м), 6.98 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.20 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.53 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 420 (МН+). [a]D 27 = -199 (с 0.12, EtOH)
24-8 н н P ΥΥΜ,Υ NC-Y F°Y O~F MeO (-)-1-(4цианофенил)-3[(3S*,4R*)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-1 (2-гидроксиэтил)-2оксопирролидин-3 ил]мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.20-3.28 (1Η, м), 3.373.46 (1Н, м), 3.48-3.63 (4Н, м), 3.72-3.82 (1Н, м), 3.75 (ЗН, с), 4.66 (1Н, дд, J = 10.4, 8.6 Гц), 4.78 (1Н, т, J = 4.9 Гц), 6.70-6.78 (2Н, м), 6.83 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.49 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.62 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 9.29 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 431 (МН+). [a]D 28 = -148 (с 0.11, EtOH)
Таблица 93
Ex.No Структура Химическое название P.D.
24-9 YAY αΥ FO(/ уГ MeO (-)-1-(6хлорпирид ин-3 -ил)3-[(3S*,4R*)-4-(2,6дифтор-4- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.18-3.28 (1Н, м), 3.383.46 (1H, м), 3.47-3.63 (4H, м), 3.73-3.81 (1Н, м), 3.75
- 166 030474
метоксифенил)-1 (2-гидроксиэтил)-2оксопирролидин-3 ил]мочевина (ЗН, с), 4.66 (1Н, дд, J = 11.0, 8.6 Гц), 4.77 (1Н, т, J = 5.5 Гц), 6.71-6.78 (2Н, м), 6.83 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.32 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.87 (1Н, дд, J = 8.6, 3.0 Гц), 8.34 (1Н, д, 1 = 3.0Гц), 9.09 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 441 (МН+). [a]D 26 = -153 (с 0.10, EtOH)
24-10 н н ρ ζγΝ N » ОН Лу-S F О к/ p-F MeO (-)-1(бензо[Ь]тиофен-2mn)-3-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-1 (2-гидроксиэтил)-2оксопирролидин-3 ил]мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.20-3.27 (1Η, м), 3.403.48 (1Η, м), 3.50-3.64 (4Η, м), 3.76 (ЗН, с), 3.80 (1Н, к, J = 9.8 Гц), 4.68 (1Н, дд, J = 9.8, 8.6 Гц), 4.78 (1Н, т, J = 5.5 Гц), 6.67 (1Н, с), 6.726.79 (2Н, м), 6.87 (1Н, уш.д, J = 8.0 Гц), 7.09 (1Н, тд, J = 7.9, 1.2 Гц), 7.21 (1Н, тд, J = 7.9, 1.2 Гц), 7.52 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 7.69 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 10.1 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 462 (МН+). [a]D 28 = -170 (с 0.11, EtOH)
Таблица 94
Ex.No Структура Химическое название P.D.
24-11 н н ρ F++ F ° A"7 ^M/le γγ MeO (-)-l-[(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксо-1пропилпирролидин Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δθ.96 (ЗН, т, J = 7.3 Гц), 1.57-1.67 (2Н, м), 3.25-3.33 (1Н, м), 3.42-3.50 (1Н, м), 3.57 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.62-
- 167 030474
-3-ил]-3-(4фторфенил) мочевина 3.70 (1Н, м), 3.78 (ЗН, с), 4.14-4.23 (1Н, м), 4.39-4.46 (1Н, м), 6.20 (1Н, уш.с), 6.47 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 6.70-6.77 (2Н, м), 7.03-7.10 (2Н, м), 7.68 (1Н, уш.с). MS (ESI+) m/z: 422 (МН+). [a]D 24 = -126 (с 0.19, EtOH)
24-12 н н о W~F \=/ MeO7 (-)-l-[(3S*,4R*)-lбензил-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(4фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 3.35-3.45 (2Η, м), 3.72 (ЗН, с), 3.88 (1Н, к, J = 9.2 Гц), 4.47 (2Н, с), 4.65 (1Н, дд, J = 10.4, 8.0 Гц), 5.66 (1Н, д, J = 8.0 Гц), 6.53 (2Н, д, J= 11.0 Гц), 6.91 (2Н, т, J = 9.2 Гц), 7.23-7.36 (7Н, м), 7.48 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 470 (МН+). [a]D 29 = -109 (с 0.17, EtOH)
24-13 н н ρ yJ^F Ν=/ MeO7 (-)-1 -[(3S*, 4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2оксо-1 -(пиридин-3 илметил)пирролид ин-3-ил]-3-(4фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.46 (1Η, τ, J = 9.8 Гц), 3.55 (1Н, т, J = 9.8 Гц), 3.74 (ЗН, с), 3.88 (1Н, к, J = 9.6 Гц), 4.51 (1Н, д, J = 15.9 Гц), 4.61-4.69 (2Н, м), 6.64 (1Н, д, J = 9.5 Гц), 6.74 (2Н, д, J = 9.5 Гц), 7.03 (2Н, тд, J = 7.6, 2.2 Гц), 7.29-7.37 (4Н, м), 7.81 (1Н, тд, J = 7.6, 1.8 Гц), 8.54 (1Н, к, J = 2.2 Гц), 8.74 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 470 (МН+). [a]D 30 = -142 (с 0.10, EtOH)
- 168 030474
Таблица 95
Ex.No Структура Химическое название P.D.
24-14 н н ρ ZVNYN*A π ϊ ΓΧ pAA f° Ду ;S-Me ?VF °z° VY MeO (-)-1-{(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-1 [(метилсульфонил) метил]-2оксопирролидин-3 ил }-3-(4фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.31 (ЗН, с), 3.67 (1Н, т, J = 9.5 Гц), 3.76 (ЗН, с), 3.85 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 4.02 (1Н, к, J = 9.8 Гц), 4.55 (1Н, дд, J = 11.0, 7.9 Гц), 4.71 (1Н, д, J = 14.7 Гц), 4.82 (1Н, д, J = 14.7 Гц), 6.72 (1Н, д, J = 10.0 Гц), 6.77 (2Н, д, J = 10.0 Гц), 7.03 (2Н, дт, J = 14.5, 3.7 Гц), 7.33-7.36 (2Н, м), 8.89 (1Н, с)· MS (ESI+) m/z: 472 (МН+). [a]D 28 = -203 (с 0.10, EtOH)
24-15 η h 0 jfrVAA F^Y fP A7 }s-NH2 O-f 0 MeO (-)-{(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-3 [3-(4фторфенил)уреидо] -2оксопирролидин-1 ил} метансульфонамид Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.68-3.90 (6Η, м), 4.53 (1Η, д, J = 13.5 Гц), 4.69 (1Н, д, J = 13.5 Гц), 4.77 (1Н, т, J = 10.0 Гц), 6.51 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.76 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 7.03 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 7.09 (2Н, с), 7.317.35 (2Н, м), 8.81 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 473 (МН+). [a]D 25 = -120 (с 0.10, EtOH)
- 169 030474
Таблица 96
Ex.No Структура Химическое название P.D.
24-16 н н о ΓγΥγΥ p-WP F° W? GO2Et )3rF MeO (-)-2-((3 S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-3 [3-(4фторфенил)уреидо] -2оксопирролидин-1 ил(уксусной кислоты сложный этиловый эфир Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 1.21 (ЗН, т, 1 = 6.7Гц), 3.51-3.61 (2Н, м), 3.76 (ЗН, с), 3.82 (1Н, к, J = 10.4 Гц), 3.97 (1Н, д, J = 17.0 Гц), 4.13 (2Н, к, J = 6.7 Гц), 4.27 (1Н, д, J = 17.0 Гц), 4.67 (1Н, дд, J = 10.4, 8.6 Гц), 6.68-6.80 (ЗН, м), 7.01 (2Н, т, J = 9.2 Гц), 7.33 (2Н, дд, J = 9.2, 4.9 Гц), 8.79 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 466 (МН+). [a]D 26 = -128 (с 0.11, EtOH)
24-17 H H 0 ΓτΥτΥ ζ^-F NV^Me MeC> (-)-1-{(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-1 [(5-метилоксазол-2ил)метил]-2оксопирролидин-3 ил }-3-(4фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 2.27 (ЗН, с), 3.49 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.59 (1Н,т, J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.82 (1Н, к, J = 9.8 Гц), 4.44 (1Н, д, J = 16.5 Гц), 4.64-4.71 (2Н, м), 6.61 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.75 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 6.80 (1Н, с), 7.02 (2Н, т, J = 9.2 Гц), 7.33 (2Н, дд, J = 8.6, 4.9 Гц), 8.71 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 475 (МН+). [a]D 25 = -108 (с 0.12, EtOH)
- 170 030474
Таблица 97
Ex.No Структура Химическое название P.D.
24-18 ΓΎ X ΕΥ <0/ F N'hr Me MeCi (-)-1-{(3S*,4R*)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-1 [(5-метил-1,3,4оксадиазол-2ил)метил]-2оксопирролидин-3 ил } -3-(4фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 2.49 (ЗН, с), 3.51 (1Н, т, 1 = 9.2Гц), 3.62 (1Н,т, J = 9.2 Гц), 3.75 (ЗН, с), 3.84 (1Н, к, J = 9.2 Гц), 4.64-4.68 (2Н, м), 4.81 (1Н, д, J= 16.5 Гц), 6.61 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.76 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 7.02 (2Н, т, J = 9.2 Гц), 7.33 (2Н, дд, J = 8.6, 4.9 Гц), 8.71 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 476 (МН+). [a]D 29 = -106 (с 0.11, EtOH)
24-19 σ ' (-)-1-[(3S*,4R*)-4(6-фтор-2,3дигидробензофуран -5-ил)-1-(2гидроксиэтил)-2оксопирролидин-3 ил]-3-(4фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.12 (2Н, τ, J = 8.6 Гц), 3.16-3.21 (1Н, м), 3.293.3.44 (2Η, м), 3.49-3.53 (2Η, м), 3.56-3.66 (2Η, м), 4.55 (2Η, τ, J = 8.6 Гц), 4.62 (1Н, т, J = 9.5 Гц), 4.76 (1Н, τ, 5.5 Гц), 6.53-6.66 (1Η, м), 6.64 (1H, д, J = 11.0 Гц), 7.03 (2H, т, J = 8.6 Гц), 7.347.39 (ЗН, м), 8.67-8.76 (1Н, м). MS (ESP) m/z: 418 (MH+). [ap26 = -164 (c 0.12, EtOH)
- 171 030474
Таблица 98
Ex.No Структура Химическое P.D.
название
24-20
CO2Et
(-)-2-((3S ,4R )-4(6-фтор-2,3дигидробензофуран
-5-ил)-3-[3-(4фторфенил)уреидо]
-2оксопирролидин-1 ил(уксусной кислоты сложный этиловый эфир
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 1.21 (ЗН, т, .1 = 6.7 Гц), 3.10-3.16 (2Н, м), 3.27-3.38 (1Н, м), 3.60 (1Н, т, J = 8.6 Гц), 3.65-3.70 (1Н, м), 4.02 (1Н, д, J = 17.7 Гц), 4.114.19 (ЗН, м), 4.55 (2Н, т, J = 8.3 Гц), 4.62 (1Н, т, J = 9.8 Гц), 6.66 (1Н, д, J = 11.0 Гц), 6.81 (1Н, уш.с), 7.03 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 7.31-7.38 (ЗН, м), 8.81-8.84 (1Н, м). MS (ESI+) m/z: 460 (МН+). [a]D 27 = -109 (с 0.11, EtOH)
24-21
(-)-2-((3S ,4R )-4(6-фтор-2,3дигидробензофуран
-5-ил)-3-[3-(4фторфенил)уреидо]
-2оксопирролидин-1 ил}-2метилпропаноевой кислоты сложный этиловый эфир
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 1.18 (ЗН, т, .1 = 7.0 Гц), 1.39 (ЗН, с), 1.44 (ЗН, с), 3.12 (2Н, т, J = 8.9 Гц), 3.283.38 (1Н, м), 3.60 (1Н, т, J = 10.1 Гц), 3.74 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 4.03-4.09 (2Н, м), 4.534.57 (ЗН, м), 6.62-6.67 (1Н, м), 6.66 (1Н, д, J= 11.0 Гц), 7.02 (2Н, т, 1 = 8.9Гц), 7.337.36 (ЗН, м), 8.70 (1Н, с).
MS (ESI+) m/z: 488 (МН+). [a]D 27 = -140 (с 0.12, EtOH)
- 172 030474
Таблица 99
Ex.No Структура Химическое название P.D.
24-22 Н Н О (-)-l-[(3S*,4R*)-l(циклопропилметил Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 0.21-0.29 (2Н, м), 0.49-
χχ )-4-(6-φτορ-2,3- 0.55 (2Н, м), 0.92-1.02 (1Н,
дигидробензофуран м), 3.03 (1Н, дд, J = 13.9,
-5-ил)-2- 7.3), 3.17 (2Н, т, J = 8.8 Гц),
оксопирролидин-3 - 3.28 (1Н, дд, J = 13.9, 7.0
ил]-3-(4- Гц), 3.33-3.43 (1Н, м), 3.64-
фторфенил) 3.73 (2Н, м), 4.58-4.67 (1Н,
мочевина м), 4.60 (2Н, т, J = 8.8 Гц), 6.64-6.71 (1Н, м), 6.70 (1Н, J = 11.0 Гц), 7.07 (2Н, т, J = 8.9 Гц), 7.38-7.46 (ЗН, м), 8.77 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 428 (МН+). [a]D 27 = -159 (с 0.11, EtOH)
24-23 н н g 0 Λν (-)-l-[(3S*,4R*)-l(цианометил)-4-(6- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 3.12 (2Н, τ, J = 9.1 Гц),
фтор-2,3- 3.29-3.34 (1Н, м), 3.65 (1Η,
дигидробензофуран τ, J = 9.1 Гц), 3.73-3.81 (1Н,
-5-ил)-2- м), 4.44 (2Η, с), 4.53-4.60
оксопирролидин-3 - (ЗН, м), 6.65 (2Н, д, J= 10.9
ил]-3-(4- Гц), 7.25-7.32 (1Н, м),
фторфенил) 7.37-7.40 (ЗН, м), 9.32 (1Н,
мочевина уш.с). MS (ESI+) m/z: 413(МН+). [a]D 26 = -136 (с 0.11, EtOH)
Таблица 100
Ex.No Структура Химическое название P.D.
24-24 Η Η Ο ί Ί Υ ΓΉ г-γ F V^Me (-)-1-{(3S*,4R*)-4(6-фтор-2,3дигидробензофуран Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ 2.49 (ЗН, с), 3.12 (2Н, т, J = 9.1 Гц), 3.29-3.37 (1Н,
-5 -ил)-1 - [(5 -метил1,3,4-оксадиазол-2ил)метил]-2оксопирролидин-3 ил }-3-(4фторфенил) мочевина м), 3.63 (1Н, т, J = 9.1 Гц), 3.69-3.77 (1Н, м), 4.55 (2Н, т, J = 8.5 Гц), 4.62-4.76 (ЗН, м), 6.57 (1Н, д, J = 9.1 Гц), 6.65 (1Н, д, J = 10.9 Гц), 7.01-7.06 (2Н, м), 7.34-7.38 (ЗН, м), 8.64 (1Н, с). MS (ESP) m/z: 470(МН+). [a]D 27 = -126 (с 0.10, EtOH)
- 173 030474
Пример 25-1.
(-)- 1-[(3S ,4R )-4-(2-Фтор-4-метоксифенид)-1 -(2-гидроксиэтид)-2-оксопирродидин-3-ид]-3-(4фторфенид)мочевина.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 24-1, с использованием сложного бензилового эфира [(3S ,4R )-4-(2-фтор-4-метоксифенид)-1-(2-гидроксиэтид)2-оксопирродидин-3-ид]карбаминовой кислоты вместо сложного бензилового эфира [(3S ,4R )-4-(2,6дифтор-4-метоксифенид)-1 -метид-2-оксопирродидин-3-ид]карбаминовой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.14-3.20 (1H, м), 3.28-3.42 (2H, м), 3.48-3.52 (2H, м), 3.57-3.66 (2H, м), 3.72 (3H, с), 4.66 (1H, дд, J=11.0, 8.6 Гц), 4.73 (1H, т, J=5.5 Гц), 6.45 (1H, д, J=8.6 Гц), 6.75-6.80 (2H, м), 6.98-7.04 (2H, м), 7.30-7.36 (2H, м), 7.44 (1H, дд, J=9.2, 9.2 Гц), 8.60 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 406 (MH+).
[a]D27=-118 (c 0.10, EtOH). Пример 26-1.
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенид)-1-(2-гидроксиэтид)-2-оксопирродидин-3-ид]-3-(4фторфенил)мочевина.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 24-1, с использованием сложного бензилового эфира [(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенид)-1-(2гидроксиэтил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты вместо сложного бензилового эфира [(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенид)-1-метид-2-оксопирродидин-3-ид]карбаминовой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.21-3.30 (1H, м), 3.36-3.45 (1H, м), 3.48-3.62 (4Н, м), 3.71-3.78 (1H, м), 3.76 (3H, с), 4.66 (1H, дд, J=10.4, 8.6 Гц), 4.77 (1H, т, J=5.5 Гц), 6.51 (1H, д, J=8.6 Гц), 6.75 (2H, д, J=11.0 Гц), 6.99-7.06 (2H, м), 7.31-7.37 (2H, м), 8.68 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 424 (MH+).
[a]D27=-139 (c 0.11, EtOH).
Пример 27-1.
Химическая формула 149
(+)-1 -(4-Фторфенид)-3-[(3R*,4S*)-1 -метокси-4-(4-метоксифенид)-2-оксопирродидин-3-ид]мочевина.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 1-1, с использованием (3R ,4S )-1-метокси-4-(4-метоксифенид)-2-оксопирродидин-3-карбоновой кислоты вместо (-)-(3S ,4R )-4-(4-метоксифенид)-2-оксопирродидин-3-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.55 (1H, т, J=8.5 Гц), 3.74-3.82 (1H, м), 3.80 (3H, с), 3.89 (3H, с), 4.01 (1H, т, J=8.2 Гц), 4.10 (1H, дд, J=8.5, 8.2 Гц), 6.08 (1H, уш.с), 6.79 (2H, т, J=8.8 Гц), 6.89 (2H, д, J=9.1 Гц), 7.12 (2H, к, J=4.6 Гц), 7.20 (2H, д, J=9.1 Гц), 7.50 (1H, уш.с).
MS (ESI+) m/z: 374 (MH+).
[a]D27= +144 (c 0.12, EtOH).
Пример 27-2.
- 174 030474
(-)- 1-[(3S ,4R )-4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)-1 -метокси-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4фторфенил)мочевина.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 1-1, с использованием (3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-метокси-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты вместо (-)-(3S ,4R )-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.54-3.61 (1H, м), 3.73 (3H, с), 3.76 (3H, с), 3.80-3.89 (2H, м), 4.46 (1H, т, J=8.9 Гц), 6.67 (1H, д, J=8.6 Гц), 6.77 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.00-7.05 (2H, м), 7.32-7.36 (2H, м), 8.83 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 410 (MH+).
[q]d25 = -208 (с 0.20, EtOH).
Пример 28-1.
(-)-1-[(3S\4R*)-4-(2,6-Дифтор-4-гидроксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4фторфенил)мочевина.
10% Палладий на углероде (49 мг) добавляли в раствор 1-[^*^*)-4-[4-(бензилокси-2,6дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил)мочевины (490 мг) в этаноле (10 мл) в атмосфере аргона с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1 с последующим этилацетатом) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (383 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.23-3.28 (1H, м), 3.41 (1H, т, J=9.2 Гц), 3.74 (1H, к, J=9.6 Гц), 4.52 (1H, дд, J=10.7, 8.3 Гц), 6.41 (2H, д, J=10.4 Гц), 6.45 (1H, д, J=7.9 Гц), 6.99-7.04 (2H, м), 7.31-7.35 (2H, м), 8.01 (1H, с), 8.66 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 366 (MH+).
[a]D28=-151 (c 0.1, EtOH).
Пример 28-2.
Химическая формула 152
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-Дифтор-4-гидроксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-фенилмочевина.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 28-1, с использованием 1-[(3S*,4R*)-4-(4-(бензилокси-2,6-дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3фенилмочевины вместо 1-[(3S*,4R*)-4-(4-бензилокси-2,6-дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4фторфенил)мочевины.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.25-3.30 (1H, м), 3.42 (1H, т, J=8.6 Гц), 3.74 (1H, к, J=9.6 Гц), 4.53 (1H, дд, J=11.0, 8.6 Гц), 6.41-6.47 (3H, м), 6.86 (1H, т, J=7.3 Гц), 7.18 (2H, т, J=7.9 Гц), 7.32 (2H, д, J=7.9 Гц), 8.03 (1H, с), 8.60 (1H, с), 10.35 (1H, уш.с).
MS (ESI+) m/z: 348 (MH+).
Пример 28-3.
Химическая формула 153
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-Фториндолин-5-ил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил)мочевина.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 28-1, с
использованием 1-[(3S ,4R )-4-(1-бензил-6-фториндолин-5-ил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4фторфенил)мочевины вместо 1-[(3S ,4R )-4-(4-бензилокси-2,6-дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3- 175 030474
(4-фторфенил)мочевины.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.83 (2H, т, J=8.5 Гц), 3.11 (1H, т, J=9.7 Гц), 3.35-3.44 (3H, м), 3.533.61 (1H, м), 4.47 (1H, дд, J=11.5, 9.1 Гц), 5.68 (1H, уш.), 6.20 (1H, д, J=11.5 Гц), 6.36 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.00-7.05 (2H, м), 7.11 (1H, д, J=7.9 Гц), 7.33-7.37 (2H, м), 7.87 (1H, с), 8.55 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 373 (MH+).
[a]D27= -202 (с 0.12, EtOH).
Пример 28-4.
Химическая формула 154
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4этинилфенил)мочевина.
Карбонат калия (1 мг) добавляли в раствор 1-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2оксопирролидин-3-ил]-3-{4-[(триметилсилил)этинил] фенил}мочевины (66 мг) в метаноле (1,4 мл) при охлаждении на льду с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (последовательно гексан:этилацетат =1:1, этилацетат и этилацетат:метанол=4:1) с получением указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества (44 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.27-3.32 (1H, м), 3.45 (1H, т, J=9.2 Гц), 3.75 (3H, с), 3.80 (1H, ддд, J=11.0, 9.2, 9.2 Гц), 3.98 (1H, с), 4.56 (1H, дд, J=11.0, 8.6 Гц), 6.57 (1H, д, J=8.6 Гц), 6.70-6.77 (2H, м), 7.28 (2H, д, J=8.6 Гц), 7.35 (2H, д, J=8.6 Гц), 8.07 (1H, с), 8.89 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 386 (MH+).
[a]D28=-147 (c 0.11, EtOH).
Пример 28-5
Химическая формула 155
(-)- 1-{(3S ,4R )-4- [2,6-Дифтор-4-(метиламино)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}-3-(4фторфенил)мочевина.
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли в сложный трет-бутиловый эфир (3,5-дифтор-4-{(3R ,4 S *)-4-[3-(4-фторфенил)уреидо]-5-оксопирролидин-3-ил}фенил)(метил)карбаминовой кислоты (80 мг) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, в остаток добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества (30 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, д, J=4.9 Гц), 3.25 (1H, т, J=10.1 Гц), 3.37 (1H, т, J=8.9 Гц), 3.67 (1H, к, J=9.8 Гц), 4.52 (1H, дд, J=11.0, 8.6 Гц), 6.16 (2H, д, J=12.0 Гц), 6.21 (1H, д, J=4.9 Гц), 6.40 (1H, д, J=8.6 Гц), 6.99-7.04 (2H, м), 7.32-7.36 (2H, м), 7.98 (1H, с), 8.61 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 379 (MH+).
[a]D24=-54 (c 0.14, EtOH).
Пример 28-6.
Химическая формула 156
1-[(3S ,4R )-4-(6-Фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4- 176 030474
фторфенил)мочевина.
Реагент Десс-Мартина (14 мг) добавляли в раствор 1-[(3S*,4R*)-4-(6-фтор-1-гидрокси-2,3-дигидро1И-индеи-5-ил)-2-оксопирролидии-3-ил]-3-(4-фторфенил) мочевины (13 мг) в смеси дихлорметана (0,66 мл) и ацетонитрила (0,66 мл) в атмосфере аргона при охлаждении с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (последовательно гексан:этилацетат = 1:1, этилацетат и этилацетат:метанол = 9:1) с получением указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества (11 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.64-2.67 (2И, м), 3.15 (2И, т, J=5.2 Гц), 3.27 (1И, т, J=8.6 Гц), 3.53 (1И, т, J=8.9 Гц), 3.89 (1И, к, J=9.8 Гц), 4.65 (1И, дд, J=11.6, 8.6 Гц), 6.53 (1И, д, J=8.6 Гц), 7.00-7.04 (2И, м), 7.32-7.37 (3И, м), 7.82 (1И, д, J=6.1 Гц), 8.04 (1И, с), 8.69 (1И, с).
MS (ESI+) m/z: 386 (МИ+).
Ацетонитрил (3 мл), ацетат палладия(П) (14 мг), (±)-2,2'-бис-(дифеиилфосфиио)-1,1'-бииафтил (racBINAP) (38 мг), гексакарбонил молибдена (Mo(CO)6) (240 мг), карбонат цезия (236 мг) и диметиламин (3 мл, 2,0М раствор в тетрагидрофуране) добавляли в раствор 3,5-дифтор-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4фторфеиил)уреидо]-5-оксопирролидии-3-ил}феиил трифторметансульфоната (300 мг) в толуоле (6 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при 70°C в атмосфере аргона в течение 3 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (последовательно гексан:этилацетат = 4:1, этилацетат и этилацетат:метанол = 9:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества 9192 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.88 (3И, с), 2.95 (3И, с), 3.35-3.39 (1И, м), 3.51 (1И, т, J=8.9 Гц), 3.94 (1И, к, J=9.6 Гц), 4.58 (1И, дд, J=10.7, 8.3 Гц), 6.50 (1И, д, J=7.9 Гц), 6.98-7.03 (2И, м), 7.17 (2И, д, J=9.2 Гц), 7.29-7.33 (2И, м), 8.11 (1И, с), 8.71 (1И, с).
MS (ESI+) m/z: 421 (MB+).
[q]d28=-111 (c 0.1, EtOE).
Пример 29-2.
О
Химическая формула 158
(-)-3,5-Дифтор-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-фторфеиил)уреидо]-5-оксопирролидии-3-ил}-N-метилбеизамид.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 29-1, с использованием метиламина вместо диметиламина.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.77 (3И, д, J=4.9 Гц), 3.34-3.40 (1И, м), 3.51 (1И, т, J=9.2 Гц), 3.93 (1И, к, J=9.6 Гц), 4.60 (1И, дд, J=10.4, 7.9 Гц), 6.53 (1И, д, J=7.9 Гц), 6.98-7.03 (2И, м), 7.29-7.32 (2И, м), 7.52 (2И, д, J=9.8 Гц), 8.13 (1И, с), 8.56-8.60 (1И, м), 8.74 (1И, с).
MS (ESI+) m/z: 407 (MB+).
[q]d28=-167 (c 0.1, EtOR).
- 177 030474
Пример 30-1.
Химическая формула 159
(-)-1-[^*,4К*)-4-(4-Циано-2,6-дифторфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил)мочевина.
Цианид цинка (53 мг) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий (18 мг) добавляли в раствор 3,5дифтор-4-[(3Я ,4S )-4-(3-(4-фторфенил)уреидо)-5-оксопирролидин-3-ил]фенил трифторметансульфоната (150 мг) в Ы,Ы-диметилформамиде (3 мл) в атмосфере аргона с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 5 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит, растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1 с последующим этилацетатом) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (100 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.33-3.38 (1H, м), 3.52 (1H, т, J=10.1 Гц), 3.95 (1H, к, J=9.8 Гц), 4.58 (1H, дд, J=10.4, 7.3 Гц), 6.51 (1H, д, J=7.9 Гц), 6.98-7.04 (2H, м), 7.27-7.32 (2H, м), 7.81 (2H, д, J=8.6 Гц), 8.18 (1H, с), 8.75 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 375 (MH+).
[a]D28=-145 (c 0.1, EtOH).
Пример 31-1.
(-)-3,5-Дифтор-4-{(3Я ,4S )-4-[3-(4-фторфенил)уреидо]-5-оксопирролидин-3-ил}бензамид.
Водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л (0,21 мл) добавляли в раствор (-)-1[(3S ,4R )-4-(4-циано-2,6-дифторфенил)-2-окопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил)мочевины (160 мг) в метаноле (4 мл) в атмосфере аргона с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при нагревании при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли соляную кислоту с концентрацией 1 моль/л (1 мл) для подкисления реакционного раствора (pH:1), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (последовательно гексан:этилацетат=4:1, этилацетат и этилацетат:метанолл=95:5) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (37 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.34-3.41 (1H, м), 3.52 (1H, т, J=9.2 Гц), 3.94 (1H, к, J=9.6 Гц), 4.62 (1H, дд, J=10.7, 8.3 Гц), 6.52 (1H, д, J=7.9 Гц), 6.99-7.05 (2H, м), 7.30-7.34 (2H, м), 7.58 (2H, д, J=9.8 Гц), 7.64 (1H, с), 8.10 (1H, с), 8.14 (1H, с), 8.74 (1H, с).
MS (ESI-) m/z: 391 (M-H)-.
HRESIMS (-): 391.10226 (рассчитано для C18H14F3N4O3: 391.10180).
[a]D28=-130 (c 0.1, EtOH).
Пример 32-1.
Химическая формула 161
(-)-1-(4-Фторфенил)-3-[^ ,4R ,2)-2-(метоксиимино)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3ил]мочевина.
10% Палладий на углероде (22 мг) добавляли в раствор сложного бензилового эфира [(3S ,4R ,Z)-2(метоксиимино)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (223 мг) в этаноле (12 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат удаляли при пониженном давлении с
- 178 030474
твердого
(3S*,4R*,.
получением О-метилоксима (3S*,4R*,Z)-3-амино-4-(4-метоксифенил)пирролидин-2-она в виде белого вещества. 4-Фторфенилизоцианат (68,3 мкл) добавляли в раствор полученного О-метилоксима 2)-3-амино-4-(4-метоксифенил)пирролидин-2-она (140 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение
1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (156 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.13 (1Н, т, J=9.1 Гц), 3.22-3.30 (1Н, м), 3.48 (1Н, т, J=8.2 Гц), 3.59 (3Н, с), 3.70 (3Н, с), 4.82 (1Н, т, J=9.4 Гц), 6.40 (1Н, д, J=9.7 Гц), 6.69 (1Н, с), 6.86 (2Н, д, J=8.5 Гц), 6.997.05 (2Н, м), 7.26 (2Н, д, J=8.5 Гц), 7.32-7.36 (2Н, м), 8.45 (1Н, с).
MS (ESI+) m/z: 373 (MY).
[a]D28 = -72 (c 0.31, DMSO).
Для получения следующих примеров с 32-2 по 32-20 применяли такой же способ, как описано в примере 32-1, с использованием соответствующего иминосоединения и изоцианата.
Структуры и их спектральные данные показаны в табл. 101-107.
Таблица 101
Номер примера Структура Химическое название P.D.
32-2 N'OMe Η Н ,, ΧΎ У Он O'F МеОХ (-)-l-[(3S*,4R*,Z)-4(2-фтор-4метоксифенил)-2(метоксиимино) пирролидин-3 -ил] 3-(4-фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.08-3.15 (1Н, м), 3.40-3.49 (2Η, м), 3.58 (ЗН, с), 3.71 (ЗН, с), 4.97 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 6.39 (1Н, д, J = 9.2 Гц), 6.71-6.77 (ЗН, м), 6.97-7.03 (2Н, м), 7.297.34 (2Н, м), 7.38 (1Н, дд, J = 8.6, 8.6 Гц), 8.48 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 391 (МН+). [a]D 29 = -50 (с 0.10, EtOH)
32-3 Η Н N'°Me /ЧХ γΜ χγ МеО (-)-l-[(3S*,4R*,Z)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2(метоксиимино) пирролидин-3 -ил] 3-(4-фторфенил) Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.26-3.46 (2Η, м), 3.53-3.59 (1Η, м), 3.60 (ЗН, с), 3.74 (ЗН, с), 5.08 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 6.43 (1Н, д, J = 9.2 Гц), 6.71 (2Н, д, 1=11.0 Гц), 6.80 (1Н, с), 6.98-
мочевина 7.03 (2Н, м), 7.29-7.33 (2Н, м), 8.56 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 409 (МН+). [a]D 27 = -67 (с 0.10, EtOH)
32-4 пи/ °н МеО (-)-1-(4фторфенил)-3{(3S*,4R*,Z)-2-[(2гидроксиэтокси) имино]-4-(4метоксиф енил) пирролидин-3ил (мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.15 (1Η, τ, J = 9.1 Гц), 3.223.30 (1Н, м), 3.48-3.58 (ЗН, м), 3.70 (ЗН, с), 3.80 (2Н, т, J = 5.4 Гц), 4.45 (1Н, т, J = 5.8 Гц), 4.82 (1Н, т, J = 9.4 Гц), 6.39 (1Н, д, J = 8.5 Гц), 6.69 (1Н, с), 6.86 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 6.997.05 (2Н, м), 7.27 (2Н, д, J = 9.1 Гц), 7.31-7.36 (2Н, м), 8.45 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 403 (МН+). [a]D 28 = -86 (с 0.36, EtOH)
- 179 030474
Таблица 102
Номер примера Структура Химическое название P.D.
32-5 Η Н N^. J/ ОН fjXfYT> )ZrF MeOZ (-)-l-{(3S*,4R*,Z)4-(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2[(2гидроксиэтокси) имино] пирролидин -3-ил}-3-(4фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.27-3.31 (1Н, м), 3.45 (1Η, τ, J = 9.8 Гц), 3.50-3.62 (ЗН, м), 3.74 (ЗН, с), 3.80-3.82 (2Н, м), 4.47 (1Н, т, J = 5.5 Гц), 5.07 (1Н, дд, J = 10.4, 9.2 Гц), 6.42 (1Н, д, J = 9.2 Гц), 6.71 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.79 (1Н, с), 6.977.04 (2Н, м), 7.26-7.34 (2Н, м), 8.56 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 439 (МН+). [a]D 27 = -105 (с 0.10, EtOH)
32-6 N'Me Η Η ,, ,ΝΝ, Λ FoP CA MeO7 l-[(3S*,4R*,Z)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2(метилимино) пирролидин-3 -ил] 3-(4-фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.68 (ЗН, д, J = 4.3 Гц), 3.353.51 (2Н, м), 3.66-3.80 (4Н, м), 5.04 (1Н, т, J = 8.6 Гц), 5.966.03 (1Н, м), 6.59 (1Н, д, J = 9.8 Гц), 6.71 (2Н, д, J = 10.4 Гц), 7.02 (2Н, т, J = 9.2 Гц), 7.327.39 (2Н, м), 8.53 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 393 (МН+). [a]D 28 = -205 (с 0.10, EtOH).
32-7 ,OMe НН» ΓΥ Τ Υ)Η 0 MeO (+)-1-(4фторфенил)-3[(3R*,4S*,Z)-2(метоксиимино)-4(4- метоксифенил) пирролидин-3 ил]мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.13 (1Η, τ, J = 9.1 Гц), 3.223.30 (1Н, м), 3.48 (1Η, τ, J = 8.2 Гц), 3.59 (ЗН, с), 3.70 (ЗН, с), 4.82 (1Н, т, J = 9.4 Гц), 6.40 (1Н, д, J = 9.7 Гц), 6.69 (1Н, с), 6.86 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 6.997.05 (2Н, м), 7.26 (2Н, д, J = 8.5 Гц), 7.32-7.36 (2Н, м), 8.45 (1Н, с)· MS (ESI+) m/z: 373 (МН+). [a]D 27 = +100 (с 0.15, EtOH)
- 180 030474
Таблица 103
Номер примера Структура Химическое название P.D.
32-8 Η Н N'0Me ΓΎ Τ [νη yXF MeO7 (-)-l-[(3S*,4R*,Z)4-(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2(метоксиимино) пирролидин-3-ил]З-(п-толил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.18 (ЗН, с), 3.25-3.31 (1Н, м), 3.43 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.53 (1Н, к, J = 9.2 Гц), 3.60 (ЗН, с), 3.74 (ЗН, с), 5.07 (1Н, дд, J = 9.2, 8.6 Гц), 6.38 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.67-6.74 (2Н, м), 6.79 (1Н,
с), 6.97 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.18 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.40 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 405 (МН+). [a]D 27 = -102 (с 0.11, EtOH)
32-9 Η Н N'0Me ί j Υ [νη FOA XrF MeO7 (-)-1-(4цианофенил)-3[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2(метоксиимино) пирролидин-3ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.25-3.34 (1Η, м), 3.44 (1Η, τ, J = 9.2 Гц), 3.56-3.65 (1Н, м), 3.60 (ЗН, с), 3.74 (ЗН, с), 5.08 (1Н, дд, J = 10.4, 8.6 Гц), 6.686.76 (2Н, м), 6.77-6.84 (2Н, м), 7.49 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.62 (2Н, д, 1 = 8.6Гц), 9.18 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 416 (МН+). [a]D 28 = -69 (с 0.10, EtOH)
32-10 Η H N'0Me II NH Cl^lA FyX'/ yXF MeO7 (-)-1-(6хлорпиридин-3nn)-3-[(3S*,4R*,Z)4-(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2(метоксиимино) пирролидин-3ил] мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.25-3.35 (1Η, м), 3.43 (1Η, τ, J = 8.6 Гц), 3.58-3.66 (1Н, м), 3.60 (ЗН, с), 3.74 (ЗН, с), 5.08 (1Н, дд, J = 10.4, 8.6 Гц), 6.686.80 (ЗН, м), 6.81 (1Н, с), 7.31 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.85 (1Н, дд, J= 8.6, 3.0 Гц), 8.32 (1Н, д, J = 3.0 Гц), 8.94 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 426 (МН+). [a]D 26 = -66 (с 0.13, EtOH)
- 181 030474
Таблица 104
Номер примера Структура Химическое название P.D.
32-11 Η Η N'0Me МеО7 (-)-1(бензо[Ь]тиофен-2hh)-3-[(3S*,4R*,Z)- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.27-3.33 (1Н, м), 3.60 (ЗН, с), 3.44 (1Н, т, J = 9.2 Гц), 3.62-
4-(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2(метоксиимино) пирролидин-3ил]мочевина 3.71 (1Н, м), 3.74 (ЗН, с), 5.09 (1Н, дд, J = 9.8, 9.2 Гц), 6.66 (1Н, с), 6.70-6.76 (2Н, м), 6.816.87 (2Н, м), 7.08 (1Н, тд, J = 7.9, 1.2 Гц), 7.20 (1Н, тд, J = 7.9, 1.2 Гц), 7.51 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 7.69 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 9.93 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 447 (МН+). [a]D 28 = -78 (с 0.10, EtOH)
32-12 AgY" (-)-1-{(3S*,4R*,Z)4-(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2[(2гидроксиэтокси) имино] пирролидин -3-ил}-3-(птолил)мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2.18 (ЗН, с), 3.27-3.34 (1Н, м), 3.45 (1Н, т, J = 8.6 Гц), 3.503.60 (ЗН, м), 3.74 (ЗН, с), 3.793.82 (2Н, м), 4.47 (1Н, т, J = 6.1 Гц), 5.07 (1Н, дд, J = 10.6, 8.6 Гц), 6.35 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.67-6.75 (2Н, м), 6.78 (1Н, с), 6.97 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 7.17 (2Н, д, J = 8.6 Гц), 8.40 (1Н, с). MS (ESP) m/z: 435 (МН+). [a]D 28 = -52 (с 0.17, EtOH)
32-13 АЛА (-)-1-(4цианофенил)-3{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6дифтор-4метоксифенил)-2[(2гидроксиэтокси) имино] пирролидин -3-ил (мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.28-3.34 (1Η, м), 3.46 (1Η, τ, J = 8.6 Гц), 3.51-3.67 (ЗН, м), 3.74 (ЗН, с), 3.79-3.82 (2Н, м), 4.47 (1Н, т, J = 5.5 Гц), 5.07 (1Н, дд, J = 10.6, 8.6 Гц), 6.686.77 (ЗН, м), 6.82 (1Н, с), 7.48 (2Н, д, J = 9.2 Гц), 7.62 (2Н, д, J = 9.2 Гц), 9.14 (1Н, с). MS (ESP) m/z: 446 (МН+). [a]D 25 = -88 (с 0.10, EtOH)
- 182 030474
Таблица 105
Номер примера Структура Химическое название P.D.
32-14 н н 7/ ОН Ϊ 0Н cian^ 00 MeOZ (-)-1-(6хлорпиридин-3 mi)-3-{(3S*,4R*,Z)4-(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2[(2гидроксиэтокси) имино] пирролидин -3 -ил } мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.27-3.32 (1Н, м), 3.46 (1Η, τ, J = 8.6 Гц), 3.52-3.67 (ЗН, м), 3.74 (ЗН, с), 3.81 (2Н, т, J = 5.5 Гц) 4.45 (1Н, т, J = 5.5 Гц), 5.07 (1Н, дд, J = 10.4, 8.6 Гц), 6.686.76 (2Н, м), 6.78-6.83 (2Н, м), 7.31 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 7.84 (1Н, дд, J = 8.6, 3.0 Гц), 8.32 (1Н, д, 1 = 3.0Гц), 9.00 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 456 (МН+). [a]D 27 = -71 (с 0.10, EtOH)
32-15 Η Н Α/ΝνΝ'+ί он JLnh 00 MeOZ (-)-1(бензо[Ь]тиофен-2im)-3-{(3S*,4R*,Z)4-(2,6-дифтор-4метоксифенил)-2[(2гидроксиэтокси) имино] пирролидин -3 -ил } мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.27-3.35 (1Η, м), 3.55 (1Η, τ, J = 9.8 Гц), 3.52-3.60 (2Н, м), 3.67 (1Н, к, J = 9.8 Гц), 3.74 (ЗН, с), 3.81 (2Н, т, J = 4.9 Гц), 4.46 (1Н, т, J = 5.5 Гц), 5.09 (1Н, дд, J = 10.4, 9.2 Гц), 6.66 (1Н, с), 6.70-6.77 (2Н, м), 6.80 (1Н, уш.д, J = 9.2 Гц), 6.821 (1Н, с), 7.08 (1Н, тд, J = 7.9, 1.2 Гц), 7.20 (1Н, тд, J = 7.9, 1.2 Гц), 7.51 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 7.68 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 9.89 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 477 (МН+). [a]D 29 -91 (с 0.12, EtOH)
32-16 Η H HN-40Me F 001¾ 00 MeC) (-)-l-{(3R*,4S*)-3(2,6-дифтор-4метоксиф енил)- 5 [(1 -метил- 1Нпиразол-3ил)амино]-3,4дигидро-2Нпиррол-4-ил } -3 -(4фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.50-3.73 (ЗН, м), 3.76 (ЗН, с), 3.76 (ЗН, с), 5.04 (1Н, т, J = 8.9 Гц), 5.85 (1Н, д, J = 2.4 Гц), 6.43 (1Н, д, J = 7.9 Гц), 6.73 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 6.98-7.04 (2Н, м), 7.30-7.36 (2Н, м), 7.50 (1Н, д, J = 2.4 Гц), 8.41 (1Н, с), 8.72 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 459 (МН+). [a]D 24 = -30 (с 0.16, EtOH)
- 183 030474
Таблица 106
Номер примера Структура Химическое название P.D.
32-17 н н ΓΆ ν-ν^7 (-)-l-[(3S*,4R*,Z)- Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ
АЛ NH 4-(2,6-дифтор-4- 2.74-2.84 (4Н, м), 3.57-3.83
А/ -F метоксифенил)-2- (ЮН, м), 5.46 (1Н, уш.с), 5.95
МеО (морфолиноимино) (1Н, уш.с), 6.46 (2Н, д, J = 11.0
пирролидин-3-ил]- Гц), 6.75-6.82 (2Н, м), 7.06-7.12
3-(4-фторфенил) (2Н, м), 9.11 (1Н, уш.с).
мочевина MS (ESI+) m/z: 464 (МН+). [a]D 24 = -31 (с 0.14, EtOH)
32-18 н н ΗΝ l-[(3R*,4S*)-3-(2,6- Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ
ίΎ А СДД рО 1 dj дифтор-4- 3.52-3.63 (2Η, м), 3.75 (ЗН, с),
F %_/ О- —F метоксиф енил)- 5 - 3.99-4.08 (1Н, м), 5.16 (1Η, τ, J
МеС> (ф ениламино)-3,4- = 8.9 Гц), 6.72 (2Н, д, J = 11.0
дигидро-2Н- Гц), 6.75 (1Н, д, J = 6.4 Гц),
пиррол-4-ил]-3-(4- 6.88 (1Н, т, J = 7.9 Гц), 7.00-
фторфенил) 7.05 (2Н, м), 7.22 (2Н, т, J = 7.9
мочевина Гц), 7.36-7.40 (2Н, м), 7.83 (2Н, д, J = 7.9 Гц), 8.56 (1Н, с), 8.60 (1Н, с).
MS (ESI+) m/z: 455 (МН+).
32-19 Н н Г°^он ___,NK А О (-)-1-((3 S*,4R*,Z)4-(6-фтор-2,3дигидробензофура н-5-ил)-2-[(2гидроксиэтокси) имино] пирролидин -3-ил)-3-(4фторфенил) мочевина Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.08-3.17 (ЗН, м), 3.42-3.49 (2Н, м), 3.54-3.56 (2Н, м), 3.79-3.81 (2Н, м), 4.47 (1Н, τ, J = 5.2 Гц), 4.54 (2H, т, J = 8.6 Гц), 4.95 (1H, τ, J = 8.9 Гц), 6.60-6.70 (ЗН, м), 7.02 (2Н, т, J = 8.9 Гц), 7.30-7.36 (ЗН, м), 8.73 (1Н, с). MS (ESI+) m/z: 433 (MH+). [a]D 25 = -137 (c 0.14, EtOH)
Таблица 107
Номер примера Структура Химическое название P.D.
32-20 Η Η Ν—-\ МеО 3-((Z)-{(3S,4R)-4(2,6-дифтор-4метоксифенил)-3[3-(4фторфенил)уреидо ]пирролидин-2улиден} амино) пропаноевой кислоты сложный этиловый эфир Ή-ЯМР (DMSO-De) δ: 1.17 (ЗН, т, J = 7.3 Гц), 2.65 (2Н, т, J = 7.3 Гц), 3.42-3.53 (2Н, м), 3.57-3.66 (1Н, м), 3.75 (ЗН, с), 3.86-3.93 (1Н, м), 3.97-4.10 (ЗН, м), 5.18 (1Н, т, J = 8.6 Гц), 6.70 (1Н, д, J = 8.6 Гц), 6.77 (2Н, д, J = 11.0 Гц), 7.04 (2Н, т, J = 8.6 Гц), 7.33-7.37 (2Н, м), 8.99 (1Н, с)· MS (ESI+) m/z: 479 (МН+).
- 184 030474
Пример 33-1.
MeO
Химическая формула 162
(-)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-гидроксиимино)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3ил]мочевина.
Воду (1,35 мл) и трифторуксусную кислоту (135 мкл) добавляли в раствор 1-((3S ,4R ,2)-2-{[(третбутилдиметилвилил)окси]имино}-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил)-3-(4-фторфенил)мочевины (290 мг) в 1,4-диоксане (1,5 мл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении на льду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (212 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.19 (1H, т, J=9.1 Гц), 3.30 (1H, к, J=8.7 Гц), 3.55 (1H, т, J=8.2 Гц), 3.76 (3H, с), 4.80 (1H, т, J=9.4 Гц), 6.37 (1H, д, J=9.1 Гц), 6.43 (1H, с), 6.92 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.04-7.10 (2H, м), 7.32 (2H, д, J=8.5 Гц), 7.36-7.40 (2H, м), 8.49 (1H, с), 8.89 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 359 (MH+).
[o]d29 = -95 (с 0.30, EtOH).
Пример 33-2.
MeO
Химическая формула 163
(-)-1-((3S*,4R*,Z)-4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)-2-(гидроксиимино)пирролидин-3-ил)-3-(4фторфенил)мочевина.
Для получения указанного соединения применяли такой же способ, как описано в примере 33-1, с использованием 1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]имино}-4-(2,6-дифтор-4метоксифенил)пирролидин-3-ил)-3-(4-фторфенил)мочевины вместо 1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(третбутилдиметилсилил)окси]имино}-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил)-3-(4-фторфенил)мочевины.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.26-3.33 (1H, м), 3.42 (1H, т, J=8.6 Гц), 3.49-3.57 (1H, м), 3.75 (3H, с), 5.02 (1H, т, J=9.8 Гц), 6.33 (1H, д, J=8.6 Гц), 6.48 (1H, с), 6.72 (2H, д, J=10.4 Гц), 6.97-7.04 (2H, м), 7.267.32 (2H, м), 8.52 (1H, с), 8.90 (1H, с).
MS (ESI+) m/z: 395 (MH+). [o]d26 = -21 (c 0.10, EtOH). Пример 34-1.
(-)-1-{^*^*)-1-[(2Н-Тетразол-5-ил)метил]-4-(6-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2оксопирролидин-3-ил}-3-(4-фторфенил)мочевина.
Азид натрия (22 мг), триэтиламин (47 мкл) и уксусную кислоту (19 мкл) добавляли в раствор 1[^*^*)-1-(цианометил)-4-(6-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4фторфенил)мочевины (35 мг) в смеси толуола (850 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (500 мкл) с получением реакционного раствора. Реакционный раствор перемешивали при 125°C в течение 2 ч. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный сырой продукт промывали диэтиловым эфиром с получением указанного со- 185 030474
единения в виде бледно коричневого твердого вещества (24 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.12 (2H, т, J=8.6 Гц), 3.31-3.35 (1H, м), 3.64 (1H, т, J=9.2 Гц), 3.713.78 (1H, м), 4.55 (2H, т, J=9.2 Гц), 4.70-4.76 (2H, м), 4.85-4.89 (1H, м), 6.51 (1H, д, J=9.2 Гц), 6.64 (1H, д, J=11.0 Гц), 7.01-7.06 (2H, м), 7.34-7.40 (3H, м), 8.67 (1H, с), 16.47 (1H, уш.с).
MS (ESI+) m/z: 456 (MH+).
[a]D 26= -120 (с 0.09, EtOH).
Далее результаты, подтверждающие пригодность соединения согласно настоящему изобретению, будут показаны со ссылкой на тестируемые примеры.
Пример тестирования 1.
Тест на измерение активности агониста в отношении FPRL1 человека.
(1-1) Конструирование вектора для экспрессии FPRL1 человека.
Человеческий FPRL (SEQ ID NO: 3) амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции (PCR) из кДНК, полученной из моноцитарной клеточной линии лейкоза ТНР-1 (TIB-202, ATCC), в качестве матрицы с использованием прямого праймера, показанного в SEQ ID NO: 1, обратного праймера, показанного в SEQ ID NO: 2, и KOD-plus- ver. 2 (KOD-211, TOYOBO CO., LTD.). Амплифицированный продукт PCR и вектор pCMV-script (212220, STRATAGENE) расщепляли ферментами рестрикции Hind III (1060A, Takara Bio Inc.) и XhoI (1094A, Takara Bio Inc.), и продукты расщепления лигировали с использованием Ligation high ver. 2 (LGK-201, TOYOBO CO., LTD.). Продуктом лигирования трансформировали клетки DH5a (DNA-901, TOYOBO CO., LTD.), культивировали на среде LB, содержащей 100 мкг/мл канамицина, и очищали с помощью набора Hi Speed Plasmid Maxi Kit (12662, QIAGEN).
(1-2) Конструирование вектора, экспрессирующего Ga15 человека.
Ga15 человека (SEQID NO: 6) амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции (PCR) из кДНК, полученной из линии клеток миелоидной лейкемии HL-60 (CCL-240, ATCC), в качестве матрицы с использованием прямого праймера, показанного в SEQ ID NO: 4, обратного праймера, показанного в SEQ ID NO: 5, и KOD-plus- ver. 2. Амплифицированный продукт PCR и вектор pCMV-script расщепляли ферментами рестрикции Hind III и XhoI, и продукты расщепления лигировали с использованием Ligation high ver. 2. Продуктом лигирования трансформировали клетки DH5a, культивировали на среде LB, содержащей 100 мкг/мл канамицина, и очищали с помощью набора HiSpeed Plasmid Maxi Kit (12662, QIAGEN).
(2-1) Способ культивирования и субкультивирования HEK293.
HEK293 (JCRB9068, NIBIO) культивировали в инкубаторе при 37°C и 5% CO2 с использованием среды DMEM (11885-092, GIBCO), содержащей 10% FBS и 1х пенициллин-стрептомицин (15140-122, GIBCO). Субкультивирование проводили следующим образом: Клетки, которые достигали 80-90%-ной конфлюэнтности, промывали PBS(-), открепляли с использованием 0,25% трипсин-EDTA (25200-072, GIBCO), центрифугировали, ресуспендировали в свежей среде и затем высевали на чашки, покрытые коллагеном типа 1 (4020-010, IWAKI), с индексом разведения 1:8 (культивировали в течение 3 дней).
(2-2) Введение векторов, экспрессирующих FPRL1 и Ga15 человека.
Клетки HEK293, которые достигали 80-98%-ной конфлюэнтности, промывали PBS(-), открепляли с использованием 0,25% трипсин-EDTA (25200-072, GIBCO), центрифугировали и ресуспендировали в свежей среде, не содержащей 1х пенициллин-стрептомицин. Клетки инокулировали в 6-луночный планшет, покрытый коллагеном типа 1 (4810-010, IWAKI), до плотности 5х105 клеток/2,5 мл/лунку и культивировали в течение ночи. На следующий день вектора, экспрессирующие FPRL1 и Ga15 человека, вводили с использованием для трансфекции реагента липофектамина 2000 (11668-019, Life technologies). Сначала эеспрессирующие человеческий FPRL1 и Ga15 вектора разбавляли средой Opti-MEM I Reduced Serum Medium (31985-070, GIBCO) до 2 мкг/250 мкл/лунку, и реагент для трансфекции липофектамин 2000 разбавляли средой Opti-MEM I Reduced Serum Medium до 4 мкл/250 мкл/лунку. Векторы и реагент постепенно диффундировали, и инкубирование проводили при комнатной температуре в течение 5 мин. Содержащий векторы раствор смешивали в равных количествах с реагентом для трансфекции липофектамином 2000. Для получения композиции, состоящей из векторов и реагента для трансфекции липофектамина 2000, смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин и добавляли в количестве 500 мкл/лунку в инокулированную клетками среду. Обработанные клетки культивировали в течение 24 ч, инокулировали в 96-луночный планшет, покрытый поли-Э-лизином (356640, BD Biosciences) при клеточной плотности 7х104 клеток/100 мкл/лунку, и культивировали еще в течение 24 ч. Полученные клетки использовали в тесте на измерение мобилизации кальция в клетках.
(3) Оценка активности агониста в отношении FPRL1 человека (Тест на мобилизацию кальция в клетках).
Сначала отвешивали надлежащее количество каждого тестируемого соединения и растворяли до концентрации 10-2 M путем добавления диметилсульфоксида (DMSO). Для расчета величины EC50 для активности агониста раствор каждого соединения серийно разводили в DMSO с 10-кратным шагом с получением восьми растворов с концентрацией от 10-2 до 10-9 M. Полученные растворы соединения каждой концентрации разбавляли 100-кратно аналитическим буфером, содержащимся в наборе Fluo-4 NW Cal- 186 030474
cium Assay Kit (F36206, Life technologies), и вносили в объеме 100 мкл в лунки 96-луночного планшета с V-образным дном. Планшет с внесенными растворами соединения помещали в Flexstation (Molecular Devices, LLC.) до проведения измерений.
Затем 10 мл аналитического буфера и 100 мкл раствора пробенецида (растворенного добавлением 1 мл аналитического буфера в 250 мМ исходный раствор) в достаточной степени смешивали и растворяли в смеси Fluo-4 NW dye mix. Клеточную среду, инокулированную днем ранее, удаляли, добавляли растворенную смесь Fluo-4 NW dye mix в количестве 90 мкл/лунку, и реакция протекала в условиях темноты при 37°C в течение 45 мин. Клетки после реакции и чипы для добавления соединения помещали в Flexstation, и измеряли колебания интенсивности флуоресценции в динамике по времени после добавления соединения (количество добавленного соединения =10 мкл (конечная концентрация: от 10-5 до 10-12 M), длина волны возбуждения: 485 нм, измеренная длина волны: 525 нм, 1,5 с х 54 считываний). Величину рассчитывали путем вычитания исходного значения при добавлении DMSO из максимальной величины относительной единицы флуоресценции, и анализировали. Все измеренные данные анализировали с помощью программного обеспечения Prism 4, которое являлось инструентом для анализа данных. Что касается значения EC50, то рассчитывали молярную концентрацию, которая вызывала 50% максимальной активации. Значения EC50 для конечных тестируемых соединений показаны в табл. I-V.
Таблица I
Тестируемое соединение ЕС50 (нМ)
ПРИМЕР 1-1 0,09
ПРИМЕР 1-2 0,09
ПРИМЕР 1-3 2,57
ПРИМЕР 1-5 2,88
ПРИМЕР 1-6 0,20
ПРИМЕР 1-7 0,22
ПРИМЕР 1-8 0,90
ПРИМЕР 1-9 0,45
ПРИМЕР 1-10 3,98
- 187 030474
Таблица II
Тестируемое соединение ЕС50 (нМ)
ПРИМЕР 1-11 1,59
ПРИМЕР 1-12 0,06
ПРИМЕР 1-13 0,15
ПРИМЕР 1-14 4,12
ПРИМЕР 1-16 0,24
ПРИМЕР 1-18 0,36
ПРИМЕР 1-19 0,72
ПРИМЕР 1-20 1,75
ПРИМЕР 1-22 о,п
ПРИМЕР 1-23 0,78
ПРИМЕР 1-24 3,20
ПРИМЕР 1-26 1,91
ПРИМЕР 1-31 2,67
ПРИМЕР 1-32 4,54
ПРИМЕР 1-35 0,76
ПРИМЕР 1-39 3,51
ПРИМЕР 1-40 1,44
ПРИМЕР 1-41 0,73
ПРИМЕР 1-43 5,13
ПРИМЕР 1-53 0,18
ПРИМЕР 1-54 о,п
ПРИМЕР 1-55 1,02
ПРИМЕР 7-1 1,09
ПРИМЕР 7-2 0,45
ПРИМЕР 7-7 1,56
ПРИМЕР 7-8 0,95
ПРИМЕР 7-9 0,16
ПРИМЕР 8-1 0,29
ПРИМЕР 9-1 0,86
ПРИМЕР 12-1 0,13
ПРИМЕР 12-4 0,05
ПРИМЕР 14-1 0,32
ПРИМЕР 15-1А 0,01
ПРИМЕР 15-1В 1,99
ПРИМЕР 17-1 о,п
ПРИМЕР 18-1 2,36
ПРИМЕР 19-1 0,21
- 188 030474
Таблица III
Тестируемое соединение ЕС50 (нМ)
ПРИМЕР 20-1 0,47
ПРИМЕР 21-1 0,04
ПРИМЕР 23-1 0,09
ПРИМЕР 24-1 0,09
ПРИМЕР 25-1 0,04
ПРИМЕР 26-1 0,07
ПРИМЕР 27-1 3,14
ПРИМЕР 31-1 1,94
ПРИМЕР 32-1 0,13
ПРИМЕР 32-2 0,03
ПРИМЕР 32-3 0,05
ПРИМЕР 32-4 0,17
ПРИМЕР 32-5 0,03
ПРИМЕР 32-6 0,37
ПРИМЕР 33-1 1Д4
Таблица IV
Теституемое соединение ЕС50 (нМ)
ПРИМЕР 1-57 0,16
ПРИМЕР 1-58 0,32
ПРИМЕР 1—62 1,05
ПРИМЕР 1-63 0,92
ПРИМЕР 1-68 0,08
- 189 030474
ПРИМЕР 1-71 0,09
ПРИМЕР 1-72 0,05
ПРИМЕР 1-73 1,2
ПРИМЕР 1-74 1,8
ПРИМЕР 1-77 5,2
ПРИМЕР 1-80 0,69
ПРИМЕР 1-84 1,92
ПРИМЕР 1-85 3,5
ПРИМЕР 7-10 2,31
ПРИМЕР 7-12 3,9
ПРИМЕР 8-2 1,6
ПРИМЕР 12-11 4,57
ПРИМЕР 12-12 0,9
ПРИМЕР 12-13 1,12
ПРИМЕР 12-15 0,43
ПРИМЕР 16-2 0,49
ПРИМЕР 16-3 0,75
ПРИМЕР 17-2 0,07
ПРИМЕР 17-3 0,29
ПРИМЕР 22-2 0,38
ПРИМЕР 24-3 1,1
ПРИМЕР 24-4 0,81
ПРИМЕР 24-5 1,6
ПРИМЕР 24-6 0,4
ПРИМЕР 24-7 0,69
ПРИМЕР 24-8 0,39
ПРИМЕР 24-9 0,88
ПРИМЕР 24-10 1,0
ПРИМЕР 24-11 0,06
ПРИМЕР 24-12 2,2
ПРИМЕР 24-13 0,11
ПРИМЕР 24-14 0,12
ПРИМЕР 24-15 0,03
ПРИМЕР 24-16 0,15
- 190 030474
Таблица V
Тестируемое соединение ЕС50 (нМ)
ПРИМЕР 24-17 0,02
ПРИМЕР 24-18 0,03
ПРИМЕР 24-19 0,33
ПРИМЕР 24-20 0,15
ПРИМЕР 24-21 0,45
ПРИМЕР 24-22 1,32
ПРИМЕР 24-23 0,8
ПРИМЕР 24-24 0,46
ПРИМЕР 27-2 ОД
ПРИМЕР 28-4 1,64
ПРИМЕР 28-5 1,42
ПРИМЕР 32-8 0,44
ПРИМЕР 32-9 о,з
ПРИМЕР 32-10 0,53
ПРИМЕР 32-11 0,88
ПРИМЕР 32-12 0,27
ПРИМЕР 32-13 0,25
ПРИМЕР 32-14 0,82
ПРИМЕР 32-15 0,27
ПРИМЕР 32-16 0,54
ПРИМЕР 32-17 0,57
ПРИМЕР 32-18 0,54
ПРИМЕР 32-19 0,13
ПРИМЕР 32-20 2,86
ПРИМЕР 33-2 0,03
Как видно из табл. I-V, соединение (I) согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемые соли показывают превосходный эффект агониста FPRL1.
Пример тестирования 2.
Влияние индукции липополисахаридов на нейтрофильную инфильтрацию легких мышей. Соединение, подлежащее тестированию, перорально вводили мышам (BALB/c, самцы) и через
30 мин мышей помещали в пластиковый контейнер. Липополисахарид (0,3 мг/мл), растворенный в физиологическом солевом растворе, вводили в виде аэрозоля с помощью ультразвукового небулайзера (NEU17, OMRON Corporation), и подвергали мышей воздействию в течение 10 мин. Через 5 ч анестезированных мышей умерщвляли путем кровопускания. В дыхательные пути вставляли катетер и бронхоальвеолярный лаваж (BAL) выполняли с помощью 1 мл жидкости, содержащей 0,85% NaCl и 0,4% цитарта натрия. Данную операцию повторяли 3 раза с получением жидкости BAL. Жидкость BAL центрифугировали при 200 г в течение 5 мин при 4°C, и осадок суспендировали в физиологическом солевом растворе, содержащем 0,1% BSA. Число белых клеток крови подсчитывали с использованием раствора Turks с помощью микроскопа, и рассчитывали общее число белых клеток крови. Белые клетки крови фиксировали на предметном стекле с использованием Cytospin 3 (Thermo BioAnalysis Japan K. K.). Клетки окрашивали Diff-Quik (SYSMEX INTERNATIONAL REAGENTS CO., LTD.), и их число подсчитывали с помощью микроскопа, и рассчитывали индекс нейтрофилов. Индекс нейтрофилов умножали на общее число белых клеток крови для расчета общего числа нейтрофилов. Эффект тестируемого соединения представлен как процентный (%) индекс супрессии относительно числа нейтрофилов в контрольном образце. Индексы супрессии конечных тестируемых соединений показаны в табл. VI-VIII.
- 191 030474
Таблица VI
Подлежащее тестированию соединение Индекс супрессии Доза (мг/кг)
ПРИМЕР 1-1 95,1 1
ПРИМЕР 1-2 99,2 1
ПРИМЕР 1-7 96,9 1
ПРИМЕР 1-9 98,5 3
Таблица VII
Подлежащее тестированию соединение Индекс супрессии Доза (мг/кг)
ПРИМЕР 1-12 96,8 1
ПРИМЕР 1-16 95,8 1
ПРИМЕР 1-18 98,3 1
ПРИМЕР 1-22 93,1 1
ПРИМЕР 1-23 98,9 3
ПРИМЕР 1-31 69,7 1
ПРИМЕР 1-53 78,9 1
ПРИМЕР 1-54 98,6 3
ПРИМЕР 1-55 83,7 3
ПРИМЕР 12-1 97,4 3
ПРИМЕР 25-1 99,1 3
ПРИМЕР 26-1 99,6 1
ПРИМЕР 32-1 99,0 3
ПРИМЕР 32-3 99,1 3
ПРИМЕР 32-5 99,8 1
Таблица VIII
Подлежащее тестированию соединение Индекс супрессии (%) Доза (мг/кг)
ПРИМЕР 1-68 85,6 3
ПРИМЕР 1-71 79,7 3
ПРИМЕР 1-72 93,3 3
ПРИМЕР 1-84 99,2 1
ПРИМЕР 7-2 87,7 1
ПРИМЕР 9-1 57,0 3
ПРИМЕР 32-12 96,8 1
Как видно из табл. VI-VIII, соединения (I) согласно настоящему изобретению или их фармакологически приемлемые соли обладают превосходным эффектом в отношении супрессии нейтрофильной инфильтрации.
Промышленная применимость
Соединение согласно настоящему изобретению обладает превосходным действием в отношении супрессии нейтрофильной инфильтрации благодаря превосходному эффекту агониста FPRL1 и, таким образом, является полезным в качестве терапевтического или профилактического агента для лечения воспалительных заболеваний, хронических заболеваний дыхательных путей, рака, сепсиса, аллергических симптомов, ВИЧ-ретровирусной инфекции, нарушений кровообращения, нейровоспаления, нервных расстройств, боли, прионного заболевания, амилоидоза и иммунных нарушений. Свободный текст перечня последовательностей.
Перечень последовательностей 1.
SEQ ID NO: 1 представляет собой последовательность прямого праймера, используемого для амплификации ДНК человеческого FPRL1 (SEQ ID NO: 3), и дополнена сайтом узнавания HindIII.
Перечень последовательностей 2.
SEQ ID NO: 2 представляет собой последовательность обратного праймера, используемого для амплификации ДНК человеческого FPRL1 (SEQ ID NO: 3), и дополнена сайтом узнавания XhoI.
- 192 030474
Перечень последовательностей 3.
SEQ ID NO: 3 представляет собой открытую рамку считывания (ORF) человеческого FPRL1 и ДНКпоследовательность сайта, транслированного в аминокислоту.
Перечень последовательностей 4.
SEQ ID NO: 4 представляет собой последовательность прямого праймера, используемого для амплификации ДНК человеческого Ga15 (SEQ ID NO: 6), и дополнена сайтом узнавания Hind III.
Перечень последовательностей 5.
SEQ ID NO: 5 представляет собой последовательность обратного праймера, используемого для амплификации ДНК человеческого человеческого Ga15 (SEQ ID NO: 6), и дополнена сайтом узнавания XhoI.
Перечень последовательностей 6.
SEQ ID NO: 6 представляет собой открытую рамку считывания (ORF) человеческого Ga15 и ДНКпоследовательность сайта, транслированного в аминокислоту.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль
    при этом Ar1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из B1)-B12):
    при этом, когда Ar1 представляет собой B2), B3), B7), B8), B10), B11) или B12), R12 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, (C1-C6)алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гидроксигруппой, (C1-C6)алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, C3-C6-циклоалкильную группу, (^-^ацильную группу, (C2-C6)алкинильную группу, (C1-C6)алкоксикарбонильную группу, (C1-C6)алкилсульфонильную группу, -CONR10R11, NR10R11, С6арилоксигруппу или оксазолильную группу, при этом, когда R12 представляет собой CONR10R11 или -NR10R11, R10 представляет собой атом водорода и R11 представляет собой (C1^алкильную группу;
    когда Ar1 представляет собой B1), R12 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, (^-^алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гидроксигруппой, (C1-C6)алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, C3-C6-циклоалкильную группу, (^-^ацильную группу, (C2-C6)алкинильную группу, (C1-C6)алкоксикарбонильную группу, (C1C6)алкилсульфонильную группу, -CONR10R11, -NR10R11, С6арилоксигруппу или оксазолильную группу, при этом, когда R12 представляет собой -CONR10R11 или -NR10R11, R10 представляет собой атом водорода и R11 представляет собой (^-^алкильную группу, и R13 представляет собой атом водорода, атом гало13
    гена, гидроксигруппу, цианогруппу или (^-^алкильную группу, или R12 и R1J вместе образуют (C3^алкиленовую группу или (C1-C2)алкилендиоксигруппу;
    когда Ar1 представляет собой B6), R13 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу или (^-^алкильную группу;
    когда Ar1 представляет собой B9), R14 и R15, каждый, независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, (^-^алкильную группу или (C1-C6)алкоксигруппу;
    когда Ar1 представляет собой B2), один из W10 и W11 представляет собой атом азота и другой представляет собой CH или атом азота;
    когда Ar1 представляет собой B6)-B11) или B12), W12 представляет собой атом кислорода, атом серы или N-R16, при этом, когда W12 представляет собой N-R16, R16 представляет собой атом водорода или
    - 193 030474
    (^-^алкильную группу; и
    когда Ar1 представляет собой B6)-B8) или B9), W13 представляет собой CH или атом азота; Ar2 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из A1)-A7):
    при этом, когда Ar2 представляет собой A2), W1 представляет собой атом азота или CH, необязательно замещенную атомом водорода, атомом галогена;
    когда Ar2 представляет собой A2), W2 представляет собой CH;
    когда Ar2 представляет собой A3)-A5) или A6), W3 представляет собой атом кислорода, атом серы; когда Ar2 представляет собой A3), A4) или A6), W4 представляет собой CH; когда Ar2 представляет собой A7), W5 представляет собой CH2, атом кислорода; когда Ar2 представляет собой A7), W6 представляет собой C=O, CH2, NH или атом кислорода; когда Ar2 представляет собой A1)-A4) или A5), R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, (^-^алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гидроксигруппой, (C1-C6)алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, (C1С/ацильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, (C1-C6)алкилсульфанильную группу, (C1-C6)алкилсульфинильную группу, (C1-C6)алкилсульфонильную группу, -CONR10R11 или -NR10R11, при
    10 11
    этом, когда R6 представляет собой -CONR10R11 или -NR10RH, R10 представляет собой атом водорода и R
    представляет собой атом водорода или (^-^алкильную группу или R10 и R11 вместе образуют C3-C10гетероциклоалкильную группу;
    когда Ar2 представляет собой A1)-A6) или A7), R7 представляет собой атом водорода, атом галогена, (C1-C6)алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или гидроксигруппу или (C1^алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена;
    когда Ar2 представляет собой A1) или A7), R8 представляет собой атом водорода, атом галогена или (^-^алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или гидроксигруппу;
    когда Ar2 представляет собой A7), m равно 0 или 1; и
    при этом, когда Ar2 представляет собой A1), комбинации заместителей R6, R7 и R8 исключают комбинацию атома водорода и атома галогена;
    X представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из следующих групп a)-c): a) атом кислорода,
    b) NR4 и
    c) NOR4,
    при этом, когда X представляет собой b) или c), R4 представляет собой атом водорода, фенильную группу, морфолинильную группу, пиразолильную группу, необязательно замещенную (^-^алкильной группой, или (^-^алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, или (C1^алкоксикарбонильную группу;
    R1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, (^-^алкильную группу, (C1^алкоксигруппу, гало(C1-C6)алкильную группу, гидрокси(C1-C6)алкильную группу, карбокси(^С/алкильную группу, карбамоил^-^алкильную группу, моно^-^алкилкарбамоил^С/алкильную группу, ди(C1-C6)алкилкарбамоил(C1-C6)алкильную группу, аминосульфонил(^С/алкильную группу, ароматическую гетероциклическую (^-^алкильную группу, необязательно имеющую заместители, или фенил^-^алкильную группу, необязательно имеющую заместители;
    R2 и R3, каждый, независимо представляют собой атом водорода или (^-^алкильную группу или вместе образуют (^-^алкиленовую группу; и
    каждый атом углерода, отмеченный звездочкой, представляет собой асимметрический атом углерода.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение, представленное формулой (1), представляет собой следующие соединения:
    (-)-1-(4-фторфенил)-3-[(3S ,4R )-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина,
    (-)-1-(4-хлорфенил)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина,
    (-)-1-(3,4-дифторфенил)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина,
    (-)-1-(4-цианофенил)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина,
    (-)-1-(4-хлорфенил)-3-[(3S ,4R )-4-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина,
    (-)-1-(4-фторфенил)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил)мочевина,
    - 194 030474
    (-)-1-[(3S ,4R )-4-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил)мочевина, 1-[(3S ,4R )-4-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил)мочевина, (-)-1-(4-фторфенил)-3-[^ ,4R )-4-(4-метокси-2-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина, (-)-1-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил)мочевина, (-)-1-[^*^*)-4-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил)мочевина, (-)-1-[^*^*)-4-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил)мочевина, (-)-1-[^*^*)-4-(6-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4фторфенил)мочевина,
    (-)-1-[(3 S ,4R )-4-(3 -фтор-5-метоксипиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-3 -ил] -3 -(4фторфенил)мочевина,
    (-)-1-(4-фторфенил)-3-[^ ,4R )-4-(5-метокситиофен-2-ил)-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина, (-)-1-(4-фторфенил)-3-[^ ,4R )-4-(4-метокситиофенил)-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина, (-)-1-(4-хлорфенил)-3-[^ ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина, (-)-1-(4-цианофенил)-3-[^*^*)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]мочевина,
    (-)-1-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4метоксифенил)мочевина,
    (-)-1-(5-хлортиазол-2-ил)-3-[^ ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]мочевина,
    (-)-1 -(6-хлорпиридин-3 -ил)-3-[(3 S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3 ил]мочевина,
    (-)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-[^ ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]мочевина,
    (-)-1-(бензо[Ъ]тиофен-2-ил)-3-[^*^*)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-3ил]мочевина,
    (-)-1-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-3-ил]-3-(5-метилтиофен-2ил)мочевина,
    (-)-1-(4-фторфенил)-3-[^ ,4R ,5S )-4-(4-метоксифенил)-5-метил-2-оксоиирролидин-3-ил]мочевина, (-)-1-(4-фторфенил)-3-[^ ,4R ,5R )-4-(4-метоксифенил)-5-метил-2-оксоиирролидин-3ил]мочевина,
    (+)-1-(4-хлорфенил)-3-[(3R ,4S )-2-оксо-4-фенилиирролидин-3-ил]мочевина, (±)-транс-1-(4-хлорфенил)-3-[4-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксоиирролидин-3-ил]мочевина, (±)-транс-1-(4-фторфенил)-3-[4-(4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-3-ил]мочевина, (±)-транс-1-(4-хлорфенил)-3-[4-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксоиирролидин-3-ил]мочевина, (-)-1-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-3-ил]-3-[4(трифторметокси)фенил]мочевина,
    (-)-1-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-3-ил]-3-фенилмочевина,
    (-)-1-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-3-ил]-3-(4феноксифенил)мочевина,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-3-ил]-3-(3-фторфенил)мочевина, (-)-1-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-3-ил]-3-(3,4дифторфенил)мочевина,
    (-)-1-(5-хлортиофен-2-ил)-3-[^ ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-3ил]мочевина,
    (-)-1-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-3-ил]-3-(и-толил)мочевина, (-)-1-[(3S ,4R )-1-этил-4-(4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-3-ил]-3-(4-фторфенил)мочевина,
    (-)-1 -(4-фторфенил)-3-[(3 S ,4R )-1-(1 -гидрокси-2-метилироиан-2-ил)-4-(4-метоксифенил)-2оксопирролидин-3 -ил] мочевина,
    (±)-транс-1-(4-хлорфенил)-3-[1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-3ил]мочевина,
    (+)-транс-1-(4-хлорфенил)-3-[1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-3ил]мочевина,
    (-)-транс-1-(4-хлорфенил)-3-[1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-3ил]мочевина,
    (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-1-ил}-Nметилацетамид,
    (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-1ил}ироиионовая кислота (изомер A),
    (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-1-ил}-Nметилироиионамид (изомер A),
    (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксоиирролидин-1- 195 030474
    ил}пропионовая кислота (изомер B),
    (-)-2-{(3S ,4R )-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин- 1-ил}-№метилпропионамид (изомер B),
    (-)-2-{(3S ,4R )-3-[3-(4-фторфенил)уреидо]-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин- 1-ил}-N,2диметилпропионамид,
    (-)- 1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1 -метил-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4феторфенил)мочевина,
    (-)-1-[(3S ,4R )-4-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4фторфенил)мочевина,
    (-)- 1-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4фторфенил)мочевина,
    (+)-1-(4-фторфенил)-3-[(3R ,4S )-1-метокси-4-(4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]мочевина, (-)-3,5-дифтор-4-{(3R ,4S )-4-[3-(4-фторфенил)уреидо]-5-оксопирролидин-3-ил}бензамид, (-)-1-(4-фторфенил)-3-[^ ,4R ,2)-2-(метоксиимино)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3ил]мочевина,
    (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-(метоксиимино)пирролидин-3-ил]-3-(4фторфенил)мочевина,
    (-)-1-[(3S ,4R ,2)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-(метоксиимино)пирролидин-3-ил]-3-(4фторфенил)мочевина,
    (-)-1-(4-фторфенил)-3-{^ ,4R ,2)-2-[(2-гидроксиэтокси)имино]-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3ил}мочевина,
    (-)-1-{(3S ,4R ,2)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-[(2-гидроксиэтокси)имино]пирролидин-3-ил}-3(4-фторфенил)мочевина,
    (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-(метилимино)пирролидин-3-ил]-3-(4фторфенил)мочевина,
    (-)-1-(4-фторфенил)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-гидроксиимино)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3ил]мочевина,
    (-)-1-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(3-гидрокси-4метилфенил)мочевина,
    (-)-1-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3-(4-фтор-3гидроксифенил)мочевина,
    (-)-1-(4-хлор-3-гидроксифенил)-3-[^ ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксопирролидин-3ил]мочевина,
    (-)-1-(4-цианофенил)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-оксопирролидин-3ил]мочевина,
    (-)-1-{(3S ,4R ^)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-[(2-гидроксиэтокси)имино]пирролидин-3-ил}-3(п-толил)мочевина или
    (-)- 1-[(3S ,4R )-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-2-оксопирролидин-3-ил]-3фенилмочевина.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой
  5. 5. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой
    - 196 030474
  6. 6. Соединение по п.1 представляет собой
  7. 7. Соединение по п.1 представляет собой
  8. 8. Соединение по п.1 представляет собой
  9. 9. Соединение по п.1 представляет собой
    или его фармакологически приемлемая
    Ме._
    о
    или его фармакологически приемлемая
    или его фармакологически приемлемая
    или его фармакологически приемлемая
    Me. _
    соль,
    соль,
    соль,
    соль,
    где соединение
    где соединение
    где соединение
    где соединение
    формулы (I)
    формулы (I)
    формулы (I)
    формулы (I)
  10. 10. Соединение по п.1 представляет собой
    или его фармакологически приемлемая
    соль,
    где соединение
    формулы (I)
  11. 11. Соединение по п.1 представляет собой
  12. 12. Соединение по п.1
    или его
    или его фармакологически приемлемая
    фармакологически приемлемая
    соль,
    соль,
    где соединение
    где соединение
    формулы (I)
    формулы (I)
    - 197 030474
    представляет собой
  13. 13. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой
  14. 14. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой
  15. 15. Фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемую соль.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемой соли в качестве агониста FPRL1.
  17. 17. Способ лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, хронических заболеваний дыхательных путей, рака, сепсиса, аллергических симптомов, ВИЧ-ретровирусной инфекции, нарушений кровообращения, нейровоспаления, нервных расстройств, боли, прионного заболевания, амилоидоза и иммунных нарушений, включающий введение соединения по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемой соли.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтического препарата для лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, хронических заболеваний дыхательных путей, рака, сепсиса, аллергических симптомов, ВИЧретровирусной инфекции, нарушений кровообращения, нейровоспаления, нервных расстройств, боли, прионного заболевания, амилоидоза и иммунных нарушений.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, применяющаяся для предупреждения или лечения воспалительных заболеваний, хронических заболеваний дыхательных путей, рака, сепсиса, аллергических симптомов, ВИЧ-ретровирусной инфекции, нарушений кровообращения, нейровоспаления, нервных расстройств, боли, прионного заболевания, амилоидоза и иммунных нарушений.
EA201691119A 2013-11-28 2014-11-27 Производные мочевины или их фармакологически приемлемые соли EA030474B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013245502 2013-11-28
PCT/JP2014/005933 WO2015079692A1 (ja) 2013-11-28 2014-11-27 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691119A1 EA201691119A1 (ru) 2016-11-30
EA030474B1 true EA030474B1 (ru) 2018-08-31

Family

ID=53198654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691119A EA030474B1 (ru) 2013-11-28 2014-11-27 Производные мочевины или их фармакологически приемлемые соли

Country Status (34)

Country Link
US (6) US9822069B2 (ru)
EP (2) EP3075726B1 (ru)
JP (3) JP6453231B2 (ru)
KR (1) KR102252270B1 (ru)
CN (1) CN105814019B (ru)
AU (2) AU2014355887B2 (ru)
BR (1) BR112016011755B1 (ru)
CA (1) CA2932010C (ru)
CL (1) CL2016001283A1 (ru)
CY (1) CY1120089T1 (ru)
DK (1) DK3075726T3 (ru)
EA (1) EA030474B1 (ru)
ES (2) ES2752733T3 (ru)
HR (1) HRP20180199T1 (ru)
HU (1) HUE036497T2 (ru)
IL (1) IL245823B (ru)
LT (1) LT3075726T (ru)
MA (1) MA39069B1 (ru)
MX (1) MX367193B (ru)
MY (1) MY179516A (ru)
NO (1) NO3075726T3 (ru)
NZ (2) NZ752095A (ru)
PE (1) PE20161206A1 (ru)
PH (1) PH12016500806A1 (ru)
PL (1) PL3075726T3 (ru)
PT (1) PT3075726T (ru)
RS (1) RS57036B1 (ru)
SA (1) SA516371205B1 (ru)
SG (1) SG11201604296QA (ru)
SI (1) SI3075726T1 (ru)
TN (1) TN2016000210A1 (ru)
TW (1) TWI649305B (ru)
WO (1) WO2015079692A1 (ru)
ZA (1) ZA201603624B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015079692A1 (ja) * 2013-11-28 2015-06-04 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
CA2987235A1 (en) * 2015-05-27 2016-12-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
BR112018011046A2 (pt) 2015-12-10 2018-11-21 Bristol-Myers Squibb Company agonistas receptores de piperidinona formil peptí-deo 2 e de formil peptídeo 1
TW201815762A (zh) 2016-09-21 2018-05-01 德商歌林達有限公司 經尿素及苯基取代之６員環狀胺或內醯胺
JP2020015664A (ja) * 2016-11-21 2020-01-30 宇部興産株式会社 含窒素多環式ヘテロ環誘導体
CN110300596A (zh) * 2017-01-13 2019-10-01 东菱药品工业株式会社 嗜中性粒细胞活化调节剂
PE20200402A1 (es) 2017-05-22 2020-02-26 Bristol Myers Squibb Co Uso novedoso de un agonista del receptor 2 de formil peptido/receptor a4de lipoxina (fpr2/alx) para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
WO2018227061A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Aryl heterocyclic piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
KR102615098B1 (ko) * 2017-06-09 2023-12-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 시클로프로필 우레아 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
US11008301B2 (en) * 2017-06-09 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
US11186544B2 (en) * 2017-06-09 2021-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
US10676431B2 (en) 2018-03-05 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
AR114383A1 (es) 2018-03-09 2020-08-26 Gruenenthal Gmbh Piperidinas o piperidonas sustituidas con urea y fenilo
KR20210092768A (ko) * 2018-11-16 2021-07-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 1-((3s,4r)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-페닐우레아의 제조를 위한 합성 방법
CN113166134A (zh) * 2018-11-26 2021-07-23 百时美施贵宝公司 作为甲酰肽2受体激动剂的吡咯烷酮衍生物
EP3789378A1 (en) 2019-09-06 2021-03-10 Grünenthal GmbH Piperidines or piperidones substituted with urea and heteroaryl
AR122912A1 (es) * 2020-07-09 2022-10-12 Bristol Myers Squibb Co Agonistas de oxopirrolidina fpr2

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010032856A1 (ja) * 2008-09-19 2010-03-25 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途
WO2012109544A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-16 Allergan, Inc. Novel 1-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)urea derivatives as n-formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
WO2013071203A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Allergan, Inc. 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US13001A (en) 1855-06-05 Method of composing- music
US5202344A (en) 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
BRPI0416272A (pt) 2003-11-07 2007-01-09 Acadia Pharm Inc usos do receptor fprl1, e de compostos, uso profilático de compostos, métodos de triagem para um composto capaz de afetar uma ou mais atividades de um receptor fprl1, de tratamento ou prevenção de inflamação, de identificação de um composto de indução de vasodilatação, para antagonismo de uma resposta vasoconstrutiva a um sulfidopeptìdeo leucotrieno em um indivìduo, e para estimulação de proliferação celular em um indivìduo, e, composto
CN1894580A (zh) * 2003-11-07 2007-01-10 阿卡蒂亚药品公司 脂氧素受体fprl1作为一种用于鉴定能有效治疗疼痛和炎症化合物的工具
CN100506802C (zh) * 2004-06-04 2009-07-01 中国科学院上海药物研究所 一类甲酰肽样受体-1调节剂、其制备方法和用途
US20070123508A1 (en) 2005-05-27 2007-05-31 Roger Olsson PAR2-modulating compounds and their use
AR069650A1 (es) 2007-12-14 2010-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano
SI2225231T1 (sl) 2007-12-18 2011-12-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivati aminotriazola kot alx agonisti
US7881231B2 (en) 2009-02-13 2011-02-01 Microsoft Corporation Detection of home network configuration problems
AU2010215524A1 (en) 2009-02-23 2011-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel ortho-aminoamides for the treatment of cancer
JP5624130B2 (ja) 2009-06-12 2014-11-12 アクテリオンファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ａｌｘ受容体アゴニストとしてのオキサゾール及びチアゾール誘導体
EP2585054A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
EP2640699B1 (en) 2010-11-17 2015-10-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bridged spiro[2,4]heptane ester derivatives
WO2012074785A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4- dihydroisoquinolin-2(1 h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
US9346793B2 (en) 2010-12-07 2016-05-24 Actelion Pharmaceuticals, Ltd. Hydroxylated aminotriazole derivatives as ALX receptor agonists
EP2649068B1 (en) 2010-12-07 2014-10-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Oxazolyl-methylether derivatives as alx receptor agonists
US8653299B2 (en) 2011-03-17 2014-02-18 Allergan, Inc. Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
ME02583B (me) 2011-05-13 2017-06-20 Array Biopharma Inc Jedinjenja pirolidinil uree, pirolidinil tiouree i pirolidinil guanidina kao inhibitori trka kinaze
WO2013009543A1 (en) 2011-07-11 2013-01-17 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
CN104114164B (zh) 2011-10-26 2016-11-16 阿勒根公司 作为甲酰肽受体样-1(fprl-1)受体调节剂的n-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物
US8541577B2 (en) * 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
CA2870356A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Allergan, Inc. (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9896435B2 (en) 2012-11-13 2018-02-20 Array Biopharma Inc. N-pyrrolidinyl,N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
CN105377814B (zh) 2013-07-16 2018-04-03 阿勒根公司 作为甲酰基肽受体调节剂的n‑脲取代的氨基酸的衍生物
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
WO2015079692A1 (ja) * 2013-11-28 2015-06-04 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
PL3663282T3 (pl) 2013-12-03 2022-08-08 Fmc Corporation Herbicydy pirolidynonowe
PT3154959T (pt) 2014-05-15 2019-09-24 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)ureia como inibidor da cinase trka
BR112017015760A2 (pt) 2015-01-23 2018-03-27 Gvk Biosciences Private Limited inibidores de quinase trka

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010032856A1 (ja) * 2008-09-19 2010-03-25 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途
WO2012109544A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-16 Allergan, Inc. Novel 1-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)urea derivatives as n-formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
WO2013071203A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Allergan, Inc. 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BURLI R.W. et al., Potent hFPRL1(ALXR) agonists as potential anti-inflammatory agents, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, p. 3713-8, Scheme 1-2, Table 1-3, compd 24-58, Figure 1-2 *
CILIBRIZZI A. et al., 6-Methyl-2,4-Disubstituted Pyridazin-3(2H)-ones: A Novel Class of Small-Molecule Agonists for Formyl Peptide Receptors, Journal of Medicinal Chemistry, 2009, Vol. 52, No. 16, p. 5044-57, Figure 1, Compd 2, Table 1, compd 6a-c, 7, 19a, 25a *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201603624B (en) 2019-04-24
JPWO2015079692A1 (ja) 2017-03-16
KR102252270B1 (ko) 2021-05-13
ES2752733T3 (es) 2020-04-06
LT3075726T (lt) 2018-03-26
US10252992B2 (en) 2019-04-09
CA2932010A1 (en) 2015-06-04
JP2021001181A (ja) 2021-01-07
PH12016500806B1 (en) 2016-06-13
DK3075726T3 (en) 2018-02-12
JP6453231B2 (ja) 2019-01-16
US20190161445A1 (en) 2019-05-30
CN105814019B (zh) 2019-12-06
JP2019059772A (ja) 2019-04-18
IL245823A0 (en) 2016-08-02
CN105814019A (zh) 2016-07-27
MA39069B1 (fr) 2018-11-30
US20170066718A1 (en) 2017-03-09
AU2019203119B2 (en) 2020-11-12
TW201609636A (zh) 2016-03-16
CL2016001283A1 (es) 2017-01-27
PH12016500806A1 (en) 2016-06-13
WO2015079692A1 (ja) 2015-06-04
TN2016000210A1 (en) 2017-10-06
AU2019203119A1 (en) 2019-05-30
BR112016011755A2 (pt) 2017-09-26
ES2659156T3 (es) 2018-03-14
EP3075726A1 (en) 2016-10-05
RS57036B1 (sr) 2018-05-31
US9822069B2 (en) 2017-11-21
US10696630B2 (en) 2020-06-30
MA39069A1 (fr) 2018-07-31
NZ752095A (en) 2022-07-01
BR112016011755B1 (pt) 2023-05-02
US20180290974A1 (en) 2018-10-11
MX367193B (es) 2019-08-08
EP3305763A1 (en) 2018-04-11
US20180044290A1 (en) 2018-02-15
HRP20180199T1 (hr) 2018-05-04
HUE036497T2 (hu) 2018-07-30
MY179516A (en) 2020-11-09
US11261155B2 (en) 2022-03-01
AU2014355887B2 (en) 2019-02-07
US20200010415A1 (en) 2020-01-09
AU2014355887A1 (en) 2016-06-16
EP3075726A4 (en) 2017-05-31
SA516371205B1 (ar) 2018-03-26
MX2016006500A (es) 2016-12-02
CA2932010C (en) 2020-07-07
NO3075726T3 (ru) 2018-04-07
PL3075726T3 (pl) 2018-05-30
US10029983B2 (en) 2018-07-24
EP3305763B1 (en) 2019-07-24
PT3075726T (pt) 2018-02-16
EP3075726B1 (en) 2017-11-08
SG11201604296QA (en) 2016-07-28
IL245823B (en) 2019-09-26
TWI649305B (zh) 2019-02-01
US20210107869A1 (en) 2021-04-15
SI3075726T1 (en) 2018-05-31
NZ720508A (en) 2019-03-29
EA201691119A1 (ru) 2016-11-30
KR20160090304A (ko) 2016-07-29
CY1120089T1 (el) 2018-12-12
US10464891B2 (en) 2019-11-05
PE20161206A1 (es) 2016-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030474B1 (ru) Производные мочевины или их фармакологически приемлемые соли
US10858314B2 (en) Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
MX2007008558A (es) Tetrahidropiridinas 3,4,(5)-sustituidas.
TWI753995B (zh) 醯胺化合物及其應用
JPWO2019022223A1 (ja) 環状アミン誘導体及びその医薬用途
AU2018307888A1 (en) Therapeutic agent or prophylactic agent for alopecia areata
WO2011043480A1 (ja) ホモシステイン合成酵素阻害薬
TW202346289A (zh) 作為ｇｌｐ—１ｒ促效劑的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM