JP2012529492A - Alx受容体アゴニストとしてのオキサゾール及びチアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
1) 本発明は、式(I)のオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する:
Aはフェニル−又はヘテロシクリル−基を表し、これらの基の2つの結合点は1,3−配置にあり;又はAはプロパン−1,3−ジイルを表し;
Eは*−(C1−C4)アルキル−O−、−CH=CH−又は
QはO又はSを表し;
R3は水素、(C1−C4)アルキル又はシクロプロピルを表し;
R1はアリール−基を表し、当該基は未置換であるか、1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)フルオロアルキル、(C1−C4)フルオロアルコキシ及びジ−[(C1−C3)アルキル]−アミノから成る群より独立に選択され;
R2は、ハロゲン、−CO−(C1−C3)アルキル、−CF2−(C1−C3)アルキル又は−SO2−(C1−C3)アルキル(特に、−CO−(C1−C3)アルキル又は−CF2−(C1−C3)アルキル)を表し;そして
XはO又はSを表す。
Aがフェニル−又はヘテロシクリル−基を表し、これらの基の2つの結合点は1,3−配置にあり;又はAがプロパン−1,3−ジイルを表し;
Eが、*−(C1−C4)アルキル−O−、−CH=CH−又は
Qが、O又はSを表し;
R3が、水素、(C1−C4)アルキル又はシクロプロピルを表し;
R1がアリール基を表し、当該基は未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)フルオロアルキル及び(C1−C4)フルオロアルコキシから成る群より独立に選択され;
R2が、ハロゲン、−CO−(C1−C3)アルキル、−CF2−(C1−C3)アルキル又は−SO2−(C1−C3)アルキル(特に、−CO−(C1−C3)アルキル又は−CF2−(C1−C3)アルキル)を表し;そして
Xが、Oを表す;
態様1)に従うオキサゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Aがフェニル−又はヘテロシクリル−基を表し、これらの基の2つの結合点は1,3−配置にあり;又はAがプロパン−1,3−ジイルを表し;
Eが、*−CH2−O−又は
Qが、O又はSを表し;
R3が、水素又は(C1−C4)アルキル(そして特に、水素又はメチル)を表し;
R1がアリール基を表し、当該基は未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)フルオロアルキル及び(C1−C4)フルオロアルコキシから成る群より(そして特に、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及び(C1−C4)フルオロアルキルから)独立に選択され;
R2が、ハロゲン、−CO−(C1−C3)アルキル又は−CF2−(C1−C3)アルキル(特に、−CO−(C1−C3)アルキル又は−CF2−(C1−C3)アルキル)を表し;そして
Xが、Oを表す;
態様1)又は2)のいずれか1つに従うオキサゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Aが、チエニル−又はピラゾリル−基を表し、これらの基の2つの結合点が1,3−配置にあり;
Eが、*−CH2−O−又は
Qが、O又はSを表し;
R3が、水素、メチル又はエチル(そして特に、水素又はメチル)を表し;
R1が、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換された(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換された)フェニルを表し、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及び(C1−C4)フルオロアルキルから成る群より独立に(そして特に、ハロゲン及び(C1−C4)アルキルから)選択され;
R2が、−CO−CH3又は−CF2−CH3を表し;そして
XがOを表す;
態様1)〜3)のいずれか1つに従うオキサゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Aがフェニル−又はヘテロシクリル−基を表し、これらの基の2つの結合点が1,3−配置にある;
態様1)〜3)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Aが、フェニル−、オキサゾリル−、チエニル−、チアゾリル−又はピラゾリル−基を表し、これらの基の2つの結合点が1,3−配置にある;態様1)〜3)又は5)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Aがフェニル−基を表し、当該基の2つの結合点が1,3−配置にある;態様1)〜3)、5)又は6)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Aがヘテロシクリル−基を表し、当該基の2つの結合点が1,3−配置にある;態様1)〜3)又は5)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Aが、チエニル−(特にチオフェン−2,5−ジイル)又はピラゾリル−基(特にピラゾール−1,3−ジイル)を表し、これらの基の2つの結合点が1,3−配置にある;態様1)〜6)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Aが、プロパン−1,3−ジイルを表す;態様1)〜3)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Eが、*−CH2−O−又は
Eが*−(C1−C4)アルキル−O−(特に*−CH2−O−)(式中、アステリスクは、R1に結合する結合を示す。)を表す;態様1)〜10)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Eが−CH=CH−を表す;態様1)、2)又は5)〜10)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Eが、
態様1)〜10)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
QがOを表す;態様1)〜11)又は14)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、水素又は(C1−C4)アルキル(そして特に、水素又はメチル)を表す;態様1)〜11)、14)又は15)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が水素を表す;態様1)〜11)、14)又は15)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が(C1−C4)アルキル(特にメチル)を表す;態様1)〜11)、14)又は15)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3がシクロプロピルを表す;態様1)、2)、5)〜11)、14)又は15)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換された(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換された)フェニルを表し、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及び(C1−C4)フルオロアルキルから成る群より独立に(そして特に、ハロゲン及び(C1−C4)アルキルから)選択される;態様1)〜19)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換された(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換された)フェニルを表し、当該置換基が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に(そして特にフルオロ、クロロ及びメチルから)選択される;態様1)〜19)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、未置換であるか、1又は2個のハロゲンにより置換された(特に、1個のクロロにより置換された)フェニルを表す;態様1)〜21)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、−CO−(C1−C3)アルキル又は−CF2−(C1−C3)アルキル(特に、−CO−CH3又は−CF2−CH3)を表す;態様1)〜22)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が−CO−(C1−C3)アルキル(特に−CO−CH3)を表す;態様1)〜22)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が−SO2−(C1−C3)アルキル(特に−SO2−CH3)を表す;態様1)、2)又は5)〜22)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2がハロゲン(特にブロモ)を表す;態様1)〜3)又は5)〜22)のいずれか1つに従うオキサゾール及びチアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
XがOを表す;態様1)〜27)のいずれか1つに従うオキサゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
[2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル;
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド;
[2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル;
[2−(5,5−ジフルオロ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル;
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5,5−ジフルオロ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド;
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド;
5−(3−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド;
5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド;
2−エチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド;
[2−(4−ブロモ−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル;
[2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルエステル;
[2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 3−メトキシ−ベンジルエステル;
[2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 4−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
[2−(5−アセチル−チオフェン−2−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル;
[2−(3−アセチル−ベンジル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 3−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル;
2−シクロプロピル−5−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸 [2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−アミド;及び
N−[2−(3−アセチル−ベンジル)−オキサゾール−4−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関し、上記リストに記載されたアクリルアミド誘導体の二重結合は(E)−配置にあっても又は(Z)−配置にあってもよい(好ましくは(E)−配置にある)。
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−アセチル−チオフェン−2−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−アミド;
5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−アセチル−チオフェン−2−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−アミド;
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−アセチル−フラン−2−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−アミド;及び
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−アセチル−フラン−2−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−アミド;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)。
1) 抗原を単独で投与した場合と比較した、態様1)〜31)に従う少なくとも1つの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び抗原の投与に続く免疫反応の促進;
2) 少量の抗原(例えば、毒素又は病原体)、又は通常強い免疫反応を惹起しない抗原に対する感受性の増強;及び
3) より効果的な抗腫瘍治療。
1) 急性肺障害(ALI);成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS);慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及びそれに伴う呼吸困難を含む気道又は肺疾患(COPD、COAD又はCOLD)、並びに内因性(非アレルギー性)喘息及び外因性(アレルギー性)喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息;等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー;
2) 好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び/又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害;歯周炎;糸球体腎炎;嚢胞性線維症;等の炎症性疾患及び乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離;等の皮膚病;
3) 結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル等の眼に影響を与える疾患及び状態;自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患;並びに自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病);等の炎症相を有する疾患;
4) GUN−4v、GUN−7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及びHCM309等のHIV−1及びHIV−2株によって引き起こされる疾患及び障害等のHIV−介在レトロウイルス感染;
5) 細胞情報伝達分子の産生、グリア(glia、glial)の活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、アミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応に関連する神経炎症;
6) 発作、脳虚血、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経障害;
7) 伝達性海綿状脳症(TSEs)としても知られている、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)及びクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)等のプリオン介在疾患;
8) アミロイド介在障害;
9) 嚢胞性線維症、創傷治癒及び病原微生物により引き起こされる炎症性疾患。
以下のセクショA.a)〜A.e)に、式(I)の化合物を製造するための一般的方法を記載する。
−THF等の溶媒中、rtから約50℃の範囲の温度にて、希釈HCl水溶液を用いて;又は
−MeOH等の溶媒中、SCXシリカゲルを用いて:又は
−MeOH等の溶媒中、トシル酸等のシリカゲル結合酸を用いて:又は
−水等の溶媒中、約0℃から約50℃の範囲の温度にて、ギ酸等の酸を用いて。
−ジオキサン/CH2Cl2等の溶媒混合物中、rt付近の温度において、無水条件下で、HCl等の酸を用いて;又は
−CH2Cl2等の溶媒中、rt付近の温度において、無水条件下で、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて。
構造1の化合物又はそれらの塩は、CH2Cl2等の適宜な溶媒中、約0℃の温度における、ジオキサン中の無水塩酸等の酸あるいはCH2Cl2等の溶媒中のTFAの存在下での、無水条件下でのBoc脱保護により、構造Gの化合物の化合物から得ることができる。
[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−酢酸は、DMSO等の溶媒中、約80℃の温度における、2−(5−クロロメチル−チオフェン−2−イル)−2−メチル−[1,3]ジオキソランの、シアン化ナトリウムとの反応、続く、メタノールと水等の溶媒混合物中、rtから約80℃の範囲の温度における、水酸化カリウム等の塩基を用いた、得られるニトリルの加水分解により製造してもよい。
4−クロロメチル−2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾールは、4−クロロ−メチル−チアゾール−2−カルボン酸 エチルエステルから、下記のシークェンスにより製造してもよい:a) MeOH等の溶媒中、rt付近の温度における、NaBH4等の試薬を用いた、あるいは、THF等の溶媒中、−78℃からrtの範囲の温度での、DiBAL等の試薬を用いた標準的な還元条件下での、エステルの対応するアルコールへの還元;b) AcCN又はCH2Cl2等の溶媒中、rt付近の温度における、MnO2、クロロクロム酸ピリジニウム又はNMO/TPAP等の試薬を用いた標準的な酸化条件下での、アルコールの対応するアルデヒドへの酸化;c) THF等の溶媒中、rt未満の温度(好ましくは約−78℃)での、アルキルGrignard試薬の添加、あるいはCH2Cl2等の溶媒中、約0℃の温度での、トリアルキルアルミニウム試薬の添加による、対応する第二アルコールの供給;d) CH2Cl2又はAcCN等の溶媒中、rt付近の温度における、TPAP/NMO又はMnO2等の試薬を用いた標準的な酸化条件下でのアルコールの酸化;d) エチレングリコール等の溶媒中、約90℃の温度における、オルトギ酸トリメチル及びLiBF4等の触媒の存在下におけるケタール形成。
Ac アセチル
AcCl 塩化アセチル
AcCN アセトニトリル
AcOH 酢酸
aq. 水性
atm 雰囲気
Boc tert−ブトキシカルボニル
bp 沸点
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
BuLi n−ブチルリチウム
ca. 約
cat. 触媒
COAD 慢性閉塞性気道疾患
COLD 慢性閉塞性肺疾患
COPD 慢性閉塞性肺疾患
DAD ダイオードアレイ検出器
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン
(1,8−Diazabicyclo[5.4.0]undec−7−ene)
DC 樹状細胞
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
PL−DCC ポリマー支持N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2−ジクロロエタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DiBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
DPPA ジフェニルリン酸アジド
EA 酢酸エチル
EC50 半数効果濃度
EIA 酵素免疫測定法
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−
カルボジイミド塩酸塩
ELSD 蒸発光散乱検出器
eq. 当量
ES+ 電子スプレー、陽イオン化
Et エチル
エーテル又はEt2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール
FA ギ酸
FAD 家族性常染色体優性遺伝
FC シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
FPRL1 ホルミルペプチド受容体like−1
FPRL2 ホルミルペプチド受容体like−2
h 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−
1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBSS ハンクス平衡塩類溶液
hept ヘプタン
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAt 7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
lem 発光波長
lex 励起波長
LPS リポ多糖
m−CPBA メタクロロ過安息香酸
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
mM ミリモル
μM マイクロモル
mRNA 伝令リボ核酸
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
Ms メタンスルホニル
nm ナノメーター
nM ナノモル
NMO N−メチル−モルホリン−N−オキシド
NMR 核磁気共鳴
OAc アセテート
org. 有機
p パラ
p−TsOH パラ−トルエンスルホン酸
PG 保護基
PL−Deta ポリスチレン支持ジエチレントリアミン
PL−HCO3 ポリスチレン支持炭酸水素塩、MP(マクロポーラス)
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ロッシェル塩 酒石酸カリウムナトリウム
rf 保持係数
rpm 分当たりの回転数
rt 室温
sat. 飽和
SCX 強カチオン交換体
Si−DCC silicycle社のシリカ結合DCC
sol. 溶液
TBA(B) テトラ−n−ブチルアンモニウム(ブロミド)
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBME tert−ブチルメチルエステル
TBDMS tert−ブチル−ジメチル−シリル
TBDPS tert−ブチル−ジフェニル−シリル
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
tBu tert−ブチル、第三ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリ−イソプロピル−シリル
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチル−シリル
TPAP 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
tR 保持時間
TsOH p−トルエンスルホン酸一水和物
UV 紫外線
Vis 可視。
全般。すべての温度は摂氏温度(℃)で示す。別段の記載が無い限り、反応はrtで行う。
一般的手順E:エステルの加水分解:
それぞれのカルボン酸エステル(1.0eq.)の、THFと、対応するアルキルアルコール、例えばMeOH又はEtOH、の3:1混合物中の0.5M溶液を、1M aq.NaOH(2.0eq.)で処理した。3h攪拌した後、白色の懸濁液が生成し、そして有機揮発物を減圧下で除去した。残った混合物を、水(THFとMeOHの3:1混合物の半分の量)で希釈し、氷浴で冷却し、そして1M aq.HClの添加により酸性化(pH=3−4)した。懸濁液をろ過し、そして残渣を冷水で洗浄し、乾燥後に、所望のカルボン酸誘導体を得た。
ジオキソランのMeOH中0.05M溶液を含むガラスバイアルに、シリカゲル結合トシル酸(0.05mmolのジオキソラン当たり70mg、SilicycleのR60530Bシリカゲル結合トシル酸)を添加し、そして反応混合物をrtにて18h攪拌した。混合物をろ過した。残渣をFC又はHPLCにより精製して、所望の化合物を得た。
6−オキソ−ヘプタン酸 メチルエステル:
火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、5−アセチル吉草酸(7.54g、50.21mmol)の、CH2Cl2(35mL)とMeOH(14mL)の混合物中の溶液を、conc.H2SO4(0.14mL、2.51mmol)で処理し、そして反応混合物を還流下で24h攪拌した。混合物をrtに冷却し、そしてsat.aq.Na2CO3を添加した。水層をCH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、50:1から1:2へ)で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、6−オキソ−ヘプタン酸 メチルエステル(7.96g、50.32mmol)のエチレングリコール(55.0mL)中の溶液を、オルトギ酸トリメチル(10.65mL、110.14mmol)、次いでLiBF4(963mg、10.06mmol)で処理した。反応混合物を95℃にて14h攪拌した。反応混合物をrtに冷却し、そしてEAとsat.aq.NaHCO3の間で分画し、層を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機抽出物をsat.aq.NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、50:1から2:1へ)で精製して、表題化合物を暗黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、3:1)=0.30。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンタン酸 メチルエステル(5.43g、26.85mmol)の、THF(70mL)と水(70mL)の混合物中の溶液を、rtにて水酸化リチウム一水和物(1.45g、34.55mmol)で処理し、そして混合物をrtにて3h攪拌した。THFを減圧下で除き、そして水層をEAで洗浄し、減圧下で濃縮し、そして冷sat.aq.NH4Clに注いだ。1N HClを用いてpHを4−5に調整し、そして水相をEA(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、20:1から1:2へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.68min、[M+H]+=189.52。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンタン酸(4.78g、25.40mmol)のTHF(165mL)中の溶液を、−30℃にて、Et3N(7.50mL、53.33mmol)、次いでイソブチル クロロギ酸エステル(3.81mL、27.94mmol)で順番に処理した。−30℃にて1h攪拌した後、セリンメチルエステル塩酸塩(4.43g、37.94mmol)を添加し、そして反応混合物を、3hに渡って徐々にrtに温め、そしてrtにてさらに16h攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固形物をTHFで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残渣をFC(hept−EA−MeOH、9:1:0から0:9:1へ)で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(CH2Cl2−MeOH−NH3、1000:50:4)=0.1。LC−MS−条件02:tR=0.63min、[M+H]+=290.25。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、3−ヒドロキシ−2−[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ペンタノイルアミノ]−プロピオン酸 メチルエステル(1.40g、4.84mmol)の乾燥THF(15mL)中の溶液を、−10℃にて、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム ヒドロキシド(1.43g、5.81mmol)の、乾燥THF(35mL)中の溶液に添加し、そして得られた懸濁液を0℃にて1.5h攪拌した。次いで、反応混合物を還流しながら一晩攪拌した。次いで、混合物をrtに冷却し、そしてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。TLC:rf(CH2Cl2−MeOH−NH3、1000:50:4)=0.45。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ブチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(1.04g、3.83mmol)のCH2Cl2(30mL)中の溶液を、0℃にて、DBU(0.72mL、4.79mmol)で処理した。次いで、ブロモトリクロロメタン(0.95mL、9.58mmol)を20minに渡って滴下し、そして反応混合物を0℃にて4h、次いでrtにて一晩攪拌した。DBU(0.72mL、4.79mmol)とブロモトリクロロメタン(0.95mL、9.58mmol)を0℃にてさらに添加し、そして反応混合物rtにて24h攪拌した。次いで、Sat.aq.NaHCO3を添加し、そして水相をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、20:1から1:1へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(CH2Cl2−MeOH−NH3、1000:50:4)=0.25。LC−MS−条件02:tR=0.84min、[M+H]+=270.35。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ブチル]−オキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(713mg、2.65mmol)のTHF(15mL)中の溶液を、rtにて1N NaOH(6.7mL、6.70mmol)で処理し、そして反応混合物をrtにて1h攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をsat.aq.NH4Clで処理し、そして1N HClを用いてpH4−5に酸性化した。水層をCH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(CH2Cl2−MeOH、4:1)=0.5。LC−MS−条件02:tR=0.75min、[M+H]+=256.31。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ブチル]−オキサゾール−4−カルボン酸(489mg、1.92mmol)のトルエン(20mL)中の懸濁液を、1滴のDMF、次いで塩化オキサリル(0.20mL、2.30mmol)で処理し、そして得られた黄色の懸濁液をrtにて1h攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除いて(トルエンによる共蒸発)、2−[4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ブチル]−オキサゾール−4−カルボニルクロリドを黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.96min、[M+H]+=274.37。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ブチル]−オキサゾール−4−カルボニルアジド(28mg、0.10mmol)のキシレン(0.5mL)中の溶液を140℃に5min加熱した。次いで、2−クロロベンジルアルコール(0.10mL、1.07mmol)を添加し、そして反応混合物を140℃にて5minさらに攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、20:1から1:1へ)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.60。LC−MS−条件02:tR=1.05min、[M+H]+=395.36。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、市販の6−オキソ−ヘプタン酸(2.00g、13.32mmol)のTHF(82mL)中の溶液を、−30℃にて、Et3N(3.89mL、27.97mmol)、次いでイソブチルクロロギ酸エステル(1.95mL、14.65mmol)で連続的に処理した。−30℃にて1h攪拌した後、セリンメチルエステル塩酸塩(2.32g、14.65mmol)を添加し、そして反応混合物を徐々にrtに温め、そしてrtにて2hさらに攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固形物をTHFで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残渣をFC(EA−MeOH、97:3)で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(EA−MeOH、97:3)=0.26。LC−MS−条件02:tR=0.56min、[M+H]+=246.44。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、3−ヒドロキシ−2−(6−オキソ−ヘプタノイルアミノ)−プロピオン酸 メチルエステル(1.50g、6.12mmol)の乾燥、脱気THF(24mL)中の溶液を、−10℃にて、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム ヒドロキシド(1.79g、7.31mmol)の、乾燥、脱気THF(24mL)中の溶液に添加し、そして得られた懸濁液を0℃にて1.5h攪拌した。次いで、反応混合物を還流下で1h攪拌した。次いで、混合物をrtに冷却し、そしてろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(EA−MeOH、97:3)で精製して、表題化合物を明黄色のオイルとして得た。TLC:rf(EA−MeOH、97:3)=0.37。LC−MS−条件02:tR=0.62min、[M+H]+=228.53。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、ヘキサメチレンテトラミン(1.45g、4.40mmol)とDBU(1.54mL、10.20mmol)を、臭化銅(II)(2.28g、10.20mmol)の脱酸素乾燥CH2Cl2(30mL)の攪拌した懸濁液に添加した。20min後、2−(5−オキソ−ヘキシル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(931mg、4.10mmol)のCH2Cl2(11mL)中の脱酸素溶液を添加し、そして反応混合物をrtにて2h攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をEA(50mL)と、sat.aq.NH4Clと25% aq.NH4OHの1:1混合物50mLとの間で分画した。水層をEA(50mL)で抽出し、そして合わせた有機層を、sat.aq.NH4Clと25% aq.NH4OHの1:1混合物50mL、次いで10%クエン酸(50mL)で洗浄し、sat.aq.NaHCO3(50mL)と塩水(brine)(50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、1:4)で精製して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:4)=0.37。LC−MS−条件02:tR=0.78min、[M+H]+=226.47。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(410mg、1.82mmol)のトルエン(4.0mL)中の溶液を、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(4.24g、18.20mmol)、次いでエタノール(0.02mL)で処理し、次いで、混合物を60℃にて一晩攪拌した。反応混合物をsat.aq.Na2CO3(20mL)上にゆっくりと注ぎ、そしてEA(2x20mL)で抽出した。合わせた有機層をsat.aq.Na2CO3(20mL)と水(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、6:4)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、6:4)=0.31。LC−MS−条件02:tR=0.95min、[M+H]+=248.28。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(5,5−ジフルオロ−ヘキシル)−オキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(320mg、1.29mmol)のTHF(13mL)中の溶液を、rtにて1N NaOH(6.5mL、6.5mmol)で処理し、そして反応混合物をrtにて1.5h攪拌した。反応混合物を1N HCl(13mL)上に注ぎ、そしてEA(2x20mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を茶色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.84min、[M+H]+=234.45。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(5,5−ジフルオロ−ヘキシル)−オキサゾール−4−カルボン酸(280mg、1.20mmol)のトルエン(12mL)中の懸濁液を、0℃にて、1滴のDMF、次いで塩化オキサリル(0.13mL、1.44mmol)で処理し、そして得られた黄色の溶液をrtにて1h攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き(トルエンとの共蒸発)、2−(5,5−ジフルオロ−ヘキシル)−オキサゾール−4−カルボニルクロリドを茶色のオイルとして得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(5,5−ジフルオロ−ヘキシル)−オキサゾール−4−カルボニルアジド(185mg、0.72mmol)のキシレン(3.0mL)中の溶液を140℃に5min加熱した。次いで、tert−ブタノール(0.67mL、7.16mmol)を添加し、そして反応混合物を140℃にて5min、さらに攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、4:1)で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、4:1)=0.24。LC−MS−条件02:tR=1.06min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸(74mg、0.34mmol)のトルエン(2.0mL)中の懸濁液を、1滴のDMF、次いで塩化オキサリル(0.10mL、1.18mmol)で処理し、そして得られた黄色の溶液をrtにて1h攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き(トルエンとの共蒸発)、2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボニルクロリドを得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(464mg、2.06mmol)のTHF(20mL)中の溶液を、rtにて1N NaOH(10mL、10mmol)で処理し、そして反応混合物をrtにて1h攪拌した。反応混合物を1N HCl(20mL)中に注ぎ、そしてEA(20mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.68min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−カルボン酸(403mg、1.91mmol)のトルエン(19mL)中の懸濁液を、1滴のDMF、次いで塩化オキサリル(0.20mL、2.29mmol)で0℃にて処理し、そして得られた黄色の溶液をrtにて1h攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き(トルエンとの共蒸発)、2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−カルボニルクロリドを茶色のオイルとして得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−カルボニルアジド(443mg、1.88mmol)のキシレン(8.0mL)中の溶液を140度に5min加熱した。次いで、tert−ブタノール(1.76mL、18.75mmol)を添加し、そして反応混合物を140度にて5minさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、6:4)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、6:4)=0.30。LC−MS−条件02:tR=0.94min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、市販の5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸(67mg、0.35mmol)のトルエン(1.0mL)中の懸濁液を、1滴のDMF、次いで塩化オキサリル(0.08mL、0.91mmol)で処理し、そして得られた黄色の溶液をrtにて1h攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き(トルエンとの共蒸発)、5−フェニル−オキサゾール−4−カルボニルクロリドを茶色のオイルとして得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸(53mg、0.25mmol)のトルエン(1.0mL)中の懸濁液を、1滴のDMF、次いで塩化オキサリル(0.08mL、0.86mmol)で処理し、そして得られた黄色の溶液をrtにて30min攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き(トルエンとの共蒸発)、2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボニルクロリドを得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、5−(3−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸(55mg、0.25mmol)のトルエン(1.0mL)中の懸濁液を、1滴のDMF、次いで塩化オキサリル(0.08mL、0.86mmol)で処理し、そして得られた黄色の溶液をrtにて30min攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き(トルエンとの共蒸発)、5−(3−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボニルクロリドを得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸(51mg、0.25mmol)のトルエン(1.0mL)中の懸濁液を、1滴のDMF、次いで塩化オキサリル(0.08mL、0.86mmol)で処理し、そして得られた黄色の溶液をrtにて30min攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き(トルエンとの共蒸発)、5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボニルクロリドを得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−エチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸(54mg、0.25mmol)のトルエン(1.0mL)中の懸濁液を、1滴のDMF、次いで塩化オキサリル(0.08mL、0.86mmol)で処理し、そして得られた黄色の溶液をrtにて30min攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き(トルエンとの共蒸発)、2−エチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボニルクロリドを得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、3−フェニル−アクリルアミド(10.31g、67.95mmol)とNaHCO3(28.47g、339.73mmol)のTHF(260mL)中の懸濁液を、3−ブロモ−2−オキソ−プロピオン酸 エチルエステル(13.04mL、88.33mmol)で処理し、そして反応混合物を還流下で15h攪拌した。3−ブロモ−2−オキソ−プロピオン酸 エチルエステル(13.04mL、88.33mmol)を再び添加し、そしてそして反応混合物を還流下で15h攪拌した。次いで、反応混合物をセライト上でろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をTHF(30mL)中に溶解し、そして0℃にて、トリフルオロ無水酢酸(30.0mL、215.83mmol)で滴下処理した。次いで、反応混合物をrtにて一晩攪拌した。Sat.aq.Na2CO3を添加し、そして混合物をEA(3×150mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(EA−Hept、1:9)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。TLC:rf(EA−Hept、1:9)=0.1。LC−MS−条件02:tR=1.01min;[M+H]+=244.48。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、NaIO4(3.21g、15.00mmol)の水(26.0)mL中の溶液を、シリカゲル(15.0g)のアセトン(60.0mL)中の、激しく攪拌した懸濁液にゆっくりと添加した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして粒状の固体をCH2Cl2中に懸濁し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。CH2Cl2(40.0mL)を添加し、そして反応混合物を、rtにて、(E)−2−スチリル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(1.22g、5.00mmol)とRuCl3水和物(82mg、0.15mmol)で処理した。反応混合物を、暗室内で、rtにて30min攪拌し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をFC(EA−Hept、1:9から1:2へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。TLC:rf(EA−Hept、3:2)=0.21。LC−MS−条件02:tR=0.51min;[M+H2O+H]+=188.50。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−ホルミル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(272mg、1.61mmol)をEtOH(5.0mL)中に溶解した。NaBH4(112mg、2.84mmol)を0℃にて少しずつ添加し、そして反応混合物を0℃にて1h攪拌した。Sat.aq.NH4Clを添加し、そして混合物をEA(5×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(EA)=0.50。LC−MS−条件02:tR=0.58min;[M+H]+=172.03。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−ヒドロキシメチル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(345mg、2.02mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)中の溶液を、Et3N(0.40mL、2.87mmol)、次いでDMAP(25mg、0.20mmol)とMs−Cl(0.20mL、2.60mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて2h攪拌した後、反応を水(5mL)でクェンチした。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(EA−Hept、1:2から1:1へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。TLC:rf(EA−Hept、1:1)=0.23。LC−MS−条件01:tR=0.73min;[M+H]+=249.94。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−メタンスルフォニルオキシメチル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(160mg、0.64mmol)とTBAB(41mg、0.13mmol)の乾燥アセトン(9.0mL)中の溶液を、rtにて、1−(1H−ピラゾール−5−イル)エタン−1−オン塩酸塩(99mg、0.64mmol)とK2CO3(448mg、3.21mmol)の、アセトン(4.0mL)中の溶液で処理した。Rtにて2日間攪拌した後、溶媒を減圧下で除いた。残渣を水とEAの間で分画し、2層を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、2:1)で精製して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.33。LC−MS−条件02:tR=0.80min、[M+H]+=263.97。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、K2CO3(356mg、2.55mmol)を、rtにて、2−メタンスルフォニルオキシメチル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(127mg、0.51mmol)、TBAB(33mg、0.10mmol)及び4−ブロモ−1H−ピラゾール(76mg、0.51mmol)の、アセトン(5.0mL)中の溶液に添加した。rtにて2h攪拌した後、溶媒を減圧下で除いた。残渣を水とEAの間で分画し、2層を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.27。LC−MS−条件01:tR=0.84min、[M+H]+=299.96。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(137mg、0.52mmol)のTHF(5.0mL)中の溶液を、rtにて、1N NaOH(2.5mL、2.5mmol)で処理し、そして反応混合物をrtにて3h攪拌した。反応混合物を1N HCl(23mL)中に注ぎ、そしてEA(50mL)で抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、粗製の2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−カルボン酸を深茶色のフォームとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.64min、[M+H]+=236.13。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−カルボニルアジド(165mg、0.63mmol)のキシレン(2.0mL)中の溶液を、140℃に5min加熱した。次いで、tert−ブタノール(0.60mL、6.40mmol)を添加し、そして反応混合物を140℃にて5minさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、9:1から2:1へ)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.33。LC−MS−条件01:tR=0.87min、[M+H]+=306.99。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−シクロプロピル−5−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸(90mg、0.37mmol)のトルエン(2.0mL)中の懸濁液を、1滴のDMF、次いで塩化オキサリル(0.11mL、1.25mmol)で処理し、そして得られた黄色の溶液をrtにて2h攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き(トルエンとの共蒸発)、2−シクロプロピル−5−フェニル−チアゾール−4−カルボニルクロリドを得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(4−ブロモ−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(153mg、0.51mmol)のTHF(5.0mL)中の溶液を、rtにて1N NaOH(2.5mL、2.5mmol)で処理し、そして反応混合物をrtにて1h攪拌した。反応混合物を1N HCl中に注ぎ、そしてEAで抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、粗製の2−(4−ブロモ−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−カルボン酸を薄黄色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.72min、[M+H]+=271.89。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、市販の2−メチル−2−チオフェン−2−イル−[1,3]ジオキソラン(5.00g、28.49mmol)のTHF(145.0mL)中の−78℃の溶液に、温度を−78℃に維持しながら、N,N,N’,N’−テトラメチル−エチレンジアミン(4.41mL、29.06mmol)、次いでn−BuLi(ヘキサン中の1.6M溶液を18.14mL、29.06mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を−78℃にて2h攪拌した後、DMF(6.74mL、87.22mmol)を滴下した。冷却バスを除き、そして反応混合物を16h攪拌した。反応混合物をsat.aq.NaH4Cl(200mL)上に注ぎ、そしてEA(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、粗製5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−カルバルデヒドを黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.87min;[M+AcCN]+=240.32。粗製物質を、不活性雰囲気下(N2)でMeOH(51.2mL)中に溶解し、そして0℃にて、NaBH4(1.35g、34.19mmolを5等分して)で少しずつ20minに渡って処理した。反応混合物をrtにて45min攪拌した。反応混合物を水(90mL)上に注ぎ、そして水層をEA(2×225mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、50:50)で精製して、表題化合物を得た:TLC:rf(hept−EA、50:50)=0.40。LC−MS−条件02:tR=0.73min;[M+H]+=201.46。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−メタノール(10.00g、49.94mmol)の乾燥CH2Cl2(100mL)中の溶液を、Et3N(9.04mL、64.92mmol)、次いでDMAP(610mg、4.99mmol)とMs−Cl(4.65mL、59.92mmol)で、0℃にて処理した。rtにて2h攪拌した後、反応を水(200mL)でクェンチした。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製2−(5−クロロメチル−チオフェン−2−イル)−2−メチル−[1,3]ジオキソランを黄色のオイルとして得た。磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、この粗製2−(5−クロロメチル−チオフェン−2−イル)−2−メチル−[1,3]ジオキソランのDMSO(400mL)中の溶液をシアン化ナトリウム(9.07g、185.09mmol)で処理し、そして反応混合物を80℃にて1h攪拌した。水(400mL)を冷却した反応混合物に添加し、そして生成物をEA(2x500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、60:40)で精製して、表題化合物を得た:TLC:rf(hept−EA、60:40)=0.34。LC−MS−条件02:tR=0.89min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−アセトニトリル(2.67g、12.77mmol)の、MeOHとH2O(11mL)の1:1混合物中の溶液を、rtにてKOH(1.43g、25.54mmol)で処理した。還流下で1.5h攪拌した後、冷却した溶液をエーテルで洗浄した。水相を、1M HClで注意深くpH4〜5に酸性化し、そして生成物をCH2CL2で数回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を茶色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.79min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−酢酸(1.25g、5.48mmol)のCH2Cl2(20mL)中の溶液を、DMAP(135mg、1.10mmol)、HOBT(1.07g、6.80mmol)、EDC(2.68g、13.69mmol)及びDIPEA(3.85mL、21.9mmol)で順番に処理した。Rtにて1h攪拌した後、セリンメチルエステル塩酸塩(913g、5.75mmol)を添加し、そして反応混合物をrtにて1h攪拌した。Sat.aq.NH4Clを添加し、そして混合物をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(CH2Cl2−MeOH−NH4OH、1000:25:2)で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(EA)=0.3。LC−MS−条件01:tR=0.68min;[M+H]+=329.94。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、3−ヒドロキシ−2−{2−[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−アセチルアミノ}−プロピオン酸 メチルエステル(470mg、1.43mmol)の乾燥THF(5mL)中の溶液を、0℃にて、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド(455mg、1.83mmol)の乾燥THF(10mL)中の溶液に添加し、そして得られた懸濁液を、0℃にて20min、次いでrtにて15min攪拌した。次いで、反応混合物を還流下で1h攪拌した。次いで、混合物をrtに冷却し、そしてろ過した。フィルターケークをエーテルとEAでリンスし、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残渣をFC(EA−Hept、1:1から1:0へ)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(EA)=0.6。LC−MS−条件02:tR=0.70min、[M+H2O+H]+=329.90。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、ヘキサメチレンテトラミン(273mg、1.92mmol)とDBU(0.29mL、1.92mmol)を、臭化銅(II)(429mg、1.92mmol)の脱酸素乾燥CH2Cl2(2.0mL)中の攪拌懸濁液に添加した。20min後、2−[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(240mg、0.77mmol)のCH2Cl2(5.0mL)中の脱酸素溶液を添加し、そして反応混合物をrtにて2h攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を、EA(60mL)と、sat.aq.NH4Clと25% aq.NH4OHの1:1混合物40mLの間で分画した。水層をEA(40mL)で抽出し、そして合わせた有機層を、sat.aq.NH4Clと25% aq.NH4OHの1:1混合物40mL、次いで10%クエン酸(40mL)、sat.aq.NaHCO3(40mL)及び塩水(40mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、2:1から1:4へ)で精製して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:3)=0.40。LC−MS−条件01:tR=0.88min、[M+H]+=309.98。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−オキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(570mg、1.84mmol)のTHF(20mL)中の溶液を、rtにて1N NaOH(10mL、10.00mmol)で処理し、そして反応混合物をrtにて1h攪拌した。反応混合物を1N HCl(20mL)中に注ぎ、そしてEA(20mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を茶色の固体として、2−[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−オキサゾール−4−カルボン酸と共に得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、上記で得られた2−(5−アセチル−チオフェン−2−イルメチル)−オキサゾール−4−カルボン酸と2−[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−オキサゾール−4−カルボン酸(525mg)の混合物の、トルエン(17mL)中の懸濁液を、1滴のDMF、次いで塩化オキサリル(0.19mL、2.13mmol)で処理し、そして得られた黄色の溶液をrtにて2h攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き(トルエンとの共蒸発)、2−(5−アセチル−チオフェン−2−イルメチル)−オキサゾール−4−カルボニルクロリドと2−[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−オキサゾール−4−カルボニルクロリドの混合物を得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、3’−ブロモアセトフェノン(4.67mL、33.89mmol)のエチレングリコール(36.4mL)中の溶液を、オルトギ酸トリメチル(7.58mL、69.14mmol)、次いでLiBF4(648mg、6.78mmol)で処理した。反応混合物を95℃にて3.5h攪拌した。反応混合物をrtに冷却し、そしてエーテル(100mL)とsat.aq.Na2CO3(25mL)の間で分画した。層を分離し、そして水層をエーテル(50mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、9:1)で精製して、表題化合物を暗黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、9:1)=0.44。LC−MS−条件02:tR=1.00min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(3−ブロモ−フェニル)−2−メチル−[1,3]ジオキソラン(3.620g、14.89mmol)、2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’−メチルビフェニル(931mg、2.98mmol)、リン酸三カリウム一水和物(11.063g、52.12mmol)及び酢酸パラジウム(II)(334mg、1.49mmol)の、トルエン(74mL)中の懸濁液を、アセト酢酸エチル(2.45mL、19.36mmol)で処理した。反応混合物を90℃にて2h、次いで100℃にて4h加熱した。反応混合物をrtに冷却し、水(100mL)を添加し、そして混合物をrtにて30min攪拌した。有機層を分離し、そして5% aq.NaCl(50mL)、塩水(50mL)で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、4:1)で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、4:1)=0.37。LC−MS−条件02:tR=0.96min、[M+H]+=251.21。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フェニル]−酢酸 エチルエステル(3.27g、13.07mmol)のTHF(131mL)中の溶液を、rtにて1N NaOH(64mL、64.00mmol)で処理し、そして反応混合物を1h、一晩攪拌した。反応混合物を1N HClで注意深くpH5〜6に酸性化し、そしてEA(200mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を茶色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.79min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、ジシクロヘキシルアミン(1.03mL、5.18mmol)のトルエン(30mL)中の脱気溶液を、0℃にて、n−BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液を2.07mL、5.18mmol)で処理し、そして反応液を0℃にて30min攪拌した。酢酸 tert−ブチルエステル(0.59mL、4.40mmol)を滴下し、そして反応混合物を0℃にて50min攪拌した。この溶液に、2−(3−ブロモ−フェニル)−2−メチル−[1,3]ジオキソラン(972mg、4.00mmol)と{[P(t−Bu)3]PdBr}2(25mg、0.03mmol)の脱気懸濁液を添加し、そして反応混合物をrtにて5h攪拌した。回転蒸発により反応容積を半分に減らした。濃縮溶液をsat.aq.NH4Cl(30mL)で洗浄した。大量の沈殿物が水層と有機層の間に形成された。有機層を分離し、そして水層をエーテル(5x20mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、9:1)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、9:1)=0.26。LC−MS−条件02:tR=1.05min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フェニル]−酢酸 tert−ブチルエステル(268mg、0.96mmol)のTFA(3.89mL)中の溶液を、rtにて45min攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をCH2Cl2(25mL)と1N NaOH(10mL)の間で分画した。層を分離し、そして水層を1N HClで酸性化し、そしてCH2Cl2(25mL)で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.73min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フェニル]−酢酸(2.20g、9.90mmol)のCH2Cl2(100mL)中の溶液を、DMAP(301mg、2.47mmol)、HOBT(1.61g、11.90mmol)、EDC(4.74g、24.75mmol)及びDIPEA(6.78mL、39.60mmol)で順番に処理した。rtにて30min攪拌した後、セリンメチルエステル塩酸塩(1.62g、10.39mmol)を添加し、そして反応混合物をrtにて一晩攪拌した。水(100mL)を添加し、そして混合物をCH2Cl2(100mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(EA−MeOH、97:3)で精製して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。TLC:rf(EA−MeOH、97:3)=0.45。LC−MS−条件02:tR=0.74min;[M+H]+=324.41。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、3−ヒドロキシ−2−{2−[3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フェニル]−アセチルアミノ}−プロピオン酸 メチルエステル(2.30g、7.11mmol)の乾燥THF(28.5mL)中の溶液に、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド(2.09g、8.50mmol)の乾燥THF(28.5mL)中の溶液を、0℃にて添加し、そして得られた懸濁液を、0℃にて25min攪拌した。次いで、反応混合物を還流下で1h攪拌した。次いで、混合物をrtに冷却し、そしてろ過した。フィルターケークをエーテル及びEAでリンスし、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残渣をFC(EA−Hept、7:3)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(EA−Hept、7:3)=0.34。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、ヘキサメチレンテトラミン(1.10g、7.79mmol)とDBU(1.17mL、7.75mmol)を、臭化銅(II)(1.73g、7.75mmol)の脱酸素乾燥CH2Cl2(15mL)中の攪拌懸濁液に添加した。20min後、2−[3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ベンジル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(951mg、3.12mmol)のCH2Cl2(15.0mL)中の脱酸素溶液を添加し、そして反応混合物をrtにて45min攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を、EA(50mL)と、sat.aq.NH4Clと25% aq.NH4OHの1:1混合物50mLとの間で分画した。水層をEA(50mL)で抽出し、そして合わせた有機層を、sat.aq.NH4Clと25% aq.NH4OHの1:1混合物50mL、次いで10%クエン酸(50mL)、sat.aq.NaHCO3(50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、1:1)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.37。LC−MS−条件02:tR=0.93min、[M+H]+=304.34。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[3−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ベンジル]−オキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(383mg、1.26mmol)のTHF(21.5mL)中の溶液を1N HCl(3.4mL)で処理し、そして反応混合物をrtにて一晩攪拌した。水を添加し、そして反応混合物をEA(25mL)で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.88min、[M+AcCN+H]+=301.25。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(3−アセチル−ベンジル)−オキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(330mg、1.27mmol)のTHF(12mL)中の溶液を、rtにて1N NaOH(6mL、6.00mmol)で処理し、そして反応混合物をrtにて1h攪拌した。反応混合物を1N HCl中に注ぎ、そしてEAで2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.78min、[M+AcCN+H]+=287.05。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(3−アセチル−ベンジル)−オキサゾール−4−カルボン酸(314mg、1.28mmol)のトルエン(12.8mL)中の懸濁液を、1滴のDMF、次いで塩化オキサリル(0.14mL、1.54mmol)で処理し、そして得られた黄色の溶液をrtにて1h攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き(トルエンとの共蒸発)、2−(3−アセチル−ベンジル)−オキサゾール−4−カルボニルクロリドを得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(3−アセチル−ベンジル)−オキサゾール−4−カルボニルアジド(240mg、0.89mmol)のキシレン(5.0mL)中の溶液を140℃に5min加熱した。次いで、tert−ブタノール(0.83mL、8.88mmol)を添加し、そして反応混合物を140℃にて5minさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、7:3)で精製して、表題化合物を薄い白色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、7:3)=0.29。LC−MS−条件02:tR=1.00min、[M+H]+=317.28。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、トランス−4−(トリフルオロメチル)桂皮酸(20mg、0.10mmol)のトルエン(1.0mL)中の懸濁液を、1滴のDMF、次いで塩化オキサリル(0.02mL、0.23mmol)で処理し、そして得られた黄色の溶液をrtにて30min攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き(トルエンとの共蒸発)、3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリロイルクロリドを得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、ヘキサメチルジシルチアン(8.9mL、42.31mmol)を、NaOMe(2.35g、42.31mmol)の乾燥DMF(35mL)中の溶液に滴下し、そして反応混合物をrtにて15min攪拌した。次いで、[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−アセトニトリル(3.27g、16.93mmol)のDMF(30mL)中の溶液に、この暗青色の溶液を添加し、そして反応混合物をrtにて2日間攪拌した。次いで、水(100mL)を添加し、そして混合物をEA(100mL)で2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、1:1)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.35。LC−MS−条件02:tR=0.81min、[M+H]+=244.38。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−チオアセタミド(2.88g、11.83mmol)とブロモピルビン酸エチル(1.74mL、11.83mmol)の、エタノール(34.0mL)中の溶液を、還流下で16h攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をEA(150mL)中に溶解し、そして7% aq.NaHCO3(100mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、1:1)で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.24。LC−MS−条件02:tR=0.93min、[M+H]+=296.37。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(5−アセチル−チオフェン−2−イルメチル)−チアゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(2.20g、7.46mmol)のTHF(32mL)中の溶液を、rtにて1N NaOH(16mL、16.00mmol)で処理し、そして反応混合物をrtにて16h攪拌した。反応混合物を1N HCl中に注ぎ、そしてEAで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を暗茶色のフォームとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.78min、[M+H]+=268.08。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(5−アセチル−チオフェン−2−イルメチル)−チアゾール−4−カルボン酸(1.95g、7.29mmol)の、トルエン(20mL)とt−ブタノール(10.3mL)の混合物中の溶液を、rtにてEt3N(1.17mL、8.90mmol)とDPPA(1.65mL、7.66mmol)で処理した。Rtにて5min攪拌した後、反応混合物を90℃にて2h攪拌した。次いで、塩化第一銅(112mg、1.09mmol)を添加し、そして反応混合物を還流下で1h攪拌した。反応液をrtに冷却し、そしてEA(50mL)、次いでNaHCO3(50mL)を添加した。水層をEA(50mL)で2回抽出し、そして合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、6:4)で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、6:4)=0.35。LC−MS−条件02:tR=1.02min、[M+H]+=339.42。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[2−(5−アセチル−チオフェン−2−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(75mg、0.22mmol)の乾燥CH2Cl2(2.2mL)中の溶液を、0℃にて、HCl(ジオキサン中の4M溶液を0.55mL、2.22mmol)で処理した。0℃にて1h攪拌した後、反応混合物をrtにて16h攪拌した。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を明茶色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=0.71min、[M+AcCN+H]+=280.14。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−フラン−2−イル−エタノン(50.00g、454.0mmol)のエチレングリコール(500.0mL)中の溶液を、オルトギ酸トリメチル(100.0mL、908.0mmol)、次いでLiBF4(7.00g、75mmol)で処理した。反応混合物を95℃にて一晩加熱した。Sat.aq.NaHCO3(500mL)を添加し、そして混合物をEA(500mL)で抽出した。有機抽出物を塩水(2×250mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。蒸留(11mbar、71−73℃)により残渣を精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、n−BuLi(ヘキサン中の1.6M溶液を14.6mL、23.35mmol)のTHF(21mL)中の溶液に、−78℃にて、2−フラン−2−イル−2−メチル−[1,3]ジオキソラン(3.00g、19.46mmol)のTHF(6.0mL)中の溶液を滴下した。次いで、反応混合物を−78℃にて1h攪拌した後、DMF(4.52mL、58.38mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃にて1h攪拌した。Sat.aq.NH4Cl(50mL)を添加し、そして混合物をEA(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、5.91gの粗製5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フラン−2−カルバルデヒドをオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.75min;[M+H]+=183.23。粗製物質を、不活性雰囲気下(N2)でMeOH(59.0mL)に溶解し、そして、NaBH4(1.53g、38.92mmolを5等分して)で、0℃にて20分に渡り少しずつ処理した。反応混合物をrtにて45min攪拌した。反応混合物を水(80mL)上に注ぎ、そして水層をEA(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、50:50)で精製して、表題化合物を得た:TLC:rf(hept−EA、50:50)=0.27。LC−MS−条件02:tR=0.65min;[M+H]+=185.28。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フラン−2−イル]−メタノール(3.50g、19.00mmol)の乾燥CH2Cl2(35.0mL)中の溶液を、Et3N(3.44mL、22.80mmol)、次いでDMAP(232mg、1.90mmol)とMs−Cl(1.77mL、22.80mmol)で、0℃にて処理した。rtにて2h攪拌した後、反応混合物を水(40mL)でクェンチし、CH2Cl2(40mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA−Et3N、8:2:0.1)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た:TLC:rf(hept−EA、4:1)=0.35。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(5−クロロメチル−フラン−2−イル)−2−メチル−[1,3]ジオキソラン(2.37mg、11.68mmol)のDMSO(50mL)中の溶液を、シアン化ナトリウム(2.29g、46.72mmol)で処理し、そして反応混合物を80℃にて45min攪拌した。水(100mL)を、冷却した反応混合物に添加し、そして精製物をEA(2x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、2:1)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.83min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、ヘキサメチルジシルチアン(9.45mL、45.07mmol)を、NaOMe(2.51g、45.07mmol)の乾燥DMF(40mL)中の溶液に滴下し、そして反応混合物をrtにて15min攪拌した。次いで、[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フラン−2−イル]−アセトニトリル(3.48g、18.03mmol)のDMF(30mL)中の溶液に、この暗青色の溶液を添加し、そして反応混合物をrtにて16h攪拌した。次いで、水(300mL)を添加し、そして混合物をEA(300mL)で2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、6:4)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、6:4)=0.18。LC−MS−条件02:tR=0.74min、[M+H]+=228.44。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フラン−2−イル]−チオアセタミド(3.20g、14.06mmol)とブロモピルビン酸エチル(2.07mL、14.06mmol)のエタノール(40mL)中の溶液を、還流下で30min攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をEA(150mL)中に溶解し、そして7% aq.NaHCO3(100mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、1:1)で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.24。LC−MS−条件02:tR=0.86min、[M+H]+=280.30。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(5−アセチル−フラン−2−イルメチル)−チアゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(1.71g、6.13mmol)のTHF(26mL)中の溶液を、rtにて1N NaOH(13mL、13.00mmol)で処理し、そして反応混合物をrtにて16h攪拌した。反応混合物を1N HCl中に注ぎ、そしてEAで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を暗茶色のフォームとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.71min、[M+H]+=252.29。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(5−アセチル−フラン−2−イルメチル)−チアゾール−4−カルボン酸(1.00g、3.98mmol)の、トルエン(10.8mL)とt−ブタノール(5.6mL)の混合物中の溶液を、rtにてEt3N(0.64mL、4.58mmol)とDPPA(0.90mL、4.18mmol)で処理した。Rtにて5min攪拌した後、反応混合物を90℃にて2h攪拌した。次いで、塩化第一銅(61mg、0.60mmol)を添加し、そして反応混合物を還流下で1h攪拌した。反応液をrtに冷却し、そしてEA(50mL)、次いでNaHCO3(50mL)を添加した。水層をEA(50mL)で2回抽出し、そして合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、6:4)で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、6:4)=0.32。LC−MS−条件02:tR=0.97min、[M+H]+=323.37。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[2−(5−アセチル−フラン−2−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(167mg、0.52mmol)の乾燥CH2Cl2(5.2mL)中の溶液を、0℃にて、HCl(ジオキサン中の4M溶液を1.3mL、5.18mmol)で処理した。0℃にて1h攪拌後、反応混合物をrtにて16h攪拌した。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を得た。LC−MS−条件02:tR=0.65min、[M+H]+=223.36。
3−オキソ−3−m−トリル−プロピオン酸 エチルエステルを出発物質として、一般的手順F、G及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.85min;[M+H]+=218.46。
3−フルオロ−ベンズアルデヒドを出発物質として、一般的手順R、T、U、V及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件01:tR=0.81min;[M+H]+=224.38。
4−フルオロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順K、J、I、H及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.80min;[M+AcCN+H]+=249.04。
3−オキソ−3−フェニル−プロピオン酸 エチルエステルを出発物質として、一般的手順J、I、H及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.85min;[M+H]+=218.19。
ベンズアルデヒドを出発物質として、一般的手順R、S及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.91min;[M+H]+=246.69。
3−クロロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順K、F、G及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.87min;[M+H]+=238.06。
実施例1:
[2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル:
{2−[4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ブチル]−オキサゾール−4−イル}−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステルを出発物質として、一般的手法Lに従って。LC−MS−条件02:tR=1.01min;[M+H]+=351.10。
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−(5−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(31mg、0.06mmol)の乾燥CH2Cl2(1.0mL)中の溶液を、0℃にて、トリフルオロ酢酸(0.05mL、0.64mmol)で処理した。rtにて16h攪拌した後、反応混合物をsat.aq.NaHCO3でクェンチし、CH2Cl2(3x10mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をHPLCで精製して、表題化合物を明茶色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.35。LC−MS−条件02:tR=1.02min、[M+H]+=354.25。
[2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−カルボニルアジド(129mg、0.50mmol)のキシレン(2.0mL)中の溶液を、140℃に5min加熱した。次いで、2−クロロベンジルアルコール(144mg、1.00mmol)を添加し、そして反応混合物を140℃にて5minさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、9:1から2:1へ)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.31。LC−MS−条件02:tR=0.99min、[M+H]+=375.19。
[2−(5,5−ジフルオロ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(5,5−ジフルオロ−ヘキシル)−オキサゾール−4−カルボニルアジド(100mg、0.39mmol)のキシレン(2.0mL)中の溶液を、140℃に5min加熱した。次いで、2−クロロベンジルアルコール(558mg、3.87mmol)を添加し、そして反応混合物を140℃にて5minさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、4:1)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、4:1)=0.30。LC−MS−条件02:tR=1.10min、[M+H]+=373.23。
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5,5−ジフルオロ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[2−(5,5−ジフルオロ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−(2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(32mg、0.06mmol)の乾燥CH2Cl2(1.0mL)中の溶液を、0℃にて、トリフルオロ酢酸(0.05mL、0.65mmol)で処理した。rtにて16h攪拌した後、反応混合物をsat.aq.NaHCO3でクェンチし、CH2Cl2(3x10mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をHPLCで精製して、表題化合物を明茶色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、4:1)=0.21。LC−MS−条件02:tR=1.17min、[M+H]+=404.43。
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボニル)−[2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(50mg、0.10mmol)の乾燥CH2Cl2(1.0mL)中の溶液を、0℃にて、トリフルオロ酢酸(0.08mL、1.07mmol)で処理した。rtにて16h攪拌した後、反応混合物をsat.aq.NaHCO3でクェンチし、CH2Cl2(3x10mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をHPLCで精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、6:4)=0.26。LC−MS−条件02:tR=1.08min、[M+H]+=382.50。
5−(3−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[5−(3−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボニル]−[2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(30mg、0.06mmol)の乾燥CH2Cl2(1.0mL)中の溶液を、0℃にて、トリフルオロ酢酸(0.05mL、0.64mmol)で処理した。rtにて3h攪拌した後、反応混合物をsat.aq.NaHCO3でクェンチし、CH2Cl2(3x10mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をHPLCで精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.99min、[M+H]+=388.04。
5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボニル]−[2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(41mg、0.09mmol)の乾燥CH2Cl2(1.0mL)中の溶液を、0℃にて、トリフルオロ酢酸(0.07mL、0.90mmol)で処理した。rtにて4h攪拌した後、反応混合物をsat.aq.NaHCO3でクェンチし、CH2Cl2(3x10mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をHPLCで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件01:tR=1.00min、[M+H]+=372.04。
2−エチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、
(2−エチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−[2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(43mg、0.09mmol)の乾燥CH2Cl2(1.0mL)中の溶液を、0℃にて、トリフルオロ酢酸(0.07mL、0.90mmol)で処理した。rtにて4h攪拌した後、反応混合物をsat.aq.NaHCO3でクェンチし、CH2Cl2(3x10mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をHPLCで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件01:tR=1.05min、[M+H]+=382.12。
[2−(4−ブロモ−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(4−ブロモ−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−カルボニルアジド(152mg、0.51mmol)のキシレン(2.0mL)中の溶液を、140℃に5min加熱した。次いで、2−クロロベンジルアルコール(147mg、1.02mmol)を添加し、そして反応混合物を140℃にて30min、さらに攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、9:1から2:1へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.31。LC−MS−条件02:tR=1.04min、[M+H]+=410.90。
[2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−カルボニルアジド(26mg、0.10mmol)のキシレン(0.5mL)中の溶液を、140℃に5min加熱した。次いで、2−クロロベンジルアルコール(33mg、0.20mmol)を添加し、そして反応混合物を140℃にて5minさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、9:1から2:1へ)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.33。LC−MS−条件01:tR=0.95min、[M+H]+=392.99。
[2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 3−メトキシ−ベンジルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−カルボニルアジド(51mg、0.20mmol)のキシレン(1.0mL)中の溶液を、140℃に5min加熱した。次いで、3−メトキシベンジルアルコール(55mg、0.39mmol)を添加し、そして反応混合物を140℃にて5minさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、9:1から2:1へ)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.32。LC−MS−条件05b:tR=0.65min、[M+H]+=370.94。
[2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 4−トリフルオロメチル−ベンジルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−カルボニルアジド(54mg、0.21mmol)のキシレン(1.0mL)中の溶液を、140℃に5min加熱した。次いで、4−(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(75mg、0.42mmol)を添加し、そして反応混合物を140℃にて5minさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、9:1から2:1へ)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.29。LC−MS−条件07:tR=1.42min、[M+H]+=409.20。
[2−(5−アセチル−チオフェン−2−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(5−アセチル−チオフェン−2−イルメチル)−オキサゾール−4−カルボニルアジドと2−[5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−オキサゾール−4−カルボニルアジド(138mg)の混合物の、キシレン(0.5mL)中の溶液を、140℃に5min加熱した。次いで、2−クロロベンジルアルコール(144mg、1.00mmol)を添加し、そして反応混合物を140℃にて5minさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、20:1から1:1へ)、次いで分取用HPLCで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件07:tR=1.50min、[M+H]+=391.10。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(3−アセチル−ベンジル)−オキサゾール−4−カルボニルアジド(100mg、0.37mmol)のキシレン(2.0mL)中の溶液を,140℃に5min加熱した。次いで、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアルコール(711mg、3.70mmol)を添加し、そして反応混合物を140℃にて5minさらに加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、9:1から3:7へ)、次いで分取用HPLCで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件02:tR=1.09min、[M+H]+=434.88。
2−シクロプロピル−5−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸 [2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−アミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−5−フェニル−チアゾール−4−カルボニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(13mg、0.02mmol)の乾燥CH2Cl2(1.0mL)中の溶液を、0℃にて、トリフルオロ酢酸(0.08mL、1.00mmol)で処理した。rtにて16h攪拌した後、反応混合物をsat.aq.NaHCO3でクェンチし、CH2Cl2(3x10mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept:EA、5:1から3:1へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.34。LC−MS−条件02:tR=1.08min、[M+H]+=433.89。
(E)−N−[2−(3−アセチル−ベンジル)−オキサゾール−4−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[2−(3−アセチル−ベンジル)−オキサゾール−4−イル]−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(25mg、0.05mmol)の乾燥CH2Cl2(1.0mL)中の溶液を、0℃にて、トリフルオロ酢酸(0.04mL、0.50mmol)で処理した。rtにて16h攪拌した後、反応混合物をsat.aq.NaHCO3でクェンチし、CH2Cl2(3x10mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept:EA、6:4)で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、6:4)=0.24。LC−MS−条件02:tR=1.09min、[M+H]+=415.12。
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−アセチル−チオフェン−2−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−アミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、5−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸(40mg、0.21mmol)のCH2Cl2(2.0mL)中の溶液を、DMAP(6mg、0.05mmol)、HOBt(34mg、0.25mmol)、EDC・HCl(101mg、0.53mmol)及びDIPEA(0.14mL、0.85mmol)で順番に処理し、そして得られた混合物をrtにて15min攪拌した。次いで、この溶液を、1−[5−(4−アミノ−チアゾール−2−イルメチル)−チオフェン−2−イル]−エタノン塩酸塩(58mg、0.21mmol)の乾燥CH2Cl2(0.5mL)中の溶液に添加し、そして反応混合物をrtにて2日間攪拌した。次いで、CH2Cl2(20mL)を添加し、そして有機相を塩水(15mL)で洗浄した。次いで、有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept:EA、1:1)、次いでHPLCで精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS−条件05:tR=0.98min、[M+H]+=410.16。
5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−アセチル−チオフェン−2−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−アミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸(57mg、0.24mmol)のCH2Cl2(2.4mL)中の溶液を、DMAP(7mg、0.06mmol)、HOBt(39mg、0.29mmol)、EDC・HCl(114mg、0.60mmol)及びDIPEA(0.16mL、0.96mmol)で順番に処理し、そして得られた混合物をrtにて30min攪拌した。次いで、この溶液を1−[5−(4−アミノ−チアゾール−2−イルメチル)−チオフェン−2−イル]−エタノン塩酸塩(66mg、0.24mmol)で処理し、そして反応混合物をrtにて2日間攪拌した。次いで、CH2Cl2(20mL)を添加し、そして有機相を水(15mL)、次いで塩水(15mL)で洗浄した。次いで、有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept:EA、6:4)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、6:4)=0.19。LC−MS−条件02:tR=1.18min、[M+H]+=458.08。
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−アセチル−フラン−2−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−アミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、5−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸(41mg、0.21mmol)のCH2Cl2(2.0mL)中の溶液を、DMAP(6mg、0.05mmol)、HOBt(30mg、0.22mmol)、EDC・HCl(89mg、0.46mmol)及びDIPEA(0.13mL、0.74mmol)で順番に処理し、そして得られた混合物をrtにて15min攪拌した。次いで、この溶液を、1−[5−(4−アミノ−チアゾール−2−イルメチル)−フラン−2−イル]−エタノン塩酸塩(41mg、0.19mmol)の乾燥CH2Cl2(0.5mL)中の溶液に添加し、そして反応混合物をrtにて16h攪拌した。次いで、CH2Cl2(20mL)を添加し、そして有機相を水(15mL)と塩水(15mL)で洗浄した。次いで、有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept:EA、1:1)で精製して、表題化合物を茶色のフォームとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.30。LC−MS−条件02:tR=1.04min、[M+H]+=394.37。
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−アセチル−フラン−2−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−アミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸(50mg、0.23mmol)のCH2Cl2(2.3mL)中の溶液を、DMAP(7mg、0.06mmol)、HOBt(37mg、0.28mmol)、EDC・HCl(110mg、0.58mmol)及びDIPEA(0.16mL、0.92mmol)で順番に処理し、そして得られた混合物をrtにて1h攪拌した。次いで、この溶液を1−[5−(4−アミノ−チアゾール−2−イルメチル)−フラン−2−イル]−エタノン塩酸塩(51mg、0.23mmol)で処理し、そして反応混合物をrtにて16h攪拌した。次いで、CH2Cl2(20mL)を添加し、そして有機相を水(15mL)と塩水(15mL)で洗浄した。次いで、有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept:EA、1:1)で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.28。LC−MS−条件02:tR=1.11min、[M+H]+=421.93。
In vitro アッセイ
式(I)の化合物のALX受容体アゴニスト活性を、下記の実験法に従って測定する。
細胞内カルシウムの測定:
リコンビナントヒトALX受容体及びG−タンパク質Gα16(HEK293−hALXR−Gα16)発現細胞を、Growing Medium(GM)中で、80%の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー(Invitrogen、13151−014)を用いて、細胞を培養皿からはがし、そしてRTにて5min、アッセイバッファー(AB)(同量のハンクス平衡塩溶液(Hank’s BSS)(Gibco、14065−049)と、Phemol Redを含まないDMEM(Gibco、11880−028))中にて1’000rpmで遠心して集めた。5%のCO2下、1μMのFluo−4(AM)(Invitrogen、F14202)及び20mMのHEPES(Gibco、15630−056)を添加したAB中で、37℃にて60minインキュベートした後、細胞を洗浄し、そしてABに再懸濁した。次に、それらを、384−穴のFLIPRアッセイプレート(Greiner、781091)上に、1穴当たり70μl、50’000個を播種し、そして1’000rpmで1min遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はDMSO中に10mMの濃度で調製し、ABで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、WKYMVm(Phoenix Peptides)を用いた。FLIPR テトラ装置(Molecular Devices)は製造元の標準使用説明書に従って操作し、DMSO中に10mMの濃度で溶解し、所望の最終濃度を得るために実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を4μl添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、lex=488nm、lem=540nmにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値(ABの添加)を差し引いた後、ハイレベルコントロール(WKYMVm化合物、10nMの最終濃度)に基づいて調整した。
Claims (14)
- 式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩:
Aはフェニル−又はヘテロシクリル−基を表し、これらの基の2つの結合点は1,3−配置にあり;又はAはプロパン−1,3−ジイルを表し;
Eは*−(C1−C4)アルキル−O−、−CH=CH−又は
QはO又はSを表し;
R3は水素、(C1−C4)アルキル又はシクロプロピルを表し;
R1はアリール−基を表し、当該基は未置換であるか、1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)フルオロアルキル、(C1−C4)フルオロアルコキシ及びジ−[(C1−C3)アルキル]−アミノから成る群より独立に選択され;
R2は、ハロゲン、−CO−(C1−C3)アルキル、−CF2−(C1−C3)アルキル又は−SO2−(C1−C3)アルキルを表し;そして
XはO又はSを表す。 - Aがヘテロシクリル−基を表し、当該基の2つの結合点が1,3−配置にある;請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩。
- QがOを表す;請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R3が、水素又は(C1−C4)アルキルを表す;請求項1又は3〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R1が、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及び(C1−C4)フルオロアルキルから成る群より独立に選択される;請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2が、−CO−(C1−C3)アルキル又は−CF2−(C1−C3)アルキルを表す;請求項1又は3〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩。
- XがOを表す;請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩。
- 下記の化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物:
[2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル;
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド;
[2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル;
[2−(5,5−ジフルオロ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル;
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5,5−ジフルオロ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド;
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド;
5−(3−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド;
5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド;
2−エチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 [2−(5−オキソ−ヘキシル)−オキサゾール−4−イル]−アミド;
[2−(4−ブロモ−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル;
[2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルエステル;
[2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 3−メトキシ−ベンジルエステル;
[2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 4−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
[2−(5−アセチル−チオフェン−2−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 2−クロロ−ベンジルエステル;
[2−(3−アセチル−ベンジル)−オキサゾール−4−イル]−カルバミン酸 3−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル;
2−シクロプロピル−5−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸 [2−(3−アセチル−ピラゾール−1−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−アミド;及び
(E)−N−[2−(3−アセチル−ベンジル)−オキサゾール−4−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド;
又はそのような化合物の塩。 - 医薬として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 活性成分として、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
- 炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、HIV−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための;及び免疫応答の調節のための医薬の製造のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、HIV−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための;及び免疫応答の調節のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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