ES2659156T3 - Derivados de urea o sales farmacológicamente aceptables de los mismos útiles como agonistas del receptor de péptido formilado 1 (FRPL-1) - Google Patents

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Hiroyasu Takahashi
Yoshifumi Saito
Kosuke Tsuda
Mitsuhito SHIBASAKI
Kohei Ohata
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado con la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un solvato o un hidrato del mismo:**Fórmula** en donde, en la fórmula (I), Ar1 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo heterocíclico aromático bicíclico que tiene 8 o 9 átomos y que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes; Ar2 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes (con la excepción de un grupo fenilo sustituido solamente con un átomo de halógeno), un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o un grupo heterocíclico aromático bicíclico que tiene 8 o 9 átomos y que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes; X es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes a), b) y c), a) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, b) NR4, y c) NOR4, en donde, cuando X es b) o c), R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes; R2 y R3 son en forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o juntos forman un grupo alquileno C2 a C6; y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico]. en donde la expresión "que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" significa opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: átomos de halógeno, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, grupos alcoxicarbonilo C1 a C6, un grupo formilo, grupos acilo C1 a C6, grupos alquilo C1 a C6, grupos alquilamino C1 a C6, grupos di-alquilamino C1 a C6, grupos alcoxi C1 a C6, grupos alquiltio C1 a C6, grupos 40 cicloalquilo C3 a C6, grupos heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, grupos de hidrocarburo aromático cíclicos que opcionalmente tienen un átomo de halógeno, grupos heterocíclicos aromáticos, grupos alquilcarbonilamino C1 a C6, grupos cicloalquilcarbonilamino C3 a C6, grupos heterocicloalquilcarbonilamino de 4 a 10 miembros, grupos carbonilamino cíclicos de hidrocarburo aromático y grupos carbonilamino heterocíclicos aromáticos, con la condición de que cuando el grupo que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros, un grupo heterocíclico aromático bicíclico que tiene 8 o 9 átomos y un grupo heterocíclico, el sustituyente opcional no es un grupo di-alquilamino C1 a C6.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de urea o sales farmacológicamente aceptables de los mismos útiles como agonistas del receptor de péptido formilado 1 (FRPL-1)
Campo Técnico
La presente invención se refiere a un derivado de urea o a una sal farmacológicamente aceptable del mismo que son útiles como fármacos y tienen un efecto agonista sobre el receptor de péptidos formilados 1 (en lo sucesivo en el presente documento se puede abreviar como FPRL1), a una composición farmacéutica que contiene el derivado de urea o la sal farmacológicamente aceptable del mismo y a la composición farmacéutica para el uso en la prevención o tratamiento de determinadas enfermedades.
Antecedentes de la invención
El FPRL1 (receptor de péptidos formilados 1, que también se conoce como receptor de lipoxina A4, ALXR, y FPR2) es un receptor acoplado a proteína G clonado como un subtipo de receptores de péptidos N-formilados (FPRs) por Murphy et al. (literatura no de patentes 1). El FPRL1 se descubrió como un receptor que media la movilización del calcio en respuesta a una alta concentración de fMLF (péptido formilado formilmetionil leucil fenilalanina).
La expresión de FPRL1 se ha descubierto en neutrófilos, monocitos, linfocitos T, células dendríticas, etc. (literatura no de patentes 2), pero el papel de FPRL1 en un cuerpo vivo es complicado y por lo tanto no se ha dilucidado suficientemente (literatura no de patentes 3). Sin embargo, en un modelo de edema de la pata y un modelo de artritis usando ratones deficientes en FPRL1, se ha reconocido que las reacciones empeoran (literatura no de patentes 4). Por lo tanto, se considera que FPRL1 contribuye a la resolución de la inflamación.
Se ha informado que los mediadores lipídicos endógenos, tales como la lipoxina A4 (LXA4) y resolvina D1 (RvD1) y péptidos, tales como WKYMVm actúan como agonistas que se unen al FPRL1 (literatura no de patentes 5 y 6).
Tales agonistas de FPRL1 pueden reducir la quimiotaxis de neutrófilos in vitro (literatura no de patentes 7 y 8). Aunque los neutrófilos llevan a cabo la defensa del huésped, los mismos causan lesiones vasculares, para dar como resultado un incremento de la permeabilidad vascular y el edema, seguido de la liberación de factores quimiotácticos, y de esa manera contribuyen a la inflamación (literatura no de patentes 9). Por lo tanto, se considera que los agonistas de FPRL1 muestran un efecto antiinflamatorio.
Por ejemplo, se ha confirmado que los péptido agonistas muestran un efecto inhibidor sobre la inflamación intestinal (literatura no de patentes 10), un efecto inhibidor sobre la inflamación de las vías respiratorias (literatura no de patentes 11), un efecto inhibidor sobre la septicemia (literatura no de patentes 12), y un efecto inhibidor sobre un modelo de cáncer (literatura no de patentes 13). También se ha reconocido que QuinC1, un compuesto no peptídico de bajo peso molecular, inhibe la inflamación pulmonar inducida por bleomicina (literatura no de patentes 14).
Por lo tanto, el FPRL1 se puede considerar el objetivo de diversos enfermedades, tales como las enfermedades inflamatorias, enfermedades crónicas de las vías respiratorias, tipos de cáncer, septicemia, síntomas alérgicos, infección con retrovirus VIH, trastornos circulatorios, neuroinflamación, trastornos nerviosos, dolores, enfermedades causadas por priones, amiloidosis, y trastornos inmunes. Por lo tanto, los agonistas de FPRL1 pueden ser prometedores agentes terapéuticos para estas enfermedades.
Algunos ejemplos conocidos del compuesto no peptídico de bajo peso molecular que muestra actividad agonista del FPRL1 incluyen quinazolinonas (literatura no de patentes 15), pirazolonas (literatura no de patentes 16), bencimidazoles (literatura no de patentes 17), aminoazoles (literatura de patentes 1, 2, 3, 4 y 5), espiro[2,4]heptanos (literatura de patentes 6), piridazinonas (literatura no de patentes 18), ácidos cicloalquil y cicloalquenil-1,2- dicarboxílicos (literatura de patentes 7), dihidronaftalenos (literatura de patentes 8), pirrolidin-2,5-dionas (literatura de patentes 9), derivados de fenil urea (literatura de patentes 10, 11, 12 y 13) (literatura no de patentes 19 y 20) y 2,5- dioxoimidazolidinas (literatura de patentes 14).
Sin embargo, las estructuras químicas básicas de estos compuestos son diferentes de las de los compuestos de la presente invención. Se apreciará que los anteriores compuestos no se incluyen en las reivindicaciones de la presente solicitud.
Lista de citas
Literatura no de patentes
Literatura no de patentes 1: Murphy P. M., et al., "The Journal of Biological Chemistry", 1992, vol. 267, páginas 7637-7643
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Literatura no de patentes 2: Gavins F. N. E, et al., "Trends in Pharmacological Sciences", 2010, vol. 31, páginas 266-276
Literatura no de patentes 3: Cattaneo F., et al., "International Journal of Molecular Sciences", 2013, vol. 14, n.° 4, páginas 7193-7230
Literatura no de patentes 4: Dufton N, et al., "The Journal of immunology", 2010, vol. 184, páginas 2611-2619 Literatura no de patentes 4: Le Y, et al., "Trends in immunology", 2002, vol. 23, n.° 11, páginas 541-548 Literatura no de patentes 5: Krishnamoorthy S, "Proceedings of the National Academy of Sciences", 2010, vol. 107, n.° 4, páginas 1660-1665
Literatura no de patentes 7: Li B. Q, et al., "Blood", 2001, vol. 97, páginas 2941-2947 Literatura no de patentes 6: Sogawa Y, et al., "Immunology", 2011, vol. 132, páginas 441-450 Literatura no de patentes 7: Summers C, et al., "Trends in immunology", 2010, vol. 31, páginas 318-324 Literatura no de patentes 8: Kim S. D, et al., "Experimental & Molecular Medicine", 2013, vol. 13, n.° 45: e40. Literatura no de patentes 9: Tae Y. M, et al., "The Journal of immunology", 2012, vol. 188, páginas 1799-808 Literatura no de patentes 10: Kim S. D, et al., "The Journal of immunology", 2010, vol. 185, páginas 4302-4310 Literatura no de patentes 13: Kim S. D, et al., "PLoS ONE", vol. 7, n.° 1: e30522.
Literatura no de patentes 11: Min H. E, et al., "Acta Pharmacologica Sinica" 2011, vol. 32, páginas 601-610 Literatura no de patentes 12: Nanamori M, et al., "Molecular Pharmacology", 2004, vol. 66, páginas 1213-1222 Literatura no de patentes 13: Burli R. W, et al., "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 2006, vol. 16, páginas 3713-3718
Literatura no de patentes 14: Frohn M, et al., "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 2007, vol. 17, páginas 6633-6637
Literatura no de patentes 15: Cilibrizzi A, et al., "Journal of Medicinal Chemistry", 2009, vol. 52, páginas 50445057
Literatura no de patentes 16: Kirpotina L. N, et al., "Molecular Pharmacology", 2010, vol. 77, páginas 159-170 Literatura no de patentes 17: Schepetkin I. A, et al., "Molecular Pharmacology", 2011, vol. 79, páginas 77-90
[Literatura de patentes]
Literatura de patentes 1: WO2009/077990 Literatura de patentes 2: WO2009/077954 Literatura de patentes 3: WO2010/143158 Literatura de patentes 4: WO2012/077049 Literatura de patentes 5: WO2012/077051 Literatura de patentes 6: WO2012/066488 Literatura de patentes 7: WO2011/163502 Literatura de patentes 8: WO2012/125305 Literatura de patentes 9: US130018067 Literatura de patentes 10: WO2005/047899 Literatura de patentes 11: WO2012/074785 Literatura de patentes 12: WO2012/109544 Literatura de patentes 13: WO2013/062947 Literatura de patentes 14: WO02013/071203
Síntesis de la invención
Problema técnico
Hasta hoy en día, no se ha descubierto ningún compuesto con un mayor efecto agonista del FPRL1 como agente profiláctico o terapéutico para diversos estados de enfermedad descritos anteriormente y que se pueda utilizar como producto farmacéutico suficientemente satisfactorio.
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto con un efecto agonista del FPRL1. Solución al problema
Los inventores de la presente han realizado extensos estudios y han descubierto un compuesto de urea representado por la fórmula general (I) que se da más adelante (este compuesto se puede denominar compuesto (I)) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo posee un mayor efecto agonista del FPRL1 y es suficientemente satisfactorio como producto farmacéutico y de esa manera se ha realizado la presente invención.
De manera acorde, la presente invención es como sigue a continuación.
[1] un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
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[Fórmula Química 1]
imagen1
en la que, en la fórmula (I), Ar1 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo heterocíclico aromático bicíclico que tiene 8 o 9 átomos y que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
Ar2 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes (con la excepción de un grupo fenilo sustituido solamente con un átomo de halógeno), un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo heterocíclico aromático bicíclico que tiene 8 o 9 átomos y que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
X es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes a), b) y c),
a) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
b) NR4, v
c) NOR4 *, en el que,
cuando X es b) o c), R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
R2 y R3 son en forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o juntos forman un grupo alquileno C2 a C6; y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico].
[2] El compuesto de acuerdo con [1] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que la expresión
"que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" tiene el significado definido en la reivindicación 1; y en
el que
en la fórmula (I), Ar2 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes A1), A2), A3), A4),
A5), A6), A7), A8), A9) y A10):
imagen2
[Fórmula Química 2]
A3)
W3
RHj,
W4
imagen3
R
A8)
A4)
W4
R6—<* W3
imagen4
imagen5
R'
A9)
R®
O'
A-i
A5)
w3.
36 /,
%~N
imagen6
R7
A10)
R8 \ R7
hidrógeno, con un átomo de halógeno, o con un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
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cuando Ar2 es A2), W2 es CH o un átomo de nitrógeno;
cuando Ar2 es A3), A4), A5) o A6), W3 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6;
cuando Ar2 es A3), A4) o A6), W4 es CH o un átomo de nitrógeno; cuando Ar2 es A7), W5 es CH2, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
cuando Ar2 es A7), W6 es C=O, CH2, CF2, CHOH, NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6, SO, SO2, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
2 7
cuando Ar es A8), W es NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6 o C=O;
cuando Ar2 es A8), W8 es C=O con W7 que es NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6 y W8
es NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6 con W7 que es C=O;
cuando Ar2 es A10), W9 es un átomo de nitrógeno o N=O;
cuando Ar2 es A1), A2), A3), A4), o A5), R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un
grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a C6 que
opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6 que opcionalmente tiene
un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o
sustituyentes, un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un
grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, -CONR R , o -NR R , en el 6 1 *1011 101110 J J que cuando R es -CONR R o -NR R , R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 que
opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un
sustituyente o sustituyentes, o un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o
sustituyentes y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un
sustituyente o sustituyentes, o R10 y R11 juntos forman un grupo heterocicloalquilo C3 a C10;
cuando Ar2 es A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9), o A10), R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo alcoxi
C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
cuando Ar2 es A1), A7), A8), o A10), R8 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo
C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
cuando Ar2 es A9), R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
cuando Ar2 es A7), m es 0 o 1; y
cuando Ar2 es A8), n es 0 o 1;
con la condición de que cuando Ar2 es A1), las combinaciones de los sustituyentes R6, R7 y R8 excluyen una combinación de un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno.
[3] El compuesto de acuerdo con [2] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que la expresión "que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" tiene el significado definido en la reivindicación 1; y en el que
en la fórmula (I), Ar1 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes B1), B2), B3), B4), B5), B6), B7), B8), B9), B10), B11) y B12):
[Fórmula Química 3]
imagen7
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en las que, cuando Ar1 es B2), B3), B7), B8), B10), B11) o B12), R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo cicloalquilo C3 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo cicloalcoxi C3 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquenilo C2 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquinilo C2 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alcoxi carbonilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, -CONR10R11, -NR10R11, un grupo ariloxi, o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, en el que, cuando R12 es -CONR10R11 o -NR10R11, R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o R10 y R11 juntos forman un grupo heterocicloalquilo C3 a C10; cuando Ar1 es B1), R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo cicloalquilo C3 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo cicloalcoxi C3 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquenilo C2 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquinilo C2 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alcoxi carbonilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, -CONR10R11, -NR10R11, un grupo ariloxi, o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, en el que cuando R es -CONR R o -NR R , R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o R10 y R11 juntos forman un grupo heterocicloalquilo C3 a C10, y R13 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, o un grupo alquilo C1 a C6, o R12 y R13 pueden formar juntos un grupo alquileno C3 a C5 o un grupo alquilendioxi C1 a C2;
cuando Ar1 es B6), R13 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6;
cuando Ar1 es B9), R14 y R15 son en forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, o un grupo alcoxi C1 a C6;
cuando Ar1 es B2), uno de W1 y W11 es un átomo de nitrógeno, y el otro es CH o un átomo de nitrógeno; cuando Ar1 es B6), B7), B8), B9), B10), B11), o B12), W12 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N- R16, en el que, cuando W12 es un N-R16, R16 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6; y cuando Ar1 es B6), B7), B8), o B9), W13 es CH o un átomo de nitrógeno.
[4] El compuesto de acuerdo con [3] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que la expresión "que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" tiene el significado definido en la reivindicación 1; y en el que
cuando Ar2 es A1), A2), A3), A4) o A5), R5 6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo halo-alcoxi C1 a C6, un grupo acilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6, un grupo alquilsulfonilo C1 a C6, un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, -CONR10R11, o - NRR, en el que cuando R6 es -CONRR o -NRR, R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo acilo C1 a C6, o un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R10 y R11 juntos forman un grupo heterocicloalquilo C3 a C10;
cuando Ar2 es A1), a2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9) o A10), R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o un grupo alcoxi C1 a C6;
cuando Ar2 es a1), A7), A8) o A10), R8 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo C1 a C6; y
J 2 9
cuando Ar es A9), R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
con la condición de que cuando Ar2 es A1), las combinaciones de los sustituyentes R6, R7 y R8 excluyen una combinación de un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno.
[5] El compuesto de acuerdo con [4] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que la expresión
"que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" tiene el significado definido en la reivindicación 1; y en
el que
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R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo Ci a C6, un grupo alcoxi Ci a C6, un grupo halo-alquilo C1 a C6, un grupo hidroxi-alquilo C1 a C6, un grupo carboxi-alquilo C1 a C6, un grupo carbamoil- alquilo C1 a C6, un grupo mono-alquilcarbamoil C1 a C6-alquilo C1 a C6, un grupo di-alquilcarbamoil C1 a C6- alquilo C1 a C6, un grupo aminosulfonil-alquilo C1 a C6, un grupo alquilo C1 a C3 heterocíclico aromático que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo fenil-alquilo C1 a C3 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
R2 y R3 son en forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C3 o juntos forman un grupo alquileno C2 a C6;
cuando Ar1 es B2), B3), B7), B8), B10), B11), o B12), R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo halo-alquilo C1 a C6, un grupo hidroxi- alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo cicloalcoxi C3 a C6, un grupo acilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6, un grupo alcoxi carbonilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6, un grupo alquilsulfonilo C1 a C6, -CONR10R11, - NR10R11, un grupo ariloxi, o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, en el que cuando R es -CONR R o -NR R , R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo acilo C1 a C6, o un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R10 y R11 juntos forman un grupo heterocicloalquilo C3 a C10;
cuando Ar1 es B1), R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo halo-alquilo C1 a C6, un grupo hidroxi-alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo cicloalcoxi C3 a C6, un grupo acilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6, un grupo alcoxi carbonilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6, un grupo alquilsulfonilo C1 a C6, -CONR10R11, -NR10R11, un grupo ariloxi, o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, en el que cuando R12 es -CONR10R11 o -NR10R11, R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo acilo C1 a C6, o un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R10 y R11 juntos forman un grupo heterocicloalquilo C3 a C10, y R13 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, o un grupo alquilo C1 a C6, o R12 y R13 pueden formar juntos un grupo alquileno C3 a C5 o un grupo alquilendioxi C1 a C2; y
X es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes a), b), y c),
a) un átomo de oxígeno,
b) NR4, y
c) NOR4, en el que,
cuando X es b) o c), R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-alquilo C1 a C6, un grupo fenilo, un grupo heterocíclico, o un grupo alquilo C1 a C6.
[6] El compuesto de acuerdo con [5] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula (I), Ar2 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1), A2a), A3) y A7a):
[Fórmula Química 4]
imagen8
en las que cuando Ar2 es A2a), W2 es igual al definido en [2] cuando Ar2 es A2); cuando Ar2 es A3), W4 es igual al definido en [2] cuando Ar2 es A3); cuando Ar2 es A7a), W6 es igual al definido en [2] cuando Ar2 es A7);
cuando Ar2 es A1), A2a), A3), o A7a), R7 es igual al definido en [4] cuando Ar2 es A1), A2), A3) o A7); cuando Ar2 es A1) o A7a), R8 es igual al definido en [4] cuando Ar2 es A1) o A7); cuando Ar2 es A7a), m es igual al definido en [2] cuando Ar2 es A7);
cuando Ar2 es A1), A2a), o A3), R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo halo-alcoxi C1 a C6, un grupo acilo C1 a C6, un grupo
alquilsulfanilo C1 a C6, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6, -CONR10R11, o -NR10R, en el que cuando R6 es - CONR R o -NR R , R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o un grupo acilo C1 a C6 y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R10 y R11 pueden formar juntos un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo; y cuando Ar2 es A3), W3 es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
con la condición de que cuando Ar2 es A1), las combinaciones de los sustituyentes R6, R7 y R8 excluyen una combinación de un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno.
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[7] El compuesto de acuerdo con [6] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que la expresión "que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" tiene el significado definido en la reivindicación 1; y en el que
en la fórmula (I), Ar1 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en B1), B2), B6a), B9a) y B9b): [Fórmula Química 5]
imagen9
B9b)
imagen10
cuando Ar es B2), R es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo halo-alquilo C1 a C6, un grupo hidroxi-alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo cicloalcoxi C3 a C6, un grupo acilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alcoxi carbonilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6, un
grupo alquilsulfonilo C1 a C6, -CONR10R, -NR10R11, un grupo ariloxi, o un grupo heterocíclico que
1 1 12 w10 1 11 10 11 10
opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, en el que cuando R es -CONR R o -NR R , R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o un grupo acilo C1 a C6 y R11 es un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C1 a C6, o R10 y R11 pueden formar juntos un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un
grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo;
cuando Ar1 es B1), R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo halo-alquilo C1 a C6, un grupo hidroxi-alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo cicloalcoxi C3 a C6, un grupo acilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alcoxi carbonilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6, un
grupo alquilsulfonilo C1 a C6, -CONR10R, -NR10R11, un grupo ariloxi, o un grupo heterocíclico que
vl2 es -CONR10R11 o -NR10R11, R10 es
opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, en el que cuando R un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o un grupo acilo C1 a C6 y R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R10 y R11 pueden formar juntos un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, o un grupo morfolinilo, y R13 es un átomo pe hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, o un grupo alquilo C1 a C6;
C5 o un grupo alquilendioxi C1 a C2; y
cuando Ar1 es B6a), B9a), o B9b), W12 es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
o R12 y R13 pueden formar juntos un grupo alquileno C3 a
[8] El compuesto de acuerdo con [7] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que
en la fórmula (I), Ar2 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1a), A2b), A3a) y A7b): [Fórmula Química 6]
imagen11
en las que que cuando Ar2 es A1a), R6 es igual al definido en [6] cuando Ar2 es A1); cuando Ar2 es A1a) o A7b), R8 es igual al definido en [4] cuando Ar2 es A1) o A7); cuando Ar2 es A7b), m es igual al definido en [2] cuando Ar2 es A7);
R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1 a C3, un grupo alcoxi C1 a C3, un grupo hidroxi- alquilo C1 a C4, un grupo carboxi-alquilo C1 a C3, un grupo carbamoil-alquilo C1 a C3, un grupo mono-alquilcarbamoil C1 a C2-alquilo C1 a C3, o un grupo di-alquilcarbamoil C1 a C2-alquilo C1 a C3;
R2 y R3 son en forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C3;
cuando X es b) o c), R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-alquilo C1 a C4, o un grupo alquilo C1 a C3;
cuando Ar2 es A2b) o A3a), R6a es un grupo alcoxi C1 a C3;
cuando Ar2 es A1a), A2b), A3a), o A7b), R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un grupo alquilo C1 a C3; y
cuando Ar2 es A7b), W6 es C=O, CH2, CF2, CHOH, o un átomo de oxígeno;
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con la condición de que cuando Ar1 es Ala), las combinaciones de los sustituyentes R6, R7 y R8 excluyen una combinación de un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno.
[9] El compuesto de acuerdo con [8] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que
en la fórmula (I), Ar2 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1a), A2b) y A7c):
[Fórmula Química 7]
A2b) A7c) R8
fV* (i
R6a
en las que cuando Ar2 es A2b), R6a es igual al definido en [8] cuando Ar2 es A2b); cuando Ar2 es A1a) o A7c), R8 es igual al definido en [4] cuando Ar2 es A1) o A7);
cuando Ar2 es A7c), m es igual al definido en [8] cuando Ar2 es A7b);
cuando Ar2 es A1a), R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo halo-alcoxi C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6,
A1a)
imagen12
imagen13
10r-,11
un grupo alquilsulfinilo C1 a C6, o -CONR R
en el que cuando R6 es -CONR10R11
11
R10 es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o un grupo acilo C1 a C6 y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R10 y R11 pueden formar juntos un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, o un grupo morfolinilo; y
cuando Ar2 es A1a), A2b), o A7c), R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, o un átomo de cloro; con la condición de que cuando Ar2 es A1a), las combinaciones de los sustituyentes R6, R7 y R8 excluyen una combinación de un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno.
[10] El compuesto de acuerdo con [9] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que
en la fórmula (I), Ar1 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en B1), B2), B6b), B9c) y B9d):
[Fórmula Química 8]
B6b)
S,
imagen14
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imagen18
o un grupo hidroxi-alquilo C1 a C4;
cuando Ar1 es B1) o B2), R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C3, o un grupo alcoxi C1 a C6;
cuando Ar1 es B1) o B6b), R13 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, o un átomo de cloro;
cuando Ar1 es B9c) o B9d), R14 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C1 a C3, un grupo metoxi o un grupo etoxi;
cuando Ar1 es B9c) o B9d), R15 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, o un átomo de cloro; y cuando Ar1 es B2), uno de W10 y W11 es N y el otro es CH.
[11] El compuesto de acuerdo con [10] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que
en la fórmula (I), Ar1 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en B1), B6b) y B9c1):
[Fórmula Química 9]
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en las que cuando Ar1 es B1), R12 es igual al definido en [10] cuando Ar1 es B1); cuando Ar1 es B1) o B6b), R13 es igual al definido en [10] cuando Ar1 es B1) o B6b); y cuando Ar1 es B9c1), R14 es igual al definido en [10] cuando Ar1 es B9c).
[12] El compuesto de acuerdo con [11] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula (I), Ar2 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1b), A2b) y A7c):
[Fórmula Química 10]
A1b) r8 A2b) A7c) R8
' ' " ' (r
o7 R6a'\^'-.N
en las que cuando Ar2 es A2b), R6a es igual al definido en [8] cuando Ar2 es A2b); cuando Ar2 es A7c), m es igual al definido en [8] cuando Ar2 es A7b); cuando Ar2 es A1 b), R6 es un grupo ciano, un grupo etilo, o un grupo alcoxi C1 a C3;
R7 es un átomo de flúor un átomo de cloro; y
cuando Ar2 es A1b) o A7c), R8 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un grupo alquilo C1 a C3.
[13] El compuesto de acuerdo con [1] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que
imagen20
imagen21
imagen22
el compuesto representado por la fórmula (1) es
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-(3,4-difluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
1-[(3S*,4R*)-4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxi-2-metilfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-metoxitiofen-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metiltiofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2, 6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-metoxifenil)urea,
(-)-1-(5-clorotiazol-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-(6-cloropi ridin-3-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-(5-cloropi ridin-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(5-metiltiofen-2-il)urea,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3R*,4S*)-2-oxo-4-fenilpirrolidin-3-il]urea,
(±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo pirrolidin-3-il]urea,
(±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilurea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fenoxifenil)urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3,4-difluorofenil)urea,
(-)-1-(5-clorotiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
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(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(p-tolil)urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-etil-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(+)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilacetamida,
ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico (isómero
A) ,
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isómero A),
ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico (isómero
B) ,
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isómero B),
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamida,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R*,4S*)-1-metoxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-3,5-difluoro-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oxopirrolidin-3-il}benzamida,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(3S*,4R*,Z)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il}urea,
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-(metilimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S*,4R*,Z)-2-(2-hidroxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-hidroxi-4-metilfenil)urea,
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)urea,
(-)-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(p-tolil)urea, o
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilurea.
[14] Un producto farmacéutico que contiene, como principio activo, al compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [13] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
[15] Un agonista del FPRL1 que contiene, como principio activo, al compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [13] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
[16] Un método para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades crónicas de las vías respiratorias, tipos de cáncer, septicemia, síntomas alérgicos, infección con retrovirus VIH, trastornos circulatorios, neuroinflamación, trastornos nerviosos, dolores, enfermedades causadas por priones, amiloidosis, y trastornos inmunes, que comprende administrar el compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [13] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
[17] Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [13] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para producir un producto farmacéutico para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades crónicas de las vías respiratorias, tipos de cáncer, septicemia, síntomas alérgicos, infección con retrovirus VIH, trastornos circulatorios, neuroinflamación, trastornos nerviosos, dolores, enfermedades causadas por priones, amiloidosis, y trastornos inmunes.
[18] una composición farmacéutica que contiene el compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [13] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, utilizado para la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades crónicas de las vías respiratorias, tipos de cáncer, septicemia, síntomas alérgicos, infección con retrovirus VIH, trastornos circulatorios, neuroinflamación, trastornos nerviosos, dolores, enfermedades causadas por priones, amiloidosis, y trastornos inmunes.
Efectos ventajosos de la invención
El compuesto (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo mostraron una mayor actividad agonista, por ejemplo, en una prueba de influjo de calcio al interior de las células que sobreexpresan FPRL1. El compuesto (I) y las sales del mismo suprimieron fuertemente la infiltración neutrofílica inducida por lipopolisacáridos al interior de los pulmones de ratones. Además, el compuesto (I) y las sales del mismo tienen una baja toxicidad y por lo tanto son seguros. Por lo tanto, el compuesto (I) de acuerdo con la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es útil como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades inflamatorias, enfermedades crónicas de las vías respiratorias, tipos de cáncer, septicemia, síntomas alérgicos, infección con retrovirus VIH, trastornos circulatorios, neuroinflamación, trastornos nerviosos, dolores, enfermedades causadas por priones,
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amiloidosis, trastornos inmunes y otras similares.
Además, el compuesto (I) de acuerdo con la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es muy útil para el tratamiento, la prevención, o supresión de diversos estados de enfermedad asociados con el receptor FPRL1 (tales como la enfermedad de Behcet, la enfermedad de Sweet, lupus eritematoso sistémico (SLE, por las iniciales en inglés de Systemic Lupus Erythematosus), granulomatosis de Wegener, infección viral, diabetes, amputaciones, tipos de cáncer, infección bacteriana, lesiones físicas externas, trastornos físicos que incluyen la exposición a radiaciones, vasoconstricción, reacciones anafilácticas, reacciones alérgicas, rinitis, choques (choques: endotóxico, hemorrágico, traumático, isquemia esplénica, y circulatorio), artritis reumatoide, gota, psoriasis, hiperplasia prostática benigna, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, lesiones cerebrales, enfermedades pulmonares, EPOC [enfermedad pulmonar obstructiva crónica], enfermedad obstructiva de las vías aéreas, COLD [por las iniciales en inglés de Chronic Obstructive Lung Disease, es decir: enfermedad pulmonar obstructiva crónica], lesión pulmonar aguda, síndrome de distrés respiratorio agudo, bronquitis crónica, enfisema pulmonar, asma (asma alérgica y asma no alérgica), fibrosis quística pulmonar, nefropatía, enfermedades glomerulares renales, colitis ulcerativa, IBD [por las iniciales en inglés de Inflammatory Bowel Disease, es decir enfermedad inflamatoria intestinal], enfermedad de Crohn, periodontitis, dolores, enfermedad de Alzheimer, SIDA, glaucoma uveítico, conjuntivitis, síndrome de Sjoegren y rinitis).
Descripción de las formas de realización
Se describirán términos de la presente descripción.
La expresión "átomo de halógeno" como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo. Preferentemente, el átomo de halógeno es un átomo de flúor un átomo de cloro.
El grupo aromático heterocíclico de 5 miembros en la expresión "grupo aromático heterocíclico de 5 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo aromático heterocíclico de 5 miembros que contienen, en su anillo, entre 1 y 4 átomos que se seleccionan entre átomos de azufre, oxígeno, y nitrógeno. Algunos ejemplos del grupo aromático heterocíclico de 5 miembros pueden incluir a un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo azepinilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,2,3- oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo tiadiazolilo y otros similares.
Como se usa en el presente documento, en la expresión "grupo aromático heterocíclico de 6 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" el grupo aromático heterocíclico de 6 miembros se refiere a un grupo aromático heterocíclico de 6 miembros que contienen, en su anillo, entre 1 y 4 átomos de nitrógeno. Algunos ejemplos del grupo aromático heterocíclico de 6 miembros pueden incluir a un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo y otros similares.
El grupo aromático heterocíclico bicíclico con 8 o 9 átomos de la expresión "grupo aromático heterocíclico bicíclico que tiene 8 o 9 átomos y que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo aromático heterocíclico bicíclico con 8 o 9 átomos que contiene entre 1 y 4 átomos que se seleccionan entre átomos de azufre, oxígeno, y nitrógeno. Algunos ejemplos del grupo aromático heterocíclico bicíclico con 8 o 9 átomos puede incluir a un grupo benzofuranilo, un grupo isobenzofuranilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzisoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzisotiazolilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzotiofenilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo tiazolopiridilo, un grupo oxazolopirazinilo y otros similares.
El grupo alcoxi C1 a C6 en la expresión "grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" y "grupo alcoxi C1 a C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos del grupo alcoxi C1 a C6 puede incluir a un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo isobutoxi, un grupo butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo hexiloxi y otros similares. Algunos ejemplos preferidos pueden incluir a un grupo metoxi y un grupo etoxi.
El grupo alquilo C1 a C6 de la expresión "grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" y el "grupo alquilo C1 a C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido. Algunos ejemplos del grupo alquilo C1 a C6 pueden incluir a un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 -metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo y otros similares.
El grupo acilo C1 a C6 de la expresión "grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" y "grupo acilo C1 a Ce', como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo acilo que se obtiene de un
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ácido carboxílico alifático lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos del grupo acilo C1 a C6 pueden incluir a un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propanoílo, un grupo butanoílo, un grupo pentanoílo, un grupo hexanoílo y otros similares.
El grupo alquilsulfanilo C1 a C6 de la expresión "grupo alquilsulfanilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" y "grupo alquilsulfanilo C1 a C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilsulfanilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o a un grupo alquilsulfanilo cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos del grupo alquilsulfanilo C1 a C6 pueden incluir a un grupo metilsulfanilo, un grupo etilsulfanilo, un grupo propilsulfanilo, un grupo isopropilsulfanilo, un grupo butilsulfanilo, un grupo isobutilsulfanilo, un grupo sec-butilsulfanilo, un grupo ferc-butilsulfanilo, un grupo ciclopropilsulfanilo, un grupo ciclobutilsulfanilo, un grupo ciclopentilsulfanilo y otros similares.
El grupo alquilsulfinilo C1 a C6 de la expresión "grupo alquilsulfinilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" y "grupo alquilsulfinilo C1 a Ce', como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilsulfinilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o a un grupo alquilsulfinilo cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos del grupo alquilsulfinilo C1 a C6 pueden incluir a un grupo metilsulfinilo, un grupo etilsulfinilo, un grupo propilsulfinilo, un grupo isopropilsulfinilo, un grupo butilsulfinilo, un grupo isobutilsulfinilo, un grupo sec-butilsulfinilo, un grupo ferc-butilsulfinilo, un grupo ciclopropilsulfinilo, un grupo ciclobutilsulfinilo, un grupo ciclopentilsulfinilo y otros similares.
El grupo alquilsulfonilo C1 a C6 de la expresión "grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" y "grupo alquilsulfonilo C1 a C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o a un grupo alquilsulfonilo cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos del grupo alquilsulfonilo C1 a C6 pueden incluir a un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo sec-butilsulfonilo, un grupo ferc-butilsulfonilo, un grupo ciclopropilsulfonilo, un grupo ciclobutilsulfonilo, un grupo ciclopentilsulfonilo y otros similares.
El grupo heterocíclico de la expresión "grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterocíclico de entre 5 y 7 miembros que contiene entre 1 y 4 átomos que se seleccionan entre átomos de azufre, oxígeno, y nitrógeno. Algunos ejemplos del grupo heterocíclico pueden incluir: grupos heterocíclicos aromáticos, tales como un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo azepinilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,2,3-oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, y un grupo pirazinilo, grupos heterocíclicos insaturados, tales como un grupo pirrolinilo, un grupo imidazolinilo, un grupo pirazolinilo, un grupo dihidropiranilo, un grupo dihidrotiopiranilo, y un grupo dihidropiridilo; y grupos heterocíclicos saturados, tales como un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo imidazolinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo pirazolinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo tetrahidrofuranoilo y otros similares.
El anterior "grupo heterocíclico" puede formar un anillo con otro grupo cíclico. Algunos ejemplos del grupo heterocíclico unido para formar un anillo a otro grupo cíclico pueden incluir a un grupo isobenzofuranilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzisoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzisotiazolilo, un grupo cromenilo, un grupo cromanonilo, un grupo xantenilo, un grupo fenoxatiinilo, un grupo indolizinilo, un grupo isoindolizinilo, un grupo indolilo, un grupo indazolilo, un grupo purinilo, un grupo quinolizinilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinolilo, un grupo ftalazinilo, un grupo naftiridinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo carbazolilo, un grupo carbolinilo, un grupo acridinilo, un grupo isoindolinilo y otros similares.
La expresión "grupo heterocicloalquilo C3 a C10", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterocicloalquilo no aromático monocíclico, bicíclico, o tricíclico que posee una estructura en forme de anillo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y en el cual el número de átomos de carbono que forman el (los) anillo(s) del grupo cíclico es entre 4 y 10. Algunos ejemplos del grupo heterocicloalquilo C3 a C10 pueden incluir a un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazilo, un grupo morfolilo y otros similares.
El grupo cicloalquilo C3 a C6 de la expresión "grupo cicloalquilo C3 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" y "grupo cicloalquilo C3 a C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alicíclico saturado monocíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos del grupo cicloalquilo C3 a C6 pueden incluir a un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y otros similares.
El grupo cicloalcoxi C3 a C6 de la expresión "grupo cicloalcoxi C3 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" y "grupo cicloalcoxi C3 a C6 ", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos del grupo cicloalcoxi C3 a C6 pueden incluir a un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi y un grupo ciclohexiloxi.
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El grupo alquenilo C2 a C6 de la expresión "grupo alquenilo C2 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o
sustituyentes" y "grupo alquenilo C2 a C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y con por lo menos una doble unión. Algunos ejemplos del grupo alquenilo C2 a C6 pueden incluir a un grupo vinilo, un grupo 2-propenilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 3-propenilo, un grupo 1-buten-1-ilo, un grupo 1-buten-2-ilo, un grupo 1-buten-3-ilo, un grupo 1- buten-4-ilo, un grupo 2-buten-1-ilo, un grupo 2-buten-2-ilo, un grupo 1-penten-1-ilo, un grupo 1-penten-2-ilo, un grupo 1-penten-3-ilo, un grupo 2-penten-1-ilo, un grupo 2-penten-2-ilo, un grupo 2-penten-3-ilo, un grupo 1-hexen-1-ilo, un grupo 1-hexen-2-ilo, un grupo 1-hexen-3-ilo, un grupo 2-metil-1-propen-1-ilo y otros similares.
El "grupo alquinilo C2 a C6" de la expresión "grupo alquinilo C2 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o
sustituyentes", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado lineal o
ramificado que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y con por lo menos una triple unión. Algunos ejemplos del grupo alquinilo C2 a C6 pueden incluir a un grupo etinilo, un grupo 1 -propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo 3-metil-1-propinilo, un grupo 1 -etinil-2-propinilo, un grupo 2-metil-3- propinilo, un grupo 1 -pentinilo, un grupo 1 -hexinilo, un grupo 1,3-hexanodiinilo, un grupo 1,5-hexanodiinilo y otros similares.
El grupo alcoxi carbonilo C1 a C6 de la expresión "grupo alcoxi carbonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" y "grupo alcoxi carbonilo C1 a Ca', como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos del grupo alcoxi carbonilo C1 a C6 pueden incluir a un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo sec- butoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, un grupo hexiloxicarbonilo y otros similares. Algunos ejemplos preferidos de los mismos pueden incluir a un grupo metoxicarbonilo y un grupo terc- butoxicarbonilo.
La expresión "grupo halo-alcoxi C1 a C6 ", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi C1 a C6 sustituido que tiene entre 1 y 5 átomos de halógenos del mismo tipo o de tipos diferentes. Algunos ejemplos del grupo halo-alcoxi C1 a C6 pueden incluir a un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo 2,2-difluoroetoxi, un grupo 1, 1 -difluoroetoxi, un grupo 1,2- difluoroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetoxi, un grupo 2,2,2-tricloroetoxi, un grupo 3-fluoropropoxi, un grupo 2-fluoropropoxi, un grupo 1-fluoropropoxi, un grupo 3,3-difluoropropoxi, un grupo 2,2- difluoropropoxi, un grupo 1,1-difluoropropoxi, un grupo 4-fluorobutoxi, un grupo 5-fluoropentoxi, un grupo 6- fluorohexiloxi y otros similares.
La expresión "grupo hidroxi alquilo C1 a Ce', como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1 a C6 sustituido con un grupo hidroxi. Algunos ejemplos del grupo hidroxi alquilo C1 a C6 pueden incluir a un grupo 2- hidroxietilo, un grupo 1 -hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo 4-hidroxibutilo, un grupo 3-hidroxibutilo, un grupo 2-hidroxibutilo, un grupo 1 -hidroxibutilo, un grupo 5- hidroxipentilo, un grupo 6-hidroxihexilo y otros similares.
Algunos ejemplos del "grupo alquilendioxi C1 a C2", como se usa en el presente documento, pueden incluir a un grupo metilendioxi (-O-CH2-O-) y a un grupo etilendioxi (-O-CH2CH2-O-).
La expresión "grupo alquileno C2 a Ce', como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado divalente lineal o ramificada que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos del grupo alquileno C2 a C6 pueden incluir -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -(CH2)4-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -(CH2)5-, -CH(CH3)- (Ch2)3-, -C(CH3)2CH2CH2-, -(CH2)6-, -C(CH3)2-(CH2)3- y otros similares. Algunos ejemplos preferidos de los mismos pueden incluir -(CH2)2- y -(CH2)3-.
La expresión "grupo alquileno C3 a C5", como se usa en el presente documento, se refiere a un cadena de hidrocarburo saturado divalente lineal o ramificada que tiene entre 3 y 5 átomos de carbono. Algunos ejemplos del grupo alquileno C3 a C5 pueden incluir -(CH2)3-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -(CH2)4-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2- CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-(CH2)3-, - C(CH3)2CH2CH2- y otros similares.
La expresión "grupo ariloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alcoxiaromático que tiene entre 6 y 14 átomos de carbono. Algunos ejemplos del grupo ariloxi pueden incluir a un grupo feniloxi, un grupo indeniloxi, un grupo naftiloxi, un grupo fenantreniloxi, un grupo antraceniloxi y otros similares.
La expresión "grupo carboxi alquilo C1 a C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1 a C6 sustituido con un ácido carboxílico. Algunos ejemplos del grupo carboxi alquilo C1 a C6 pueden incluir a un grupo carboximetilo, un grupo 2-carboxietilo, un grupo 2-carboxipropilo, un grupo 3-carboxipropilo, un grupo 4- carboxibutilo, un grupo 5-carboxipentilo, un grupo 6-carboxihexilo y otros similares.
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La expresión "grupo carbamoil alquilo Ci a Ce', como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo Ci a C6 sustituido con un grupo carbamoílo. Algunos ejemplos del grupo carbamoil alquilo Ci a C6 pueden incluir a un grupo carbamoilmetilo, un grupo 2-carbamoiletilo, un grupo 2-carbamoilpropilo, un grupo 3-carbamoilpropilo, un grupo 4-carbamoilbutilo, un grupo 5-carbamoilpentilo, un grupo 6-carbamoilhexilo y otros similares.
La expresión "grupo monoalquilcarbamoil Ci a C6-alquilo Ci a Ce', como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo Ci a C6 sustituido con un grupo carbamoílo en el cual un átomo de hidrógeno del grupo amino se ha sustituido por un grupo alquilo Ci a C6. Algunos ejemplos del grupo mono alquilcarbamoil Ci a C6-alquilo Ci a C6 pueden incluir un grupo N-metilcarbamoilmetilo, un grupo N-etilcarbamoilmetilo, un grupo 2-(N-metilcarbamoil)etilo, un grupo 2-(N-etilcarbamoil)etilo, un grupo 2-(N-propilcarbamoil)etilo, un grupo 3-(N-metilcarbamoil)propilo, un grupo 4-(N-etilcarbamoil)butilo, un grupo 5-(N-etilcarbamoil)pentilo, un grupo 6-(N-propilcarbamoil)hexilo y otros similares.
La expresión "grupo di-alquilcarbamoil Ci a C6-alquilo Ci a C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo Ci a C6 sustituido con un grupo carbamoílo en el cual dos átomos de hidrógeno del grupo amino se han sustituido por grupos alquilo Ci a C6. Algunos ejemplos del grupo di- alquilcarbamoil Ci a C6-alquilo Ci a C6 pueden incluir un grupo N,N-dimetilcarbamoilmetilo, un grupo N-etil-N-metilcarbamoilmetilo, un grupo 2-(N,N- dimetilcarbamoil)etilo, un grupo 2-(N-etil-N-metilcarbamoil)etilo, un grupo 2-(N-metil-N-propilcarbamoil)etilo, un grupo 3-(N,N-dimetilcarbamoil)propilo, un grupo 4-(N,N-dietilcarbamoil)butilo, un grupo 5-(N-etil-N-propilcarbamoil)pentilo, un grupo 6-(N,N-dipropilcarbamoil)hexilo y otros similares.
La expresión "grupo alquilamino Ci a C6" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino en el cual uno o dos átomos de hidrógeno del grupo amino se han sustituido por grupos alquilo lineales o ramificados que tiene entre i y 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos del grupo alquilamino Ci a C6 pueden incluir a un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo sec-butilamino, un grupo ferc-butilamino, un grupo pentilamino, un grupo isopentilamino, un grupo neopentilamino, un grupo i-metilbutilamino, un grupo 2-metilbutilamino, un grupo i,2-dimetilpropilamino, un grupo hexilamino, un grupo isohexilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo N-etil-N- metilamino, un grupo N-etil-N-propilamino y otros similares.
La expresión "grupo acilamino Ci a C6" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino sustituido con un acilo Ci a C6. Algunos ejemplos del grupo acilamino Ci a C6 pueden incluir a un grupo formilamino, un grupo acetilamino, un grupo propanoilamino, un grupo butanoilamino, un grupo pentanoilamino, un grupo hexanoilamino y otros similares.
La expresión "grupo alquilo Ci a C3", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene entre i y 3 átomos de carbono. Algunos ejemplos del grupo alquilo Ci a C3 pueden incluir a un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, y un grupo isopropilo.
La expresión "grupo alcoxi Ci a C3", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene entre i y 3 átomos de carbono. Algunos ejemplos del grupo alcoxi Ci a C3 pueden incluir a un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, y un grupo isopropoxi.
La expresión "grupo hidroxi alquilo Ci a C4", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene entre i y 4 átomos de carbono y sustituido con un grupo hidroxi. Algunos ejemplos del grupo hidroxi alquilo Ci a C4 pueden incluir a un grupo 2-hidroxietilo, un grupo i-hidroxietilo, un grupo 3- hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo i-hidroxipropilo, un grupo 4-hidroxibutilo, un grupo 3-hidroxi butilo y otros similares.
La expresión "grupo carboxi alquilo Ci a C3", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo Ci a C3 sustituido con un ácido carboxílico. Algunos ejemplos del grupo carboxi alquilo Ci a C3 pueden incluir a un grupo carboximetilo, un grupo 2-carboxietilo, un grupo 2-carboxipropilo, un grupo 3-carboxipropilo y otros similares.
La expresión "grupo carbamoilalquilo Ci a C3", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo Ci a C3 sustituido con un grupo carbamoílo. Algunos ejemplos del grupo carbamoil alquilo Ci a C3 pueden incluir a un grupo carbamoilmetilo, un grupo 2-carbamoiletilo, un grupo 2-carbamoilpropilo, un grupo 3-carbamoilpropilo y otros similares.
La expresión "grupo monoalquilcarbamoil Ci a C2-alquilo Ci a C3", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo Ci a C3 sustituido con un grupo carbamoílo en el cual un átomo de hidrógeno del grupo amino se ha sustituido por un grupo alquilo Ci a C2. Algunos ejemplos del grupo mono alquilcarbamoil Ci a C2-alquilo Ci a C3 pueden incluir un N-metilcarbamoilmetilo, un grupo N-etilcarbamoilmetilo, un grupo 2-(N-metilcarbamoil)etilo, un grupo 2-(N-etilcarbamoil)etilo, un grupo 3-(N-metilcarbamoil)propilo y otros similares.
La expresión "grupo di-alquilcarbamoil Ci a C2-alquilo Ci a C3", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo Ci a C3 sustituido con un grupo carbamoílo en el cual dos átomos de hidrógeno del grupo amino se han sustituido por grupos alquilo Ci a C2. Algunos ejemplos del grupo di-alquilcarbamoil Ci a C2-alquilo Ci a C3
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pueden incluir a un grupo N,N-dimetilcarbamoilmetilo, un grupo N-etil-N-metilcarbamoilmetilo, un grupo 2-(N,N- dimetilcarbamoil)etilo, un grupo 2-(N-etil-N-metilcarbamoil)etilo, un grupo 3-(N,N-dimetilcarbamoil)propilo, un grupo 3-(N,N-dietilcarbamoil)propilo y otros similares.
Algunos ejemplos de un "grupo hidrocarburo aromático cíclico", como se usa en el presente documento, pueden incluir a un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo 1 -naftilo, un grupo 2-naftilo, un grupo azulenilo, un grupo heptalenilo, un grupo bifenilo, un grupo indacenilo, un grupo acenaftilo, un grupo fluorenilo, un grupo fenalenilo, un grupo fenantrenilo, un grupo antracenilo, un grupo benzociclooctenilo y otros similares.
La expresión "grupo aromático heterocíclico" como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura cíclica aromática que contiene un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre. Algunos ejemplos del grupo aromático heterocíclico pueden incluir a un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo azepinilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,2,3-oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo y otros similares. El anterior "grupo heterocíclico" puede formar un anillo con otro grupo cíclico. Algunos ejemplos de grupos heterocíclicos con dichas características pueden incluir a un grupo isobenzofuranilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzisoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzisotiazolilo, a cromenilo, un grupo cromanonilo, un grupo xantenilo, un grupo fenoxatiinilo, un grupo indolizinilo, un grupo isoindolizinilo, un grupo indolilo, un grupo indazolilo, un grupo purinilo, un grupo quinolizinilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinolilo, un grupo ftalazinilo, un grupo naftiridinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo carbazolilo, un grupo carbolinilo, un grupo acridinilo, un grupo isoindolinilo y otros similares.
La expresión "grupo halo-alquilo Ci a Ce', como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo Ci a C6 sustituido que tiene entre 1 y 5 átomos de halógenos del mismo tipo o de tipos diferentes. Algunos ejemplos del grupo halo-alquilo C1 a C6 pueden incluir a un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 1, 1 -difluoroetilo, un grupo 1,2- difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo 3- fluoropropilo, un grupo 2-fluoropropilo, un grupo 1-fluoropropilo, un grupo 3,3-difluoropropilo, un grupo 2,2- difluoropropilo, un grupo 1,1-difluoropropilo, un grupo 4-fluorobutilo, un grupo 5-fluoropentilo, un grupo 6-fluorohexilo y otros similares.
No se impone ninguna limitación en particular sobre los grupos aceptables como el(los) "sustituyente(s)" del "grupo fenilo que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", del "grupo aromático heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido", del "grupo aromático heterocíclico de 6 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", del "grupo aromático heterocíclico bicíclico con 8 o 9 átomos que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", ni del "grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", con la condición de que el(los) sustituyente(s) sea(n) sustituyente(s) generalmente conocido(s). Algunos ejemplos de dicho(s) sustituyente(s) pueden incluir: átomos de halógenos, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, grupos alcoxi carbonilo C1 a C6, un grupo formilo, grupos acilo C1 a C6, grupos alquilo C1 a C6, grupos alquilamino C1 a C6, grupos alcoxi C1 a C6, grupos alquiltio C1 a C6, grupos cicloalquilo C3 a C6, grupos heterocicloalquilo de entre 4 y 10 miembros, grupos hidrocarburo cíclicos aromáticos opcionalmente con un átomo de halógeno, grupos aromáticos heterocíclicos, grupos alquilcarbonilamino C1 a C6, grupos cicloalquilcarbonilamino C3 a C6, grupos heterocicloalquilcarbonilamino de 4 a 10 miembros, grupos carbonilamino hidrocarburo cíclico aromático, grupos carbonilamino heterocíclicos aromáticos y otros similares.
No se impone ninguna limitación en particular sobre los grupos aceptables como el(los) "sustituyente(s)" del "grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", del "grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", del "grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", del "grupo alquilsulfanilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", del "grupo alquilsulfinilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", del "grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", del "grupo cicloalquilo C3 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", del "grupo cicloalcoxi C3 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", del "grupo alquenilo C2 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", del "grupo alcoxi carbonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", del "grupo heterocíclico aromático alquilo C1 a C3 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", ni del "grupo fenil alquilo C1 a C3 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes", con la condición de que el(los) sustituyente(s) sea(n) sustituyente(s) generalmente conocido(s). Algunos ejemplos de dichos(s) sustituyente(s) pueden incluir átomos de halógenos, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, grupos alcoxi carbonilo C1 a C6, un grupo formilo, grupos acilo C1 a C6, grupos alquilo C1 a C6, grupos alquilamino C1 a C6, grupos di-alquilamino C1 a C6, grupos alcoxi
C1 a C6, grupos alquiltio C1 a C6, grupos cicloalquilo C3 a C6, grupos heterocicloalquilo de entre 4 y 10 miembros, grupos hidrocarburo cíclicos aromáticos opcionalmente con un átomo de halógeno, grupos aromáticos heterocíclicos, grupos alquilcarbonilamino C1 a C6, grupos cicloalquilcarbonilamino C3 a C6, grupos heterocicloalquilcarbonilamino de 4 a 10 miembros, grupos carbonilamino hidrocarburo cíclico aromático, grupos carbonilamino heterocíclicos aromáticos y otros similares.
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En lo sucesivo en el presente documento se describirá de manera más detallada la presente forma de realización.
En lo siguiente, se puede omitir descripciones de las definiciones de grupos funcionales incluidos en las fórmulas generales, y en vez de eso pueden citarse las definiciones ya descritas. Las definiciones citadas se refieren a definiciones de la descripción de la siguiente forma de realización.
Al igual que para las definiciones de grupos funcionales incluidos en las fórmulas generales, la definición de un símbolo es la misma para las fórmulas generales que contiene dicho símbolo, a no ser que se mencione otra cosa.
La presente forma de realización se relaciona con un compuesto urea representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
[Fórmula Química 11]
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Como se usa en el presente documento, la expresión "que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" tiene el significado definido en la reivindicación 1, En la fórmula (I), Ar1 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que opcionalmente tiene un
sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que opcionalmente tiene un
sustituyente o sustituyentes, o un grupo heterocíclico aromático bicíclico que tiene 8 o 9 átomos y que
opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
Ar2 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes (con la excepción de un grupo fenilo sustituido solamente con un átomo de halógeno), un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo heterocíclico aromático bicíclico que tiene 8 o 9 átomos y que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
X es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes a), b) y c),
a) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
b) NR4, v
c) NOR4, en el que,
cuando X es b) o c), R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
R2 y R3 son en forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o R2 y R3 juntos forman un grupo alquileno C2 a C6; y Cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
El término "en forma independiente" significa que al menos dos sustituyentes presentes pueden ser iguales o diferentes.
En el compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, los sustituyentes preferidos son los siguientes.
Preferentemente, Ar1 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes B1), B2), B3), B4), B5), B6), B7), B8), B9), B10), B11) y B12).
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[Fórmula Química 12]
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B10)
r1H
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N
-N
B11)
R12
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•W12
B12)
R
W12N
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Más preferentemente, Ar1 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes B1), B2), B6a), B9a) y B9b).
[Fórmula Química 13]
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opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo cicloalquilo C3 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo cicloalcoxi C3 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquenilo C2 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquinilo C2 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alcoxi carbonilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, -CONR10R11, -NR10R11, un grupo ariloxi, o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes. Cuando R es -CONR R o -NR10R11, R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o R10 y R11 pueden formar juntos un grupo heterocicloalquilo C3 a C10.
R13 puede ser un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano o un grupo alquilo C1 a C6.
1 1213 12
Cuando Ar es B1), cada uno de R y R es cualquiera de los grupos funcionales descritos anteriormente, o R y R13 pueden formar juntos un grupo alquileno C3 a C5 o un grupo alquilendioxi C1 a C2.
R14 y R15 son en forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6.
Uno de W10 y W11 es un átomo de nitrógeno, y el otro es CH o un átomo de nitrógeno.
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W12 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R16. Cuando W12 es N-R16, un grupo alquilo C1 a C6.
W13 es CH o un átomo de nitrógeno.
Preferentemente, uno de W10 y W11 es N, y el otro es CH.
R16 es un átomo de hidrógeno o
W12 es preferentemente un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. W12 es más preferentemente un átomo de azufre.
W13 es preferentemente CH.
Preferentemente, R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes. R12 es más preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C3, o un grupo alcoxi C1 a C6 y es con preferencia más particular un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano o un grupo alquilo C1 a C3.
Preferentemente, R13 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo C1 a C6. R13 es más preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor un átomo de cloro.
Preferentemente, R14 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C1 a C3, un grupo metoxi o un grupo etoxi.
R15 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, o un átomo de cloro y con preferencia particular un átomo de hidrógeno.
Preferentemente, Ar2 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9) y A10).
[Fórmula Química 14]
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A3)
c W?
w4
imagen30
A4)
„ W4 R6—^
W
A5)
imagen31
R
Wi
06/,
H y¿—N
R7
imagen32
A8)
imagen33
A10)
R8
ip
R7
’8 \
Ar es más preferentemente un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes A1), A2a), A3) y A7a).
[Fórmula Química 15] A1)
imagen34
za)
Re^W2^R7
A3)
a W?
rH
w4
imagen35
R'
imagen36
W1 es un átomo de nitrógeno o CH opcionalmente sustituido con un átomo de hidrógeno, con un átomo de halógeno, o con un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes. W2 es CH o un átomo de nitrógeno.
W3 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6.
W4 es CH o un átomo de nitrógeno.
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W5 es CH2, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre.
W6 es C=O, CH2, CF2, CHOH, NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6, SO, SO2, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
W7 es NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6 o C=O.
W8 es C=O cuando W7 es NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6 y es NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6 cuando W7 es C=O.
W9 es un átomo de nitrógeno o N=O.
R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, - CONR10R11, o -NR10R. Cuando R6 es -CONR10R11 o -Nr10R11, R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o R10 y R11 pueden formar juntos un grupo heterocicloalquilo C3 a C10.
R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes.
R8 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes.
R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6. m es 0 o 1. n es 0 o 1.
Cuando Ar2 es A1), las combinaciones de los sustituyentes R6, R7 y R8 excluyen una combinación de un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno.
Preferentemente, W1 es CH o N. W1 es más preferentemente N.
Preferentemente, W2 es CH o N. W2 es más preferentemente CH.
Preferentemente, W3 es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. W3 es más preferentemente un átomo de azufre.
Preferentemente, W5 es CH2 o O.
Preferentemente, W6 es C=O, CH2, CF2, CHOH, o un átomo de oxígeno. W6 es más preferentemente C=O, CH2, CHOH, o un átomo de oxígeno y con preferencia particular un átomo de oxígeno.
Preferentemente, W9 es un átomo de nitrógeno.
Preferentemente, m es 0.
Preferentemente, R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo halo-alcoxi C1 a C6, un grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, -CONR10R11o -NR10R11.
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Preferentemente, cuando R es -CONR R o -NR R , R es un átomo de hidrógeno un grupo alquilo C1 a C6, o
un grupo acilo C1 a C6 y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R10 y R11 pueden formar juntos
un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo.
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R6 es más preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo halo-alcoxi C1 a C6, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6, o un grupo alquilsulfinilo C1 a C6 y es con preferencia particular un grupo ciano, un grupo etilo o un grupo alcoxi C1 a C3.
Preferentemente, R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes. R7 es más preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo C1 a C3 y es con preferencia particular un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor un átomo de cloro.
Preferentemente, R8 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes. R8 es más preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo C1 a C6 y es con preferencia particular un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo alquilo C1 a C3.
Preferentemente, R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
Preferentemente, X es un átomo de oxígeno, NOH, N-(grupo alquilo C1 a C3), N-O-(grupo alquilo C1 a C3), o N-O- (grupo hidroxi alquilo C1 a C4). X es más preferentemente un átomo de oxígeno, NMe, NOMe, NOH, o NOCH2CH2OH y es con preferencia particular un átomo de oxígeno.
Preferentemente, R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo halo-alquilo C1 a C6, un grupo hidroxi-alquilo C1 a C6, un grupo carboxi-alquilo C1 a C6, un grupo carbamoil- alquilo C1 a C6, un grupo monoalquilcarbamoil-alquilo C1 a C6, un grupo dialquilcarbamoil-alquilo C1 a C6. R1 es más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1 a C3, un grupo alcoxi C1 a C3, o un grupo hidroxi-alquilo C1 a C4 y es con preferencia particular un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo hidroxietilo.
Preferentemente, R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C3. R2 es más preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y es con preferencia particular un átomo de hidrógeno.
Preferentemente, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C3. R3 es más preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y es con preferencia particular un átomo de hidrógeno.
Los ejemplos preferidos del compuesto de la presente forma de realización pueden incluir los siguientes compuestos:
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-clorofenil)-3-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(3,4-difluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(2,4-difluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-cianofenil)-3-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-clorofenil)-3-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
1-[(3S*,4R*)-4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S*,4R*)-4-(4-metoxi-2-metilfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(7-fluorocroman-6-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-metoxitiofen-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metiltiofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-metilsulfonilfenil)urea;
(-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-metoxifenil)urea;
(-)-1-(benzo[d][1,3]dioxole-5-il)-3-[(3R*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(5-clorotiazol-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(pi rimidin-4-il)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(pi ridin-2-il)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(pi ridin-3-il)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(pi rimidin-5-il)urea;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea; (-)-1-(5-cloropiridin-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea; (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(pi razin-2-il)urea;
(-)-1-(benzo[d]tiazol-2-il)-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(benzo[d]oxazol-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(2-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(5-metiltiofen-2-il)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
1-[(3S*,4R*)-4-(4-etil-2,6-difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3R*,4S*)-2-oxo-4-fenilpirrolidin-3-il]urea;
(+)-1-(4-clorofenil)-3-(3R*,4S*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(+)-1-(4-clorofenil)-3-[3R*,4S*)-4-(3-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(+)-1-(4-clorofenil)-3-(3R*,4S*)-4-(2-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(+)-1-[(3R*,4S*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(+)-1-(4-clorofenil)-3-(3R*,4S*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R*,4S*,5S*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R*,4S*,5R*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R*,4S*)-4-(5-metoxitiofen-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(+)-1-{(3R*,4S*)-4-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea;
(±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo pirrolidin-3-il]urea;
(±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(+)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(+)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.4]nonan-3-il]urea;
(-)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.4]nonan-3-il]urea;
(+)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]decan-3-il]urea;
(-)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]decan-3-il]urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metilsulfinilfenill)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metilsulfonilfenill)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilurea;
(-)-1-[4-(terc-butil)fenil]-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
éster etílico del ácido (-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureido}benzoico;
(-)-1-[(1,1'-bifenil)-4-il]-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-acetilfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fenoxifenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3,4-difluorofenil)urea;
(-)-1-(5-clorotiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(p-tolil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-[4-(hidroximetil)fenil]urea;
(-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureido}-N-metilbenzamida;
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-etil-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
éster etílico del ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético;
éster etílico del ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-2-
metilpropiónico;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
éster etílico del ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico
(isómero A) ;
éster etílico del ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico (isómero B) ;
(±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(+)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético;
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilacetamida;
ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico (isómero A);
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isómero A);
ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico (isómero B);
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isómero B);
ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropiónico;
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamida;
5
10
15
20
25
30
35
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50
55
60
65
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R*,4S*)-1-metoxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1 -[(3S*,4R*)-4-(2,6-difl uoro-4-hidroxifenil)-2-oxopi rrolidin-3-il]-3-(4-fl uorofenil)urea;
(-)-3,5-difluoro-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oxopirrolidin-3-il}-N,N-dimetilbenzamida;
(-)-3,5-difluoro-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oxopirrolidin-3-il}-N-metilbenzamida;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(4-ciano-2,6-difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-3,5-difluoro-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oxopirrolidin-3-il}benzamida;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-{(3S*,4R*,Z)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il}urea;
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-(metilimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-(3R*,4S*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S*,4R*,Z)-2-(2-hidroxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]urea;
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-hidroxifenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-metilisotiazol-5-il)urea;
(-)-1-(4-ciclopropilfenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-hidroxi-4-metilfenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)urea;
(-)-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
1-(4-ciano-3-hidroxifenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
1-{(3S*,4R*)-4-[4-(difluorometoxi)-2,6-difluorofenil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-fluorobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
1-[(3S*,4R*)-4-(4,6-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(benzo[b]tiofeno-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-etilfenil)urea;
(-)-1-(3-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1 -(5-cloroti ofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-5-metoxi piridin-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]urea; (-)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea; (+)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea; (+)-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxi fenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oxopirrolidin-1-il}acético;
ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oxopirrolidin-1-il}acético;
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilacetamida;
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oxopirrolidin-1-il}acetamida;
ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oxopirrolidin-1-il}-2-
metilpropanoico;
(-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1 -(6-cloropiridin-3-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difl uoro-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(benzo[b]tiofeno-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilurea;
(-)-1 -[(3S*,4R*)-4-(2,6-difl uoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopi rrolidi n-3-il]-3-(p-tolil)urea; (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1 -(6-cloropiridin-3-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difl uoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea; (-)-1-(benzo[b]tiofeno-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea; (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-1-propilpirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea; (-)-1-[(3S*,4R*)-1-bencil-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1 -[(3S*,4R*)-4-(2,6-difl uoro-4-metoxifenil)-2-oxo-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea; (-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-[(metilsulfonil)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea; (-)-{(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oxopirrolidin-1-il}metanosulfonamida; éster etílico del ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oxopirrolidin-1- il}acético;
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-[(5-metiloxazol-2-il)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-
fluorofenil)urea;
(-)-1-(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea; éster etílico del ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-
oxopirrolidin-1-il}acético;
éster etílico del ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-
oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropanoico;
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(-)-1-[(3S*,4R*)-1-(ciclopropilmetil)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-(cianometil)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-
(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-metoxi-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(p-tolil)urea;
(-)-1-(4-cianofenil)-3-(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(p-tolil)urea;
(-)-1-(4-cianofenil)-3-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-il}urea;
(-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-il}urea;
(-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-il}urea;
(-)-1-{(3R*,4S*)-3-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-5-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-3,4-dihidro-2H-pirrol-4-il}-3-(4-
fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-(morfolinoimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
1-[(3R*,4S*)-3-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-5-(fenilamino)-3,4-dihidro-2H-pirrol-4-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-((3S*,4R*,Z)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-il)-3-(4-
fluorofenil)urea;
éster etílico del ácido 3-((2)-{(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]pirrolidin-2- ilideno}amino)propanoico;
(-)-1-((3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-(hidroxiimino)pirrolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea; (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-etinilfenil)urea; (-)-1-{(3S*,4R*)-4-[2,6-difluoro-4-(metilamino)fenil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea; y (-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]urea.
Los ejemplos más preferidos del compuesto de la presente forma de realización pueden incluir los siguientes compuestos:
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(3,4-difluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-cianofenil)-3-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-clorofenil)-3-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
1-[(3S*,4R*)-4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S*,4R*)-4-(4-metoxi-2-metilfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxo pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-metoxitiofen-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metiltiofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-metoxifenil)urea;
(-)-1-(5-clorotiazol-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(5-cloropiridin-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(5-metiltiofen-2-il)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3R*,4S*)-2-oxo-4-fenilpirrolidin-3-il]urea;
(±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo pirrolidi n-3-il]urea;
(±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilurea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fenoxifenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3,4-difluorofenil)urea;
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(-)-1-(5-clorotiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(p-tolil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-etil-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(+)-trans-1-(4-clorofenil)-3-"[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilacetamida;
ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico (isómero A);
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isómero A);
ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico (isómero B);
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isómero B);
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamida;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R*,4S*)-1-metoxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-3,5-difluoro-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oxopirrolidin-3-il}benzamida;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*,2)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S*,4R*,2)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il}urea;
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-(metilimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea;
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-(3S*,4R*,Z)-2-(2-hidroxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-hidroxi-4-metilfenil)urea;
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)urea;
(-)-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]urea;
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(p-tolil)urea; y
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilurea.
De ser necesario, el compuesto (I) de la presente forma de realización se puede convertir en una sal farmacológicamente aceptable de acuerdo con un método usual. La sal farmacológicamente aceptable significa una sal con una base o un ácido no tóxico farmacológicamente aceptable (por ejemplo, una base inorgánica u orgánica o un ácido inorgánico u orgánico).
Algunos ejemplos de la sal que se obtiene de una base no tóxica farmacológicamente aceptable pueden incluir: sales con bases inorgánicas, tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio y otros similares; y sales con bases orgánicas, tales como piperidina, morfolina, pirrolidina, arginina, lisina y otros similares.
Algunos ejemplos de la sal que se obtiene de un ácido no tóxico farmacológicamente aceptable pueden incluir: sales de adición ácida con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y otros similares; y sales de adición ácida con ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido palmítico y otros similares.
El compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede estar presente como un hidrato o un solvato. Todos los hidratos y solvatos que se forman a partir del derivado de urea representado por la anterior fórmula general (I), incluyendo a cualquiera de los compuestos preferidos descritos antes específicamente, o una sal de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención. Algunos ejemplos del disolvente que puede formar el solvato pueden incluir: metanol, etanol, 2-propanol, acetona, acetato de etilo, diclorometano, éter diisopropílico y otros similares.
El compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede ser un racemato y también incluye sus sustancias ópticamente activas, estereoisómeros, e isómeros rotacionales.
Cuando el compuesto (I) de la presente forma de realización es uno de sus isómeros ópticos con uno o más átomos de carbono asimétricos, la configuración de cada uno de los átomos de carbono asimétricos en el compuesto (I) de la presente forma de realización es cualquiera de la configuración R y la configuración S. La presente invención incluye a cualquiera de los isómeros ópticos, y una mezcla de dichos isómeros ópticos. Una mezcla de sustancias ópticamente activas puede ser un racemato formado por cantidades iguales de los isómeros ópticos, y dicho racemato también está incluido en el alcance de la presente invención. Cuando el compuesto (I) de la presente forma de realización es un sólido o racemato cristalino, el racemato, una mezcla racémica, y una solución racémica sólida están incluidos en el alcance de la presente invención.
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Cuando el compuesto (I) de la presente forma de realización incluye isómeros geométricos, la presente invención incluye a todos los isómeros geométricos.
Cuando el compuesto (I) de la presente forma de realización incluye tautómeros, todos los tautómeros están incluidos en la presente invención.
Las sales farmacológicamente aceptables del compuesto (I) incluyen tautómeros por posición de protones.
El compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede ser un compuesto marcado con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S y otros similares). La presente invención también incluye tal compuesto.
El compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede ser un compuesto sustituido con deuterio en el cual el 1H se ha sustituido por 2H(D).
En la presente forma de realización, la expresión "efecto agonista del FPRL1" se refiere a la actividad agonista que se obtiene por la acción sobre el receptor similar al de péptidos formilados 1 (FPRL1). El compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo muestra una mayor actividad agonista, por ejemplo, en una prueba de influjo de calcio al interior de las células que sobreexpresan FPRL1. Por lo tanto, se entiende que el compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es útil como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades inflamatorias, enfermedades crónicas de las vías respiratorias, tipos de cáncer, septicemia, síntomas alérgicos, infección con retrovirus VIH, trastornos circulatorios, neuroinflamación, trastornos nerviosos, dolores, enfermedades causadas por priones, amiloidosis, trastornos inmunes y otras similares.
Método para producir el compuesto (I) de la presente forma de realización:
El compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en los siguientes esquemas 1 a 26, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis del compuesto (I a)
Cuando en el compuesto (I) de la presente forma de realización X es O (de aquí en adelante este compuesto se denominará compuesto (Ia)), se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 1, por métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 1
[Fórmula química 16]
imagen37
En las fórmulas anteriores, Ar1, Ar2, R1, R2, y R3 son como se han descrito anteriormente, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 1-1
Este paso es un paso de reacción del compuesto (1) con el compuesto (2) para producir el compuesto (Ia). El compuesto (Ia) se puede producir, por ejemplo, dejando que la difenil fosforil azida (DPPA) y otros compuestos similares actúen sobre el compuesto (1) en un disolvente en presencia o ausencia de una base y después haciendo reaccionar al compuesto (2) con el producto que se obtiene.
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La anterior reacción usualmente se lleva a cabo en un disolvente que no afecta a la reacción de manera adversa, y los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir benceno, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dioxano, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y otros similares. La cantidad de la base se utiliza usualmente es de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 100 equivalentes molares con respecto a 1 mol del compuesto y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 equivalentes molares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre -10 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 20 °C y 120 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción, o de otros parámetros similares, pero usualmente es de entre 10 minutos y 3 días.
El compuesto (1) utilizado en este paso se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos que se describen más adelante en detalle, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Además, el compuesto (2) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 1-2
Este paso es un paso de reacción del compuesto (3) con el compuesto (4) para producir el compuesto (la). El compuesto (la) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (3) con el compuesto (4) en un disolvente en presencia o ausencia de una base. La cantidad del compuesto (4) utilizado es de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 equivalentes molares con respecto a 1 mol del compuesto (3) y es preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes molares.
La anterior reacción usualmente se lleva a cabo en un disolvente que no afecta a la reacción de manera adversa, y los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir diclorometano, 1,2-dicloroetano, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, metanol, agua, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y otros similares, hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y otros similares, bicarbonatos, tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y otros similares, carbonatos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y otros similares, sales de ácido orgánico, tales como acetato de sodio y otros similares, aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y otros similares, y aminas aromáticas, tales como piridina, picolina, N,N-dimetil anilina y otros similares. La cantidad de la base se utiliza usualmente es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 equivalentes molares con respecto a 1 mol del compuesto y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 equivalentes molares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre -20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 50 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 10 minutos a 48 horas.
El compuesto (3) utilizado en este paso se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos que se describen más adelante en detalle, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Además, el compuesto (4) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis del compuesto (Ib)
Cuando en el compuesto (I) de la presente forma de realización X es O y R1 es H (de aquí en adelante este compuesto se puede denominar compuesto (Ib)), se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 2, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
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Esquema 2
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En las fórmulas anteriores, Ar1, Ar2, R2, y R3 son como se han descrito anteriormente, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 2-1
Este paso es un paso para producir el compuesto (Ib) a partir del compuesto (1a). El compuesto (Ib) del paso 2-1 se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 1-1 del esquema 1, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 2-2
Este paso es un paso de conversión del grupo carboxi del compuesto (1a) en una amina primaria para producir el compuesto (3a). El compuesto (3a) se puede producir, por ejemplo, dejando que la difenil fosforil azida (DPPA) y otros compuestos similares actúe sobre el compuesto (1a) en un disolvente A en presencia o ausencia de una base y después haciendo reaccionar el producto que se obtiene con un ácido en un disolvente B. Algunos ejemplos del disolvente A pueden incluir benceno, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dioxano, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos del disolvente B pueden incluir dioxano, agua y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y otros similares. Algunos ejemplos del ácido utilizado pueden incluir ácido clorhídrico conc., ácido sulfúrico conc. y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre -10 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 100 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 2-3
Este paso es un paso para producir el compuesto (5) a partir del compuesto (1a). El compuesto (5) se puede producir, por ejemplo, dejando que la difenil fosforil azida (DPPA) y otros compuestos similares actúe sobre el compuesto (1a) en un disolvente en presencia o ausencia de una base y después haciendo reaccionar el producto que se obtiene con alcohol bencílico en un disolvente o sin nada de disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir benceno, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dioxano, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 10 °C y 120 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
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Este paso es un paso de desprotección del grupo Cbz (benciloxicarbonilo) del compuesto (5) para producir el compuesto (3a). El compuesto (3a) se puede producir, por ejemplo, por hidrogenación del compuesto (5) en un disolvente en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono al 10 % (Pd-C 10 %). Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir metanol, etanol, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 10 °C y 40 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 2-5
Este paso es un paso para producir el compuesto (Ib) a partir del compuesto (3a). El compuesto (Ib) del paso 2-5 se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 1-2 del esquema 1, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis del compuesto (1b)
Cuando R3 es H, el compuesto (1b) entre el compuesto (1) se puede producir a partir del compuesto (6) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 3, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 3
[Fórmula química 18]
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En las fórmulas anteriores, Ar2 y R2 son como se han descrito anteriormente; Q1 es un grupo alquilo C1-6 y otros similares, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 3-1
Este paso es un paso de reacción del compuesto (6) con el compuesto (7) para producir el compuesto (8). El compuesto (8) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (6) con el compuesto (7) en ácido acético en presencia de acetato de amonio. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 80 °C y 110 °C. Como alternativa, el compuesto (8) se puede producir haciendo reaccionar al compuesto (6) con el compuesto (7) en formiato de 2- hidroxietilamonio (2-HEAF). La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y 80 °C y se lleva a cabo preferentemente a entre 10 °C y 50 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
El compuesto (6) y el compuesto (7) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o también se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
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Este paso es un paso de reacción del compuesto (8) con un éster malónico (9) para producir el compuesto (10). El compuesto (10) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (8) con el compuesto (9) en un disolvente en presencia de un catalizador. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir benceno, tolueno, tetrahidrofurano, metil t-butil éter, acetonitrilo, metanol, etanol, acetato de etilo y otros similares. Algunos ejemplos del catalizador utilizado pueden incluir bis[(S,S)-N,N'-dibencilciclo hexano-1,2-diamina]bromuro de níquel (II), bis[(R,R)-N,N'-dibencilciclohexano-1,2-diamina]bromuro de níquel (II), 1 -(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((1 S,2S)-2- (dimetilamino)ciclohexil)tiourea, y 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((1R,2R)-2-(dimetilamino)ciclohexil)tiourea que se pueden obtener de acuerdo con métodos descritos en la literatura no de patentes. La cantidad del catalizador utilizado es usualmente de entre 0,001 y 0,2 moles con respecto a 1 mol del compuesto (8). La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre -0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 10 °C y 50 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 7 días.
Además, el compuesto (9) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí. También, el compuesto (8) puede ser uno que se pueda obtener comercialmente además del que se obtiene en el paso 3-1, o se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 3-3
Este paso es un paso para producir el compuesto (11) a partir del compuesto (10). El compuesto (11) se puede producir, por ejemplo, dejando que el borohidruro de sodio (NaBH4) actúe sobre el compuesto (10) en un disolvente en presencia de hexahidrato del cloruro de níquel (II) (NiCl2-6H2Ü). Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir metanol, etanol, tetrahidrofurano, metil t-butil éter y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre -30 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 80 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 3-4
Este paso es un paso de hidrólisis de la unidad éster del compuesto (11) para producir el compuesto (1b). El compuesto (1b) se puede producir, por ejemplo, tratando el compuesto (11) con una base en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir agua, metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, tetrahidrofurano, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 10 °C y 70 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Síntesis del compuesto (1c)
Cuando R2 y R3 no son H, el compuesto (1) (de aquí en adelante este compuesto se puede denominar compuesto (1c)), se puede producir a partir del compuesto (6) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 4, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
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Esquema 4
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En las fórmulas anteriores, Ar2 y Q1 son como se han descrito anteriormente, R2 y R3 son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido que tiene un sustituyente o sustituyentes o juntos forman un grupo alquileno C2 a C6 y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 4-1
Este paso es un paso de reacción del compuesto (6) con el compuesto (9) para producir el compuesto (12). El compuesto (12) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (6) con el compuesto (9) en un disolvente en presencia de una base. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir benceno, tolueno, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir aminas alifáticas, tales como piperidina, pirrolidina, trietilamina, N-metilmorfolina y otros similares, aminas aromáticas, tales como piridina, picolina, N,N-dimetil anilina y otros similares, y sales de ácido orgánico, tales como acetato de piperidinio, acetato de amonio y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 70 °C y 110 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar y usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Además, el compuesto (6) y el compuesto (9) utilizados en este paso pueden ser uno que se pueda obtener comercialmente, o se pueden producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 4-2
Este paso es un paso de reacción del compuesto (12) con el compuesto (13) para producir el compuesto (14). El compuesto (14) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (12) con el compuesto (13) en un disolvente en presencia de una base. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir tolueno, benceno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir fluoruro de potasio tratado con alúmina (KF-Al2O3) y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 10 °C y 40 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 4-3
Este paso es un paso para producir el compuesto (15) a partir del compuesto (14). El compuesto (15) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 3-3 del esquema 3, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
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Este paso es un paso de hidrólisis de la unidad éster del compuesto (15) para producir el compuesto (1c). El compuesto (1c) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 3-4 del esquema 3, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis del compuesto (3b)
Cuando R3 es H (de aquí en adelante este compuesto se puede denominar compuesto (3b)), el compuesto (3) se puede producir a partir del compuesto (8) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 5, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 5
[Fórmula química 20]
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En las fórmulas anteriores, Ar2, R2 y Q1 son como se han descrito anteriormente, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 5-1
Este paso es un paso de reacción del compuesto (8) con el compuesto (16) para producir el compuesto (17). El compuesto (17) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (16) con el compuesto (8) en un disolvente en presencia de una base. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir tetrahidrofurano, hexano, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir compuestos orgánicos con litio, tales como diisopropilamida de litio (LDA) hexametil disilazida de litio (LHMDS) y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre a entre - 78 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre -78 °C y 30 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Además, el compuesto (8) y el compuesto (16) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 5-2
Este paso es un paso de convertir la unidad imina del compuesto (17) para producir el compuesto (18). El compuesto (18) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (17) con agua en ácido acético y después haciendo reaccionar el producto que se obtiene con dicarbonato de di-ferc-butilo ((Boc)2Ü) en un disolvente en presencia de una base. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, acetonitrilo, disolventes mixtos hechos con los
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mismos y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir trietilamina, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 10 °C y 70 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 5-3
Este paso es un paso para producir el compuesto (19) a partir del compuesto (18). El compuesto (19) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 3-3 del esquema 3, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 5-4
Este paso es un paso de desprotección del grupo ferc-butoxicarbonilo (Boc) en el compuesto (19) para producir el compuesto (3b). El compuesto (3b) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (19) con un ácido, tal como ácido trifluoroacético (TFA) o cloruro de hidrógeno en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir diclorometano, dioxano, acetato de etilo, metanol, agua, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 60 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Síntesis del compuesto (1d)
Cuando R1 es un grupo alquilo C1 a C6 (de aquí en adelante este compuesto se puede denominar compuesto (1d)), el compuesto (1) se puede producir a partir del compuesto (20) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 6, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 6
[Fórmula química 21]
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En las fórmulas anteriores, Ar2, R2, R3, y Q1 son como se han descrito anteriormente, Ra es un grupo alquilo C1-6, W es un grupo saliente, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metano sulfoniloxi, un grupo trifluorometano sulfoniloxi y otros similares, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 6-1
Este paso es un paso de cloración del compuesto (20) para producir el compuesto (21). El compuesto (21) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (20) con cloruro de sulfurilo (SO2O2) en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir tetrahidrofurano y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 20 °C y 70 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
El compuesto (20) utilizado en este paso se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 3 o 4, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
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Este paso es un paso de reacción del compuesto (21) con el compuesto (22) para producir el compuesto (23). El compuesto (23) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (21) con el compuesto (22) en un disolvente en presencia de una base. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio y otros similares, hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y otros similares, y carbonatos, tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre -10 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 60 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
El compuesto (22) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o también se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 6-3
Este paso es un paso de decloración del compuesto (23) para producir el compuesto (24). El compuesto (24) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (23) con polvo de cinc (Zn polvo) en un disolvente en presencia de ácido acético. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 10 °C y 40 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 6-4
Este paso es un paso de hidrólisis de la unidad éster del compuesto (24) para producir el compuesto (1d). El compuesto (1d) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 3-4 del esquema 3, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis del compuesto (1e)
Cuando R1 es un grupo -O-(alquilo C1 a C6) (de aquí en adelante este compuesto se puede denominar compuesto (1e)), el compuesto (1) se puede producir a partir del compuesto (14) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 7, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 7
[Fórmula química 22]
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En las fórmulas anteriores, Ar2, R2, R3, Ra, Q1, y W son como se han descrito anteriormente, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 7-1
Este paso es un paso para producir el compuesto (25) a partir del compuesto (14). El compuesto (25) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (14) con polvo de cinc en un disolvente en presencia de cloruro de amonio. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a
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entre 10 °C y 40 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 10 minutos y 3 días.
Paso 7-2
Este paso es un paso de reacción del compuesto (25) con el compuesto (22) para producir el compuesto (26). El compuesto (26) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 6-2 del esquema 6, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 7-3
Este paso es un paso de hidrólisis de la unidad éster del compuesto (26) para producir el compuesto (1e). El compuesto (1e) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 3-4 del esquema 3, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis del compuesto (1f)
Cuando R1 es un átomo de hidrógeno y Ar2 es un grupo representado por A7) (de aquí en adelante este compuesto se puede denominar compuesto (1f)), el compuesto (1) se puede producir a partir del compuesto (27) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 8, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 8
[Fórmula química 23]
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carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 8-1
Este paso es un paso de desprotección del grupo terc-butildimetilsililo (TBS) del compuesto (27) para producir el compuesto (28). El compuesto (28) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (27) con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir tetrahidrofurano, agua, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 20 °C y 40 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
El compuesto (27) utilizado en este paso se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 3 o 4, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 8-2
Este paso es un paso de reducción del grupo hidroxi en el compuesto (28) para producir el compuesto (29). El compuesto (29) se puede producir, por ejemplo, por hidrogenación del compuesto (28) en un disolvente en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono al 10 % (Pd-C 10 %). Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir metanol, etanol, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, ácido acético, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 20 °C y 40 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de
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reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 8-3
Este paso es un paso de hidrólisis de la unidad éster del compuesto (29) para producir el compuesto (1f). El compuesto (1f) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 3-4 del esquema 3, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis de los compuestos (3c) a (3e)
Cuando R es un grupo alquilo C1 a C6 opcionalmente sustituido (estos compuestos de aquí en adelante se podrán denominar compuesto (3c), compuesto (3d), y compuesto (3e)), el compuesto (3) se puede producir a partir del compuesto (3a) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 9, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 9
[Fórmula química 24]
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2 2 3 a 1 b c
En las fórmulas anteriores, Ar, R, R, R, Q, y W son como se han descrito anteriormente, R y R son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, Y1 es un C1-3 alquileno, Y2 es una unión simple o un grupo C1-3 alquileno, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 9-1
Este paso es un paso de protección del grupo amino del compuesto (3a) con un grupo ferc-butoxicarbonilo (Boc) para producir el compuesto (30). El compuesto (30) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (3a) con dicarbonato de di-ferc-butilo ((Boc)2O) en un disolvente en presencia o ausencia de una base. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, 1,4-dioxano, acetonitrilo, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 10 °C y 60 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 9-2
Este paso es un paso de reacción del compuesto (30) con el compuesto (22) para producir el compuesto (31). El compuesto (31) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (30) con el compuesto (22) en un disolvente en presencia de una base. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir
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tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir hidruro de litio, hidruro de sodio, ferc-butóxido de potasio y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre -10 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 60 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Además, el compuesto (22) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 9-3
Este paso es un paso de desprotección del grupo ferc-butoxicarbonilo (Boc) del compuesto (31) para producir el compuesto (3c). El compuesto (3c) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 5-4 del esquema 5, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 9-4
Este paso es un paso de reacción del compuesto (30) con el compuesto (32) para producir el compuesto (33). El compuesto (33) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 9-2 del esquema 9, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Además, el compuesto (32) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 9-5
Este paso es un paso de desprotección de los grupos TBS y Boc del compuesto (33) para producir el compuesto (3d). El compuesto (3d) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (33) con un ácido, tal como ácido trifluoroacético (TFA) o cloruro de hidrógeno en un disolvente que contiene agua. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir mezclas de agua con metanol, etanol, dioxano, y otras por el estilo. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre -10 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 60 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 9-6
Este paso es un paso de reacción del compuesto (30) con el compuesto (34) para producir el compuesto (35). El compuesto (35) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 9-2 del esquema 9, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Además, el compuesto (34) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 9-7
Este paso es un paso de desprotección del grupo Boc del compuesto (35) para producir el compuesto (3e). El compuesto (3e) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 5-4 del esquema 5, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis alternativa de los compuestos (3c) y (3d)
Los compuestos (3c) y (3d) se pueden producir a partir del compuesto (5) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 10, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
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Esquema 10
[Fórmula química 25]
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En las fórmulas anteriores, Ar2, R2, R3, Ra, W, y Y1 son como se han descrito anteriormente, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 10-1
Este paso es un paso de reacción del compuesto (5) con el compuesto (22) para producir el compuesto (36). El compuesto (36) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 9-2 del esquema 9, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
El compuesto (22) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o también se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 10-2
Este paso es un paso de desprotección del grupo benciloxicarbonilo (Cbz) del compuesto (36) para producir el compuesto (3c). El compuesto (3c) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 2-4 del esquema 2, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 10-3
Este paso es un paso de reacción del compuesto (5) con el compuesto (32) para producir el compuesto (37). El compuesto (37) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 9-2 del esquema 9, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
El compuesto (32) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o también se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 10-4
Este paso es un paso de desprotección del grupo TBS del compuesto (37) para producir el compuesto (38). El compuesto (38) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (37) con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 10 °C y 40 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
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Este paso es un paso de desprotección del Cbz del compuesto (38) para producir el compuesto (3d). El compuesto (3d) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 2-4 del esquema 2, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis de los compuestos (3f) a (3g)
Los compuestos representados por la siguiente fórmula (3f) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuestos (3f)) y representados por la siguiente fórmula (3g) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuesto (3g)) que pertenece a los compuestos (3) se pueden producir a partir del compuesto (39) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 11, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 11
[Fórmula química 26]
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En las fórmulas anteriores, Ar2, R2, R3, Ra, Q1, y W son como se han descrito anteriormente, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 11-1
Este paso es un paso de reacción del compuesto (39) con el compuesto (22) para producir el compuesto (40). El compuesto (40) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (39) con el compuesto (22) en un disolvente en presencia de una base. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir tetrahidrofurano y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir compuestos orgánicos con litio, tales como diisopropilamida de litio (LDA), hexametil disilazida de litio (LHMDS) y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre a entre -78 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre -78 °C y 30 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
El compuesto (39) utilizado en este paso se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 9-2 del esquema 9, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Además, el compuesto (22) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 11-2
Este paso es un paso de reducción de la unidad éster del compuesto (40) para producir el compuesto (41). El compuesto (41) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (40) con un agente reductor, tal como borohidruro de litio (UBH4), hidruro de aluminio y litio (LiAlH4), hidruro de diisobutilaluminio (DIBAl) y otros similares en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir tetrahidrofurano y otros
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similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre -20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 30 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 11-3
Este paso es un paso de desprotección del grupo Boc en el compuesto (41) para producir el compuesto (3f). El compuesto (3f) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 5-4 del esquema 5, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 11-4
Este paso es un paso de desprotección del grupo Boc en el compuesto (40) para producir el compuesto (3g). El compuesto (3g) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 5-4 del esquema 5, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
El compuesto (3g) se puede producir a partir del compuesto (42) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 12, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 12
[Fórmula química 27]
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En las fórmulas anteriores, Ar2, R2, R3, Ra, y Q1 son como se han descrito anteriormente, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 12-1
Este paso es un paso de reacción del compuesto (22) con el compuesto (42) para producir el compuesto (43). El compuesto (43) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 11-1 del esquema 11, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
El compuesto (42) utilizado en este paso se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 10-1 del esquema 10, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 12-2
Este paso es un paso de desprotección del Cbz en el compuesto (43) para producir el compuesto (3g). El compuesto (3g) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 2-4 del esquema 2, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis de los compuestos (3h) y (3i)
Los compuestos representados por la siguiente fórmula (3h) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuesto (3h)) y representados por la siguiente fórmula (3i) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuesto (3i)) que pertenece a los compuestos (3) se puede producir a partir del compuesto (5) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 13, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
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En las fórmulas anteriores, Ar2, R2, R3, Ra, Rb, Rc, Q1, W, y Y2 son como se han descrito anteriormente, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 13-1
Este paso es un paso de reacción del compuesto (5) con el compuesto (34) para producir el compuesto (44). El compuesto (44) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 9-2 del esquema 9, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
El compuesto (34) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o también se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 13-2
Este paso es un paso de hidrólisis de la unidad éster del compuesto (44) para producir el compuesto (45). El compuesto (45) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 3-4 del esquema 3, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 13-3
Este paso es un paso de reacción del compuesto (45) con el compuesto (46) para producir el compuesto (47). El compuesto (47) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (45) con el compuesto (46) en un disolvente en presencia o ausencia de una base y en presencia de un agente de condensación. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir N,N-dimetilformamida, diclorometano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos del agente de condensación utilizado pueden incluir 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio (HATU) y otros similares. De ser necesario, como promotor de la reacción se puede utilizar N,N-dimetilamino piridina, piridina, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 30 °C. Algunos ejemplos de bases que se pueden utilizar pueden incluir carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y otras similares. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
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El compuesto (46) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o también se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 13-4
Este paso es un paso para producir el compuesto (48) a partir del compuesto (47). El compuesto (48) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (47) con trifenilfosfina, trietilamina, y 1,1,1,2,2,2- hexacloroetano en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir diclorometano y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre a entre -78 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 30 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 13-5
Este paso es un paso de desprotección del Cbz del compuesto (48) para producir el compuesto (3h). El compuesto (3h) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 2-4 del esquema 2, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 13-6
Este paso es un paso de reacción del compuesto (45) con el compuesto (49) para producir el compuesto (50). El compuesto (50) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 13-3 del esquema 13, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
El compuesto (49) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o también se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 13-7
Este paso es un paso de oxidación de la unidad alcohol del compuesto (50) para dar a una cetona para producir el compuesto (51). El compuesto (51) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (50) con un oxidante, tal como ácido 2-yodoxibenzoico en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir sulfóxido de dimetilo y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 10 °C y 30 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 13-8
Este paso es un paso para producir el compuesto (52) a partir del compuesto (51). El compuesto (52) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (51) con trifenilfosfina y trietilamina en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir tetracloruro de carbono y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 50 °C y 90 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 13-9
Este paso es un paso de desprotección del Cbz en el compuesto (52) se lleva a cabo para producir el compuesto (3i). El compuesto (3i) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 2-4 del esquema 2, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis del compuesto (3j)
El compuesto representado por la siguiente fórmula (3j) (en lo sucesivo en el presente documento se podrá denominar compuesto (3j)) que pertenece a los compuestos (3) se puede producir a partir del compuesto (53) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 14, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
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En las fórmulas anteriores, Ar , R , R , y R son como se han descrito anteriormente, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 14-1
Este paso es un paso de conversión del grupo sulfanilo del compuesto (53) en un grupo sulfonilo para producir el compuesto (54). El compuesto (54) se puede producir, por ejemplo, tratando el compuesto (53) con un oxidante, tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. La cantidad del oxidante utilizado usualmente es de entre aproximadamente 2 y 5 equivalentes molares con respecto a 1 mol del compuesto (53). La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 30 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
El compuesto (53) utilizado en este paso se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 10-1 del esquema 10, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 14-2
Este paso es un paso de desprotección del Cbz en el compuesto (54) para producir el compuesto (3j). El compuesto (3j) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 2-4 del esquema 2, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis de los compuestos (Ic), (Id) y (le)
Los compuestos representados por las siguientes fórmulas (Ic), (Id), y (le) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuestos (Ic), (Id), y (Ie)) que pertenece a los compuestos (I) se pueden producir a partir del compuesto (3e) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 15, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 15
[Fórmula química 30]
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En las fórmulas anteriores, Ar1, Ar2, R2, R3, Rb, Rc, Y2, y Q1 son como se han descrito anteriormente, Q2 y Q3 son
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido que tiene un sustituyente o sustituyentes o Q2 y Q3 juntos forman un grupo alquileno, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 15-1
Este paso es un paso de reacción del compuesto (3e) con el compuesto (4) para producir el compuesto (Ic). El compuesto (Ic) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 1-2 del esquema 1, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 15-2
Este paso es un paso de hidrólisis de la unidad éster del compuesto (Ic) para producir el compuesto (Id). El compuesto (Id) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 3-4 del esquema 3, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 15-3
Este paso es un paso de reacción del compuesto (Id) con el compuesto (55) para producir el compuesto (Ie). El compuesto (Ie) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 13-3 del esquema 13, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Además, el compuesto (55) utilizado en este paso puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis de los compuestos (Si), (Ig), (Ih) y (Ii)
Los compuestos representados por las siguientes fórmulas (Si), (Ig), (Ih), y (Ii) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuestos (Si), (Ig), (Ih), y (Ii)) que pertenece a los compuestos (I) de la forma de realización se pueden producir a partir del compuesto (56) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 16, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
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En las fórmulas anteriores, Ar, R, R, R, R, Q, Q, y Q son como se han descrito anteriormente, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 16-1
Este paso es un paso de protección del grupo hidroxi fenólico del compuesto (56) con un grupo bencilo (Bn) para producir el compuesto (57). El compuesto (57) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (56) con bromuro de bencilo en un disolvente en presencia de una base. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 10 °C y 40 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
El compuesto (56) utilizado en este paso se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 3 o 4, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 16-2
Este paso es un paso de hidrólisis de la unidad éster del compuesto (57) para producir el compuesto (58). El compuesto (58) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 3-4 del esquema 3, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 16-3
Este paso es un paso para producir el compuesto (59) a partir del compuesto (58). El compuesto (59) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 1 -1 del esquema 1, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
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Paso 16-4
Este paso es un paso de desprotección del grupo Bn del compuesto (59) para producir el compuesto (Si). El compuesto (Si) se puede producir, por ejemplo, por hidrogenación del compuesto (59) en un disolvente en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono al 10 % (Pd-C 10 %) y otros similares. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir metanol, etanol, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 10 °C y 40 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 16-5
Este paso es un paso de trifluorometano-sulfonilación del grupo hidroxi en el compuesto (Si) para producir el compuesto (60). El compuesto (60) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (Si) con un agente de trifluorometano-sulfonilación en un disolvente en presencia de una base. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir diclorometano, 1,2-dicloroetano, piridina, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dietil éter, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos del agente de trifluorometano-sulfonilación pueden incluir N-fenil bis(trifluorometanosulfonimida), anhídrido trifluorometanosulfónico y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, fosfato de potasio, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, 2,6-lutidina y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre a entre -78 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre -20 °C y 30 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 16-6
Este paso es un paso para producir el compuesto (Ig) a partir del compuesto (60). El compuesto (Ig) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (60) con el compuesto (55) en un disolvente en presencia de acetonitrilo, carbonato de cesio, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo (BINAP), acetato de paladio (II), y molibdeno hexacarbonilo (Mo(CO)6). Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir tolueno y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 50 °C y 80 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 16-7
Este paso es un paso para producir el compuesto (Ih) a partir del compuesto (60). El compuesto (Ih) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (60) con cianuro de cinc (Zn(CN)2) en un disolvente usando un reactivo de paladio como catalizador. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos del reactivo de paladio utilizado pueden incluir fefraqu/s(trifenilfosfina) paladio (0) (Pd(PPh3)4) y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 60 °C y 100 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 16-8
Este paso es un paso de hidrólisis del grupo ciano del compuesto (Ih) para dar un grupo amido para producir el compuesto (Ii). El compuesto (Ii) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (Ih) en un disolvente en presencia de una base. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir agua, metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, tetrahidrofurano, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 60 °C y 100 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Síntesis de los compuestos (Ij), (Ik) y compuesto (Il)
El compuesto representado por la siguiente fórmula (Ij) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuesto (Ij)) que pertenece a los compuestos (I) de la forma de realización se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 1, métodos similares a los que figuran allí, métodos
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descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Además, los compuestos representados por las siguientes fórmulas (Ik) y (Il) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuestos (Ik) y (Il)) que pertenecen a los compuestos (I) de la forma de realización se puede producir a partir del compuesto (Ij) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 17, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 17
[Fórmula química 32]
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1 1 2 3 7 8 e
En las fórmulas anteriores, Ar, R, R, R, R, y R son como se han descrito anteriormente, R es un grupo alquilo C1-6, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 17-1
Este paso es un paso de conversión del grupo sulfanilo del compuesto (Ij) en un grupo sulfinilo para producir el compuesto (Ik). El compuesto (Ik) se puede producir, por ejemplo, tratando el compuesto (Ij) con un oxidante, tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. La cantidad del oxidante utilizado usualmente es de entre aproximadamente 1 y 2 equivalentes molares con respecto a 1 mol del compuesto (Ij). La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 30 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 17-2
Este paso es un paso de conversión del grupo sulfanilo del compuesto (Ij) en un grupo sulfonilo para producir el compuesto (Il). El compuesto (Il) se puede producir, por ejemplo, tratando el compuesto (Ij) con un oxidante, tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. La cantidad del oxidante utilizado usualmente es de entre aproximadamente 2 y 5 equivalentes molares con respecto a 1 mol del compuesto (Ij). La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 30 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Síntesis de los compuestos (Im), (En), compuesto (Io) y compuesto (Ip)
El compuesto representado por la siguiente fórmula (Im) (en lo sucesivo en el presente documento se podrá denominar compuesto (Im)) que pertenece a los compuestos (I) de la forma de realización se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 1, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Además, los compuestos representados por las siguientes fórmulas (En), (Io) y (Ip) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuestos (En), (Io) y (Ip)) que pertenecen a los compuestos (I) de la forma de realización se pueden producir a partir del compuesto (Im) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 18, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
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Esquema 18
[Fórmula química 33]
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de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 18-1
Este paso es un paso de reducción de la unidad éster del compuesto (Im) para producir el compuesto (En). El compuesto (En) se puede producir, por ejemplo, tratando el compuesto (Im) con un agente reductor, tal como hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 30 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 18-2
Este paso es un paso de hidrólisis de la unidad éster del compuesto (Im) para producir el compuesto (lo). El compuesto (lo) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 3-4 del esquema 3, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 18-3
Este paso es un paso de reacción del compuesto (lo) con el compuesto (55) para producir el compuesto (Ip). El compuesto (Ip) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 13-3 del esquema 13, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis del compuesto (Iq)
El compuesto representado por la siguiente fórmula (Iq) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuesto (Iq)) que pertenece a los compuestos (I) de la forma de realización se puede producir a partir del compuesto (61) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 19, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
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En las fórmulas anteriores, Ar1, Ar2, R2, y R3 son como se han descrito anteriormente, Rf es un grupo alquilo C1-6, un grupo C1-6 alcoxi, o un grupo TBSO, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 19-1
Este paso es un paso para producir el compuesto (Iq) a partir del compuesto (61). El compuesto (Iq) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 1-2 del esquema 1, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
El compuesto (61) se puede producir a partir del compuesto (5) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 20, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 20
[Fórmula química 35]
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En las fórmulas anteriores, Ar2, R2, R3, y Rf son como se han descrito anteriormente, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 20-1
Este paso es un paso para producir el compuesto (62) a partir del compuesto (5). El compuesto (62) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (5) con hexafluorofosfato de trietiloxonio (Et3OPF6) en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir diclorometano y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 10 °C y 40 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 20-2
Este paso es un paso de reacción del compuesto (62) con el compuesto (63) para producir el compuesto (64). El compuesto (64) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (62) con el compuesto (63) en un disolvente en presencia o ausencia de un ácido o una base. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir metanol, etanol, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dioxano, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos del ácido que se puede utilizar pueden incluir cloruro de hidrógeno, cloruro de amonio y otros similares. Algunos ejemplos de la base que se pueden utilizar pueden incluir trimetilamina,
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trietilamina, N-metilmorfolina y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 50 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 10 minutos y 3 días.
Además, el compuesto (63) puede ser uno que se pueda obtener comercialmente, o se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 20-3
Este paso es un paso de desprotección del Cbz en el compuesto (64) para producir el compuesto (61). El compuesto (61) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 2-4 del esquema 2, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis del compuesto (Ir)
El compuesto (Ir) se puede producir a partir del compuesto (65) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 21, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 21
[Fórmula química 36]
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En las fórmulas anteriores, Ar1, Ar2, R2, y R3 son como se han descrito anteriormente, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 21-1
Este paso es un paso de desprotección del grupo TBS en el compuesto (65) para producir el compuesto (Ir). El compuesto (Ir) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (65) con un ácido, tal como ácido trifluoroacético (TFA) o cloruro de hidrógeno en una mezcla de disolventes como agua-dioxano.
La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre -20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 0 °C y 30 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
El compuesto (65) utilizado en este paso se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 19, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Paso 22
Síntesis de los compuestos (Is) y (It)
El compuesto representado por la siguiente fórmula (Is) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuesto (Is)) que pertenece a los compuestos (I) de la forma de realización se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 1, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Además, el compuesto representado por la siguiente fórmula (It) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuesto (It)) que pertenece a los compuestos (I) de la forma de realización se puede producir, por ejemplo, a partir del compuesto (Is) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 22, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que
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figuran allí. Esquema 22
[Fórmula química 37]
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halógeno, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 22-1
Este paso es un paso de reacción del compuesto (Is) con trimetilsililacetileno (66) para producir el compuesto (67). El compuesto (67) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (Is) con trimetilsililacetileno (66) en un disolvente en presencia de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), yoduro de cobre (I), y trietilamina. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir N,N-dimetilformamida y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 40 °C y 60 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 22-2
Este paso es un paso de desprotección del grupo TMS del compuesto (67) se lleva a cabo para producir el compuesto (It). El compuesto (It) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (67) con carbonato de potasio en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir metanol y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 20 °C y 40 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Síntesis del compuesto (Iu)
El compuesto representado por la siguiente fórmula (Iu) (en lo sucesivo en el presente documento se podrá denominar compuesto (Iu)) que pertenece a los compuestos (I) de la forma de realización se puede producir, por ejemplo, a partir del compuesto (68) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 23, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 23
[Fórmula química 38]
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En las fórmulas anteriores, Ar, R, R, R, R, R, y R son como se han descrito anteriormente, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
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Paso 23-1
Este paso es un paso de desprotección del grupo Boc en el compuesto (68) para producir el compuesto (lu). El compuesto (Iu) se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el paso 5-4 del esquema 5, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
El compuesto (68) utilizado en este paso se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 1, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis de los compuestos (Iv) y (Iw)
El compuesto representado por la siguiente fórmula (Iv) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuesto (Iv)) que pertenece a los compuestos (I) de la forma de realización se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 1, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Además, el compuesto representado por la siguiente fórmula (Iw) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuesto (Iw)) que pertenece a los compuestos (I) de la forma de realización se puede producir, por ejemplo, a partir del compuesto (Iv) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 24, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 24 [Fórmula química 39]
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carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 24-1
Este paso es un paso de conversión del grupo hidroxi del compuesto (Iv) en una cetona para producir el compuesto (Iw). El compuesto (Iw) se puede producir, por ejemplo, tratando el compuesto (Iv) con un oxidante, tal como el peryodinano de Dess-Martin en un disolvente. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir diclorometano, acetonitrilo, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. La cantidad del oxidante utilizado usualmente es de entre aproximadamente 1 y 2 equivalentes molares con respecto a 1 mol del compuesto. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 20 °C y 30 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Paso 25
Síntesis del compuesto (Ix)
El compuesto representado por la siguiente fórmula (Ix) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuesto (Ix)) que pertenece a los compuestos (I) de la forma de realización se puede producir, por ejemplo, a partir del compuesto (69) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 25, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
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En las fórmulas anteriores, Ar1, R1, R2, R3, R7, R8, y m son como se han descrito anteriormente, y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 25-1
Este paso es un paso de desprotección del grupo Bn del compuesto (69) para producir el compuesto (Ix). El compuesto (Ix) se puede producir, por ejemplo, por hidrogenación del compuesto (69) en un disolvente en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono al 10 % (Pd-C 10 %). Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir metanol, etanol, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. Algunos ejemplos de la base utilizada pueden incluir acetato de trietilamonio y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 20 °C y 40 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
El compuesto (69) utilizado en este paso se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 1, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Síntesis del compuesto (Iz)
El compuesto representado por la siguiente fórmula (ly) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuesto (ly)) que pertenece a los compuestos (I) de la forma de realización se puede producir de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 1, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
El compuesto representado por la siguiente fórmula (Iz) (en lo sucesivo en el presente documento se podrán denominar compuesto (Iw)) que pertenece a los compuestos (I) de la forma de realización se puede producir, por ejemplo, a partir del compuesto (Iy) de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el esquema 26, métodos similares a los que figuran allí, métodos descritos en otras publicaciones y métodos similares a los que figuran allí.
Esquema 26
[Fórmula química 41]
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marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico.
Paso 26-1
Este paso es un paso para producir el compuesto (Iz) a partir del compuesto (Iy). El compuesto (Iz) se puede producir, por ejemplo, haciendo reaccionar al compuesto (Iy) con azida de sodio en un disolvente en presencia de
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trietilamina y ácido acético. Algunos de los ejemplos del disolvente utilizado pueden incluir tolueno, N,N- dimetilformamida, isopropanol, agua, disolventes mixtos hechos con los mismos y otros similares. La temperatura de reacción usualmente puede ser de entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y se lleva a cabo preferentemente a entre 100 °C y 130 °C. El tiempo de reacción varía en función de las materias primas utilizadas, del disolvente utilizado, de la temperatura de reacción o de otro parámetro similar, pero usualmente es de entre 30 minutos y 3 días.
Una sal farmacológicamente aceptable del compuesto (I) de la presente forma de realización se puede producir usando el compuesto (I) de la presente forma de realización de acuerdo con un método usual.
Los esquemas descritos anteriormente son ejemplos del método para producir el compuesto (I) de la presente forma de realización o un intermediario para la producción del mismo. Dichos esquemas se pueden modificar para obtener diversos esquemas que un experto en la materia puede comprender fácilmente.
También, en el caso de existir la necesidad de un grupo protector de acuerdo con la clase del grupo funcional, se pueden llevar a cabo procedimientos apropiados con combinación de introducción y eliminación de acuerdo con algún método usual. Para los tipos de grupos protectores y para la introducción y eliminación de los grupos protectores, véanse, por ejemplo, los métodos descritos en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Theodra W. Green & Peter G. M. Wuts, ed., cuarta edición, Wiley-Interscience, 2006.
Los intermediarios utilizados para la preparación del compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se pueden aislar/purificar, de ser necesario, por extracción con disolvente, cristalización, recristalización, cromatografía, o cromatografía líquida de alto rendimiento a escala preparativa u otro método similar, es decir un medio de aislamiento/purificación bien conocido por los expertos en la materia.
La expresión "efecto agonista del FPRL1", utilizada en la presente forma de realización, significa que actividad agonista se muestra a través de la acción sobre el receptor similar al de péptidos formilados 1 (FPRL1).
Como se describió anteriormente, se sabe que la LXA4 y los péptidos informados como agonistas endógenos de FPRL1 contribuyen a resolver de inflamación.
El compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo muestra una mayor actividad agonista, por ejemplo, en una prueba de influjo de calcio al interior de las células que sobreexpresan FPRL1. Por lo tanto, el compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es útil como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades inflamatorias, enfermedades crónicas de las vías respiratorias, tipos de cáncer, septicemia, síntomas alérgicos, infección con retrovirus VIH, trastornos circulatorios, neuroinflamación, trastornos nerviosos, dolores, enfermedades causadas por priones, amiloidosis, trastornos inmunes y otras similares.
El compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo también se puede utilizar para producir fármacos para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades crónicas de las vías respiratorias, tipos de cáncer, septicemia, síntomas alérgicos, infección con retrovirus VIH, trastornos circulatorios, neuroinflamación, trastornos nerviosos, dolores, enfermedades causadas por priones, amiloidosis, trastornos inmunes y otras similares.
Además, los productos farmacéuticos que contienen, como principio activo, al compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se pueden utilizar, por ejemplo, como agentes profilácticos o terapéuticos para diversos estados de enfermedad asociados con el receptor FPRL1 (tales como la enfermedad de Behcet, la enfermedad de Sweet, lupus eritematoso sistémico (SLE, por las iniciales en inglés de Systemic Lupus Erythematosus), granulomatosis de Wegener, infección viral, diabetes, amputaciones, tipos de cáncer, infección bacteriana, lesiones físicas externas, trastornos físicos que incluyen la exposición a radiaciones, vasoconstricción, reacciones anafilácticas, reacciones alérgicas, rinitis, choques (choques: endotóxico, hemorrágico, traumático, isquemia esplénica, y circulatorio), artritis reumatoide, gota, psoriasis, hiperplasia prostática benigna, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, lesiones cerebrales, enfermedades pulmonares, EPOC, enfermedad obstructiva de las vías aéreas, COLD, lesión pulmonar aguda, síndrome de distrés respiratorio agudo, bronquitis crónica, enfisema pulmonar, asma (asma alérgica y asma no alérgica), fibrosis quística pulmonar, nefropatía, enfermedades glomerulares renales, colitis ulcerativa, IBD, enfermedad de Crohn, periodontitis, dolores, enfermedad de Alzheimer, SIDA, glaucoma uveítico, conjuntivitis, síndrome de Sjoegren, rinitis y otros similares).
Producto farmacéutico que contiene el compuesto (I) de la presente forma de realización o sal farmacológicamente aceptable del mismo
Un producto farmacéutico que contiene, como principio activo, al compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede tener diversas formas de acuerdo con los usos. Algunos ejemplos de las formas pueden incluir polvos, gránulos, gránulos finos, jarabes secos, comprimidos, cápsulas, inyecciones, líquidos, ungüentos, supositorios, parches, comprimidos sublinguales y otros similares, que se
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administran en forma oral o parenteral.
A tal producto farmacéutico se le puede dar la forma de una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, al compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y un aditivo farmacológicamente aceptable, usando un método bien conocido de acuerdo con la forma del producto farmacéutico. Algunos ejemplos del aditivo contenido en la composición farmacéutica pueden incluir un excipiente, un desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un diluyente, un agente amortiguador del pH, un agente isotonizante, un antiséptico, un humectante, un emulsionante, un dispersante, un estabilizante, un agente solubilizante y otros similares. La composición farmacéutica se puede preparar mezclando apropiadamente el compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo con un aditivo o diluyendo el compuesto (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo con un aditivo y disolviéndolo en el aditivo. Cuando el compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se utiliza en combinación con agentes diferentes del agonista del receptor FPRL1, se puede producir una composición farmacéutica dándoles a los principios activos de dichos componentes la forma de una formulación simultáneamente o por separado de la manera descrita anteriormente.
El producto farmacéutico de acuerdo con la presente forma de realización se puede administrar de manera sistémica o localmente en forma oral o parenteral (transnasal, pulmonar, intravenosa, intrarrectal, hipodérmica, intramuscular, percutánea y otras similares).
Cuando una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, al compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se utiliza para un tratamiento práctico, la dosis del compuesto (I) de la presente forma de realización o la sal farmacológicamente aceptable del mismo utilizado el principio activo se puede determinar apropiadamente de acuerdo con la edad, el sexo, y peso corporal del paciente, con la enfermedad del paciente, el grado del tratamiento y otros parámetros similares. Por ejemplo, en el caso de la administración oral, se lo puede administrar apropiadamente a un adulto (se supone que el peso corporal es de 60 kg) con una dosis diaria dentro del rango de entre aproximadamente 0,03 y aproximadamente 1.000 mg/persona en una porción o en varias porciones divididas. La dosis por día para la administración oral es preferentemente de entre 0,06 y 540 mg/persona y más preferentemente entre 0,18 y 180 mg/persona. En el caso de la administración parenteral, se lo puede administrar apropiadamente a un adulto con una dosis diaria dentro del rango de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 300 mg/persona en una porción o en varias porciones divididas. La dosis por día para administración parenteral es preferentemente de entre 0,01 y 100 mg/persona y más preferentemente de entre 0,06 y 60 mg/persona. La dosis del compuesto (I) de la presente forma de realización o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se puede reducir de acuerdo con la dosis de los agentes diferentes al agonista del receptor FPRL1.
Ejemplos
En lo sucesivo en el presente documento, se describirá de manera más detallada la presente invención basándose en los ejemplos de prueba, ejemplos y ejemplos de referencia. Las materias primas utilizadas en la producción del compuesto (I) incluyen un novedoso compuesto, y por lo tanto también se describirán ejemplos de producción para las materias primas como ejemplos de referencia. La presente invención no se limita a los compuestos descritos en los siguientes ejemplos, y se pueden modificar sin apartarse del alcance de la presente invención.
Entre los símbolos utilizados en cada ejemplo de referencia, cada ejemplo, y cada tabla, n.° de ref. representa el número del ejemplo de referencia, Ej. n.° representa el número del ejemplo, D.F. representa datos fisicoquímicos, Est. representa una fórmula estructural, y RMN 1H representa un espectro de resonancia magnética nuclear de protones. CDCh representa cloroformo-d, y DMSO-d6 representa sulfóxido de dimetilo-d6. EM (IEN+) representa datos de un espectro de masas medidos por ionización por electronebulización. Una rotación óptica representa una rotación óptica específica, que se mide en el disolvente descrito a la concentración y temperatura descritas usando la línea D del sodio como fuente de luz.
En una fórmula estructural, la línea continua con forma de cuña y la línea cortada representan la configuración relativa en una sustancia ópticamente activa, pero no representan una configuración absoluta. La línea continua gruesa y la línea cortada representan la configuración relativa en un racemato y una sustancia ópticamente activa que se obtiene por resolución de un racemato. Un átomo de carbono marcado con "*" representa un carbono asimétrico. Una línea ondulada que une un átomo de carbono marcado con "*" representa la presencia de un racemato.
En el nombre de un compuesto, tanto R* como S* representan la configuración estérica relativa alrededor de un átomo de carbono asimétrico.
Cuando en una fórmula estructural hay unidos tanto un sustituyente como un átomo de hidrógeno a cada una de dos posiciones de un anillo pirrolidina, la configuración relativa de los sustituyentes se expresa como cis o trans, y a veces después de cis o trans sigue un guion y el nombre de un compuesto.
5
10
15
20
25
30
Cuando se considera al anillo pirrolidina formando parte de un plano, cis significa que los dos sustituyentes adyacentes están del mismo lado, y trans significa que los dos sustituyentes adyacentes están en lados respectivamente opuestos.
Para representar isómeros alrededor de una doble unión y una doble unión de una imina en el nombre de un compuesto, un isómero cis se expresa como "Z," y un isómero trans se expresa como "E".
<Ejemplo de Referencia 1-1>
[Fórmula Química 42]
(E)-2-Fluoro-1-metoxi-4-(2-nitrovinil)benceno
imagen63
Se disolvió 3-fluoro-4-metoxibenzaldehído (500 mg) en formiato de 2-hidroxietilamonio (1,7 g) en una atmósfera de argón, y se añadió nitrometano (175 pl) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y el sólido precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua. El sólido resultante se secó para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (607 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCfj) 5 3,96 (3H, s), 7,01 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,27-7,32 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 13,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 13,3 Hz).
Los siguientes Ejemplos de Referencia 1-2 a 1-27 se obtuvieron usando los aldehidos aromáticos correspondientes por medio del mismo método que el del Ejemplo de Referencia 1-1.
Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en las Tablas 1 a 5.
[Tabla 1]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
1-2
(E)-4-metoxi-2-metil-1-(2- nitrovinil)benceno RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,47 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,77-6,81 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 13,4 Hz).
1-3
MeO^'^^F (E)-2-fluoro-4-metoxi-1-(2- nitrovinil)benceno RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,87 (3H, s), 6,71 (1H, dd, J = 12,1,2,4 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 13,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 13,9 Hz).
1-4
(E)-2-cloro-4-metoxi-1-(2- nitrovinil)benceno RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,87 (3H, s), 6,87 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 13,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 13,9 Hz).
1-5
F .jCC (E)-1,3-difluoro-5-metoxi-2- (2-nitrovinil)benceno RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,87 (3H, s), 6,54-6,59 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 13,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 13,4 Hz).
[Tabla 2]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
1-6
N O 2 JCC (E)-1,4-difluoro-2-metoxi- 5-(2-nitrovinil)benceno RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,95 (3H, s), 6,79 (1H, dd, J = 11,0, 6,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 11,0, 6,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 13,4 Hz).
1-7
N 02 J*C F (E)-1,3-difluoro-2-metoxi- 5-(2-nitrovinil)benceno RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 4,10 (3H, t, J = 1,8 Hz), 7,07-7,15 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 13,4 Hz).
1-8
CG^"> (E)-5-(2-nitrovinil)-2,3- dihidrobenzofurano RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,26 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,67 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz) 7,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 13,4 Hz).
1-9
cor”' (E)-6-fluoro-5-(2- nitrovi nil)-2,3- dihidrobenzofurano RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,23 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,72 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,60 (1H, d, J = 11,6 Hz) 7,30 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7. 62 (1H, d, J = 13,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 13,4 Hz).
1-10
CCC* (E)-6-fluoro-5-(2- nitrovinil)cromano RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 2,00-2,05 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,24 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 11,6 Hz) 7,17 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 13,4 Hz).
1-11
MeO^^^F (E)-3-fluoro-5-metoxi-2- (2-nitrovinil)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,93 (3H, s), 6,98 (1H, dd, J = 11,0, 2,4 Hz) 7,93 (1H, d, J = 13,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 13,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[Tabla 31
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
1-12
F (E)-3,5-difluoro-4-(2- nitrovi nil)fenol RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 6,49-6,55 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 14,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 14,1 Hz).
1-13
(E)-metil(4-(2- nitrovi nil)fenil)sulfano RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 2,53 (3H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 13,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 13,3 Hz).
1-14
Me0 vX (E)-2-metoxi-5-(2- nitrovi nil)tiofeno RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,98 (3H, s), 6,27 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,19 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,26 (1H, d, J = 13,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 13,3 Hz).
1-15
(E)-1-(difluorometoxi)-4-(2- nitrovinil)benceno RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 6,59 (1H, t, J = 73,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,537,59 (3H, m), 7,99 (1H, d, J = 13,3 Hz).
1-16
F (E)-5-etil-1,3-difluoro-2-(2- nitrovinil)benceno RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,69 (2H, c, J = 7,6 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,82 (1H. d, J = 13,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 13,4 Hz).
[Tabla 41
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
1-17
F F (E)-5-(difluorometoxi)-1,3-difluoro- 2-(2-nitrovinil)benceno RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 6,60 (1H, t, J = 71,5 Hz), 6,82-6,87 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 13,9 Hz), 8,09 (1H, d, J = 13,9 Hz).
1-18
F ekAX-f (E)-5-etoxi-1,3-difluoro-2-(2- nitrovinil)benceno RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,07 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,54 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 13,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 13,8 Hz).
1-19
F Me'N^XF Me (E)-3,5-difluoro-N,N-dimetil-4-(2- nitrovinil)anilina RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,06 (6H, s), 6,22 (2H, d, J = 12,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 13,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 13,4 Hz).
1-20
CGC'"' (E)-6-fluoro-5-(2- nitrovinil)benzofurano RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 6,816,82 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,69-7,79 (3H, m), 8,17 (1H, d, J = 14,1 Hz).
1-21
r^W^N02 MeO^FT (E)-2-metoxi-5-(2-nitrovinil)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 4,00 (3H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 14,1 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 14,1 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,4 Hz).
1-22
F o 02 H (Ez)-N-(3,5-difluoro-4-(2- nitrovinil)fenil)acetamida RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,22 (3H, s), 7,30 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,42 (1H, s a), 7,79 (1H, d, J = 13,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 13,8 Hz),
1-23
F i Me éster t-butílico del ácido (E)-[3,5- difluoro-4-(2- nitrovinil)fenil](metil)carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 1,53 (9H, s), 3,31 (3H, s), 7,09 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,81 (1H, d, J = 14,1 Hz), 8,11 (1H, d, J = 14,1 Hz).
[Tabla 51
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
1-24
F céC”1 (E)-4,6-difluoro-5-(2- nitrovinil)-2,3- dihidrobenzofurano RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,29 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,76 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,48 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 14,1 Hz), 8,12 (1H, d, J = 14,1 Hz).
1-25
£or°2 TBSO {[6-fluoro-5-(2-nitrovinil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1- il]oxi}dimetilsilano de (E)- ferc-butilo RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 0,16 (3H, s), 0,19 (3H, s), 0,95 (9H, s), 1,92-2,05 (1H, m), 2,452,52 (1H, m), 2,72-2,80 (1H, m), 2,96 (1H, dd, J = 15,6, 6,4 Hz), 5,22 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 14,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 14,1 Hz).
1-26
cecN0‘ cy (E)-1-bencil-6-fluoro-5-(2- nitrovinil)indolina RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,04 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,61 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,38 (2H, s), 6,16 (1H, d, J = 12,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,25-7,38 (5H, m), 7,55 (1H, d, J = 13,9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 13,9 Hz).
1-27
F n^Lf (E)-3,5-difluoro-4-(2- nitrovinil)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,90 (1H, d, J = 14,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 14,1 Hz), 8,52 (2H, s).
<Ejemplo de Referencia 2-1> 5
[Fórmula Química 43]
imagen64
10 Éster dimetílico de ácido (-)-(R*)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-nitroetil]malónico
Se añadieron éster dimetílico de ácido malónico (0,36 ml) y bis[(S,S)-N,N'-dibencilciclohexan-1,2-diamin]bromuro de níquel (II) (68 mg) a una solución de (E)-1-metoxi-4-(2-nitrovinil)benceno (500 mg) en tolueno (2,8 ml) en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se retiró a presión 15 reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo :
hexano = 4 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (865 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,57 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,16-4,22 (1H, m), 4,83 (1H, dd, J = 12,7, 9,1 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 12,7, 5,1 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,1 Hz).
[a]o25= -20 (c 0,26, EtOH)
5
Los siguientes Ejemplos de Referencia 2-2 a 2-28 se obtuvieron usando el nitroestireno correspondiente por medio del mismo método que el del Ejemplo de Referencia 2-1.
10
Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en las Tablas 6 a 12.
[Tabla 6]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
2-2
M6C>2C^^C02M6 íy^02 MeC^^Me éster dimetílico del ácido (R*)-2-[1-(4-metoxi-2- metilfenil)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,40 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,80 (1H, J = 9,1 Hz), 4,47-4,53 (1H, m), 4,78-4,89 (2H, m), 6,69-6,72 (2H, m), 7,02-7,05 (1H, m).
2-3
MeO^^^CI éster dimetílico del ácido (R*)-2-[1-(2-cloro-4- metoxifenil)-2- nitroetil]malónico (RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,64 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,08 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,64-4,70 (1H, m), 4,92 (1H, dd, J = 13,4, 4,3 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 13,4, 8,6 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz).
2-4
MeO^C^^CO^Me «jCC éster dimetílico del ácido (R*)-2-[1-(2-fluoro-4- metoxifenil)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 3,57 (3H, s), 3,77 (6H, s), 3,96 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,36 (1H, c, J = 9,7 Hz), 4,89 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,59-6. 64 (2H, m), 7,11 (1H, t, J = 8,8 Hz).
2-5
Xj^NOí MeCiy F éster dimetílico del ácido (R*)-2-[1-(3-fluoro-4- metoxifenil)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 3,61 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,80 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,86 (3H, s), 4,14-4,20 (1H, m), 4,79-4,91 (2H, m), 6,87-6,99 (3H. m).
[Tabla 7]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
2-6
M6O2C ^^CC^Me Jv F éster dimetílico del ácido (R*)- 2-[1-(3,5-difluoro-4- metoxifenil)-2-nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 3,65 (3H, s),3,76-3,79 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,14-4,19 (1H, m), 4,79-4,91 (2H, m), 6,77-6,84 (2H, m).
2-7
MeÜ2C JCv éster dimetílico del ácido (R*)- 2-[1-(2,5-difluoro-4- metoxifenil)-2-nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 3,61 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,30-4,37 (1H, m), 4,83-4,91 (2H, m), 6,69 (1H, dd, J = 11,0, 7,3 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 11,0, 7,3 Hz).
2-8
MeC^C^^CC^Me f>v^n°2 éster dimetílico del ácido (-)- (R*)-2-[1-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 3,57 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,63-4,70 (1H, m), 4,81 (1H, dd, J = 13,1, 10,1 Hz), 4. 91 (1H, dd, J = 13,1, 4,7 Hz), 6,41-6,47 (2H, m). [a]d24=-25 (c 0,11, EtOH)
2-9
Met^C^^CC^Me CO^”2 éster dimetílico del ácido (R*)- 2-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5- il)-2-nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 3,17 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,59 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,81 (1H, d, J=9,2 Hz), 4,14-4,20 (1H, m), 4,55 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,78-4,90 (2H, m), 6,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6. 94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,05 (1H, s).
2-10
COA" éster dimetílico del ácido (-)- (R*)-2-[1-(6-fluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 3,13 (2H, t, J = 8,9 Hz), 3,58 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,29-4,35 (1H, m), 4,59 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,87 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,48 (1H, d, J = 11,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,3 Hz). [a]d26=-20 (c0,31, EtOH)
[Tabla 8]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
2-11
Me02C^^C02Me cceN02 éster dimetílico del ácido (R*)-2- [1-(7-fluorocroman-6-il)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,92-1,98 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,58 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,14 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,30 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,87 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,48 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,6 Hz).
2-12
M0020^^002^6 MeCT^T éster dimetílico del ácido (S*)-2- [1-(3-fluoro-5-metoxi piridi n-2-il)- 2-nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCfa) 5 3,66 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,62-4,67 (1H, m), 4,89 (1H, dd, J = 14,1,4,3 Hz), 5,09 (1H, dd, J = 14,1,9,5 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 11,0, 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz).
2-13
Me02Cx^C02Me Me°-\J éster dimetílico del ácido (S*)-2- [1-(5-metoxitiofen-2-il)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,70 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,31-4,36 (1H, m), 4,814,89 (2H, m), 5. 98 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4,2 Hz).
2-14
Me02C^-C02Me F>^JaN°2 HCT^A éster dimetílico del ácido (R*)-2- [1-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 3,58 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,62-4,69 (1H, m), 4,80 (1H, dd, J = 12,8, 10,4 Hz), 4,91 (1H, dd, J = 12,8, 4,9 Hz), 5,79 (1H, s a), 6,35-6,41 (2H, m).
2-15
Me Q2C ^-CC^Me éster dimetílico del ácido (R*)-2- [1-[4-(metiltio)fenil)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 2,45 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,17-4,23 (1H, m), 4,814,92 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz).
[Tabla 9]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
2-16
M0O2C v^CÜ2Me fYV"02 .. „A^ Me MeO éster dimetílico del ácido 2- [(1R*)-1-(4-metoxifenil)-2- nitropropil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 1,35 (0,6H, d, J = 6,7 Hz), 1,42 (2,4H, d, J = 6,7 Hz), 3,40-3,52 (6H, m), 3,72-4,41 (5H, m), 5,01-5,15 (1H, m), 6,80-7,40 (4H, m).
2-17
MgOjC^^CO^Mg .cjX^ éster dimetílico del ácido (R*)- 2-[1-(4-etil-2,6-difluorofenil)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,60 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,55 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,68-4,75 (1H, m), 4,84 (1H, dd, J = 13,4, 9,8 Hz), 4,93 (1H. dd, J = 13,4, 4,9 Hz), 6,73 (2H, dd, J = 14,1,4,3 Hz).
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
2-18
MeOjC ^.CO 2Me F >V^N°2 éster dimetílico del ácido (R*)- 2-{1-[4-(difluorometoxi)-2,6- difluorofenil)-2- nitroetillmalónico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,58 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,71 (1H, dt, J = 10,3, 4,2 Hz), 4. 82 (1H, dd, J = 13,3, 10,3 Hz), 4,93 (1H, dd, J = 13,3, 4,2 Hz), 6,50 (1H, t, J = 72,6 Hz), 6,69-6,74 (2H, m).
2-19
MeC^C^JDC^Me f>v^NOí EXC éster dimetílico del ácido (R*)- 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorofenil)- 2-nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,57 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,96 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,66 (1H, td, J = 10,2, 4,8 Hz), 4,81 (1H, dd, J = 13,0, 10,2 Hz), 4,91 (1H, dd, J = 13,0, 4,8 Hz), 6,39-6,45 (2H, m).
2-20
MSO2C O2M© lXJ^N02 1 Me éster dimetílico del ácido (R*)- 2-{1-[4-(dimetilamino)-2,6- difluorofenil)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,92 (6H, s), 3,57 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,62 (1H, td, J = 10,4, 5,1 Hz), 4,80 (1H, t, J = 11,3 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 12,8, 4,9 Hz), 6,13 (2H, d, J = 12,8 Hz).
2-21
M6O2C carN0! éster dimetílico del ácido (R*)- 2-[1-(6-fluorobenzofuran-5-il)- 2-nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,54 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,06 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,494,55 (1H, m), 4,95 (1H, dd, J = 13,2, 5,2 Hz), 4,99 (1H, dd, J = 13,2, 8,9 Hz), 6,716,72 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz)
[Tabla 111
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
2-22
MeC^C v^CÜ2Me MeCP'l'T éster dimetílico del ácido (R*)-2- [1 -(6-metoxi piridin-3-il)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,62 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,91 (3H, s), 4,17-4,23 (1H, m), 4,804,93 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz).
2-23
O XJLno, ,^ANXjXF H éster dimetílico del ácido (R*)-2- [1-(4-acetamida-2,6- difluorofenil)-2-nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 2,18 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,66-4,73 (1H, m), 4,82 (1H, dd, J = 13,1, 10,1 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 13,1,4,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 10,2 Hz), 7,25 (1H, s a),
2-24
Me0£.C^,C02Me f>J^no2 BocN-^^^F Me éster dimetílico del ácido (R*)-2- (1-{4-[(ferc-butoxicarbonil)(metil) amino]-2,6-difluorofenil}-2- nitroetil)malónico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 1,48 (9H, s), 3,23 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,67-4,75 (1H, m), 4,83 (1H, dd, J = 13,4, 9,8 Hz), 4,93 (1H, dd, J = 13,4, 4,9 Hz), 6. 92 (2H, d, J=10,4 Hz).
2-25
Me02C^J302Me cfccN0! éster dimetílico del ácido (R*)-2- [1-(4,6-difluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,20 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,58 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,62-4,69 (3H, m), 4,80 (1H, dd, J = 12,8, 9,8 Hz), 4,90 (1H, dd, J = 12,8, 4,9 Hz), 6,34 (1H, d, J = 9,8 Hz).
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
2-26
MeO^-^CQ^Me ^cc"02 TBSO éster dimetílico del ácido 2- ((1R*)-1-{1-[(ferc- butildimetilsilil)oxi]-6-fluoro- 2,3-dihidro-1 H-inden-5-il}-2- nitroetil)malónico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 0,14 (3H, s), 0,16 (3H, s), 0,94 (9H, d, J = 1,2 Hz), 1,85-1,95 (1H, m), 2,39-2,46 (1H, m), 2,64-2,72 (1H, m), 2,84-2,90 (1H, m), 3,50 (1,5H, s), 3,60 (1,5H, s), 3,76 (1,5H, s), 3,77 (1,5H, s), 3. 98 (1H, dd, J = 9,8, 4,9 Hz), 4,36-4,45 (1H, m), 4,87-4,97 (2H, m), 5,15-5,19 (1H, m), 6,93-6,97 (1H, m), 7,01-7,04 (1H, m).
2-27
MeO 2C 02 M e cor" Bn éster dimetílico del ácido (R*)- 2-[1-( 1 -bencil-6-fl uoroindolin- 5-il)-2-nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,89 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3. 37 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,60 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,20 (2H, s), 4,28 (1H, dt, J = 9,7, 7,3 Hz), 4,85 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,11 (1H, d, J = 12,1 Hz), 6. 82 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,28-7,36 (5H, m).
2-28
MeC^C C O2 Me ^>W^'N°2 n^Lf éster dimetílico del ácido (R*)- 2-[1-(3,5-difluoropiridin-4-il)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,60 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,76 (1H, td, J = 9,9, 4,5 Hz), 4,88 (1H, dd, J = 13,8, 10,1 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 13,8, 4,6 Hz), 8,36 (2H, s).
<Ejemplo de Referencia 3-1>
5 [Fórmula Química 44]
imagen65
Éster dimetílico de ácido (+)-(S*)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-nitroetil]malónico
10
Se usó bis[(R,R)-N,N'-dibencilciclohexan-1,2-diamin]bromuro de níquel (II) como catalizador en lugar de bis[(S,S)- N,N'-dibencilciclohexan-1,2-diamin]bromuro de níquel (II), y se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 2-1 para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,57 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,16-4,22 (1H, m), 4,83 15 (1H, dd, J = 12,7, 9,1 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 12,7, 5,1 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,1 Hz).
[a]o25= +14 (c 0,26, EtOH)
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 3-1 usando el nitroestireno correspondiente para obtener los siguientes Ejemplos de Referencia 3-2 a 3-8.
20
Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en las Tablas 13 a 14.
[Tabla 13]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
3-2
MeC^C^^COjMe éster dimetílico del ácido (S*)-2- (2-nitro-1-feniletil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,57 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4.22- 4,28 (1H, m), 4,85-4,95 (2H, m), 7.22- 7,35 (5H, m).
3-3
Me02C^C02Me OMe éster dimetílico del ácido (S*-2- [1-(3-metoxifenil)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,60 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,18-4,25 (1H, m), 4,844,94 (2H, m), 6,75-6,83 (3H, m), 7,23 (1H, t, J = 7,9 Hz).
3-4
Me02Cv^C02Me ^^OMe éster dimetílico del ácido (S*)-2- [1-(2-metoxifenil)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,49 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,16 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,34-4,41 (1H, m), 4,86 (1H, dd, J = 13,0, 4,8 Hz), 5,01 (1H, dd, J = 13,0, 9,6 Hz), 6,84-6,88 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J =7,6,1,8 Hz), 7,21-7,26 (1H, m).
3-5
MeCbC-^XOjMe f>Y^n02 MeO'^^F éster dimetílico del ácido (+)-(S*)- 2-[1-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)- 2-nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCfa) 5 3,57 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,63-4,70 (1H, m), 4,81 (1H, dd, J = 13,1, 10,1 Hz), 4. 91 (1H, dd, J = 13,1,4,7 Hz), 6,41-6,47 (2H, m). [a]d24= +15 (c 0,07, EtOH)
3-6
Me02C^^C02Me Me0~\J éster dimetílico del ácido (R*)-2- [1-(5-metoxitiofen-2-il)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,70 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,31-4,36 (1H, m), 4,814,89 (2H, m), 5,98 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4,2 Hz).
[Tabla 141
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
3-7
MeC^C^^CC^Me í T " „ Me MeO éster dimetílico del ácido 2- [(1S*)-1-(4-metoxifenil)-2- nitropropil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 1,35 (0,6H, d, J = 6,7 Hz), 1,42 (2,4H, d, J = 6,7 Hz), 3,403,52 (6H, m), 3,72-4,41 (5H, m), 5,01-5,15 (1H, m), 6,80-7,40 (4H, m).
3-8
MeC^C^XC^Me f2hco'XA éster dimetílico del ácido (S*)- 2-[1-(4-difluorometoxi)fenil)-2- nitroetil]malónico RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,59 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,224,28 (1H, m), 4,82-4,94 (2H, m), 6,49 (1H, t, J = 73,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz).
<Ejemplo de Referencia 4-1> 5
[Fórmula Química 45]
MeO2^_^CO2Me
,NO2
MeO
imagen66
10 Éster dimetílico de ácido (+)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-nitroetil]malónico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 2-1 usando (+)-bis[N,N'-dibencilciclohexan-1,2- diamin]bromuro de níquel (II) como catalizador en lugar de bis[(S,S)-N,N'-dibencilciclohexan-1,2-diamin]bromuro de níquel (II) para obtener el compuesto del título.
15 RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,57 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,16-4,22 (1H, m), 4,83 (1H, dd, J = 12,7, 9,1 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 12,7, 5,1 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,1 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<Ejemplo de Referencia 5-1>
[Fórmula Química 46]
MeC^C^_^CC^Me
MeO
Éster dimetílico de ácido 2-(4-metoxibenciliden)malónico
imagen67
Se añadieron piperidina (0,4 ml) y ácido acético (0,47 ml) a una solución de p-anisaldehído (5,0 ml) y éster dimetílico de ácido malónico (4,7 ml) en benceno (0,9 ml) en una atmósfera de argón, para producir una solución de reacción. La solución de reacción se calentó a reflujo con un aparato Dean-Stark durante 3 horas. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1 mol/l, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 4 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9,5 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (s, 1H).
<Ejemplo de Referencia 6-1>
[Fórmula Química 47]
MeO2C_^CO2Me
,NO2 Me Me
MeO
imagen68
Éster dimetílico de ácido (±)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-metil-2-nitropropil]malónico
Se añadieron 2-nitropropano (0,14 ml) y fluoruro de potasio unido a alúmina (KF/A^Oa) (400 mg) a una solución de éster dimetílico de ácido 2-(4-metoxibenciliden)malónico (250 mg) en sulfóxido de dimetilo (0,8 ml) en una atmósfera de argón, para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y media. Se añadió éter dietílico a la solución de reacción, el material insoluble se retiró mediante filtración, y la solución se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 4 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (298
mg). 1
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 1,43 (3H, s), 1,64 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,22 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 9,1 Hz).
<Ejemplo de Referencia 6-2>
[Fórmula Química 48]
MeO2C^^CO2Me
NO2
imagen69
MeO
Éster dimetílico de ácido (±)-2-[(4-metoxifenil)-(1-nitrociclopentil)metil]malónico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 6-1 usando nitrociclopentano en lugar de 2- nitropropano para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,43-1,86 (6H, m), 2,33-2,42 (1H, m), 2,45-2,53 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,14 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,1 Hz).
<Ejemplo de Referencia 6-3>
5
10
15
20
25
30
35
40
[Fórmula Química 49]
MeO
imagen70
Éster dimetílico de ácido (+)-2-[(4-metoxifenil)-(1-nitrociclohexil)metil]malónico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 6-1 usando nitrociclohexano en lugar de 2- nitropropano para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 1,10-1,17 (2H, m), 1,22-1,68 (6H, m), 2,35-2,44 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,32 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,79 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (2H, d a, J = 7,9 Hz).
<Ejemplo de Referencia 7-1>
[Fórmula Química 50]
imagen71
Se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (1,3 g) a una solución de éster dimetílico de ácido (R*)-2-[1-(4- metoxifenil)-2-nitroetil]malónico (1,7 g) en metanol (110 ml) en una atmósfera de argón, para producir una solución de reacción. A la solución de reacción se le añadió borohidruro de sodio (1,03 g) en varias porciones en enfriamiento con hielo, y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto en bruto se lavó con etanol-éter diisopropílico, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (840 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,40 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,53 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,76-3,81 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,08 (1H, c, J = 8,9 Hz), 5,85 (1H, s a), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz).
[a]o25= -96 (c 0,19, EtOH)
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 7-1 usando el compuesto nitro correspondiente para obtener los siguientes Ejemplos de Referencia 7-2 a 7-42. Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en las Tablas 15 a 25.
[Tabla 15]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
7-2
O Me°2CKJ{ éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4-(3-fluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,38 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,50 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,763,81 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,06 (1H, c, J = 8,8 Hz), 5,94 (1H, s a), 6,90-7,01 (3H. m).
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
7-3
0 Me02 JL NH éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 3,44 (1H, dd, J = 9,7, 7,9 Hz), 3,68 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,75-3,79 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,79 (3H, s) 4,22 (1H, c, J = 8,9 Hz), 6,15 (1H, s), 6,62-6,68 (2H, m), 7,15 (1H, t, J = 8,5 Hz).
7-4
0 r nh MeO^^XI éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4-(2-cloro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 3,35-3,41 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,89 (1H, t, J = 8,6 Hz), 4,47 (1H, c, J = 7,9 Hz), 5,70 (1H, s a), 6,82 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,20 (2H, t, J = 8,6 Hz).
7-5
0 Me02C^ J r nh MeO'^íí^vMe éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4-(4-metoxi-2- metilfenil)-2-oxopi rrolidi n-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,36 (3H, s), 3,29-3,36 (1H, m), 3,57 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,76-3,81 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,31 (1H, c, J = 8,4 Hz), 6,09 (1H, s a), 6,73 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,5, 3,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz).
7-6
0 Me02<\ f^^^T^nh MeCry F éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4-(3,5-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,37 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,47 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3.77- 3,81 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,98 (3H, s) 4,05 (1H, c, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, s a), 6.78- 6,85 (2H, m).
7-7
0 Me02C^ j^ F^^^f^NH MeO^^T éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4-(2,5-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 3,42 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,62 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,75-3,81 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,87 (3H, s) 4,20 (1H, c, J = 8,9 Hz), 6,14 (1H, s a) 6,71 (1H, dd, J = 11,0, 7,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 11,0, 7,3 Hz).
[Tabla 171
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
7-8
0 Me°2CKJ{ f^T^nh MeO''^'s¿í?T éster metílico del ácido (-)- (3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,51 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,64-3,70 (1H, m), 3,78 (6H, s), 3,78-3,81 (1H, m), 4,46 (1H, c, J = 9,4 Hz), 6,24 (1H, s a), 6,43-6,50 (2H, m). [a]d--120 (c 0,11, EtOH)
7-9
0 Me02C\ J r NH éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4- (2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 3,20 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,38 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,53 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,77 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,78 (3H, s) 4,06 (1H, c, J = 9,0 Hz), 4,57 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,94 (1H, s a), 6,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6. 99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09 (1H, s).
7-10
0 jr nh éster metílico del ácido (-)- (3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 3,15 (2H, t, J = 8,9 Hz), 3,41 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,66 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,74-3,79 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,19 (1H, c, J = 8,6 Hz), 4,61 (2H, t, J = 8,9 Hz), 5,68 (1H, s a), 6,52 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,9 Hz). [a]d26=-121 (c 0,20, EtOH)
7-11
imagen72
éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4- (7-fluorocroman-6-il)-2-oxopirrolidin- 3-carboxílico
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 1,94-2,01 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,42 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,73-3,78 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,11-4,17 (3H, m), 5,68 (1H, s a), 6,52 (1H, d, J = 11,6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,9 Hz).
[Tabla 181
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
7-12
O Me02C\ N 10NH MeO^^T éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4- (3-fl u o ro-5-metoxi pi ri di n-2-il)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,53 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,77-3,81 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,04 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,52 (1H, c, J = 8,8 Hz), 5,72 (1H, s a), 6,94 (1H, dd, J = 11,0, 2,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,4 Hz).
7-13
O [ NH MeO—-4^ jj éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4- (5-metoxitiofen-2-il)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,41 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,49 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,75-3,79 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,22 (1H, c, J = 9,1 Hz), 5,78 (1H, s a), 6,01 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,54 (1H, d, J = 4,2 Hz).
7-14
O Me02C^ J^ NH JX' éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4- (2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,25 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,52-3,59 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,12 (1H, c, J =9,6 Hz), 6,436,49 (2H, m), 8,27 (1H, s), 10,41 (1H, s a).
7-15
0 Me02C^_ X NH MeS^^ éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4- (4-metiltiofenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 2,48 (3H, s), 3,41 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,54 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80 (1H, t, J = 8,9 Hz), 4,10 (1H, c, J = 8,9 Hz), 5. 92 (1H, s a), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz).
7-16
O MeOjC^ J¡^ í NH Jl 1 Me éster metílico del ácido (3S*,4R*,5S*)-4-(4-metoxifenil)-5- metil-2-oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,67 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3. 60 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 6,88 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,21 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,21 (1H, s).
[Tabla 191
n.° de ref.
Est.
Nombre químico
D.F.
7-17
imagen73
éster metílico del ácido
(3S*,4R*,5R*)-4-(4-metoxifenil)-5-
metil-2-oxopirrolidin-3-carboxílico
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,27 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 10,9, 8,5 Hz), 3,63 (1H, d, J 10,9 Hz), 3,68-3,73 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,65 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,1 Hz).
7-18
éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4- (4-eti l-2,6-difluo rofe nil)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,62 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,53 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,68 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,78 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,52 (1H, c, J = 9,8 Hz), 6,03 (1H, s a), 6,75 (2H, dd, J = 12,2, 3,1 Hz).
7-19
t b éster metílico del ácido (3R*,4S*)-2- oxo-4-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,44 (1H, dd, J = 9,7, 8,5 Hz), 3,59 (1H, d, J =9,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,80-3,85 (1H, m), 4,14 (1H, c, J = 8,9 Hz), 5,82 (1H, s a), 7,25-7,38 (5H, m).
7-20
°b i X éster metílico del ácido (+)-(3R*,4S*)- 4-(4-metoxifenil)-2-oxop¡rrol¡d¡n-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,40 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,53 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,76-3,81 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,08 (1H, c, J = 8,9 Hz), 5. 85 (1H, s a), 6. 88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz). [a]d25= +89 (c 0,16, EtOH)
[Tabla 201
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
7-21
O Me02CKJ b NH gr OMe éster metílico del ácido (3R*,4S*)-4- (3-metoxifenil)-2-oxop¡rrol¡d¡n-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,43 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,59 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,79-3,84 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,05-4,15 (1H, m), 6,056,25 (1H, a), 6,76-6,86 (3H, m), 7,27 (1H, t, J = 8,0 Hz).
7-22
O Me02CKJI NH Ce éster metílico del ácido (3R*,4S*)-4- (2-metoxifenil)-2-oxop¡rrol¡d¡n-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,49 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,73 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,77 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,84 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,26 (1H, c, J = 8,5, Hz), 5,85 (1H, s a), 6,89-6,95 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,27-7,30 (1H, m).
7-23
O XX>H MeO'A^^'F éster metílico del ácido (+)-(3R*,4S*)- 4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,51 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,64-3,70 (1H, m), 3,78 (6H, s), 3,78-3,81 (1H, m), 4,46 (1H, c, J = 9,4 Hz), 6,24 (1H, s a), 6,43-6,50 (2H, m). [a]d24= +105 (c 0,09, EtOH)
7-24
O Me02C NH jO "Me MeO éster metílico del ácido (3R*,4S*,5R*)-4-(4-metoxifenil)-5- metil-2-oxopirrol¡d¡n-3-carboxíl¡co RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,67 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,60 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 6,88 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,21 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,21 (1H, s).
7-25
O Me^CvJ [ NH jO Me MeO^^ éster metílico del ácido (3R*,4S*,5S*)-4-(4-metoxifenil)-5- metil-2-oxopirrol¡d¡n-3-carboxíl¡co RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 1,27 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 10,9, 8,5 Hz), 3,63 (1H, d, J 10,9 Hz), 3,68-3,73 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,65 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,1 Hz).
[Tabla 211
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
7-26
O Me02CvJ | NH s ^ éster metílico del ácido (3R*,4R*)-4-(5-metoxitiofen-2- il)-2-oxopirrol¡d¡n-3-carboxíl¡co RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,41 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3,49 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,75-3,79 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,22 (1H, c, J = 9,1 Hz), 5,78 (1H, s), 6,01 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6,54 (1H, d, J = 4,2 Hz).
7-27
O Me02C*J? 7 NH JO' éster metílico del ácido (3R*,4S*)-4-[4- (difluorometoxi)fenil)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,39-3,44 (1H, m), 3,54 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,80 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,12 (1H, c, J = 8,8 Hz), 5,98 (1H, s a), 6,50 (1H, t, J = 73,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,22-7,26 (2H, m).
7-28
o Me02C% J (+)-trans éster metílico del ácido (±)- trans-4-[4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,40 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,53 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,76-3,81 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,08 (1H, c, J = 8,9 Hz), 5,85 (1H, s a), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz).
7-29
0 Me02C%^ r nh Jí Me Me MeO (±)-trans éster metílico del ácido (±)- trans-4-(4-metoxifenil)-5,5- dimetil-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 0,92 (3H, s), 1,39 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,80 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,81 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 12,1 Hz), 5,90 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz).
[Tabla 221
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
7-30
O Me02C^ T NH MeO^^ (±)-trans éster metílico del ácido (±)- trans-4-(4-metoxifenil)-2-oxo- 1-azaespi ro[4,4]nonano-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 81,21-1,67 (6H, m), 1,77-1,85 (1H, m), 1,88-1,95 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,97 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,01 (1H, s a), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz).
7-31
0 Me02Cx^^ f NH (±)-trans éster metílico del ácido (±)- trans-4-(4-metoxifenil)-2-oxo- 1 -azaespi ro[4,5]decano-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 0,78-0,89 (1H, m), 0,92-1,07 (1H, m), 1,16-1,34 (2H, m), 1,41-1,51 (2H, m), 1,52-1,80 (4H, m), 3,69 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,72 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 12,1 Hz), 6,22 (1H, s a), 6,88 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz).
[Tabla 231
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
7-32
O MeOaC^ X NH Fx0u:r éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4-[4-(difluorometoxi)- 2,6-difluorofenil]-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,52 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,68-3,73 (1H, m), 3,79-3,82 (4H, m), 4,49-4,56 (1H, m), 6,27 (1H, a), 6,51 (1H, t, J = 72,1 Hz), 6,72-6,78 (2H, m).
7-33
o Me02C^ jff r. f' nh EtoXX= éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4-(4-etoxi-2,6- difl uorofenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3. 67 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,78 (3H, s), 3,79 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,98 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,424,49 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,42-6,48 (2H, m).
7-34
0 Me02C,,, J^ R X NH Me.Nl^LF 1 Me éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4-[4-(dimetilamino)- 2,6-difluorofenil]-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 2,93 (6H, s), 3,50 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,64 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,77-3,80 (4H, m), 4,42 (1H, c, J = 9,6 Hz), 5,83 (1H, s), 6,18 (2H, d, J = 12,2 Hz).
7-35
O
imagen74
éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4-(6- fluorobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,50 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,78 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,79 (3H, s), 3,86 (1H, t, J = 8,9 Hz), 4,34-4,40 (1H, m), 6,04 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,25-7,28 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,5 Hz).
[Tabla 24]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
7-36
0 MeOjC^ [~NH N\ MeO éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4- (6-metoxipiridin-3-il)-2-oxopirrolidin- 3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,39 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,51 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,78-3,83 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,05-4,11 (1H, m), 6,23 (1H, s a), 6,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz).
7-37
O MoO;Cv R Jl'1NH ° fiT I 1 J H éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4- (4-acetamida-2,6-difluorofenil)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,19 (3H, s), 3,52 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,66-3,72 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,78-3,81 (1H, m), 4,50 (1H, c, J = 9,4 Hz), 5,88 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,32 (1H, s).
7-38
O Me02C^ Ji f>T/nh BocN^^^F 1 Me éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4- {4-[(terc- butoxicarbonil)(metil)amino]-2,6- difluorofenil}-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCF) 5 1,49 (9H, s), 3,25 (3H, s), 3,53 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,66-3,72 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,82 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,52 (1H, c, J = 9,4 Hz), 5,99 (1H, s a), 6,92 (2H, d, J = 10,4 Hz).
7-39
o MeC^C^ F. r NH éster metílico del ácido (3S*,4R*)-4- (4,6-difluoro-2, 3-dihidrobenzofuran- 5-il)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCF) 5 3,21 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 11,6, 6,7 Hz), 3,66 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,773,80 (4H, m), 4,46 (1H, c, J = 9,4 Hz), 4,65 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,16 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 10,4 Hz).
[Tabla 25]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
7-40
O MeO; f NH TBSO éster metílico del ácido (3S*,4R*)- 4-{1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-6- fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il}-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 0,14 (3H, s), 0,17 (3H, s), 0,94 (9H, s), 1,87-1,97 (1H, m), 2,41-2,49 (1H, m), 2,67-2,75 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J = 15,9, 6,7 Hz), 3,41-3,46 (1H, m), 3,68-3,72 (1H, m), 3,75-3,81 (4H, m), 4,22-4,29 (1H, m), 5,20 (1H, t, J = 7,0 Hz), 5,82 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,07 (1H, d, J = 6,7 Hz).
7-41
O X NH éster metílico del ácido (3S*,4R*)- 4-(1-bencil-6-fluoroindolin-5-il)-2- RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,93 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,37-3,43 (3H, m), 3,65 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,70-3,75 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,11-4,19 (1H, m), 4,22 (2H, s),
Brí oxopirrolidin-3-carboxílico 5,81 (1H, a), 6,16 (1H, d, J = 11,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,28-7,36 (5H, m).
5
10
15
20
25
30
35
7-42
imagen75
éster metílico del ácido (3S*,4R*)-
4-(3,5-difluoropiridin-4-il)-2-
oxopirrolidin-3-carboxílico
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,56 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,76-3,85 (5H, m), 4,60 (1H, c, J = 9,2 Hz), 5,91 (1H, s), 8,37 (2H, s).
<Ejemplo de Referencia 7-43>
[Fórmula Química 51]
imagen76
Éster metílico de ácido (3S ,4R )-4-(6-fluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico
Se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l (15 ml) a una solución de éster metílico de ácido (3S*,4R*)-4-{1-[(terc- butildimetilsilil)oxi]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il}-2-oxopirrolidin-3-carboxílico (2,0 g) en tetrahidrofurano (25 ml) en una atmósfera de argón para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 seguido por 1 : 4), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro (1,37 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,80 (1H, dd, J= 7,3. 4,3 Hz), 1,92-2,01 (1H, m), 2,49-2,57 (1H, m), 2,73-2,81 (1H, m), 2,96-3,03 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 9,5, 2,1 Hz), 3,78-3,83 (4H, m), 4,27 (1H, c, J = 8,8 Hz), 5,21 (1H, c, J = 6,3 Hz), 5,87 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,13 (1H, s).
<Ejemplo de Referencia 7-44>
[Fórmula Química 52]
imagen77
Se añadió paladio sobre carbono al 10 % (100 mg) a una solución de éster metílico de ácido (3S*,4R*)-4-(6-fluoro-1- hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico (200 mg) en metanol (5 ml) en una atmósfera de argón para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La solución de reacción se filtró sobre Celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro (170 rrig).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,05-2,13 (2H, m), 2,83-2,89 (4H, m), 3,44 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,70 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,76-3,81 (4H, m), 4,25 (1H, c, J = 8,8 Hz), 5,67 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 6,7 Hz).
5
10
15
20
25
<Ejemplo de Referencia 8-1>
[Fórmula Química 53]
imagen78
Una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l (0,52 ml) se añadió a una solución de éster metílico de ácido (-)- (3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico (130 mg) en metanol (2,6 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l a la solución de reacción para acidificar la solución de reacción (pH: 1), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto en bruto se lavó con acetato de etilo-éter diisopropílico, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (112 mg).
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) 5 3,16 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,42 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,55 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,72 (3H, s), 3,79 (1H, c, J = 9,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,03 (1H, s), 12,54 (1H, s a).
[a]D27= -68 (c 0,15, EtOH)
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 8-1 usando la sustancia éster correspondiente para obtener los siguientes Ejemplos de Referencia 8-2 a 8-41. Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en las Tablas 26 a 35.
[Tabla 26]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
8-2
O H02Cx J ácido (3S*,4R*)-4-(3-fluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,16 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,47 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,54 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,75-3,84 (1H, m), 3,80 (3H, s), 7,06-7,12 (2H. m), 7,24-7,28 (1H, m), 8,05 (1H, s), 12,65 (1H, s a).
8-3
O ho2<\ J ácido (3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,18 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,48 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,55 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,74 (3H, s), 4,00 (1H, c, J = 10,3), 6,75-6,83 (2H, m), 7,37 (1H. t, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, s), 12,66 (1H, s a).
8-4
O r nh MeO'^^CI ácido (3S*,4R*)-4-(2-cloro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,11 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,54-3,61 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,20 (1H, c, J = 9,0 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,10 (1H, s), 12,67 (1H, s a).
8-5
O HO^ J JT NH MeO'^^Me ácido (3S*,4R*)-4-(4-metoxi-2- metilfenil)-2-oxopi rrolidi n-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,28 (3H, s), 3,08 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,44 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,55 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,70 (3H, s), 3,97-4,04 (1H, m), 6,72-6,76 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,04 (1H, s), 12,61 (1H, s a).
8-6
O ho2c^ tí f_^JUnh MeO'^y F ácido (3S*,4R*)-4-(3,5-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,15 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,52-3,57 (2H, m), 3,83 (1H, c, J = 9,6 Hz), 3,88 (3H, s), 7,15-7,22 (2H, m), 8,08 (1H, s), 12,68 (1H, s a).
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
8-7
0 ho2c ácido (3S*,4R*)-4-(2,5-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,18 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,49-3,55 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,02 (1H, c, J = 9,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 12,2, 7,3 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 12,2, 7,3 Hz), 8,11 (1H, s), 12,67 (1H, s a).
8-8
O ho2c^ J R Jf NH ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro- 4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,25 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,43 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,56 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,76 (3H, s), 4,14 (1H, c, J = 9,4 Hz), 6,73-6,80 (2H, m), 8,20 (1H, s), 12,77 (1H, s a). [a]d23=-121 (c 0,10, EtOH)
8-9
0 ho2c Jf NH ácido (3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,103,17 (3H, m), 3,41 (1H, d. J = 11,0 Hz), 3,53 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,77 (1H, c, J = 9,6 Hz), 4,48 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (1H, s), 8,03 (1H, s), 12,62 (1H, s a).
8-10
0 H°2^^ ^NH ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2, 3- dihidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,093,19 (3H, m), 3,46 (1H, d. J = 10,4 Hz), 3,52 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,94-4,03 (1H, m), 4,55 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,09 (1H s), 12. 65 (1H, s a). [a]d--114 (c 0,30, EtOH)
[Tabla 281
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
8-11
O ho2c [ NH Nr^^F ácido (3S*,4R*)-4-(7- fluorocroman-6-il)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,84-1,90 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,16 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,45 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,52 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,94 (1H, c, J = 9,4 Hz), 4,10 (2H, t, J = 5,2 Hz), 6,56 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, s), 12,67 (1H, s a).
8-12
O ho2c*. J N I/NH ácido (3S*,4S*)-4-(3-fluoro- 5-metoxipiridin-2-il)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,28 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,60-3,66 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,21 (1H, c, J = 9,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 11,6, 2,4 Hz), 8,06 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 12,70 (1H, s a).
8-13
O ho2<\ Jf r nh MeO^-^ Jj ácido (3S*,4S*)-4-(5- metoxitiofen-2-il)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,18 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,30 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,55-3,59 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,91 (1H, c, J = 10,3), 6,12 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,08 (1H, s), 12,78 (1H, s a).
8-14
O ho2c [ NH fl J Me ácido (3S*,4R*,5R*)-4-(4- metoxifenil)-5-metil-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,05 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 11,5, 9,1 Hz), 3,493,58 (2H, m), 3,72 (3H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, s), 12,54 (1H, s).
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
8-15
0 ho2c*,.^ r nh JL Me MeO"-^^ ácido (3S*,4R*,5S*-4-(4- metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin- 3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0. 66 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,72 (3H, s), 3,77 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,81-3,89 (1H, m), 3,94 (1H, dd, J = 10,9, 7,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, s), 12,61 (1H, s).
8-16
0 ho2c„,J MeS^^ ácido (3S*,4R*)-4-(4-metiltiofenil)- 2-oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,49 (3H, s), 3,22 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,50 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,62 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,86 (1H, c, J = 9,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, s a).
8-17
0 JT NH h3c^A^f ácido (3S*,4R*)-4-(4-etil-2,6- difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,59 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,27 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,46 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,58 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,20 (1H, c, J = 9,4 Hz), 6,99 (2H, dd, J = 12,8, 3,1 Hz), 8,22 (1H, s), 12,81 (1H, s a).
8-18
0 H°2Cv4 T NH 0" ácido (3R*,4S*)-4-fenil-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,47 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,57 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,82 (1H, t, J = 9,1 Hz), 4,05 (1H, c, J = 9,4 Hz), 6,71 (1H, s), 7,24-7,37 (5H, m).
8-19
0 H°2Cv4 1 NH rr MeO^^ ácido (+)-(3R*,4S*)-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,16 (1H, t, J=9,4 Hz), 3,42 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,55 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,72 (3H, s), 3,79 (1H, c, J = 9,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,03 (1H, s), 12,54 (1H, s a). [a]d25= +99 (c 0,19, EtOH)
[Tabla 301
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
8-20
O H°2CV^ í NH 9" OMe ácido (3R*,4S*)-metil-4-(3- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,46 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,56 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,75-3,83 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,01 (1H, c, J = 9,4 Hz), 6,58 (1H, s), 6,79-6,89 (3H, m), 7,26 (1H, t, J = 8,0 Hz).
8-21
O T NH a ácido (3R*,4S*)-metil-4-(2- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,58 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,71 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,86 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,06 (1H, t, J = 9,4 Hz), 6,31 (1H, s a), 6. 91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,93-6,98 (1H, m), 7,26-7,32 (2H, m).
8-22
F\ [ NH ¿T ácido (+)-(3R*,4S*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,25 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,43 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,56 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,76 (3H, s), 4,14 (1H, c, J = 9,4 Hz), 6,73-6. 80 (2H, m), 8,20 (1H, s), 12,77 (1H, s a). [a]d23= +120 (c 0,10, EtOH)
8-23
H°2CV4 [ NH XX Me ácido (3R*,4S*,5S*)-4-(4- metox¡fenil)-5-met¡l-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 1,05 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 11,5, 9,1 Hz), 3,49-3,58 (2H, m), 3,72 (3H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, s), 12,54 (1H, s).
8-24
O H02CvJ( T NH jCrt ácido (3R*,4S*,5R*)-4-(4- metoxifenil)-5-metil-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,66 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,72 (3H, s), 3,77 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,81-3,89 (1H, m), 3,94 (1H, dd, J = 10,9, 7,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, s), 12,61 (1H, s).
[Tabla 311
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
8-25
O ho2CV-4 [ NH ácido (3R*,4R*)-4-(5- metoxitiofen-2-il)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,18 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,30 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,553,59 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,91 (1H, c, J = 10,3), 6,12 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,08 (1H, s), 12,78 (1H, s a).
8-26
O H°2CV-4 \ NH nr f2hco^^ ácido (3R*,4S*)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,46 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,54 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,83 (1H, t, J = 9,4 Hz), 4,05 (1H, c, J = 9,4 Hz), 6,50 (1H, t, J = 73,9 Hz), 6,80 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,1 Hz).
8-27
o H°2c% J{ MeCF'v'^ (±)-trans ácido (±)-trans-4-(4- metoxifenil^-oxopirrolidin^- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,16 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,42 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,55 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,72 (3H, s), 3,79 (1H, c, J = 9,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,03 (1H, s), 12,54 (1H, s a).
8-28
o ho2c,„iJ r nh Me (±)-trans ácido (±)-trans-4-(4- metoxifenil^^-dimetil^- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,78 (3H, s), 1,21 (3H, s), 3,50 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 12,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, s), 12,50 (1H, s a).
[Tabla 321
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
8-29
O ho2cx J \ NH MeCT^ (+)-trans ácido (±)-trans-4-(4- metoxifenil)-2-oxo-1 - azaespiro[4,4]nonano-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 81,00-1,81 (8H, m), 3,69 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,72 (3H, s), 3,88 (1H, d, J = 11,6 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,37 (1H, s), 12,48 (1H, s a).
8-30
o ho2c% J (±)-trans ácido (±)-trans-4-(4- metoxifenil)-2-oxo-1 - azaespiro[4,5]decano-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 0,80-0,89 (1H, m), 0,94-1,09 (1H, m), 1,16-1,37 (2H, m), I. 41-1,49 (2H, m), 1,56-1,82 (4H, m), 3,55 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,81 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = II. 5 Hz), 6,72 (1H, s a), 6,90 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,15(2H, d, J = 9,1 Hz).
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
8-31
0 ho2c F. r NH f ,WF ácido (3S*,4R*)-4-[4- (difluorometoxi)-2,6- difluorofenil]-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,58 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,69-3,74 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,35 (1H, dt, J = 10,3, 9,7 Hz), 6,26 (1H, a), 6,51 (1H, t, J = 72,1 Hz), 6,74-6,80 (2H, m).
8-32
0 ho2c^ J F. Y NH EtoXX/ ácido (3S*,4R*)-4-(4-etoxi-2,6- difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,29 (3H, t, J = 6,3 Hz), 3,24 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,42 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,56 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,03 (2H, c, J = 6,3 Hz), 4,14 (1H, ddd, J = 9,8, 9,2, 9,2 Hz), 6,74 (2H, d, J = 10,4 Hz), 8,19 (1H, s), 12,81 (1H, s).
8-33
0 ho2c^ j X NH m..nUCf 1 Me ácido (3S*,4R*)-4-[4- (dimetilamino)-2,6- difluorofenil]-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,88 (6H, s), 3,21 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,37 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,50 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,08 (1H, c, J = 9,4 Hz), 6,36 (2H, d, J = 12,8 Hz), 8,11 (1H, s), 12,75 (1H, s).
8-34
O h°2CxJ X nh ácido (3S*,4R*)-4-(6- fluorobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,32 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,63 (1H, t, J = 9,1 Hz), 4,09-4,16 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,06 (1H, s), 12,78 (1H, s a)
8-35
0 HO r nh N \ MeO ácido (3S*,4R*)-4-(6- metoxi piridin-3-il)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,43-3,51 (2H, m), 3,82 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,93 (3H, s), 4,01 (1H, c, J = 9,4 Hz), 6,37 (1H, s a), 6,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[Tabla 341
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
8-36
o ho2c^ j X nh ° íiT^" 1 II F H ácido (3S*,4R*)-4-(4-acetamida- 2,6-difluorofenil)-2-oxopi rrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,05 (3H, s), 3,26 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,44 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,57 (1H, t, J = 9,5 Hz), 4,16 (1H, c, J = 9,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 11,0 Hz), 8,21 (1H, s), 10,30 (1H, s), 12,80 (1H, s a).
8-37
O ho2c^ J BocN'^^F 1 Me ácido (3S*,4R*)-4-{4-[(terc- butoxicarbonil)(metil)a mino]-2,6- difluorofenil}-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 1,49 (9H, s), 3,25 (3H, s), 3,58 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,70 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,84 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,34 (1H, c, J = 9,8 Hz), 6,16 (1H, s a), 6,94 (2H, d, J = 10,4 Hz).
8-38
O H02C,tf f-_ r nh CCXF ácido (3S*,4R*)-4-(4,6-difluoro- 2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,173,26 (3H, m), 3,42 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,54 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,14 (1H, c, J = 9,6 Hz), 4,63 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 11,0 Hz), 8,19 (1H, s),12,53 (1H, s a).
5
10
15
20
25
30
8-39
O h°2 ácido (3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3- dihidro-1 H-inden-5-il)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,972,04 (2H, m), 2,76-2,84 (4H, m), 3,18 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,47 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,55 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,98- 4,05 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,08 (1H, s), 12,71 (1H, s a).
8-40
0 ho2c BiT ^ F ácido (3S*,4R*)-4-(1-bencil-6- fluoroindolin-5-il)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,93-2,97 (2H, m), 3,43-3,51 (3H, m), 3,68-3,78 (2H, m), 3,97 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,26 (2H, s), 6,15 (1H, a), 6,28 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,307,38 (5H, m).
[Tabla 351
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
8-41
O ho2c,„J R jC NH nJIf ácido (3S*,4R*)-4-(3,5-difluoropiridin- 4-il)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,28 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,43 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,64 (1H, t, J = 9,5 Hz), 4,30 (1H, c, J = 8,8 Hz), 8,18 (1H, s), 8,51 (2H, s), 13,00 (1H, s a).
<Ejemplo de Referencia 8-42>
[Fórmula Química 54]
imagen79
Una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l (0,44 ml) se añadió a una solución de éster metílico de ácido (3S*,4R*)-4-{1-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il}-2-oxopirrolidin-3-carboxílico (180 mg) en metanol (0,88 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l a la solución de reacción para acidificar la solución de reacción (pH: 1), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró, y el producto en bruto se lavó con una mezcla de acetato de etilo y metanol con una relación de 6 : 1, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (110 mg).
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) 5 1,74-1,81 (1H, m), 2,29-2,36 (1H, m), 2,61-2,69 (1H, m), 2,81-2,87 (1H, m), 3,19 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,49 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,56 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,04 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,99 (1H, c, J = 6,7 Hz), 5,32 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,11 (1H, s), 12,69 (1H, s a).
<Ejemplo de Referencia 9-1>
[Fórmula Química 55]
Cl
O
Me02Cu^
N-Me
imagen80
MeO
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se añadió cloruro de sulfurilo (200 |jl) a una solución de éster metílico de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico (250 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) en una atmósfera de argón para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de reacción en enfriamiento con hielo, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 9 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener éster metílico de ácido (4R*)-3-cloro-4-(4-metoxifenil)2-oxopirrolidin-3-carboxílico como un compuesto intermediario.
A una solución del éster metílico de ácido (4R*)-3-cloro-4-(4-metoxifenil)2-oxopirrolidin-3-carboxílico obtenido (222 mg) en N,N-dimetilformamida (3,4 ml), se le añadió hidruro de sodio (56 mg, 60 % en aceite) en enfriamiento con hielo para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 5 minutos, después se añadió yodometano (97 jl) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 9 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (184 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,07 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,61-3,65 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,88-3,99 (2H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).
<Ejemplo de Referencia 9-2>
[Fórmula Química 56]
MeOoC.
Cl
O
■XA
N-Me
MeO
Éster metílico de ácido (4S )-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-carboxílico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 9-1 usando éster metílico de ácido (+)-(3R*,4S*)- 4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico en lugar de éster metílico de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,07 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,61-3,65 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,88-3,99 (2H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).
<Ejemplo de Referencia 9-3>
[Fórmula Química 57]
MeOoC
MeO' (±)
Éster metílico de ácido (±)-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-carboxílico
imagen81
N-Me
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 9-1 usando éster metílico de ácido (±)-trans-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico en lugar de éster metílico de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,07 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,61-3,65 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,88-3,99 (2H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
<Ejemplo de Referencia 10-1>
imagen82
Se añadieron zinc metálico (595 mg) y ácido acético (0,3 ml) a una solución de éster metílico de ácido (4R*)-3-cloro- 4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-carboxílico (184 mg) en metanol (11 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se filtró sobre Celite para eliminar el material insoluble, y el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 mol/l y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano seguido por acetato de etilo : hexano = 1 : 1), para obtener éster metílico de ácido (3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil- 2-oxopirrolidin-3-carboxílico como compuesto intermediario.
Una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l (0,57 ml) se añadió a una solución del éster metílico de ácido (3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-carboxílico obtenido (130 mg) en metanol (2,8 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 70 °C durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l a la solución de reacción para acidificar la solución de reacción (pH: 1), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto en bruto se lavó con acetato de etilo-éter diisopropílico, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (133 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,78 (3H, s), 3,27-3,34 (1H, m), 3,45 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,65 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,70-3,77 (1H, m), 3,72 (3H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,70 (1H, s a).
<Ejemplo de Referencia 10-2>
[Fórmula Química 59]
O
h°2c J[
^^N-Me
MeO
Ácido (3R ,4S )-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-carboxílico
imagen83
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 10-1 usando éster metílico de ácido (4S )-3-cloro- 4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-carboxílico en lugar de éster metílico de ácido (4R*)-3-cloro-4-(4- metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-carboxílico para obtener el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,78 (3H, s), 3,27-3,34 (1H, m), 3,45 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,65 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,70-3,77 (1H, m), 3,72 (3H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,70 (1H, s a).
<Ejemplo de Referencia 10-3>
[Fórmula Química 60]
O
HO,Cv
r N-Me
MeO
imagen84
(±)-trans
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 10-1 usando éster metílico de ácido (±)-3-Cloro-4- (4-metox¡fen¡l)-1-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-3-carboxílico en lugar de éster metílico de ácido (4R*)-3-cloro-4-(4-metoxifenil)- 1-metil-2-oxopirrolidin-3-carboxílico para obtener el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,78 (3H, s), 3,27-3,34 (1H, m), 3,45 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,65 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,70-3,77 (1H, m), 3,72 (3H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,70 (1H, s a).
<Ejemplo de Referencia 11-1>
[Fórmula Química 61]
O
CbzHN^
” NH
MeO
imagen85
Éster bencílico de ácido (-)-[(3S ,4R )-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico
Se añadieron trietilamina (3,95 ml) y azida de difenilfosforilo (6,2 ml) a una solución de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico (6,04 g) en tolueno (128 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La temperatura de reacción de la solución de reacción se elevó hasta 80°C, y la solución de reacción después se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se añadió alcohol bencílico (13,3 ml), y la solución de reacción se agitó a 120 °C durante 5 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo seguido por acetato de etilo : metanol = 10 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,3 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,36 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,49-3,70 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,42 (1H, dd, J = 11,5, 8,5 Hz), 5,07 (2H, s), 5,16 (1H, s a), 5,98 (1H, s a), 6,89 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20-7,40 (5H, m).
[a]D27= -79 (c 0,17, EtOH)
<Ejemplo de Referencia 11-2>
[Fórmula Química 62]
O
CbzHN^j^
NH
...L'-V
MeO
Éster bencílico de ácido (+)-[(3R*,4S*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 11-1 usando ácido (+)-(3R ,4S )-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico en lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,36 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,49-3,70 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,42 (1H, dd, J = 11,5, 8,5 Hz), 5,07 (2H, s), 5,16 (1H, s a), 5,98 (1H, s a), 6,89 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20-7,40 (5H, m).
[a]D27= +81 (c 0,16, EtOH)
<Ejemplo de Referencia 12-1>
[Fórmula Química 63]
imagen86
Éster bencílico de ácido (-)-[(3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico
Se añadieron trietilamina (1,0 ml) y azida de difenilfosforilo (1,5 ml) a una solución de ácido (3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico (1,6 g) en una mezcla de tolueno (63 ml) y acetonitrilo (10 ml) para producir
una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La temperatura de reacción de la solución de reacción se elevó hasta 80 °C, y la solución de reacción después se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción, se le añadió alcohol bencílico (3,3 ml), y la solución de reacción se agitó a 110 °C durante 3,5 horas. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1 5 mol/l, agua, y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 seguido por acetato de etilo: metanol =10 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (767 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,40 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,63-3,82 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,62 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 10 5,07 (2H, s a), 5,16 (1H, s a), 6,01 (1H, s a), 6,58-6,73 (2H, m), 7,25-7,33 (6H, m).
[a]D24= -134 (c 0,16, EtOH)
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 12-1 usando el compuesto ácido carboxílico correspondiente para obtener los siguientes Ejemplos de Referencia 12-2 a 12-4. Las estructuras y datos 15 espectrales de los mismos se muestran en la Tabla 36.
[Tabla 36]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
12-2
O CbzHISU J F^ r NH éster bencílico del ácido (- )-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3- il]carbámico RMN 1 * * *H (400 MHz, CDCla) 5 3,48-3,62 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,80-3,96 (1H, m), 4,674,75 (1H, m), 5,05(2H, s), 5,38 (1H, d a, J = 8,0 Hz), 6,42-6,53 (2H, m), 6,60 (1H, s), 7,26-7,36 (5H, m). [a]D24 =-107 (c 0,10, EtOH)
12-3
O CbzHN^ 1/ NH éster bencílico del ácido (- )-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro- 2,3-dihidrobenzofuran-5- il)-2-oxopi rrolidin-3- il]carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,05-3,25 (2H, m), 3,37 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,55-3,80 (2H, m), 4,50-4,65 (3H, m), 5,04-5,14 (3H, m),5,83 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,10-7,22 (1H, m), 7,26-40 (5H, m). [a]D29 =-185 (c 0,16, EtOH)
12-4
O CbzHN JTnH Me<3 éster bencílico del ácido (- )-[(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-5- metoxipiridin-2-il)-2- oxopirrolidin-3- il]carbámico RMN 1H (400 MHz, 8 3,29-3,36 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 8. 9 Hz), 3,83 (3H, s), 3. 913. 98 (1H, m), 4,38 (1H, t, J = 9,8 Hz), 4,93 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,98 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,27-7,35 (5H, m), 7,40 (1H, dd, J = 11,6, 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7. 94 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 1,8 Hz). [a]D29 =-126 (c 0,12, EtOH)
20
25
<Ejemplo de Referencia 13-1>
[Fórmula Química 64]
imagen87
Se añadió paladio sobre carbono al 10 % (81 mg) a una solución de éster bencílico de ácido (-)-[(3S ,4R )-4-(2,6-
difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico (811 mg) en etanol (30 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La solución de reacción se filtró sobre Celite, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1 seguido por acetato de etilo: metanol = 9 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (520 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,22 (1H, t, J = 8,0 Hz), 3,34-3,43 (2H, m), 3,47 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,76 (3H, s),
6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,88 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[a]o24= -90 (c 0,11, EtOH) <Ejemplo de Referencia 13-2>
O
imagen88
(3S*,4R*)-3-Amino-4-(3-fluoro-5-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-2-ona
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 13-1 usando éster bencílico de ácido (-)- [(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico en lugar de éster bencílico de ácido (-)- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,84 (2H, s), 3,22 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,40 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,51-3,58 (1H, m), 3,61 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,83 (3H, s), 7,41 (1H, dd, J = 11,9, 1,4 Hz), 7,77 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 1,4 Hz).
<Ejemplo de Referencia 14-1>
[Fórmula Química 66] O
BocHN,,
NH
MeO
imagen89
Éster ferc-butílico de ácido (-)-[(3S ,4R )-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico
Se añadieron trietilamina (2,64 ml) y azida de difenilfosforilo (4,07 ml) a una solución de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico (4,05 g) en tolueno (80 ml) para producir una primera solución de reacción. La primera solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La temperatura de reacción de la primera solución de reacción se elevó a 80 °C, y la primera solución de reacción después se agitó durante 20 minutos. Después de ello, la primera solución de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron dioxano (50 ml) y ácido clorhídrico 1 mol/l (50 ml) para producir una segunda solución de reacción. La segunda solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La segunda solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (40 ml), y la mezcla se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se concentró a presión reducida, y se añadieron metanol (77 ml), trietilamina (10 ml), y dicarbonato de di-ferc-butilo (4,28 g) al residuo para producir una tercera solución de reacción. La tercera solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La tercera solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto en bruto se lavó con cloroformo para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,97 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,33 (9H, s), 3,10-3,17 (1H, m), 3,37-3,45 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,12 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, s a).
[a]D27= -64 (c 0,14, EtOH)
<Ejemplo de Referencia 14-2>
[Fórmula Química 67]
imagen90
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 14-1 usando ácido (+)-trans-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico en lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 1,33 (9H, s), 3,10-3,17 (1H, m), 3,37-3,45 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,12 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, s a).
<Ejemplo de Referencia 15-1>
[Fórmula Química 68]
imagen91
Éster ferc-butílico de ácido [(3S ,4R )-1-etil-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico
Se añadieron una solución de éster ferc-butílico de ácido (-)-[(3S,4R)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico (181 mg) en N,N-dimetilformamida (0,9 ml) y una solución de yodoetilo (50 pl) en tetrahidrofurano (1,2 ml) a una solución de hidruro de sodio (42 mg, 60 % en aceite) en tetrahidrofurano (2,3 ml) con enfriamiento, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 4 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (65 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,38 (9H, s), 3,31-3,60 (5H, m), 3,80 (3H, s), 4,30 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,84 (1H, s a), 6,89 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz).
<Ejemplo de Referencia 15-2>
[Fórmula Química 69]
O
NT "CO?Et
MeO
imagen92
Éster etílico de ácido 2-{(3S ,4R )-3-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il} acético
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 15-1 usando éster etílico de ácido bromoacético en lugar de yodoetilo como agente de alquilación para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 (9H, s), 3,50-3,65 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,21 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,31 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,34 (1H, t, J = 8,6 Hz), 4,87 (1H, s a), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz).
<Ejemplo de Referencia 15-3>
[Fórmula Química 70]
imagen93
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 15-1 usando éster etílico de ácido 2- bromopropiónico en lugar de yodoetilo como agente de alquilación para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 1,27-1,48 (15H, m), 3,29-3,80 (3H, m), 3,80 (3H, s), 4,15-4,31 (3H, m), 4,57 (0,5H, s a), 4,80 (0,5H, s a), 4,88-4,99 (1H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,2 Hz).
<Ejemplo de Referencia 16-1>
[Fórmula Química 71]
imagen94
Éster ferc-butílico de ácido (+)-trans-({1-{2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]etil}-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-
il)carbámico
A una solución de éster ferc-butílico de ácido (+)-trans-(4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbámico (1,03 g) y (2- bromoetoxi)(ferc-butil)dimetilsilano (1,44 ml) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se le añadió hidruro de sodio (141 mg, 60 % en aceite) en varias porciones con enfriamiento para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,1 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,37 (9H, s), 3,30-3,47 (2H, m), 3,52 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,573,64 (1H, m), 3,71 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,76-3,80 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,33 (1H, t, J = 9,4 Hz), 4,81 (1H, s a), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz).
<Ejemplo de Referencia 17-1>
[Fórmula Química 72]
imagen95
Éster etílico de ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-2-
metilpropiónico
Se añadió hexametildisilazida de litio (3,8 ml, solución 1,3 mol/l en tetrahidrofurano) a una solución de éster etílico de ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il} acético (384 mg) en
tetrahidrofurano (10 ml) a -78 °C, para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,31 ml) a la solución de reacción, la temperatura se elevó a la temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó durante 24 horas. Se añadió una solución acuosa 10 % de ácido cítrico a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 4 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (222 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,36 (9H, s), 1,50 (3H, s), 1,57 (3H, s), 3,34-3,42 (2H, m), 3,703,77 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,36 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,83 (1H, s a), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
O
imagen96
Me
CO2Et
O
Éster etílico de ácido 2-((3S*,4R*)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin- 1-il)-2-metilpropanoico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 17-1 usando éster etílico de ácido 2-((3S ,4R )-3- {[(benciloxi)carbonil]ammo}-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-1-il)acético en lugar de éster terc- butílico de ácido (-)-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico para obtener el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,10-3,22 (2H, m), 3,37 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,52-3,66 (1H, m), 3,69-3,80 (1H, m), 4,20 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,57-4,65 (1H, m), 4,60 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,005,13 (3H, m), 6,51 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,17-7,23 (1H, m), 7,28-7,36 (5H, m).
<Ejemplo de Referencia 18-1>
[Fórmula Química 74]
imagen97
Éster terc-butílico de ácido [(3S,4R)-1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico
Se añadió borohidruro de litio (1,5 ml, 3 mol/l solución en tetrahidrofurano) a una solución de éster etílico de ácido 2- {(3S*,4R*)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropiónico (421 mg) en
tetrahidrofurano (10 ml) con enfriamiento con hielo, para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 4 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (88 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,30 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,40 (9H, s), 3,28-3,39 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,92 (1H, s a), 4,32 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,57 (1H, s a), 4,86 (1H, s a), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz).
<Ejemplo de Referencia 19-1>
[Fórmula Química 75] O
CbzHN*,
MeO
imagen98
Se añadió ferc-butóxido de potasio (60 mg) y yodometano (33 pl) a una solución de éster bencílico de ácido (-)- [3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico (200 mg) en N,N-dimetilformamida (5,3 ml) con enfriamiento con hielo, para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con 5 acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (100 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 2,95 (3H, s), 3,40-3,62 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,80-3,84 (1H, m), 4,57-4,67 (1H, m), 5,04 10 (2H s), 5,20 (1H, s a), 6,40-6,51 (2H, m), 7,26-7,33 (5H, m).
15
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 19-1 usando un agente correspondiente de alquilación para obtener los siguientes Ejemplos de Referencia 19-2 a 19-9. Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en las Tablas 37 a 39.
[Tabla 37]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
19-2
O CbzHN v 1 F C_Me Meo' éster bencílico del ácido [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxo-1 - propilpirrolidin-3-il]carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 0,94 (3H, t, J 7,3 Hz), 1,52-1,65 (2H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 3,36-3,63 (3H, m), 3,65-3,85 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,634,70 (1H, m), 5,03 (2H, s), 5,21 (1H, s a), 6,42-6,52 (2H, m), 7,25-7,35 (5H, m).
19-3
O CbzHN,. MeC) éster bencílico del ácido [(3S*,4R*)-1-bencil-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,303,47 (2H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,50 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,61 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,70 (1H, t, J = 9,8 Hz), 5,04 (2H, d, J = 11,2 Hz), 5,27 (1H, s a), 6,42 (2H, d, J=10,4 Hz), 7,26-7,37 (10H, m).
19-4
O CbzHN. A MeO éster bencílico del ácido [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxo-1-(piridin-3- ilmetil)pirrolidin-3-il]carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,56 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,76-3,95 (4H, m), 4,61-4,79 (3H, m), 5,03-5,08 (2H, m), 5,26 (1H, s a), 6,42 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,20-7,31 (7H, m), 7,71 (1H, s a), 8,54 (1H, d, J = 4,9 Hz).
[Tabla 38]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
19-5
O CbzHN^ A F\íLyN^co2Et Me o' éster etílico del ácido 2- ((3S*,4R*)-3- {[(benciloxi)carbonil]amino}-4- (2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il)acético RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,47-3,60 (1H, m), 3,70-3,95 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,06 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,22 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,22-4,27 (1H, d, J = 17,8 Hz) 4,76 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,98-5,10 (2H, m), 5,19 (1H, s a), 6,40-6,55 (2H, m), 7,26-2,36 (5H, m).
19-6
O CbzHN„J |""""^ N—^ C02El CÍ>F 0 éster etílico del ácido 2- ((3S*,4R*)-3- {[(benciloxi)carbonil]amino}-4- (6-fluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-1-il)acético RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,09-3,23 (2H, m), 3,49-3,59 (1H, m), 3,59-3,76 (2H, m), 3,98 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,11-4,31 (1H, m), 4,21 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,58-4,66 (3H, m), 5,005,20 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,10-7,20 (1H, m), 7,26-7,36 (5H, m).
19-7
O
imagen99
éster bencílico del ácido
[(3S*,4R*)-1-(ciclopropilmetil)-
4-(6-fluoro-2,3-
dihidrobenzofuran-5-il)-2-
oxopirrolidin-3-il]carbámico
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 0,22-0,26 (2H, m), 0,52-0,57 (2H, m), 0,85-0,99 (1H, m), 3,09 (1H, dd, J = 13,9, 7,3 Hz),
3.10- 3,22 (2H, m), 3,37 (1H, dd, J = 13,9, 7,0 Hz), 3,43 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,553,77 (2H, m), 4,58-4,64 (3H, m), 5,025,17 (3H, m), 6,52 (1H, d, J = 11,0 Hz),
7.10- 7,22 (1H, m), 7,28-7,36 (5H, m).
[Tabla 39]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
19-8
O CbzHN,, JJ L CN éster bencílico del ácido [(3S*,4R*)-1-(cianometil)-4-(6- fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)- 2-oxopirrolidin-3-il]carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,143,19 (2H, m), 3,48-3,54 (1H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,23-4,27 (1H, m), 4,44-4,52 (2H, m), 4,62 (2H, t, J = 9,1 Hz), 5,06-5,13 (3H, m), 6,52-6,54 (1H, m), 7,09-7,12 (1H, m,), 7,327,34 (5H, m).
19-9
0 CbzHN^ JJ *~°\ éster bencílico del ácido {(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-1-[(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-2- oxopirrolidin-3-il}carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 2,53 (3H, s), 3,12-3,16 (2H, m), 3,43-3,47 (1H, m), 3,67-3,73 (2H, m), 4,57-4,66 (4H, m), 4,80-4,84 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,42 (1H, a), 6,59 (1H, d, J = 10,9 Hz), 7,13-7,14 (1H, m), 7,27-7,32 (5H, m).
<Ejemplo de Referencia 19-10> 5
[Fórmula Química 76]
imagen100
10 Éster bencílico de ácido {(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-[(metiltio)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}carbámico
Se añadieron sulfuro de clorometilmetilo (73 pl), yoduro de tetrabutilamonio (12 mg), y ferc-butóxido de potasio (86 mg) a una solución de éster bencílico de ácido [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico (120 mg) en N,N-dimetilformamida (3,2 ml) con enfriamiento con hielo, para producir una solución de reacción. La 15 solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1 seguido por 1 : 1), para obtener el compuesto del título (56 mg).
20 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,14 (3H, s a), 3,60-3,69 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,85-3,93 (1H, m), 4,49 (2H, s), 4,584,66 (1H, m), 5,03 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,09 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,20 (1H, s a), 6,48 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,28-7,34 (5H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
[Fórmula Química 77] O
'n-
CbzHN
imagen101
MeO
Éster bencílico de ácido [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-1-(sulfamoilmetil)pirrolidin-3-il]carbámico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 19-10 usando 1-clorometansulfonamida en lugar de sulfuro de clorometilmetilo de para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,60-3,70 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,21-4,24 (4H, m), 5,05 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,11-5,17 (2H, m), 5,29 (2H, s a), 5,63 (1H, s a), 6,48 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,29-7,38 (5H, m).
<Ejemplo de Referencia 19-12>
[Fórmula Química 78]
O
imagen102
Éster bencílico de ácido {(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-[(metilsulfonil)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}carbámico
Se añadió ácido meta-cloroperoxibenzoico (79 mg) a una solución de éster bencílico de ácido {(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-1-[(metiltio)metil]-2-oxopirrolidin-3-il}carbámico (56 mg) en diclorometano (2,2 ml) con enfriamiento con hielo para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de sulfito de sodio solución a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener el compuesto del título (57 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,01 (3H, s a), 3,75-3,81 (4H, m), 4,06-4,22 (2H, m), 4,30-4,41 (2H, m), 4,86 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,04 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,48 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,28-7,37 (5H, m).
<Ejemplo de Referencia 20-1>
[Fórmula Química 79]
CbzHN„,
MeO
imagen103
,N"\--OTBS
Éster bencílico de ácido ((3S ,4R )-1-{2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]etil}-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il)carbámico
A una solución de éster bencílico de ácido (-)-[(3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbámico (346 mg) y (2-bromoetoxi)(ferc-butil)dimetilsilano (2,0 ml) en N,N-dimetilformamida (9,7 ml), se le añadió terc-butóxido de
potasio (216 ml) en varias porciones para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después 5 se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (204 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 0,06 (6H, s), 0,88 (9H, s), 3,32-3,41 (1H, m), 3,48-3,63 (3H, m), 3,75- 3,81 (6H, m), 4,64 (1H, dd, J = 11,0, 8,0 Hz), 5,00-5,15 (3H, m), 6,58-6,73 (2H, m), 7,24-7,32 (6H, m).
10 Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 20-1 usando una sustancia de 2-oxopirrolidina correspondiente para obtener los siguientes Ejemplos de Referencia 20-2 a 20-4.
Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en la Tabla 40.
15 __________________________________________[Tabla 40]__________________________________________
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
20-2
O CbzHN„ A F C^'X-otbs MeC> éster bencílico del ácido ((3S*,4R*)-1-{2-[(terc- butildimetilsilil)oxi]etil}-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il)carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 0,00 (6H, s), 0,82 (9H, s), 3,24-3,33 (1H, m), 3,48-3,62 (3H, m), 3,66-3,75 (6H, m), 4,64-4,70 (1H, m), 4,97 (2H, s), 5,16 (1H, s a), 6,35-6,45 (2H, m), 7,21-7,27 (5H, m).
20-3
O BocHNnJ( T_ ,N"\^OTBS CT MeO c¡g éster terc-butílico del ácido (1- {2-[(terc- butildimetilsilil)oxi]etil}-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il)carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 0,08 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,36(9H, s), 3,48 (1H, dt, J = 14,0, 4,9 Hz), 3,89 (1H, dt, J = 14,0, 4,9 Hz), 3,66 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,79 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 4,574,61 (2H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz).
20-4
O CbzHN. JJ Fn^0TBS éster bencílico del ácido ((3S*,4R*)-1-{2-[(ferc- butildimetilsilil)oxi]etil}-4-(6- fluoro-2,3-di hidrobenzofuran- 5-il)-2-oxopi rrolidi n-3- il)carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 0,06 (6H, s), 0,88 (9H, s), 3,10-3,20 (2H, m), 3,32-3,39 (1H, m), 3,47-3,61 (3H, m), 3,70-3,79 (3H, m), 4,58-4,64 (3H, m), 5,00-5,15 (3H, m), 6,51 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,10-7,20 (1H, m), 7,26-7,40 (5H, m).
<Ejemplo de Referencia 21-1>
20
[Fórmula Química 80]
imagen104
Éster bencílico de ácido [(3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico
25 A una solución de éster bencílico de ácido ((3S*,4R*)-1-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il)carbámico (219 mg) en tetrahidrofurano (4,2 ml), se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (465 pl, solución 1,0 M en tetrahidrofurano) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio 30 anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1, acetato de etilo, y después acetato de etilo : metanol = 10 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (150 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,73 (1H, s a), 3,40-3,64 (3H, m), 3,65-3,89 (7H, m), 4,53 (1H, t, J = 9,2 Hz), 5,00-5,12 (2H, s a), 5,25 (1H, s a), 6,57-6,73 (2H, m), 7,23-7,35 (6H, m).
5
10
15
20
25
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 21-1 usando una sustancia correspondiente de [(ferc-butildimetilsilil)oxi]etilo para obtener los siguientes Ejemplos de Referencia 21-2 a 21-4. Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en la Tabla 41.
[Tabla 41]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
21-2
O CbzHN. A F r_yN''V~0 H éster bencílico del ácido [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2- oxopirrolidin-3-il] carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,70 (1H, s a), 3,40-3,48 (1H, m), 3,593,70 (3H, m), 3,78 (3H, s), 3,803,94 (3H, m), 4,50-4,61 (1H, m), 5,01-5,09 (2H, m), 5,29 (1H, s a), 6,41-6,52 (2H, m), 7,27-7,36 (5H, m).
21-3
O MeO cis éster ferc-butílico del ácido [1-(2- hidroxietil}-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,36 (9H, s), 2,71 (1H, s a), 3,50 (1H, dt, J = 14,0, 4,9 Hz), 3,62-3,68 (2H, m), 3,79-3,92 (7H, m), 4,57 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,64 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz).
21-4
O éster bencílico del ácido [(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-1-(2- hidroxietil)-2-oxopi rrolidi n-3- il]carbámico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,10-3,18 (3H, m), 3,30-3,63 (6H, m), 4,42 (1H, t, J = 9,8 Hz), 4,56 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,74 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,99 (2H, s), 6. 65 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,28-7,35 (6H, m), 7,62 (1H, d, J = 9,8 Hz).
<Ejemplo de Referencia 22-1>
[Fórmula Química 81]
O
MeC^C*
N-OH
imagen105
MeO
imagen106
Éster metílico de ácido (3R ,4S )-1-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico
Se añadieron polvo de zinc (2,0 g) y una solución acuosa (5 ml) de cloruro de amonio (0,9 g) a una solución de éster dimetílico de ácido (+)-(S*)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-nitroetil]malónico (1,04 g) en metanol (30 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, y la solución de reacción se filtró sobre Celite. El material filtrado se lavó con ácido clorhídrico 1 mol/l, agua, y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (760 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,57 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,68 (1H, t, J = 8,1 Hz), 3,78 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,95 (1H, c, J = 8,1 Hz), 4,03 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz).
<Ejemplo de Referencia 22-2>
[Fórmula Química 82]
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
Éster metílico de ácido (3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-hidroxi-2-oxopirrolidin-3- carboxílico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 22-1 usando éster dimetílico de ácido (-)-(R)-2-[1- (2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-nitroetil]malónico en lugar de éster dimetílico de ácido (+)-(S*)-2-[1-(4-metoxifenil)-2- nitroetil]malónico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,72-3,82 (8H, m), 3,93 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,33 (1H, c, J = 8,8 Hz), 6,48 (2H, d, J = 8,6 Hz).
<Ejemplo de Referencia 23-1>
[Fórmula Química 83]
O
Me02C^J^
]^N-OMe
MeO
Éster metílico de ácido (3R*,4S*)-1-metoxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico
imagen108
Se añadió carbonato de potasio (276 mg) y yodometano (0,12 ml) a una solución de éster metílico de ácido (3R ,4S )-1-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico (265 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml), para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, y la mezcla se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (220 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,48 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,51 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,90 (1H, dd, J = 8,5, 8,2 Hz), 3,98 (1H, t, J = 8,2 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,1 Hz).
<Ejemplo de Referencia 23-2>
[Fórmula Química 84]
Me02C*,
F_ N-OMe
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MeO ^ F
Éster metílico de ácido (3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-metoxi-2-oxopirrolidin-3- carboxílico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 23-1 usando éster metílico de ácido (3S,4R)-4- (2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-hidroxi-2-oxopirrolidin-3-carboxílico en lugar de éster metílico de ácido (3R*,4S*)-1- hidroxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,62 (3H, s), 3,62-3,91 (10H, m), 6,43-6,50 (2H, m).
<Ejemplo de Referencia 24-1>
[Fórmula Química 85] O
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Ácido (3R*,4S*)-1-Metoxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 8-1 usando éster metílico de ácido (3R*,4S*)-1- metoxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico en lugar de éster metílico de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico para obtener el compuesto del título.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
<Ejemplo de Referencia 24-2>
[Fórmula Química 86]
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Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 8-1 usando éster metílico de ácido (3S*,4R*)-4- (2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-metoxi-2-oxopirrolidin-3- carboxílico en lugar de éster metílico de ácido (-)-(3S*,4R*)-4- (4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,68-3,91 (9H, m), 4,18-4,26 (1H, m), 6,46-6,52 (2H, m).
<Ejemplo de Referencia 25-1>
[Fórmula Química 87]
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Éster metílico de ácido (3S*,4R*)-4-[4-(benciloxi)-2,6-difluorofenil]-2-oxopirrolidin-3- carboxílico
Se añadieron carbonato de potasio (268 mg) y bromuro de bencilo (0,23 ml) a una solución de éster metílico de ácido (3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico (500 mg) en N,N-dimetilformamida (4 ml), para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (643 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,50 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,66 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,76-3,80 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,46 (1H, c, J = 9,5 Hz), 5,02 (2H, s), 5,89 (1H, s a), 6,54 (2H, d, J = 10,3 Hz), 7,36-7,40 (5H, m).
<Ejemplo de Referencia 26-1>
[Fórmula Química 88]
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Ácido (3S*,4R*)-4-[4-(benciloxi)-2,6-difluorofenil]-2-oxopirrolidin-3- carboxílico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 8-1 usando éster metílico de ácido (3S*,4R*)-4-[4- (benciloxi)-2,6-difluorofenil]-2-oxopirrolidin-3- carboxílico para obtener el compuesto del título.
<Ejemplo de Referencia 27-1>
[Fórmula Química 89]
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10 1-{(3S*,4R*)-4-[4-(benciloxi)-2,6-difluorofenil]-2-oxopirrolidm-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 1-1 usando ácido (3S*,4R*)-4-[4-(benciloxi)-2,6-difluorofenil]-2- oxopirrolidin-3- carboxílico en lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- carboxílico para obtener el compuesto del título.
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,27-3,32 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,79 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 5,10 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,82 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,99-7,05 (2H, m), 7,30-7,44 (7H, m), 8,05 (1H, s), 8,66 (1H, s).
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 27-1 usando una sustancia de ácido carboxílico 20 correspondiente para obtener los siguientes Ejemplos de Referencia 27-2 a 27-4. Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en la Tabla 42.
[Tabla 42]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
27-2
H H p 0\O^h <P^F 1-[(3S*,4R*)-4-(4-benciloxi-2,6- difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3- fenilurea RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,563,61 (2H, m), 4,05-4,11 (1H, m), 4,67 (1H, t, J = 8,9 Hz), 4,99 (2H, s), 5,88 (1H, s a), 6,34 (1H, s a), 6,51 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,30-7,40 (5H, m), 7,46 (1H, s a).
27-3
H H p JX> <P^F BocN Me éster ferc-butílico del ácido (3,5- difl uoro-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4- fluorofenil)ureido]-5-oxopirrolidin- 3-il}fenil)(metil)carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,49 (9H, s), 3,25 (3H, s), 3,59-3,71 (2H, m), 4,18-4,26 (1H, m), 4,54-4,59 (1H, m), 5,75 (1H, s a), 6,03 (1H, s a), 6,80-6,85 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,13-7,18 (2H, m), 7,29 (1H, s a).
27-4
H H P rf>F Bn (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(1-bencil-6- fluoroindolin-5-il)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,84 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,13 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,27-3,29 (2H, m), 3,38 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,56-3,64 (1H, m), 4,25 (2H, s), 4,48 (1H, dd, J = 11,5, 9,1 Hz), 6,36-6,40 (2H, m), 7,03 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25-7,37 (7H, m), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 463 (MH+). [a]D22 =-155 (c 0,10, EtOH)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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TfO
3,5-Difluoro-4-{(3R ,4S )-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oxopirrolidin-3-il}feniléster de ácido trifluorometansulfónico
A una solución de 1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea (365 mg) en diclorometano (5 ml), se le añadieron piridina (0,4 ml) y anhídrido trifluorometansulfónico (0,25 ml) en atmósfera de argón con enfriamiento con hielo para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (388 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,36 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,52 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,93 (1H, c, J = 9,6 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 10,4, 7,9 Hz), 6,51 (1H, d, J =7,9 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,58 (2H, d, J =8,6 Hz), 8,13 (1H, s), 8,74 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 498 (MH+).
<Ejemplo de Referencia 29-1>
[Fórmula Química 91]
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Éster bencílico de ácido [(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]carbámico
Se añadió hexafluorofosfato de trietiloxonio (446 mg) a una suspensión de éster bencílico de ácido (-)-[(3S*,4R*)-4- (4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico (500 mg) en diclorometano (3,7 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de ello, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida para obtener éster bencílico de ácido [(3R*,4S*)-5-etoxi-3-(4-metoxifenil)-3,4- dihidro-2H-pirrol-4-il]carbámico como intermediario en forma de un aceite de color amarillo.
Se añadió clorhidrato de O-metilhidroxilamina (91 mg) a una solución de éster bencílico de ácido [(3R ,4S )-5-etoxi-3- (4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo-4-il]carbámico (325 mg) en metanol (2 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Después de ello, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de reacción con enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 2 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (228 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,15 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,22-3,30 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,59 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,60 (1H, t, J = 9,7 Hz), 4,96 (2H, s), 6,63 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,34 (7H, m), 7,59 (1H, d, J = 9,1 Hz).
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 29-1 usando una sustancia correspondiente de Cbz y amina para obtener los siguientes Ejemplos de Referencia 29-2 a 29-7.
Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en las Tablas 43 a 44.
[Tabla 431
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
29-2
N'0Me CbzHN*, -X Y NH c>F MeCi^ éster bencílico del ácido [(3S*,4R*,Z)-4-(2-fluoro-4- metoxifenil)-2- (metoxiimino)pirrolidin-3- il]carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,35 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,48-3,69 (2H, m), 3,703,81 (6H, m), 4,92-5,11 (5H, m), 6,516,72 (2H, m), 7,24-7,34 (6H, m).
29-3
N,OMe CbzHIsL rjNH MeOX éster bencílico del ácido [(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2- (metoxiimino)pirrolidin-3- il]carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 3,52-3,58 (2H, m), 3,60-3,81 (7H, m), 4,94-5,18 (5H, m), 6,40-6,48 (2H, m), 7,26-7,31 (5H, m).
29-4
n-Q.___, CbzHNv OH f NH MeCX''^ éster bencílico del ácido {(3S*,4R*,Z)-2-[(2- hidroxietoxi)imino]-4-(4- metoxifenil)pi rrolidin-3- il}carbámico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S 3,16 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,24-3,30 (1H, m), 3,47 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,53-3,59 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,80 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,44 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,60 (1H, t, J = 9,7 Hz), 4,96 (2H, s), 6. 63 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,34 (7H, m), 7,61 (1H, d, J = 9,1 Hz).
29-5
CbzHN^ X °H F V yNH Meo' éster bencílico del ácido {(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-[(2- hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3- il}carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCls) S 2,87 (1H, s a), 3,50-3,64 (2H, m), 3,65-3,80 (4H, m), 3,83-3,90 (2H, m), 4,08 (1H, dd, J = 4,3, 4,3 Hz), 4,80-5,15 (3H, m), 5,13 (1H, dd, J = 9,8, 8,0 Hz), 5,25 (1H, s), 6,40-6,50 (2H, m), 7,26-7,32 (5H, m).
5 _________________________________________[Tabla 441
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
29-6
HN'Me CbzHNv J MeCT^^F éster bencílico del ácido [(3R*,4S*)-3-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-5-(metilamino)-3,4- dihidro-2H-pirrolo-4-il]carbámico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S 2,66 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,34-3,43 (1H, m), 3,45-3,56 (1H, m), 3,63-3,73 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,86 (1H, t, J = 9,5 Hz), 4,92 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,99 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,99-6,06 (1H, m), 6,70 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,22-7,36 (5H, m), 7,69 (1H, d, J = 9,2 Hz).
29-7
M'OTBS CbzHN*, J MeCT^ éster bencílico del ácido ((3S*,4R*,2)-2-{[(terc- butildimetilsilil))oxi]imino}-4-(4- metoxifenil)pi rrolidin-3- il)carbámico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S 0,05 (6H, s), 0,90 (9H, s), 3,18 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,22-3,40 (1H, m), 3,49 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,72 (3H, s), 4,55 (1H, t, J = 9,7 Hz), 4,91 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,03 (1H, d, J = 13,3 Hz), 6,49 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,33 (7H, m), 7,58 (1H, d, J = 9,1 Hz).
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 29-1 usando una sustancia correspondiente de Cbz y amina para obtener los siguientes Ejemplos de Referencia 29-8 a 29-13.
10 Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en las Tablas 45 a 46.
[Tabla 451
n.° de ref.
Est. Nombre químico Datos del espectro
29-8
n,otbs CbzHN^ A F f NH O'F MeO éster bencílico del ácido ((3S*,4R*,Z)-2- {[(ferc-butildimetilsilil)oxi1imino}-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-3- il)carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 0,15 (6H, s), 0,94 (9H, s), 3,503,62 (2H, m), 3. 65-3. 80 (4H, m), 5,01 (2H, s a), 5,06-5,13 (1H, m), 5,31 (1H, s), 6. 45 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,25-7,35 (5H, m).
29-9
n° N'N^ CbzHN% Jl F \ NH MeO/ éster bencílico del ácido [(3S*,4R*,Z)-4- (2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2- (morfolinimino)pirrolidin-3-il]carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,66-2,72 (4H, m), 3,52-3,82 (10H, m), 4,90-5,07 (3H, m), 5,27 (1H, s a), 5,70 (1H, s a), 6,40-6,50 (2H, m), 7,25-7,35 (5H, m).
29-10
CbzHN^/t, F C/N MeO^ éster bencílico del ácido {(3R*,4S*)-3- (2,6-difluoro-4-metoxifenil)-5-[(1-metil- 1H-pirazol-3-il)amino1-3,4-dihidro-2H- pirrol-4-il}carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,50-3,80 (6H, m), 3,82 (3H, s), 4,95-5,15 (3H, m), 6,06 (1H, s), 6,42-6,52 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,25-7,40 (5H, m), 8,50 (1H, s a).
29-11
HN-^C^ CbzHN^i. F MeCi éster bencílico del ácido [(3R*,4S*)-3- (2,6-difluoro-4-metoxifenil)-5- (fenilamino)-3,4-dihidro-2H-pirrol-4- il]carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCls) 83,50-3,90 (5H, m), 4,18-4,32 (1H, m), 4,90-5,20 (3H, m), 6,40-6,50 (2H, m), 7,10-7,40 (10H, m), 7,55 (1H, s a).
5 _________________________________________[Tabla 461
n.° de ref.
Est. Nombre químico Datos del espectro
29-12
CbzHN^ A °H r NH rlC>F O'' éster bencílico del ácido {(3S*,4R*,Z)- 4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)- 2-[(2-hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3- il}carbámico RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,00 (1H, s a), 3,10-3,20 (2H, m), 3,323,36 (1H, m), 3,50-3,65 (2H, m), 3,86 (2H, s), 4,07-4,09 (1H, m), 4,93-5,11 (4H, m), 5,23 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7. 15 (1H, d, J = 6,12 Hz), 7,26-7,40 (5H, m)
29-13
N"^X^CO,Et CbzHN. A \ NH F \__! MeO/ éster etílico del ácido 3-((Z)-{(3S,4R)- 3-[(benciloxicarbonil)amino]-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2- ilideno}amino)propanoico RMN 1H ( CDCla) 8: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,64-2,78 (1H, m), 3,50-4,20 (9H, m), 4,02-4,09 (1H, m), 4,65-4,75 (1H, m), 4,95-5,20 (3H, m), 5,75 (1H, s a), 6,42-6,52 (2H, m), 7,27-7,37 (5H, m).
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Éster bencílico de ácido [(3R*,4S*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]carbámico
Se llevó^ a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 29-1 usando éster bencílico de ^ácido (+)- [(3R*,4S*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico en lugar de éster bencílico de ácido (-)-[(3S*,4R*)-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 3,15 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,22-3,30 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,59 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,60 (1H, t, J = 9,7 Hz), 4,96 (2H, s), 6,63 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,34 (7H, m), 7,59 (1H, d, J = 9,1 Hz).
<Ejemplo de Referencia 31-1>
[Fórmula Química 93]
imagen118
OTBS
MeO
1-((3S ,4R ,Z)-2-{[(terc-Butildimetilsilil)oxi]imino}-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 32-1 usando éster bencílico de ácido ((3S ,4R ,Z)-2-{[(terc- butildimetilsilil)oxi]imino}-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)carbámico en lugar de éster bencílico de ácido [(3S ,4R ,Z)-2- (metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)carbámico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,04 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,89 (9H, s), 3,17 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,28-3,37 (1H, m), 3,53 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,71 (3H, s), 4,74 (1H, t, J = 9,1 Hz), 6,34 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,56 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30-7,34 (2H, m), 8,45 (1H, s).
EM (FD+) m/z: 472 (M+).
<Ejemplo de Referencia 31-2>
[Fórmula Química 94]
imagen119
H H N'°TBS
íí r nh
o
imagen120
MeO
1-((3S ,4R ,Z)-2-{[(terc-Butildimetilsilil)oxi]imino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 32-1 usando éster bencílico de ácido ((3S*,4R*,Z)-2-{[(terc- butildimetilsilil)oxi]imino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)carbámico en lugar de éster bencílico de ácido [(3S*,4R*,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]carbámico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 0,12 (6H, s), 0,93 (9H, s), 3,57-3,64 (2H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 3,76 (3H, s), 5,12-5,21 (1H, m), 5,38 (1H, s a), 5,47 (1H, s), 6,46 (2H, d, J = 10,8 Hz), 6,86-6,93 (2H, m), 7,17-7,22 (2H, m), 7,39 (1H, s a).
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Ph Ph
II
N^C02Et
MeO ^ F
Éster etílico de ácido 3-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-[(difenilmetilen)amino]-4-nitrobutanoico
imagen121
Se añadió diisopropilamida de litio (1,1 ml, 1,05 M en tetrahidrofurano/hexano) a una solución de éster etílico de ácido 2-[(difenilmetilen)amino] acético (300 mg) en tetrahidrofurano (2,3 ml) a -78 °C para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 1 hora, se añadió una solución de (E)-1,3-difluoro-5-metoxi-2-(2- nitrovinil)benceno (241 mg) en tetrahidrofurano, y la solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La temperatura de la solución de reacción se elevó gradualmente hasta la temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (543 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,12 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,73 (3H, s), 4,00-4,06 (2H, m), 4,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,734,95 (3H, m), 6,36 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,31-7,38 (6H, m), 7,81-7,85 (2H, m).
<Ejemplo de Referencia 32-2>
[Fórmula Química 96]
imagen122
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 32-1 usando (E)-1-metoxi-4-(2-nitrovinil)benceno en lugar de (E)-1,3-difluoro-5-metoxi-2-(2-nitrovinil)benceno para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,19 (3H, t, J = 6,7 Hz), 3,76 (3H, s), 3,90-4,36 (6H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,247,47 (10H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz).
<Ejemplo de Referencia 33-1>
[Fórmula Química 97]
BocHN__,C02Et
Fv ,N02
MeO ^ 'F
Éster etílico de ácido 2-[(ferc-Butoxicarbonil)amino]-3-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-4-nitrobutanoico
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Se añadió ácido acético (4,2 ml) y agua (0,8 ml) a éster etílico de ácido 3-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2- [(difenilmetilen)amino]-4-nitrobutírico (530 mg) a temperatura ambiente para producir una primera solución de reacción. La primera solución de reacción se agitó a 60 °C durante 7 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio al residuo hasta que el pH llegó a 8, para producir una segunda solución de reacción. Después de ello, se añadió tetrahidrofurano (5,0 ml) a la segunda solución de reacción, después se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (290 mg), y la mezcla se agitó a
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temperatura ambiente durante 16 horas. La segunda solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno : acetato de etilo = 2 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (315 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 1,08 (3H, t a), 1,46 (9H, s), 3,78 (3H, s), 4,00-4,10 (2H, m), 4,22-4,33 (1H, m), 4,71 (1H, t a), 4,88 (2H, d, J = 7,9 Hz), 5,22 (1H, d a), 6,45 (2H, d, J = 10,4 Hz).
<Ejemplo de Referencia 33-2>
[Fórmula Química 98]
BocHN^C02Et -N02
MeO
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Éster etílico de ácido 2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-3-(4-metoxifenil)-4-nitrobutanoico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 33-1 usando éster etílico de ácido 2- [(Difenilmetilen)amino]-3-(4-metoxifenil)-4-nitrobutanoico en lugar de éster etílico de ácido 3-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-[(difenilmetilen)amino]-4-nitrobutanoico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,08 (3H, t a), 1,46 (9H, s), 3,78 (3H, s), 3,82 (1H, c, J = 8,6 Hz), 4,02 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,55 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,77 (1H, dd, J = 13,4, 9,2 Hz), 4,85 (1H, dd, J = 13,4, 5,5 Hz), 5,12 (1H, s a), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz).
<Ejemplo de Referencia 34-1>
[Fórmula Química 99]
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Éster ferc-butílico de ácido (-)-[4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico Éster ferc-butílico de ácido (+)-[4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico
Se usó éster etílico de ácido 2-[(ferc-Butoxicarbonil)amino]-3-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-4-nitrobutanoico en lugar de éster dimetílico de ácido (R*)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-nitroetil]malónico, y se obtuvo éster ferc-butílico de ácido (±)-[4- (2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico por el mismo método que el del Ejemplo de Referencia 7-1. El compuesto obtenido se sometió a resolución óptica por cromatografía líquida de alto rendimiento (hexano : éter metílico ferc-butílico : etanol = 45 : 25 : 30, velocidad de flujo: 15,0 ml) usando una columna para separación de enantiómeros (CHIRALPAK ID). Se obtuvo un isómero A(-) con un tiempo de retención de 13,4 minutos y un isómero B(+) con un tiempo de retención de 22,5 minutos que correspondían a los compuestos del título en forma de un sólido de color blanco por resolución óptica.
Isómero A(-):
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,26 (9H, s), 3,40 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,78 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 10,4, 8,6 Hz), 4,46 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 9,8, 6,1 Hz), 4,94 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,75 (1H, s) 6,44 (2H, d, J = 10,0 Hz).
[a]D25 = -131 (c 0,10, EtOH)
Isómero B(+):
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RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 1,26 (9H, s), 3,40 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,78 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 10,4, 8,6 Hz), 4,46 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 9,8, 6,1 Hz), 4,94 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,90 (1H, s) 6,44 (2H, d, J = 10,0 Hz).
[a]D25 = +144(c 0,10, EtOH)
<Ejemplo de Referencia 34-2>
[Fórmula Química 100]
Éster ferc-butílico Éster ferc-butílico
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de ácido (-)-[4-(4-Metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico de ácido (+)-[4-(4-Metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico
Se usó éster etílico de ácido 2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-3-(4-metoxifenil)-4-nitrobutanoico en lugar de éster dimetílico de ácido (R*)-2-[1-(4-metoxifenil)-2-nitroetil]malónico, y se obtuvo éster ferc-butílico de ácido (±)-[4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico por el mismo método que el del Ejemplo de Referencia 7-1. El compuesto obtenido se sometió a resolución óptica por cromatografía líquida de alto rendimiento (hexano : éter metílico ferc- butílico : etanol = 45 : 25 : 30, velocidad de flujo: 15,0 ml) usando una columna para separación de enantiómeros (CHIRALPAK ID). Se obtuvo un isómero A(-) con un tiempo de retención de 7,5 minutos y un isómero B(+) con un tiempo de retención de 10,2 minutos que correspondían a los compuestos del título en forma de un sólido de color blanco por resolución óptica.
Isómero A(-):
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,37 (9H, s), 3,56 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,84 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 3,92 (1H, s a), 4,56 (2H, s), 5,75 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz).
[a]D22 = -88 (c 0,10, EtOH)
Isómero B(+):
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,37 (9H, s), 3,56 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,84 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 3,92 (1H, s a), 4,56 (2H, s), 5,75 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz).
[a]D22 = +98 (c 0,10, EtOH)
<Ejemplo de Referencia 35-1 >
[Fórmula Química 101]
TMS
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MeO
1-[(3S ,4R )-4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-{4-[(trimetilsilil)etinil]fenil}urea
Se añadieron trimetilsililacetileno (115 pl) y trietilamina (115 pl) a una solución de 1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-iodofenil)urea (80 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (11,5 mg), y
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yoduro de cobre (I) (15,6 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 50 °C durante 9 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1, acetato de etilo, y después acetato de etilo : metanol = 4 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (67 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 0,22 (9H, s), 3,52-3,63 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,09 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 10,4, 7,4 Hz), 6,08 (1H, s a), 6,36-6,45 (3H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (1H, s a).
<Ejemplo de Referencia 36-1>
[Fórmula Química 102]
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Ácido 2-((3S*,4R*)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il)acético
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l (1,26 ml) a una solución de éster etílico de ácido 2- ((3S*,4R*)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il)acético (521 mg) en metanol (25 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l a la solución de reacción para tornar ácida a la solución de reacción (pH: 1) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (465 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,50-3,58 (2H, m), 3,72-3,79 (4H, m), 3,87 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,11 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,48 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,94 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,99 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,78 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,257,35 (5H, m), 7,74 (1H, d, J = 9,2 Hz), 12,9 (1H, s).
<Ejemplo de Referencia 37-1>
[Fórmula Química 103]
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imagen131
Éster bencílico de ácido oxopirrolidin-3-il)carbámico
((3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-{2-[(2-hidroxipropil)amino]-2-oxoetil}-2-
Se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (35 mg), 1-amino-2-propanol (20 pl), y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (57 mg) a una solución de ácido 2-((3S*,4R*)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-1-il)acético (100 mg) en diclorometano (1,0 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo seguido por acetato de etilo : metanol = 4 : 1), para obtener el compuesto del título (96
mg). 1
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,00 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,98-3,05 (2H, m), 3,54 (2H, t, J = 9,2 Hz), 3,60-3,66 (1H, m), 3,77-3,81 (4H, m), 4,04 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,47 (1H, t, J = 9,8 Hz), 4,68 (1H, c, J = 2,0 Hz), 4,97 (2H, dd, J = 17,4, 12,5 Hz), 6,76 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,26-7,33 (5H, m), 7,73 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,94 (1H, t, J = 5,5 Hz).
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O
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MeO
Éster bencílico de ácido ((3S*,4R*)-1-[2-(2-[(acetilhidrazinil)-2-oxoetil]-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il)carbámico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia 37-1 usando acetilhidrazina en lugar de 1-amino-
2-propanol como amina para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,84 (3H, s), 3,55 (2H, d, J = 10,4 Hz), 3,76 (4H, s), 3,85 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,12 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,50 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,97 (2H, dd, J = 16,5, 12,2 Hz), 6,75 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,25-7,33 (5H, m), 7,70 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,94 (2H, s).
<Ejemplo de Referencia 38-1>
[Fórmula Química 105]
O
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Éster bencílico de ácido ((3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-1-{2-oxo-2-[(2-oxopropil)amino]etil}pirrolidin-3- il)carbámico
Se añadió ácido 2-yodoxibenzoico (131 mg) a una solución de éster bencílico de ácido ((3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-1-{2-[(2-hidroxipropil)amino]-2-oxoetil}-2-oxopirrolidin-3-il)carbámico (96 mg) en sulfóxido de dimetilo (2,0 ml), para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró para obtener el compuesto del título (84 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,02 (3H, s), 3,46-3,54 (2H, m), 3,69 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,73 (3H, s), 3,82 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,91 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,07 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,45 (1H, t, J = 11,0 Hz), 4,92 (2H, dd, J = 16,5, 12,2 Hz), 6,72 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,22-7,31 (5H, m), 7,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,23 (1H, t, J = 5,5 Hz).
<Ejemplo de Referencia 39-1>
[Fórmula Química 106] O
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Éster bencílico de ácido {(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-[(5-metiloxazol-2-il)metil]-2-oxopirrolidin-3-
il}carbámico
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45
50
Se añadieron trifenilfosfina (325 mg) y trietilamina (860 |jl) a una solución de éster bencílico de ácido ((3S*,4R*)-4- (2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-1-{2-oxo-2-[(2-oxopropil)amino]etil}pirrolidin-3-il)carbámico (76 mg) en tetracloruro de carbono (7,8 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 80 °C durante 30 minutos, se añadió diclorometano (2 ml), y la solución de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo : metanol = 9 : 1), para obtener el compuesto del título (15 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,30 (3H, s), 3,58 (2H, s a), 3,77 (4H, s), 4,64 (2H, s), 4,75 (1H, dd, J = 10,4, 7,3 Hz), 5,02 (2H, d, J = 12,2 Hz), 5,22 (1H, s a), 6,45 (2H, d, J = 9,8 Hz), 6,67 (1H, s), 7,27-7,35 (5H, m).
<Ejemplo de Referencia 39-2>
[Fórmula Química 107]
O
imagen135
Me
Éster bencílico de ácido {(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-2-oxopirrolidin-
3-il}carbámico
Se añadieron trifenilfosfina (151 mg), trietilamina (160 jl), y 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano (136 mg) a una solución de éster bencílico de ácido {(3S*,4R*)-1-[2-(2-acetilo hidrazinil)-2-oxoetil]-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il}carbámico (113 mg) en diclorometano (11,5 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener el compuesto del título (69 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,54 (3H, s), 3,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,82-3,92 (1H, m), 4,70 (1H, t, J = 9,8 Hz), 4,76 (2H, s), 5,01-5,10 (2H, m), 5,29 (1H, s a), 6,45 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,26-7,35 (5H, m).
<Ejemplo de Referencia 40-1>
[Fórmula Química 108]
4-(Difluorometoxi)-2,6-difluorobenzaldehido
F Jy-
FXQX^XF
Una solución de reacción de 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldehido (1,41 g), carbonato de potasio (1,48 g), y clorodifluoroacetato de sodio (2,73 g) en una mezcla de N,N-dimetilformamida (15,8 ml) y agua (1,84 ml) se agitó a 100 °C durante 1 hora y media.
La solución de reacción se enfrió con hielo, se añadieron agua (4,1 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2,8 ml), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución acuosa 2 mol/l de hidróxido de sodio a la solución de reacción con enfriamiento con hielo para ajustar el pH a 10, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 95 : 5 seguido por 3 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro (1,61 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 6,63 (1H, t, J = 71,5 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,1 Hz), 10,26 (1H, s).
5
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30
35
40
45
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CHO
TfO ^ F
Trifluorometansulfonato de 3,5-difluoro-4-formilfenilo
Se añadieron piridina (0,8 ml) y anhídrido trifluorometansulfónico (1,18 ml) a una solución de 2,6-difluoro-4- hidroxibenzaldehido (1,03 g) en diclorometano (30 ml) en una atmósfera de argón con enfriamiento con hielo para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,5 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 6,99-7,04 (2H, m), 10,32 (1H, s).
<Ejemplo de Referencia 42-1>
[Fórmula Química 110]
N-(3,5-difluoro-4-formilfenil)acetamida
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Se añadieron acetamida (225 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (116 mg), Xantphos (145 mg), y carbonato de cesio (1,24 g) a una solución de trifluorometansulfonato de 3,5-difluoro-4-formilfenilo (737 mg) en tolueno (15 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 100 °C en una atmósfera de argón durante 5 horas. La solución de reacción se filtró sobre Celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (255 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,22 (3H, s), 7,24 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,44 (1H, s a), 10,23 (1H, s).
<Ejemplo de Referencia 42-2>
[Fórmula Química 111]
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CHO
BocHN ^ F
Éster ferc-butílico de ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)carbámico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo de Referencia acetamida como reactivo para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 1,53 (9H, s), 6,77 (1H, s a), 7,07 (2H,
42-1 usando carbamato de ferc-butilo en lugar de d, J = 11,0 Hz), 10,20 (1H, s).
5
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50
[Fórmula Química 112] F
CHO
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Éster ferc-butílico de ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)(metil)carbámico
Se añadieron yodometano (110 pl) e hidruro de sodio (51 mg, 60 % en aceite) a una solución de éster ferc-butílico de ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)carbámico (220 mg) en N,N-dimetilformamida (4 ml) con enfriamiento para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 4 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (150 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,53 (9H, s), 3,32 (3H, s), 7,05 (2H, d, J = 11,0 Hz), 10,25 (1H, s).
<Ejemplo de Referencia 44-1>
[Fórmula Química 113]
5-Bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
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Se añadió borohidruro de sodio (56 mg) a una solución de 5-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (310 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano (7 ml) y etanol (7 ml) en una atmósfera de argón con enfriamiento con hielo para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (290 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 1,92-2,01 (1H, m), 2,50-2,58 (1H, m), 2,74-2,82 (1H, m), 2,963,03 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 6,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 6,7 Hz).
<Ejemplo de Referencia 45-1>
[Fórmula Química 114]
Br
TBSO
[(5-Bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi](ferc-butil)dimetilsilano
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Se añadieron trietilamina (0,34 ml), N,N-dimetil-4-aminopiridina (7,4 mg), y dimetilclorosilano de ferc-butilo (274 mg) a una solución de 5-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (280 mg) en N,N-dimetilformamida (2,4 ml) en una atmósfera de argón, para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (410 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 0,14 (3H, s), 0,17 (3H, s), 0,94 (9H, s), 1,89-1,98 (1H, m), 2,40-2,48 (1H, m), 2,68-2,76
5
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(1H, m), 2,88-2,94 (1H, m), 5,16 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 6,1 Hz). <Ejemplo de Referencia 46-1>
[Fórmula Química 115]
CHO
TBSO
1 -[(ferc-Butildimetilsilil)oxi]-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-i nden-5-carbaldehido
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Se añadió lentamente n-butillitio (4,15 ml, 2,65 mol/l hexano solución) a una solución de [(5-bromo-6-fluoro-2,3- dihidro-1 H-inden-1-il)oxi](íerc-butil)dimetilsilano (3,45 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78 °C en una atmósfera de argón para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 40 minutos. Después de ello, se añadió N,N-dimetilformamida (1,26 ml) a la solución de reacción, y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de sodio a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2,63 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 0,16 (3H, s), 0,19 (3H, s), 0,95 (9H, s), 1,91-2,01 (1H, m), 2,44-2,52 (1H, m), 2,71-2,79 (1H, m), 2,96 (1H, dd, J = 14,7, 7,9 Hz), 5,22 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 6,7 Hz), 10,32 (1H, s).
<Ejemplo de Referencia 47-1>
[Fórmula Química 116]
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2-(2-Bromo-3,5-difluorofenoxi)etanol
Se añadieron etilenglicol (2,65 ml) y N-metil-2-pirrolidona (2 ml) a 2-bromo-1,3,5-trifluorobenceno (2,0 g) en una atmósfera de argón y se añadió ferc-butóxido de potasio (1,28 g) con enfriamiento con hielo para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó con calentamiento a 90 °C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1 seguido por 1 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,43 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,10 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,00-4,04 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,48-6,52 (1H, m), 6,55-6,61 (1H, m).
<Ejemplo de Referencia 48-1>
[Fórmula Química 117]
2-Bromo-1-(2-bromoetoxi)-3,5-difluorobenceno
Se añadieron tetrabromuro de carbono (606 mg) y trifenilfosfina (575 mg) a una solución de 2-(2-bromo-3,5- difluorofenoxi)etanol (370 mg) en diclorometano (3,7 ml) en una atmósfera de argón con enfriamiento con hielo para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo, y el sólido precipitado se retiró
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mediante filtración. El material filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano seguido por hexano : acetato de etilo = 9 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (453 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,69 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,32 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,47 (1H, dt, J = 10,0, 2,3 Hz), 6,59 (1H, td, J = 8,4, 2,3 Hz).
<Ejemplo de Referencia 49-1>
[Fórmula Química 118]
F
CÓL
4,6-Difluoro-2,3-dihidrobenzofurano
Se añadió n-butillitio (0,55 ml, solución 2,65 mol/l en hexano) a una solución de 2-bromo-1-(2-bromoetoxi)-3,5- difluorobenceno (440 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78 °C en una atmósfera de argón para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 2 horas, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añadió a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el compuesto del título (205 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,20 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,65 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,28-6,34 (2H, m).
<Ejemplo de Referencia 50-1>
[Fórmula Química 119]
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Se añadió oxicloruro de fósforo (778 pl) a una solución de 4,6-difluoro-2,3-dihidrobenzofurano (650 mg) en N,N- dimetilformamida (710 pl) en una atmósfera de argón, para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 100 °C durante 20 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se añadió agua helada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (121 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,27 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,77 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,41 (1H, d, J = 11,0 Hz), 10,16 (1H, s).
<Ejemplo de Referencia 51-1>
[Fórmula Química 120]
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1-Bencil-6-fluoroindolina
Se añadieron carbonato de potasio (4,45 g) y bromuro de bencilo (3,83 ml) a una solución de 6-fluoroindolina (4,2 g) en metanol (38 ml), para producir una solución de reacción. La solución de reacción se calentó a reflujo por 3 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y los insolubles se retiraron mediante filtración. El material filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un
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aceite de color pardo pálido (6,14 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 2,92 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,38 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,23 (2H, s), 6,18 (1H, dd, J = 10,9, 2,4 Hz), 6,27-6,32 (1H, m), 6,93-6,97 (1H, m), 7,25-7,34 (5H, m).
<Ejemplo de Referencia 52-1>
[Fórmula Química 121]
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CHO
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KJ
1-Bencil-6-fluoroindolin-5-carbaldehido
Se añadió oxicloruro de fósforo (518 pl) a una solución de 1-bencil-6-fluoroindolina (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (4,9 ml) con enfriamiento con hielo, para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua helada. Una solución acuosa 2 mol/l de hidróxido de sodio se añadió al agua helada para ajustar el pH a 10, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 8 : 1 seguido por 2 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,07 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,02 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,61 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,39 (2H, s), 6,05 (1H, d, J = 12,1 Hz), 7,25-7,38 (5H, m), 7,48-7,49 (1H, m), 10,02 (1H, s).
<Ejemplo 1-1>
[Fórmula Química 122]
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MeO
(-)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S ,4R )-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea
Se añadió trietilamina (131 pl) y azida de difenilfosforilo (171 pl) a una solución de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico (170 mg) en tolueno (3,6 ml) en una atmósfera de argón para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La temperatura se elevó hasta 90 °C y la solución de reacción se agitó durante 1 hora. Después, se añadió 4-fluoroanilina (140 pl) a la solución de reacción, y la solución de reacción se agitó a 120 °C durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 4 : 1, acetato de etilo, y acetato de etilo : metanol =10 : 1 sucesivamente), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (44 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,11-3,17 (1H, m), 3,38-3,48 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,45 (1H, dd, J = 10,9, 9,1 Hz), 6,38 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32-7,35 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,53 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 344 (MH+).
[a]D28 = -156 (c 0,10, EtOH)
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 1-1 usando el ácido carboxílico correspondiente y una amina aromática para obtener los siguientes Ejemplos 1-2 a 1-87.
Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en las Tablas 47 a 75.
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-2
H H í? MeO (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3 S*,4R*)- 4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,113,21 (1H, m), 3,41-3,50 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,46 (1H, dd, J = 10,9, 9,1 Hz), 6,47 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 8,67 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 360 (MH+). [a] d28 =- 130 (c 0,10, EtOH)
1-3
H H 0 FIJ ITJnh o MeO/ (-)-1-(3,4-difluorofenil)-3- [(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,133,20 (1H, m), 3,42-3,51 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,45 (1H, t, J = 9,7 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,98-7,03 (1H, m), 7,21-7,28 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,53-7,60 (1H, m), 7,91 (1H, s), 8,76 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 362 (MH+). [a] d =- 149 (c 0,10, EtOH)
1-4
\ H H ° ÍT " ["H MeO (-)-1-(2,4-difluorofenil)-3- [(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,17 (1H, t, J = 99,1 Hz), 3,36-3,49 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,47 (1H, dd, J 11,2, 8,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,93-6,98 (1H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (1H, s), 7,94-8,01 (1H, m), 8,28 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 362 (MH+). [a] d28 =- 126 (c 0,10, EtOH)
[Tabla 481
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-5
H H ° íYtY- yj MeO (-)-1-(4-cianofenil)-3- [(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)- 2-oxopi rrolidi n-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,14-3,21 (1H, m), 3,43-3,52 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,48 (1H, t, J 9,7 Hz), 6,67 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,53 (2H, dd, J = 7,0, 2,1 Hz), 7,64 (2H, dd, J = 7,0, 2,1 Hz), 7,93 (1H, s), 9,09 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 351 (MH+). [a] d28 =-166 (c 0,10, EtOH)
1-6
H H y J^^NYN,T_VMe 0 MeO (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3 S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1- metil-2-oxopirrolidin-3- il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,79 (3H, s), 3,29 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,43 (1H, c, J = 9,5 Hz), 3,54 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,71 (3H, s), 4,46 (1H, t, J = 10,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,71 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 374 (MH+). [a] d26=-170 (c 0,10, EtOH)
1-7
Meo' 1- (4-fluorofenil)-3-[(3S*,4 R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil- 2- oxopi rrolidi n-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,79 (3H, s), 3,28 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,43 (1H, c, J = 9,5 Hz), 3,54 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,71 (3H, s), 4,47 (1H, t, J =1 0,0 Hz), 6,46 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H. t. J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (2H, dd, J = 8,8, 4,8 Hz), 8,58 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 358 (MH+).
[Tabla 491
1-8
H H P o MeC» F (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-fluoro- 4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,13-3,20 (1H, m), 3,43-3,50 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,47 (1H, t, J 9,7 Hz), 6,42 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00-7,14 (4H, m), 7,29-7,37 (3H, m), 7,91 (1H, s), 8,58 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 362 (MH+). [a]o28=-130 (c 0,10, EtOH)
1-9
H H O fX7ni^ MeC» (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-fluoro- 4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,17 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,45 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,68 (1H, c, J = 9,8 Hz), 3,73 (3H, s), 4,56 (1H, dd, J = 11,3, 8,9 Hz), 6,41 (1H, d, J= 8,6 Hz), 6,74-6,80 (2H, m), 7,00-7,05 (2H, m), 7,32-7,37 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,94 (1H, s), 8,59 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 362 (MH+). [a]o28=-99 (c 0,10, EtOH)
1-10
H H p fX7 tt> MeO 1-[(3S*,4R*)-4-(2-cloro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(4-fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,07 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,50 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,74 (3H, s), 3,91 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4. 66 (1H, dd, J = 11,3, 8,9 Hz), 6,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6. 93 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,007,06 (3H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,94 (1H, s), 8,57 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 378 (MH+).
[Tabla 501
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-11
H H P MeO7 (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3 S*,4R*)-4-(4-metoxi-2- metilfenil)-2-oxopirrolidin-3- il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,27 (3H, s), 3,05 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,46 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,69 (3H, s), 3,74 (1H, dd, J = 9,8, 8,4 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 11,5, 9,1 Hz), 6,37 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,71 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,5, 3,0 Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,51 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 358 (MH+). [a]o23=- 187 (c 0,35, EtOH)
1-12
H H p MeO7 (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,273,33 (1H, m), 3. 44 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,79 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,66 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 380 (MH+). [a]o-- 156 (c 0,10, EtOH)
1-13
imagen150
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-
difluoro-4-metoxifenil)-2-
oxopirrolidin-3-il]-3-(4-
fluorofenil)urea
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,18 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,43 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,72 (1H, c, J = 9,8 Hz), 3,80 (3H, s), 4,53 (1H, dd, J = 11,6, 8,6 Hz), 6,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,00-7,10 (3H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J =
11,6, 8,6 Hz), 7,96 (1H, s), 8,62 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 380 (MH+). [a]o--123 (c
0,10, EtOH)
[Tabla 51]
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-14
H H 0 f m" MeO F (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3- (4-fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,13-3,19 (1H, m), 3,45-3,56 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,49 (1H, dd, J 11,3, 8,9 Hz), 6,44 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,017,07 (2H, m), 7,19-7,26 (2H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,61 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 380 (MH+). [a]o28=- 111 (c 0,10, EtOH)
1-15
,jovy- cP (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,10-3,18 (3H, m), 3,39-3,47 (2H, m), 4,40-4,49 (3H, m), 6,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,00-7,08 (3H, m), 7,24 (1H, s), 7,337,37 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 356 (MH+). [a]o28=- 130 (c 0,10, EtOH)
1-16
H H 9 AJ o CNH C0^F (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,09-3,18 (3H, m), 3,39-3,46 (1H, m), 3,67 (1H, c, J = 10,0 Hz), 4,50-4,57 (3H, m), 6,41 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,62 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,02 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,33-7,38 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,60 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 374 (MH+). [a]o28=- 152 (c 0,10, EtOH)
[Tabla 52]
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-17
H H O (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(7- fluorocroman-6-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,84-1,90 (2H, m), 2,60-2,73 (2H, m), 3,16 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,42 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,64 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,09 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 11,3, 8,9 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,54 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,00-7,06 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,58 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 388 (MH+). [a]o--22 0 (c 0,10, EtOH)
1-18
H IH o h N^f MeO7 (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-5- metoxipi ridi n-2-il)-2- oxopirrolidin-3-il1-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,38 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,47 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,83 (3H, s), 3,96 (1H, c, J = 9,5 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 10,4, 7,9 Hz), 6,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,01 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,29-7,35 (2H, m), 7,38 (1H, dd, J = 11,6, 2,4 Hz), 7,95 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,62 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 363 (MH+). [a]o--142 (c 0,10, EtOH)
1-19
A) < v> )=o t/’—( XZ o 0 * u_ (-)-1-(4-fluoro fenil)-3- [(3S*,4R*)-4-(5-metoxiti ofen- 2-il)-2-oxopi rrolidi n-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,18 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,49 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,60 (1H, c, J = 9,5 Hz), 3,78 (3H, s), 4,28 (1H, dd, J = 10,9, 9,1 Hz), 6,11 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,47 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,01-7,08 (2H, m), 7,36-7,41 (2H, m), 7. 93 (1H, s), 8,64 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 350 (MH+). [a]o28=-129 (c 0,10, EtOH)
[Tabla 531
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-20
H H 9 MeS (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3 S*,4R*)-4-(4-metiltiofenil)-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,49 (3H, s), 3,20-3,27 (1H, m), 3,50-3,58 (2H, m), 4,54 (1H, t, J = 9,7 Hz), 6,47 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,05-7,11 (2H, m), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35-7,42 (4H, m), 7,97 (1H, s), 8,61 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 360 (MH+). [a]o27 =-544 (c 0,26, DMSO)
1-21
H H o XVy'Vnh /T* s>=\ 0 o / \_c yJ~F MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4- metilsulfonilfenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,10 (3H, s), 3,29-3,31 (1H, m), 3,46 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,79-3,87 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 11,0, 8,0 Hz), 6,70-6,78 (3H, m), 7,57 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,09 (1H, s), 9,25 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 440 (MH+). [a]o27 =-138 (c 0,10, EtOH)
1-22
h h p rVYMNH C|A^ Fo MeO7 (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3 S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,273,31 (1H, m), 3. 44 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,75 (3H, s), 3,75-3,83 (1H, m), 4,56 (1H, t, J = 9,6 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,73 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,06 (1H, s), 8,79 (1H s). EM (IEN+) m/z: 396 (MH+). [a]D27 =-195 (c 0,10, EtOH)
[Tabla 541
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-23
H H ° iVtVnh MeO (-)-1-(4-cianofenil)-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,263,33 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,75 (3H, s). 3,78-3,86 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 11,0, 8,0 Hz), 6,70-6,77 (3H, m), 7,51 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,09 (1H, s), 9,24 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 387 (MH+). [a]D26 =-163 (c 0,10, EtOH)
1-24
H H ° iYiYnh y^F MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4- metoxifenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,29 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3. 43 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,70-3,82 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,55 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,34 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,71-6,79 (4H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,03 (1H, s), 8,40 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 392 (MH+). [a]D28 =-168 (c 0,29, EtOH)
1-25
H H o <X7 j>> y^TF MeO (-)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-3-[(3S*,4 R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,29 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3. 43 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,72-3,82 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,55 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 5,90 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 6,70-6,76 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,04 (1H, s), 8,50 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 406 (MH+). [a]D28 =-150 (c 0,30, EtOH)
[Tabla 551
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-26
H H ° (\ T T [nh Cl )IrF MeO (-)-1-(5-cl o roti azol-2-i l)-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,283,31 (1H, m), 3,46 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,75 (3H, s), 3,82-3,91 (1H, m), 4,55 (1H, dd, J=9,8, 6,8 Hz), 6,75 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,88 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,31 (1H, s), 8,11 (1H, s), 10,9 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 403 (MH+). [a]D27 =-88 (c 0,10, EtOH)
1-27
H H p N^N pO MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopi rrolidin-3-il]-3-(pirimidin- 4-il)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,273,31 (1H, m), 3,46 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,80-3,88 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J = 10,4, 8,0 Hz), 6,75 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,86 (1H, s a), 8,14 (1H, s), 8,44 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,70 (1H, s), 9,68 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 364 (MH+). [a]D29 =-180 (c 0,10, DMSO)
1-28
H H O ujy>H ■p^F MeO7 (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopi rrolidin-3-il]-3-(piridin-2- il)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,273,30 (1H, m), 3,40-3,47 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,79-3,88 (1H, m), 4,58-4,63 (1H, m), 6,73 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,90-6,93 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62-7,67 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,14-8,16 (1H, m), 8,37-8,43 (1H, m), 9,22 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 363 (MH+). [a]D27 =-188 (c 0,10, EtOH)
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-29
H H 0 yhF MeO7 (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(piridin- 3-il)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,28-3,31 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,82 (1H, c, J = 9,5 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,6, 4,9 Hz), 7,78-7,82 (1H, m), 8,07 (1H, s), 8,08-8,10 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,87 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 363 (MH+). [a]o27 =-168 (c 0,10, EtOH)
1-30
H H 9 ,YtVNh MeO7 (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopi rrolidin-3-il]-3- (pirimidin-5-il)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,28-3,50 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 9,8, 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,78 (2H, s), 9,11 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 364 (MH+). [a]o28 =-139 (c 0,10, DMSO)
1-31
H H O jPrV^NH yY MeO (-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 83,28-3,31(1H, m),3,45 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,83 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,70-6,79 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (1H, dd, J=8,6, 3,0 Hz), 8,07 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,07 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 397 (MH+). [a]o27 =-152 (c 0,10, EtOH)
[Tabla 571
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-32
H H P Í T T P' NH yY MeC> (-)-1-(5-cloropiridin-2-il)-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,29-3,35 (1H, m), 3,47 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,81 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,73-7,79 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,35 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 397 (MH+). [a]o27 =-180 (c 0,10, EtOH)
1-33
H H /? N N J c/ rpm MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro- 4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(pirazin-2-il)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,363,30 (1H, m), 3,48 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,85 (1H, c, J = 9,5 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,12 (1H, s), 8,16-8,22 (2H, m), 8,79 (1H, s), 9,51 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 364 (MH+). [a]o21 =-178 (c 0,10, DMSO)
1-34
H H <? ,VNYN'r-4 /=K i ü [ nh O y>F MeO (-)-1 -(benzo[d]tiazol-2-il)-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 3.29- 3,36 (1H, m), 3,48 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,89 (1H, c, J = 9,2, Hz), 4,60 (1H, dd, J = 10,4, 9,2 Hz), 6,75 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,06-7,23 (2H, m), 7.30- 7,37 (1H, m), 7,54-7,62 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,14 (1H, s), 11,0 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 419 (MH+). [a]o28 =-164 (c 0,10, DMSO)
[Tabla 58]
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-35
H H P _/*ynynv^ /=K 1 jl NH o MeO (-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,27-3,31 (1H, m), 3,46 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,86 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,66 (1H, s), 6,75 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,09 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,21 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J=8,0 Hz), 8. 09 (1H, s), 10,1 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 418 (MH+). [a]o27 =-74 (c 0,10, EtOH)
1-36
H H p /^rYrL O F>-r yj~F MeO7 (-)-1 -(benzo[d]oxazol-2-il)-3- [(3S*4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,32-3,38 (1H, m), 3,51 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,97 (1H, c, J = 9,5 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 9,8, 8,0 Hz), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,17-7,30 (2H, m), 7,46-7,57 (2H, m), 8,16 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 7,3 Hz), 11,14 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 403 (MH+). [a]o28 =-158 (c 0,10, EtOH)
1-37
H H o m e^frYT\H O-N F°/^ MeO7 (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(5- metilisoxazol-3-il)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,29 (3H, s), 3,27-3,32 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,76-3,84 (1H, m), 4,55 (1H, t, J = 9,8 Hz), 6,31 (1H, s), 6,70-6,81 (3H, m), 8,09 (1H, s), 9,44 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 367 (MH+). [a]o27 =-154 (c 0,10, EtOH)
[Tabla 59]
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-38
F\ H H 0 Ór",Ttí"" <p^F MeO7 (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(2- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,29-3,35 (1H, m), 3,46 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,67-3,74 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,57 (1H, dd, J 11,0, 8,6 Hz), 6,75 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,886,96 (2H, m), 7,03 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,12-7,18 (1H, m), 7,93-7,98 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz). EM (IEN+) m/z: 380 (MH+). [a]o27 =-152 (c 0,10, EtOH)
1-39
H H ° vi foTjm yj^F MsO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(5- metiltiophen-2-il)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,25 (3H, s), 3,26-3,32 (1H, m), 3,43 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,76-3,84 (1H, m), 4,53 (1H, dd, J = 9,2, 8,0 Hz), 6,17 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,38 (1H, s a), 6,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,73 (2H, d, J = 10,3 Hz), 8. 03 (1H, s), 9,42 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 382 (MH+). [a]D27 =-162 (c 0,10, EtOH)
1-40
H H 9 0VA F Vms MeC> (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3 S*,4R*,5S*)-4-(4- metoxifenil)-5-metil-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,68 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,64-3,71 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,74-3,80 (1H, m), 4,79 (1H, dd, J = 12,1, 9,1 Hz), 6,37 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,01-7,06 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35-7,39 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,51 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 358 (MH+). [a]D25 =-149 (c 0,22, EtOH).
[Tabla 601
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-41
H H 5? F Vwie Meo' (-)-1-(4-fluorofenil)-3- [(3S*,4R*,5R*)-4-(4- metoxifenil)-5-metil-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,04 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 11,5, 9,1 Hz), 3,45-3,54 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,53 (1H, dd, J = 11,5, 8,5 Hz), 6,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99-7,03 (2H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31-7,34 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,50 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 358 (MH+). [a]D25 =-108 (c 0,39, EtOH).
1-42
H IH P <CrF HsC^ 1-[(3S*,4R*)-4-(4-etil-2,6- difl uorofenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-fluorofenil) urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 81,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,29-3,36 (1H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 3,86 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6. 96 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7. 01 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,30-7,34 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8,68 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 378 (MH+).
1-43
H H ? .jcrt'i- o (+)-1-(4-clorofenil)-3- [(3R*,4S*)-2-oxo-4- fenilpi rrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,173,23 (1H, m), 3,49-3,58 (2H, m), 4,51 (1H, dd, J = 11,2, 8,5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,21-7 25 (3H, m), 7,297,33 (2H, m), 7,36-7,39 (4H, m), 7,94 (1H, s), 8,70 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 330 (MH+). [a]D25 = + 122 (c 0,35, DMSO)
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-44
H H ? p MeO (+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3 R*,4S*)-4-(4-metoxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,11-3,21 (1H, m), 3,41-3,50 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,46 (1H, dd, J 10,9, 9,1 Hz), 6,47 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7. 90 (1H, s), 8,67 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 360 (MH+). [a]D25 = +146 (c 0,30, EtOH)
1-45
H H fí .JCsrpr p OMe (+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3 R*,4S*)-4-(3-metoxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,16-3,23 (1H, m), 3,47-3,56 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,52 (1H, t, J 9,7 Hz), 6,49 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,97 (1H, s), 7,20-7,24 (3H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,92 (1H, s), 8,68 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 360 (MH+). [a]D25 = +115 (c 0,35, DMSO)
1-46
H H y jp Ytf- o-~ (+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3 R*,4S*)-4-(2-metoxifenil)- 2-oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,09 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,40-3,50 (1H, m), 3,69-3,75 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,72 (1H, dd, J = 11,2, 8,8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88-6,93 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,20-7,24 (3H, m), 7,34-7,39 (3H, m), 7,88 (1H, s), 8,66 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 360 (MH+). [a]D25 = +110 (c 0,35, EtOH)
[Tabla 621
Ej. n.°
Est.
Nombre químico
D.F.
1-47
imagen151
(+)-1-[(3R*,4S*)-4-(2,6-
difluoro-4-metoxifenil)-2-
oxopirrolidin-3-il]-3-(4-
fluorofenil)urea
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,27-3,33 (1H, m), 3. 44 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,79 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,66 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 380 (MH+). [a]D+175 (c 0,10, EtOH)
1-48
imagen152
(+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3
R*,4S*)-4-(4-metoxifenil)-1-
metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,79 (3H, s), 3,29 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,43 (1H, c, J = 9,5 Hz), 3,54 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,71 (3H, s), 4,46 (1H, t, J = 10,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,71 (1H, s)
EM (IEN+) m/z: 374 (MH+). [afc' 0,31, EtOH)
25 _
+ 162 (c
1-49
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3 R*,4S*,5S*)-4-(4-metoxifenil)- 5-metil-2-oxopi rrolidi n-3-il]u rea
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,04 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 11,5, 9,1 Hz), 3,45-3,54 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,53 (1H, dd, J = 11,5, 8,5 Hz), 6,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99-7,03 (2H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31-7,34 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,50 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 358 (MH+). [a]D25 +116 (c 0,38, EtOH).
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-50
H H ? r /^=\ Me X> MeO (+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3 R*,4S*,5R*)-4-(4-metoxifenil)- 5-metil-2-oxopi rrolidi n-3-il]u rea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,68 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,64-3,71 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,74-3,80 (1H, m), 4,79 (1H, dd, J = 12,1,9,1 Hz), 6,37 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,01-7,06 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35-7,39 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,51 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 358 (MH+). [a]o25 +167 (c 0,45, EtOH).
1-51
H H ° .jyr-fr JTÍ (+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3 R*,4S*)-4-(5-metoxitiofen-2-il)- 2-oxopi rrolidi n-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,18 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,49 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3. 60 (1H, c, J = 9,5 Hz), 3,78 (3H, s), 4,28 (1H, dd, J = 10,9, 9,1 Hz), 6,11 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,47 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,04 (2H, m), 7,37-7,40 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,64 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 350 (MH+). [oc]d25= +122 (c 0,10, EtOH)
1-52
H H j? .ortr 0 f2hco (+)-1-{(3R*,4S*)-4-[4- (difluorometoxi)fenil]-2- oxopirrolidin-3-il}-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,17-3,22 (1H, m), 3,47-3,57 (2H, m), 4,50 (1H, dd, J = 10,9, 9,1 Hz), 6,44 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,00-7,37 (1H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (1H, s), 8,57 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 380 (MH+). [a]D23 = +107 (c 0,35, EtOH)
[Tabla 641
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-53
jCr'W" Mee. (±)-trans (±)-trans-1 -(4-clorofenil)-3- [4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,11-3,21 (1H, m), 3,41-3,50 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,46 (1H, dd, J = 10,9, 9,1 Hz), 6,47 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7. 90 (1H, s), 8,67 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 360 (MH+).
1-54
H H » mo (±J-frans (±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3- [4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,11-3,17 (1H, m), 3,38-3,48 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,45 (1H, dd, J 10,9, 9,1 Hz), 6,38 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32-7,35 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,53 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 344 (MH+).
1-55
H H ,? fVY T>Me Meo (±)-trans (±)-trans-1 -(4-clorofenil)-3- [4-(4-metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,79 (3H, s), 3,29 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,43 (1H, c, J = 9,5 Hz), 3,54 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,71 (3H, s), 4,46 (1H, t, J = 10,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,71 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 374 (MH+).
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-56
H H o rrNxVw HC!'^ MeQ/ 1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-hidroxifenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,26-3,31 (1H, m), 3,43 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,72-3,79 (4H, m), 4,64 (1H, dd, J = 10,3, 7,8 Hz), 6,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,57-6,60 (2H, m), 6,73 (2H, d, J = 10,9 Hz), 7,06-7,09 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,92 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 378 (MH+).
1-57
H H P H<VVNvN‘‘^l X7fjx>" yj^F MeO 1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(3-hidroxifenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,27-3,32 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,72-3,80 (4H, m), 4,56 (1H, dd, J = 10 9, 8,5 Hz), 6,27 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 6,37 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 7,2, 1,8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 10,9 Hz), 6,91-6,96 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,49 (1H, s), 9,16 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 378 (MH+).
1-58
H H O T fVjH N-S pOyky MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(3- metilisotiazol-5-il)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,21 (3H, s), 3,27-3,32 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,87 (1H, c, J = 9,6 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 9,6, 8,6 Hz), 6,46 (1H, s), 6,75 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, s), 10.5 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 383 (MH+). [a]o26=-2 64 (c 0,03, EtOH)
[Tabla 661
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-59
H H o cayy» h "y—f MeO7 (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(1H-indol- 5-il)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,30 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,77 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,27 (1H, s a), 6,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,71-6,77 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, t, J = 3,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,04 (1H, s), 8,31 (1H, s), 10,9 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 401 (MH+). [a]o27 =-156 (c 0,11, EtOH)
1-60
H H P ,iXT> MeO7 1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro- 4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(4-yodofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,25-3,34 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,79 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 11,8,6 Hz), 6,53-6,65 (1H, m), 6,79-6,77 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H, s), 8,79-8,88 (1H, m). EM (IEN+) m/z: 488 (MH+).
1-61
H H O í T T [nh MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-[4- (oxazol-2-il)fenil]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,26-3,33 (1H, m), 3,46 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,82 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 10,4, 8,0 Hz), 6,64 (1H, s a), 6,71-6,78 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8. 6 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8. 6 Hz), 8,08 (1H, s), 8,11 (1H, s), 9,02 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 429 (MH+). [a]o--166 (c 0,15, EtOH)
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-62
H H 0 í T T P'NH MeO (-)-1 -(4-ciclopropilfenil)-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,52-0,56 (2H, m), 0,81-0,87 (2H, m), 1,76-1,82 (1H, m), 3,29 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,77 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,706,76 (2H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,50 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 402 (MH+). [a]o--157 (c 0,14, EtOH)
1-63
H H .0 jfTNTVm f3c^ ^j~f MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopi rrolidin-3-il]-3-[4- (trifluorometil)fenil]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,29-3,35 (1H, m), 3,47 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,803,88 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,75 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,50-7,55 (4H, m), 8,09 (1H, s), 9,11 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 430 (MH+). [a]o26 =-95 (c 0,13, EtOH)
1-64
H H O :xxüj- MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopi rrolidin-3-il]-3-(3-fluoro-4- metilfenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,10 (3H, s), 3,25-3,35 (1H, m), 3,41-3,47 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,77-3,83 (1H, m), 4,55 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,06 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 12,5, 2,1 Hz), 8,05 (1H, s), 8,77 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 394 (MH+). [a]o25=-125 (c 0,13, EtOH)
[Tabla 681
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-65
h h o MeN v1N *> f-A T| I H [ NH yr-F MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro- 4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-fluoro-3-metilfenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,14 (3H, s), 3,26-3,33 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,75 (3H, s), 3,77-3,83 (1H, m), 4,55 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,07-7,12 (1H, m), 7,23-7,26 (1H, m), 8,04 (1H, s), 8,57 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 394 (MH+). [a]o26 =-151 (c 0,14, EtOH)
1-66
H H P ^yyi . MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro- 4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,34 (3H, s), 3,25-3,34 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,75 (3H, s), 3,77-3,85 (1H, m), 4,56 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 8,05 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,72 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 377 (MH+). [a]o24=-168 (c 0,22, EtOH)
1-67
H H P MeO^ (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro- 4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,25-3,35 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,81-3,90 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,06-8,11 (2H, m), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,36 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 431 (MH+). [a]o24=-236 (c 0,20, EtOH)
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-68
H H O TT X F>-( y]rF MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(3-hidroxi- 4-metilfenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,98 (3H, s), 3,26-3,33 (1H, m), 3,40-3,47 (1H, m), 3,70-3,79 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,56 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,31 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,73 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, s), 8,39 (1H, s), 9,08 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 392 (MH+). [a]o25=-198 (c 0,15, EtOH)
1-69
í H H !? i] T pNH F>X_V MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(2-fluoro- 4-metilfenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,21 (3H, s), 3,26-3,33 (1H, m), 3,46 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,663,74 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,56 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,82-6,8 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,78 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,10 (1H, s), 8,27 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 394 (MH+). [a]o26=-188 (c 0,12, EtOH)
1-70
H H p CQYP ytF MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(2,3- dihidro-1 H-inden-5-il)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,90-1,99 (2H, m), 2,74 (4H, c, J = 7,7 Hz), 3,26-3,33 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,72-3,80 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,56 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,37 (1H, td J = 8,6 Hz), 6,73 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,977,03 (2H, m), 7,25 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,45 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 402 (MH+). [a]o26=-186 (c 0,26, EtOH)
[Tabla 701
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-71
H H O MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3- (4-fluoro-3-hidroxifenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,26-3,33 (1H, m), 3,43 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,73-3,81 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,56 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,58-6,62 (1H, m), 6,73 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 11,0, 9,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 8,05 (1H, s), 8,54 (1H, s), 9,65 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 396 (MH+). [a]o26 =-188 (c 0,12, EtOH)
1-72
H H P jy&> MeO (-)-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,26-3,33 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,76-3. 82 (1H, m), 4,56 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,73 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,95 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 412 (MH+). [a]o26=-189 (c 0,18, EtOH)
1-73
H H 9 H<>vVN Jf TT T Pnh y) F MeC* 1-(4-ciano-3-hidroxifenil)-3- [(3S*,4R*)-4-(2, 6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,26-3,33 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,76-3. 84 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,71-6,76 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, s), 9,08 (1H, s), 10,81 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 403 (MH+).
[Tabla 711
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-74
H H P £f¿& VPF y-o F 1-{(3S*,4R*)-4-[4- (difluorometoxi)-2,6- difl uorofenil]-2-oxopirrolidin-3- il}-3-(4-fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,28-3,34 (1H, m), 3,46-3,50 (1H, m), 3,86 (1H, c, J = 9,7 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 10,9, 7,9 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,99-7,08 (4H, m), 7,30-7,33 (2H, m), 7,32 (1H, t, J = 73,3 Hz), 8,09 (1H, a), 8,70 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 416 (MH+).
1-75
H H P y~pF EtO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(4-etoxi-2,6- difl uorofenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,25-3,34 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75-3,82 (1H, m), 4,02 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 10,4, 8,3 Hz), 6,68-6,75 (1H, m), 6,71 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,01 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9,0, 4,9 Hz), 8,03 (1H, s), 8,89 (1H, s) EM (IEN+) m/z: 394 (MH+). [a]o26=-149 (c 0,13, EtOH)
1-76
H H ° £f¿& ^J~F ms-n; Me 1-{(3S*,4R*)-4-[4- (dimetilamino)-2,6- difl uorofenil]-2-oxopirrolidin-3- il}-3-(4-fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,87 (6H, s), 3,27 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,39 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,71 (1H, c, J = 10,0 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,34 (2H, d, J = 12,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,71 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 393 (MH+).
[Tabla 721
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-77
H H 0 F0"í> (Í>F (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6- fluorobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,21-3,26 (1H, m), 3,51-3,55 (1H, m), 3,80-3,87 (1H, m), 4,65 (1H, dd, J = 11,3, 8,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,00 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9,0, 4,9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,97 (1H, s), 7. 99 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,87 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 372 (MH+). [a]o25=-201 (c 0,10, EtOH)
1-78
H H O FjaN¿p N \ MeO (-)-1-(4-fluorofenil)-3- [(3S*,4R*)-4-(6-metoxipiridin- 3-il)-2-oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,17-3,24 (1H, m), 3,42-3,52 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,47-4,52 (1H, m), 6,60 (1H, s a), 6,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, dd, J = 9,2, 8,6 Hz), 7,35 (2H, dd, J = 9,2, 4,9 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,95 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,75 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 345 (MH+). [a]o26=-103 (c 0,12, EtOH)
1-79
imagen153
o
(-)-N-(3,5-difluoro-4- {(3R*,4S*)-4-[3-(4- fluorofenil)ureido]-5 oxopi rrolidin-3- il}fenil)acetamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,03 (3H, s), 3,28-3,35 (1H, m), 3,42-3,48 (1H, m), 3,81 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,4 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,97-7,04 (2H, m), 7,25-7,34 (4H, m), 8,06 (1H, s), 8,67 (1H, s), 10,26 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 407 (MH+). [a]o--31 (c 0,12, EtOH)
[Tabla 73]
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-80
H H p Fj ri>F L'o/ 1-[(3S*,4R*)-4-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-2- oxopi rrolidin-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,18 (2H, t, J = 88,6 Hz), 3,28 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,42 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,79 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 4,62 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,99-7,05 (2H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,68 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 392 (MH+).
1-81
H H p fíTt> CM F OH 1-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-1- hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5- il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 81,74-1,81 (1H, m), 2,28-2,36 (1H, m), 2,62-2,69 (1H, m), 2,79-2,86 (1H, m), 3,18 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,46 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,74 (1H, c, J = 10,0 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 11,3, 8,9 Hz), 4. 98 (1H, c, J = 6,3 Hz), 5,28 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,99-7,05 (3H, m), 7,337,38 (3H, m), 7,95 (1H, s), 8,79 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 388 (MH+).
1-82
H H p FjaNij^ 1-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3- dihidro-IH-inden-5-il)-2- oxopi rrolidin-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,96-2,04 (2H, m), 2,80 (4H, c, J = 8,2 Hz), 3,18 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,72 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,3, 8,9 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,99-7,05 (3H, m), 7,32-7,37 (3H, m), 7,94 (1H, s), 8,69 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 372 (MH+).
[Tabla 74]
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-83
H n 9 (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro- 2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(p-tolil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,19 (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,15 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,42 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,61-3,68 (1H, m), 4,50-4,56 (3H, m), 6,46 (1H, s a), 6,62 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,92 (1H, s), 8,52 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 370 (MH+). [a]o28=-158 (c 0,20, EtOH)
1-84
H H P jCrYrV (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*, 4R*)-4-(6-fluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,04-3,21 (3H, m), 3,43 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,66-3,73 (1H, m), 4,51-4,56 (3H, m), 6,63 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7,29 (1H, s a), 7,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7,94 (1H, s), 9,70 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 381 (MH+). [a]o27=-138 (c 0,12, EtOH)
1-85
imagen154
(-)-1-(benzo[b] tiofen-2-il)-3- [(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-di hidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-il]urea
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,12 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,18 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,44 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,69-3,76 (1H, m), 4,52-4,56 (3H, m), 6,62-6,64 (2H, m), 7,01 (1H, s a), 7,07 (1H, dd, J = 7,9, 7,4 Hz), 7,20 (1H, dd, J =
7,9, 7,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,95 (1H, s), 10,21 (1H, s a).
EM (IEN+) m/z: 412 (MH+). [a]o29=-128 (c 0,14, EtOH)
[Tabla 75]
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
1-86
H H O jorp- yhF Meo (+)-1-[(3R*,4S*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(p- tolil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,18 (3H, s), 3,29-3,49 (2H, m), 3,71-3,78 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,56 (1H, dd, J 11,0, 8,6 Hz), 6,41 (1H, d a, J = 8,6 Hz), 6,73 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6. 98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,51 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 376 (MH+). [a]o25+108 (c 0,13, EtOH)
1-87
>°/A b (+)-1-[(3R*,4S*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-fenilurea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,30 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,45 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,75 (3H, s), 3,76-3,82 (m, 1H), 4,57 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,86 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,6, 7,3 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (1H, s), 8,62 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 362 (MH+). [a]o24 = + 153 (c 0,10, EtOH)
<Ejemplo 2-1> 5
[Fórmula Química 123]
imagen155
10 (+)-trans-1-(4-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il]urea
(-)-trans-1-(4-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il]urea
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 1-1 usando ácido (±)-trans-4-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-2- 15 oxopirrolidin-3-carboxílico en lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico para obtener
(+)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il]urea.
La (±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il]urea obtenida se sometió a resolución óptica por cromatografía líquida de alto rendimiento (éter metílico ferc-butílico : etanol = 4 : 1, velocidad de flujo: 15,0 20 ml) usando una columna para la separación de los enantiómeros (Daicel Corporation, CHIRALPAK ID). Se obtuvo un isómero A(+) con un tiempo de retención de 6,94 minutos y un isómero B(-) con un tiempo de retención de 16,14 minutos que correspondían a los compuestos del título en forma de sólido de color blanco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Isómero A(+):
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 0,78 (3H, s), 1,22 (3H, s), 3,26 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,72 (3H, s), 4,88 (1H, dd, J = 12,1, 9,1 Hz), 6,31 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9,1, 4,8 Hz), 8,01 (1H, s), 8,48 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 372 (MH+). [a]D25 = +133 (c 0,21, CHCia) Isómero B(-):
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,78 (3H, s), 1,22 (3H, s), 3,26 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,72 (3H, s), 4,88 (1H, dd, J = 12,1, 9,1 Hz), 6,31 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9,1, 4,8 Hz), 8,01 (1H, s), 8,48 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 372 (MH+). [a]D25 = -147 (c 0,21, CHCia)
<Ejemplo 3-1>
[Fórmuia Química 124]
imagen156
(+)-trans-1-(4-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespi ro[4.4]nonan-3-il]urea (-)-trans-1-(4-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.4]nonan-3-il]urea
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 1-1 usando ácido (+)-trans-4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1- azaespiro[4.4]nonan-3-carboxílico en lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico para obtener (+)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.4]nonan-3-il]urea. La (+)-trans-1-(4-
fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.4]nonan-3-il]urea obtenida se sometió a resolución óptica por cromatografía líquida de alto rendimiento (éter metílico ferc-butílico : etanol = 4 : 1, velocidad de flujo: 20,0 ml) usando una columna para la separación de los enantiómeros (CHIRALPAK ID). Se obtuvo un isómero A(+) con un tiempo de retención de 9,02 minutos y un isómero B(-) con un tiempo de retención de 14,27 minutos que correspondían a los compuestos del título en forma de sólido de color blanco.
Isómero A(+):
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,05-1,81 (8H, m), 3,45 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,71 (3H, s), 4,82 (1H, dd, J =
12.1, 9,1 Hz), 6,31 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,02 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,1
Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9,1, 4,8 Hz), 8,28 (1H, s), 8,47 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 398 (MH+).
HRMS (IEN+) para C22H25FNaOa (MH+): calculado, 398,18799; encontrado, 398,18738.
[a]D24 = +124 (c 0,31, CHCl3).
Isómero B(-):
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,05-1,81 (8H, m), 3,45 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,71 (3H, s), 4,82 (1H, dd, J =
12.1, 9,1 Hz), 6,31 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,02 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,1
Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9,1,4,8 Hz), 8,28 (1H, s), 8,47 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 398 (MH+).
HRMS (IEN+) para C22H25FNaOa (MH+): calculado, 398,18799; encontrado, 398,18880.
[a]D24 = -125 (c 0,31, CHCh).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
<Ejemplo 4-1>
imagen157
(+)-trans-1-(4-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]decan-3-il]urea
(-)-trans-1-(4-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]decan-3-il]urea
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 1-1 usando ácido (±)-trans-4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1- azaespiro[4.5]decan-3-carboxílico en lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico para obtener (±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]decan-3-il]urea. La (±)-trans-1-(4-
fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]decan-3-il]urea obtenida se sometió a resolución óptica por cromatografía líquida de alto rendimiento (éter metílico ferc-butílico : etanol = 85 : 15, velocidad de flujo: 15,0 ml) usando una columna para la separación de los enantiómeros (CHIRALPAK ID). Se obtuvo un isómero A(+) con un tiempo de retención de 12,16 minutos y un isómero B(-) con un tiempo de retención de 17,07 minutos que correspondían a los compuestos del título en forma de sólido de color blanco.
Isómero A(+):
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,55-0,67 (1H, m), 0,76-0,92 (1H, m), 1,29-1,71 (8H, m), 3,14 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,72 (3H, s), 4,89 (1H, dd, J = 12,2, 8,6 HzH), 6,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9,1,4,8 Hz), 8,01 (1H, s), 8,48 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 412 (MH+).
HRMS (IEN+) para C23H27FN3O3 (MH+): calculado, 412,20364; encontrado, 412,20364.
[a]D25 = +133 (c 0,32, CHCh).
Isómero B(-):
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,55-0,67 (1H, m), 0,76-0,92 (1H, m), 1,29-1,71 (8H, m), 3,14 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,72 (3H, s), 4,89 (1H, dd, J = 12,2, 8,6 Hz), 6,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 9,1, 4,8 Hz), 8,01 (1H, s), 8,48 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 412 (MH+).
HRMS (IEN+) para C23H27FN3O3 (MH+): calculado, 412,20364; encontrado, 412,20416.
[a]D25 = -137 (c 0,31, CHCl3).
<Ejemplo 5-1>
[Fórmula Química 126]
imagen158
O
(-)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metilsulfinilfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se añadió ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) (70 mg) a una solución de 1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4- metiltiofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea (100 mg) en diclorometano (5 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución saturada de carbonato ácido de sodio se añadió a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con una mezcla de diclorometano-metanol. El extracto se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 5 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (85 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,71 (3H, s), 3,23 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,50-3,68 (2H, m), 4,55 (1H, dd, J = 11,5, 8,5 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,32-7,37 (2H, m), 7,58-7,64 (4H, m), 7,97 (1H, s), 8,59 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 376 (MH+).
[a]o26= -168 (c 0,14, EtOH).
<Ejemplo 6-1>
[Fórmula Química 127]
imagen159
(-)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S ,4R )-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea
Se añadió ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) (140 mg) a una solución de 1-(4-fluorofenil)-3-[(3S ,4R )-4-(4- metiltiofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea (84 mg) en diclorometano (5 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución saturada de carbonato ácido de sodio se añadió a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con una mezcla de diclorometano-metanol. El extracto se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 5 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (67 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 3,19 (3H, s), 3,25 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,55 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,64-3,72 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J = 10,9, 8,5 Hz), 6,49 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (1H, s), 8,61 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 392 (MH+).
[a]o26= -189 (c 0,14, EtOH).
<Ejemplo 7-1>
[Fórmula Química 128]
F,CO
imagen160
(-)-1-[(3S ,4R )-4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea
Se añadió isocianato de 4-(trifluorometoxi)fenilo (36 pl) a una solución de (-)-(3S*,4R*)-3-amino-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)pirrolidin-2-ona (58 mg) en tetrahidrofurano (2,4 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (94 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,27-3,31 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,74 (3H, s), 3,76-3,84 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (1H, s), 8,89 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 446 (MH+).
[a]o27= -150 (c 0,10, EtOH).
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 7-1 usando el isocianato correspondiente para obtener los 5 siguientes Ejemplos 7-2 a 7-14.
Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en las Tablas 76 a 80.
10
[Tabla 76]
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
7-2
H H O u MeC> (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-fenilurea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,30 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,45 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,75 (3H, s), 3,76-3,82 (m, 1H), 4,57 (1H, dd, J 11,0, 8,6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,86 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,6, 7,3 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (1H, s), 8,62 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 362 (MH+). [a]D27 =-162 (c 0,10, EtOH)
7-3
H H p /VNvN^ Me | T II [ NH Me MeO (-)-1-[4-(íerc-butil)fenil]-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,21 (9H, s), 3,27-3,48 (2H, m), 3,71-3,80 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,56 (1H, dd, J = 11,0, 8,0 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,73 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,17-7,23 (4H, m), 8,04 (1H, s), 8,51 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 418 (MH+). [a]D27 =-117 (c 0,11, EtOH)
7-4
H H O rrNxN^H <p^F MeO7 éster etílico del ácido (-)-4- {(3S*,4R*)-3-[4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]ureido}benzoico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,28 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,28-3,39 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,78-3,86 (1H, m), 4,23 (2H, c, J = 6,8 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, s), 9,13 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 434 (MH+). [a]D27 =-161 (c 0,10, EtOH)
[Tabla 77]
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
7-5
H H P [ TT [\jh MeO (-)-1-[(1,1'-b ifenil)-4-il]-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,29-3,34 (1H, m), 3,46 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,81 (1H, c, J = 8,6 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 8,6, 8,6 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,38-7,43 (4H, m), 7,50 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,07 (1H, s), 8,75 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 438 (MH+). [a]D27 =-168 (c 0,10, EtOH)
7-6
H H ,9 Me^Xj fTTvNH ° P^F MeO (-)-1-(4-acetilfenil)-3-[(3 S*, 4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,45 (3H, s), 3,26-3,31 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,74 (3H, s), 3,81 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 9,2, 8,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (1H, s), 9,11 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 404 (MH+). [a]D27 =-153 (c 0,10, EtOH)
7-7
H H O0W" y~rF MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro- 4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-fenoxifenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,30 (1H, t, J=9,2 Hz), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,79 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,57 (1H, t, J = 8,6 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,88-6,91 (4H, m), 7.05 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,30-7,35 (4H, m), 8.05 (1H, s), 8,67 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 454 (MH+). [a]D27 =-163 (c 0,10, EtOH)
[Tabla 781
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
7-8
h h 9 1X<Q-nh MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(3- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,28-3,33 (1H, m), 3,40-3,49 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,81 (1H, c, J 9,5 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,0, 8,0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,64-6,70 (1H, m), 6,74 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7,17-7,23 (1H, m), 7,32-7,37 (1H, m), 8.07 (1H, s), 8,90 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 380 (MH+). [a]D27 =-152 (c 0,10, EtOH)
7-9
H H O fX7 fQ-nh MeO7 (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(3,4- difluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,27-3,36 (1H, m), 3,40-3,48 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,81 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 9,2, 8,6 Hz), 6. 60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,97-7,03 (1H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,91 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 398 (MH+). [a]D27 =-138 (c 0,10, EtOH)
[Tabla 791
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
7-10
H H O xyiY- yj F MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4- etilfenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,11 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,49 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,30 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,77 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H, s), 8,53 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 390 (MH+). [a]D27=-134 (c 0,10, EtOH)
7-11
H H 9 UfoX“ MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(m- tolil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,20 (3H, s), 3,27-3,33 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,76-3,82 (1H, m), 4,56 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,69 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,73 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,02-7,10 (2H, m), 7,18 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,53 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 376 (MH+). [a]D25=-135 (c 0,22, EtOH)
7-12
H H P NCwNv^ rA u MeO (-)-1-(3-ciano fenil)-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,25-3,35 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,783,87 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,30-7,33 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,52-7,57 (1H, m), 7,85 (1H, s), 8,07 (1H, s), 9,08 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 387 (MH+). [a]D25 =-86 (c 0,13, EtOH)
[Tabla 801
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
7-13
H H <? M e N v N *■- Oí U y)~F MeO (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(3- metoxifenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,27-3. 33 (1H, m), 3. 44 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,80 (1H, t, J = 9,8 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,43-6,47 (2H, m), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,80-6,83 (1H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,63 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 392 (MH+). [a]D26=-173 (c 0,14, EtOH)
7-14
h h ,9 l^YrL MeY ° Y íYf MeO^ (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-5- metoxipi ridi n-2-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(p- tolil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,18 (3H, s), 3,38 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,47 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,83 (3H, s), 3,90-4,01 (1H, m), 4,50 (1H, dd, J = 10,1,8,3 Hz), 6,51 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (2H, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 12,2, 2,4 Hz), 7,93 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,53 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 359 (MH+). [a]D26=-177 (c 0,10, EtOH)
<Ejemplo 8-1> 5
[Fórmula Química 129]
imagen161
MeO
10 (-)-1 -(5-Clorotiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopi rrolidi n-3-il]urea
Se añadieron trietilamina (51 pl) y azida de difenilfosforilo (83 pl) a una solución de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (60 mg) en tolueno (3,7 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La temperatura de reacción se calentó hasta 100 °C, y la solución de reacción después se 15 agitó durante 1 hora. Se añadió (-)-(3S*,4R*)-3-amino-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (71 mg) y la solución de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró, y el residuo después se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (45 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,27-3,31 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,80-3,88 (1H, m), 4,52 (1H, dd, J = 11,0, 9,2 Hz), 6,20 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,71-6,81 (4H, m), 8,06 (1H, s), 9,94 (1H, s).
5 EM (IEN+) m/z: 402 (MH+).
[a]o27= -135 (c 0,11, EtOH)
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 8-1 usando el compuesto ácido carboxílico y la amina correspondientes y para obtener los siguientes Ejemplos 8-2 a 8-3. Las estructuras y datos espectrales de los 10 mismos se muestran en la Tabla 81.
[Tabla 81]
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
8-2
H H P ci'~\jr x x2nh MeO (-)-1-(5-cloroti ofen-2-i l )-3- [(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-5- metoxipi ridi n-2-il)-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,30-3,37 (1H, m), 3,46 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,83 (3H, s), 3,96-4,03 (1H, m), 4,48 (1H, d, J = 10,4 Hz), 6,05-6,15 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,00-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 11,6, 2,4 Hz), 7,89 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,3-10,6 (1H, m). EM (IEN+) m/z: 385 (MH+). [a]o26=-166 (c 0,10, EtOH)
8-3
H H O cprrt" C/~f MeO (-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3- [(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-5- metoxipi ridi n-2-il)-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,39 (1H, t, J= 9,2 Hz), 3,49 (1H, t, J=9,2 Hz), 3,83 (3H, s), 4,00-4,07 (1H, m), 4,57 (1H, t, J = 9,2 Hz), 6,65 (1H, s), 6,98-7,06 (1H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,38-7,42 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,98 (1H, s), 8,208,23 (1H, m), 10,19 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 401 (MH+). [a]o27=157 (c 0,11, EtOH)
<Ejemplo 9-1>
15
[Fórmula Química 130]
imagen162
20
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 8-1 usando ácido 4-metilbenzoico en lugar de ácido 5- clorotiofen-2-carboxílico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,18 (3H, s), 3,29-3,49 (2H, m), 3,71-3,78 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,56 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,41 (1H, d a, J = 8,6 Hz), 6,73 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 25 8,04 (1H, s), 8,51 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 376 (MH+).
[a]o27= -144 (c 0,10, EtOH)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen163
MeO
(-)-1-[(3S ,4R )-4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-[4-(hidroximetil)fenil]urea
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,0 ml, 1,04 mol/l hexano solución) a una solución de éster etílico de ácido (- )-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureido}benzoico (87 mg) en diclorometano (2,5 ml) en enfriamiento con hielo para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió una solución acuosa al 10 % de tartrato de sodio y potasio y acetato de etilo a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 50 : 1 seguido por acetato de etilo : metanol = 4 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (66 mg).
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) 5 3,30 (1H, dd, J = 9,8, 9,2 Hz), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,75-3,81 (1H, m), 4,36 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 4,99 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,73 (2H, d, J = 11,0 H), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H, s), 8,58 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 392 (MH+).
[a]o27= -159 (c 0,10, EtOH)
<Ejemplo 11-1>
[Fórmula Química 132]
imagen164
MeO
(-)-4-{3-[(3S ,4R )-4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureido}-N-metilbenzamida
Una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l (0,28 ml) se añadió a una solución de éster etílico de ácido (-)-4- {3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureido}benzoico (100 mg) en metanol (2,4 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 60 °C durante 9 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l al residuo en enfriamiento con hielo para acidificar la mezcla (pH: 1), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener ácido 4-{3-[(3S ,4R )-4- (2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureido}benzoico como compuesto intermediario.
Se añadió hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio (HATU) (92 mg) a una solución del ácido 4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]ureido}benzoico obtenido (45 mg), metilamina (45 pl, solución acuosa 12 M/L), y diisopropiletilamina (DIEA) (40 pl) en N,N-dimetilformamida (1,1 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (17 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,72 (3H, s), 3,55-3,25 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,76-3,86 (1H, m), 4,52-4,61 (1H, m), 6,61 (1H, s a), 6,70-6,79 (2H, m), 7,34-7,41 (2H, m), 7,63-7,71 (2H, m), 8,07 (1H, s), 8,16-8,23 (1H, s a), 8,93 (1H, s
a).
EM (IEN-) m/z: 417 (M-H)'.
[a]o28= -159 (c 0,10, DMSO)
5
10
15
20
25
30
[Fórmula Química 133] O
imagen165
MeO'
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-Etil-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea
Se añadió ácido trifluoroacético (0,4 ml) a una solución de éster ferc-butílico de ácido [(3S*,4R*)-1-etil-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico (63 mg) en diclorometano (2 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio al residuo para ajustar el pH de la fase acuosa a 9. Se añadió isocianato de 4-fluorofenilo (20 pl) a la solución bifásica, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 4 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (48 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,31-3,45 (2H, m), 3,52-3,61 (1H, m), 3,71-3,77 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,24 (1H, dd, J = 9,8, 6,7 Hz), 6,13 (1H, s a), 6,76 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,06-7,10 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, s a).
EM (IEN+) m/z: 372 (MH+).
[a]D24= -135 (c 0,30, EtOH).
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 12-1 usando el compuesto Boc correspondiente para obtener los siguientes Ejemplos 12-2 a 12-15.
Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en las Tablas 82 a 87.
[Tabla 82]
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
12-2
H H P MeO éster etílico del ácido 2- {(3S*,4R*)-3-[3-(4- fluorofenil)ureido]-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 1-il}acético RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,61 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,72 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,79 (3H, s), 3,81-3,89 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,17-4,25 (2H, m), 4,37 (1H, d, J =17,8 Hz), 4,39-4,43 (1H, m), 6,12 (1H, s a), 6,73 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05-7,09 (2H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 430 (MH+).
[Tabla 83]
E¡. n.°
Est. Nombre químico D.F.
12-3
rxy iXN coí' MeO éster etílico del ácido 2- {(3S*,4R*)-3-[3-(4- fluorofenil)ureido]-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 1-il}-2-metilpropiónico RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 1,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,52 (3H, s), 1,57 (3H, s) 3,38 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,68 (1H, c, J = 9,2 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (1H, t, J = 8,6 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,80 (1H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 5.87 (1H, d a, J = 8,6 Hz), 6,73 (2H, t, J = 9,2 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, dd, J = 9,2, 4,9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7.88 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 458 (MH+).
12-4
imagen166
(-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3 S*,4R*)-1-( 1 -hidroxi-2- metilpropan-2-il)-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]urea
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 1,39 (3H, s), 1,41 (3H, s), 3,42-3,53 (2H, m), 3,71 (1H, c, J = 9,6 Hz), 3,80 (3H, s), 3,98-4,06 (2H, m), 4,17-4,24 (2H, m), 6,49 (1H, s a), 6,70-6,75 (2H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03-7,08 (2H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 416 (MH+).
[a]o27 =-113 (c 0,31, EtOH).
[Tabla 84]
Ej. n.°
Est.
Nombre químico
D.F.
12-5
imagen167
(-)-1-[4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-fluorofenil)urea
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,13 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,31 (3H, s), 3,72-3,76 (1H, m), 4,18-4,23 (1H, m), 4,61 (1H, dd, J = 9,8, 6,7 Hz), 6,04 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6. 66 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,97-7,05 (2H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 8,06 (1H, s), 8,65 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 380 (MH+).
[a]d-2 39 (c 0,10, EtOH)
12-6
imagen168
(+)-1-[4-(2,6-difluoro-4-
metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-
il]-3-(4-fluorofenil)urea
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,13 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,31 (3H, s), 3,72-3,76 (1H, m), 4,18-4,23 (1H, m), 4,61 (1H, dd, J = 9,8, 6,7 Hz), 6,04 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6. 66 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,97-7,05 (2H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 8,06 (1H, s), 8. 65 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 380 (MH+).
[a]d25+188 (c 0,10, EtOH)
12-7
(-)-1-[4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(p-tolil)urea
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,17 (3H, s), 3,12 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,71 (3H, s), 3,72-3,76 (1H, m), 4,17-4,23 (1H, (1H, dd, J = 9,8, 6,7 Hz), 6,01 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,66 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz). 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,49 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 376 (MH+).
[a]d26-142 (c 0,12, EtOH)
[Tabla 85]
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
12-8
H H O Me''^ FvV"'/ \__fF (+)-cis MeO (+)-1-[4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-(p-tolil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,17 (3H, s), 3,12 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,71 (3H, s), 3,723,76 (1H, m), 4,17-4,23 (1H, m), 4,61 (1H, dd, J = 9,8, 6,7 Hz), 6,01 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,66 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,49 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 376 (MH+). [a]D26 +125 (c 0,11, EtOH)
12-9
H H p A/nynv^ orey // F (-)-cis MeCi (-)-1-[4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]-3-fenilurea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,13 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,71 (3H, s), 3,74 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 4,21 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 9,8, 6,7 Hz), 6,08 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,66 (2H, d, J = 13,8 Hz), 6,85 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,17 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,23 (2H, t, J = 7,3 Hz), 8,06 (1H, s), 8,62 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 362 (MH+). [a]D26-201 (c 0,10, EtOH)
[Tabla 86]
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
12-10
H H O an> \ /rF (+)-cis MeO (+)-1-[4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3- fenilurea RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) 5 3,13 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,71 (3H, s), 3,74 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 4,21 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 9,8, 7,3 Hz), 6,08 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,66 (2H, d, J = 13,8 Hz), 6,85 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,17 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,23 (2H, t, J = 7,3 Hz), 8,05 (1H, s), 8,62 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 362 (MH+). [a]D26 +242 (c 0,10, EtOH)
12-11
H H ü MeO <-)-CÍS (-)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4- metoxifenil)-2- oxopi rrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,29 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,67-3,72 (5H, m), 4,59 (1H, t, J = 6,7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,10 (1H, s), 8,74 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 360 (MH+). [a]D25-2 60 (c 0,10, EtOH)
12-12
H H í? J& D> MeO ( + )-CÍS (+)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4- metoxifenil)-2- oxopi rrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,29 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,67-3,72 (5H, m), 4,59 (1H, t, J = 6,7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,10 (1H, s), 8,74 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 360 (MH+). [aK5 +2 35 (c 0,10, EtOH)
[Tabla 87]
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
12-13
H H ? fjOíj> MeO (+)-CÍS (+)-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,25-3,29 (1H, m), 3,68-3,72 (5H, m), 4,59 (1H, t, J = 6,7 Hz), 5,69 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,00-7,06 (4H, m), 7,28-7,31 (2H, m), 8,09 (1H, s), 8,59 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 344 (MH+). [a]d25+2 88 (c 0,10, EtOH)
12-14
H H 9 T Y ,NH MeO^ (+)-C¡S (+)-1-[4-(4-metoxifenil)-2- oxopi rrolidin-3-il]-3-(p- tolil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,19 (3H, s), 3,26-3,29 (1H, m), 3,69-3,71 (5H, m), 4,59 (1H, t, J = 6,7 Hz), 5,67 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,44 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 340 (MH+). [a]d25 +177 (c 0,12, EtOH)
5
10
15
20
25
30
35
12-15
imagen169
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-[1-(2- h i d roxi eti l)-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin- 3-il]urea
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,29-3,39 (2H, m), 3,46 (1H, d, J 9,8 Hz), 3,57 (2H, c, J = 5,5 Hz), 3,66 (1H, t, J = 8,0 Hz), 3,69 (3H, s), 3,86 (1H, dd, J = 10,4, 6,7 Hz), 4,69 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,86 (1H, s a), 5,76 (1H, s a),
6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,00-7,06 (4H, m), 7,29 (2H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 8,65 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 388 (MH+).
[a]d25 + 155 (c 0,11, EtOH)
<Ejemplo 13-1>
[Fórmula Química 134]
imagen170
Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) a una solución de éster etílico de ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il]propiónico (651 mg) en diclorometano (12 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio al residuo para ajustar el pH de la fase acuosa a 9. Se añadió isocianato de 4- fluorofenilo (180 pl) a la solución bifásica, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 1 seguido por 1 : 3), para obtener un isómero A (298 mg) como fracción menos polar y un isómero B (276 mg) como fracción más polar que correspondían a los compuestos del título en forma de un sólidos blancos.
Isómero A:
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,35 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,563,64 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,79 (3H, s), 4,13-4,21 (2H, m), 4,84 (1H, c, J = 7,4 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 5,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 4,9, 9,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,87 (1H, s a).
EM (IEN+) m/z: 444 (MH+).
[a]D25 = -102 (c 0,21, EtOH).
Isómero B:
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,28 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,52 (3H, d, J = 7,9 Hz), 3,52 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,80 (3H, s), 3,77-3,88 (2H, m), 4,16-4,22 (3H, m), 4,90 (1H, c, J = 7,9 Hz), 6,13 (1H, d a, J = 6,7 Hz), 6,72-6,77 (2H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,04-7,08 (2H, m), 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,72 (1H, s a).
EM (IEN+) m/z: 444 (MH+).
[a]D25 = -94 (c 0,21, EtOH).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen171
Se añadieron ácido trifluoroacético (1,5 ml) y agua (0,5 ml) a una solución de éster ferc-butílico de ácido (±)-trans-1- {2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]etil}-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico (1,2 g) en diclorometano (2 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio al residuo para ajustar el pH de la fase acuosa a 9, y se añadió una mezcla de acetato de etilo-metanol (5 : 1) (10 ml). Se añadió isocianato de 4-clorofenilo (396 mg) a la solución bifásica, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo seguido por acetato de etilo : metanol = 4 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (500 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,13-3,20 (1H, m), 3,35-3,45 (3H, m), 3,52 (2H, c, J = 5,7 Hz), 3,61 (1H, t, J = 6,7 Hz), 3,71 (3H, s), 4,57 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,75 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,71 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 404 (MH+).
<Ejemplo 15-1>
[Fórmula Química 136]
O
imagen172
O
imagen173
N
"""V-OH
isómero B
(+)-trans
(+)-trans-1-(4-Clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea
(-)-trans-1-(4-Clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea
Se sometió (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea a resolución óptica por cromatografía líquida de alto rendimiento (hexano : etanol = 1 : 1, velocidad de flujo: 15,0 ml) usando una columna para la separación de los enantiómeros (CHIRALPAK ID). Se obtuvo un isómero A(-) con un tiempo de retención de 7,91 minutos y un isómero B(+) con un tiempo de retención de 17,78 minutos que correspondían a los compuestos del título como sólidos blancos.
Isómero A(-):
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,13-3,20 (1H, m), 3,35-3,45 (3H, m), 3,52 (2H, c, J = 5,7 Hz), 3,61 (1H, t, J = 6,7 Hz), 3,71 (3H, s), 4,57 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,75 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,71 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 404 (MH+).
[a]o25= -140 (c 0,1, EtOH)
Isómero B(+):
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,13-3,20 (1H, m), 3,35-3,45 (3H, m), 3,52 (2H, c, J = 5,7 Hz), 3,61 (1H, t, J = 6,7 Hz), 3,71 (3H, s), 4,57 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,75 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,71 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
EM (IEN+) m/z: 404 (MH+).
[a]D26= +140 (c 0,1, EtOH) <Ejemplo 16-1>
[Fórmula Química 137]
H H 0
M M
II \ NT 'C02H
MeO
imagen174
Ácido (-)-2-{(3S ,4R )-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético
Una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l (0,6 ml) se añadió a una solución de éster etílico de ácido 2- {(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético (258 mg) en metanol (3,0 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l a la solución de reacción para acidificar la solución de reacción (pH: 1), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto en bruto se lavó con éter diisopropílico, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (228 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,34 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,44-3,51 (1H, m), 3,63 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,71 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,05 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,51-4,56 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 8,58 (1H, s), 12,9 (1H, s a).
EM (IEN+) m/z: 402 (MH+).
[a]D24 = -90 (c 0,31, EtOH).
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 16-1 usando el compuesto éster correspondiente para obtener los siguientes Ejemplos 16-2 a 16-3. Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en la Tabla 88.
[Tabla 88]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
16-2
H H F° CO;H O- MeÜ ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-3-[3- (4-fluorofenil)ureido]-2- oxopirrolidin-1 -il}acético RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,513,60 (2H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,87 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,12 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,61 (1H, s a), 6,71-6,6.78 (2H, m), 7,01 (2H, t, J = 9,2 Hz), 7,33 (2H, dd, J = 9,2, 4,9 Hz), 8,68 (1H, s), 12,9 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 438 (MH+). [a]D2® =-115 (c 0,08, EtOH)
16-3
H H ,9 ^C0=H o^F ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6- fluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3- (4-fluorofenil)ureido]-2- oxopirrolidin-1 -il}acético RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,12 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,40-3,52 (1H, m), 3,59 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,66 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,90 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,03 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,55 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,61-4,65 (1H, m), 6,60-6,70 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,32-7,37 (3H, m), 8,67 (1H, s), 12,99 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 432 (MH+). [a]D26 =-120 (c 0,13, DMSO)
5
10
15
20
25
30
imagen175
(-)-2-{(3S ,4R )-3-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilacetamida
Se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (46 mg), metilamina (0,5 ml, 2 mol/l, solución en tetrahidrofurano) y 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (53 mg) a una solución de ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il)acético (103 mg) en tetrahidrofurano (1,3 ml) en enfriamiento para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se purificó mediante TLC preparativa (cloroformo : metanol = 9 : 1), y el producto en bruto se lavó con éter diisopropílico, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (81 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,83 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 9,8, 6,7 Hz), 3,57 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,77 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,80 (3H, s), 3,88-3,94 (1H, m), 4,00 (1H, t, J = 9,8 Hz), 4,64 (1H, d, J = 17,1 Hz), 6,67 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, s a), 7,87 (1H, d, J = 4,9 Hz).
EM (IEN+) m/z: 415 (MH+).
[a]D25 = -152 (c 0,31, EtOH).
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 17-1 usando el compuesto ácido carboxílico y y la amina correspondientes para obtener los siguientes Ejemplos 17-2 a 17-3. Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en la Tabla 89.
[Tabla 89]
n.° de ref.
Est. Nombre químico D.F.
17-2
H H ° jPXNtV^ fY \—NH O Me i MeO (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro- 4-metoxifenil)-3-[3-(4- fluorofenil)ureido]-2- oxopirrolidin-1-il}-N- metilacetamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,61 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,49-3,58 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,82 (1H, c, J = 10,4 Hz), 3,88 (2H, s), 4. 60 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,68 (1H, s a), 6,71-6,79 (2H, m), 7,01 (2H, t, J = 9,2 Hz), 7,33 (2H, dd, J = 9,2, 4,9 Hz), 7,92 (1H, c, J = 4,9 Hz), 8,85 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 451 (MH+). [a]D2V =-156 (c 0,11, EtOH)
17-3
H H 0 ....... . N .. .. N. ' N —. f ""■■■■'' ° y ;:-NHa ..—... 0 V: '"--f O'’ (-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4- fluorofenil)ureido]-2- oxopirrolidin-1-il}acetamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,13 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,27-3,39 (1H, m), 3,56 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,68-3,75 (1H, m), 3,78 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,86 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,55 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 10,7, 8,9 Hz), 6,59-6,64 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,01-7,05 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,34-7,43 (4H, m), 8,77 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 431 (MH+). [a]D22 =-145 (c 0,11, EtOH)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
H H P Me
,N ^ J J*
Y \ n^co2h
O '
\
MeO' isómero A
Ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico (isómero A)
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 16-1 usando éster etílico de ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4- fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico (isómero A) en lugar de éster etílico de ácido 2- {(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,35 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,27-3,41 (2H, m), 3,61 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,71 (3H, s), 4,58 (1H, c, J = 7,4 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,31-7,36 (4H, m), 8,46 (1H, s), 12,8 (1H, s a).
EM (IEN+) m/z: 416 (MH+).
[a]D25 = -103 (c 0,33, EtOH).
<Ejemplo 19-1>
[Fórmula Química 140]
H H ¡? Me u
X N
T 1 'Me
O
O
MeO isómero A
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isómero A)
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 17-1 usando ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4- (4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico (isómero A) en lugar de ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]- 4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,29 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,62 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,28 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,43-3,51 (1H, m), 3,68 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,71 (3H, s), 4,48-4,55 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,31-7,38 (4H, m), 7,83 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,67 (1H, s a).
EM (IEN+) m/z: 429(MH+).
[a]D25 = -199 (c 0,34, EtOH).
<Ejemplo 20-1>
[Fórmula Química 141]
H H 9 Me
'N^N"v
II f NT 'C02H O '
\
MeO' isómero B
Ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico (isómero B)
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 16-1 usando éster etílico de ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4- fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico (isómero B) en lugar de éster etílico de ácido 2- {(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético para obtener el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,36 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,20 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,43-3,50 (1H, m), 3,68-3,74 (1H,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
m), 3,72 (3H, s), 4,49 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 4,62 (1H, c, J = 7,4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, t, J = 9,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,32-7,38 (2H, m), 8,61 (1H, s), 12,9 (1H, s a).
EM (IEN+) m/z: 416 (MH+).
[a]D25 =-111 (c 0,32, EtOH).
<Ejemplo 21-1>
[Fórmula Química 142]
imagen176
Me
(-)-2-{(3S ,4R )-3-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isómero B)
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 17-1 usando ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4- (4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico (isómero B) en lugar de ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]- 4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,29 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,57 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,24 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,34-3,44 (1H, m), 3,66 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,72 (3H, s), 4,56 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,6, 9,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, t, J = 9,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34-7,38 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,60 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 429 (MH+).
[a]D25= -94 (c 0,30, EtOH).
<Ejemplo 22-1>
[Fórmula Química 143]
H H /YMe Mp
N^C02H
imagen177
Ácido 2-{(3S ,4R )-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropiónico
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 16-1 usando éster etílico de ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4- fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropiónico en lugar de éster etílico de ácido 2- {(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}propiónico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,36 (1H, t, J = 9,2 Hz ), 3,60-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,783,86 (1H, m), 4,60-4,68 (1H, m), 6,06 (1H, s a), 6,72-6,78 (2H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07-7,13 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (1H, s a).
EM (IEN+) m/z: 430 (MH+).
Ejemplo 22-2
[Fórmula Química 144]
Ácido
metilpropanoico
^ Me i Me
Y \ N \ o X-y co2h
imagen178
(-)-2-{(3S ,4R )-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oxopirrolidin-1-il}-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l (0,2 ml) se añadió a una solución de éster etílico de ácido 2- {(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropanoico (18 mg) en metanol (0,2 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l a la solución de reacción para ajustar el pH de la solución de reacción a 1, y la solución de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo resultante, y el precipitado se recogió mediante filtración y se purificó mediante TLC preparativa (cloroformo : metanol = 10 : 1) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (4,4 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,40 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,28-3,37 (1H, m), 3,47-3,59 (1H, m), 3,70 (1H, t, J = 8,3 Hz), 4,53-4,62 (3H, m), 6,64 (1H, d, J = 11,6 Hz), 6,70 (1H, s a), 7,02 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,317,40 (3H, m), 8,73 (1H, s a), 12,47 (1H, s a).
EM (IEN+) m/z: 460 (MH+).
[a]o27= -163 (c 0,09, DMSO)
<Ejemplo 23-1>
[Fórmula Química 145] O
H H
Me Me h
n'f&Y
Me
MeO
(-)-2-{(3S ,4R )-3-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamida
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 17-1 usando ácido 2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-2-metilpropiónico en lugar de ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4- metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}acético para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,53 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,69 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,45-3,49 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,85 (2H, dd, J = 7,3, 4,3 Hz), 3,93-3,98 (1H, m), 6,73 (1H, s a), 6,78 (2H, t, J = 9,2 Hz), 6,89 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,08 (2H, dd, J = 9,2, 4,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,88 (1H, s a).
EM (IEN+) m/z: 443 (MH+).
[a]D29 =-109 (c 0,31, EtOH).
<Ejemplo 24-1>
[Fórmula Química 146]
imagen179
N-Me
MeO
(-)-1-[(3S ,4R )-4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea
Se añadió paladio sobre carbono al 10 % (10 mg) a una solución de éster bencílico de ácido [(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico (100 mg) en etanol (5 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La solución de reacción se filtró sobre Celite, y el disolvente se retiró a presión reducida para obtener (3S*,4R*)-3-amino-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-1-metilpirrolidin-2-ona como un compuesto intermediario oleoso incoloro. Se añadió isocianato de 4- fluorofenilo (28 pl) a una solución de la (3S*,4R*)-3-amino-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-metilpirrolidin-2-ona resultante (66 mg) en tetrahidrofurano (2,6 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (91 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,81 (3H, s), 3,40 (1H, dd, J = 9,8, 9,2 Hz), 3,53 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,73-3,81 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,57 (1H, dd, J = 9,8, 8,6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,97-7,05 (2H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 8,72 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 394 (MH+).
[a]D27 =-143 (c 0,10, EtOH)
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 24-1 usando el compuesto Cbz y el isocianato correspondientes para obtener los siguientes Ejemplos 24-2 a 24-24.
Las estructuras y datos espectrales de los mismos se muestran en las Tablas 90 a 100.
[Tabla 90]
Ej. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
24-2
H H ° M,XJ O- Me O7 (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(p-tolil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,18 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,40 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,52 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,71-3,80 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,56 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,70-6,78 (2H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,59 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 390 (MH+). [aK7 =-120 (c 0,14, EtOH)
24-3
H hl p Nv J 1 N-Me <p^F MeO (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*, 4R*)- 4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1- metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,81 (3H, s), 3,41 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,54 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,75 (3H, s), 3,80 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,58 (1H, t, J = 9,8 Hz), 6,71-6,78 (2H, m), 6,85 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,34 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 401 (MH+). [a]D27 =-176 (c 0,11, EtOH)
24-4
H H ° (í^VNYN*r^ íl N-Me cr u F-? Me O7 (-)-1-(6-cloro pi ridin-3-il)-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,81 (3H, s), 3,41 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,53 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,75 (3H, s), 3,80 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,57 (1H, t, J = 9,8 Hz), 6,70-6,79 (2H, m), 6,94 (1H, s a), 7,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 8,35 (1H, d, J = 3,1 Hz), 9,24 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 411 (MH+). [a]D27 =-197 (c 0,11, EtOH)
[Tabla 91]
E¡. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
24-5
H H ,? ryl fSL“ MeO7 (-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,83 (3H, s), 3,43 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,55 (1H, t, J = 9.8 Hz), 3,75 (3H, s), 3,83 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,60 (1H, t, J = 9,8 Hz)), 6,67 (1H, s), 6,72-6,79 (2H, m), 6,84 (1H, d a, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, td, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,21 (1H, td, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 10,1 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 432 (MH+). [a]D2® =-189 (c 0,10, EtOH)
24-6
H H p /—OH y~pF MeO^ (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-1-(2- hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-fenilurea RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,21-3,28 (1H, m), 3,35-3,44 (1H, m), 3,47-3,63 (4H, m), 3,68-3,75 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,644,68 (1H, m), 4,77 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,87 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,18 (2H, t, J = 7. 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,64 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 406 (MH+). [a]D24--88 (c 0,13, EtOH)
[Tabla 921
Ej. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
24-7
H H 0 í 1 X Pn^ MeAX Cpf MeO (-)-1-[(3S*, 4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-1-(2- hidroxietil)-2-oxopi rrolidi n-3-il]- 3-(p-tolil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,18 (3H, s), 3,20-3,30 (1H, m), 3,33-3,43 (1H, m), 3,45-3,62 (4H, m), 3,67-3,75 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,65 (1H, dd, J = 9,2, 8,6 Hz), 4,77 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,70-6,77 (2H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,53 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 420 (MH+). [ap =-199 (c 0,12, EtOH)
24-8
/—OH íi X Pm^ NC-X^ F'P( )_hF MeO (-)-1-(4-cianofenil)-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-l-(2-hidroxietil)-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,203,28 (1H, m), 3,37-3,46 (1H, m), 3,483,63 (4H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,66 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 4,78 (1H, t, J = 4,9 Hz), 6,70-6,78 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,29 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 431 (MH+). [a]D28 =-148 (c 0,11, EtOH)
[Tabla 931
Ej. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
24-9
H h 9 Pr Vvr\ / OH )}F MeO (-)-1-(6-cloropi ridin-3-il)-3- [(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2- oxopirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,183,28 (1H, m), 3,38-3,46 (1H, m), 3,473,63 (4H, m), 3,73-3,81 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,66 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 4,77 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,71-6,78 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 8,34 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,09 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 441 (MH+). [a]D26 =-153 (c 0,10, EtOH)
imagen180
(-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-
[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-
metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-
oxopirrolidin-3-il]urea
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,203,27 (1H, m), 3,40-3,48 (1H, m), 3,503,64 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,80 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4. 68 (1H, dd, J = 9,8, 8,6 Hz), 4,78 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,67 (1H, s), 6,72-6,79 (2H, m), 6,87 (1H, d a, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, td, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,21 (1H, td, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 10,1 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 462 (MH+).
[a]D28 =-170 (c 0,11, EtOH)
[Tabla 94]
E¡. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
24-11
& L. $ LL (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2-oxo- 1-propilpirrolidin-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,57-1,67 (2H, m), 3,25-3,33 (1H, m), 3,42-3,50 (1H, m), 3,57 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,62-3,70 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,14-4,23 (1H, m), 4,39-4,46 (1H, m), 6,20 (1H, s a), 6,47 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,70-6,77 (2H, m), 7,03-7,10 (2H, m), 7,68 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 422 (MH+). [a]D24 =-126 (c 0,19, EtOH)
24-12
H H p Xf&n s MeC> (-)-1-[(3S*,4R*)-1-bencil-4- (2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 8 3,35-3,45 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,88 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,47 (2H, s), 4,65 (1H, dd, J = 10,4, 8,0 Hz), 5,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,53 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,91 (2H, t, J=9,2 Hz), 7,23-7,36 (7H, m), 7,48 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 470 (MH+). [a]D29 =-109 (c 0,17, EtOH)
24-13
H H .o (0"Fmv F FW n=/ MeC> (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2-oxo- 1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3- il]-3-(4-fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,46 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,55 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,74 (3H, s), 3,88 (1H, c, J = 9,6 Hz), 4,51 (1H, d, J=15,9 Hz), 4,61-4,69 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,74 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,03 (2H, td, J = 7,6, 2,2 Hz), 7,29-7,37 (4H, m), 7,81 (1H, td, J=7,6, 1,8 Hz), 8,54 (1H, c, J = 2,2 Hz), 8,74 (1H, s). EM(IEN+) m/z: 470 (MH+). [a]D30 =-142 (c 0,10, EtOH)
[Tabla 95]
E¡. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
24-14
H H P iYiNrv FX^> Fok_y "Ym. 0 O MeO (-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-1- [(metilsulfonil)metil]-2- oxopirrolidin-3-il}-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,31 (3H, s), 3,67 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,76 (3H, s), 3,85 (1H, t, J = 8,9 Hz), 4,02 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 11,0, 7,9 Hz), 4,71 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,82 (1H, d, J = 14,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,77 (2H, d, J = 10,0 Hz), 7,03 (2H, dt, J = 14,5, 3,7 Hz), 7,33-7,36 (2H, m), 8,89 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 472 (MH+). [a]D28 =-2 03 (c 0,10, EtOH)
imagen181
(-)-{(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-
metoxifenil)-3-[3-(4-
fluorofenil)ureido]-2-oxopirrolidin-
1-il}metanosulfonamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,683,90 (6H, m), 4,53 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,69 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,77 (1H, t, J = 10,0 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (2H, d, J = 10,4 Hz),
7,03 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,09 (2H, s), 7,31-7,35 (2H, m), 8,81 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 473 (MH+).
[a]D21 =-120 (c 0,10, EtOH)
[Tabla 96]
E¡. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
24-16
H H o 1 k i F-i? COjEt Meo' éster etílico del ácido (-)-2- {(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-3-[3-(4- fluorofenil)ureido]-2- oxopirrolidin-1-il}acético RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,21 (3H, t, J = 6,7 Hz), 3,51-3,61 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,82 (1H, c, J = 10,4 Hz), 3,97 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,13 (2H, c, J = 6,7 Hz)), 4,27 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,686,80 (3H, m), 7,01 (2H, t, J = 9,2 Hz), 7,33 (2H, dd, J = 9,2, 4,9 Hz), 8,79 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 466 (MH+). [a]D26 =-128 (c 0,11, EtOH)
24-17
H H ° jTYyVn. \_)~F MeO (-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-1-[(5- metiloxazol-2-il)metil]-2- oxopirrolidin-3-il}-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,27 (3H, s), 3,49 (1H, t, J=9,2 Hz), 3,59 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,82 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,44 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,64-4,71 (2H, m), 6,61 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,75 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,80 (1H, s), 7,02 (2H, t, J=9,2 Hz), 7,33 (2H, dd, J =8,6, 4,9 Hz), 8,71 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 475 (MH+). [a]D25 =-108 (c 0,12, EtOH)
[Tabla 97]
E¡. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
24-18
H H P F N'N^Me MeO (-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro- 4-metoxifenil)-1-[(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-2- oxopirrolidin-3-il}-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,49 (3H, s), 3,51 (1H, t, J=9,2 Hz), 3,62 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,84 (1H, c, J = 9,2 Hz), 4,64-4,68 (2H, m), 4,81 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,02 (2H, t, J = 9,2 Hz), 7,33 (2H, dd, J = 8,6, 4,9 Hz), 8,71 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 476 (MH+). [a]D29 =-106 (c 0,11, EtOH)
24-19
I O ? CWZs. \_/ LL iz V"\ u_ (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro- 2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1- (2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-(4-fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,12 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,16-3,21 (1H, m), 3,29-3,3.44 (2H, m), 3,49-3,53 (2H, m), 3,56-3,66 (2H, m), 4,55 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,62 (1H, t, J = 9,5 Hz), 4,76 (1H, t, 5,5 Hz), 6,53-6,66 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,34-7,39 (3H, m), 8,67-8,76 (1H, m). EM (IEN+) m/z: 418 (MH+). [a]D26 =-164 (c 0,12, EtOH)
Ej. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
24-20
H H 9 ° f—t CO;Et éster etílico del ácido (-)-2- {(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2, 3- dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3- (4-fluorofenil)ureido]-2- oxopirrolidin-1-il}acético RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,21 (3H, t, J = 6,7 Hz), 3,10-3,16 (2H, m), 3,27-3,38 (1H, m), 3,60 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,65-3,70 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,11-4,19 (3H, m), 4,55 (2H, t, J = 8,3 Hz), 4,62 (1H, t, J = 9,8 Hz), 6,66 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,81 (1H, s a), 7,03 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,31-7,38 (3H, m), 8,81-8,84 (1H, m). EM (IEN+) m/z: 460 (MH+). [a]D2 =-109 (c 0,11, EtOH)
24-21
H H (? MP co3b éster etílico del ácido (-)-2- {(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-3-[3- (4-fluo rofe nil) ureido]-2- oxopirrolidin-1-il}-2- metilpropanoico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,39 (3H, s), 1,44 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 8,9 Hz), 3,283,38 (1H, m), 3,60 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,74 (1H, t, J = 8,9 Hz), 4,03-4,09 (2H, m), 4,53-4,57 (3H, m), 6,62-6,67 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,02 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,33-7,36 (3H, m), 8,70 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 488 (MH+). [a]D2>7 =-140 (c 0,12, EtOH)
[Tabla 991
Ej. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
24-22
H H P (-)-1-[(3S*,4R*)-1- (ciclopropilmetil)-4-(6-fluoro- 2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,210,29 (2H, m), 0,49-0,55 (2H, m), 0,921,02 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J = 13,9, 7,3), 3,17 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 13,9, 7,0 Hz), 3,33-3,43 (1H, m), 3,643,73 (2H, m), 4,58-4,67 (1H, m), 4,60 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,64-6,71 (1H, m), 6,70 (1H, J = 11,0 Hz), 7,07 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,387,46 (3H, m), 8,77 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 428 (MH+). [a]D27 =-159 (c 0,11, EtOH)
24-23
H H p rrVVN x ° / / NCN So (-)-1-[(3S*,4R*)-1- (cianometil)-4-(6-fluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,12 (2H, t, J = 9,1 Hz), 3,29-3,34 (1H, m), 3,65 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,73-3,81 (1H, m), 4,44 (2H, s), 4,53-4,60 (3H, m), 6,65 (2H, d, J = 10,9 Hz), 7,25-7,32 (1H, m), 7,377,40 (3H, m), 9,32 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 413 (MH+). [a]D26 =-136 (c 0,11, EtOH)
5
5
10
15
20
25
30
35
Ej. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
24-24
H H O rrYtk 1—F S/ (-)-1-{(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-1-[(5-metil- 1,3,4-oxadiazo-1-2-il)metil]-2- oxopirrolidin-3-il}-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,49 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 9,1 Hz), 3,29-3,37 (1H, m), 3,63 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,69-3,77 (1H, m), 4,55 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,62-4,76 (3H, m), 6,57 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,65 (1H, d, J = 10,9 Hz), 7,017,06 (2H, m), 7,34-7,38 (3H, m), 8,64 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 470 (MH+). [a]D =-126 (c 0,10, EtOH)
<Ejemplo 25-1>
[Fórmula Química 147]
imagen182
(-)-1-[(3S ,4R )-4-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 24-1 usando éster bencílico de ácido [(3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4- metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico en lugar de éster bencílico de ácido [(3S*,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,14-3,20 (1H, m), 3,28-3,42 (2H, m), 3,48-3,52 (2H, m), 3,57-3,66 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,66 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 4,73 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,75-6,80 (2H, m), 6,98-7,04 (2H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 9,2, 9,2 Hz), 8,60 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 406 (MH+).
[a]D27 =-118 (c 0,10, EtOH)
<Ejemplo 26-1>
[Fórmula Química 148]
imagen183
MeO
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 24-1 usando éster bencílico de ácido [(3S*,4R*)-4-(2t6-difluoro-4- metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico en lugar de éster bencílico de ácido [(3S ,4R*)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]carbámico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,21-3,30 (1H, m), 3,36-3,45 (1H, m), 3,48-3,62 (4H, m), 3,71-3,78 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,66 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 4,77 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,75 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,99-7,06 (2H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 8,68 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 424 (MH+).
[a]D27 =-139 (c 0,11, EtOH)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen184
H H
NyNvQN'°Me
MeO
imagen185
(+)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3R ,4S )-1-metoxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 1-1 usando ácido (3R*,4S*)-1-metoxi-4-(4-metoxifenil)-2- oxopirrolidin-3-carboxílico en lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 3,55 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,74-3,82 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,01 (1H, t, J = 8,2 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 8,5, 8,2 Hz), 6,08 (1H, s a), 6,79 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,12 (2H, c, J =
4,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,50 (1H, s a).
EM (IEN+) m/z: 374 (MH+).
[a]o27= +144(c 0,12, EtOH)
<Ejemplo 27-2>
[Fórmula Química 150]
imagen186
N-OMe
MeO
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-1-metoxi-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 1-1 usando ácido (3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1- metoxi-2-oxopirrolidin-3-carboxílico en lugar de ácido (-)-(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,54-3,61 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80-3,89 (2H, m), 4,46 (1H, t, J = 8,9 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,83 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 410 (MH+).
[a]D25 = -208 (c 0,20, EtOH)
<Ejemplo 28-1>
[Fórmula Química 151]
imagen187
imagen188
F
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-Difluoro-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea
Se añadió paladio sobre carbono al 10 % (49 mg) a una solución de 1-[(3S*,4R*)-4-[4-(benciloxi-2,6-difluorofenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea (490 mg) en etanol (10 ml) en una atmósfera de argón para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La solución de reacción se filtró sobre Celite, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo
5
10
15
20
25
30
35
40
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (383 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,23-3,28 (1H, m), 3,41 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,74 (1H, c, J = 9,6 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,41 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,45 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,99-7,04 (2H, m), 7,31-7,35 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,66 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 366 (MH+).
[a]o28= -151(c 0,1, EtOH)
<Ejemplo 28-2>
[Fórmula Química 152]
imagen189
HO
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-Difluoro-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilurea
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo^ 28-1 usando 1-[(3S*,4R*)-4-(4-(benciloxi-2,6-difluorofenil)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-fenilurea en lugar de 1-[(3S*,4R*)-4-(4-benciloxi-2,6-difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-
fluorofenil)urea para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,25-3,30 (1H, m), 3,42 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,74 (1H, c, J = 9,6 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,41-6,47 (3H, m), 6,86 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,18 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,03 (1H, s), 8,60 (1H, s), 10,35 (1H, s a).
EM (IEN+) m/z: 348 (MH+).
<Ejemplo 28-3>
[Fórmula Química 153]
imagen190
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 28-1 ^ usando 1-[(3S*,4R*)-4-(1-bencil-6-fluoroindolin-5-il)-2- oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea en lugar de 1-[(3S*,4R*)-4-(4-benciloxi-2,6-difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3- (4-fluorofenil)urea para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,83 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,11 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,35-3,44 (3H, m), 3,53-3,61 (1H, m), 4,47 (1H, dd, J = 11,5, 9,1 Hz), 5,68 (1H, a), 6,20 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,55 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 373 (MH+).
[a]o27= -202 (c 0,12, EtOH)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen191
MeO
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-etinilfenil)urea
Se añadió carbonato de potasio (1 mg) a una solución de 1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]-3-{4-[(trimetilsilil)etinil]fenil}urea (66 mg) en metanol (1,4 ml) en enfriamiento con hielo para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1, acetato de etilo, y acetato de etilo : metanol = 4 : 1 sucesivamente), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (44 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,27-3,32 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,80 (1H, ddd, J = 11,0, 9,2, 9,2 Hz), 3,98 (1H, s), 4,56 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,70-6,77 (2H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (1H, s), 8,89 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 386 (MH+).
[a]o28= -147 (c 0,11, EtOH)
<Ejemplo 28-5>
[Fórmula Química 155]
imagen192
Me-NH
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-[2,6-Difluoro-4-(metilamino)fenil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a éster ferc-butílico de ácido (3,5-difluoro-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4- fluorofenil)ureido]-5-oxopirrolidin-3-il}fenil)(metil)carbámico (80 mg) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (30 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,63 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,25 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,37 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,67 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 11,0, 8,6 Hz), 6,16 (2H, d, J = 12,0 Hz), 6,21 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,99-7,04 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,61 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 379 (MH+).
[a]o24= -54 (c 0,14, EtOH)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen193
1-[(3S*,4R*)-4-(6-Fluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea
Se añadió reactivo Dess-Martin (14 mg) a una solución de 1-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5- il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea (13 mg) en una mezcla de diclorometano (0,66 ml) y acetonitrilo (0,66 ml) en una atmósfera de argón en enfriamiento para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1, acetato de etilo, y acetato de etilo : metanol = 9 : 1 sucesivamente), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (11 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,64-2,67 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,27 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,53 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,89 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 11,6, 8,6 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,327,37 (3H, m), 7,82 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,04 (1H, s), 8,69 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 386 (MH+).
<Ejemplo 29-1>
[Fórmula Química 157]
imagen194
Me O
(-)-3,5-Difluoro-4-{(3R ,4S )-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oxopirrolidin-3-il}-N,N-dimetilbenzamida
Se añadieron acetonitrilo (3 ml), acetato de paladio (II) (14 mg), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo (rac-BINAP) (38 mg), hexacarbonilmolibdeno (Mo(CO)6) (240 mg), carbonato de cesio (236 mg), y dimetilamina (3 ml, solución en tetrahidrofurano 2,0 M) a una solución de trifluorometansulfonato de 3,5-difluoro-4-{(3R ,4S )-4-[3-(4- fluorofenil)ureido]-5-oxopirrolidin-3-il}fenilo (300 mg) en tolueno (6 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 70 °C en una atmósfera de argón durante 3 horas. La solución de reacción se filtró sobre Celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1, acetato de etilo, y acetato de etilo : metanol = 9 : 1 sucesivamente), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (192 mig).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,88 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,35-3,39 (1H, m), 3,51 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,94 (1H, c, J =
9,6 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,98-7,03 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,297,33 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,71 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 421 (MH+).
[a]o28= -111(c 0,1, EtOH)
5
10
15
20
25
30
35
imagen195
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 29-1 usando metilamina en lugar de dimetilamina para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,77 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,34-3,40 (1H, m), 3,51 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,93 (1H, c, J =
9,6 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 10,4, 7,9 Hz), 6,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,98-7,03 (2H, m), 7,29-7,32 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 9,8 Hz), 8,13 (1H, s), 8,56-8,60 (1H, m), 8,74 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 407 (MH+).
[a]o28= -167(c 0,1, EtOH)
<Ejemplo 30-1 >
[Fórmula Química 159]
imagen196
(-)-1-[(3S ,4R )-4-(4-Ciano-2,6-difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea
Se añadió cianuro de zinc (53 mg) y tefragu/s(trifenilfosfin)paladio (18 mg) a una solución de trifluorometansulfonato de 3,5-difluoro-4-[(3R*,4S*)-4-(3-(4-fluorofenil)ureido)-5-oxopirrolidin-3-il]fenilo (150 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) en una atmósfera de argón para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 80 °C durante 5 horas. La solución de reacción se filtró sobre Celite, el disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 seguido por acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (100 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,33-3,38 (1H, m), 3,52 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,95 (1H, c, J = 9,8 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 10,4, 7,3 Hz), 6,51 (1H, d, J =7,9 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,81 (2H, d, J =8,6 Hz), 8,18 (1H, s), 8,75 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 375 (MH+).
[a]o28= -145 (c 0,1, EtOH)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen197
(-)-3,5-Difluoro-4-{(3R ,4S )-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oxopirrolidin-3-il}benzamida
Una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l (0,21 ml) se añadió a una solución de (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(4-ciano- 2,6-difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea (160 mg) en metanol (4 ml) en una atmósfera de argón para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó bajo calentamiento a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l (1 ml) a la solución de reacción para acidificar la solución de reacción (pH: 1), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1, acetato de etilo, y acetato de etilo : metanol = 95 : 5 sucesivamente), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (37 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,34-3,41 (1H, m), 3,52 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,94 (1H, c, J = 9,6 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,99-7,05 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,58 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,64 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,74 (1H, s).
EM (IEN-) m/z: 391 (M-H)-.
HRESIMS (-) : 391,10226 (denominado C18H14F3N4O3: 391,10180).
[a]o28= -130 (c 0,1, EtOH)
<Ejemplo de Referencia 32-1>
[Fórmula Química 161]
imagen198
OMe
(-)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S ,4R ,Z)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]urea
Se añadió paladio sobre carbono al 10 % (22 mg) a una solución de éster bencílico de ácido [(3S*,4R*,Z)-2- (metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]carbámico (223 mg) en etanol (12 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La^ solución de reacción se filtró sobre Celite, y el material filtrado se retiró a presión reducida para obtener (3S*,4R*,Z)-3-amino-4-(4- metoxifenil)pirrolidin-2-ona O-metiloxima en formia de un sólido de color blanco. Se añadió isocianato de 4- fluorofenilo (68,3 pl) a una solución de la (3S*,4R*,Z)-3-amino-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona O-metiloxima obtenida (140 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 10 : 1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (156 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,13 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,22-3,30 (1H, m), 3,48 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,59 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,82 (1H, t, J = 9,4 Hz), 6,40 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,69 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99- 7,05 (2H, m), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 8,45 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 373 (MH+).
[a]D28 = -72 (c 0,31, DMSO)
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 32-1 usando el compuesto imino y el isocianato correspondientes para obtener los siguientes Ejemplos 32-2 a 32-20.
[Tabla 1011
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
32-2
. ,,OMe H H MeCt (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-fluoro- 4-metoxifenil)-2- (metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3- (4-fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,08-3,15 (1H, m), 3,40-3,49 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,97 (1H, t, J = 9,2 Hz), 6,39 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,71-6,77 (3H, m), 6,977,03 (2H, m), 7,29-7,34 (2H, m), 7,38 (1H, dd, J=8,6, 8,6 Hz), 8,48 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 391 (MH+). [a]D29 =-50 (c 0,10, EtOH)
32-3
H H N'OMe FXJ Xj> yJhF MeC) (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2- (metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3- (4-fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,26-3,46 (2H, m), 3,53-3,59 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,08 (1H, t, J = 9,2 Hz), 6,43 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,71 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,80 (1H, s), 6,98-7,03 (2H, m), 7,297,33 (2H, m), 8,56 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 409 (MH+). [a]D27 =-67 (c 0,10, EtOH)
32-4
M„c> ~ H H « '^'OH rxy'T¿r MeO (-)-1-(4-fluorofenil)-3-{(3 S*,4R*,Z)-2-[(2- hidroxietoxi)imino]-4-(4- metoxifenil)pirrolidin-3-il}urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,15 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,22-3,30 (1H, m), 3,483,58 (3H, m), 3,70 (3H, s), 3,80 (2H, t, J 5,4 Hz), 4,45 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,82 (1H, t, J = 9,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,99-7,05 (2H, m), 7,27 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,31-7,36 (2H, m), 8,45 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 403 (MH+). [a]D28 =-86 (c 0,36, EtOH)
5 ___________________________________________________[Tabla 1021
Ej. n.°
Est. Nombre químico D.F.
32-5
H H y0'---- oh ,-Crjp*1 MeO (-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-2-[(2- hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3- il}-3-(4-fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,27-3,31 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,50-3,62 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,80-3,82 (2H, m), 4,47 (1H, t, J=5,5 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 10,4, 9,2 Hz), 6,42 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,71 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,79 (1H, s), 6,97-7,04 (2H, m), 7,26-7,34 (2H, m), 8,56 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 439 (MH+). [a]D27 =-105 (c 0,10, EtOH)
32-6
.Me H H j| F JJ> O-F MeO/ 1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro- 4-metoxifenil)-2- (metilimino)pirrolidi n-3-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2. 68 (3H, d, J = 4,3 Hz), 3,35-3,51 (2H, m), 3,66-3,80 (4H, m), 5,04 (1H, t, J = 8,6 Hz), 5,96-6,03 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,02 (2H, t, J = 9,2 Hz), 7,32-7,39 (2H, m), 8,53 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 393 (MH+). [a]D28 =- 205 (c 0,10, EtOH).
32-7
imagen199
(+)-1-(4-fluorofenil)-3-
[(3R*,4S*,Z)-2-(metoxiimino)-
4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-
iljurea
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,13 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,22-3,30 (1H, m), 3,48 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,59 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,82 (1H, t, J = 9,4 Hz), 6,40 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,69 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6. 99-7,05 (2H, m), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 8,45 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 373 (MH+). [ajo27 = + 100 (c 0,15, EtOH)
[Tabla 103j
E¡. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
32-8
H H ¡fOMe ÍT I PNH )J-F MeO (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2- (metoxiimino)pirrolidin-3-ilj-3-(p- tolil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,18 (3H, s), 3,25-3,31 (1H, m), 3,43 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,53 (1H, c, J = 9,2 Hz), 3,60 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,07 (1H, dd, J = 9,2, 8,6 Hz), 6. 38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,67-6,74 (2H, m), 6,79 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,40 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 405 (MH+). [ajo27 =- 102 (c 0,11, EtOH)
32-9
H H N'0Me yNvJ¡ | II NH P MeO (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*,Z)- 4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2- (metoxiimino)pirrolidin-3-iljurea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,253,34 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,56-3,65 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,08 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,68-6,76 (2H, m), 6,77-6,84 (2H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,18 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 416 (MH+). [ajo28 =-69 (c 0,10, EtOH)
32-10
H H N'OMe |VnyV 1 1 1 NH <p^F MeC¡ (-)-1-(6-cloropi ridin-3-il)-3- [(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2- (metoxiimino)pirrolidin-3-iljurea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,253,35 (1H, m), 3,43 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,58-3,66 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,08 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6,68-6,80 (3H, m), 6,81 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 8,32 (1H, d, J=3,0 Hz), 8,94 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 426 (MH+). [ajo26 =-66 (c 0,13, EtOH)
[Tabla 104j
E¡. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
32-11
H H N'0Me ~_rN._.N<__11 ^ nh ff y-s Fo >-_-y MeO/ (-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3- [(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-2- (metoxiimino)pirrolidin-3-il]urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,273,33 (1H, m), 3. 60 (3H, s), 3,44 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,62-3,71 (1H, m), 3,74 (3H, s), 5,09 (1H, dd, J = 9,8, 9,2 Hz), 6,66 (1H, s), 6,70-6,76 (2H, m), 6,816,87 (2H, m), 7,08 (1H, td, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,20 (1H, td, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9. 93 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 447 (MH+). [ajo28 =-78 (c 0,10, EtOH)
32-12
H H N-°'---, .TYyVnh oh F° h' )_7“F MeO (-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro- 4-metoxifenil)-2-[(2- hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-il}-3- (p-tolil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,18 (3H, s), 3,27-3,34 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,50-3,60 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,79-3,82 (2H, m), 4,47 (1H, t, J = 6,1 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 10,6, 8,6 Hz), 6,35 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,67-6,75 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,40 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 435 (MH+). [a]D =-52 (c 0 .17, EtOH)
32-13
H H _ 'VYVnh oh y]rF MeO (-)-1-(4-cianofenil)-3-{(3S*,4R*,Z)- 4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2- [(2-hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3- il}urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,283,34 (1H, m), 3,46 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,51-3,67 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,793,82 (2H, m), 4,47 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 10,6, 8,6 Hz), 6,686,77 (3H, m), 6,82 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,62 (2H, d, J = 9,2 Hz), 9,14 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 446 (MH+). [a]D25 =-88 (c 0,10, EtOH)
[Tabla 1051
Ej. n.°
Estructura
Nombre químico
D.F.
32-14
imagen200
(-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-
{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-
metoxifenil)-2-[(2-
hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-
il}urea
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,273,32 (1H, m), 3,46 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,52-3,67 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,81 (2H, t, J = 5,5 Hz) 4,45 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 10,4, 8,6 Hz), 6. 68-6. 76 (2H, m), 6,78-6,83 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 8,32 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,00 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 456 (MH+). [a]D27 =-71 (c 0,10, EtOH)
32-15
imagen201
(-)-1-(benzo[b] tiofen-2-il)-3-
{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-
metoxifenil)-2-[(2-
hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-
il}urea
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,273,35 (1H, m), 3,55 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,52-3,60 (2H, m), 3,67 (1H, c, J = 9,8 Hz), 3,74 (3H, s), 3,81 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,46 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,09 (1H, dd, J = 10. 4, 9,2 Hz), 6. 66 (1H, s), 6,70-6,77 (2H, m), 6,80 (1H, d a, J =
9.2 Hz), 6,821 (1H, s), 7,08 (1H, td, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,20 (1H, td, J = 7,9,
1.2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,89 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 477 (MH+). [a]D29-91 (c 0,12, EtOH)
32-16
(-)-1-{(3R*,4S*)-3-(2,6-difluoro-4-
metoxifenil)-5-[(1-metil-1H-
pirazol-3-il)amino]-3,4-dihidro-
2H-pirrol-4-il}-3-(4-
fluorofenil)urea
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,503,73 (3H, m), 3,76 (3H, s), 3,76 (3H, s), 5,04 (1H, t, J = 8,9 Hz), 5,85 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,73 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,41 (1H, s), 8,72 (1H,
s). EM (IEN+) m/z: 459 (MH+). =-30 (c 0,16, EtOH)
[a]D2
Ej. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
32-17
° h h ir ^ Nv J fjO\ti> j)~F MeC) (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro- 4-metoxifenil)-2- (morfolinimino)pi rrolidin-3-il]-3- (4-fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,742,84 (4H, m), 3,57-3,83 (10H, m), 5,46 (1H, s a), 5,95 (1H, s a), 6,46 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,75-6,82 (2H, m), 7,067,12 (2H, m), 9,11 (1H, s a). EM (IEN+) m/z: 464 (MH+). [a]D24 =-31 (c 0,14, EtOH)
32-18
H H HN^O MeO 1-[(3R*,4S*)-3-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-5-(fenilamino)-3,4- dihidro-2H-pirrol-4-il]-3-(4- fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,523,63 (2H, m), 3. 75 (3H, s), 3,99-4,08 (1H, m), 5,16 (1H, t, J = 8,9 Hz), 6,72 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,007,05 (2H, m), 7,22 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,36-7,40 (2H, m), 7,83 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,56 (1H, s), 8,60 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 455 (MH+).
32-19
H H _n„ X Fmj> rO~F o (-)-1-((3S*,4R*,Z)-4-(6-fluoro-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-2-[(2- hidroxietoxi)imino]pirrolidi n-3-il)- 3-(4-fluorofenil)urea RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,083,17 (3H, m), 3,42-3,49 (2H, m), 3,543,56 (2H, m), 3,79-3,81 (2H, m), 4,47 (1H, t, J = 5,2 Hz), 4,54 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,95 (1H, t, J = 8,9 Hz), 6,60-6,70 (3H, m), 7,02 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,307,36 (3H, m), 8,73 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 433 (MH+). [a]D25 =-137 (c 0,14, EtOH)
[Tabla 1071
Ej. n.°
Estructura Nombre químico D.F.
32-20
* t¡ n /r\-co,Ei FXXÜ> ' Xj-f MeO7 éster etílico del ácido 3-((Z)- {(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-3-[3-(4- fluorofenil)ureido]pirrolidin-2- ilideno}amino)propanoico RMN 1H (DMSO-D6) 8: 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,42-3,53 (2H, m), 3,57-3,66 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,86-3,93 (1H, m), 3,97-4,10 (3H, m), 5,18 (1H, t, J = 8,6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,77 (2H, d, J = 11,0 Hz), 7,04 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 8,99 (1H, s). EM (IEN+) m/z: 479 (MH+).
5 <Ejemplo de Referencia 33-1>
[Fórmula Química 162]
imagen202
10
MeO
(-)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S ,4R ,Z)-2-(2-hidroxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il1urea
Se añadieron agua (1,35 ml) y ácido trifluoroacético (135 pl) a una solución de 1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(terc- butildimetilsilil)oxi]imino}-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea (290 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml) para 15 producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de reacción en enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se lavó con éter diisopropílico, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (212 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 3,19 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,30 (1H, c, J = 8,7 Hz), 3,55 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,76 (3H, s), 4,80 (1H, t, J = 9,4 Hz), 6,37 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,43 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,04-7,10 (2H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,36-7,40 (2H, m), 8,49 (1H, s), 8,89 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 359 (MH+).
[a]D29 = -95 (c 0,30, EtOH)
<Ejemplo de Referencia 33-2>
[Fórmula Química 163]
imagen203
MeO
(-)-1-((3S ,4R ,Z)-4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-2-(hidroxiimino)pirrolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea
Se llevó a cabo el mismo método que en el Ejemplo 33-1 usando 1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(terc-butildimetilsilil)>oxi]imino}-4- (2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea en lugar de 1-((3S ,4R ,Z)-2-{[( terc- butildimetilsilil)oxi]imino}-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,26-3,33 (1H, m), 3,42 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,49-3,57 (1H, m), 3,75 (3H, s), 5,02 (1H, t, J = 9,8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,48 (1H, s), 6,72 (2H, d, J = 10,4 Hz), 6,97-7,04 (2H, m), 7,26-7,32 (2H, m), 8,52 (1H, s), 8,90 (1H, s).
EM (IEN+) m/z: 395 (MH+).
[a]D26 = -21 (c 0,10, EtOH)
<Ejemplo de Referencia 34-1>
[Fórmula Química 164]
imagen204
O'
(-)-1-{(3S*,4R*)-1-[(2H-Tetrazol-5-il)metil]-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(4-
fluorofenil)urea
Se añadieron azida de sodio (22 mg), trietilamina (47 pl), y ácido acético (19 pl) a una solución de 1-[(3S*,4R*)-1- (cianometil)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea (35 mg) en una mezcla de tolueno (850 pl) y N,N-dimetilformamida (500 pl) para producir una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 125 °C durante 2 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto resultante crudo se lavó con éter dietílico, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (24 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,12 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,31-3,35 (1H, m), 3,64 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,71-3,78 (1H, m), 4,55 (2H, t, J = 9,2 Hz), 4,70-4,76 (2H, m), 4,85-4,89 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,01-7,06 (2H, m), 7,34-7,40 (3H, m), 8,67 (1H, s), 16,47 (1H, s a).
EM (IEN+) m/z: 456(MH+).
[a]D26= -120 (c 0,09, EtOH)
A continuación, se muestran los resultados que sustentan la disponibilidad del compuesto de la presente invención en relación con los Ejemplos de Prueba.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Prueba de medición de la actividad agonista en FPRL1 humano (1-1) Construcción de un vector de expresión de FPRL1 humano
El FPRL humano (SEQ ID NO: 3) se amplificó en una reacción de PCR a partir de ADNc que se obtuvo de una línea de células de leucemia monocítica THP-1 (TIB-202, ATCC) como molde usando el cebador directo que se muestra en SEQ ID NO: 1, un cebador inverso que se muestra en SEQ ID NO: 2, y KOD-plus- ver. 2 (KOD-211, TOYOBO CO., LTD.). El producto amplificado por PCR y el vector pCMV-script (212220, StRATAGENE) se digirieron con Hind III (1060A, Takara Bio Inc.) y XhoI (1094A, Takara Bio Inc.), y el producto digerido que se obtuvo como resultado se ligó con ligante High ver. 2 (LGK-201, TOYOBO CO., LTD.). El producto de la ligación se transformó en DH5a (ADN-901, TOYOBO CO., LTD.), se cultivó en un medio LB que contenía 100 pg/ml de kanamicina, y se purificó con un conjunto de elementos HiSpeed Plasmid Maxi (12662, QIAGEN).
(1-2) Construcción de vector de expresión de Ga15 humana
Se amplificó Ga15 humana (SEQ ID NO: 6) en una reacción de PCR a partir de ADNc que se obtuvo de una línea de células de leucemia mieloide HL-60 (CCL-240, ATCC) como molde usando un cebador directo que se muestra en SEQ ID NO: 4, un cebador inverso que se muestra en SEQ ID NO: 5, y KOD-plus-ver. 2. El producto amplificado por PCR y el vector pCMV-script se digirieron con Hind III y XhoI, y el producto digerido que se obtuvo como resultado se ligó con ligante High ver. 2. El producto de la ligación se transformó en DH5aD, se cultivó en un medio LB que contenía 100 pg/ml de kanamicina, y se purificó con un conjunto de elementos HiSpeed Plasmid Maxi.
(2-1) Método para cultivar y subcultivar HEK293
Se cultivaron HEK293 (JCRB9068, NIBIO) en una incubadora con 5 % de CO2 y a 37 °C usando DMEM (11885-092, GIBCO) que contenía FBS al 10 % y 1x de penicilina-estreptomicina (15140-122, GIBCO). El subcultivo se llevó a cabo de la siguiente manera: Las células que alcanzaron entre 80 y 90 % de confluencia se lavaron con PBS(-), se separaron usando 0,25 % de tripsina-EDTA (25200-072, GIBCO), se centrifugaron, se resuspendieron en un medio fresco, y después se sembraron en un disco cubierto de colágeno de Tipo 1 (4020-010, IWAKI) con una relación de separación de 1: 8 (se cultivó durante 3 días).
(2-2) Introducción de vectores de expresión de FPRL1 humano y GD15
Se lavaron HEK293 que alcanzaron entre el 80 y 90 % de confluencia con PBS(-), se separaron usando 0,25 % de tripsina-EDTA, se centrifugaron, y se resuspendieron en un medio fresco que excluía 1x penicilina-estreptomicina. Las células se inocularon en una placa de 6 pocillos cubierta de colágeno de Tipo 1 (4810-010, IWAKI) a 5 x 105 células/2,5 ml/pocillo y se cultivó durante toda la noche. El día siguiente, se introdujeron vectores de expresión de FPRL1 humano y GD15 usando reactivo de transfección Lipofectamine 2000 (11668-019, Life technologies). Primero, se diluyeron los vectores de expresión de FPRL1 humano y GD15 con medio Opti-MEM I Reduced Serum (31985-070, GIBCO) a 2 p.g/250 pl/pocillo y reactivo de transfección Lipofectamine 2000 se diluyó con medio Opti- MEM I Reduced Serum hasta 4 pl/250 pl/pocillo. Los vectores y el reactivo se difundieron suavemente, y se incubaron a la temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución del vector se mezcló con reactivo de transfección Lipofectamine 2000 en cantidades iguales. Para formar un compuesto de los vectores y el reactivo de transfección Lipofectamine 2000, la mezcla se incubó a la temperatura ambiente durante 20 minutos, y se añadió a 500 pl/pocillo al medio de células inoculadas. Las tratadas se cultivaron durante 24 horas, se inocularon en una placa de 96 pocillos recubierta de Poli-D-Lisina (356640, BD Biosciences) con una densidad de células de 7 x 104 células/100 pl/pocillo, y se cultivó durante otras 24 horas. Las células que se obtuvieron como resultado se utilizaron en una prueba de medición de movilización del calcio en las células.
(3) Evaluación de actividad agonista en FPRL1 humano (Prueba de movilización del calcio en las células)
Primero se pesó una cantidad apropiada de cada compuesto de prueba, y se disolvió a 10-2 M por agregado de sulfóxido de dimetilo (DMSO). Para calcular un valor CE50 para la actividad agonista, cada solución del compuesto se diluyó en series con DMSO por incrementos a 10 veces para hacer ocho soluciones con una concentración de 10-2 M a 10-9 M. La solución del compuesto que se formó con cada concentración se diluyó 100 veces con una solución amortiguadora de pH de ensayo contenida en un conjunto de elementos Fluo-4 NW Calcium Assay (F36206, Life technologies), y se dispensaron en una cantidad de 100 pl en una placa de 96 pocillos con fondo en forma de V. En la placa se dispensaron soluciones del compuesto y se dispusieron en una Flexstation (Molecular Devices, LLC.) hasta la medición.
Posteriormente, se mezclaron suficientemente 10 ml de solución amortiguadora de pH de ensayo y 100 pl de solución de probenecid (disuelto por agregado de 1 ml de solución amortiguadora de pH de ensayo a una solución madre 250 mM) y se disolvieron en una mezcla de tintura Fluo-4 NW. Se eliminó el medio de células inoculado el día anterior, se añadió la mezcla disuelta de tintura Fluo-4 NW en una cantidad de 90 pl/pocillo, y se llevó a cabo la
5
COMPUESTO PARA SER PROBADO
CE50 (nM)
EJEMPLO 1-1
0,09
EJEMPLO 1-2
0,09
EJEMPLO 1-3
2,57
EJEMPLO 1-5
2,88
EJEMPLO 1-6
0,20
EJEMPLO 1-7
0,22
EJEMPLO 1-8
0,90
EJEMPLO 1-9
0,45
EJEMPLO 1-10
3,98
reacción en la oscuridad a 37 °C durante 45 minutos. Después de la reacción, las células y las astillas para el agregado del compuesto se pusieron en la Flexstation, y se midió la variación de la intensidad de la fluorescencia con el transcurso del tiempo después del agregado del compuesto [cantidad de compuesto agregado = 10 pl (concentración final: 10-5 M a 10-12 M), longitud de onda de la excitación: 485 nm, longitud de onda medida: 525 nm, 1,5 seg x 54 lectura]. Se calculó un valor restando un valor de base durante el agregado de DMSO del valor máximo de la unidad de fluorescencia relativa, y se analizó. Todos los datos de la medición se analizaron usando Prism 4, que es una herramienta para el análisis de datos. Se calculó la concentración molar que dio como resultado un 50 % de la máxima activación como valor CE50. En las tablas I a V se muestran los valores CE50 de los compuestos de pruebas que se obtuvieron como resultado.
[Tabla I]
[Tabla II]
COMPUESTO PARA SER PROBADO
CE50 (nM)
EJEMPLO 1-11
1,59
EJEMPLO 1-12
0,06
EJEMPLO 1-13
0,15
EJEMPLO 1-14
4,12
EJEMPLO 1-16
0,24
EJEMPLO 1-18
0,36
EJEMPLO 1-19
0,72
EJEMPLO 1-20
1,75
EJEMPLO 1-22
0,11
EJEMPLO 1-23
0,78
EJEMPLO 1-24
3,20
EJEMPLO 1-26
1,91
EJEMPLO 1-31
2,67
EJEMPLO 1-32
4,54
EJEMPLO 1-35
0,76
EJEMPLO 1-39
3,51
EJEMPLO 1-40
1,44
EJEMPLO 1-41
0,73
EJEMPLO 1-43
5,13
EJEMPLO 1-53
0,18
EJEMPLO 1-54
0,11
EJEMPLO 1-55
1,02
EJEMPLO 7-1
1,09
EJEMPLO 7-2
0,45
EJEMPLO 7-7
1,56
EJEMPLO 7-8
0,95
EJEMPLO 7-9
0,16
EJEMPLO 8-1
0,29
EJEMPLO 9-1
0,86
EJEMPLO 12-1
0,13
EJEMPLO 12-4
0,05
EJEMPLO 14-1
0,32
EJEMPLO 15-1A
0,01
EJEMPLO 15-1B
1,99
EJEMPLO 17-1
0,11
EJEMPLO 18-1
2,36
EJEMPLO 19-1
0,21
[Tabla III
COMPUESTO PARA SER PROBADO
CE50 (nM)
EJEMPLO 20-1
0,47
EJEMPLO 21-1
0,04
EJEMPLO 23-1
0,09
EJEMPLO 24-1
0,09
EJEMPLO 25-1
0,04
EJEMPLO 26-1
0,07
EJEMPLO 27-1
3,14
EJEMPLO 31-1
1,94
EJEMPLO 32-1
0,13
EJEMPLO 32-2
0,03
EJEMPLO 32-3
0,05
EJEMPLO 32-4
0,17
EJEMPLO 32-5
0,03
EJEMPLO 32-6
0,37
EJEMPLO 33-1
1,14
[Tabla IV]
COMPUESTO PARA SER PROBADO
CE50 (nM)
EJEMPLO 1-57
0,16
EJEMPLO 1-58
0,32
EJEMPLO 1-62
1,05
EJEMPLO 1-63
0,92
EJEMPLO 1-68
0,08
EJEMPLO 1-71
0,09
EJEMPLO 1-72
0,05
EJEMPLO 1-73
1,2
EJEMPLO 1-74
1,8
EJEMPLO 1-77
5,2
EJEMPLO 1-80
0,69
EJEMPLO 1-84
1,92
EJEMPLO 1-85
3,5
EJEMPLO 7-10
2,31
EJEMPLO 7-12
3,9
EJEMPLO 8-2
1,6
EJEMPLO 12-11
4,57
EJEMPLO 12-12
0,9
EJEMPLO 12-13
1,12
EJEMPLO 12-15
0,43
EJEMPLO 16-2
0,49
EJEMPLO 16-3
0,75
EJEMPLO 17-2
0,07
EJEMPLO 17-3
0,29
EJEMPLO 22-2
0,38
EJEMPLO 24-3
1,1
EJEMPLO 24-4
0,81
EJEMPLO 24-5
1,6
EJEMPLO 24-6
0,4
EJEMPLO 24-7
0,69
EJEMPLO 24-8
0,39
EJEMPLO 24-9
0,88
EJEMPLO 24-10
1,0
EJEMPLO 24-11
0,06
EJEMPLO 24-12
2,2
EJEMPLO 24-13
0,11
EJEMPLO 24-14
0,12
EJEMPLO 24-15
0,03
EJEMPLO 24-16
0,15
[Tabla V]
COMPUESTO PARA SER PROBADO
CE50 (nM)
EJEMPLO 24-17
0,02
EJEMPLO 24-18
0,03
EJEMPLO 24-19
0,33
EJEMPLO 24-20
0,15
EJEMPLO 24-21
0,45
EJEMPLO 24-22
1,32
EJEMPLO 24-23
0,8
EJEMPLO 24-24
0,46
EJEMPLO 27-2
0,1
EJEMPLO 28-4
1,64
EJEMPLO 28-5
1,42
EJEMPLO 32-8
0,44
EJEMPLO 32-9
0,3
EJEMPLO 32-10
0,53
EJEMPLO 32-11
0,88
EJEMPLO 32-12
0,27
EJEMPLO 32-13
0,25
EJEMPLO 32-14
0,82
EJEMPLO 32-15
0,27
EJEMPLO 32-16
0,54
EJEMPLO 32-17
0,57
EJEMPLO 32-18
0,54
EJEMPLO 32-19
0,13
EJEMPLO 32-20
2,86
EJEMPLO 33-2
0,03
Como se puede ver en las tablas I a V, los compuestos (I) de la presente invención o las sales farmacológicamente 5 aceptables de los mismos muestran un mayor efecto agonista del FPRL1.
5
10
15
20
25
Efecto de la inducción con lipopolisacárido sobre la infiltración neutrofílica en pulmón de ratón
Se administró en forma oral un compuesto de prueba a un ratón (BALB/c, macho), y después de 30 minutos, el ratón se dispuso en un recipiente plástico. El lipopolisacárido (0,3 mg/ml) disuelto en solución salina fisiológica se aerosolizó con un nebulizador ultrasónico (NE-U17, OMRON Corporation), y se expuso al ratón durante 10 minutos. Después de 5 horas, el ratón anestesiado se sacrificó por exanguinación. Se insertó una cánula en el tracto respiratorio y se llevó a cabo un lavaje broncoalveolar (BAL, por las iniciales en inglés de BronchoAlveolar Lavage) con 1 ml de líquido con 0,85 % de NaCl que contenía 0,4 % de citrato de sodio. Dicha operación se repitió 3 veces, para obtener un fluido de BAL. El fluido de BAL se centrifugó a 4 °C y x200 g durante 5 minutos, y el gránulo se suspendió en solución salina fisiológica que contenía 0,1 % de BSA. Se contó el número de glóbulos blancos usando solución de Turks con un microscopio, y se calculó la cuenta total de glóbulos blancos. Los glóbulos blancos se fijaron sobre un portaobjetos de vidrio usando Cytospin 3 (Thermo BioAnalysis Japan K. K.). Las células se tiñeron con Dif-Quik (Sysmex International Reagents Co., LTD.), y se contó el número de los mismos con un microscopio, y se calculó la proporción de neutrófilos. La proporción de neutrófilos se multiplicó por la cuenta total de glóbulos blancos para calcular la cuenta total de neutrófilos. El efecto del compuesto de prueba representa el porcentaje (%) de la proporción de supresión con relación a la cuenta de neutrófilos en un control. En las tablas VI a VIII se muestran las proporciones de supresión del compuesto de prueba que se obtuvieron como resultado.
[Tabla VII
COMPUESTO PARA SER PROBADO
RELACIÓN DE SUPRESIÓN DOSIS (mg/kg)
EJEMPLO 1-1
95,1 1
EJEMPLO 1-2
99,2 1
EJEMPLO 1-7
96,9 1
EJEMPLO 1-9
98,5 3
[Tabla VIII
COMPUESTO PARA SER PROBADO
RELACIÓN DE SUPRESIÓN DOSIS (mg/kg)
EJEMPLO 1-12
96,8 1
EJEMPLO 1-16
95,8 1
EJEMPLO 1-18
98,3 1
EJEMPLO 1-22
93,1 1
EJEMPLO 1-23
98,9 3
EJEMPLO 1-31
69,7 1
EJEMPLO 1-53
78,9 1
EJEMPLO 1-54
98,6 3
EJEMPLO 1-55
83,7 3
EJEMPLO 12-1
97,4 3
EJEMPLO 25-1
99,1 3
EJEMPLO 26-1
99,6 1
EJEMPLO 32-1
99,0 3
EJEMPLO 32-3
99,1 3
EJEMPLO 32-5
99,8 1
Tabla VIII]
COMPUESTO PARA SER PROBADO
RELACIÓN DE SUPRESIÓN (%) DOSIS (mg/kg)
EJEMPLO 1-68
85,6 3
EJEMPLO 1-71
79,7 3
EJEMPLO 1-72
93,3 3
EJEMPLO 1-84
99,2 1
EJEMPLO 7-2
87,7 1
EJEMPLO 9-1
57,0 3
EJEMPLO 32-12
96,8 1

Claims (27)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado con la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un solvato o un hidrato del mismo:
    [Fórmula Química 1]
    imagen1
    en donde, en la fórmula (I), Ar1 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o un grupo heterocíclico aromático bicíclico que tiene 8 o 9 átomos y que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
    Ar2 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes (con la excepción de un grupo fenilo sustituido solamente con un átomo de halógeno), un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o un grupo heterocíclico aromático bicíclico que tiene 8 o 9 átomos y que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
    X es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes a), b) y c),
    a) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
    b) NR4, v
    c) NOR4, en donde,
    cuando X es b) o c), R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
    R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
    R2 y R3 son en forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o juntos forman un grupo alquileno C2 a C6; y cada átomo de carbono marcado con un asterisco es un átomo de carbono asimétrico].
    en donde la expresión "que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" significa opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
    átomos de halógeno, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, grupos alcoxicarbonilo C1 a Ce, un grupo formilo, grupos acilo C1 a C6, grupos alquilo C1 a C6, grupos alquilamino C1 a C6, grupos di-alquilamino C1 a C6, grupos alcoxi C1 a C6, grupos alquiltio C1 a C6, grupos cicloalquilo C3 a C6, grupos heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, grupos de hidrocarburo aromático cíclicos que opcionalmente tienen un átomo de halógeno, grupos heterocíclicos aromáticos, grupos alquilcarbonilamino C1 a C6, grupos cicloalquilcarbonilamino C3 a C6, grupos heterocicloalquilcarbonilamino de 4 a 10 miembros, grupos carbonilamino cíclicos de hidrocarburo aromático y grupos carbonilamino heterocíclicos aromáticos,
    con la condición de que cuando el grupo que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros, un grupo heterocíclico aromático bicíclico que tiene 8 o 9 átomos y un grupo heterocíclico, el sustituyente opcional no es un grupo di-alquilamino C1 a C6.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde la expresión "que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" tiene el
    significado definido en la reivindicación 1, y en donde
    en la fórmula (I), Ar2 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9) y A10):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    A1)
    R8
    R6
    imagen2
    R7
    A2)
    jC
    imagen3
    R6^W^R7
    [Fórmula Química 2] A3)
    "6-^
    '"‘V
    A4)
    "V J
    imagen4
    ^ '"7
    A5)
    r6-4
    R %-N R7
    A6)
    WÍ
    <'3
    W3
    imagen5
    R7
    A7)
    R8
    WR\^
    A8)
    imagen6
    m
    'W6^^
    R8
    (rTV^
    v V n n
    R7
    W7
    R7
    A9)
    «'nV
    o^Í
    A10)
    R8
    imagen7
    R7
    en las que, cuando Ar2 es A2), W1 es un átomo de nitrógeno o CH opcionalmente sustituido con un átomo de hidrógeno, con un átomo de halógeno o con un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
    cuando Ar2 es A2), W2 es CH o un átomo de nitrógeno;
    cuando Ar2 es A3), A4), A5) o A6), W3 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6;
    cuando Ar2 es A3), A4 o A6), W4 es CH o un átomo de nitrógeno; cuando Ar2 es A7), W5 es CH2, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
    cuando Ar2 es A7), W6 es C=O, CH2, CF2, CHOH, NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6, SO, SO2, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
    cuando Ar2 es A8), W7 es NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6 o C=O;
    cuando Ar2 es A8), W8 es C=O con W7 que es NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6 y W8 es
    NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo alquilo C1 a C6 con W7 que es C=O;
    cuando Ar2 es A10), W9 es un átomo de nitrógeno o N=O;
    cuando Ar2 es A1), A2), A3), A4) o A5), R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsolfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, -CONr10R11 o -NR10R11, en el que, cuando R6 es -
    '1011 1011 10 J 1
    CONR R o -NR R , R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o R10 y R11 juntos forman un grupo heterocicloalquilo C3 a C10;
    cuando Ares A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9) o A10), R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
    cuando Ar2 es A1), A7), A8) o A10), R8 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1 a
    C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
    cuando Ar2 es A9), R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
    cuando Ar2 es A7), m es 0 o 1; y
    cuando Ar2 es A8), n es 0 o 1;
    con la condición de que cuando Ar2 es A1), las combinaciones de los sustituyentes R6, R7 y R8 excluyen una combinación de un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato
    o un hidrato del mismo, en donde la expresión "que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" tiene el significado definido en la reivindicación 1, y en donde en la fórmula (I), Ar1 es un grupo seleccionado entre el grupo
    que consiste en los siguientes B1), B2), B3), B4), B5), B6), B7), B8), B9), B10), B11) y B12):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo cicloalquilo C3 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo cicloalcoxi C3 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a Ce que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquenilo C2 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquinilo C2 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alcoxicarbonilo C1 a Ce, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, -CONR R , -NR R , un grupo ariloxi o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, en donde, cuando R es -CONR R o - NR R , R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyente o un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o R10 y R11 juntos forman un grupo heterocicloalquilo C3 a C10;
    cuando Ar1 es B1), R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alcoxi C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo cicloalquilo C3 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo cicloalcoxi C3 a Ce que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a Ce que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquenilo C2 a Ce que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquinilo C2 a Ce que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alcoxicarbonilo C1 a Ce, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfinilo C1 a Ce que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo alquilsulfonilo C1 a Ce que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, -CONR R , -NR R , un grupo ariloxi o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, en donde, cuando R es -CONR R o -NR R , R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a Ce que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, un grupo acilo C1 a Ce que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o un grupo alquilsulfonilo C1 a Ce que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a Ce que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, o R y R juntos forman un grupo heterocicloalquilo C3 a C10, y R es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano o un grupo alquilo C1 a Ce o R12 y R13 pueden formar juntos un grupo alquileno C3 a C5 o un grupo alquilendioxi C1 a C2;
    cuando Ar1 es Be), R13 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano o un grupo alquilo C1 a Ce;
    cuando Ar1 es B9), R14 y R15 son en forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a Ce o un grupo alcoxi C1 a Ce;
    cuando Ar es B2), uno de W y W es un átomo de nitrógeno y el otro es CH o un átomo de nitrógeno; cuando Ar1 es Be), B7), B8), B9), B10), B11) o B12), W12 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o N-R1e, en donde, cuando W12 es un N-R1e, R1e es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a Ce; y
    1e8
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    cuando Ar1 es B6), B7), B8) o B9), W13 es CH o un átomo de nitrógeno.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde la expresión "que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" tiene el significado definido en la reivindicación 1, y en donde
    cuando Ar2 es A1), A2), A3), A4) o A5), R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo halo-alcoxi C1 a C6, un grupo acilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6, un grupo alquilsulfonilo C1 a C6, un grupo
    heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, -CONR R o -NR R , en donde, cuando R
    10 11 10 11 10
    es -CONR R o -NR R , R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo acilo C1 a C6 o un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R y R juntos forman un grupo heterocicloalquilo C3 a C10;
    cuando Ar2 es A1), A2), A3), A4), A5), A6), A7), A8), A9) o A10), R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6;
    cuando Ar2 es A1), A7), A8) o A10), R8 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
    y 2 9
    cuando Ar es A9), R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
    con la condición de que cuando Ar2 es A1), las combinaciones de los sustituyentes R6, R7 y R8 excluyen una combinación de un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato
    o un hidrato del mismo, en donde la expresión "que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" tiene el significado definido en la reivindicación 1 y en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo halo-alquilo C1 a C6, un grupo hidroxi-alquilo C1 a C6, un grupo carboxi-alquilo C1 a C6, un grupo carbamoilalquilo C1 a C6, un grupo mono-alquilcarbamoil C1 a C6-alquilo C1 a C6, un grupo di-alquilcarbamoil C1 a C6-alquilo C1 a C6, un grupo aminosulfonil-alquilo C1 a C6, un grupo alquilo C1 a C3
    heterocíclico aromático que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes o un grupo fenil-alquilo C1 a C3 que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes;
    R2 y R3 son en forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C3 o juntos forman un grupo alquileno C2 a C6;
    cuando Ar1 es B2), B3), B7), B8), B10), B11) o B12), R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo halo-alquilo C1 a C6, un grupo hidroxi-alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo cicloalcoxi C3 a C6, un grupo acilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6, un grupo alcoxicarbonilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6, un grupo alquilsulfonilo C1 a C6, -CONR R , -NR R , un grupo ariloxi o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, en donde, cuando R12 es -CONR10R” o - NR R , R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo acilo C1 a C6, o un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R y R juntos forman un grupo heterocicloalquilo C3 a C10;
    cuando Ar1 es B1), R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo halo-alquilo C1 a C6, un grupo hidroxi-alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo cicloalcoxi C3 a C6, un grupo acilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6, un grupo alcoxicarbonilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6, un grupo alquilsulfonilo C1 a C6, -CONR R , -NR R , un grupo ariloxi o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes, en donde, cuando R es -CONR R o -NR R , R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo acilo C1 a C6 o un grupo alquilsulfonilo C1 a C6 y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R y R juntos forman un grupo heterocicloalquilo C3 a C10, y R es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano o un grupo alquilo C1 a C6 o R12 y R13 pueden formar juntos un grupo alquileno C3 a C5 o un grupo alquilendioxi C1 a C2; y X es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes a), b) y c),
    a) un átomo de oxígeno,
    b) NR4, y
    c) NOR4, en donde,
    cuando X es b) o c), R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-alquilo C1 a C6, un grupo fenilo, un grupo heterocíclico o un grupo alquilo C1 a C6.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato
    o un hidrato del mismo, en donde
    en la fórmula (I), Ar2 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1), A2a), A3) y A7a):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    imagen12
    en las que, cuando Ar2 es A2a), W2 es igual al definido en la reivindicación 2 cuando Ar2 es A2); cuando Ar2 es A3), W4 es igual al definido en la reivindicación 2 cuando Ar2 es A3); cuando Ar2 es A7a), W6 es igual al definido en la reivindicación 2 cuando Ar2 es A7);
    cuando Ar2 es A1), A2a), A3) o A7a), R7 es igual al definido en la reivindicación 4 cuando Ar2 es A1), A2), A3) o A7); cuando Ar2 es A1) o A7a), R8 * es igual al definido en la reivindicación 4 cuando Ar2 es A1) o A7); cuando Ar2 es A7a), m es igual al definido en la reivindicación 2 cuando Ar2 es A7);
    cuando Ar2 es A1), A2a) o A3), R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo halo-alcoxi C1 a C6, un grupo acilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo
    en donde, cuando R6 es -CONR10R11 o -NR10R11,
    10r->11
    o -NR10R11
    C1 a C6, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6, -CONR R
    R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo acilo C1 a C6 y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R10 y R11 pueden formar juntos un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo; y
    cuando Ar2 es A3), W3 es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; con la condición de que cuando Ar2 es A1), las combinaciones de los sustituyentes R6 combinación de un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno.
    R7 y R8 excluyen una
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde la expresión "que opcionalmente tiene un sustituyente o sustituyentes" tiene el significado definido en la reivindicación 1, y en donde
    en la fórmula (I), Ar1 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en B1), B2), B6a), B9a) y B9b):
    [Fórmula Química 5]
    B1)
    p13
    R
    12
    B2)
    .w™
    XI
    \A/11
    R12 'W
    imagen13
    B6a)
    imagen14
    B9a)
    imagen15
    R
    15
    B9b)
    imagen16
    en las que, cuando Ar1 es B6a), R13 es igual al definido en la reivindicación 3 cuando Ar1 es B6); cuando Ar1 es B9a) o B9b), R14 y R15 son iguales a los definidos en la reivindicación 3 cuando Ar1 es B9); cuando Ar1 es B2), W10 y W11 son iguales a los definidos en la reivindicación 3 cuando Ar1 es B2); cuando Ar1 es B2), R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo halo-alquilo C1 a C6, un grupo hidroxi-alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo cicloalcoxi C3 a C6, un grupo acilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alcoxicarbonilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6, un grupo alquilsulfonilo C1 a C6, -CONR R , -NR R , un grupo ariloxi, o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene
    un sustituyente o sustituyentes, en donde, cuando R es -CONR R o -NR R , R es un átomo de hidrógeno,
    un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo acilo C1 a C6 y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R10 y R11 pueden formar juntos un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo;
    cuando Ar1 es B1), R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo halo-alquilo C1 a C6, un grupo hidroxi-alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo cicloalcoxi C3 a C6, un grupo acilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alcoxicarbonilo C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6, un grupo alquilsulfonilo C1 a C6, -CONR R , -NR R , un grupo ariloxi o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene
    un sustituyente o sustituyentes, en donde, cuando R es -CONR R o -NR R , R es un átomo de hidrógeno,
    un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo acilo C1 a C6 y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R10 y R11 pueden formar juntos un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo, y R13 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano o un grupo alquilo C1 a C6, o R12 y R13 pueden formar juntos un grupo alquileno C3 a C5 o un grupo alquilendioxi C1 a C2; y cuando Ar1 es B6a), B9a) o B9b), W12 es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato
    o un hidrato del mismo, en donde
    en la fórmula (I), Ar2 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1a), A2b), A3a) y A7b):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    A1a)
    imagen17
    A2b)
    A3a)
    imagen18
    imagen19
    imagen20
    a C3, un grupo un grupo mono-
    en las que, cuando Ar2 es A1a), R6 es igual al definido en la reivindicación 6 cuando Ar2 es A1); cuando Ar2 es A1a) o A7b), R8 es igual al definido en la reivindicación 4 cuando Ar2 es A1) o A7); cuando Ar2 es A7b), m es igual al definido en la reivindicación 2 cuando Ar2 es A7);
    R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1 a C3, un grupo alcoxi C1 hidroxi-alquilo C1 a C4, un grupo carboxi-alquilo C1 a C3, un grupo carbamoilalquilo C1 a C3; alquilcarbamoil C1 a C2-alquilo C1 a C3 o un grupo di-alquilcarbamoil C1 a C2-alquilo C1 a C3;
    R2 y R3 son en forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C3;
    cuando X es b) o c), R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-alquilo C1 a C4 o un grupo alquilo C1 a C3;
    cuando Ar2 es A2b) o A3a), R6a es un grupo alcoxi C1 a C3;
    cuando Ar2 es A1a), A2b), A3a) o A7b), R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo alquilo C1 a C3; y
    cuando Ar2 es A7b), W6 es C=O, CH2, CF2, CHOH o un átomo de oxígeno;
    con la condición de que cuando Ar1 es A1a), las combinaciones de los sustituyentes R6, R7 y R8 excluyen una combinación de un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en el que
    en la fórmula (I), Ar2 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1a), A2b) y A7c):
    [Fórmula Química 7]
    A1a)
    imagen21
    A2b)
    imagen22
    imagen23
    en las que, cuando Ar2 es A2b), R6a es igual al definido en la reivindicación 8 cuando Ar2 es A2b); cuando Ar2 es A1a) o A7c), R8 es igual al definido en la reivindicación 4 cuando Ar2 es A1) o A7); cuando Ar2 es A7c), m es igual al definido en la reivindicación 8 cuando Ar2 es A7b);
    cuando Ar2 es A1a), R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo halo-alcoxi C1 a C6, un grupo alquilsulfanilo C1 a C6, un grupo alquilsulfinilo C1 a C6 o -CONR10R11, en donde, cuando R6 es -CONR10R11, R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo acilo C1 a C6 y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R10 y R11 pueden formar juntos un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo; y
    cuando Ar2 es A1a), A2b) o A7c), R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro;
    con la condición de que cuando Ar2 es A1a), las combinaciones de los sustituyentes R6, R7 y R8 excluyen una
    combinación de un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde
    en la fórmula (I), Ar1 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en B1), B2), B6b), B9c) y B9d):
    [Fórmula Química 8]
    imagen24
    imagen25
    grupo hidroxi-alquilo C1 a C4;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    cuando Ar1 es B1) o B2), R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C3 o un grupo alcoxi C1 a C6;
    cuando Ar1 es B1) o B6b), R13 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de flúor o un átomo de cloro; cuando Ar1 es B9c) o B9d), R14 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C1 a C3, un grupo metoxi o un grupo etoxi;
    cuando Ar1 es B9c) o B9d), R15 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor un átomo de cloro; y cuando Ar1 es B2), uno de W10 y W11 es N y el otro es CH.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde
    en la fórmula (I), Ar1 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en B1), B6b) y B9c1):
    [Fórmula Química 9]
    imagen26
    1 12 1 en las que, cuando Ar es B1), R es igual al definido en la reivindicación 10 cuando Ar es B1);
    cuando Ar1 es B1) o B6b), R13 es igual al definido en la reivindicación 10 cuando Ar1 es B1) o B6b); y
    cuando Ar1 es B9c1), R14 es igual al definido en la reivindicación 10 cuando Ar1 es B9c).
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde
    en la fórmula (I), Ar2 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1b), A2b) y A7c):
    [Fórmula Química 10]
    A1b)
    imagen27
    A2b)
    imagen28
    imagen29
    en las que, cuando Ar2 es A2b), R6a es igual al definido en la reivindicación 8 cuando Ar2 es A2b); cuando Ar2 es A7c), m es igual al definido en la reivindicación 8 cuando Ar2 es A7b); cuando Ar2 es A1 b), R6 es un grupo ciano, un grupo etilo o un grupo alcoxi C1 a C3;
    R7 es un átomo de flúor un átomo de cloro; y
    cuando Ar2 es A1b) o A7c), R8 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo alquilo C1 a C3.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula (1) es
    (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-(3,4-difluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    1-[(3S*,4R*)-4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxi-2-metilfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-fluoro-5-metoxipiridin-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-metoxitiofen-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metiltiofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    (-)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-metoxifenil)urea,
    (-)-1-(5-clorotiazol-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-(5-cloropiridin-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(5-metiltiofen-2-il)urea,
    (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-metoxifenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (+)-1-(4-clorofenil)-3-[(3S*,4R*)-2-oxo-4-fenilpirrolidin-3-il]urea,
    (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (±)-trans-1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilurea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fenoxifenil)urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-fluorofenil)urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3,4-difluorofenil)urea,
    (-)-1-(5-clorotiofen-2-il)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(p-tolil)urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-1-etil-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    (-)-1 -(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-1 -(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3- il]urea,
    (±)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (+)-trans-1-(4-clorofenil)-3-"[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-trans-1-(4-clorofenil)-3-[1-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilacetamida,
    ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1 -il}propiónico (isómero A),
    (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isómero A),
    ácido (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1 -il}propiónico (isómero B),
    (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N-metilpropionamida (isómero B),
    (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-fluorofenil)ureido]-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il}-N,2-dimetilpropionamida,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    (+)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R*,4S*)-1-metoxi-4-(4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-3,5-difluoro-4-{(3R*,4R*)-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]-5-oxopirrolidin-3-illbenzamida,
    (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*)-2-(metoxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-(metoxiimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    (-)-1-(4-fluorofenil)-3-{(3S*,4R*,Z)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il}urea,
    (-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(4-fluorofenil)urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-(metilimino)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluorofenil)urea,
    (-)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-hidroxiimino)-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(3-hidroxi-4-metilfenil)urea,
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)urea,
    (-)-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-(4-cianofenil)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il]urea,
    (-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-[(2-hidroxietoxi)imino]pirrolidin-3-il}-3-(p-tolil)urea,
    o
    (-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il]-3-fenilurea.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un
    solvato o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es:
    imagen30
  15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es:
    imagen31
    5
  16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es:
    imagen32
    10
  17. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es:
    imagen33
    15
  18. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es:
    imagen34
    20
  19. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es:
    imagen35
  20. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es:
    5
    imagen36
    10
  21. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es:
    imagen37
    15
  22. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es:
    imagen38
    20
  23. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es:
    imagen39
  24. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es:
    imagen40
    10
  25. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es:
    imagen41
  26. 26. Un producto farmacéutico que comprende, como un principio activo, el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un
    15 hidrato del mismo.
  27. 27. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato o un hidrato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para utilizarlo en para la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias,
    20 enfermedades crónicas de las vías respiratorias, cánceres, septicemia, síntomas alérgicos, infección con retrovirus VIH, trastornos circulatorios, neuroinflamación, trastornos nerviosos, dolores, enfermedades causadas por priones, amiloidosis y trastornos inmunes.
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