KR20120046159A - Ａｌｘ 수용체 아고니스트로서의 옥사졸 및 티아졸 유도체 - Google Patents

Ａｌｘ 수용체 아고니스트로서의 옥사졸 및 티아졸 유도체 Download PDF

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올리비에 꼬르망뵈프
실뱅 크랭
코리나 그리소스토미
자비에 르루아
실비아 리샤르-빌드스텡
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액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기식 (I) 의 옥사졸 및 티아졸 유도체, 약학적 활성 화합물로서의 그 제조 및 그 용도에 관한 것이다:
Figure pct00052

[식 중, A, E, X, R1 및 R2 는 상기 설명에 정의된 바와 같음].

Description

ＡＬＸ 수용체 아고니스트로서의 옥사졸 및 티아졸 유도체 {OXAZOLE AND THIAZOLE DERIVATIVES AS ALX RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 식 (I) 의 신규의 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 약학제로서의 그 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물의 제조 방법, 식 (I) 의 화합물을 하나 이상 포함하는 약학적 조성물, 및 특히 ALX 수용체 아고니스트로서의 그 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
ALXR (리폭신 A4 수용체, FPRL1, FPR2 로 칭함; WO2003/082314 에 뉴클레오티드 서열 번호 1 및 아미노산 서열 번호 2 로 기재됨) 은 G-단백질 커플링 (coupling) 된 수용체 패밀리의 구성원이다. ALXR 은 포르밀-메티오닌-류실-페닐아닐린 펩티드의 고 농도에 반응해, 칼슘 유통을 매개하는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 지질 대사 산물인 리폭신 A4 (LXA4) 및 그 동족체가 고친화도로 ALXR 과 결합하여, ALXR 트랜스펙션된 세포 내에서 G-단백질 활성화 및 아라키돈산 (arachidonic acid) 생성을 증가시킨다는 점이 밝혀졌다 (Chiang et al ., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487). LXA4 의 효과는 질환을 앓고 있는 각종 동물 모델에서 평가되어 왔고; LXA4 가 강력한 항-염증 및 친-분해 (pro-resolution) 활성을 갖는 것이 입증되었다. LXA4 또는 유도체, 또는 안정한 동족체가 생체내 활성을 보여준 질환 모델로는, 예를 들어 피부 염증, 등 공기 주머니 (dorsal air pouch), 허혈/재관류 손상, 복막염, 결장염, 사구체간질증식 신염 (mesangioproliferative nephritis), 흉막염, 천식, 낭성 섬유증, 패혈증, 각막 손상, 혈관형성, 치주염, 카라기난-유도된 통각과민 및 이식대숙주병 (GvHD) (Schwab and Serhan, Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420) 이 있다. ALXR 은 또한 프리온 단백질의 단편, 사람 면역결핍 바이러스 (HIV)-1LAI 균주의 gp120 으로부터 유도된 펩티드 및 아밀로이드-베타 1-42 (Ab42) (검토를 위해, Le et al., Protein Pept Lett., 2007, 14, 846-853) 를 비롯해, 각종 펩티드의 기능성 수용체로서 동정되었으며, 여러 중요한 방식으로 알츠하이머병 (AD) 의 발병기전에 참여하는 것으로 시사되어 왔다 (Yazawa et al., FASEB J., 2001, 15, 2454-2462). 대식세포 및 미세아교 세포에 대한 ALXR 의 활성화는 지향적 세포 이동, 포식작용 및 매개체 방출을 증가시키는 G-단백질-매개된 신호전달 연속단계를 개시한다. 이들 사건은 Ab42 가 과생성되어 축적된 AD 뇌의 질환 구역에서 노인성 플라크의 근처로 단핵 세포의 동원을 설명할 수 있다. 조직 손상 부위에서 백혈구가 축적되는 것은 유해 제제의 제거를 목표로 하는 숙주 본성의 반응으로 여길 수 있으나, 활성화 단핵 포식세포는 또한 신경세포에 독성일 수 있는 과산화물 음이온과 같은 각종 물질을 방출한다. 따라서, ALXR 은 AD 뇌 내 Ab42 에 의해 유도된 친-염증 반응을 매개하여, 질환 진행을 악화시킬 수 있다. 또한, 신경보호능이 있는 펩티드인 휴마닌 (HN) 은 단핵 포식세포 및 신경 세포주상에서 인간 ALXR 을 Ab42 와 공유한다는 것도 보고되어 있으며, HN 의 신경보호 활성은 ALXR 의 경쟁에 의한 이의 점유 덕분일 수 있다고 제시되어 왔다 (Ying et al ., J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085).
ALXR 아고니스트의 생물학적 특성은 단핵구/대식세포/미세아교세포/수지상세포 이동/활성화, 중성구 이동/활성화, 림프구 활성화, 증식 및 분화의 조절, 염증의 조절, 사이토카인 생성 및/또는 방출의 조절, 친염증 매개체 생성 및/또는 방출의 조절, 면역 반응의 조절을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 인간 ALX 수용체의 비(non)-펩티드 아고니스트인 옥사졸 및 티아졸 유도체를 제공한다. 상기 화합물은 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개된 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증 (neuroinflammation), 신경계 장애, 통증, 프리온-매개된 질환 및 아밀로이드-매개된 장애 (특히, 알츠하이머병) 와 같은 ALX 수용체의 조정에 반응하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하고; 또한 이들은 자가면역 질환의 예방 또는 치료, 및 면역 반응 (특히, 예방 접종으로 유도되는 것) 의 조절에 유용하다.
ALX 수용체 아고니스트로서의 아미노피라졸- 및 아미노트리아졸-유도체가 각각 WO2009/077954 및 WO2009/077990 에 개시되어 있다.
본 발명의 다양한 구현예가 이하 제시되어 있다:
1) 본 발명은 하기식 (I) 의 옥사졸 및 티아졸 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
A 는 페닐- 또는 헤테로시클릴-기를 나타내며, 상기 기의 2 개의 부착점은 1,3-배열에 존재하거나; 또는 A 는 프로판-1,3-디일을 나타내고;
E 는 *-(C1-C4)알킬-O-, -CH=CH- 또는
Figure pct00002
를 나타내며;
이때 별표는 R 1 에 연결된 결합을 지시하고;
Q 는 O 또는 S 를 나타내고;
R 3 은 수소, (C1-C4)알킬 또는 시클로프로필을 나타내고;
R 1 은 아릴-기를 나타내며, 상기 기는 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시 및 디-[(C1-C3)알킬]-아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 2 는 할로겐, -CO-(C1-C3)알킬, -CF2-(C1-C3)알킬 또는 -SO2-(C1-C3)알킬 (특히, -CO-(C1-C3)알킬 또는 -CF2-(C1-C3)알킬) 을 나타내고;
X 는 O 또는 S 를 나타냄].
구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체이성질체성 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이중 결합에서 치환기는 달리 지시되지 않는 한, (Z)- 또는 (E)-배치로 존재할 수 있다. 따라서, 식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
E 가 -CH=CH- 를 나타내는 경우, 이중 결합은 (Z)- 또는 (E)-배치로 존재할 수 있고, 바람직하게는 (E)-배치로 존재한다.
하기의 문단은 본 발명에 따른 화합물의 각종 화학적 잔기의 정의를 제공하며, 이는 달리 명백하게 설정된 정의가 더 넓거나 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 당해 명세서 및 청구항을 통틀어 균일하게 적용되는 것으로 의도된다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 대표예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
"R 3 " 이 "(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 메틸 및 에틸이 바람직하고, 메틸이 가장 바람직하다.
(C1-C4)알킬기가 아릴-기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 메틸 및 에틸이 바람직하고, 메틸이 가장 바람직하다.
"R 2 " 가 -CO-(C1-C3)알킬, -CF2-(C1-C3)알킬 또는 -SO2-(C1-C3)알킬을 나타내는 경우, 용어 "(C1-C3)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 메틸 및 에틸이 바람직하고, 메틸이 가장 바람직하다.
*-(C1-C4)알킬-O- 를 나타내는 E 에 사용된 바와 같은 브릿지 (C1-C4)알킬기 에서, 산소 원자 및 그 나머지 R 1 은 바람직하게는 브릿지 (C1-C4)알킬기의 동일한 탄소 원자에 부착된다. 상기 브릿지 (C1-C4)알킬기의 예는 메틸렌 및 에틸렌이고; 바람직하게는 메틸렌기이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알콕시" 는 알킬-O-기로서, 상기 알킬기가 상기 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시기의 대표예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 에톡시 및 메톡시가 바람직하다. 메톡시가 가장 바람직하다.
용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되는, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)플루오로알킬기는 1 내지 9 개의 수소 원자가 불소로 대체되는, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 플루오로알킬기의 대표예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸과 같은 (C1)플루오로알킬이 바람직하다. 트리플루오로메틸이 가장 바람직하다.
용어 "플루오로알콕시" 는 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되는, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)플루오로알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)플루오로알콕시기는 1 내지 9 개의 수소 원자가 불소로 대체되는, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 플루오로알콕시기의 대표예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시와 같은 (C1)플루오로알콕시기가 바람직하다. 트리플루오로메톡시가 가장 바람직하다.
용어 "디-[(C1-C3)알킬]-아미노" 는 상기 정의된 바와 같은 2 개의 (C1-C3)알킬기에 의해 치환되는 아미노기로서, 2 개의 (C1-C3)알킬기가 동일 또는 상이할 수 있는 것을 지칭한다. 디-[(C1-C3)알킬]-아미노기의 대표예는 디메틸아미노, 메틸-에틸-아미노 및 디에틸아미노를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 디메틸아미노가 바람직하다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
아릴-기가 할로겐으로 치환되는 경우, 용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모, 가장 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"R 2 " 가 할로겐을 나타내는 경우, 용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 클로로 또는 브로모, 가장 바람직하게는 브로모를 의미한다.
단독으로 또는 임의로 조합되어 사용되는 용어 "아릴" 은 페닐 (바람직함) 또는 나프틸을 의미한다. 아릴기는 미치환, 모노- 또는 디-치환 (특히, 미치환 또는 모노-치환) 되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시 및 디-[(C1-C3)알킬]-아미노로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 (C1-C4)플루오로알콕시로부터 선택된다. 예로는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐 및 3-트리플루오로메톡시페닐이 있다. 바람직한 예는 페닐, 2-클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-메틸페닐 및 3-메톡시페닐이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "헤테로시클릴" 은 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 (특히, 1 또는 2) 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 (특히, 5-원) 모노시클릭 방향족 고리를 의미한다. 5-원 헤테로시클릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴이다. 6-원 헤테로시클릴기의 예는 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐이다. 헤테로시클릴기의 바람직한 예는 옥사졸릴, 티에닐, 티아졸릴 및 피라졸릴이다. 더 바람직한 예는 티에닐, 티아졸릴 및 피라졸릴이다. 가장 바람직한 예는 티에닐 및 피라졸릴이다.
A 가 푸란-2,5-디일을 나타내는 경우, 잔기 R 2 는 바람직하게는 5-위치에 부착된다.
A 가 티오펜-2,5-디일을 나타내는 경우, 잔기 R 2 는 바람직하게는 5-위치에 부착된다.
A 가 피라졸-1,3-디일을 나타내는 경우, 잔기 R 2 는 바람직하게는 3-위치에 부착된다.
A 가 피라졸-1,4-디일을 나타내는 경우, 잔기 R 2 는 바람직하게는 4-위치에 부착된다.
"A" 의 설명에 사용된 바와 같은 용어 "1,3-배치" 는, 각각 옥사졸-메틸 부분 (또는 티아졸-메틸 부분) 및 잔기 R 2 에 부착되는 페닐 또는 헤테로시클릴기의 2 개의 원자가 1 개의 원자에 의해 서로 분리되는 것을 의미하고; 예를 들어 "A" 가 페닐을 나타내는 경우, 치환기의 배치는 하기 도식에 나타낸 바와 같다:
Figure pct00003
상기 특허 출원에서, 점선은 나타낸 라디칼의 부착점을 나타낸다. 예를 들어, 하기 나타낸 라디칼
Figure pct00004
은 2-메틸-옥사졸-4,5-디일기이다.
2) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 있어서,
A 가 페닐- 또는 헤테로시클릴-기를 나타내며, 상기 기의 2 개의 부착점이 1,3-배치에 존재하거나; 또는 A 가 프로판-1,3-디일을 나타내고;
E 가 *-(C1-C4)알킬-O-, -CH=CH- 또는
Figure pct00005
를 나타내며;
이때 별표는 R 1 에 연결된 결합을 지시하고;
Q 가 O 또는 S 를 나타내고;
R 3 이 수소, (C1-C4)알킬 또는 시클로프로필을 나타내고;
R 1 이 아릴-기를 나타내며, 상기 기가 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 (C1-C4)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 2 가 할로겐, -CO-(C1-C3)알킬, -CF2-(C1-C3)알킬 또는 -SO2-(C1-C3)알킬 (특히, -CO-(C1-C3)알킬 또는 -CF2-(C1-C3)알킬) 을 나타내고;
X 가 O 를 나타내는, 옥사졸 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
3) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 있어서,
A 가 페닐- 또는 헤테로시클릴-기를 나타내며, 상기 기의 2 개의 부착점이 1,3-배치에 존재하거나; 또는 A 가 프로판-1,3-디일을 나타내고;
E 가 *-CH2-O- 또는
Figure pct00006
를 나타내며;
이때 별표가 R 1 에 연결된 결합을 지시하고;
Q 가 O 또는 S 를 나타내고;
R 3 이 수소 또는 (C1-C4)알킬 (및 특히, 수소 또는 메틸) 을 나타내고;
R 1 이 아릴-기를 나타내며, 상기 기가 미치환, 모노- 또는 디-치환 (특히, 미치환 또는 모노-치환) 되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 (C1-C4)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 (및 특히, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로부터) 선택되고;
R 2 가 할로겐, -CO-(C1-C3)알킬 또는 -CF2-(C1-C3)알킬 (특히, -CO-(C1-C3)알킬 또는 -CF2-(C1-C3)알킬) 을 나타내고;
X 가 O 를 나타내는, 옥사졸 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
4) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서,
A 가 티에닐- 또는 피라졸릴-기를 나타내며, 상기 기의 2 개의 부착점이 1,3-배치에 존재하고;
E 가 *-CH2-O- 또는
Figure pct00007
를 나타내며;
이때 별표가 R 1 에 연결된 결합을 지시하고;
Q 가 O 또는 S 를 나타내고;
R 3 이 수소, 메틸 또는 에틸 (및 특히, 수소 또는 메틸) 을 나타내고;
R 1 이 페닐을 나타내며, 상기가 미치환, 모노- 또는 디-치환 (특히, 미치환 또는 모노-치환) 되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 (및 특히, 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터) 선택되고;
R 2 가 -CO-CH3 또는 -CF2-CH3 을 나타내고;
X 가 O 를 나타내는, 옥사졸 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
5) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서, A 가 페닐- 또는 헤테로시클릴-기를 나타내며, 상기 기의 2 개의 부착점이 1,3-배치에 존재하는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
6) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3) 또는 5) 중 어느 하나에 있어서, A 가 페닐-, 옥사졸릴-, 티에닐-, 티아졸릴- 또는 피라졸릴-기를 나타내며, 상기 기의 2 개의 부착점이 1,3-배치에 존재하는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
7) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3), 5) 또는 6) 중 어느 하나에 있어서, A 가 페닐-기를 나타내며, 상기 기의 2 개의 부착점이 1,3-배치에 존재하는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
8) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3) 또는 5) 중 어느 하나에 있어서, A 가 헤테로시클릴-기를 나타내며, 상기 기의 2 개의 부착점이 1,3-배치에 존재하는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
9) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서, A 가 티에닐- (특히, 티오펜-2,5-디일) 또는 피라졸릴-기 (특히, 피라졸-1,3-디일) 를 나타내며, 상기 기의 2 개의 부착점이 1,3-배치에 존재하는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
10) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서, A 가 프로판-1,3-디일을 나타내는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
11) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 10) 중 어느 하나에 있어서,
E 가 *-CH2-O- 또는
Figure pct00008
를 나타내며;
이때 별표가 R 1 에 연결된 결합을 지시하는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
12) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 10) 중 어느 하나에 있어서,
E 가 *-(C1-C4)알킬-O- (특히, *-CH2-O-) 를 나타내며; 이때 별표가 R 1 에 연결된 결합을 지시하는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
13) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2) 또는 5) 내지 10) 중 어느 하나에 있어서, E 가 -CH=CH- 를 나타내는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
14) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 10) 중 어느 하나에 있어서,
E 가
Figure pct00009
를 나타내며;
이때 별표가 R 1 에 연결된 결합을 지시하는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
15) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 11) 또는 14) 중 어느 하나에 있어서, Q 가 O 를 나타내는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
16) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 11), 14) 또는 15) 중 어느 하나에 있어서, R 3 이 수소 또는 (C1-C4)알킬 (및 특히, 수소 또는 메틸) 을 나타내는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
17) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 11), 14) 또는 15) 중 어느 하나에 있어서, R 3 이 수소를 나타내는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
18) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 11), 14) 또는 15) 중 어느 하나에 있어서, R 3 이 (C1-C4)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
19) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 5) 내지 11), 14) 또는 15) 중 어느 하나에 있어서, R 3 이 시클로프로필을 나타내는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
20) 본 발명의 추가 구현예는 R 1 이 페닐을 나타내며, 상기가 미치환, 모노- 또는 디-치환 (특히, 미치환 또는 모노-치환) 되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 (및 특히, 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터) 선택되는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
21) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 1 이 페닐을 나타내며, 상기가 미치환, 모노- 또는 디-치환 (특히, 미치환 또는 모노-치환) 되며, 상기 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 (및 특히, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터) 선택되는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
22) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 있어서, R 1 이 페닐을 나타내며, 상기가 미치환, 할로겐으로 모노- 또는 디-치환 (특히, 클로로로 모노-치환) 되는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
23) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 -CO-(C1-C3)알킬 또는 -CF2-(C1-C3)알킬 (특히, -CO-CH3 또는 -CF2-CH3) 을 나타내는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
24) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 -CO-(C1-C3)알킬 (특히, -CO-CH3) 을 나타내는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
25) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 -CF2-(C1-C3)알킬 (특히, -CF2-CH3) 을 나타내는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
26) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2) 또는 5) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 -SO2-(C1-C3)알킬 (특히, -SO2-CH3) 을 나타내는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
27) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3) 또는 5) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 할로겐 (특히, 브로모) 을 나타내는, 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
28) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 27) 중 어느 하나에 있어서, X 가 O 를 나타내는, 옥사졸 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
29) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 5) 내지 27) 중 어느 하나에 있어서, X 가 S 를 나타내는, 티아졸 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
30) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 바람직한 화합물 또는 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 은
[2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-아미드;
[2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
[2-(5,5-디플루오로-헥실)-옥사졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5,5-디플루오로-헥실)-옥사졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-아미드;
5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-아미드;
2-에틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-아미드;
[2-(4-브로모-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
[2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-4-플루오로-벤질 에스테르;
[2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-일]-카르밤산 3-메톡시-벤질 에스테르;
[2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-일]-카르밤산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
[2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-옥사졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
[2-(3-아세틸-벤질)-옥사졸-4-일]-카르밤산 3-트리플루오로메톡시-벤질 에스테르;
2-시클로프로필-5-페닐-티아졸-4-카르복실산 [2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-일]-아미드; 및
N-[2-(3-아세틸-벤질)-옥사졸-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 목록에 인용된 아크릴아미드 유도체의 이중 결합이 (E)- 또는 (Z)-배치 (바람직하게는, (E)-배치) 로 존재할 수 있다.
31) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 추가의 바람직한 화합물 또는 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 은
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-티아졸-4-일]-아미드;
5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-티아졸-4-일]-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-티아졸-4-일]-아미드; 및
2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-티아졸-4-일]-아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 동위원소 라벨링된, 특히 2H (듀테륨) 라벨링된 식 (I) 의 화합물로서, 상기 화합물이 하나 이상의 원자가 각각 자연에서 통상 발견되는 원자량과는 상이한 원자량이나 동일한 원자량을 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는, 식 (I) 의 화합물과 동일한 것을 포함한다. 동위원소 라벨링된, 특히 2H (듀테륨) 라벨링된 식 (I) 의 화합물 및 그 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 수소를 더 중질의 동위원소 2H (듀테륨) 로 치환하는 것은, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소를 유도하는 더 큰 대사 안정성을 유도할 수 있거나 또는, 예를 들어 안전 프로파일 개선을 유도하는 시토크롬 P450 효소의 억제 감소를 유도할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소 라벨링되어 있지 않거나 또는 하나 이상의 듀테륨 원자로만 라벨링되어 있다. 하위-구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 라벨링되어 있지 않다. 동위원소 라벨링된 식 (I) 의 화합물은 하기 기재된 방법과 유사하나, 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형법을 이용하여 제조될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 예를 들어 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217] 에 비춰본 바와 같이 무독성, 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가염을 지칭한다.
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 있어서 복수형이 사용된 경우, 이는 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서 사용하기에 적합하다. 특히, 식 (I) 의 화합물은 ALX 수용체를 조절하고, 즉 이들은 ALX 수용체 아고니스트로서 작용하고, ALX 수용체의 활성화에 반응하는 질환, 예컨대 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개된 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증, 신경계 장애, 통증, 프리온-매개된 질환 및 아밀로이드-매개된 장애 (특히, 알츠하이머병) 의 예방 또는 치료에 유용하며; 또한 이들은 면역 반응 (특히, 예방 접종에 의해 유도되는 것) 의 조절에 유용하다. 특히, 식 (I) 의 화합물은 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, 심장혈관 장애, 신경염증, 신경계 장애, 통증, 프리온-매개된 질환 및 아밀로이드-매개된 장애 (특히, 알츠하이머병) 과 같은 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
특히, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다.
염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 하기의 질환 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
1) 급성 폐 손상 (ALI); 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 그와 관련된 만성 기관지염 또는 호흡곤란 포함; 폐공기증; 뿐만 아니라 기타 약물 치료, 특히 기타 흡입 약물 치료의 결과로 일어나는 기도 반응항진의 악화. 특히, 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태는 COPD, COAD 및 COLD 를 포함한다.
2) 추가 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 기관지염이 포함된다.
3) 추가 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 기관지확장증 및 허파먼지증이 포함된다.
4) 추가 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 내적 (비알레르기성) 천식 및 외적 (알레르기성) 천식, 가벼운 천식, 보통의 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유도된 천식, 직업성 천식 및 세균감염 후 유도된 천식을 포함해 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 천식이 포함된다.
5) 추가 구현예에서, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 염증 질환의 예방 또는 치료에 특히 적합하다. 염증 질환에는 하기의 질환 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부가 포함된다:
5a) 특히, 염증 질환은 중성구와 연관된 장애, 특히 고-중성구는 기도 및/또는 폐에 영향을 끼치기 때문에 이를 포함하는 기도의 중성구 관련 장애를 지칭한다. 추가 중성구 관련 장애에는 또한 치주염, 사구체신염 및 낭성 섬유증이 포함된다.
5b) 추가 염증 질환에는 피부 질환, 예컨대 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 포진성 피부염, 공피증, 과민성 혈관염, 두드러기, 홍반 루푸스 및 표피박리증이 포함된다.
5c) 추가 염증 질환은 또한 염증 성분을 갖는 질환 또는 병태에 관한 것이다. 염증 성분을 갖는 질환 또는 병태는 안구에 영향을 미치는 질환 및 병태, 예컨대 포도막염 (전부, 중간부 및 후부), 베체트 (Behcet) 증후군 포도막염, 결막염, 건조 각막 결막염, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군 건조 각막 결막염 및 봄철결막염 (및 특히 결막염, 건조 각막 결막염 및 봄철결막염); 비염 및 알레르기 비염 (및 특히 알레르기 비염) 을 포함해 코에 영향을 미치는 질환; 및 자가면역 반응이 포함되어 있거나, 또는 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증 질환, 예컨대 전신 홍반 루푸스, 강직성 척추염, 베체트 증후군, 쇼그렌 증후군, 다발성연골염, 공피증, 웨그너 육아종증, 피부근염, 만성 활동 간염, 중증근육무력증, 스티븐스-존슨 (Stevens-Johnson) 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 창자 질환 (예를 들어, 궤양 결장염 및 크론병), 내분비 안구병증, 만성 과민성 폐렴, 원발쓸개관간경화, 건조 각막 결막염 및 봄철결막염, 간질 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염 (및 특히 전신 홍반성 루푸스, 다발성연골염, 공피증, 웨그너 육아종증, 피부근염, 만성 활동 간염, 중증근육무력증, 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증 창자 질환 (예를 들어, 궤양 결장염 및 크론병), 내분비 안구병증, 만성 과민성 폐렴, 원발쓸개관간경화, 건조 각막 결막염 및 봄철결막염, 간질 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염) 이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
5d) 자가면역 반응이 포함되어 있거나 또는 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 추가 염증 질환에는 류마티즘성 관절염, 하시모토 (Hashimoto) 갑상샘 및 당뇨 제 I 형 또는 제 II 형이 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 골수 이식 후에 종종 발생하는 바와 같은, 특히 급성 또는 만성 동종이식 및 이종이식 거부의 치료 또는 인슐린 생성 세포, 예를 들어 췌장 섬세포의 이식에서, 장기 또는 조직 이식 거부의 예방 또는 치료, 예를 들어 심장, 폐, 조합된 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식의 수용자의 치료 및 이식편-대-숙주 질환의 예방에 적합하다.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 HIV-매개된 레트로바이러스성 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
HIV-매개된 레트로바이러스성 감염은 GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104 및 HCM309 등의 HIV-1 및 HIV-2 균주로 야기된 질환 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 심장혈관 장애의 예방 또는 치료에 적합하다.
심장혈관 장애는 심장혈관 계통 (심장 포함) 의 하나 이상의 질환 상태 및 의존 기관의 질환을 지칭한다. 심장혈관 계통의 질환 상태 및 의존 기관의 질환에는 하기가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다: 심장 근육의 장애 (심근병증 또는 심근염), 예컨대 당뇨병 심근병증, 알코올성 심근병증, 약물-유도된 심근병증, 허혈성 심근병증 및 고혈압 심근병증을 포함하는 특발성 심근병증, 대사 심근병증; 대동맥, 관상동맥, 경동맥, 대뇌동맥, 콩팥동맥, 엉덩동맥, 넙다리동맥 및 오금동맥 등의 주요 혈관의 죽상 장애 (대혈관 질환; macrovascular disease); 망막 세동맥, 사구체 세동맥, 신경속 혈관 (vasa nervorum), 심장 세동맥 및 안구, 신장, 심장 및 중추 및 말초 신경계의 연관 모세 혈관계 등의 소혈관의 독성, 약물-유도된 및 대사 (고혈압 및/또는 당뇨병 포함) 장애 (미세혈관 질환); 및 대동맥, 관상동맥, 경동맥, 대뇌동맥, 콩팥동맥, 엉덩동맥, 넙다리동맥 및 오금동맥 등의 주요 혈관의 죽상 병변의 판 파열.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 신경염증의 예방 또는 치료에 적합하다. 신경염증이란 하기를 지칭한다: 세포 신호전달 분자 생성, 아교세포의 활성화 또는 아교세포의 활성화 경로 및 반응, 친염증성 사이토카인 또는 케모카인, 별아교세포의 활성화 또는 별아교세포 활성화 경로 및 반응, 미세아교세포의 활성화 또는 미세아교세포 활성화 경로 및 반응, 산화 스트레스-관련된 반응, 예컨대 산화질소 합성효소 생성 및 산화질소 축적, 급성 상 단백질, Post Synaptic Density-95 Protein (PSD-95) 및 시납토피신 (synaptophysin) 의 상실, 보체 연속반응의 성분, 시냅스 기능의 상실 또는 감소, 단백질 키나아제 활성 (예를 들어, 단백질 키나아제 활성과 연관된 치사), 행동 결핍, 세포 손상 (예를 들어, 신경세포 손상), 세포사 (예를 들어, 신경세포사) 및/또는 아밀로이드 판의 아밀로이드 β 침착.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 신경계 장애의 예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 신경계 장애는 간질, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌성 마비, 재발 다발경화증, 진행성 다발경화증, 시신경척수염, 임상적 단리된 증후군, 알퍼 (Alper) 질환, 근육위축가쪽경화증 (ALS), 노인치매, 루이체 (Lew bodies) 동반 치매, 레트 (Rett) 증후군, 척수 외상, 외상성 뇌손상, 삼차신경통, 만성 염증 탈수초화 다발성 신경병증, 귈레인-바레 (Guillain-Barre) 증후군, 설인신경통, 벨 (Bell) 마비, 중증근육무력증, 근육퇴행위축, 진행성 근육 위축, 진행성 연수 유전 근육 위축 (progressive bulbar inherited muscular atrophy), 탈출, 파열 또는 탈 척추 디스크 증후군, 경추증, 얼기 장애, 흉각 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 경도 (mild) 인지 저하, 인지 저하, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병 (및 특히 간질, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌성 마비, 재발 다발경화증, 진행성 다발경화증, 알퍼 질환, 근육위축가쪽경화증 (ALS), 노인치매, 루이체 동반 치매, 레트 증후군, 척수 외상, 외상성 뇌손상, 삼차신경통, 설인신경통, 벨 마비, 중증근육무력증, 근육퇴행위축, 진행성 근육 위축, 진행성 연수 유전 근육 위축, 탈출, 파열 또는 탈 척추 디스크 증후군, 경추증, 얼기 장애, 흉각 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 경도 인지 저하, 인지 저하, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병) 이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 통증의 예방 또는 치료에 적합하다. 통증에는 당뇨병 신경병증, 포진후신경통, 삼차신경통, 고통스러운 당뇨병 다발신경병증, 뇌졸중 후 통증, 절단 후 통증, 척수증성 또는 신경근병증 통증, 비정형적인 얼굴 통증 및 작열통-유사 증후군 등의 병태로 예시되는 신경병증성 통증이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 프리온-매개된 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 전염성 해면상뇌증 (TSE) 으로 또한 공지되어 있는 프리온-매개된 질환은 하기가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다: 쿠루, Gerstmann-Straeussler-Scheinker 증후군 (GSS), 치명성 가계 불면증 (FFI) 및 크루이츠펠트 야콥병 (CJD).
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 아밀로이드-매개된 장애의 치료에 적합하다. 아밀로이드-매개된 장애는 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 연관되거나 또는 이로 인해 야기되는 질환 및 장애로서 정의된다. 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 연관되거나 또는 이로 인해 야기된 질환 및 장애에는 인지 기억능의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예컨대 경도 인지 손상 (MCI) 을 포함하는 알츠하이머병 (AD); 루이체 동반 치매; 다운증후군; 아밀로이드증 수반 뇌출혈이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 구현예에서, 아밀로이드 또는 아밀로이드 유사 단백질과 연관되거나 또는 이로 인해 야기되는 질환 및 장애에는 진행성 핵상 마비, 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, 가계 아밀로이드 신경병증, 다발 경화증, 크루이츠펠트 야콥병, 파킨슨병, HIV-관련된 치매, 근육위축가쪽경화증 (ALS), 봉입체 근염 (IBM), 성인발병형 당뇨병 및 노인성 심아밀로이드증 (및 특히 진행성 핵상 마비, 다발 경화증, 크루이츠펠트 야콥병, 파킨슨병, HIV-관련된 치매, 근육위축가쪽경화증 (ALS), 봉입체 근염 (IBM), 성인발병형 당뇨병 및 노인성 심아밀로이드증) 이 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 면역 반응의 조절에 적합하다.
면역 반응의 조절에는, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 항원의 조성물을 대상체에 투여하는 것을 기초로 하는 방법이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 경우에서는, 항원-함유 조성물이 먼저 투여된 후, 하나 이상의 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 조성물이 투여된다. 기타 경우에, 항원-함유 조성물이 마지막에 투여된다. 상이한 조성물들이 동시에, 근접하여 순서대로 또는 시간을 두고 별도로 투여될 수 있다. 이러한 방법 및 조성물은 치료 및 예방용 면역화를 위해 제공된다 (즉, 조정된 및/또는 선천적 면역 반응의 신중한 자극, 강화, 증대 또는 조절). 특정 장점으로는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
1) 하나 이상의 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 항원의 투여 후 항원의 단독 투여와 비교했을 때 촉진된 면역 반응;
2) 소량의 항원 (예를 들어, 독소 또는 병원체) 또는 습관적으로 강한 면역 반응을 유도하지 않는 항원에 대한 매우 큰 민감성; 및
3) 더욱 효과적인 항-종양 치료법.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 낭성 섬유증, 폐 섬유증, 폐동맥 고혈압, 상처 치유, 당뇨병 콩팥병증, 이식 조직의 염증 감소, 병원성 유기체로 인한 염증 질환의 예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 하기의 질환 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태, 예컨대 급성 폐 손상 (ALI); 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD) 그와 관련된 만성 기관지염 또는 호흡곤란을 포함; 및 내적 (비알레르기) 천식 및 외적 (알레르기) 천식, 가벼운 천식, 중간정도의 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유도된 천식, 직업성 천식 및 세균 감염 후 유도된 천식을 포함하는 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 천식;
2) 염증 질환, 예컨대 중성구 관련 장애, 특히 고-중성구는 기도 및/또는 폐에 영향을 미치기 때문에 이를 포함하는 기도의 중성구 관련 장애; 치주염; 사구체신염; 낭성 섬유증; 및 피부 질환, 예컨대 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 포진성 피부염, 공피증, 과민성 혈관염, 두드러기, 홍반 루푸스 및 표피박리증;
3) 안구에 영향을 미치는 질환 및 병태와 같은 염증 성분을 갖는 질환, 예컨대 결막염, 건조 각막 결막염 및 봄철결막염; 자가면역 반응이 포함되거나 또는 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증 질환; 및 자가면역 염증성 창자 질환 (예를 들어, 궤양 결장염 및 크론병);
4) HIV-매개된 레트로바이러스성 감염, 예컨대 GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104 및 HCM309 와 같은 HIV-1 및 HIV-2 균주에 의해 야기된 질환 및 장애;
5) 세포 신호전달 분자 생성, 아교세포의 활성화 또는 아교세포 활성화 경로 및 반응, 친염증성 사이토카인 또는 케모카인, 별아교세포의 활성화 또는 별아교세포 활성화 경로 및 반응, 미세아교세포의 활성화 또는 미세아교세포 활성화 경로 및 반응, 산화 스트레스-관련 반응, 예컨대 아밀로이드 판의 아밀로이드 β 침착을 지칭하는 신경염증;
6) 신경계 장애, 예컨대 뇌졸중, 뇌경색, 알츠하이머병 및 파킨슨병;
7) 전염성 해면상뇌증 (TSE) 으로 또한 공지되어 있는 프리온-매개된 질환, 예컨대 쿠루, Gerstmann-Straeussler-Scheinker 증후군 (GSS), 치명성 가계 불면증 (FFI) 및 크로이츠펠트-야콥병 (CJD);
8) 아밀로이드-매개된 장애;
9) 낭성 섬유증, 상처 치유 및 병원성 유기체에 의해 야기되는 염증 질환.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물의, 상기-언급된 질환의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적 조성물, 및 제형물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성제로서 하나 이상의 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 (또는 그 약학적으로 허용가능한 염) 및 임의로는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 포함한다.
구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 소화관내 또는 비경구적 투여용 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 생성은 임의의 당업자에 익숙한 방식으로 (예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조), 기재된 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료적으로 가치 있는 물질과 조합해, 적합하고 무독성이며 불활성인 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구된다면 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 활성인 양을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
상기 문맥에서 식 (I) 의 화합물에 대한 어떠한 참조도 적절하고 편의적인 것으로서 또한 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 지칭하는 것으로 여겨진다. 물론, 식 (I) 의 화합물에 대해 지시된 바람직함은 필요한 부분만 약간 수정하여 식 (I) 의 화합물의 염 및 약학적으로 허용가능한 염에 적용된다. 상기는 약제로서의 이들 화합물, 활성 성분으로서 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 본 발명에 따른 질환의 치료를 위한 약제 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 적용된다.
온도에 관하여 사용되지 않는다면, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은, 현 출원에서 (X) - (X 의 10%) 내지 (X) + (X 의 10%) 로 확장되는 구간, 바람직하게는 (X) - (X 의 5%) 내지 (X) + (X 의 5%) 로 확장되는 구간을 지칭한다. 온도의 특정 경우에서는, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" (또는, 대안적으로는 "가량") 은, 현 출원에서 온도 Y - 10 ℃ 내지 Y + 10 ℃ 로 확장되는 구간, 바람직하게는 Y - 5 ℃ 내지 Y + 5 ℃ 로 확장되는 구간을 지칭한다. 게다가, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "실온" (rt) 은 약 25 ℃ 의 온도를 지칭한다.
식 (I) 의 화합물은 하기 제시된 방법으로, 실시예에 제시된 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있으나, 이러한 조건은 통상의 최적 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 일반기 A, E, X, Q, R1, R2 및 R3 은 식 (I) 에서 정의된 바와 같다. 사용된 기타 약어는 실험부에서 정의된다. 예를 들어, 하기 구조 O, Q, N, P, K, I, CC, CA 및 XX 에 사용된 바와 같은 일반기 Rx 는 (C1-C2)알킬을 나타내거나, 또는 둘 모두의 Rx 는 함께 에탄-1,2-디일 브릿지를 형성한다. 예를 들어, 하기 구조 O, Q, N, P, K, I, CC, CA 및 XX 에 사용된 바와 같은 일반기 Ry 는 (C1-C3)알킬을 나타낸다. 예를 들어, 하기 반응식에서 및 실험부의 일반 절차에서의 구조 C, A, K 또는 I 에 사용된 바와 같은 일반 카르복실 보호기 R 은 (C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 구조 CA 에 사용된 바와 같은 이탈기 LG 는 술포네이트- (특히, 메실레이트) 또는 할로겐화물-부분 (특히, 클로라이드 또는 브로마이드) 을 나타낸다.
알코올의 메탄술포닐 클로라이드와의 반응으로 사용된 반응 조건에 따라 각각의 클로라이드 또는 각각의 메실레이트 유도체가 형성될 수 있다; 이러한 반응 조건에서 사전에 약간 변화시킨 것은 상기 반응의 결과에 영향을 미칠 수 있음이 당업계에 익히 공지되어 있다; 통상적으로 클로라이드 및 메실레이트의 두 시약이 하기에 논의된 반응에서 친전자체로서 유용할 수 있는 것으로 여겨져야 한다.
일부 예에서, 일반기 A, E, X, Q, R1, R2 및 R3 은 하기의 반응식에서 예시된 집합과 상용불가능할 수 있고, 따라서 보호기 (PG) 의 사용이 요구될 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조). 상기 논의의 목적을 위해, 이러한 보호기는 적소에 필요에 따라 존재한다고 가정될 것이다.
A. 최종 생성물의 합성
이하 섹션 A.a) 내지 A.e) 는 식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 기재한다.
A.a) CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 약 실온의 온도에서 DIPEA 또는 Et3N 과 같은 염기의 존재하에 EDC / HOBt / DMAP, TBTU, HBTU 또는 PyBOP 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 식 R1-E-COOH 의 적절한 카르복실산과 반응시켜 구조 1 의 화합물 또는 그 염으로부터 E 가 *-(C1-C4)알킬-O- 와는 상이한 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00010
A.b) 대안적으로, 하기 순서에 의해 구조 G 의 화합물로부터 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다: a) THF 와 같은 적합한 용매 중에 약 0 ℃ 의 온도에서 NaH 와 같은 염기로 탈보호시킨 후, THF 와 같은 적합한 용매 중에 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 식 R1-E-COCl 의 적절한 카르복실산 클로라이드와 반응시킴. 시판되지 않는 경우, 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 DMF 의 존재하에 옥살릴 클로라이드와 같은 시약과 반응시켜 적절한 카르복실산 클로라이드를 상응하는 카르복실산으로부터 약 실온의 온도에서 제조할 수 있음; 및 b) CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 약 실온의 온도에서 무수 조건하에 Boc 탈보호시킴.
A.c) E 가 *-(C1-C4)알킬-O- 를 나타내는 경우, 자일렌과 같은 적합한 용매 중에 약 140 ℃ 의 온도에서 커티우스 (Curtius) 재배치시킨 후, 자일렌과 같은 적합한 용매 중에 약 140 ℃ 의 온도에서 식 R1-E-H 의 상응하는 알코올과 반응시켜 구조 F 의 화합물로부터 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다.
A.d) 대안적으로, 하기와 같은 표준 조건을 이용하여 구조 O 의 케탈을 탈보호시켜 E 가 *-(C1-C4)알킬-O- 를 나타내는 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다:
■ 실온 내지 약 50 ℃ 범위의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 희석 수성 HCl 과 같은 산을 사용함; 또는
■ MeOH 와 같은 용매 중에 SCX 실리카 겔을 사용함; 또는
■ MeOH 와 같은 용매 중에 토스산 (tosic acid) 과 같은 실리카 겔 결합된 산을 사용함; 또는
■ 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위의 온도에서 물과 같은 용매 중에 포름산과 같은 산을 사용함.
Figure pct00011
A.e) 대안적으로, 하기와 같은 표준 조건을 이용하여 구조 Q 의 화합물을 탈보호시켜 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다:
■ 약 실온의 온도에서 디옥산/CH2Cl2 와 같은 용매 혼합물 중에 HCl 과 같은 산을 사용하는 무수 조건하에; 또는
■ 약 실온의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하는 무수 조건하에.
Figure pct00012
B. 중간체의 합성:
디옥산 중에 무수 염산과 같은 산의 존재하에 약 0 ℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 무수 조건하에, 또는 대안적으로 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 TFA 하에 Boc 탈보호시켜 구조 G 의 화합물로부터 구조 1 의 화합물 또는 그 염을 수득할 수 있다.
자일렌과 같은 적합한 용매 중에 약 140 ℃ 의 온도에서 커티우스 재배치시킨 후, 자일렌과 같은 적합한 용매 중에 약 140 ℃ 의 온도에서 tert-부탄올과 반응시켜 구조 F 의 화합물로부터 구조 G 의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 상응하는 아실 아지드의 제자리 제조 후, 톨루엔 및 tert-부탄올의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에, 및 실온 내지 110 ℃ 범위의 온도에서 염화구리와 같은 구리 염 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디페닐포스포릴 아지드와 같은 아지드화 시약을 사용하여 커티우스 재배치를 통해 구조 C 의 카르복실산 에스테르로부터 유도되는 적절한 카르복실산으로부터 구조 G 의 화합물을 수득할 수 있다.
아세톤과 같은 적합한 용매 중에 약 0 ℃ 의 온도에서 나트륨 아지드의 수용액과 반응시켜 적절한 산 클로라이드로부터 구조 F 의 화합물을 수득할 수 있고; THF 와 같은 적합한 용매 중에 약 실온의 온도에서 NaOH 와 같은 염기로 구조 C 의 상응하는 카르복실산 에스테르를 비누화시킨 후, 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 DMF 와 같은 존재하에 옥살릴 클로라이드와 같은 시약과 약 실온의 온도에서 반응시켜 상기 언급된 산 클로라이드를 제조할 수 있다.
Figure pct00013
자일렌과 같은 적합한 용매 중에 약 140 ℃ 의 온도에서 커티우스 재배치시킨 후, 자일렌과 같은 적합한 용매 중에 약 140 ℃ 의 온도에서 E 가 *-(C1-C4)알킬-O- 를 나타내는 식 R1-E-H 의 적합한 알코올과 반응시켜 구조 N 의 화합물로부터 구조 O 의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00014
섹션 A.b) 하에 기재된 제 1 단계와 유사하게 구조 P 의 화합물로부터 구조 Q 의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00015
THF 와 같은 적합한 용매 중에 -10 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 Burgess 시약 ((메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄) 수산화물과 같은 화학량론적 시약을 사용하여, 또는 실온 내지 110 ℃ 범위의 온도에서 톨루엔 또는 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 Ti- 또는 Mo-기재 촉매와 같은 촉매계를 사용하여 탈수 조건하에 구조 A 의 세린 또는 시스테인 유도체 각각으로부터 구조 C 의 화합물을 수득함으로써 상응하는 옥사졸린 또는 티아졸린 유도체를 운반시킬 수 있다. 이후, 수득한 옥사졸린 또는 티아졸린을 구조 C 의 상응하는 옥사졸 또는 티아졸로 산화시킬 수 있다. 방향족화 방법은 -20 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 DBU 및 브로모트리클로로메탄과 같은 염기로의 처리를 포함한다. 대안적으로, 약 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 적합한 탈기 용매 중에 구리 (II) 브로마이드의 존재하에 헥사메틸렌테트라민 및 DBU 와 같은 염기의 혼합물로 처리하여 옥사졸린 또는 티아졸린을 구조 C 의 화합물로 방향족화할 수 있다.
Figure pct00016
대안적으로, 약 80 ℃ 의 온도에서 에탄올과 같은 적합한 용매 중에 에틸 브로모피루베이트와 같은 시약으로 처리하여 (이후, 필요시에 케탈을 탈보호시킴) 구조 XX 의 상응하는 티오아미드로부터, X 가 S 를 나타내고 R2 가 -CO-(C1-C3)알킬을 나타내는 구조 C 의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00017
대안적으로, TBAB 의 존재하에 K2CO3 과 같은 염기를 사용하여 아세톤과 같은 적합한 용매 중에 약 실온의 온도에서, A 가 헤테로시클릴을 나타내고 H-A-R2 의 수소 원자가 A 의 질소 원자에 부착되는 구조 H-A-R2 의 화합물과 2-메탄술포닐옥시메틸-옥사졸-4-카르복실산 에스테르 유도체를 반응시켜 X 가 O 를 나타내는 구조 C 의 화합물을 제조할 수 있다.
더 구체적으로는, A 가 피라졸-1,3-디일을 나타내는 경우에는 TBAB 의 존재하에 K2CO3 과 같은 염기를 사용하여 아세톤과 같은 적합한 용매 중에 약 실온의 온도에서 1-(1H-피라졸-3-일)-(C1-C3)알칸-1-온과 같은 피라졸 유도체와, 또는 유사하게는 A 가 피라졸-1,4-디일을 나타내는 경우에는 4-위치에서 할로겐으로 치환되는 1H-피라졸과 같은 피라졸 유도체와 2-메탄술포닐옥시메틸-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 반응시켜 구조 C 의 화합물을 제조할 수 있다.
약 60 ℃ 의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 또는 (비스(2-메톡시에틸)아미노)황 트리플루오라이드와 같은 불소화제로 처리하여 R2 가 -CO-(C1-C3)알킬을 나타내는 구조 C 의 화합물로부터 R2 가 -CF2-(C1-C3)알킬을 나타내는 구조 C 의 화합물을 제조할 수 있다.
대안적으로, 섹션 A.d) 하에 기재된 절차와 유사하게 구조 K 의 화합물로부터 R2 가 -CO-(C1-C3)알킬을 나타내는 구조 C 의 화합물을 제조할 수 있다.
구조 C 의 화합물로부터의 구조 F 의 화합물의 합성과 유사하게 구조 K 의 화합물로부터 구조 N 의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00018
구조 F 의 화합물로부터의 구조 G 의 화합물의 합성과 유사하게 구조 N 의 화합물로부터 구조 P 의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 트리메틸오르토포르메이트 및 LiBF4 와 같은 촉매의 존재하에 케탈 형성시켜 R2 가 -CO-(C1-C3)알킬을 나타내는 구조 G 의 화합물로부터 구조 P 의 화합물을 수득할 수 있다.
일반적으로, CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 약 실온의 온도에서 DIPEA 또는 Et3N 과 같은 염기의 존재하에 EDC / HOBt / DMAP, TBTU, HBTU 또는 PyBOP 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 HOOC-CH2-A-R2 와 세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 또는 시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드 사이의 커플링으로부터 구조 A 의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 약 - 30 ℃ 의 온도에서 Et3N 과 같은 염기의 존재하에 이소부틸 클로로포르메이트와 HOOC-CH2-A-R2 를 반응시킨 후, 약 -30 ℃ 내지 실온의 온도에서 세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 또는 시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드로 처리하여 구조 A 의 화합물을 수득할 수 있다.
더 구체적인 방식으로, 상기 기재된 바와 같이 (4-아세틸-옥사졸-2-일)-아세트산 또는 (2-아세틸-옥사졸-4-일)-아세트산과 세린 또는 시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 커플링시켜 A 가 옥사졸-2,4-디일을 나타내는 구조 A 의 화합물을 제조할 수 있거나, 또는 A 가 이속사졸-3,5-디일을 나타내는 경우에는 (3-아세틸-이속사졸-5-일)-아세트산과, 또는 A 가 프로판-1,3-디일을 나타내는 경우에는 6-옥소-헵탄산과, 또는 A 가 티오펜-2,5-디일을 나타내는 경우에는 (5-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산과, 또는 A 가 티오펜-2,4-디일을 나타내는 경우에는 (4-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산과, 또는 A 가 페닐-1,3-디일을 나타내는 경우에는 (3-아세틸-페닐)-아세트산과, 또는 A 가 티아졸-2,4-디일을 나타내는 경우에는 (4-아세틸-티아졸-2-일)-아세트산 또는 (2-아세틸-티아졸-4-일)-아세트산 또는 (4-메탄술포닐-티아졸-2-일)-아세트산과, 또는 A 가 티아졸-2,5-디일을 나타내는 경우에는 (5-아세틸-티아졸-2-일)-아세트산 또는 (2-아세틸-티아졸-5-일)-아세트산과, 또는 A 가 옥사졸-2,5-디일을 나타내는 경우에는 (5-아세틸-옥사졸-2-일)-아세트산 또는 (2-아세틸-옥사졸-5-일)-아세트산 또는 식 HOOC-CH2-A-R2 의 또 다른 적절한 시약과 커플링시켜 제조할 수 있다.
구조 A 의 화합물로부터의 구조 C 의 화합물의 합성과 유사하게 구조 I 의 화합물로부터 구조 K 의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00019
대안적으로, 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 트리메틸오르토포르메이트 및 LiBF4 와 같은 촉매의 존재하에 케탈 형성시켜 R2 가 -CO-(C1-C3)알킬을 나타내는 구조 C 의 화합물로부터 구조 K 의 화합물을 수득할 수 있다.
일반적인 방식으로, 하기 순서를 이용하여 구조 CA 의 화합물의 호몰로게이션 (homologation) 에 의해 R2 가 -CO-(C1-C3)알킬을 나타내는 구조 HOOC-CH2-A-R2 의 화합물을 수득할 수 있다: a) 실온 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 DMSO 와 같은 적합한 용매 중에 시안화나트륨과 같은 시안화물 염과 반응시켜 니트릴 형성함; b) 실온 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 메탄올 및 물과 같은 용매 혼합물 중에 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 수득한 니트릴을 가수분해시켜 구조 CC 의 화합물을 수득함; c) 섹션 A.d) 하에 기재된 것과 유사한 방법론을 이용하여 아세탈 부분 탈보호시킴. 대안적으로, 실온 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 물과 같은 용매 중에 HCl 또는 황산과 같은 산을 사용하여 상기 언급된 니트릴 ((a) 에서 수득된 바와 같음) 를 가수분해시켜 산을 수득할 수 있다. 대안적으로, 섹션 A.d) 하에 기재된 것과 유사한 방법론을 이용하여 구조 CC 의 화합물의 아세탈 부분을 탈보호시켜 구조 HOOC-CH2-A-R2 의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00020
대안적으로, 하기 순서에 의해 1-(3-브로모-페닐)-에타논 또는 1-(4-브로모-티아졸-2-일)-에타논과 같은 구조 Br-A-R2 의 화합물로부터 R2 가 -CO-(C1-C3)알킬을 나타내는 구조 HOOC-CH2-A-R2 의 화합물을 수득할 수 있다: a) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 트리메틸오르토포르메이트 및 LiBF4 와 같은 촉매의 존재하에 케탈 형성함; b) 탈양성자화 아세트산 tert-부틸 에스테르의 존재하에 {[P(t-Bu)3]PdBr}2 와 같은 촉매를 사용하여 팔라듐 촉매화된 C-C 결합 형성함. 예를 들어, n-BuLi 로 신선하게 처리된 디시클로헥실-아민을 사용하여 탈양성자화가 발생할 수 있다 (Takuo Hama and John F. Hartwig, Org. Let., 2008, 10, 1545-1548); 및 c) 디옥산, 디클로로메탄, 둘 모두의 혼합물과 같은 용매 중에 TFA 또는 HCl 과 같은 산으로 처리함.
대안적으로, 하기 순서를 이용하여 구조 Cl-CH2-A-R2 또는 MsO-CH2-A-R2 의 화합물로부터 R2 가 할로겐을 나타내는 구조 HOOC-CH2-A-R2 의 화합물을 수득할 수 있다: a) 실온 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 DMSO 와 같은 적합한 용매 중에 시안화나트륨과 같은 시안화물 염과 반응시켜 니트릴 형성함; 및 b) 실온 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 메탄올 및 물과 같은 용매 혼합물 중에 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 수득한 니트릴을 가수분해함. 대안적으로, 실온 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 물과 같은 용매 중에 HCl 또는 황산과 같은 산을 사용하여 상기 언급된 니트릴 ((a) 에서 수득한 바와 같음) 을 가수분해시켜 산을 수득할 수 있다.
일반적인 방식으로, 예를 들어 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 에틸 클로로포르메이트 이후 염화암모늄의 수용액으로 처리하여 카르복사미드를 수득한 후, 약 70 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 적합한 용매 중에 Lawesson 시약과 같은 티오화 (thiation) 제와 반응시켜 구조 CC 의 상응하는 카르복실산으로부터 구조 XX 의 화합물을 제조할 수 있다. 대안적으로, 약 실온의 온도에서 DMF 와 같은 적합한 용매 중에 나트륨 메톡시드와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 헥사메틸-디실라티안을 사용하여 상응하는 니트릴 (구조 CA 의 화합물을 시안화나트륨과 반응시켜 수득함) 로부터 구조 XX 의 화합물을 제조할 수 있다.
A 가 프로판-1,3-디일을 나타내는 경우에는 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-펜탄산과 같은 적절한 보호된 헵탄산, 또는 A 가 티오펜-2,5-디일을 나타내는 경우에는 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산과 같은 적절한 보호된 티오펜 유도체, 또는 A 가 페닐-1,3-디일을 나타내는 경우에는 [3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-아세트산과 같은 적절한 보호된 페닐 유도체, 또는 A 가 티아졸-2,4-디일을 나타내는 경우에는 [4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일]-아세트산 또는 [2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-4-일]-아세트산과 같은 적절한 보호된 티아졸 유도체, 또는 A 가 티아졸-2,5-디일을 나타내는 경우에는 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일]-아세트산 또는 [2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-5-일]-아세트산과 같은 적절한 보호된 티아졸 유도체, 또는 A 가 옥사졸-2,5-디일을 나타내는 경우에는 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-2-일]-아세트산과 같은 적절한 보호된 옥사졸 유도체, 또는 A 가 티오펜-2,4-디일을 나타내는 경우에는 [4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산과 같은 적절한 보호된 티오펜 유도체, 또는 A 가 옥사졸-2,4-디일을 나타내는 경우에는 [4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-2-일]-아세트산 또는 [2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-4-일]-아세트산과 같은 적절한 보호된 옥사졸 유도체, 또는 A 가 이속사졸-3,5-디일을 나타내는 경우에는 [3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-이속사졸-5-일]-아세트산 또는 식 HO2C-CH2-A-C(ORx)2-(C1-C3)알킬의 또 다른 적절한 시약을 사용하여 세린 또는 시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 구조 CC 의 화합물과 커플링시켜 구조 A 의 화합물의 합성과 유사하게 구조 I 의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00021
일반적인 방식으로, 하기 순서를 이용하여 구조 CA 의 화합물의 호몰로게이션에 의해 구조 CC 의 화합물을 수득할 수 있다: a) 실온 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 DMSO 와 같은 적합한 용매 중에 시안화나트륨과 같은 시안화물 염과 반응시켜 니트릴 형성함; 및 b) 실온 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 메탄올 및 물과 같은 용매 혼합물 중에 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 수득한 니트릴을 가수분해함.
대안적으로, 하기 순서에 의해 R2 가 -CO-(C1-C3)알킬 (예컨대, 1-(3-브로모-페닐)-에타논) 을 나타내는 구조 Br-A-R2 의 화합물로부터 구조 CC 의 화합물을 수득할 수 있다: a) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 케탈 형성함; b) 약 90 ℃ 의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에 2-디-t-부틸포스피노-2'-메틸바이페닐, 트리-칼륨포스페이트 1 수화물, 에틸 아세토아세테이트 및 팔라듐(II) 아세테이트의 존재하에 팔라듐 촉매화된 C-C 결합을 형성한 후, 약 100 ℃ 의 온도에서 탈아세틸화함 (Xinglong Jiang, Boaqing Gong, Kapa Prasad, and Oljan Repic, Organic Process Research and Development, 2008, 12, 1164-1169); 및 c) THF 와 같은 용매 중에 NaOH 와 같은 염기를 사용하여 에스테르 가수분해함.
2-메탄술포닐옥시메틸-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 하기 순서에 의해 제조할 수 있다: a) 약 60 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 NaHCO3 과 같은 염기의 존재하에 시판되는 3-페닐-아크릴아미드를 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르와 반응시켜 옥사졸 형성함; b) 약 실온의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에, 예를 들어 RuCl3 수화물과 같은 금속 착물 및 실리카 겔 지지된 NaIO4 를 사용하여 산화 분리시킴; c) 약 0 ℃ 의 온도에서 EtOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 환원시킴; d) 약 0 ℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 메실화함.
더 구체적으로는, 구조 HOOC-CH2-A-R2, CA, CC, Cl-CH2-A-R2 또는 MsO-CH2-A-R2 의 화합물을 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:
약 80 ℃ 의 온도에서 DMSO 와 같은 용매 중에 2-(5-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 시안화나트륨과 반응시킨 후, 실온 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 메탄올 및 물과 같은 용매 혼합물 중에 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 수득한 니트릴을 가수분해시켜 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산을 제조할 수 있다.
A.d) 하에 기재된 것과 유사하게 케탈 탈보호시켜 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산으로부터 (5-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산을 제조할 수 있다. 대안적으로, 약 80 ℃ 의 온도에서 DMSO 와 같은 용매 중에 2-(5-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 시안화나트륨과 반응시킨 후, 실온 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 물과 같은 용매 중에 HCl 또는 황산과 같은 산을 사용하여 수득한 니트릴을 가수분해시켜 (5-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산을 제조할 수 있다.
2-(5-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 하기 순서를 이용하여 제조할 수 있다: a) 약 -78 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 N,N,N',N'-테트라메틸-에틸렌디아민의 존재하에 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약으로 시판되는 2-메틸-2-티오펜-2-일-[1,3]디옥솔란을 리튬화한 후, DMF 를 첨가함; b) 약 0 ℃ 의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 환원시킴; c) 약 0 ℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 알코올을 염소화함.
[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산과 유사하게, 메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-2-일메틸 에스테르로부터 [4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-2-일]-아세트산을 제조할 수 있다.
(5-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산과 유사하게, 메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-2-일메틸 에스테르로부터 (4-아세틸-옥사졸-2-일)-아세트산을 제조할 수 있다.
메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-2-일메틸 에스테르를 하기 순서에 의해 제조할 수 있다: a) 약 60 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 NaHCO3 과 같은 염기의 존재하에 시판되는 3-페닐-아크릴아미드를 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르와 반응시켜 옥사졸 형성함; b) 약 실온의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에, 예를 들어 RuCl3 수화물과 같은 금속 착물 및 실리카 겔 지지된 NaIO4 를 사용하여 산화 분리시킴; c) 약 0 ℃ 의 온도에서 EtOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 환원시킴; d) 이미다졸과 같은 염기의 존재하에 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 알코올을 보호시킴; e) 약 -78 ℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 DiBAL 과 같은 환원제로 에스테르기를 알데히드로 환원시킴; f) 약 0 ℃ 의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에 트리메틸알루미늄과 반응시킴; g) 약 실온의 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 중에 MnO2 와 같은 산화제로 산화시킴; h) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 케탈 형성함; i) 약 실온의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 TBAF 와 같은 불소화제를 사용하여 실릴 에테르 유도체를 탈보호시킴; 및 j) 약 0 ℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 메실화함.
[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산과 유사하게, 5-클로로메틸-3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-이속사졸로부터 [3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-이속사졸-5-일]-아세트산을 제조할 수 있다.
(5-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산과 유사하게, 5-클로로메틸-3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-이속사졸로부터 (3-아세틸-이속사졸-5-일)-아세트산을 제조할 수 있다.
5-클로로메틸-3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-이속사졸을 하기 순서를 이용하여 제조할 수 있다: a) THF 와 같은 용매 중에 이미다졸과 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 시판되는 5-히드록시메틸-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 보호시킴; b) 실온 미만의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 DiBAL 과 같은 환원제로 에스테르기를 알코올로 환원시킴; c) 약 실온의 온도에서 AcCN 과 같은 용매 중에 MnO2 와 같은 시약을 사용하여 표준 산화 조건하에 알코올을 산화시킴; d) CH2Cl2 와 같은 용매 중에 약 0 ℃ 의 온도에서 트리메틸알루미늄을 첨가함; e) 약 실온의 온도에서 AcCN 과 같은 용매 중에 MnO2 와 같은 시약을 사용하여 표준 산화 조건하에 알코올을 산화시킴; e2) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 케탈 형성함; f) 약 실온의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 TBAF 와 같은 불소화제를 사용하여 실릴 에테르 유도체를 탈보호시킴; g) 약 0 ℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 알코올을 염소화함.
[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산과 유사하게, 메탄술폰산 2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-4-일메틸 에스테르로부터 [2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-4-일]-아세트산을 제조할 수 있다.
(5-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산과 유사하게, 메탄술폰산 2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-4-일메틸 에스테르로부터 (2-아세틸-옥사졸-4-일)-아세트산을 제조할 수 있다.
메탄술폰산 2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-4-일메틸 에스테르를 하기 순서에 의해 제조할 수 있다: a) 약 60 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 NaHCO3 과 같은 염기의 존재하에 시판되는 3-페닐-아크릴아미드를 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르와 반응시켜 옥사졸 형성함; b) 약 0 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 DiBAL 과 같은 환원제로 알코올로 환원시킴; c) 이미다졸과 같은 염기의 존재하에 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 알코올을 보호시킴; d) 약 실온의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에, 예를 들어 RuCl3 수화물과 같은 금속 착물 및 실리카 겔 지지된 NaIO4 를 사용하여 산화 분리시킴; e) CH2Cl2 와 같은 용매 중에 약 0 ℃ 의 온도에서 트리메틸알루미늄을 첨가함; f) 약 실온의 온도에서 AcCN 과 같은 용매 중에 MnO2 와 같은 시약을 사용하여 표준 산화 조건하에 알코올을 산화시킴; g) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 케탈 형성함; h) 약 실온의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 TBAF 와 같은 불소화제를 사용하여 실릴 에테르 유도체를 탈보호시킴; 및 i) 약 0 ℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 알코올을 메실화함.
5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-펜탄산을 하기 순서에 의해 제조할 수 있다: a) 약 55 ℃ 의 온도에서 황산과 같은 산을 사용하여 산 촉매작용하에 디클로로메탄/MeOH 와 같은 용매 혼합물 중에 6-옥소헵탄산을 에스테르화함; b) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 케탈 형성함; c) 약 실온의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 1 N NaOH 와 같은 염기 조건하에 에스테르를 분리시킴.
[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산과 유사하게, 메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르로부터 [4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일]-아세트산을 제조할 수 있다.
(5-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산과 유사하게, 메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르로부터 (4-아세틸-티아졸-2-일)-아세트산을 제조할 수 있다.
메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르를 하기 순서에 의해 제조할 수 있다: a) 약 -78 ℃ 의 온도에서 에테르와 같은 용매 중에 시판되는 2,4-디브로모-티아졸을 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약과 반응시킨 후, -78 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 N,N-디메틸-포름아미드로 아세틸화함; b) 약 실온의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 환원시킴; c) 디클로로메탄과 같은 용매 중에 이미다졸과 같은 염기의 존재하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 알코올을 보호시킴; d) 약 -78 ℃ 의 온도에서 에테르와 같은 용매 중에 보호된 알코올을 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약과 반응시킨 후, -78 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 N,N-디메틸아세트아미드로 아세틸화함; e) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 케탈 형성함; f) 약 실온 또는 0 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 TBAF 와 같은 표준 조건하에 실릴 보호기를 탈보호시킴; g) 약 0 ℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 메실화함.
[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산과 유사하게, 4-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸로부터 [2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-4-일]-아세트산을 제조할 수 있다.
대안적으로, [2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-4-일]-아세트산을 하기 순서에 의해 제조할 수 있다: a) 약 -78 ℃ 의 온도에서 에테르와 같은 용매 중에 시판되는 2,4-디브로모-티아졸을 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약과 반응시킨 후, -78 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 N,N-디메틸아세트아미드로 아세틸화함; b) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 케탈 형성함; b) 약 90 ℃ 의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에 2-디-t-부틸포스피노-2'-메틸바이페닐, 트리-칼륨포스페이트 1 수화물, 에틸 아세토아세테이트 및 팔라듐(II) 아세테이트의 존재하에 팔라듐 촉매화된 C-C 결합을 형성한 후, 약 100 ℃ 의 온도에서 탈아세틸화함; c) 약 실온의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 NaOH 와 같은 염기의 존재하에 에스테르 부분을 비누화함.
(5-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산과 유사하게, 4-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸로부터 (2-아세틸-티아졸-4-일)-아세트산을 제조할 수 있다.
약 -78 ℃ 의 온도에서 에테르와 같은 용매 중에 시판되는 2,4-디브로모-티아졸을 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약과 반응시킨 후, -78 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 N,N-디메틸아세트아미드로 아세틸화하여 1-(4-브로모-티아졸-2-일)-에타논을 제조할 수 있다.
4-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸을 하기 순서에 의해 4-클로로-메틸-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조할 수 있다: a) 약 실온의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 시약을 사용하여, 또는 대안적으로 약 -78 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 DiBAL 과 같은 시약을 사용하여 표준 환원 조건하에 에스테르를 상응하는 알코올로 환원시킴; b) 약 실온의 온도에서 AcCN 또는 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 MnO2, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 NMO / TPAP 와 같은 시약을 사용하여 표준 산화 조건하에 알코올을 상응하는 알데히드로 산화시킴; c) THF 와 같은 용매 중에 실온 미만 (바람직하게는, 약 -78 ℃) 의 온도에서 알킬 그리냐드 (Grignard) 시약을 첨가하거나, 또는 대안적으로 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 약 0 ℃ 의 온도에서 트리알킬알루미늄 시약을 첨가하여 상응하는 2 차 알코올을 제공함; d) 약 실온의 온도에서 CH2Cl2 또는 AcCN 과 같은 용매 중에 TPAP / NMO 또는 MnO2 와 같은 시약을 사용하여 표준 산화 조건하에 알코올을 산화시킴; d) 약 90 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 케탈 형성함.
4-클로로메틸-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르를 하기 순서에 의해 제조할 수 있다: a) 약 80 ℃ 의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에 시판되는 옥살람산 에틸 에스테르를 Lawesson 시약과 반응시킴; 및 b) 약 110 ℃ 의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에 1,3-디클로로아세톤으로 고리화함.
[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산과 유사하게, 메탄술폰산 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르로부터 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일]-아세트산을 제조할 수 있다.
(5-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산과 유사하게, 메탄술폰산 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르로부터 (5-아세틸-티아졸-2-일)-아세트산을 제조할 수 있다.
메탄술폰산 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르를 하기 순서에 의해 제조할 수 있다: a) 약 0 ℃ 의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에 시판되는 2-브로모-티아졸-5-카르브알데히드를 트리메틸알루미늄과 반응시킴; b) 약 실온의 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 중에 MnO2 와 같은 산화제로 산화시킴; c) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 케탈 형성함; d) 약 -78 ℃ 의 온도에서 에테르와 같은 용매 중에 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약으로 리튬화한 후, N,N-디메틸포름아미드로 포르밀화함; e) 약 실온의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 환원시킴; f) 약 0 ℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 메실화함.
[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산과 유사하게, 5-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸로부터 [2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-5-일]-아세트산을 제조할 수 있다.
(5-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산과 유사하게, 5-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸로부터 (2-아세틸-티아졸-5-일)-아세트산을 제조할 수 있다.
5-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸을 하기 순서에 의해 제조할 수 있다: a) 약 실온의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 시판되는 2-브로모-티아졸-5-카르브알데히드를 환원시킴; b) 이미다졸과 같은 염기의 존재하에 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 알코올을 보호시킴; c) 약 -78 ℃ 의 온도에서 에테르와 같은 용매 중에 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약으로 리튬화한 후, N,N-디메틸아세트아미드로 아세틸화함; d) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 케탈 형성함; e) 약 실온의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 TBAF 와 같은 불소화제를 사용하여 실릴 에테르 유도체를 탈보호시킴; 및 f) 약 0 ℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 염소화함.
[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산과 유사하게, 2-클로로메틸-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸로부터 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-2-일]-아세트산을 제조할 수 있다.
(5-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산과 유사하게, 2-클로로메틸-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸로부터 (5-아세틸-옥사졸-2-일)-아세트산을 제조할 수 있다.
2-클로로메틸-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸을 하기 순서를 이용하여 제조할 수 있다: a) 약 -78 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 시판되는 옥사졸을 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약으로 리튬화한 후, DMF 를 첨가함; b) 약 0 ℃ 의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 환원시킴; c) THF 와 같은 용매 중에 이미다졸과 같은 염기의 존재하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 알코올을 보호시킴; d) -78 ℃ 내지 -40 ℃ 범위의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 t-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약으로 리튬화한 후, -78 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 DMF 로 포르밀화함; e) 약 0 ℃ 의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에 트리메틸알루미늄으로 반응시킴; f) 약 실온의 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 중에 MnO2 와 같은 산화제로 산화시킴; g) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 실릴 보호기를 탈보호시키고 케탈 형성함; h) 약 0 ℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 Ms-Cl 을 사용하여 알코올을 염소화함.
[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-아세트산을 하기 순서에 의해 3'-브로모아세토페논으로부터 제조할 수 있다: a) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 케탈 형성함; b) 약 90 ℃ 의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에 2-디-t-부틸포스피노-2'메틸바이페닐, 트리-칼륨포스페이트 1 수화물, 에틸 아세토아세테이트 및 팔라듐(II) 아세테이트의 존재하에 팔라듐 촉매화된 C-C 결합 형성한 후, 약 100 ℃ 의 온도에서 탈아세틸화함; c) 약 실온의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 NaOH 와 같은 염기의 존재하에 에스테르 부분을 비누화함.
(3-아세틸-페닐)-아세트산을 하기 순서에 의해 3'-브로모아세토페논으로부터 제조할 수 있다: a) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 케탈 형성함; b) 탈양성자화 아세트산 tert-부틸 에스테르의 존재하에 {[P(t-Bu)3]PdBr}2 와 같은 촉매를 사용하여 팔라듐 촉매화된 C-C 결합 형성함. 탈양성자화는, 예를 들어 n-BuLi 로 신선하게 처리된 디시클로헥실아민을 사용하여 발생할 수 있음; c) 약 실온의 온도에서 TFA 와 같은 산의 존재하에 탈양성자화함.
[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산과 유사하게, 2-(5-클로로메틸-티오펜-3-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란으로부터 [4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산을 제조할 수 있다.
(5-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산과 유사하게, 2-(5-클로로메틸-티오펜-3-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란으로부터 (4-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산을 제조할 수 있다.
시판되는 4-브로모-티오펜-2-카르브알데히드로 개시하는 것을 제외하고는 5-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸에 대해 기재된 바와 같이 2-(5-클로로메틸-티오펜-3-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 제조할 수 있다.
약 80 ℃ 의 온도에서 DMSO 와 같은 용매 중에 시안화나트륨과 반응시킨 후, 실온 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 메탄올 및 물과 같은 용매 혼합물 중에 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 수득한 니트릴을 가수분해시켜 메탄술폰산 4-메탄술포닐-티아졸-2-일메틸 에스테르로부터 (4-메탄술포닐-티아졸-2-일)-아세트산을 제조할 수 있다. 대안적으로, 실온 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 물과 같은 용매 중에 HCl 또는 황산과 같은 산을 사용하여 수득한 니트릴의 가수분해를 수행할 수 있다.
메탄술폰산 4-메탄술포닐-티아졸-2-일메틸 에스테르를 하기 순서를 이용하여 제조할 수 있다: a) 약 -78 ℃ 의 온도에서 에테르와 같은 용매 중에 시판되는 2,4-디브로모-티아졸을 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약과 반응시킨 후, -78 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 N,N-디메틸-포름아미드로 포르밀화함; b) 약 실온의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 환원시킴; c) 디클로로메탄과 같은 용매 중에 이미다졸과 같은 염기의 존재하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 알코올을 보호시킴; d) 약 -78 ℃ 의 온도에서 에테르와 같은 용매 중에 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약으로 리튬화한 후, 메틸 디술파이드로 처리함; e) 약 실온의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 m-CPBA 로 산화시킴; f) 약 실온의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 p-톨루엔 술폰산과 같은 산을 사용하여 실릴 에테르 유도체를 탈보호시킴; g) 약 0 ℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 Ms-Cl 을 사용하여 알코올을 메실화함.
(5-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산과 유사하게, 메탄술폰산 2-아세틸-옥사졸-5-일메틸 에스테르로부터 (2-아세틸-옥사졸-5-일)-아세트산을 제조할 수 있다.
메탄술폰산 2-아세틸-옥사졸-5-일메틸 에스테르를 하기 순서를 이용하여 제조할 수 있다: a) 약 -15 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 시판되는 옥사졸을 이소프로필마그네슘 클로라이드와 같은 유기마그네슘 시약과 반응시킨 후, -15 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 N-메톡시-N-메틸아세트아미드로 아세틸화함; b) 약 실온의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 환원시킴; c) THF 와 같은 용매 중에 이미다졸과 같은 염기의 존재하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 알코올을 보호시킴; d) -78 ℃ 내지 -40 ℃ 범위의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 보호된 알코올을 t-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약과 반응시킨 후, -78 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 N,N-디메틸-포름아미드로 포르밀화함; e) 약 실온의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 환원시킴; g) CH2Cl2 와 같은 용매 중에 피리디늄 톨루엔-4-술포네이트의 존재하에 3,4-디히드로-2H-피란을 사용하여 1 차 알코올을 보호시킴; h) 약 실온의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 TBAF 와 같은 불소화제를 사용하여 실릴 에테르 유도체를 탈보호시킴; i) CH2Cl2 와 같은 용매 중에 MnO2 와 같은 산화제를 사용하여 수득한 2 차 알코올을 산화시킴; j) 약 35 ℃ 의 온도에서 MeOH 와 같은 적합한 용매 중에 Amberlyst 15 와 같은 산을 사용하여 보호기를 제거함; 및 k) 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 Ms-Cl 을 사용하여 알코올을 메실화함.
2-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 하기 순서를 이용하여 제조할 수 있다: a) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 시판되는 1-푸란-2-일-에타논을 보호시킴; b) -78 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약으로 리튬화한 후, DMF 를 첨가함; c) 약 0 ℃ 의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 환원시킴; 및 d) 약 0 ℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 알코올을 염소화함.
[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산과 유사하게, 2-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란으로부터 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일]-아세트산을 제조할 수 있다.
(5-아세틸-티오펜-2-일)-아세트산과 유사하게, 2-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란으로부터 (5-아세틸-푸란-2-일)-아세트산을 제조할 수 있다.
클로로포르메이트 또는 식 R1-E-COCl 의 산 클로라이드, 또는 식 R1-E-COOH 의 카르복실산은 시판되거나, 또는 예를 들어 시판되는 벤조산, 벤즈알데히드, 벤질 알코올 또는 그 헤테로시클릭 동족체로부터 익히 공지된 방법에 따라 합성된다.
또한 구조 6 의 화합물인 식 R1-E-COOH 의 산은 당업계에 익히 공지되어 있거나, 또는 하기 기재된 방법에 따라 제조된다.
Figure pct00022
빙초산과 같은 산의 존재하에 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 아질산나트륨의 수용액과 반응시켜 반응식 1 에 기재된 바와 같이 R3 이 Me 를 나타내고 Q 가 O 를 나타내는 구조 6 의 화합물을 제조할 수 있다. 빙초산과 같은 산, 및 염화수은 또는 염화아연 및 아연 분말과 같은 촉매량의 금속 클로라이드의 존재하에 아세트산 무수물로 옥심을 후속 변형시킨 후, 클로로포름 중의 티오닐 클로라이드와 같은 탈수 조건하에 고리화한 다음, 에탄올/물 또는 THF 와 같은 용매 또는 용매 혼합물 중에 NaOH 와 같은 염기로 처리하는 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 에스테르 관능기를 비누화함으로써 목적하는 산 유도체를 수득하였다. 각각의 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체는 시판되거나, 또는 당업계에 익히 공지되어 있다.
Figure pct00023
대안적으로, 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 Et3N 과 같은 염기 및 4-아세트아미도-벤젠술포닐 아지드의 용액과 반응시켜 반응식 2 에 기재된 바와 같이 Q 가 O 를 나타내는 구조 6 의 화합물을 제조할 수 있다. 테트라키스(아세토에이토)디로듐(II) 2 수화물과 같은 촉매 및 카르복사미드 유도체로 후속 처리한 후, Et3N 과 같은 염기의 존재하에 트리페닐포스핀 및 요오드를 사용하여 고리화함으로써 각각의 에스테르 유도체를 수득하였다. 에탄올/물 또는 THF 와 같은 용매 또는 용매 혼합물 중에 NaOH 와 같은 염기로 처리하는 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 에스테르 관능기를 비누화함으로써 목적하는 산 유도체를 수득하였다. 각각의 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체는 시판되거나, 또는 당업계에 익히 공지되어 있다.
Figure pct00024
대안적으로, DMF 와 같은 용매 중에 DIPEA 및 DPPA 또는 탄산칼륨 3:2 수화물과 같은 염기의 존재하에 식 R1COOH 의 산 유도체의 용액을 메틸 이소시아노아세테이트와 반응시켜 반응식 2b 에 기재된 바와 같이 R3 이 수소를 나타내고 Q 가 O 를 나타내는 구조 6 의 화합물을 제조할 수 있다. 에탄올/물 또는 THF 와 같은 용매 또는 용매 혼합물 중에 NaOH 와 같은 염기로 처리하는 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 에스테르 관능기를 비누화함으로써 각각의 산 유도체를 수득하였다. 각각의 산 R1COOH 는 시판되거나 또는 당업계에 익히 공지되어 있다.
Figure pct00025
대안적으로, 약 0 ℃ 의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 티오닐클로라이드와 같은 시약을 사용하여 3-페닐세린 유도체를 에스테르화한 후, 약 0 ℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 HOBt, DCC, N-메틸모르폴린과 같은 표준 조건을 이용하여 카르복실산 유도체 R3-COOH 로 커플링하여 반응식 3 에 기재된 바와 같이 Q 가 O 를 나타내는 구조 6 의 화합물을 제조할 수 있다. CH2Cl2 와 같은 용매 중에 Dess-Martin 퍼요오디난과 같은 산화 시약으로 알코올을 산화시킨 후, Et3N 과 같은 염기의 존재하에 트리페닐포스핀 및 요오드를 사용하여 고리함으로써 각각의 옥사졸 유도체를 수득하였다. 디옥산과 같은 용매 중에 수성 LiOH 와 같은 염기로 처리하는 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 에스테르 관능기를 비누화하여 목적하는 산 유도체를 수득할 수 있다.
Figure pct00026
대안적으로, Q 가 O 를 나타내는 구조 6 의 화합물을 하기 순서를 이용하여 반응식 4 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다: a) 약 실온의 온도에서 1,2-디클로로에탄과 같은 용매 중에 옥살릴 클로라이드 및 촉매 DMF 로 식 R1COOH 의 적합한 산을 처리하여 산 클로라이드를 형성함; b) 약 75 ℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에 에틸 이소시아노아세테이트를 사용하여 THF 와 같은 용매 중에 수득한 산 클로라이드를 고리화함; c) 10 내지 85 ℃ 의 온도에서 EtOH 와 같은 용매 중에 아세틸클로라이드를 사용하여 수득한 옥사졸을 오프닝 (opening) 함; d) 물과 같은 용매 중에 나트륨 아세테이트와 같은 염기의 존재하에 아민을 식 R3C(O)-O-C(O)R3 의 무수물과 반응시킴. 대안적으로, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 식 R3C(O)Cl 의 적절한 산 클로라이드와 아민을 반응시킬 수 있음; e) 약 실온의 온도에서 진한 황산과 같은 산을 첨가하면서 고리화함; 및 f) THF 와 같은 용매 중에 수성 NaOH 와 같은 염기로 처리하는 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 에스테르 관능기를 비누화함.
Figure pct00027
우선, THF 와 같은 용매 중에 KOt-Bu 와 같은 염기의 존재하에 메틸 디클로로아세테이트를 시판되는 벤즈알데히드 유도체 R1-CHO 와 반응시켜 Q 가 S 를 나타내는 구조 6 의 화합물을 제조할 수 있다. MeCN 과 같은 용매 중에 각각의 티오아미드로 후속 변경 (고리화) 시킨 후, MeOH 와 같은 용매 중에 NaOH 와 같은 염기로 처리하는 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 에스테르 관능기를 비누화하여 반응식 5 에 기재된 바와 같이 Q 가 S 를 나타내고 R3 이 (C1-C4)알킬 또는 시클로프로필을 나타내는 목적하는 구조 6 의 화합물을 수득한다. 각각의 벤즈알데히드 R1-CHO 는 시판되거나, 또는 당업계에 익히 공지되어 있다. 티오아미드는 시판되거나, 또는 대안적으로 Lawesson 시약으로 시판되는 카르복사미드로부터 합성될 수 있다.
Figure pct00028
대안적으로, THF 와 같은 용매 중에 KOt-Bu 와 같은 염기의 존재하에 메틸 디클로로아세테이트를 시판되는 벤즈알데히드 유도체 R1-CHO 와 반응시켜 반응식 6 에 기재된 바와 같이 Q 가 S 를 나타내고 R3 이 수소를 나타내는 목적하는 구조 6 의 화합물을 수득한다. 시판되는 티오우레아로 후속 변형시킨 후, 중탄산나트륨과 같은 염기로 처리함으로써 아미노-티아졸 유도체를 수득하였다. CuBr2 와 같은 Cu(II) 유도체를 사용하여 Sandmeyer 변형시킨 후, Pd/C, Pt/C 또는 PtO2 와 같은 금속 촉매의 존재하에 수소화시킴으로써 목적하는 에스테르를 수득하였다. MeOH 와 같은 용매 중에 NaOH 와 같은 염기로 처리하는 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 에스테르 관능기의 비누화를 수행할 수 있다.
Figure pct00029
톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 DMF 의 존재하에 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 반응시켜 상응하는 카르복실산으로부터 약 실온의 온도에서 구조 6 의 산의 상응하는 산 클로라이드를 제조한다.
식 (I) 의 화합물을 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 수득할 때마다, 하기에 의해 당업자에 공지된 방법을 이용하여 거울상이성질를 분리시킬 수 있다: 예를 들어, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리에 의함, 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5 μm) 컬럼과 같은 키랄 정지상에서의 HPLC 에 의함. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 mL/분의 유속에서 용리액 A (EtOH, Et3N 또는 디에틸아민과 같은 아미의 존재 또는 부재하에) 및 용리액 B (헥산) 의 등용매 혼합물이다.
실험부
약어 (여기에서 및 상기 설명에서 사용됨)
Ac 아세틸
AcCl 아세틸 클로라이드
AcCN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
aq. 수성
atm 분위기
Boc tert-부톡시카르보닐
bp 비등점
BSA 소혈청알부민
Bu 부틸
BuLi n-부틸리튬
ca. 약
cat. 촉매
COAD 만성 폐쇄성 기도 질환
COLD 만성 폐쇄성 폐 질환
COPD 만성 폐쇄성 폐 질환
DAD 다이오드 어레이 검출기
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센
DC 수지상 세포
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
PL-DCC 중합체 지지된 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCE 1,2-디클로로에탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DiBAL 디-이소-부틸알루미늄 수소화물
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐 포스포릴 아지드
EA 에틸 아세테이트
EC50 최대 유효 농도의 절반
EIA 효소 면역검정
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드
ELSD 증기화 광-산란 검출
eq. 당량(들)
ES+ 전자-분무, 포지티브 이온화
Et 에틸
Ether 또는 Et2O 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
FA 포름산
FAD 가계 상염색체 우성
FC 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피
FLIPR 형광 영상 플레이트 판독기
FPRL1 포르밀-펩티드 수용체 유사-1
FPRL2 포르밀-펩티드 수용체 유사-2
h 시간(들)
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBSS 행크 균형 염용액 (hank's balanced salt solution)
hept 헵탄
HIV 인간 면역결핍 바이러스
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HOAt 7-아자-1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석
lem 방출 파장
lex 여기 파장
LPS 리포폴리사카라이드
m-CPBA 메타-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분(들)
mM 밀리몰
μM 마이크로몰
mRNA 메신저 리보핵산
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
MS 질량 분광
Ms 메탄술포닐
nm 나노미터
nM 나노몰
NMO N-메틸-모르폴린-N-옥시드
NMR 핵 자기 공명
OAc 아세테이트
org. 유기
p 파라
p-TsOH 파라-톨루엔 술폰산
PG 보호기
PL-Deta 폴리스티렌 지지된 디에틸렌트리아민
PL-HCO3 폴리스티렌 지지된 수소 카르보네이트, 버젼 MP (매크로포러스)
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-헥사플루오로-포스페이트
Rochelle's salt 칼륨 나트륨 타르트레이트
rf 체류 인자
rpm 분 당 회전수
rt 실온
sat. 포화
SCX 강 양이온 교환기
Si-DCC silicycle 로부터의 실리카 결합된 DCC
sol. 용액
TBA(B) 테트라-n-부틸암모늄 (브로마이드)
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBME tert-부틸 메틸 에스테르
TBDMS tert-부틸-디메틸-실릴
TBDPS tert-부틸-디페닐-실릴
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tBu tert-부틸, 3 차 부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TIPS 트리-이소프로필-실릴
TLC 박막 크로마토그래피
TMS 트리메틸-실릴
TPAP 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
tR 체류 시간
TsOH p-톨루엔 술폰산 1 수화물
UV 자외선
Vis 가시
I 화학
일반. 모든 온도는 섭씨 온도 (℃) 로 언급된다. 달리 지시되지 않는 한, 반응은 실온에서 실시한다.
SCX 물질로서 Silicycle 로부터의 SiliaBond®SCX 를 사용하였다.
분석 박막 크로마토그래피 (TLC) 를 0.2 mm 플레이트: Merck, 실리카 겔 60 F254 로 수행하였다. 제조용 박막 크로마토그래피 (TLC) 는 0.2 또는 0.5 mm 플레이트: Merck, 실리카 겔 60 F254 로 수행하였다. 검출은 UV 또는 KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), NaOH 5% (3 mL) 및 H2O (300 mL) 의 용액으로 후속 가열과 함께 수행하였다.
플래시 컬럼 크로마토그래피 (FC) 및 여과는 실리카 겔 60 Merck (0.063-0.200 mm) 또는 Macherey - Nagel 실리카 겔 (0.063-0.200 mm) 을 이용해 수행하였다: EA, hept, CH2Cl2, CHCl3, MeOH 또는 그 혼합물로 용리.
MPLC 는 international sorbent technology 의 isolute®SPE Flash SI II 컬럼을 이용하고 EA, hept, CH2Cl2, MeOH 또는 그 혼합물로 용리하여 수행하였다.
LC-MS-조건 01 (달리 지시되지 않는 경우): 분석용: Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD 를 포함한 Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS. 컬럼: Zorbax SB-AQ 5 μm, 4.6x50 mm ID, Agilent Technologies. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN; 구배: 5% B → 95% B, 1 분에 걸침. 유속: 4.50 mL/분. 검출: UV/Vis + MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 02 (달리 지시되지 않는 경우): 분석용: Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD 를 포함한 Thermo Finnigan MSQ Plus MS. 컬럼: Zorbax SB-AQ 5 μm, 4.6x50 mm ID, Agilent Technologies. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN; 구배: 5% B → 95% B, 1 분에 걸침. 유속: 4.50 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD + MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 05 (달리 지시되지 않는 경우): 분석용: Dionex GHP 3200 Binary Pump, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85, 컬럼: Xbridge C18 5 μM, 4.6x50 mm ID, Waters, Dionex TCC-3200 컴파트먼트 (compartment) 에서 온도조절 (thermostate). 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 1 분에 걸침. 유속: 4.5 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 05b (달리 지시되지 않는 경우): 분석용: Dionex GHP 3200 Binary Pump, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Zorbax Extend C18 1.8 μM, 4.6x20 mm, Agilent Technologies, Dionex TCC-3200 컴파트먼트에서 온도조절. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 1.0 분에 걸침. 유속: 4.5 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 06 (달리 지시되지 않는 경우): 분석용: Dionex HPG-3000 Binary Pump, MS: Thermo MSQ MS, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: PolymerLab ELS 2100. 컬럼: Ascentis C18 2.7 μm, 3x30 mm ID, Sigma-Aldrich, Dionex TCC-3000 컴파트먼트에서 온도 조절. 용리액: A: H2O + 0.05% FA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 2.40 분에 걸침. 유속: 3.0 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 07 (달리 지시되지 않는 경우): 분석용: Dionex HPG-3000 Binary Pump, MS: Thermo MSQ MS, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: PolymerLab ELS 2100. 컬럼: Ascentis Express C18 2.7 μM, 2.1x30 mm ID, Sigma-Aldrich, Dionex TCC-3000 컴파트먼트에서 온도 조절. 용리액: A: H2O + 0.04% FA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 2.40 분에 걸침. 유속: 1.8 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
HPLC 제조용: X-Bridge C18 5 μm, 50x19 mm ID, Waters. 용리액: A: H2O + 0.5% NH4OH; B: AcCN; 구배: 10% B → 90% B, 5 분에 걸침. 유속: 40.0 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD.
HPLC 키랄, 분석용: a) Regis Whelk 컬럼, 4.6 x 250 mm, 10 μm. 용리액 A: EtOH + 0.05% Et3N. 용리액 B: 헥산. 유속: 1 mL/분. b) ChiralPak AD, 4.6 x 250 mm, 5 μm. 용리액 A: EtOH + 0.05% Et3N. 용리액 B: 헥산. 유속: 1 mL/분. c) ChiralCel OD, 4.6 x 250 mm, 10 μm. 용리액 A: EtOH + 0.1% Et3N. 용리액 B: 헥산. 유속: 0.8 mL/분.
HPLC 키랄, 제조용: a) Regis Whelk 01 컬럼, 50 x 250 mm. 유속: 100 mL/분. b) ChiralPak AD, 20 x 250 mm. 유속: 10 mL/분. c) ChiralCel OD, 20 μm, 50 mm x 250 mm. 유속: 100 mL/분.
NMR: Bruker Avance 400 (400 MHz); Varian Mercury 300 (300 MHz); 화학 이동은 사용된 용매에 대한 ppm 으로 제시된다; 다중성: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, p = 오중선, hex = 육중선, hept = 칠중선, m = 다중선, br = 광역, 커플링 상수는 Hz 로 제시됨.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 결코 그 취지를 제한하는 것은 아니다.
일반 절차
일반 절차 E: 에스테르 가수분해:
THF 및 상응하는 알킬 알코올, 예를 들어 MeOH 또는 EtOH 의 3:1 혼합물 중의 각각의 카르복실산 에스테르 (1.0 당량) 의 0.5 M 용액을 1 M 수성 NaOH (2.0 당량) 로 처리하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 백색 현탁물이 형성되고, 유기 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔존 혼합물을 물 (THF 및 MeOH 의 3:1 혼합물의 양의 절반) 로 희석시키고, 얼음-배쓰 (bath) 로 냉각하고, 1 M 수성 HCl 을 첨가하여 산성화시켰다 (pH = 3-4). 그 현탁물을 여과하고, 그 잔류물을 냉수로 세정하여 건조 후 목적하는 카르복실산 유도체를 수득하였다.
일반 절차 F: 2- 아세틸아미노 -3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체의 합성:
Figure pct00030
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 빙초산 중의 각각의 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 당량) 의 2.5 M 용액을 10 ℃ 로 냉각하고, 상기 온도에서 수중의 NaNO2 (1.16 당량) 의 8.2 M 용액을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 (15 분), 용액을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 물 (빙초산 부피의 5.3 배) 에 붓고, 수 분 후 결정이 나타나기 시작하였다. 상기 현탁물을 얼음-배쓰로 냉각하고, 결정을 여과로 수합하였다. 그 케이크를 냉수로 수 회 세정하고, 물을 감압하에 톨루엔으로 공비 증류시켜 제거함으로써 각각의 2-히드록시이미노-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 수득하였는데, 이를 아세트산 무수물 및 빙초산의 1:1.3 혼합물 (각각의 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 1.0 mmol 에 대하여 0.66 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 나트륨 아세테이트 (0.06 당량) 및 HgCl2 (0.002 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 고체를 에테르로 세정하고, 유기 여과물을 회수하고, 물로 3 회 및 1 M 수성 K2CO3 으로 1 회 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 FC 로 정제하여 목적하는 2-아세틸아미노-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 수득하였다.
일반 절차 G: 고리화 (1):
Figure pct00031
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 클로로포름 중의 각각의 2-아세틸아미노-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 당량) 의 1.6 M 용액을 얼음/NaCl 배쓰에서 약 0 ℃ 로 냉각하였다. SOCl2 (1.4 당량) 를 교반 용액에 첨가하고, 온도를 약 0 ℃ 에서 30 분 동안 유지시켰다. 이후, 용액을 1 시간 동안 환류하에 교반하였다. 또 다른 0.25 당량의 SOCl2 를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가적인 1 시간 동안 환류시켰다. 과량의 SOCl2 를 1 M 수성 K2CO3 으로 켄칭하였다. 수성층을 에테르로 2 회 추출하였다. 수합한 유기상을 물로 1 회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 옥사졸 유도체를 수득하였다.
일반 절차 H: 고리화 (2):
Figure pct00032
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, Et3N (4.1 당량) 이후 CH2Cl2 중의 각각의 2-(카르보닐-아미노)-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 당량) 의 0.1 M 용액을 트리페닐포스핀 (2.0 당량) 및 CH2Cl2 중의 요오드 (2.0 당량) 의 0.2 M 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 FC 로 정제하여 목적하는 옥사졸 유도체를 수득하였다.
일반 절차 I: N-삽입:
Figure pct00033
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 1,2-디클로로에탄 중의 디아조 유도체 (1.0 당량) 의 0.5 M 용액을 1,2-디클로로에탄 (카르복사미드 유도체의 mmol 당 3 mL) 중의 카르복사미드 유도체 (1.0 당량) 및 로듐(II) 아세테이트 (테트라키스(아세토에이토)디로듐(II) 2 수화물, 0.05 당량) 의 환류 용액에 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 FC 로 정제하여 목적하는 2-(카르보닐-아미노)-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 수득하였다.
일반 절차 J: 디아조화 :
Figure pct00034
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, AcCN 중의 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 당량) 의 0.17 M 용액을 4-아세트아미도벤젠술포닐 아지드 (1.0 당량) 이후 Et3N (3.0 당량) 으로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 에테르-경질 석유 중에 분쇄하고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 FC 로 정제하여 목적하는 디아조 유도체를 수득하였다.
일반 절차 K: Claisen 축합 :
Figure pct00035
A) 불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 1,2-디클로로에탄 중의 산 유도체 (1.0 당량) 의 1.3 M 용액을 몇 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (1.3 당량) 로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 이후, 80 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다.
B) 불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 아세토니트릴 중의 칼륨 말론산 모노에틸 에스테르 (2 당량) 의 0.83 M 용액을 염화마그네슘 (2.5 당량) 으로 10 ℃ 에서 처리하고, 그 현탁물을 10 ℃ 에서 30 분 동안 및 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, A 하에 제조한 산 클로라이드의 용액 이후 Et3N (2 당량) 으로 15 분에 걸쳐 적하 처리하였다. 수득한 현탁물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 톨루엔으로 스트리핑 (striping) 하였다. 그 잔류물을 톨루엔 (칼륨 말론산 모노에틸 에스테르의 mmol 당 1.5 mL) 중에서 취하고, 톨루엔과 동일량의 4 M HCl 로 10 ℃ 에서 처리하였다. 유기층을 4 M HCl, 물로 2 회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 그 잔류물을 FC 로 정제하여 목적하는 유도체를 수득하였다.
일반 절차 L: 디옥솔란 탈보호 :
MeOH 중의 디옥솔란의 0.05 M 용액을 포함하는 유리 바이알에 실리카 겔 결합된 토스산 (디옥솔란 0.05 mmol 당 70 mg, Silicycle 로부터의 R60530B 실리카 겔 결합된 토스산) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하였다. FC 또는 HPLC 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 M: 고리화 (3):
Figure pct00036
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, DMF 중의 산 (1.0 당량) 의 0.5 M 용액을 탄산칼륨 3:2 수화물, 또는 대안적으로 DIPEA (1.2 당량 내지 1.5 당량) 이후 DMF 중의 메틸 이소시아노아세테이트 (1.5 당량 내지 3.2 당량) 의 2.0 M 용액으로 실온에서 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, DMF 중의 DPPA (1.1 당량) 의 0.67 M 용액으로 처리하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 및 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 EA 와 톨루엔의 1:1 혼합물 중에 붓고, 유기층을 물, 10% 시트르산, 물 및 포화 수성 NaHCO3 으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 그 잔류물을 FC 로 정제하여 목적하는 유도체를 수득하였다.
일반 절차 N: 고리화 (4):
Figure pct00037
A) 불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 1,2-디클로로에탄 중의 산 유도체 (1.0 당량) 의 1.M 용액을 몇 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (1.3 당량) 로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 이후 80 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다.
B) 불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF 중의 에틸 이소시아노아세테이트 (1 당량) 의 0.7 M 용액을 DMAP (0.1 당량) 및 Et3N (2.2 당량) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 60 ℃ 로 가열한 후, A 하에 제조한 산 클로라이드의 THF 용액 (에틸 이소시아노아세테이트 용액에 사용되는 부피의 1/5) 을 적가한 후, 상기 혼합물을 75 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 25% HCl 이후 TBDME 를 첨가하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 그 잔류물을 FC 로 정제하여 목적하는 유도체를 수득하였다.
일반 절차 O: 옥사졸 오프닝 및 N- 아세틸화 :
Figure pct00038
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시키면서 EtOH 중의 옥사졸 유도체 (1.0 당량) 의 0.43 M 용액을 아세틸클로라이드 (9 당량) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 수중의 나트륨 아세테이트 (2 당량) 의 1.3 M 용액으로 0 ℃ 에서 처리하였다. 이후, 무수물 (또는 상응하는 산 클로라이드) (2 당량) 을 적가하였다. 30 분 후, TBDME 를 첨가하고, 유기상을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 그 잔류물을 FC 로 정제하여 목적하는 유도체를 수득하였다.
일반 절차 P: 고리화 (5):
Figure pct00039
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 진한 황산 중의 아미드의 0.65 M 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 4-메틸-3-펜타논으로 수 회 추출하였다. 수합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 그 잔류물을 FC 로 정제하여 목적하는 유도체를 수득할 수 있었다.
일반 절차 R: 축합 :
Figure pct00040
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 디클로로-아세트산 메틸 에스테르 (1.0 당량) 중의 알데히드 유도체 (1 당량) 의 용액을 THF 중의 KOt-Bu (1.0 당량) 의 1.45 M 현탁물에 -78 ℃ 에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 5 시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 EA 중에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 상응하는 3-클로로-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 유도체를 수득하였다.
일반 절차 S: 고리화 (6):
Figure pct00041
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, MeCN 중의 각각의 티오아미드 (1.0 당량) 의 0.5 M 용액을 분자체 4Å (티오아미드의 mmol 당 91 mg) 와 함께 MeCN 중의 각각의 3-클로로-2-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 당량) 의 2.2 M 용액에 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 얼음-배쓰로 냉각하고, 수득한 침전물을 여과해냈다. 그 잔류물을 저온 MeCN 으로 세정하고, 건조시키고, MeOH (티오아미드에 사용된 바와 같은 MeCN 의 양의 1.12 배) 중에 용해시키고, 50 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 상응하는 티아졸-4-카르복실산 에스테르 유도체를 수득하였다.
일반 절차 T: 고리화 (7):
Figure pct00042
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 아세톤 중의 3-클로로-2-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 당량) 의 0.57 M 용액을 아세톤 중의 티오우레아 (1.0 당량) 의 0.72 M 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 57 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 저온 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 그 잔류물을 수중에 용해시켜 0.2 M 용액을 수득하였는데, 이를 pH 7 에 도달할 때까지 포화 수성 NaHCO3 으로 처리하였다. 이후, 상기 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 수합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 2-아미노-티아졸 유도체를 수득하였다.
일반 절차 U: Sandmeyer 반응:
Figure pct00043
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, AcCN 중의 CuBr2 (0.97 당량) 의 0.18 M 용액을 이소아밀니트라이트 (1.45 당량) 로 5 ℃ 에서 조심스럽게 처리하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-티아졸-4-카르복실산 에스테르 유도체 (0.86 당량) 를 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 15 분 동안 이후 40 ℃ 에서 30 분 동안 및 65 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 FC 로 정제하여 목적하는 브로모 유도체를 수득하였다.
일반 절차 V: 탈할로겐화 :
Figure pct00044
H2 분위기하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, EtOH 중의 브로마이드 (1.0 당량) 의 0.16 M 용액을 Pd/C (10% Pd, 브로마이드 1 mmol 에 대하여 200 mg) 로 환원시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 환원된 유도체를 수득하였다.
중간체의 합성
6-옥소-헵탄산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (35 mL) 및 MeOH (14 mL) 의 혼합물 중의 5-아세틸발레르산 (7.54 g, 50.21 mmol) 의 용액을 진한 H2SO4 (0.14 mL, 2.51 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류하에 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 Na2CO3 을 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2 로 추출하고, 수합한 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (50:1 → 1:2 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 펜탄산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 에틸렌 글리콜 (55.0 mL) 중의 6-옥소-헵탄산 메틸 에스테르 (7.96 g, 50.32 mmol) 의 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (10.65 mL, 110.14 mmol) 이후 LiBF4 (963 mg, 10.06 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 14 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (50:1 → 2:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 짙은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (3:1 hept-EA) = 0.30.
5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 펜탄산 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (70 mL) 및 물 (70 mL) 의 혼합물 중의 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-펜탄산 메틸 에스테르 (5.43 g, 26.85 mmol) 의 용액을 수산화리튬 1 수화물 (1.45 g, 34.55 mmol) 로 실온에서 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. THF 를 감압하에 제거하고, 수성상을 EA 로 세정하고, 감압하에 농축시키고, 저온 포화 수성 NH4Cl 중에 부었다. 1 N HCl 을 사용하여 pH 를 4-5 로 조정하고, 수성상을 EA (3 x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (20:1 → 1:2 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.68 분 [M+H]+ = 189.52.
3-히드록시-2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 펜타노일아미노 ]-프로피온산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, -30 ℃ 에서의 THF (165 mL) 중의 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-펜탄산 (4.78 g, 25.40 mmol) 의 용액을 Et3N (7.50 mL, 53.33 mmol) 이후 이소부틸 클로로포르메이트 (3.81 mL, 27.94 mmol) 로 연속적으로 처리하였다. -30 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 세린 메틸에스테르 히드로클로라이드 (4.43 g, 37.94 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간에 걸쳐 실온으로 점차 가온시키고, 실온에서 추가적인 16 시간 동안 교반하였다. 수득한 현탁물을 여과하고, 고체를 THF 로 세정하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. FC (9:1:0 → 0:9:1 hept-EA-MeOH) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1000:50:4 CH2Cl2-MeOH-NH3) = 0.1. LC-MS-조건 02: tR = 0.63 분 [M+H]+ = 290.25.
2-[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-부틸]-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (15 mL) 중의 3-히드록시-2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-펜타노일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (1.40 g, 4.84 mmol) 의 용액을 건조 THF (35 mL) 중의 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 수산화물 (1.43 g, 5.81 mmol) 의 용액에 -10 ℃ 에서 첨가하고, 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켜 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1000:50:4 CH2Cl2-MeOH-NH3) = 0.45.
2-[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-부틸]- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 0 ℃ 에서의 CH2Cl2 (30 mL) 중의 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-부틸]-4,5-디히드로-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.04 g, 3.83 mmol) 의 용액을 DBU (0.72 mL, 4.79 mmol) 로 처리하였다. 이후, 브로모트리클로로메탄 (0.95 mL, 9.58 mmol) 을 20 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 4 시간 동안 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 DBU (0.72 mL, 4.79 mmol) 및 브로모트리클로로메탄 (0.95 mL, 9.58 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이후, 포화 수성 NaHCO3 을 첨가하고, 수성상을 CH2Cl2 (3 x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (20:1 → 1:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1000:50:4 CH2Cl2-MeOH-NH3) = 0.25. LC-MS-조건 02: tR = 0.84 분 [M+H]+ = 270.35.
2-[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-부틸]- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (15 mL) 중의 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-부틸]-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (713 mg, 2.65 mmol) 의 용액을 1 N NaOH (6.7 mL, 6.70 mmol) 로 실온에서 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 그 잔류물을 포화 수성 NH4Cl 로 처리하고, 1 N HCl 을 사용하여 pH 4-5 로 산성화시켰다. 수성층을 CH2Cl2 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (4:1 CH2Cl2-MeOH) = 0.5. LC-MS-조건 02: tR = 0.75 분 [M+H]+ = 256.31.
2-[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-부틸]- 옥사졸 -4-카르보닐 아지드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (20 mL) 중의 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-부틸]-옥사졸-4-카르복실산 (489 mg, 1.92 mmol) 의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.20 mL, 2.30 mmol) 로 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공증발) 황색 오일로서 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-부틸]-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.96 분 [M+H]+ = 274.37.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 상기 미정제 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-부틸]-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드를 아세톤 (18.0 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, H2O (2.0 mL) 중의 나트륨 아지드 (314 mg, 4.79 mmol) 의 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 이후 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨 후 (톨루엔으로 공증발), CH2Cl2 중에 용해시키고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 분 [M+H]+ = 281.38.
{2-[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-부틸]- 옥사졸 -4-일}- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 자일렌 (0.5 mL) 중의 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-부틸]-옥사졸-4-카르보닐 아지드 (28 mg, 0.10 mmol) 의 용액을 5 분 동안 140 ℃ 로 가열하였다. 이후, 2-클로로벤질 알코올 (0.10 mL, 1.07 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 5 분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. FC (20:1 → 1:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.60. LC-MS-조건 02: tR = 1.05 분 [M+H]+ = 395.36.
3-히드록시-2-(6-옥소- 헵타노일아미노 )-프로피온산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, -30 ℃ 에서의 THF (82 mL) 중의 시판되는 6-옥소-헵탄산 (2.00 g, 13.32 mmol) 의 용액을 Et3N (3.89 mL, 27.97 mmol) 이후 이소부틸 클로로포르메이트 (1.95 mL, 14.65 mmol) 로 연속적으로 처리하였다. -30 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 세린 메틸에스테르 히드로클로라이드 (2.32 g, 14.65 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 점차 가온시키고, 실온에서 추가적인 2 시간 동안 교반하였다. 수득한 현탁물을 여과하고, 고체를 THF 로 세정하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. FC (97:3 EA-MeOH) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (97:3 EA-MeOH) = 0.26. LC-MS-조건 02: tR = 0.56 분 [M+H]+ = 246.44.
2-(5-옥소- 헥실 )-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 및 탈기 THF (24 mL) 중의 3-히드록시-2-(6-옥소-헵타노일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.50 g, 6.12 mmol) 의 용액을 건조 및 탈기 THF (24 mL) 중의 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 수산화물 (1.79 g, 7.31 mmol) 의 용액에 - 10 ℃ 에서 첨가하고, 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (97:3 EA-MeOH) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (97:3 EA-MeOH) = 0.37. LC-MS-조건 02: tR = 0.62 분 [M+H]+ = 228.53.
2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 헥사메틸렌테트라민 (1.45 g, 4.40 mmol) 및 DBU (1.54 mL, 10.20 mmol) 를 탈산소화 건조 CH2Cl2 (30 mL) 중의 브롬화구리(II) (2.28 g, 10.20 mmol) 의 교반 현탁물에 첨가하였다. 20 분 후, CH2Cl2 (11 mL) 중의 2-(5-옥소-헥실)-4,5-디히드로-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (931 mg, 4.10 mmol) 의 탈산소화 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 EA (50 mL), 및 포화 수성 NH4Cl 과 25% 수성 NH4OH 의 1:1 혼합물 50 mL 사이에 분배시켰다. 수성층을 EA (50 mL) 로 추출하고, 수합한 유기층을 포화 수성 NH4Cl 과 25% 수성 NH4OH 의 1:1 혼합물 50 mL 이후 10% 시트르산 (50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:4 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:4 hept-EA) = 0.37. LC-MS-조건 02: tR = 0.78 분, [M+H]+ = 226.47.
2-(5,5- 디플루오로 - 헥실 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (4.0 mL) 중의 2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (410 mg, 1.82 mmol) 의 용액을 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (4.24 g, 18.20 mmol) 이후 에탄올 (0.02 mL) 로 처리한 후, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (20 mL) 에 조심스럽게 붓고, EA (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 포화 수성 Na2CO3 (20 mL) 및 물 (20 mL) 로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (6:4 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.31. LC-MS-조건 02: tR = 0.95 분, [M+H]+ = 248.28.
2-(5,5- 디플루오로 - 헥실 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (13 mL) 중의 2-(5,5-디플루오로-헥실)-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (320 mg, 1.29 mmol) 의 용액을 1 N NaOH (6.5 mL, 6.5 mmol) 로 실온에서 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (13 mL) 중에 붓고, EA (2 x 20 mL) 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 LC-MS-조건 02: tR = 0.84 분, [M+H]+ = 234.45.
2-(5,5- 디플루오로 - 헥실 )- 옥사졸 -4-카르보닐 아지드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (12 mL) 중의 2-(5,5-디플루오로-헥실)-옥사졸-4-카르복실산 (280 mg, 1.20 mmol) 의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.13 mL, 1.44 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공증발) 갈색 오일로서 2-(5,5-디플루오로-헥실)-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 상기 미정제 2-(5,5-디플루오로-헥실)-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드의 용액을 건조 아세톤 (12.0 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, H2O (1.4 mL) 중의 나트륨 아지드 (196 mg, 2.98 mmol) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.98 분, [M+H]+ = 259.09.
[2-(5,5- 디플루오로 - 헥실 )- 옥사졸 -4-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 자일렌 (3.0 mL) 중의 2-(5,5-디플루오로-헥실)-옥사졸-4-카르보닐 아지드 (185 mg, 0.72 mmol) 의 용액을 5 분 동안 140 ℃ 로 가열하였다. 이후, tert-부탄올 (0.67 mL, 7.16 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 5 분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. FC (4:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (4:1 hept-EA) = 0.24. LC-MS-조건 02: tR = 1.06 분.
[2-(5,5- 디플루오로 - 헥실 )- 옥사졸 -4-일]-(2- 메틸 -5-m- 톨릴 - 옥사졸 -4-카르보닐)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (2.0 mL) 중의 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 (74 mg, 0.34 mmol) 의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.10 mL, 1.18 mmol) 로 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공증발) 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (2.0 mL) 중의 [2-(5,5-디플루오로-헥실)-옥사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (74 mg, 0.24 mL) 의 용액을 THF (0.5 mL) 중의 NaH (26 mg, 0.60 mmol) 의 현탁물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 0 ℃ 로 냉각하고, THF (1.5 mL) 중의 상기 제조한 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드의 용액으로 적하 처리하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 수성층을 EA 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (7:3 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0.18. LC-MS-조건 02: tR = 1.17 분, [M+H]+ = 504.17.
2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (20 mL) 중의 2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (464 mg, 2.06 mmol) 의 용액을 1 N NaOH (10 mL, 10 mmol) 로 실온에서 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (20 mL) 중에 붓고, EA (20 mL) 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.68 분.
2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4-카르보닐 아지드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (19 mL) 중의 2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-카르복실산 (403 mg, 1.91 mmol) 의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.20 mL, 2.29 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공증발) 갈색 오일로서 2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 상기 미정제 2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드의 용액을 건조 아세톤 (19.0 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, H2O (2.2 mL) 중의 나트륨 아지드 (315 mg, 4.79 mmol) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.82 분.
[2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 자일렌 (8.0 mL) 중의 2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-카르보닐 아지드 (443 mg, 1.88 mmol) 의 용액을 5 분 동안 140 ℃ 로 가열하였다. 이후, tert-부탄올 (1.76 mL, 18.75 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 5 분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. FC (6:4 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.30. LC-MS-조건 02: tR = 0.94 분.
[2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4-일]-(5- 페닐 - 옥사졸 -4-카르보닐)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (1.0 mL) 중의 시판되는 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 (67 mg, 0.35 mmol) 의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.08 mL, 0.91 mmol) 로 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공-증발) 갈색 오일로서 5-페닐-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (2.0 mL) 중의 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (65 mg, 0.23 mL) 의 용액을 THF (1.0 mL) 중의 NaH (12 mg, 0.28 mmol) 의 현탁물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 0 ℃ 로 냉각하고, THF (1.0 mL) 중의 상기 제조한 5-페닐-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드의 용액으로 적하 처리하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 수성층을 EA 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (4:1 → 2:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.39. LC-MS-조건 02: tR = 1.06 분, [M+H]+ = 454.20.
(2- 메틸 -5-m- 톨릴 - 옥사졸 -4-카르보닐)-[2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4-일]- 카르 밤산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (1.0 mL) 중의 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 (53 mg, 0.25 mmol) 의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.08 mL, 0.86 mmol) 로 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공증발) 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (1.0 mL) 중의 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.18 mL) 의 용액을 THF (0.5 mL) 중의 NaH (19 mg, 0.43 mmol) 의 현탁물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 0 ℃ 로 냉각하고, THF (1.0 mL) 중의 상기 제조한 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드의 용액으로 적하 처리하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 수성층을 EA 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.32. LC-MS-조건 02: tR = 1.10 분, [M+H]+ = 482.06.
[5-(3- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-[2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4-일]-카르밤산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (1.0 mL) 중의 5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 (55 mg, 0.25 mmol) 의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.08 mL, 0.86 mmol) 로 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공증발) 5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (1.0 mL) 중의 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.18 mL) 의 용액을 THF (0.5 mL) 중의 NaH (19 mg, 0.43 mmol) 의 현탁물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 0 ℃ 로 냉각하고, THF (1.0 mL) 중의 상기 제조한 5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐 클로라이드의 용액으로 적하 처리하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 수성층을 EA 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (6:4 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.20. LC-MS-조건 02: tR = 1.06 분, [M+H]+ = 487.91.
[5-(4- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4-카르보닐]-[2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4-일]-카르밤산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (1.0 mL) 중의 5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 (51 mg, 0.25 mmol) 의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.08 mL, 0.86 mmol) 로 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공증발) 5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (1.0 mL) 중의 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.18 mL) 의 용액을 THF (0.5 mL) 중의 NaH (19 mg, 0.43 mmol) 의 현탁물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 0 ℃ 로 냉각하고, THF (1.0 mL) 중의 상기 제조한 5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드의 용액으로 적하 처리하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 수성층을 EA 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (6:4 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 1.07 분, [M+H]+ = 472.48.
(2-에틸-5- 페닐 - 옥사졸 -4-카르보닐)-[2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (1.0 mL) 중의 2-에틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 (54 mg, 0.25 mmol) 의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.08 mL, 0.86 mmol) 로 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공증발) 2-에틸-5-페닐-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (1.0 mL) 중의 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.18 mL) 의 용액을 THF (0.5 mL) 중의 NaH (19 mg, 0.43 mmol) 의 현탁물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 0 ℃ 로 냉각하고, THF (1.0 mL) 중의 상기 제조한 2-에틸-5-페닐-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드의 용액으로 적하 처리하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 수성층을 EA 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (6:4 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.25. LC-MS-조건 02: tR = 1.11 분, [M+H]+ = 482.83.
(E)-2- 스티릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (260 mL) 중의 3-페닐-아크릴아미드 (10.31 g, 67.95 mmol) 및 NaHCO3 (28.47 g, 339.73 mmol) 의 현탁물을 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (13.04 mL, 88.33 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류하에 가열하였다. 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (13.04 mL, 88.33 mmol) 를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류하에 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 잔류물을 THF (30 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃ 에서 트리플루오로아세트산 무수물 (30.0 mL, 215.83 mmol) 로 적하 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 Na2CO3 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (3 × 150 mL) 로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:9 EA-Hept) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:9 EA-Hept) = 0.1. LC-MS-조건 02: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 244.48.
2- 포르밀 - 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 물 (26.0 mL) 중의 NaIO4 (3.21 g, 15.00 mmol) 의 용액을 아세톤 (60.0 mL) 중의 실리카 겔 (15.0 g) 의 격렬하게 교반된 현탁물에 서서히 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 덩어리 고체를 CH2Cl2 중에 슬러리화하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. CH2Cl2 (40.0 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 (E)-2-스티릴-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.22 g, 5.00 mmol) 및 RuCl3 수화물 (82 mg, 0.15 mmol) 로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 짙은 상태로 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC (1:9 에서 1:2 EA-Hept) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (3:2 EA-Hept) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 0.51 분; [M+H2O+H]+ = 188.50.
2- 히드록시메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 2-포르밀-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (272 mg, 1.61 mmol) 를 EtOH (5.0 mL) 중에 용해시켰다. NaBH4 (112 mg, 2.84 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하고, 반응 혼합물 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (5 × 10 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (EA) = 0.50. LC-MS-조건 02: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 172.03.
2- 메탄술포닐옥시메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (10 mL) 중의 2-히드록시메틸-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (345 mg, 2.02 mmol) 의 용액을 Et3N (0.40 mL, 2.87 mmol) 이후 DMAP (25 mg, 0.20 mmol) 및 Ms-Cl (0.20 mL, 2.60 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 물 (5 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:2 → 1:1 EA-Hept) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 EA-Hept) = 0.23. LC-MS-조건 01: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 249.94.
2-(3-아세틸- 피라졸 -1- 일메틸 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 아세톤 (9.0 mL) 중의 2-메탄술포닐옥시메틸-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (160 mg, 0.64 mmol) 및 TBAB (41 mg, 0.13 mmol) 의 용액을 아세톤 (4.0 mL) 중의 1-(1H-피라졸-5-일)에탄-1-온 히드로클로라이드 (99 mg, 0.64 mmol) 및 K2CO3 (448 mg, 3.21 mmol) 의 용액으로 실온에서 처리하였다. 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 그 잔류물을 물 및 EA 사이에 분배시키고, 2 개의 층을 분리시키고, 수성층을 EA 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (2:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.33. LC-MS-조건 02: tR = 0.80 분, [M+H]+ = 263.97.
2-(4- 브로모 - 피라졸 -1- 일메틸 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, K2CO3 (356 mg, 2.55 mmol) 을 아세톤 (5.0 mL) 중의 2-메탄술포닐옥시메틸-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (127 mg, 0.51 mmol), TBAB (33 mg, 0.10 mmol) 및 4-브로모-1H-피라졸 (76 mg, 0.51 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 그 잔류물을 물 및 EA 사이에 분배시키고, 2 개의 층을 분리시키고, 수성층을 EA 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.27. LC-MS-조건 01: tR = 0.84 분, [M+H]+ = 299.96.
2-(3-아세틸- 피라졸 -1- 일메틸 )- 옥사졸 -4-카르보닐 아지드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (5.0 mL) 중의 2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (137 mg, 0.52 mmol) 의 용액을 1 N NaOH (2.5 mL, 2.5 mmol) 로 실온에서 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (23 mL) 중에 붓고, EA (50 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 진갈색 발포체로서 미정제 2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르복실산을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.64 분, [M+H]+ = 236.13.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (5.0 mL) 중의 상기 수득한 미정제 2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르복실산의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.08 mL, 0.94 mmol) 로 실온에서 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공증발) 미정제 2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 상기 수득한 미정제 2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드의 용액을 건조 아세톤 (5.0 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, H2O (0.5 mL) 중의 나트륨 아지드 (85 mg, 1.30 mmol) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켜 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.78 분, [M+H]+ = 261.01.
[2-(3-아세틸- 피라졸 -1- 일메틸 )- 옥사졸 -4-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 자일렌 (2.0 mL) 중의 2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐 아지드 (165 mg, 0.63 mmol) 의 용액을 5 분 동안 140 ℃ 로 가열하였다. 이후, tert-부탄올 (0.60 mL, 6.40 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 5 분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. FC (9:1 → 2:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.33. LC-MS-조건 01: tR = 0.87 분, [M+H]+ = 306.99.
[2-(3-아세틸- 피라졸 -1- 일메틸 )- 옥사졸 -4-일]-(2- 시클로프로필 -5- 페닐 -티아졸-4-카르보닐)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (2.0 mL) 중의 2-시클로프로필-5-페닐-티아졸-4-카르복실산 (90 mg, 0.37 mmol) 의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.11 mL, 1.25 mmol) 로 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공증발) 2-시클로프로필-5-페닐-티아졸-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (1.0 mL) 중의 [2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (76 mg, 0.25 mmol) 의 용액을 THF (0.5 mL) 중의 NaH (27 mg, 0.61 mmol) 의 현탁물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 0 ℃ 로 냉각하고, THF (1.0 mL) 중의 상기 제조한 2-시클로프로필-5-페닐-티아졸-4-카르보닐 클로라이드의 용액으로 적하 처리하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 수성층을 EA 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (6:4 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.20. LC-MS-조건 02: tR = 1.11 분, [M+H]+ = 534.30.
2-(4- 브로모 - 피라졸 -1- 일메틸 )- 옥사졸 -4-카르보닐 아지드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (5.0 mL) 중의 2-(4-브로모-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (153 mg, 0.51 mmol) 의 용액을 1 N NaOH (2.5 mL, 2.5 mmol) 로 실온에서 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 중에 붓고, EA 로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 엷은 황색 고체로서 미정제 2-(4-브로모-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르복실산을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.72 분, [M+H]+ = 271.89.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (5.0 mL) 중의 상기 수득한 미정제 2-(4-브로모-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르복실산의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.08 mL, 0.93 mmol) 로 실온에서 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공증발) 미정제 2-(4-브로모-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 상기 수득한 미정제 2-(4-브로모-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드의 용액을 건조 아세톤 (5.0 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, H2O (0.5 mL) 중의 나트륨 아지드 (41 mg, 0.62 mmol) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.86 분.
[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2-일]-메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, -78 ℃ 에서의 THF (145.0 mL) 중의 시판되는 2-메틸-2-티오펜-2-일-[1,3]디옥솔란 (5.00 g, 28.49 mmol) 의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-에틸렌디아민 (4.41 mL, 29.06 mmol) 이후 n-BuLi (18.14 mL 의 헥산 중 1.6 M 용액, 29.06 mmol) 를 적가하면서 온도를 -78 ℃ 로 유지시켰다. 이후, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, DMF (6.74 mL, 87.22 mmol) 를 적가하였다. 저온 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaH4Cl (200 mL) 에 붓고, EA (2 × 200 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일로서 미정제 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-카르브알데히드를 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.87 분; [M+AcCN]+ = 240.32. 불활성 분위기 (N2) 하에 미정제 물질을 MeOH (51.2 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃ 에서 20 분에 걸쳐 NaBH4 (1.35 g, 34.19 mmol, 동일하게 5 회) 로 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (90 mL) 에 붓고, 수성층을 EA (2 × 225 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (50:50 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 표제 화합물을 수득하였다: TLC: rf (50:50 hept-EA) = 0.40. LC-MS-조건 02: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 201.46.
[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2-일]- 아세토니트릴 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (100 mL) 중의 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-메탄올 (10.00 g, 49.94 mmol) 의 용액을 Et3N (9.04 mL, 64.92 mmol) 이후 DMAP (610 mg, 4.99 mmol) 및 Ms-Cl (4.65 mL, 59.92 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 물 (200 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일로서 미정제 2-(5-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 수득하였다. 불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, DMSO (400 mL) 중의 상기 미정제 2-(5-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란의 용액을 시안화나트륨 (9.07 g, 185.09 mmol) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (400 mL) 을 저온 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 생성물을 EA (2 X 500 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (60:40 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 표제 화합물을 수득하였다: TLC: rf (60:40 hept-EA) = 0.34. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 분.
[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2-일]-아세트산:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, MeOH 와 H2O (11 mL) 의 1:1 혼합물 중의 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세토니트릴 (2.67 g, 12.77 mmol) 의 용액을 KOH (1.43 g, 25.54 mmol) 로 실온에서 처리하였다. 1.5 시간 동안 환류하에 교반한 후, 저온 반응 혼합물을 에테르로 세정하였다. 1 M HCl 을 사용하여 수성상을 pH 4-5 로 조심스럽게 산성화시키고, 상기 생성물을 CH2CL2 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.79 분.
3-히드록시-2-{2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2-일]- 아세틸아미 노}-프로피온산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (20 mL) 중의 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세트산 (1.25 g, 5.48 mmol) 의 용액을 DMAP (135 mg, 1.10 mmol), HOBT (1.07 g, 6.80 mmol), EDC (2.68 g, 13.69 mmol) 및 DIPEA (3.85 mL, 21.9 mmol) 로 연속적으로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 세린 메틸에스테르 히드로클로라이드 (913 g, 5.75 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 을 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1000:25:2 CH2Cl2-MeOH-NH4OH) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (EA) = 0.3. LC-MS-조건 01: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 329.94.
2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2- 일메틸 ]-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -4-카 르복실 산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (5 mL) 중의 3-히드록시-2-{2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세틸아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (470 mg, 1.43 mmol) 의 용액을 건조 THF (10 mL) 중의 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 수산화물 (455 mg, 1.83 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 이후 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 에테르 및 EA 로 헹구고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. FC (1:1 → 1:0 EA-Hept) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (EA) = 0.6. LC-MS-조건 02: tR = 0.70 분, [M+H2O+H]+ = 329.90.
2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2- 일메틸 ]- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 헥사메틸렌테트라민 (273 mg, 1.92 mmol) 및 DBU (0.29 mL, 1.92 mmol) 를 탈산소화 건조 CH2Cl2 (2.0 mL) 중의 브롬화구리(II) (429 mg, 1.92 mmol) 의 교반 현탁물에 첨가하였다. 20 분 후, CH2Cl2 (5.0 mL) 중의 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-4,5-디히드로-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (240 mg, 0.77 mmol) 의 탈산소화 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 EA (60 mL), 및 포화 수성 NH4Cl 과 25% 수성 NH4OH 의 1:1 혼합물 40 mL 사이에 분배시켰다. 수성층을 EA (40 mL) 로 추출하고, 수합한 유기층을 포화 수성 NH4Cl 과 25% 수성 NH4OH 의 1:1 혼합물 40 mL 이후 10% 시트르산 (40 mL), 포화 수성 NaHCO3 (40 mL) 및 염수 (40 mL) 로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (2:1 → 1:4 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:3 hept-EA) = 0.40. LC-MS-조건 01: tR = 0.88 분, [M+H]+ = 309.98.
2-(5-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (20 mL) 중의 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (570 mg, 1.84 mmol) 의 용액을 1 N NaOH (10 mL, 10.00 mmol) 로 실온에서 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (20 mL) 중에 붓고, EA (20 mL) 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-옥사졸-4-카르복실산과 함께 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
2-(5-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )- 옥사졸 -4-카르보닐 아지드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (17 mL) 중의 2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-옥사졸-4-카르복실산 및 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-옥사졸-4-카르복실산 (525 mg) 의 상기 수득한 혼합물의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.19 mL, 2.13 mmol) 로 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공-증발) 2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드 및 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드의 혼합물을 수득하였다.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 아세톤 (12.0 mL) 중의 2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드 및 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드의 상기 미정제 혼합물의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, H2O (1.4 mL) 중의 나트륨 아지드 (262 mg, 3.98 mmol) 의 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨 후 (톨루엔으로 공-증발), CH2Cl2 중에 용해시키고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켜 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-옥사졸-4-카르보닐 아지드 (LC-MS-조건 01: tR = 0.91 분, [M+H]+ = 320.92) 와 함께 표제 화합물 (LC-MS-조건 01: tR = 0.85 분, [M+H]+ = 276.91) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
2-(3- 브로모 - 페닐 )-2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 에틸렌 글리콜 (36.4 mL) 중의 3'-브로모아세토페논 (4.67 mL, 33.89 mmol) 의 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (7.58 mL, 69.14 mmol) 이후 LiBF4 (648 mg, 6.78 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에테르 (100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3 (25 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에테르 (50 mL) 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (9:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 짙은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (9:1 hept-EA) = 0.44. LC-MS-조건 02: tR = 1.00 분.
[3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (74 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-[1,3]디옥솔란 (3.620 g, 14.89 mmol), 2-디-t-부틸포스피노-2'-메틸바이페닐 (931 mg, 2.98 mmol), 트리-칼륨포스페이트 1 수화물 (11.063 g, 52.12 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (334 mg, 1.49 mmol) 의 현탁물을 에틸 아세토아세테이트 (2.45 mL, 19.36 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 이후 100 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (100 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 5% 수성 NaCl (50 mL), 염수 (50 mL) 로 2 회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (4:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (4:1 hept-EA) = 0.37. LC-MS-조건 02: tR = 0.96 분, [M+H]+ = 251.21.
[3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 페닐 ]-아세트산:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (131 mL) 중의 [3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (3.27 g, 13.07 mmol) 의 용액을 1 N NaOH (64 mL, 64.00 mmol) 로 실온에서 처리하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 밤새 교반하였다. 1 N HCl 을 사용하여 반응 혼합물을 pH 5-6 으로 조심스럽게 산성화시키고, EA (200 mL) 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.79 분.
[3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 페닐 ]-아세트산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (30 mL) 중의 디시클로헥실아민 (1.03 mL, 5.18 mmol) 의 탈기 용액을 n-BuLi (2.07 mL 의 헥산 중 2.5 M 용액, 5.18 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하고, 상기 반응물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.59 mL, 4.40 mmol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 50 분 동안 교반하였다. 상기 용액에 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-[1,3]디옥솔란 (972 mg, 4.00 mmol) 및 {[P(t-Bu)3]PdBr}2 (25 mg, 0.03 mmol) 의 탈기 현탁물을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 회전 증발로 반응물 부피를 절반으로 감소시켰다. 농축 용액을 포화 수성 NH4Cl (30 mL) 로 세정하였다. 대량의 침전물이 수성 및 유기층 사이에 형성되었다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에테르 (5 x 20 mL) 로 세정하였다. 수합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (9:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (9:1 hept-EA) = 0.26. LC-MS-조건 02: tR = 1.05 분.
(3-아세틸- 페닐 )-아세트산:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, TFA (3.89 mL) 중의 [3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (268 mg, 0.96 mmol) 의 용액을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 CH2Cl2 (25 mL) 및 1 N NaOH (10 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 1 N HCl 을 사용하여 수성층을 산성화시키고, CH2Cl2 (25 mL) 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.73 분.
3-히드록시-2-{2-[3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 페닐 ]- 아세틸아미노 }-프로피온산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (100 mL) 중의 [3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-아세트산 (2.20 g, 9.90 mmol) 의 용액을 DMAP (301 mg, 2.47 mmol), HOBT (1.61 g, 11.90 mmol), EDC (4.74 g, 24.75 mmol) 및 DIPEA (6.78 mL, 39.60 mmol) 로 연속적으로 처리하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 세린 메틸에스테르 히드로클로라이드 (1.62 g, 10.39 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (100 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL) 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (97:3 EA-MeOH) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (97:3 EA-MeOH) = 0.45. LC-MS-조건 02: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 324.41.
2-[3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-벤질]-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (28.5 mL) 중의 3-히드록시-2-{2-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-아세틸아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (2.30 g, 7.11 mmol) 의 용액을 건조 THF (28.5 mL) 중의 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 수산화물 (2.09 g, 8.50 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 25 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 에테르 및 EA 로 헹구고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. FC (7:3 EA-Hept) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (7:3 EA-Hept) = 0.34.
2-[3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-벤질]- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 헥사메틸렌테트라민 (1.10 g, 7.79 mmol) 및 DBU (1.17 mL, 7.75 mmol) 를 탈산소화 건조 CH2Cl2 (15 mL) 중의 브롬화구리(II) (1.73 g, 7.75 mmol) 의 교반 현탁물에 첨가하였다. 20 분 후, CH2Cl2 (15.0 mL) 중의 2-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤질]-4,5-디히드로-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (951 mg, 3.12 mmol) 의 탈산소화 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 EA (50 mL), 및 포화 수성 NH4Cl 과 25% 수성 NH4OH 의 1:1 혼합물 50 mL 사이에 분배시켰다. 수성층을 EA (50 mL) 로 추출하고, 수합한 유기층을 포화 수성 NH4Cl 과 25% 수성 NH4OH 의 1:1 혼합물 50 mL 이후 10% 시트르산 (50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.37. LC-MS-조건 02: tR = 0.93 분, [M+H]+ = 304.34.
2-(3-아세틸-벤질)- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (21.5 mL) 중의 2-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤질]-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (383 mg, 1.26 mmol) 의 용액을 1 N HCl (3.4 mL) 로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EA (25 mL) 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.88 분, [M+AcCN+H]+ = 301.25.
2-(3-아세틸-벤질)- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (12 mL) 중의 2-(3-아세틸-벤질)-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (330 mg, 1.27 mmol) 의 용액을 1 N NaOH (6 mL, 6.00 mmol) 로 실온에서 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 중에 붓고, EA 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.78 분, [M+AcCN+H]+ = 287.05.
2-(3-아세틸-벤질)- 옥사졸 -4-카르보닐 아지드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (12.8 mL) 중의 2-(3-아세틸-벤질)-옥사졸-4-카르복실산 (314 mg, 1.28 mmol) 의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.14 mL, 1.54 mmol) 로 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공증발) 2-(3-아세틸-벤질)-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 아세톤 (13.5 mL) 중의 미정제 2-(3-아세틸-벤질)-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, H2O (1.7 mL) 중의 나트륨 아지드 (210 mg, 3.20 mmol) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨 후 (톨루엔으로 공증발), CH2Cl2 중에 용해시키고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시켜 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.91 분 [M+AcCN+H]+ = 312.31.
[2-(3-아세틸-벤질)- 옥사졸 -4-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 자일렌 (5.0 mL) 중의 2-(3-아세틸-벤질)-옥사졸-4-카르보닐 아지드 (240 mg, 0.89 mmol) 의 용액을 5 분 동안 140 ℃ 로 가열하였다. 이후, tert-부탄올 (0.83 mL, 8.88 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 5 분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. FC (7:3 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 엷은 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0.29. LC-MS-조건 02: tR = 1.00 분, [M+H]+ = 317.28.
[2-(3-아세틸-벤질)- 옥사졸 -4-일]-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (1.0 mL) 중의 트랜스-4-(트리플루오로메틸)신남산 (20 mg, 0.10 mmol) 의 현탁물을 한 방울의 DMF 이후 옥살릴 클로라이드 (0.02 mL, 0.23 mmol) 로 처리하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 제거하여 (톨루엔으로 공증발) 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일 클로라이드를 수득하였다.
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (1.0 mL) 중의 [2-(3-아세틸-벤질)-옥사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (15 mg, 0.05 mmol) 의 용액을 THF (0.5 mL) 중의 NaH (5 mg, 0.12 mmol) 의 현탁물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 0 ℃ 로 냉각하고, THF (1.0 mL) 중의 상기 제조한 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일 클로라이드의 용액으로 적하 처리하였다. 수득한 현탁물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 이후 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 수성층을 EA 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.20. LC-MS-조건 02: tR = 1.17 분, [M+H]+ = 515.82.
2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2-일]- 티오아세트아미드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 헥사메틸디실티안 (8.9 mL, 42.31 mmol) 을 건조 DMF (35 mL) 중의 NaOMe (2.35 g, 42.31 mmol) 의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이후, 상기 진청색 용액을 DMF (30 mL) 중의 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-아세토니트릴 (3.27 g, 16.93 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 이후, 물 (100 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (100 mL) 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.35. LC-MS-조건 02: tR = 0.81 분, [M+H]+ = 244.38.
2-(5-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )-티아졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 에탄올 (34.0 mL) 중의 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-티오아세트아미드 (2.88 g, 11.83 mmol) 및 에틸브로모피루베이트 (1.74 mL, 11.83 mmol) 의 용액을 16 시간 동안 환류하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 EA (150 mL) 중에 용해시키고, 7% 수성 NaHCO3 (100 mL) 으로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.24. LC-MS-조건 02: tR = 0.93 분, [M+H]+ = 296.37.
2-(5-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )-티아졸-4- 카르복실산 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (32 mL) 중의 2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (2.20 g, 7.46 mmol) 의 용액을 1 N NaOH (16 mL, 16.00 mmol) 로 실온에서 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 중에 붓고, EA 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 진갈색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.78 분, [M+H]+ = 268.08.
[2-(5-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )-티아졸-4-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (20 mL) 및 t-부탄올 (10.3 mL) 의 혼합물 중의 2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-티아졸-4-카르복실산 (1.95 g, 7.29 mmol) 의 용액을 Et3N (1.17 mL, 8.90 mmol) 및 DPPA (1.65 mL, 7.66 mmol) 로 실온에서 처리하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 염화제1구리 (112 mg, 1.09 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, EA (50 mL) 를 첨가한 후, NaHCO3 (50 mL) 을 첨가하였다. 수성층을 EA (50 mL) 로 2 회 추출하고, 수합한 유기층을 염수 (100 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (6:4 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.35. LC-MS-조건 02: tR = 1.02 분, [M+H]+ = 339.42.
1-[5-(4-아미노-티아졸-2- 일메틸 )-티오펜-2-일]- 에타논 히드로클로라이드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2.2 mL) 중의 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-티아졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (75 mg, 0.22 mmol) 의 용액을 HCl (0.55 mL 의 디옥산 중 4 M 용액, 2.22 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.71 분, [M+AcCN+H]+ = 280.14.
2-푸란-2-일-2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 에틸렌 글리콜 (500.0 mL) 중의 1-푸란-2-일-에타논 (50.00 g, 454.0 mmol) 의 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (100.0 mL, 908.0 mmol) 이후 LiBF4 (7.00 g, 75 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3 (500 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (500 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (2 × 250 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 증류 (11 mbar, 71-73 ℃) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-푸란-2-일]-메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, -78 ℃ 에서의 THF (21 mL) 중의 n-BuLi (14.6 mL 의 헥산 중 1.6 M 용액, 23.35 mmol) 의 용액에 THF (6.0 mL) 중의 2-푸란-2-일-2-메틸-[1,3]디옥솔란 (3.00 g, 19.46 mmol) 의 용액을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, DMF (4.52 mL, 58.38 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (50 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (2 × 50 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 주황색 오일로서 5.91 g 의 미정제 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-카르브알데히드를 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 183.23. 불활성 분위기 (N2) 하에 미정제 물질을 MeOH (59.0 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃ 에서 20 분에 걸쳐 NaBH4 (1.53 g, 38.92 mmol, 동일하게 5 회) 로 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL) 에 붓고, 수성층을 EA (2 × 60 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (50:50 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 표제 화합물을 수득하였다: TLC: rf (50:50 hept-EA) = 0.27. LC-MS-조건 02: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 185.28.
2-(5- 클로로메틸 -푸란-2-일)-2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (35.0 mL) 중의 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일]-메탄올 (3.50 g, 19.00 mmol) 의 용액을 Et3N (3.44 mL, 22.80 mmol) 이후 DMAP (232 mg, 1.90 mmol) 및 Ms-Cl (1.77 mL, 22.80 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (40 mL) 로 켄칭하고, CH2Cl2 (40 mL) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (8:2:0.1 hept-EA-Et3N) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다: TLC: rf (4:1 hept-EA) = 0.35.
[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-푸란-2-일]- 아세토니트릴 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, DMSO (50 mL) 중의 2-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란 (2.37 mg, 11.68 mmol) 의 용액을 시안화나트륨 (2.29 g, 46.72 mmol) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 물 (100 mL) 을 저온 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 생성물을 EA (2 X 100 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (2:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.83 분.
2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-푸란-2-일]- 티오아세트아미드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 헥사메틸디실티안 (9.45 mL, 45.07 mmol) 을 건조 DMF (40 mL) 중의 NaOMe (2.51 g, 45.07 mmol) 의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이후, 상기 진청색 용액을 DMF (30 mL) 중의 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일]-아세토니트릴 (3.48 g, 18.03 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (300 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (300 mL) 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (6:4 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.18. LC-MS-조건 02: tR = 0.74 분, [M+H]+ = 228.44.
2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-티아졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 에탄올 (40 mL) 중의 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일]-티오아세트아미드 (3.20 g, 14.06 mmol) 및 에틸브로모피루베이트 (2.07 mL, 14.06 mmol) 의 용액을 30 분 동안 환류하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 EA (150 mL) 중에 용해시키고, 7% 수성 NaHCO3 (100 mL) 으로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.24. LC-MS-조건 02: tR = 0.86 분, [M+H]+ = 280.30.
2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-티아졸-4- 카르복실산 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (26 mL) 중의 2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.71 g, 6.13 mmol) 의 용액을 1 N NaOH (13 mL, 13.00 mmol) 로 실온에서 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 중에 붓고, EA 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 진갈색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.71 분, [M+H]+ = 252.29.
[2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-티아졸-4-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (10.8 mL) 및 t-부탄올 (5.6 mL) 의 혼합물 중의 2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-티아졸-4-카르복실산 (1.00 g, 3.98 mmol) 의 용액을 Et3N (0.64 mL, 4.58 mmol) 및 DPPA (0.90 mL, 4.18 mmol) 로 실온에서 처리하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 염화제1구리 (61 mg, 0.60 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, EA (50 mL) 를 첨가한 후, NaHCO3 (50 mL) 을 첨가하였다. 수성층을 EA (50 mL) 로 2 회 추출하고, 수합한 유기층을 염수 (100 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (6:4 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.32. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 분, [M+H]+ = 323.37.
1-[5-(4-아미노-티아졸-2- 일메틸 )-푸란-2-일]- 에타논 히드로클로라이드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (5.2 mL) 중의 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-티아졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (167 mg, 0.52 mmol) 의 용액을 HCl (1.3 mL 의 디옥산 중 4 M 용액, 5.18 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.65 분, [M+H]+ = 223.36.
2- 메틸 -5-m- 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 에틸 에스테르로부터 개시하여 연속적으로 일반 절차 F, G 및 E 를 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 218.46.
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 :
3-플루오로-벤즈알데히드로부터 개시하여 연속적으로 일반 절차 R, T, U, V 및 E 를 따라 제조함. LC-MS-조건 01: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 224.38.
5-(4- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
4-플루오로-벤조산으로부터 개시하여 연속적으로 일반 절차 K, J, I, H 및 E 를 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.80 분; [M+AcCN+H]+ = 249.04.
2-에틸-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르로부터 개시하여 연속적으로 일반 절차 J, I, H 및 E 를 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 218.19.
2- 시클로프로필 -5- 페닐 -티아졸-4- 카르복실산 :
벤즈알데히드로부터 개시하여 연속적으로 일반 절차 R, S 및 E 를 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 246.69.
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-클로로-벤조산으로부터 개시하여 연속적으로 일반 절차 K, F, G 및 E 를 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 238.06.
실시예의 제조
실시예 1:
[2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
{2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-부틸]-옥사졸-4-일}-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르로부터 개시하여 일반 절차 L 을 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 351.10.
실시예 2:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4-일]-아미드:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (1.0 mL) 중의 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-(5-페닐-옥사졸-4-카르보닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (31 mg, 0.06 mmol) 의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.05 mL, 0.64 mmol) 으로 0 ℃ 에서 처리하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 으로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 10 mL) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. HPLC 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.35. LC-MS-조건 02: tR = 1.02 분, [M+H]+ = 354.25.
실시예 3:
[2-(3-아세틸- 피라졸 -1- 일메틸 )- 옥사졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 자일렌 (2.0 mL) 중의 2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐 아지드 (129 mg, 0.50 mmol) 의 용액을 5 분 동안 140 ℃ 로 가열하였다. 이후, 2-클로로벤질 알코올 (144 mg, 1.00 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 5 분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. FC (9:1 -> 2:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.31. LC-MS-조건 02: tR = 0.99 분 [M+H]+ = 375.19.
실시예 4:
[2-(5,5- 디플루오로 - 헥실 )- 옥사졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 자일렌 (2.0 mL) 중의 2-(5,5-디플루오로-헥실)-옥사졸-4-카르보닐 아지드 (100 mg, 0.39 mmol) 의 용액을 5 분 동안 140 ℃ 로 가열하였다. 이후, 2-클로로벤질 알코올 (558 mg, 3.87 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 5 분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. FC (4:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (4:1 hept-EA) = 0.30. LC-MS-조건 02: tR = 1.10 분 [M+H]+ = 373.23.
실시예 5:
2- 메틸 -5-m- 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5,5- 디플루오로 - 헥실 )- 옥사졸 -4-일]-아미드:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (1.0 mL) 중의 [2-(5,5-디플루오로-헥실)-옥사졸-4-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르보닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (32 mg, 0.06 mmol) 의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.05 mL, 0.65 mmol) 으로 0 ℃ 에서 처리하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 으로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 10 mL) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. HPLC 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (4:1 hept-EA) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 1.17 분, [M+H]+ = 404.43.
실시예 6:
2- 메틸 -5-m- 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4-일]-아미드:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (1.0 mL) 중의 (2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르보닐)-[2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.10 mmol) 의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.08 mL, 1.07 mmol) 으로 0 ℃ 에서 처리하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 으로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 10 mL) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. HPLC 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.26. LC-MS-조건 02: tR = 1.08 분, [M+H]+ = 382.50.
실시예 7:
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 [2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4-일]-아미드:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (1.0 mL) 중의 [5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-[2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 0.06 mmol) 의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.05 mL, 0.64 mmol) 으로 0 ℃ 에서 처리하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 으로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 10 mL) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. HPLC 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.99 분, [M+H]+ = 388.04.
실시예 8:
5-(4- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4-일]-아미드:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (1.0 mL) 중의 [5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-[2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (41 mg, 0.09 mmol) 의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.07 mL, 0.90 mmol) 으로 0 ℃ 에서 처리하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 으로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 10 mL) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. HPLC 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 1.00 분, [M+H]+ = 372.04.
실시예 9:
2-에틸-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-옥소- 헥실 )- 옥사졸 -4-일]-아미드:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (1.0 mL) 중의 (2-에틸-5-페닐-옥사졸-4-카르보닐)-[2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (43 mg, 0.09 mmol) 의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.07 mL, 0.90 mmol) 으로 0 ℃ 에서 처리하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 으로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 10 mL) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. HPLC 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 1.05 분, [M+H]+ = 382.12.
실시예 10:
[2-(4- 브로모 - 피라졸 -1- 일메틸 )- 옥사졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 자일렌 (2.0 mL) 중의 2-(4-브로모-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐 아지드 (152 mg, 0.51 mmol) 의 용액을 5 분 동안 140 ℃ 로 가열하였다. 이후, 2-클로로벤질 알코올 (147 mg, 1.02 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 30 분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. FC (9:1 -> 2:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.31. LC-MS-조건 02: tR = 1.04 분 [M+H]+ = 410.90.
실시예 11:
[2-(3-아세틸- 피라졸 -1- 일메틸 )- 옥사졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -4- 플루오로 -벤질 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 자일렌 (0.5 mL) 중의 2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐 아지드 (26 mg, 0.10 mmol) 의 용액을 5 분 동안 140 ℃ 로 가열하였다. 이후, 2-클로로벤질 알코올 (33 mg, 0.20 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 5 분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. FC (9:1 -> 2:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.33. LC-MS-조건 01: tR = 0.95 분 [M+H]+ = 392.99.
실시예 12:
[2-(3-아세틸- 피라졸 -1- 일메틸 )- 옥사졸 -4-일]- 카르밤산 3- 메톡시 -벤질 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 자일렌 (1.0 mL) 중의 2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐 아지드 (51 mg, 0.20 mmol) 의 용액을 5 분 동안 140 ℃ 로 가열하였다. 이후, 3-메톡시벤질 알코올 (55 mg, 0.39 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 5 분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. FC (9:1 -> 2:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.32. LC-MS-조건 05b: tR = 0.65 분, [M+H]+ = 370.94.
실시예 13:
[2-(3-아세틸- 피라졸 -1- 일메틸 )- 옥사졸 -4-일]- 카르밤산 4- 트리플루오로메틸 -벤질 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 자일렌 (1.0 mL) 중의 2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐 아지드 (54 mg, 0.21 mmol) 의 용액을 5 분 동안 140 ℃ 로 가열하였다. 이후, 4-(트리플루오로메틸)벤질 알코올 (75 mg, 0.42 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 5 분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. FC (9:1 -> 2:1 hept-EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.29. LC-MS-조건 07: tR = 1.42 분, [M+H]+ = 409.20.
실시예 14:
[2-(5-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )- 옥사졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 자일렌 (0.5 mL) 중의 2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-옥사졸-4-카르보닐 아지드 및 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-옥사졸-4-카르보닐 아지드 (138 mg) 의 혼합물의 용액을 5 분 동안 140 ℃ 로 가열하였다. 이후, 2-클로로벤질 알코올 (144 mg, 1.00 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 5 분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. FC (20:1 -> 1:1 hept-EA) 이후 분취 HPLC 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 1.50 분, [M+H]+ = 391.10.
실시예 15:
[2-(3-아세틸-벤질)- 옥사졸 -4-일]- 카르밤산 3- 트리플루오로메톡시 -벤질 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 자일렌 (2.0 mL) 중의 2-(3-아세틸-벤질)-옥사졸-4-카르보닐 아지드 (100 mg, 0.37 mmol) 의 용액을 5 분 동안 140 ℃ 로 가열하였다. 이후, 3-(트리플루오로메톡시)벤질 알코올 (711 mg, 3.70 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 5 분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. FC (9:1 -> 3:7 hept-EA) 이후 분취 HPLC 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 1.09 분, [M+H]+ = 434.88.
실시예 16:
2- 시클로프로필 -5- 페닐 -티아졸-4- 카르복실산 [2-(3-아세틸- 피라졸 -1- 일메틸 )- 옥사졸 -4-일]-아미드:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (1.0 mL) 중의 [2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-일]-(2-시클로프로필-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13 mg, 0.02 mmol) 의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.08 mL, 1.00 mmol) 으로 0 ℃ 에서 처리하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 으로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 10 mL) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (5:1 -> 3:1 hept:EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.34. LC-MS-조건 02: tR = 1.08 분, [M+H]+ = 433.89.
실시예 17:
(E)-N-[2-(3-아세틸-벤질)- 옥사졸 -4-일]-3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (1.0 mL) 중의 [2-(3-아세틸-벤질)-옥사졸-4-일]-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (25 mg, 0.05 mmol) 의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.04 mL, 0.50 mmol) 으로 0 ℃ 에서 처리하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 으로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 10 mL) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (6:4 hept:EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.24. LC-MS-조건 02: tR = 1.09 분, [M+H]+ = 415.12.
실시예 18:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )-티아졸-4-일]-아미드:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (2.0 mL) 중의 5-페닐-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (40 mg, 0.21 mmol) 의 용액을 DMAP (6 mg, 0.05 mmol), HOBt (34 mg, 0.25 mmol), EDC.HCl (101 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.85 mmol) 로 연속적으로 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이후, 상기 용액을 건조 CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 1-[5-(4-아미노-티아졸-2-일메틸)-티오펜-2-일]-에타논 히드로클로라이드 (58 mg, 0.21 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 이후, CH2Cl2 (20 mL) 를 첨가하고, 유기상을 염수 (15 mL) 로 세정하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:1 hept:EA) 이후 HPL 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 05: tR = 0.98 분, [M+H]+ = 410.16.
실시예 19:
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )-티아졸-4-일]-아미드:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (2.4 mL) 중의 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 (57 mg, 0.24 mmol) 의 용액을 DMAP (7 mg, 0.06 mmol), HOBt (39 mg, 0.29 mmol), EDC.HCl (114 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 0.96 mmol) 로 연속적으로 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 상기 용액을 1-[5-(4-아미노-티아졸-2-일메틸)-티오펜-2-일]-에타논 히드로클로라이드 (66 mg, 0.24 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 이후, CH2Cl2 (20 mL) 를 첨가하고, 유기상을 물 (15 mL) 이후 염수 (15 mL) 로 세정하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (6:4 hept:EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.19. LC-MS-조건 02: tR = 1.18 분, [M+H]+ = 458.08.
실시예 20:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-티아졸-4-일]-아미드:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (2.0 mL) 중의 5-페닐-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (41 mg, 0.21 mmol) 의 용액을 DMAP (6 mg, 0.05 mmol), HOBt (30 mg, 0.22 mmol), EDC.HCl (89 mg, 0.46 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.74 mmol) 로 연속적으로 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이후, 상기 용액을 건조 CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 1-[5-(4-아미노-티아졸-2-일메틸)-푸란-2-일]-에타논 히드로클로라이드 (41 mg, 0.19 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, CH2Cl2 (20 mL) 를 첨가하고, 유기상을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL) 로 세정하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:1 hept:EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 갈색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.30. LC-MS-조건 02: tR = 1.04 분, [M+H]+ = 394.37.
실시예 21:
2- 메틸 -5-m- 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-티아졸-4-일]-아미드:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (2.3 mL) 중의 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 (50 mg, 0.23 mmol) 의 용액을 DMAP (7 mg, 0.06 mmol), HOBt (37 mg, 0.28 mmol), EDC.HCl (110 mg, 0.58 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 0.92 mmol) 로 연속적으로 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용액을 1-[5-(4-아미노-티아졸-2-일메틸)-푸란-2-일]-에타논 히드로클로라이드 (51 mg, 0.23 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, CH2Cl2 (20 mL) 를 첨가하고, 유기상을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL) 로 세정하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:1 hept:EA) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.28. LC-MS-조건 02: tR = 1.11 분, [M+H]+ = 421.93.
II 생물학적 검정법
시험관내 검정
식 (I) 의 화합물의 ALX 수용체 아고니스트 활성을 하기 실험 방법에 따라 측정한다.
실험 방법:
세포내 칼슘 측정:
재조합 인간 ALX 수용체 및 G-단백질 Gα16 (HEK293-hALXR-Gα16) 을 발현하는 세포를 성장 배지 (GM) 에서 80% 컨플루언시 (confluency) 로 성장시켰다. 세포를 배양 접시로부터 세포 해리 완충액 (Invitrogen, 13151-014) 을 이용해 분리시키고, 1,000 rpm 으로 실온에서 5 분 동안 검정 완충액 (AB; 동일 부의 Hank's BSS (Gibco, 14065-049) 및 Phemol Red 가 없는 DMEM (Gibco, 11880-028)) 중에서 원심분리하여 수합하였다. 1 μM Fluo-4 (AM) (Invitrogen, F14202) 및 20 mM HEPES (Gibco, 15630-056) 로 보충된 AB 중 37 ℃ 에서 5% CO2 하 60 분 인큐베이션 후, 세포를 세정하고 AB 중에 재현탁시켰다. 이후, 상기를 384-웰 FLIPR 검정 플레이트 (Greiner, 781091) 에, 웰 당 70 μl 내 50,000 개의 세포로 파종하고, 1 분 동안 1,000 rpm 으로 원심분리하여 침전시켰다. 시험 화합물의 스톡 용액을 DMSO 중 10 mM 의 농도로 만들고, 활성화 용량 반응 곡선에서 요구되는 농도로 AB 중에서 일련 희석하였다. WKYMVm (Phoenix Peptides) 을 참조 아고니스트로서 사용하였다. FLIPR Tetra 기기 (Molecular Devices) 를 제조자 표준 지침서에 따라, DMSO 중에 10 mM 로 용해하고 목적하는 최종 농도를 수득하기 위해 검정 완충액 중에서 실험 전에 희석시킨 시험 화합물 4 μl 를 첨가하여 작동시켰다. lex=488 nm 및 lem=540 nm 에서 시험 화합물을 첨가하기 전후의 형광 변화를 모니터링하였다. 화합물 첨가 후 기준 수준 초과의 방출 피크 값은 기준선 감산 후 이출하였다 (export). 상기 값을 기준선 값의 감산 후 (AB 첨가) 고-수준 대조군 (WKYMVm 화합물, 10 nM 최종 농도) 에 대해 정규화하였다.
예시된 화합물의 아고니스트성 활성 (EC50 값) 이 표 1 에 나타나 있다.
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047

Claims (14)

  1. 하기식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    Figure pct00048

    [식 중,
    A 는 페닐- 또는 헤테로시클릴-기를 나타내며, 상기 기의 2 개의 부착점은 1,3-배열에 존재하거나; 또는 A 는 프로판-1,3-디일을 나타내고;
    E 는 *-(C1-C4)알킬-O-, -CH=CH- 또는
    Figure pct00049
    를 나타내며;
    이때 별표는 R 1 에 연결된 결합을 지시하고;
    Q 는 O 또는 S 를 나타내고;
    R 3 은 수소, (C1-C4)알킬 또는 시클로프로필을 나타내고;
    R 1 은 아릴-기를 나타내며, 상기 기는 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시 및 디-[(C1-C3)알킬]-아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 2 는 할로겐, -CO-(C1-C3)알킬, -CF2-(C1-C3)알킬 또는 -SO2-(C1-C3)알킬을 나타내고;
    X 는 O 또는 S 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서,
    A 가 티에닐- 또는 피라졸릴-기를 나타내며, 상기 기의 2 개의 부착점이 1,3-배치에 존재하고;
    E 가 *-CH2-O- 또는
    Figure pct00050
    를 나타내며;
    이때 별표가 R 1 에 연결된 결합을 지시하고;
    Q 가 O 또는 S 를 나타내고;
    R 3 이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    R 1 이 페닐을 나타내며, 상기가 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 2 가 -CO-CH3 또는 -CF2-CH3 을 나타내고;
    X 가 O 를 나타내는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, A 가 헤테로시클릴-기를 나타내며, 상기 기의 2 개의 부착점이 1,3-배치에 존재하는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    E 가 *-CH2-O- 또는
    Figure pct00051
    를 나타내며;
    이때 별표가 R 1 에 연결된 결합을 지시하는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 O 를 나타내는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  6. 제 1 항 또는 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 페닐을 나타내며, 상기가 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  8. 제 1 항 또는 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 -CO-(C1-C3)알킬 또는 -CF2-(C1-C3)알킬을 나타내는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 O 를 나타내는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-아미드;
    [2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
    [2-(5,5-디플루오로-헥실)-옥사졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
    2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5,5-디플루오로-헥실)-옥사졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-아미드;
    5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-아미드;
    2-에틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-옥소-헥실)-옥사졸-4-일]-아미드;
    [2-(4-브로모-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
    [2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-4-플루오로-벤질 에스테르;
    [2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-일]-카르밤산 3-메톡시-벤질 에스테르;
    [2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-일]-카르밤산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
    [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-옥사졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
    [2-(3-아세틸-벤질)-옥사졸-4-일]-카르밤산 3-트리플루오로메톡시-벤질 에스테르;
    2-시클로프로필-5-페닐-티아졸-4-카르복실산 [2-(3-아세틸-피라졸-1-일메틸)-옥사졸-4-일]-아미드; 및
    (E)-N-[2-(3-아세틸-벤질)-옥사졸-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드.
  11. 제 1 항에 있어서, 약제로서 사용되는 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적 불활성 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개된 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증, 신경계 장애, 통증, 프리온-매개된 질환 및 아밀로이드-매개된 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한; 또는 면역 반응의 조절을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  14. 제 1 항에 있어서, 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개된 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증, 신경계 장애, 통증, 프리온-매개된 질환 및 아밀로이드-매개된 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한; 또는 면역 반응의 조절을 위한, 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
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