CN102803237B - 作为alx受体激动剂的噁唑和噻唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(1)的噁唑和噻唑衍生物，其中，A、E、X、R1和R2如说明书所定义，它们的制备和作为药物学上的活性化合物的应用。

Description

作为ALX受体激动剂的噁唑和噻唑衍生物
技术领域
本发明涉及新型通式(1)的噁唑和噻唑衍生物及其作为药物的应用。本发明还涉及相关方面，包括所述化合物的制备方法，含有通式(I)的一种或多种化合物的药物组合物，特别是他们作为ALX受体拮激动剂的应用。
背景技术
ALXR(又名脂氧素A4受体，FPRL1，FPR2；WO2003/082314揭示如SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列为和SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列)是G蛋白偶联受体家族的一员。研究发现，ALXR的作用是响应高浓度甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸多肽而调节钙代谢。此外，还发现在ALXR转染细胞中，一种脂类代谢物lipoxin A4(LXA4)及其类似物可以高亲和力结合ALXR，从而增加花生四烯酸的产量和G蛋白的活性(Chiang et al.，Pharmacol.Rev.，2006，58，463-487)。LXA4的作用已经通过各种疾病的动物模型进行评估；研究发现LXA4具有强效的抗炎作用和促炎症消退活性(pro-resolution activities)。阐述LXA4或其衍生物或其稳定的类似物的体内活性的疾病模型有，例如皮肤炎症、背部气囊模型、缺血/再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、系膜增生性肾炎、胸膜炎、哮喘、囊性纤维化、败血症、角膜损伤、血管生成、牙周炎、角叉菜胶诱导的痛觉过敏和移植物抗宿主病(GvHD)(Schwab and Serhan，Current Opinion in Pharmacology，2006，414-420)。ALXR还被发现可作为各种多肽的功能性受体，所述各种多肽包括朊病毒蛋白片段、人免疫缺陷病毒(HIV)-1LAI株的gp120衍生多肽和β-淀粉样蛋白1-42(Ab42)(综述，Le等，Protein Pept Lett.，2007，14，846-853)，且其可能以几种关键的方式参与阿尔茨海默疾病(AD)的发生(Yazawa etal.，FASEB J.，2001，15，2454-2462)。巨噬细胞和小胶质细胞上的ALXR的激活引发G蛋白介导的信号级联放大，该G蛋白介导的信号级联放大增加了定向细胞移动、吞噬和介质的释放。这些事件可能都是单核细胞募集到Ab42过量产生和积累的AD患者脑的患病区的老年斑附近的原因。尽管组织损伤部位的白细胞积累可能被认为是目的是清除有毒物质的宿主的天然反应，激活的单核巨噬细胞也释放各种物质，如可能对神经元有毒性的超氧阴离子。这样，ALXR可以调节AD患者脑内的Ab42引发的促炎症反应(pro-inflammatory responses)，并加剧疾病进展。还有报道阐述，一种具有神经保护能力的多肽humanin(HN)，与单核巨噬细胞和神经细胞系上的Ab42共享人ALXR，揭示HN的神经保护活性可能归因于ALXR的竞争性占有(Ying et al.，J.Immunol.，2004，172，7078-7085)。
ALXR激动剂的生物学性质包括，但不限于，单核细胞/巨噬细胞/小胶质细胞/树突细胞迁移/激活，中性粒细胞迁移/激活，淋巴细胞激活、增殖和分化的调控，炎症的调控，细胞因子的产生和/或释放的调控，促炎症介质的产生和/或释放的调控，免疫反应的调控。
发明内容
本发明提供作为人ALX受体的非多肽激动剂的噁唑和噻唑衍生物。该化合物通过响应ALX受体的调控，可用于以下疾病的预防和治疗，如炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性疾病、HIV介导的逆转录病毒感染性疾病、心血管疾病、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒介导的疾病和淀粉样蛋白介导的疾病(特别是阿尔茨海默疾病)；此外，他们还可以用于预防和治疗自身免疫性疾病和用于调控免疫反应(特别是由疫苗引发的那些免疫反应)。
WO2009/077954和WO2009/077990分别揭示了作为ALX受体激动剂的氨基吡唑-和氨基三唑-衍生物。
以下提供了本发明披露的各种具体实施方式：
1)本发明涉及如通式(I)的噁唑和噻唑衍生物，
其中
A表示苯基-或杂环基团，其中所述基团的两个连接点处于1，3-排列；或A表示丙烷-1，3-二基；
E表示*-(C1-C4)烷基-O-，-CH＝CH-或
其中星号表示与R1连接的键；
Q表示O或S；
R3表示氢，(C1-C4)烷基或环丙基；
R1表示芳基-基团，该基团为未取代基团、单-或双-取代基团，其中取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基和二-[(C1-C3)烷基]-氨基；
R2表示卤素、-CO-(C1-C3)烷基，-CF2-(C1-C3)烷基或-SO2-(C1-C3)烷基(特别是-CO-(C1-C3)烷基或-CF2-(C1-C3)烷基)；和
X表示O或S；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
根据实施例1)的通式(1)化合物可以包括一个或多个手性或非对称中心，如一个或多个非对称碳原子。除非有其他明确表述，双键的取代基团可以是(Z)-或(E)-构型。因此通式(I)的化合物可以是立体异构体的混合物或优选地为纯立体异构体。立体异构体的混合物可以被本领域的技术人员以已知的方法分离。
当E表示-CH＝CH-时，双键可以是(Z)-或(E)-构型，优选地，是(E)-构型。
以下对本发明所涉及的化合物的各种化学部分进行定义，旨在为整个说明书和权利要求书提供统一的表述，除非另有更宽或更窄定义的描述。
术语“烷基”，单独或联合使用，是指含有一到四个碳原子的直链或支链烷基基团。术语“(Cx-Cy)烷基”(x和y分别是整数)是指如前定义的含有x到y个碳原子的烷基基团。例如，含有一到四个碳原子的(C1-C4)烷基基团。具有代表性的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
当“R3”表示“(C1-C4)烷基”时，该术语是指如上所定义的(C1-C4)烷基基团。所述的基团的实施例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选地为甲基和乙基，最优选地为甲基。
当(C1-C4)烷基为芳基基团的取代基时，术语“(C1-C4)烷基”是指如上所定义的(C1-C4)烷基基团。所述的基团的实施例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选地为甲基和乙基，最优选地为甲基。
当“R2”表示-CO-(C1-C3)烷基、-CF2-(C1-C3)烷基或-SO2-(C1-C3)烷基时，术语“(C1-C3)烷基”是指如上所定义的(C1-C3)烷基基团。所述的基团的实施例是甲基、乙基、正丙基、异丙基。优选地为甲基和乙基，最优选地为甲基。
如E中采用的桥联的(C1-C4)烷基基团是指*-(C1-C4)烷基-O-，氧原子和残基R1优选与桥联的(C1-C4)烷基基团的同一个碳原子相连。这样的桥联的(C1-C4)烷基基团的实施例是亚甲基和次乙基；优选表示亚甲基基团。
术语“烷氧基”，单独或联合使用，是指烷基-O-基团，其中烷基基团如上所定义。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x和y分别是整数)是指如上所定义的含有x到y个碳原子的烷氧基基团。例如，含有一到四个碳原子的(C1-C4)烷氧基基团。具有代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选表示乙氧基和甲氧基。最优选地表示甲氧基。
术语“氟烷基”是指含有一到四个碳原子的如上所定义的烷基，其中一个或多个(也可能是所有的)氢原子被氟取代。术语“(Cx-Cy)氟烷基”(x和y分别是整数)是指如上所定义的含有x到y个碳原子的氟烷基基团。例如，含有一到四个碳原子的(C1-C4)氟烷基基团，其中一个至九个氢原子被氟取代。氟烷基基团的具有代表性的实例包括二氟甲基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。优选地为(C1)氟烷基，如三氟甲基和二氟甲基。最优选地为三氟甲基。
术语“氟烷氧基”是指含有一到四个碳原子的如上述所定义的烷氧基基团，其中一个或多个(可能是所有)的氢原子被氟取代。术语“(Cx-Cy)氟烷氧基”(x和y分别是整数)是指如上所定义的含有x到y个碳原子的氟烷氧基基团。例如，含有一到四个碳原子的(C1-C4)氟烷氧基基团，其中一个至九个氢原子被氟取代。氟烷氧基基团的具有代表性的实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。优选地为(C1)氟烷氧基，如三氟甲氧基和二氟甲氧基。最优选地为三氟甲氧基。
术语“二-[(C1-C3)烷基]-氨基”是指被两个如上所定义的(C1-C3)烷基基团取代的氨基基团，其中所述两个(C1-C3)烷基基团可以是相同的或者不同的。二-[(C1-C3)烷基]-氨基基团的具有代表性的实例包括，但不限于二甲基氨基、甲基-乙基-氨基和二乙氨基。优选为二甲基氨基。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
当芳基基团被卤素取代时，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴，最优选为氟或氯。
当“R2”表示卤素时，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选为氯或溴，最优选为溴。
术语“芳基”，单独或联合使用，是指苯基(优选的)或萘基。芳基基团为未取代、单取代或二取代(优选为未取代或单取代)，其中取代基独立地选自以下基团：卤素、(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)氟烷基，(C1-C4)氟烷氧基和二-[(C1-C3)烷基]-氨基，优选选自卤素、(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)氟烷基，(C1-C4)氟烷氧基。实施例为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基和3-三氟甲氧基苯基。优选的实施例为苯基、2-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基。
术语“杂环基”，单独使用或联合使用，是指5-或6-元环(优选为5-元环)单环芳香环，包含1、2或3(优选为1或2)个独立选自氧、氮或硫的杂原子。5-元环杂环基团的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和三唑基。6-元环杂环基的实例为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。杂环基团的优选的实例为噁唑基、噻吩基、噻唑基和吡唑基。更优选的实例为噻吩基、噻唑基和吡唑基。最优选的实例为噻吩基和吡唑基。
当A表示呋喃-2，5-二基时，残基R2优选连接在5位置上。
当A表示噻吩-2，5-二基时，残基R2优选连接在5位置上。
当A表示吡唑-1，3-二基时，残基R2优选连接在3位置上。
当A表示吡唑-1，4-二基时，残基R2优选连接在4位置上。
如“A”在说明书中使用的术语“1，3-排列”是指分别与与噁唑-甲基部分(或噻唑-甲基部分)和残基R2相连的苯基或杂环基团的两个原子彼此分开；例如，如果“A”表示苯基，所述取代基的排列如下图显示
在该专利申请中，虚线表示所画基团(radical drawn)的连接点。
例如，如下的自由基为2-甲基-噁唑-4，5-二基
2)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)的噁唑衍生物，
其中
A表示一个苯基-或杂环基团，其中所述的基团的两个连接点为
1，3-排列；或A表示丙烷-1，3-二基；
E表示*-(C1-C4)烷基-O-、-CH＝CH-或
其中星号表示与R1连接的键；
Q表示O或S；
R3表示氢、(C1-C4)烷基或环丙基；
R1表示未取代、单取代或双取代的芳基基团，其中取代基独立的选自以下基团：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基和(C1-C4)氟烷氧基；
R2表示卤素、-CO-(C1-C3)烷基，-CF2-(C1-C3)烷基或-SO2-(C1-C3)烷基(优选为-CO-(C1-C3)烷基或-CF2-(C1-C3)烷基)；和
X表示O；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
3)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)或2)的任一个的噁唑衍生物，其中
A表示苯基-或杂环基团，其中所述的基团的两个连接点为1，3-排列；或A表示丙烷-1，3-二基；
E表示*-CH2-O-或
其中星号表示与R1连接的键；
Q表示O或S；
R3表示氢或(C1-C4)烷基(和优选表示氢或甲基)；
R1表示未取代、单取代或双取代的(优选表示未取代或单取代的)芳基基团，其中取代基独立的选自以下基团：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基和(C1-C4)氟烷氧基(优选选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)氟烷基)；
R2表示卤素、-CO-(C1-C3)烷基或-CF2-(C1-C3)烷基(优选表示-CO-(C1-C3)烷基或-CF2-(C1-C3)烷基)；和
X表示O；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
4)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到3)的任一个的噁唑衍生物，其中
A表示噻吩基-或吡唑基团，其中所述的基团的两个连接点为1，3-排列；
E表示*-CH2-O-或
其中星号表示与R1连接的键；
Q表示O或S；
R3表示氢、甲基或乙基(优选表示氢或甲基)；
R1表示未取代、单取代或双取代的(优选表示未取代或单取代的)芳基基团，其中取代基独立的选自以下基团：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基(优选为选自卤素和(C1-C4)烷基)；
R2表示-CO-CH3或-CF2-CH3；和
X表示O；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
5)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到3)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
A表示苯基-或杂环基团，其中所述的基团的两个连接点为1，3-排列；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
6)本发明的进一步实施例涉及实施例1)到3)或5)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
A表示苯基-、噁唑基-、噻吩基-、噻唑基或吡唑基基团，其中所述的基团的两个连接点为1，3-排列；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
7)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到3)，5)或6)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
A表示苯基基团，其中所述的基团的两个连接点为1，3-排列；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
8)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到3)、或5)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
A表示杂环基团，其中所述的基团的两个连接点为1，3-排列；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
9)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到6)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
A表示噻吩基-(优选表示噻吩-2，5-二基)或吡唑基基团(优选表示吡唑-1，3-二基)，其中所述的基团的两个连接点为1，3-排列；和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
10)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到3)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
A表示丙烷-1，3-二基；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
11)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到10)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
E表示*-CH2-O-或
其中星号表示与R1连接的键；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
12)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到10)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
E表示*-(C1-C4)烷基-O-(优选表示*-CH2-O-)，其中星号表示与R1连接的键；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
13)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)、2)或5)到10)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
E表示-CH＝CH-；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
14)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到10)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
E表示
其中星号表示与R1连接的键；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
15)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到11)或14)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
Q表示O；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
16)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到11)、14)或15)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
R3表示氢或(C1-C4)烷基(优选表示氢或甲基)；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
17)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到11)、14)或15)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
R3表示氢；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
18)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到11)、14)或15)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
R3表示(C1-C4)烷基(优选表示甲基)；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
19)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)、2)、5)到11)、14)或15)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
R3表示环丙基；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
20)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到19)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
R1表示苯基，该苯基为未取代、单取代或双取代(尤其是未取代或单取代)，其中取代基独立的选自以下基团：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、和(C1-C4)氟烷基(优选选自卤素和(C1-C4)烷基)；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
21)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到19)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
R1表示苯基，该苯基为未取代、单取代或双取代(尤其是未取代或单取代)，其中取代基独立的选自以下基团：氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基(特别选自氟、氯和甲基)；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
22)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到21)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
R1表示苯基，其中该苯基为未取代、卤素单取代或卤素双取代(尤其是由氯的单取代)；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
23)本发明的进一步实施例根据实施例1)到22)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
R2表示-CO-(C1-C3)烷基或-CF2-(C1-C3)烷基(优选表示-CO-CH3或-CF2-CH3)；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
24)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到22)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
R2表示-CO-(C1-C3)烷基(优选表示-CO-CH3)；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
25)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到22)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
R2表示-CF2-(C1-C3)烷基(尤其表示-CF2-CH3)；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
26)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)、2)或5)到22)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
R2表示-SO2-(C1-C3)烷基(尤其表示-SO2-CH3)；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
27)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到3)或5)到22)的任一个的噁唑和噻唑衍生物，其中
R2表示卤素(尤其表示溴)；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
28)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)到27)的任一个的噁唑衍生物，其中
X表示O；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
29)本发明的进一步实施例涉及根据实施例1)或5)到27)的任一个的噻唑衍生物，其中
X表示S；
和这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
30)如具体实施方式1)所述的通式(1)的化合物优选选自以下化合物：
[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯；
5-苯基-噁唑基-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺；
[2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯；
[2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯；
2-甲基-5-间-甲苯-噁唑-4-羧酸[2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-基]-酰胺；
2-甲基-5-间-甲苯-噁唑-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺；
5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺；
5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺；
2-乙基-5-苯基-噁唑-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺；
[2-(4-溴-吡唑基-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯；
[2-(3-乙酰基-吡唑基-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-4-氟-苄酯；
[2-(3-乙酰基-吡唑基-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸3-甲氧基-苄酯；
[2-(3-乙酰基-吡唑基-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸4-三氟甲基-苄酯；
[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯；
[2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸3-三氟甲氧基-苄酯；
2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸[2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-基]-酰胺；和
N-[2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
其中，上述列表中的丙烯酰胺衍生物的双键可以是(E)-或(Z)-构型(优选为(E)构型)；
或这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
31)如实施例1)所述的通式(1)的进一步优选化合物选自以下化合物：
5-苯基-噁唑-4-羧酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噻唑-4-基]-酰胺；
5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噻唑-4-基]-酰胺；
5-苯基-噁唑-4-羧酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-噻唑-4-基]-酰胺；和
2-甲基-5-间-甲苯-噁唑-4-羧酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-噻唑-4-基]-酰胺；
或这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
本发明还包括同位素标记的，特别是2H(氘)标记的通式(1)化合物，该化合物除了一个或多个原子各自被具有与自然界发现的相同原子序数但不同的原子量的一个原子取代外，与通式(1)化合物相同。同位素标记的，特别是2H(氘)标记的通式(1)化合物及其盐都在本发明的保护范围内。更重同位素2H(氘)取代氢导致更高的代谢稳定性，导致例如，增加体内半衰期或降低所需的剂量，或降低细胞色素P450酶的抑制性，导致例如，提高安全性。在本发明的一个实施例中，通式(1)化合物不被同位素标记，或仅被一个或多个氘原子标记。在子具体实施方式中，通式(1)化合物完全不被同位素标记。同位素标记的通式(1)化合物可以通过类似于以下描述的方法来制备，但采用合适试剂或起始原料的适当的同位素变体。
术语“药学上可接受的盐”是指非毒性、无机或有机酸和/或碱加成盐，Lit.例如″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
当化合物、盐、药物组合物、疾病等等采用复数形式，意思是还可以是指单个化合物、或盐等等。根据实施例1)到31)的任一个的通式(1)化合物或其药物学可接受的盐都合适用作为药物。特别是，通式(1)化合物可以调控ALX受体，即它们起ALX受体激动剂的作用，可以用于预防或治疗响应于ALX受体激活的疾病，例如炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性疾病、HIV介导的逆转录病毒感染性疾病、心血管疾病、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒介导的疾病和淀粉样蛋白介导的疾病(特别是阿尔茨海默疾病)；此外，他们还可以用于调控免疫反应(特别是由疫苗引发的免疫反应)。特别是，通式(1)化合物可以用于预防或治疗例如炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性疾病、心血管疾病、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒介导的疾病和淀粉样蛋白介导的疾病(特别是阿尔茨海默疾病)。
特别是，根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药物学可接受的盐适用于预防或治疗以下疾病：炎症性疾病、阻塞性气道疾病和过敏性疾病。
炎症性疾病、阻塞性气道疾病和过敏性疾病包括，但不限于以下疾病和障碍中的一种、几种或所有：
1)急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性气道疾病或慢性阻塞性肺病(COPD，COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难；气肿；以及由其他药物治疗-特别是其他吸入药物疗法-引起的气道高反应性的加剧。尤其是，炎症性疾病、阻塞性气道疾病和过敏性疾病，包括COPD，COAD和COLD。
2)进一步的炎症性疾病、阻塞性气道疾病和过敏性疾病包括无论何种类型或如何发生的支气管炎。
3)进一步的炎症性疾病、阻塞性气道疾病和过敏性疾病包括无论何种类型或如何发生的支气管扩张和尘肺。
4)进一步的炎症性疾病、阻塞性气道疾病和过敏性疾病包括无论何种类型或如何发生的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘，轻度哮喘，中度哮喘，重度哮喘，支气管性哮喘，运动诱发性哮喘，职业性哮喘和细菌感染引起的诱导型哮喘。
5)在进一步实施例中，根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药物学上可接受的盐特别适用于预防或治疗炎症性疾病。炎症性疾病包括以下疾病或障碍中的一种、几种或所有：
5a)尤其是，炎症性疾病是指中性粒细胞相关的疾病，特别是包括高-中性粒细胞的中性粒细胞相关的呼吸道疾病，这是由于其影响气道和/或肺。进一步的中性粒细胞相关的疾病还包括牙周炎，肾小球肾炎，和囊性纤维化。
5b)进一步的炎症性疾病包括皮肤疾病，如牛皮癣，接触性皮炎，过敏性皮炎，疱疹样皮炎，硬皮病，过敏性脉管炎，荨麻疹，红斑狼疮，和表皮松解症。
5c)进一步的炎症性疾病还包括具有炎性成分的疾病。具有炎性成分的疾病包括，但不限于，影响眼睛的疾病或状况，如眼色素层炎(前、中间和后)，白塞综合征眼色素层炎，结膜炎，干燥性角结膜炎，干燥综合征干燥性角结膜炎和春季结膜炎(特别是结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎)；影响鼻子的疾病，包括鼻炎和过敏性鼻炎(特别是过敏性鼻炎)；含有自身免疫反应或具有自身免疫成分或起因的炎症性疾病，如系统性红斑狼疮，强直性脊柱炎，白塞综合征，干燥综合征，多软骨炎，硬皮病，韦格纳肉芽肿，皮肌炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，Stevens-Johnson综合征，特发性口炎性腹泻，自身免疫性炎症性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)，内分泌性眼病，慢性过敏性肺炎，原发性胆汁性肝硬化，干燥性角结膜炎和春季角结膜炎，肺纤维化，银屑病性关节炎和肾小球肾炎(特别是系统性红斑狼疮，多软骨炎，硬皮病，韦格纳肉芽肿，皮肌炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，Stevens-Johnson综合征，特发性口炎性腹泻，自身免疫性炎症性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)，内分泌性眼病，慢性过敏性肺炎，原发性胆汁性肝硬化，干燥性角结膜炎和春季角结膜炎，肺纤维化，银屑病性关节炎，肾小球肾炎)。
5d)含有自身免疫反应或具有自身免疫成分或起因的进一步炎症性疾病包括类风湿关节炎，桥本甲状腺炎和I或II型糖尿病。
进一步地，根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药物学上可接受的盐适用于预防或治疗器官或组织移植排斥，例如适用于心脏、肺、心肺联合、肝、肾、胰脏、皮肤或角膜移植受体的治疗，和适用于移植物抗宿主病的预防，如有时发生在骨髓移植后的移植物抗宿主病，特别是急性或慢性同体和异体移植排斥的治疗中或在产生胰岛素的细胞例如胰岛细胞的移植中的移植物抗宿主病。
进一步地，根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药物学上可接受的盐适用于预防或治疗HIV-介导的逆转录病毒感染。
HIV-介导的逆转录病毒感染包括，但不限于，由HIV-1和HIV-2毒株引起的一种、几种或所有种疾病或状况，所述HIV-1和HIV-2毒株为例如GUN-4v，GUN-7wt，AG204，AG206，AG208，HCM305，HCM308，HCM342，mSTD104和HCM309。
进一步地，根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药物学上可接受的盐适用于预防或治疗心血管疾病。
心血管疾病是指心血管树(包括心脏)的一个或多个疾病状态以及是指依赖器官的疾病(diseases of dependent organs)。心血管树的疾病状态和依赖器官的疾病包括，但不限于，心肌(心肌病或心肌炎)疾病如特发性心肌病、包括糖尿病性心肌病的代谢性心肌病，酒精性心肌病，药物引起的心肌病，缺血性心肌病和高血压型心肌病；主要血管的动脉粥样硬化症(大血管病变)，所述的主要血管如大动脉、冠状动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉和腘动脉；小血管的毒性、药物诱导和代谢的(包括高血压和/或糖尿病)疾病(微血管疾病)，所述的小血管如视网膜动脉、肾小球动脉、神经滋养血管、心脏动脉和眼睛、肾脏、心脏和中枢神经系统和周围神经系统相关的毛细管网；和主血管的动脉粥样硬化病变的斑块破裂，所述的主血管如主动脉，冠状动脉，颈动脉，脑动脉，肾动脉，髂总动脉，股动脉和腘动脉。
进一步地，根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药物学上可接受的盐适用于预防或治疗神经炎症反应。神经炎症反应是指细胞信号转导分子的产生，神经胶质细胞或神经胶质细胞激活通路和反应、促炎性细胞因子或趋化因子的激活，星形胶质细胞或星形胶质细胞激活通路和反应的激活，小胶质细胞或小胶质细胞激活通路和反应的激活，氧化应激相关的反应如一氧化氮合酶的产生和一氧化氮的积累，急性时相蛋白，突触泡蛋白的缺失，突触后密度蛋白-95(PSD-95)，补体级联成分，突触功能的缺失或减少，蛋白激酶活性(例如，凋亡相关的蛋白激酶活性)，行为缺陷，细胞损伤(例如神经元细胞损伤)，细胞凋亡(例如神经细胞凋亡)，和/或淀粉样蛋白斑的淀粉样蛋白β沉积。
进一步地，根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药物学上可接受的盐适用于预防或治疗神经障碍。
特别是，神经障碍包括，但不限于，癫痫，中风，脑缺血，脑瘫，复发-缓解型多发性硬化症，进展型多发性硬化，视神经脊髓炎，临床孤立综合征，阿尔珀斯病(Alpers′disease)，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，老年痴呆症，路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)，Rett综合征，脊髓损伤，脑损伤，三叉神经痛，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，Guillain-Barre综合征，舌咽神经痛，贝尔氏麻痹，重症肌无力，肌肉营养不良症，进行性肌萎缩症，进行性延髓遗传性肌萎缩症，椎间盘突出、破裂或脱垂综合征，颈椎病，丛神经障碍，胸出口损伤综合征，周围神经病变，轻度认知功能下降，认知功能下降，阿尔茨海默疾病，帕金森疾病和亨廷顿氏舞蹈病(特别是，癫痫，中风，脑缺血，脑瘫，复发-缓解型多发性硬化症，进展型多发性硬化，阿尔珀斯病(Alpers′disease)，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，老年痴呆症，路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)，Rett综合征，脊髓损伤，脑损伤，三叉神经痛，舌咽神经痛，贝尔氏麻痹，重症肌无力，肌肉营养不良症，进行性肌萎缩症，进行性延髓遗传性肌萎缩症，椎间盘突出、破裂或脱垂综合征，颈椎病，丛神经障碍，胸出口损伤综合征，周围神经病变，轻度认知功能下降，认知功能下降，阿尔茨海默疾病，帕金森疾病和亨廷顿氏舞蹈病)。
进一步地，根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药物学上可接受的盐适用于预防或治疗疼痛。疼痛包括，但不限于，神经性疼痛如糖尿病神经病变，带状疱疹后神经痛，三叉神经痛，痛性糖尿病多神经病，脑卒中后疼痛，截肢后疼痛，脊髓或神经根疼痛，非典型面部疼痛，灼性神经痛样综合征。
进一步地，根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药物学上可接受的盐适用于预防或治疗朊病毒介导的疾病。朊病毒介导的疾病，也称为传染性海绵样脑病(TSEs)，包括但不限于，库鲁病，格-斯二氏综合症(GSS)，家族性致命性失眠(FFI)和克雅氏病(CJD)。
进一步地，根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药物学上可接受的盐适用于预防或治疗淀粉样蛋白介导的疾病。淀粉样蛋白介导的疾病是由淀粉样蛋白引起或相关的疾病和障碍。由淀粉样蛋白引起或相关的疾病和障碍包括，但不限于，阿尔茨海默疾病(AD)，包括认知记忆能力丧失为特征的疾病如轻度认知功能障碍(MCI)；路易体痴呆；唐氏综合症；淀粉样变性病脑出血。在另一个具体实施方式中，由淀粉样蛋白引起或相关的疾病和障碍包括进行性核上性麻痹，淀粉样蛋白轻链淀粉样变性病，家族性淀粉样神经病，多发性硬化症，克雅氏病，帕金森疾病，HIV-相关的痴呆，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，包涵体肌炎(IBM)，成年型糖尿病和老年性心脏淀粉样变性(特别是，进行性核上性麻痹，多发性硬化症，克雅氏病，帕金森疾病，HIV-相关的痴呆，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，包涵体肌炎(IBM)，成年型糖尿病和老年性心脏淀粉样变性)。
进一步地，根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药物学上可接受的盐适用于调控免疫反应。
调控免疫反应包括，但不限于，基于向受试者施予含有至少一种抗原和至少一个根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)的化合物或其药物学上可接受盐的组合物的方法。在有些情况下，需要首先给予含有抗原的组合物，随后给予含有至少一个根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)的化合物或其药物学上可接受盐的组合物。在另外的情况下，最后给予含有抗原的组合物。不同组合物可以同时给药，先后给药或在时间上分开给药。这些方法和组合物可以用于治疗性免疫和预防免疫(例如，适应性免疫应答和/或先天免疫反应的主动激活、提高、加强或调节)。可能包括以下一个或多个的有益效果：
1)与单独给予抗原的相比较而言，给予含有至少一个根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药物学上可接受的盐的化合物和抗原可以加快免疫反应；
2)对小剂量抗原(例如毒素或病原体)或不习惯性诱导强免疫反应的抗原具有更强的灵敏度；和
3)更有效的抗肿瘤治疗。
进一步地，根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药物学上可接受的盐适用于预防或治疗囊性纤维化，肺纤维化，肺动脉高压，伤口愈合，糖尿病肾病，减少移植组织的炎症，由病原微生物引起的炎症性疾病。
特别是，根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药物学上可接受的盐适用于预防或治疗选自以下疾病组的一种、几种或所有：
1)炎症性疾病、阻塞性气道疾病和过敏性疾病如急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性气道疾病或慢性阻塞性肺病(COPD，COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难；无论何种类型或如何发生的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘，轻度哮喘，中度哮喘，重度哮喘，支气管性哮喘，运动诱发性哮喘，职业性哮喘和细菌感染引起的诱导型哮喘；
2)炎症性疾病如中性粒细胞相关的疾病，特别是包括高-中性粒细胞的中性粒细胞相关的呼吸道疾病，这是由于其影响气道和/或肺；牙周炎；肾小球肾炎；囊性纤维化；和皮肤疾病如牛皮癣，接触性皮炎，过敏性皮炎，疱疹样皮炎，硬皮病，过敏性脉管炎，荨麻疹，红斑狼疮，和表皮松解症；
3)具有炎性成分的疾病例如影响眼睛的疾病和状况，如结膜炎，干燥性角结膜炎，和春季结膜炎；含有自身免疫反应或具有自身免疫成分或起因的炎症性疾病；和自身免疫性炎症性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)；
4)HIV介导的逆转录病毒感染性疾病如由HIV-1和HIV-2毒株引起的疾病，HIV-1和HIV-2毒株为例如GUN-4v，GUN-7wt，AG204，AG206，AG208，HCM305，HCM308，HCM342，mSTD104和HCM309；
5)神经炎症反应是指细胞信号转导分子的产生，神经胶质细胞或神经胶质细胞激活通路和反应、促炎性细胞因子或趋化因子的激活，星形胶质细胞或星形胶质细胞激活通路和反应的激活，小胶质细胞或小胶质细胞激活通路和反应的激活，氧化应激相关的反应如淀粉样蛋白斑的淀粉样蛋白β沉积；
6)神经障碍如中风、脑出血、阿尔茨海默疾病和帕金森疾病；
7)朊病毒介导的疾病，也称为传染性海绵样脑病(TSEs)，例如库鲁病，格-斯二氏综合症(GSS)，家族性致命性失眠(FFI)和克雅氏病(CJD)；
8)淀粉样蛋白介导的疾病；
9)囊性纤维化，伤口愈合和由病原微生物引起的炎症性疾病。
本发明还涉及根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物在治疗和/或预防以上所述疾病中的应用。
本发明还涉及根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物的药学可接受的盐、药物组合物和制剂。
根据本发明所涉及的药物组合物含有至少一个根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物(或其药物学上可接受的盐)作为活性剂和任选的载体和/或稀释剂和/或辅料。
根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物和它们在药物学上可接受的盐可以用于药物，例如用于经肠给药或肠胃外给药的药物组合物的形式。
药物组合物的制备可以本领域的任何技术人员所熟知的方法通过以下得以实现(例子见Remington，The Science and Practice ofPharmacy，21st Edition (2005)，Part 5，“PharmaceuticalManufacturing”[published by Lippincott Williams & Wilkins])，即将如通式(1)所述的化合物或它们在药物学上可接受的盐，任选与其他治疗上有价值的物质联合，加上合适的、非毒性、无活性、治疗上相容性的固体或液体载体材料和，如果需要，常用的药用辅料，形成盖仑制剂给药形式。
本发明还涉及一种预防或治疗此处所述疾病或障碍的方法，包括给患者施予药学上活性剂量的根据具体实施方式1)到31)的任一个所述的通式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明文中任何提及的通式(1)化合物都应被理解为，还包括这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，作为合适的和权宜的手段。指明的通式(1)化合物的优选方案当然加以必要的变通地适用于所述通式(1)化合物的盐和其在药学上可接受的盐。这同样适用于作为药物的这些化合物，适用于含有这些化合物作为活性成分的药物组合物或适用于这些化合物在制备治疗根据本发明所述的疾病的药物中的应用。
除非考虑到温度，在本申请中放在数值“X”之前的术语“约”(或用“左右”替代)是指X减去X的10％到X加上X的10％的区间范围，优选为X减去X的5％到X加上X的5％的区间范围。在温度的特定情况中，在本申请中放在数值“X”之前的术语“约”(或用“左右”替代)是指温度Y减去10℃到Y加上10℃的区间范围，优选为Y减去5℃到Y加上5℃的区间范围。此外，此处所使用的术语“室温”(rt)是指约25℃的温度。
通式(1)化合物可以通过以下方法制备，或通过实施例中给出的方法或类似方法制备。最佳反应条件可以根据特定的反应物或使用的溶剂而变，但是这些反应条件可以被本领域的技术人员通过常规优化程序确定。
如果不是特别指出，通用基团A、E、X、Q、R1、R2和R3如通式(1)所定义。所使用的其它缩写词在实验部分定义。如在结构O、Q、N、P、K、I、CC、CA和XX中所使用的通用基团Rx在下文中表示表示(C1-C2)烷基，或者两个Rx一起形成一个乙烷-1，2-二基桥。如在结构O、Q、N、P、K、I、CC、CA和XX中所使用的通用基团Ry在下文中表示(C1-C3)烷基。如在以下方案和在实验部分的通用程序中的结构C、A、K或I中使用的通用羧基保护基团R表示(C1-C4)烷基，优选为甲基或乙基。结构CA中使用的离去基团LG表示磺酸酯-部分(优选为甲磺酸酯)或卤化物部分(优选为氯或溴)。
根据所使用的反应条件，醇类与甲基磺酰氯反应可以形成相应的氯化物或相应的甲磺酸酯；在本领域中众所周知，这样的反应条件发生小的变化可能就会影响所述反应的产物；应该知道，通常这两种试剂，氯化物和甲磺酸酯，可以在以下描述的反应中作为亲电子试剂。
在一些实施例中，通用基团A、E、X、Q、R1、R2和R3可能与在以下方案中描述的组合不相容，因此需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用在本领域中是熟知的(例子见“Protective Groups inOrganic Synthesis″，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。为该讨论的目的，将假设这些保护基团在适当的时候是必要的。
A.终产物的合成
以下A.a)到A.e)部分描述了制备通式(1)化合物的通用方法。
A.a)通式(1)化合物，其中E不同于*-(C1-C4)烷基-O-，可以由结构1的化合物或者其盐通过与适当的通式为R1-E-COOH的羧酸、采用标准酰胺偶合条件如EDC/HOBt/DMAP、TBTU、HBTU或PyBOP，在碱如DIPEA或Et3N的存在下，温度约为rt，合适的溶剂如CH2Cl2中进行反应制备得到。
结构1                        结构G                     结构F
A.b)可替代的是，通式(1)化合物可以由结构G化合物通过以下步骤制备：a)采用碱如NaH在温度为约0℃、在合适的溶剂如THF中去质子化，随后与合适的通式R1-E-COCl的酰氯在范围为0℃到rt的温度、在合适的溶剂如THF中反应。如果不能商购得到，合适的酰氯可以在约为rt的温度、由相应的羧酸与试剂如草酰氯、在DMF存在下、在合适的溶剂如甲苯中反应制成；和b)，无水条件下、约为rt的温度、与酸如三氟乙酸、在合适的溶剂如CH2Cl2中进行Boc脱保护。
A.c)当E为*-(C1-C4)烷基-O-时，通式(1)化合物可以由结构F的化合物在约为140℃的温度、合适溶剂如二甲苯中进行Curtius重排，随后与通式R1-E-H的相应的醇在约为140℃的温度、合适溶剂如二甲苯中反应制备而成。
A.d)可替代的是，通式(1)化合物，其中E表示*-(C1-C4)烷基-O-，可以通过采用标准条件(例如下文所示的)对结构O的缩酮去保护制备而成：
■采用酸如稀释的盐酸水溶液，在溶剂如THF中，在范围为rt到约50℃的温度；或
■采用SCX硅胶，在溶剂如MeOH中；或
■采用负载酸如对甲苯磺酸的硅胶(silica gel bound acid)，，在溶剂如MeOH中；或
■采用酸如甲酸，在溶剂如水中，在范围约为0℃到50℃的温度。
结构O
A.e)可替代的是，通式(1)化合物可以通过采用标准条件(例如下文所示的)对结构Q的化合物去保护制备而成：
■无水条件下，采用酸如HCL，在溶剂混合物如二氧六环/CH2Cl2中，在约为rt的温度；或
■无水条件下，采用酸如三氟乙酸，在溶剂如CH2Cl2中，在约为rt的温度。
结构Q
B.中间体的合成：
结构1化合物及其盐可以通过结构G化合物的Boc在无水条件下、在合适的溶剂如CH2Cl2中、在约为0℃的温度、在酸如无水盐酸存在下、在二氧六环中或可替代的TFA在溶剂如CH2Cl2条件下进行脱保护制备而成，即。
结构G化合物可以通过以下方法制备而成：由结构F化合物通过在约为140℃的温度、在合适的溶剂如二甲苯中进行Curtius重排，随后与叔丁醇在约为140℃的温度、合适的溶剂如二甲苯中反应。可替代的是，结构G化合物可以通过以下方法制备而成：从由结构C的羧酸酯衍生而来的适当的羧酸通过在原位制备相应的酰基叠氮化物，随后采用叠氮剂如叠氮基磷酸二苯酯进行Curtius重排制备得到，Curtius重排反应条件为：在合适的溶剂如甲苯和叔丁醇的混合溶剂中，在铜盐如氯化铜和碱如三乙胺的存在下，温度范围为rt到110℃。
结构F化合物可以通过适当的酰氯与叠氮化钠水溶液在约为0℃的温度在合适的溶剂如丙酮存在下反应制备得到；上述所提及的酰氯可以通过以下方法制备：结构C的相应羧酸酯与碱如NaOH在约为rt的温度、在合适的溶剂如THF中进行皂化反应，随后在约为rt的温度、在合适的溶剂如甲苯中、在DMF存在下与试剂如草酰氯反应。
结构C
结构O化合物可以通过以下方法制备而成：从结构N化合物在约为140℃的温度在合适溶剂如二甲苯中进行Curtius重排，随后与其中E为*-(C1-C4)烷基-O-)的通式R1-E-H的合适的醇在约为140℃的温度、在合适的溶剂如二甲苯中反应。
结构N
结构Q化合物可以通过结构P化合物以与A.b)部分下描述的第一步类似的方法制备而成。
结构P
结构C化合物可以通过结构A的相应的丝氨酸或半胱氨酸衍生物在脱水条件下，采用化学计量试剂如伯吉斯试剂((甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基铵)氢氧化物在-10℃到80℃的温度、在合适的溶剂如THF中，或采用催化系统如Ti-或Mo-基的催化剂在合适溶剂如甲苯或CH2Cl2中、在rt到110℃的温度制备得到，提供相应的噁唑啉或噻唑啉衍生物。然后产生的噁唑啉或噻唑啉衍生物可以被氧化成相应的结构C的噁唑和噻唑。芳香化的方法包括，在合适的溶剂如CH2Cl2中、在-20℃到rt的温度、用碱如DBU和三氯溴甲烷处理。可替代的是，噁唑啉和噻唑啉可以经过用碱如环六亚甲基四胺和DBU的混合物在溴化铜(II)存在下、在合适的脱气溶剂如CH2Cl2中在0℃到rt的温度处理，被芳香化为结构C化合物。
结构A
可替代的是，结构C化合物，其中X表示S，R2表示-CO-(C1-C3)烷基，可以由结构XX的相应的硫代酰胺在合适的溶剂如乙醇、在约为80℃的温度用试剂如溴代丙酮酸乙酯处理制备得到(且如果必要，随后可以进行缩酮的去保护反应)。
结构XX
可替代的是，其中X表示O的结构C化合物，可以通过2-甲磺酰基氧基甲基-噁唑-4-羧酸酯衍生物与结构H-A-R2的化合物在合适的溶剂如丙酮、在约为rt的温度、采用碱如K2CO3、在TBAB存在下反应制备而成，结构H-A-R2的化合物中的A表示杂环基，且H-A-R2的氢原子与A的氮原子相连。
更具体地说，结构C化合物可以通过2-甲磺酰基氧基甲基-噁唑-4-羧酸乙酯，在当A表示吡唑-1，3-二基时，与吡唑衍生物如1-(1H-吡唑-3-基)-(C1-C3)烷基-1-酮在约为rt的温度、在合适的溶剂如丙酮中、采用碱如K2CO3在TBAB存在下反应制备得到，或者类似的，在当A表示吡唑-1，4-二基时，与吡唑衍生物如1H-吡唑其中1H-吡唑的4位被卤素取代，反应制备得到。
其中R2表示-CF2-(C1-C3)烷基的结构C化合物可以由其中R2表示-CO-(C1-C3)烷基的结构C化合物通过用氟化剂(如二乙胺基三氟化硫或(双(2-甲氧基乙基)氨基)三氟化硫)在溶剂如甲苯、在约为60℃的温度处理制备得到。
可替代的是，其中R2表示-CO-(C1-C3)烷基的结构C化合物可以由结构K化合物以与A.d)部分下描述的类似的方法制备而成。
结构N化合物可以以与由结构C化合物制备结构F化合物类似的方法，由结构K化合物制备而成。
结构K
结构P化合物可以以与由结构F化合物制备结构G化合物类似的方法，由结构N化合物制备而成。可替代的是，结构P化合物可以由其中R2表示-CO-(C1-C3)烷基的结构G化合物通过在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下、在溶剂如乙二醇中、在约为95℃的温度形成缩酮而制备得到。
一般来讲，结构A化合物可以通过使丝氨酸甲酯盐酸盐或半胱氨酸甲酯盐酸盐和HOOC-CH2-A-R2采用标准酰胺偶合条件如EDC/HOBt/DMAP、TBTU、HBTU或PyBOP、在碱如DIPEA或Et3N存在下、在约为rt的温度、在合适的溶剂如CH2Cl2中偶联而制备得到。可替代的是，结构A化合物可以通过以下方法制备而成：使HOOC-CH2-A-R2与氯甲酸异丁酯在碱如Et3N、在约为-30℃的温度、在合适的溶剂如CH2Cl2中反应，随后用丝氨酸甲酯盐酸盐或半胱氨酸甲酯盐酸盐在约为-30℃到rt范围内的温度处理。
更具体而言，其中A表示噁唑-2，4-二基的结构A化合物，可以通过上述描述的方法使丝氨酸或半胱氨酸甲酯盐酸盐与(4-乙酰基-噁唑-2-基)-乙酸或(2-乙酰基-噁唑-4-基)-乙酸偶联，或当A表示异噁唑-3，5-二基时与(3-乙酰基-异噁唑-5-基)-乙酸偶联，或当A表示丙烷-1，3-二基时与6-氧代-庚酸偶联，或当A表示噻吩-2，5-二基时与(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸偶联，或当A表示噻吩-2，4-二基时与(4-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸偶联，或当A表示苯基-1，3-二基时与(3-乙酰基-苯基)-乙酸偶联，或当A表示噻唑-2，4-二基时与(4-乙酰基-噻唑-2-基)-乙酸或(2-乙酰基-噻唑-4-基)-乙酸或(4-甲磺酰-噻唑-2-基)-乙酸偶联，或当A表示噻唑-2，5-二基时与(5-乙酰基-噻唑-2-基)-乙酸或(2-乙酰基-噻唑-5-基)-乙酸偶联，或当A表示噁唑-2，5-二基时与(5-乙酰基-噁唑-2-基)-乙酸或(2-乙酰基-噁唑-5-基)-乙酸或另一结构式HOOC-CH2-A-R2的合适试剂偶联。
结构K化合物可以以与由结构A化合物制备结构C化合物类似的方法，由结构I化合物制备而成。
结构I
可替代的是，结构K化合物可以由其中R2表示-CO-(C1-C3)烷基的结构C化合物，通过在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下、在溶剂如乙二醇中、在约为95℃的温度形成缩酮而制备得到。
一般来讲，其中R2表示-CO-(C1-C3)烷基的结构HOOC-CH2-A-R2的化合物，可以采用以下顺序步骤由结构CA的化合物的同系化制备而成：a)通过在合适的溶剂如DMSO、在rt到80℃的温度与氰化物盐如氰化钠反应形成腈；b)将得到的腈在碱如氢氧化钾的作用下在溶剂混合物如甲醇和水中、在rt到约80℃的温度进行水解，得到结构CC的化合物；c)以与A.d)部分下描述的类似的方法进行缩醛部分的去保护。可替代的是，所述的酸可以通过采用酸如HCL或硫酸、在溶剂如水中、在rt到约100℃的温度对上述腈(如在a)中制备得到的)进行水解而获得。可替代的是，结构HOOC-CH2-A-R2的化合物可以采用与A.d)部分下描述的类似的方法对结构CC的化合物的缩醛部分去保护而制备得到。
结构CA
可替代的是，其中R2表示-CO-(C1-C3)烷基的结构HOOC-CH2-A-R2的化合物，可以由结构Br-A-R2的化合物如1-(3-溴-苯基)-乙酮或1-(4-溴-噻唑-2-基)-乙酮通过如下步骤制备而成：a)在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇中，温度约为95℃条件下形成缩酮；b)采用催化剂如{[P(t-Bu)3]PdBr}2在去质子化乙酸叔丁酯存在下，由钯催化C-C键形成。例如，可以采用经n-BuLi处理的新配制的二环己基胺进行在去质子化(TakuoHama and John F.Hartwig，Org.Let.，2008，10，1545-1548)；和c)在溶剂如二氧六环、二氯甲烷混合液中，用一酸如TFA或HCl处理。
可替代的是，其中R2表示卤素的结构HOOC-CH2-A-R2的化合物，可以由结构Cl-CH2-A-R2的化合物或MsO-CH2-A-R2的化合物采用如下步骤制备而成：a)通过在合适的溶剂如DMSO，在温度范围为rt到80℃条件下与氰化物盐如氰化钠反应形成腈；和b)将得到的腈在碱如氢氧化钾的作用下、在溶剂混合物如甲醇和水中、在rt到约80℃的温度进行水解。可替代的是，所述的酸可以通过采用酸如HCL或硫酸在溶剂如水中、在rt到约100℃的温度对上述的腈(如a)中制备得到的)进行水解而获得。一般来讲，结构XX的化合物可以由结构CC的相应的羧酸制备而成，例如，用氯甲酸乙酯和碱如三乙基胺处理结构CC的相应的羧酸，随后与氯化铵水溶液在0℃到rt的温度范围内反应，生成甲酰胺，接着与硫杂化试剂如Lawesson’s试剂在合适的溶剂如THF、温度约70℃条件下反应。可替代的是，结构XX的化合物可通过由相应的腈(由结构CA的化合物与氰化钠反应得到)采用例如六甲基二硅硫烷、在碱例如甲醇钠存在下、在合适的溶剂例如DMF中、在约为rt的温度而制备得到。
结构I的化合物可以采用与制备结构A的化合物的类似的方法通过使丝氨酸甲酯盐酸盐或半胱氨酸甲酯盐酸盐与结构CC的化合物偶联而制备得到，采用当A表示丙烷-1，3-二基时，与合适的受保护的庚酸如5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊酸偶联，或当A表示噻吩-2，5-二基时，与合适的受保护的噻吩衍生物如[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸偶联，或当A表示苯基-1，3-二基时，与合适的受保护的苯基衍生物如[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-乙酸偶联，或当A表示噻唑-2，4-二基时，与合适的受保护的噻唑衍生物如[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基]-乙酸或[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-4-基]-乙酸偶联，或当A表示噻唑-2，5-二基时，与合适的受保护的噻唑衍生物如[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基]-乙酸或[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-5-基]-乙酸偶联，或当A表示噁唑-2，5-二基时，与合适的受保护的噁唑衍生物如[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-2-基]-乙酸偶联，或当A表示噻吩-2，4-二基时，与合适的受保护的噻吩衍生物如[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸偶联，或当A表示噁唑-2，4-二基时，与合适的受保护的噁唑衍生物如[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-2-基]-乙酸或[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-4-基]-乙酸偶联，或当A表示异噁唑-3，5-二基时，与合适的受保护的异噁唑衍生物如[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-异噁唑-5-基]-乙酸或另一合适的通式为HO2C-CH2-A-C(ORx)2-(C1-C3)烷基的试剂偶联。
结构CC
一般来讲，结构CC的化合物可以通过采用以下步骤对结构CA的化合物进行同系化而制备得到：a)通过在合适的溶剂如DMSO中、温度范围为rt到约80℃的条件下与氰化物盐如氰化钠反应形成腈，；和b)将得到的腈在碱如氢氧化钾的作用下在溶剂混合物如甲醇和水中、在温度范围为rt到约80℃的条件下进行水解。
可替代的是，结构CC的化合物可以由其中R2表示-CO-(C1-C3)烷基的结构Br-A-R2的化合物(如1-(3-溴-苯基)-乙酮)制备而成，步骤如下：a)在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇中，温度约为95℃条件下形成缩酮；b)在2-二-叔丁基磷-2’-甲基联苯、磷酸钾一水合物、乙酰乙酸乙酯和醋酸钯(II)存在下，在溶剂如甲苯、在温度约90℃条件下由钯催化形成C-C键，随后在温度约100℃条件下去乙酰化(Xinglong Jiang，Boaqing Gong，Kapa Prasad，and Oljan Repic，Organic Process Research andDevelopment，2008，12，1164-1169)；和c)采用碱如NaOH在溶剂如THF存在下进行酯的水解。
2-甲磺酰基氧基甲基-噁唑-4-羧酸乙酯可以通过以下步骤制备而成：a)噁唑的形成，将可商购的3-苯基-丙烯酰胺与3-溴-2-氧代-丙酸乙酯反应，该反应在碱如NaHCO3存在下，在溶剂如THF中、温度约为60℃条件下进行；b)氧化断裂反应，该反应在采用例如负载NaIO4的硅胶和金属复合物如RuCl3水合物、在溶剂如二氯甲烷存在下，温度约为rt条件下进行；c)还原反应，采用还原剂如NaBH4在溶剂如EtOH中、温度约为0℃条件下进行；d)甲磺酰化，采用试剂如甲基磺酰氯在溶剂如CH2Cl2中，在碱如Et3N和DMAP存在下，温度约为0℃条件下进行。
更具体地，结构HOOC-CH2-A-R2，CA，CC，Cl-CH2-A-R2或MsO-CH2-A-R2的化合物可以通过以下描述的方法制备：
[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸可以通过以下方法制备而成：将2-(5-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环和氰化钠在溶剂如DMSO中、温度约为80℃条件下反应，随后将得到的腈在碱如氢氧化钾作用下水解，该反应采用溶剂混合物如甲醇和水，在温度范围为rt到约80℃的条件下进行。
(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸可以采用与A.d)下描述的类似的方法，由5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸通过缩酮去保护反应制备而成。可替代的是，(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸可以由以下方法制备而成：通过2-(5-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环和氰化钠在溶剂如DMSO中、温度约为80℃条件下反应，随后将得到的腈在酸如HCL或硫酸存在下，在溶剂如水中、温度范围为rt到100℃条件下进行。
2-(5-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环可以采用以下方法制备而成：a)将可商购的2-甲基-2-噻吩-2-基-[1，3]二氧戊环与有机锂试剂如-正丁基锂进行锂化反应，反应在N，N，N′，N′-四甲基乙二胺存在下，在溶剂如THF中、温度约为-78℃条件下进行，随后添加DMF；b)还原反应，采用还原剂如NaBH4在溶剂如MeOH中、温度约为0℃条件下进行；c)醇的氯化，采用例如甲基磺酰氯在碱如Et3N和DMAP存在下，在溶剂如CH2Cl2中，温度约为0℃条件下进行。
[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-2-基]-乙酸可以由甲磺酸4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-2基甲酯以与[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸的制备的类似的方法制备而成。
(4-乙酰基-噁唑-2-基)-乙酸可以由甲磺酸4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-2-基甲酯以与(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸的制备的类似方法制备而成。
甲磺酸4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-2-基甲酯可以通过下述方法制备而成：a)噁唑的形成，将可商购的3-苯基-丙烯酰胺与3-溴-2-氧代-丙酸乙酯反应，反应在碱如NaHCO3存在下，在溶剂如THF中、温度约为60℃条件下进行；b)氧化断裂反应，采用例如负载NaIO4的硅胶和金属复合物如RuCl3水合物在溶剂如二氯甲烷中，温度约为rt条件下进行；c)还原反应，采用还原剂如NaBH4在溶剂如EtOH中、温度约为0℃条件下进行；d)醇的保护反应，采用叔丁基二甲基氯硅烷在溶剂如CH2Cl2中，碱如咪唑存在下进行；e)酯基团还原为醛的反应，采用还原剂如DiBAL，在溶剂如CH2Cl2中、温度约为-78℃条件下进行；f)在约0℃的温度、在溶剂例如二氯甲烷中与三甲基铝反应；g)氧化反应，采用氧化剂如MnO2，在溶剂如乙腈、温度约为rt条件下进行；h)缩酮的形成，在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇，温度约为95℃条件下形成；i)硅烷醚衍生物的去保护反应，采用氟化剂如TBAF，在溶剂如THF、温度约为rt条件下形成；和j)甲磺酰化反应，采用试剂如甲基磺酰氯在溶剂如CH2Cl2中，碱如Et3N和DMAP存在下，温度约为0℃条件下进行。
[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-异噁唑-5-基]-乙酸可以由5-氯甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-异噁唑以与[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸的制备的类似方法制备而成。
(3-乙酰基-异噁唑-5-基)-乙酸可以由5-氯甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-异噁唑以与(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸的制备的类似方法制备而成。
5-氯甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-异噁唑可以采用以下方法制备而成：a)可商购的5-羟甲基-异噁唑-3-羧酸酯的保护反应，采用例如叔丁基二甲基氯硅烷在碱如咪唑存在下，在溶剂如THF条件下进行；b)酯基还原为醇的反应，采用还原剂如DiBAL，在溶剂如THF、温度约为rt条件下进行；c)在标准氧化条件下的醇氧化反应，采用试剂如MnO2，在溶剂如AcCN、温度约为rt条件下进行；d)在温度约为0℃、溶剂如CH2Cl2条件下添加三甲基铝；e)在标准氧化条件下的醇氧化反应，采用试剂如MnO2，在溶剂如AcCN、温度约为rt条件下进行；e2)缩酮的形成，在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇，温度约为95℃条件下形成；f)硅烷醚衍生物的去保护反应，采用氟化剂如TBAF，在溶剂如THF、温度约为rt条件下形成；g)醇的氯化反应，采用例如甲基磺酰氯在碱如Et3N和DMAP存在下，在溶剂如CH2Cl2中，温度约为0℃条件下进行。
[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-4-基]-乙酸可以由甲磺酸2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-4-基甲酯以与[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸的制备的类似方法制备而成。
(2-乙酰基-噁唑-4-基)-乙酸可以由甲磺酸2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-4-基甲酯以与(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸的制备的类似方法制备而成。
甲磺酸2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-4-基甲酯可以采用以下方法制备而成：a)噁唑的形成，将可商购的3-苯基-丙烯酰胺与3-溴-2-氧代-丙酸乙酯反应，反应在碱如NaHCO3存在下，在溶剂如THF、温度约为60℃条件下进行；b)醇的还原反应，采用还原剂如DiBAL在溶剂如THF、温度约为0℃条件下进行；c)醇的保护反应，采用叔丁基二甲基氯硅烷，在溶剂如CH2Cl2中，碱如咪唑存在下进行；d)氧化断裂反应，例如采用负载NaIO4的硅胶和金属复合物如RuCl3水合物在溶剂如CH2Cl2存在下，温度约为rt条件下进行；e)在温度约为0℃、溶剂如CH2Cl2条件下添加三甲基铝；f)在标准氧化条件下的醇氧化反应，采用试剂如MnO2，在溶剂如AcCN、温度约为rt条件下进行；g)缩酮的形成，在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇，温度约为95℃条件下形成；h)硅烷醚衍生物的去保护反应，采用氟化剂如TBAF，在溶剂如THF、温度约为rt条件下进行；和i)醇的甲磺酰化反应，采用例如甲基磺酰氯在碱如Et3N和DMAP存在下，在溶剂如CH2Cl2中，温度约为0℃条件下进行。
5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊酸可以由以下步骤制备而成：a)6-氧代庚酸的酯化反应，反应在溶剂混合物如二氯甲烷/MeOH中用酸如硫酸进行酸催化，反应温度约为55℃；b)缩酮的形成，在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇中，温度约为95℃条件下形成；c)酯断裂反应，在碱性条件如1N NaOH下、在溶剂如THF中，温度约为rt条件下进行。
[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-4-基]-乙酸可以由甲磺酸4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基甲酯以与[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸的制备的类似方法制备而成。
(4-乙酰基-噻唑-2-基)-乙酸可以由甲磺酸4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基甲酯以与(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸的制备的类似方法制备而成。
甲磺酸4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基甲酯可以由以下方法制备而成：a)将可商购的2，4-二溴-噻唑与有机锂试剂如-正丁基锂进行反应，该反应在溶剂如醚、温度约为-78℃条件下进行，随后与N，N-二甲基-甲酰胺在温度范围为-78℃到rt条件下进行乙酰化反应；b)还原反应，采用还原剂如NaBH4在溶剂如MeOH、温度约为rt℃条件下进行；c)醇的保护反应，采用叔丁基二甲基氯硅烷，在碱如咪唑存在下，溶剂如二氯甲烷条件下进行；d)被保护的醇与有机锂试剂如-正丁基锂进行反应，该反应在溶剂如醚、温度约为-78℃条件下进行，随后在温度范围为-78℃到rt条件下与N，N-二甲基-乙酰胺进行酯化反应；e)缩酮的形成，在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇，温度约为95℃条件下形成；f)在标准条件下进行硅烷基保护基的去保护反应，所述的标准条件为：如TBAF在溶剂如THF中，温度约为rt或0℃；g)采用试剂如甲基磺酰氯进行甲磺酰化反应，反应在溶剂如CH2Cl2中，碱如Et3N和DMAP存在、温度约为0℃条件下进行。
[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-4-基]-乙酸可以由4-氯甲基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑以与[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸的制备的类似方法制备而成。
可替代的是，[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-4-基]-乙酸可以通过以下方法制备而成：a)将可商购的2，4-二溴-噻唑与有机锂试剂如-正丁基锂进行反应，反应在在溶剂如醚、温度约为-78℃条件下进行，随后与N，N-二甲基-乙酰胺在温度范围为-78℃到rt条件下进行乙酰化反应；b)缩酮的形成，在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇，温度约为95℃条件下形成；b)在2-二叔丁基膦-2’-甲基联苯、磷酸钾一水合物、乙酰乙酸乙酯和醋酸钯(II)存在下，由钯催化C-C键形成，反应在溶剂如甲苯中，温度约为90℃条件下进行，随后在温度约为100℃条件下进行脱乙酰反应；c)在碱如NaOH存在下，在溶剂如THF中，温度约为rt条件下进行酯部分的皂化反应。
(2-乙酰基-噻唑-4-基)-乙酸可以由4-氯甲基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑以与(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸的制备的类似方法制备而成。
1-(4-溴-噻唑-2-基)-乙酮可以由以下步骤制备而成：将可商购的2，4-二溴-噻唑与有机锂试剂如-正丁基锂反应，反应在溶剂如醚中，温度约为-78℃条件下进行，随后与N，N-二甲基-乙酰胺在温度范围为-78℃到rt条件下进行乙酰化反应。
4-氯甲基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑可以由4-氯-甲基-噻唑-2-羧酸乙酯采用以下方法制备而成：a)在标准还原条件下将酯还原为相应醇的反应，采用试剂如NaBH4在溶剂如MeOH、温度约为rt条件下进行，或可替代的是，采用试剂如DiBAL在溶剂如THF中，温度范围约为-78℃到rt条件下进行；b)在标准氧化条件下将醇氧化为相应的醛的反应，采用试剂如MnO2、氯铬酸吡啶或NMO/TPAP，在溶剂如AcCN或CH2Cl2中，温度约为rt条件下进行；c)在温度低于rt(优选约为-78℃)，溶剂如THF条件下与烷基格氏试剂的加成反应，或可替代的是，在温度约为0℃、在溶剂如CH2Cl2条件下与三烷基铝试剂加成反应，得到相应的仲醇；d)在标准氧化条件下进行醇氧化反应，反应采用试剂如TPAP/NMO或MnO2、在溶剂如CH2Cl2或AcCN中，温度约为rt条件下进行；d)缩酮的形成，在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇，温度约为90℃条件下进行。
4-氯甲基-噻唑-2-羧酸乙酯可以由以下步骤制备而成：a)将可商购的草氨酸乙酯与Lawesson’s试剂在溶剂如甲苯、温度约为80℃条件下反应；和b)与1，3-二氯丙酮在溶剂如甲苯、温度约为110℃条件下进行环化反应。
[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基]-乙酸可以由甲磺酸5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基甲酯以与[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸的制备的类似方法制备而成。
(5-乙酰基-噻唑-2-基)-乙酸可以由甲磺酸5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基甲酯以与(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸的制备的类似方法制备而成。
甲磺酸5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基甲酯可以由以下方法制备而成：a)将可商购的2-溴-噻唑-5-甲醛与三甲基铝反应，反应在溶剂如二氯甲烷中，温度约为0℃条件下进行；b)采用氧化剂如MnO2在溶剂如乙腈，温度约为rt条件下进行氧化反应；c)缩酮的形成，在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇，温度约为95℃条件下进行；d)采用有机锂试剂如-正丁基锂进行锂化反应，反应在溶剂如醚、温度约为-78℃条件下进行，随后与N，N-二甲基-甲酰胺进行甲酰化反应；e)采用还原剂如NaBH4在溶剂如MeOH、温度约为rt条件下进行还原反应；f)采用试剂如甲基磺酰氯，在溶剂如CH2Cl2中，碱如Et3N和DMAP存在下，温度约为0℃条件下进行甲磺酰化反应。
[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-5-基]-乙酸可以由5-氯甲基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑以与[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸的制备的类似方法制备而成。
(2-乙酰基-噻唑-5-基)-乙酸可以由5-氯甲基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑以与(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸的制备的类似方法制备而成。
5-氯甲基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑可以由以下方法制备而成：a)将可商购的2-溴-噻唑-5-甲醛与还原剂如NaBH4进行还原反应，反应在溶剂如MeOH中，温度约为rt条件下进行；b)采用叔丁基二甲基氯硅烷在溶剂如CH2Cl2中，碱如咪唑存在下进行醇保护反应；c)采用有机锂试剂如-正丁基锂进行锂化反应，反应在溶剂如醚、温度约为-78℃条件下进行，随后与N，N-二甲基-乙酰胺进行乙酰化反应；d)缩酮的形成，在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇，温度约为95℃条件下进行；e)硅烷醚衍生物的去保护反应，采用氟化剂如TBAF，在溶剂如THF、温度约为rt条件下形成；和f)氯化反应，采用试剂如甲基磺酰氯在溶剂如CH2Cl2中，碱如Et3N和DMAP存在下，温度约为0℃条件下进行。
[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-2-基]-乙酸可以由2-氯甲基-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑以与[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸的制备的类似方法制备而成。
(5-乙酰基-噁唑-2-基)-乙酸可以由2-氯甲基-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑以与(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸的制备的类似方法制备而成。
2-氯甲基-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑可以通过以下方法制备而成：a)将可商购的噁唑与有机锂试剂如-正丁基锂进行锂化反应，反应在溶剂如THF、温度约为-78℃条件下进行；随后添加DMF；b)采用还原剂如NaBH4在溶剂如MeOH、温度约为0℃条件下进行还原反应；c)采用叔丁基二甲基氯硅烷，在碱如咪唑存在下，在溶剂如THF中进行醇保护反应；d)采用有机锂试剂如-正丁基锂进行锂化反应，反应在溶剂如THF、温度约为-78℃到-40℃条件下进行，随后与DMF在温度约为-78℃到rt条件下进行甲酰化反应；e)在溶剂如二氯甲烷，温度约为0℃条件下与三甲基铝反应；f)采用氧化剂如MnO2在溶剂如乙腈中，温度约为rt条件下进行氧化反应；g)在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇，温度约为95℃条件下进行缩酮的形成和硅烷基的去保护反应；h)采用例如Ms-Cl在碱如Et3N和DMAP存在下，溶剂如CH2Cl2中，温度约为0℃条件下进行醇的氯化反应。
[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-乙酸可以由3’-溴苯乙酮通过以下方法制备而成：a)缩酮的形成，在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇，温度约为95℃条件下进行；b)在2-(二叔丁基膦-2’-甲基联苯、磷酸钾一水合物、乙酰乙酸乙酯和醋酸钯(II)存在下，溶剂如甲苯中、在温度约90℃条件下由钯催化形成C-C键，随后在温度约100℃条件下进行去乙酰反应；c)在碱如NaOH存在下，在溶剂如THF中，温度约为rt条件下进行酯部分的皂化反应。
(3-乙酰基-苯基)-乙酸可以由3’-溴苯乙酮通过以下方法制备而成：a)缩酮的形成，在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇，温度约为95℃条件下进行；b)采用催化剂如{[P(t-Bu)3]PdBr}2在去质子化乙酸叔丁酯存在下，由钯催化C-C键形成。去质子化可以，例如采用经n-BuLi处理的新配制的二环己基胺进行；c)在酸如TFA存在下，温度约为rt条件下进行去保护。
[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸可以由2-(5-氯甲基-噻吩-3-基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环以与[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸的制备的类似方法制备而成。
(4-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸可以由2-(5-氯甲基-噻吩-3-基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环以与(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸的制备的类似方法制备而成。
2-(5-氯甲基-噻吩-3-基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环可以采用如同5-氯甲基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑合成的相同方法制备，只是其起始原料采用可商购的4-溴-噻吩-2-甲醛。
(4-甲基磺酰-噻唑-2-基)-乙酸可以由以下方法制备而成：由甲磺酸4-甲基磺酰-噻唑-2-基甲酯与氰化钠在溶剂如DMSO中、温度约为80℃反应，随后将得到的腈在碱如氢氧化钾存在下，溶剂混合物如甲醇和水中，温度范围为rt到约80℃条件下进行水解反应。可替代的是，得到的腈的水解反应可以采用酸如HCI或硫酸，在溶剂如水，温度范围为rt到约100℃条件下进行。
甲磺酸4-甲基磺酰-噻唑-2-基甲酯可以通过以下方法制备而成：a)将可商购的2，4-二溴-噻唑与有机锂试剂如-正丁基锂进行反应，反应在溶剂如醚、温度约为-78℃条件下进行，随后与N，N-二甲基-甲酰胺在温度范围为-78℃到rt条件下进行甲酰化反应；b)采用还原剂如NaBH4在溶剂如MeOH、温度约为rt℃条件下进行还原反应；c)采用叔丁基二甲基氯硅烷，在碱如咪唑存在，溶剂如二氯甲烷条件下进行醇保护反应；d)采用有机锂试剂如-正丁基锂在溶剂如醚、温度约为-78℃条件下进行锂化反应，随后用二甲基二硫化物处理；e)采用m-CPBA在溶剂如CH2Cl2，温度约为rt条件下进行氧化反应；f)硅烷醚衍生物的去保护反应，采用酸对甲苯磺酸，在溶剂如MeOH、温度约为rt条件下进行；g)醇的甲磺酰化，采用例如Ms-Cl在碱如Et3N和DMAP存在下，在溶剂如CH2Cl2、温度约为0℃条件下进行。
(2-乙酰基-噁唑-5-基)-乙酸可以由甲磺酸2-乙酰基-噁唑-5-基甲酯以与(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸的制备的类似方法制备而成。
甲磺酸2-乙酰基-噁唑-5-基甲酯可以由以下方法制备而成：a)将可商购的噁唑与有机镁试剂如异丙基氯化镁在溶剂如THF中，温度约为-15℃条件下反应，随后与N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在温度范围约为-15℃到rt条件下进行乙酰化反应；b)还原反应，采用还原剂如NaBH4在溶剂如MeOH、温度约为rt条件下进行；c)醇的去保护反应，采用叔丁基二甲基氯硅烷，在碱如咪唑中，溶剂如THF存在下进行；d)被保护的醇与有机锂试剂如叔丁基锂进行反应，反应在溶剂如THF、温度约为-78℃到-40℃条件下进行，随后在温度范围为-78℃到rt条件下进行N，N-二甲基-甲酰胺的甲酰化反应；e)还原反应，采用还原剂如NaBH4在溶剂如MeOH中、温度约为rt条件下进行；g)采用3，4-二氢-2H-吡喃进行伯醇的保护反应，反应在吡啶甲苯-4-磺酸盐存在下，在溶剂如CH2Cl2中进行；h)硅烷醚衍生物的去保护反应，采用氟化剂如TBAF，在溶剂如THF、温度约为rt条件下形成；i)将所得到的仲醇进行氧化反应，采用氧化剂如MnO2，在溶剂如CH2Cl2条件下进行；j)采用酸如Amberlyst 15在合适的溶剂如MeOH中、温度约为35℃条件下进行保护基去除；和k)醇的甲磺酰化，采用例如Ms-Cl在碱如Et3N和DMAP存在下，在溶剂如CH2Cl2、温度约为0℃到rt条件下进行。
2-(5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环可以通过以下方法制备而成：a)对可商购的1-呋喃-2-基-乙酮在原甲酸三甲酯和催化剂如LiBF4存在下，在溶剂如乙二醇，温度约为95℃条件下进行保护反应；b)与有机锂试剂如-正丁基锂进行锂化反应，反应在溶剂如THF、温度约为-78℃条件下进行，随后添加DMF；c)采用还原剂如NaBH4在溶剂如MeOH、温度约为0℃条件下进行还原反应；和d)醇的氯化反应，采用例如甲基磺酰氯在碱如Et3N和DMAP存在下，在溶剂如CH2Cl2中，温度约为0℃条件下进行。
[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基]-乙酸可以由2-(5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环以与[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸的制备的类似方法制备而成。
(5-乙酰基-呋喃-2-基)-乙酸可以由2-(5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环以与(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙酸的制备的类似方法制备而成。
通式R1-E-COCl的氯代甲酸酯或酰氯或通式R1-E-COOH的羧酸是可商购或可根据公知的方法合成的，例如可商购的苯甲酸、苯甲醛、苯甲醇或它们的杂环类似物。
通式R1-E-COOH的酸，即结构6的化合物为本领域中公知的或根据以下描述的方法制备而成。
结构6
结构6的化合物，其中R3表示Me和Q表示O，可以根据方案1中描述的方法制备，即使3-氧代-丙酸酯衍生物与亚硝酸钠水溶液反应，反应在酸如冰醋酸存在下进行。随后，使用醋酸酐进行肟的转换反应，反应在酸如冰醋酸和催化量的金属氯化物如氯化汞或氯化锌和锌粉存在下进行，随后在脱水条件下如氯仿中的亚硫酰氯中进行环化，此后采用本领域公知的方法进行酯的皂化反应，所述的公知方法如采用碱如NaOH处理，反应在溶剂或溶剂混合物如乙醇/水或THF中进行，得到预期的酸类衍生物。各种3-氧代-丙酸酯衍生物可以通过商业购买或本领域公知的方法制备。
方案1：噁唑的合成(1)。
可替代的是，其中Q表示O的结构6的化合物，可以根据方案2中描述的方法制备：即通过使3-氧代-丙酸酯衍生物与4-乙酰氨基-苯磺酰叠氮化物和碱如Et3N反应。随后，用甲酰胺衍生物和催化剂如二聚醋酸铑(II)二水合物(tetrakis(acetato)dirhodium(ll)dihydrate)处理，而后采用三苯基膦和碘在碱如Et3N存在下进行环化反应，得到相应的酯衍生物。采用本领域公知的方法进行酯官能团的皂化反应，所述的公知方法如用碱如NaOH处理、在溶剂或溶剂混合物如乙醇/水或THF存在下进行，得到预期的酸衍生物。相应的3-氧代-丙酸酯衍生物可以通过商业购买或本领域公知的方法制备。
方案2：噁唑的合成(2)。
可替代的是，结构6的化合物，其中R3表示氢和Q表示O，可以根据方案2b中描述的方法制备：即通式R1COOH的酸衍生物溶液与甲基异氰基乙酸酯在碱如碳酸钾倍半水合物或DIPEA和DPPA存在下，在溶剂如DMF中反应。随后，采用本领域公知的方法进行酯官能团的皂化反应，所述的公知方法如用碱如NaOH处理，在溶剂或溶剂混合物如乙醇/水或THF存在下进行，得到相应的酸衍生物。所述相应的R1COOH酸可以通过商业购买或本领域公知的方法制备。
方案2b：噁唑的合成(3)。
可替代的是，结构6的化合物，其中Q表示O，可以根据方案3中描述的方法制备：即采用试剂如亚硫酰氯在溶剂如MeOH中，温度约为0℃条件下，3-苯基丝氨酸衍生物进行酯化，随后与羧酸衍生物R3-COOH进行偶合，反应在标准条件下如HOBt、DCC、N-甲基吗啡啉在溶剂如CH2Cl2，温度约为0℃条件下进行。采用氧化剂如戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)对醇进行氧化，反应在溶剂如CH2Cl2条件下进行，随后采用三苯基膦和碘进行环化，反应在碱如Et3N条件下进行，得到相应的噁唑衍生物。预期的酸衍生物可以通过酯官能团的皂化获得，反应采用本领域公知的方法制备，如用碱如LiOH水溶液在溶剂如二氧六环中处理。
方案3：噁唑的合成(4)。
可替代的是，结构6的化合物，其中Q表示O，可以根据方案4中描述的方法按以下步骤制备：a)酰氯的形成，采用乙二酰氯和催化活性的DMF在溶剂如1，2-二氯乙烷中，温度约为rt条件下，对通式R1COOH的合适的酸进行处理；b)将所获得的酰酸环化，反应在溶剂如THF中，采用异氰乙酸乙酯在碱如Et3N和DMAP存在下，温度约为75℃条件下进行；c)采用氯化乙酰将所获得的噁唑开环化，反应在溶剂如EtOH中，温度在10℃到85℃之间进行；d)胺与通式R3C(O)-O-C(O)R3的酸酐反应，反应在碱如醋酸钠存在下，在溶剂如水中进行。可替代的是，胺可以与通式R3C(O)Cl的合适的酰氯在碱如三乙胺存在下反应；e)在添加酸如浓硫酸，温度约为rt条件下进行环化；和f)采用本领域公知方法进行酯官能团的皂化，所述的公知方法如用碱如NaOH水溶液在溶剂如THF中处理。
方案4：噁唑的合成(5)。
可替代的是，结构6的化合物，其中Q表示S，可以通过以下方法制备：首先将二氯乙酸甲酯与可商购的苯甲醛衍生物R1-CHO反应，反应在碱如KOt-Bu存在下，在溶剂如THF中进行。预期的结构6的化合物，其中Q表示S和R3表示(C1-C4)烷基或环丙基，可以通过方案5描述的方法制备，通过随后用相应的硫代酰胺在溶剂如MeCN中进行转换(环化)，而后采用本领域公知的方法对酯官能团进行皂化，所述的公知方法如用碱如NaOH在溶剂如MeOH中处理。相应的苯甲醛R1-CHO衍生物是可商购的或本领域公知的。硫代酰胺是可商购的或，可替代地是，可以由可商购的酰胺与Lawesson’s试剂合成。
方案5：噻唑的合成(1)，其中R3表示(C1-C4)烷基或环丙基。
可替代的是，结构6的化合物，其中Q表示S和R3表示氢，可以通过方案6中描述的方法制备而成，即将甲基二氯乙酰与可商购的苯甲醛衍生物R1-CHO反应，反应在碱如KOt-Bu存在下，在溶剂如THF中进行。随后采用可商购的硫脲进行转换，而后用碱如碳酸氢钠处理，得到氨基-噻唑衍生物。采用Cu(II)衍生物如CuBr2进行Sandmeyer转换，随后在金属催化剂如Pd/C、Pt/C或PtO2存在下进行氢化，得到预期的酯。酯官能团的皂化可以采用本领域公知的方法进行，如用碱如NaOH在溶剂如MeOH中处理。
方案6：噻唑的合成(2)。
结构6相应的酰氯可以采用相应的羧酸与试剂如乙二酰氯反应制备而成，反应在温度约为rt，DMF存在下，在合适的溶剂如甲苯中进行。
只要通式(1)的化合物以对映体混合物的形式获得，对映体就可以采用本领域技术人员公知的方法分离：例如形成并分离非对映体盐或通过HPLC方法，在手性固定相如Regis Whelk-O1(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱，或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱。手性HPLC的典型条件为洗脱液A(EtOH，在有或无胺如Et3N或二乙胺)和洗脱液B(正己烷)的等度混合物，流速为0.8到150mL/min。
实验部分
缩写(以下及上述描述内容中采用)
I化学
总体来讲，所有温度都是摄氏度(℃)。除非另有说明，反应在rt条件下进行。
采用购自Silicycle公司的SCX materialSCX。
分析薄层层析法(TLC)在0.2mm板上进行：Merck，硅胶60F254。制备薄层层析法是在0.2mm或0.5mm板上进行：Merck，硅胶60F254。采用紫外线或KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、NaOH5％(3mL)和H2O(300mL)的溶液并随后加热来检测。
快速柱层析(FC)和过滤采用硅胶60Merck(0.063-0.200mm)或Macherey-Nagel硅胶(0.063-0.200mm)；洗脱液采用EA、hept、CH2Cl2、CHCl3、MeOH或其混合物。
MPLC在SPE快速SI II柱上进行，采用国际吸附剂技术，洗脱液采用EA、hept、CH2Cl2、MeOH或其混合物。
LC-MS-条件01(如果没有其他说明)：分析：具有Agilent 1100二元泵和DAD的Thermo Finnigan MSQ Surveyor型号单四极杆质谱。柱：Agilent Technologies公司的Zorbax SB-AQ 5μm，4.6×50mmID。洗脱液：A：H2O+0.04％TFA；B：AcCN；梯度：1分钟内5％B→95％B。流速：4.50mL/min。检测：UV/Vis+MS，tR以分钟计。
LC-MS-条件02(如果没有其他说明)：分析：具有Agilent 1100二元泵和DAD的Thermo Finnigan MSQ Plus型号单四极杆质谱。柱：Agilent Technologies公司的Zorbax SB-AQ 5μm，4.6×50mm ID。洗脱液：A：H2O+0.04％TFA；B：AcCN；梯度：1分钟内5％B→95％B。流速：4.50mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD+MS，tR以分钟计。
LC-MS-条件05(如果没有其他说明)：分析：Dionex GHP 3200二元泵，MS：Thermo MSQ Plus，DAD：Dionex PDA 3000，ELSD：Sedere Sedex 85。柱：Waters公司的Xbridge C18 5μM，4.6×50mmID，在Dionex TCC-3200箱内恒温。洗脱液：A：H2O+0.04％TFA；B：AcCN。方法：梯度：1.0分钟内5％B→95％B。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，和MS，tR以分钟计。
LC-MS-条件05b(如果没有其他说明)：分析：Diohex GHP 3200二元泵，MS：Thermo MSQ Plus，DAD：Diohex PDA 3000，ELSD：Sedere Sedex 85。柱：Agilent Technologies公司的Zorbax Extend C181.8μM，4.6×20mm ID，在Dionex TCC-3200箱内恒温。洗脱液：A：H2O+0.04％TFA；B：AcCN。方法：梯度：1.0分钟内5％B→95％B。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，和MS，tR以分钟计。
LC-MS-条件06(如果没有其他说明)：分析：Dionex HPG-3000二元泵，MS：Thermo MSQ MS，DAD：Dionex PDA 3000，ELSD：PolymerLab ELS 2100。柱：Sigma-Aldrich公司的Ascentis C18 2.7μm，3×30mm ID，在Dionex TCC-3000箱内恒温。洗脱液：A：H2O+0.05％FA；B：AcCN。方法：梯度：2.40分钟内5％B→95％B。流速：3.0mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，和MS，tR以分钟计。
LC-MS-条件07(如果没有其他说明)：分析：Dionex HPG-3000二元泵，MS：Thermo MSQ MS，DAD：Dionex PDA 3000，ELSD：PolymerLab ELS 2100。柱：Sigma-Aldrich公司的Ascentis ExpressC18 2.7μm，2.1×30mm ID，在Dionex TCC-3000箱内恒温。洗脱液：A：H2O+0.04％FA；B：AcCN。方法：梯度：2.40分钟内5％B→95％B。流速：1.8mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，和MS，tR以分钟计。
HPLC制备：Waters公司的X-Bridge C185μm，50×19mm ID。洗脱液：A：H2O+0.5％NH4OH；B：AcCN；梯度：5分钟内10％B→90％B。流速：40.0mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD。
HPLC手性、分析：a)Regis Whelk柱，4.6×250mm，10μm。洗脱液A：EtOH+0.05％Et3N。洗脱液B：正己烷。流速：1mL/min。b)ChiralPak AD，4.6×250mm，5μm。洗脱液A：EtOH+0.05％Et3N。洗脱液B：正己烷。流速：1mL/min。c)ChiralCel OD，4.6×250mm，10μm。洗脱液A：EtOH+0.1％Et3N。洗脱液B：正己烷。流速：0.8mL/min。
HPLC手性、制备：a)Regis Whelk 01柱，50×250mm。流速：100mL/min。b)ChiralPak AD，20×250mm。流速：10mL/min。c)ChiralCel OD，20μm，50mm×250mm。流速：100mL/min。
NMR：Bruker Avance 400(400MHz)；Varian Mercury 300(300MHz)；以ppm表示相对于所使用的溶剂的化学位移；多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数以Hz计。
以下实施例详细阐述本发明但并不以此限制本发明的保护范围。
通用方法
■通用方法E：酯水解：
将相应的羧酸酯(1.0eq.)在THF与相应的烷基醇如MeOH或EtOH以3∶1混合的混合液中的0.5M溶液，用1M NaOH水溶液(2.0eq.)处理。搅拌3小时后，形成白色悬浮物，减压去除有机挥发物。用水(量为THF和MeOH的3∶1混合液的量的一半)稀释剩余的混合物，用冰浴冷却，添加1M HCl水溶液进行酸化(pH＝3-4)。过滤悬浮物，用冷水洗涤剩余物，干燥后得到预期的羧酸衍生物。
■通用方法F：2-乙酰氨-3-氧代-丙酸酯衍生物的合成：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将相应的3-氧代-丙酸酯衍生物(1.0eq.)在冰醋酸中的2.5M溶液冷却至10℃，并在此温度下加入NaNO2(1.16eq.)在水中的8.2M溶液。添加完毕后(15分钟)，将溶液升温到rt，并搅拌2小时。然后将溶液倒入水中(所述水的体积为冰醋酸体积的5.3倍)，几分钟后，开始出现结晶。用冰浴将该悬浮液冷却，通过过滤收集结晶。用冷水洗涤滤饼几次，在减压下与甲苯共沸蒸馏去除水，得到相应的2-肟基-3-氧代-丙酸酯衍生物，将该衍生物溶于醋酸酐和冰醋酸的1∶1.3的混合液中(每1.0mmol相应的3-氧代-丙酸酯衍生物采用0.66mL的所述混合液)。在该溶液中加入醋酸钠(0.06eq.)，HgCl2(0.002eq.)。该混合物回流一小时，然后冷却至rt，并过滤。用乙醚清洗该固体，回收有机过滤液，用水洗三次以及用1MK2CO3水溶液洗一次。将有机层用MgSO4干燥，过滤，减压去除溶剂。用FC纯化粗产物，得到预期的2-乙酰氨基-3-氧代-丙酸酯衍生物。
■通用方法G：环化(1)：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将相应的2-乙酰氨基-3-氧代-丙酸酯衍生物(1.0eq.)在氯仿中的1.6M溶液在冰/NaCl浴中冷却至约0℃。在搅拌下向溶液中加入SOCl2(1.4eq.)，温度保持在约0℃，30分钟。然后在回流状态下搅拌溶液一小时。再加入另外的0.25当量的SOCl2，将反应混合物再回流一个小时。过量的SOCl2溶液用1MK2CO3水溶液淬灭。水溶液层用乙醚萃取两次。用水洗涤合并的有机相一次，用MgSO4干燥，过滤和减压去除溶剂，得到预期的噁唑衍生物。
■通用方法H：环化(2)
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，依次将Et3N(4.1eq.)和相应的2-(羰基-氨基)-3-氧代-丙酸酯衍生物(1.0eq.)在CH2Cl2中的0.1M溶液加入到三苯基膦(2.0eq.)和碘(2.0eq.)在CH2Cl2中的0.2M的溶液。将反应混合物在rt温度下搅拌1.5小时。减压去除溶剂，用FC纯化残留物，得到预期的噁唑衍生物。
■通用方法I：N-插入
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将重氮衍生物(1.0eq.)在1，2-二氯乙烷的0.5M溶液在1.5小时内加入到甲酰胺衍生物(1.0eq.)和醋酸铑(II)(二聚乙酸铑(II)二水合物，0.05eq.)在1，2-二氯乙烷(每1mmol甲酰胺衍生物采用3mL 1，2-二氯乙烷)中的回流溶液。然后在回流状态下，搅拌该反应混合物1.5小时。减压去除溶剂，用FC纯化残留物，得到预期的2-(羰基-氨基-)3-氧代-丙酸酯衍生物。
■通用方法J：重氮化
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，3-氧代-丙酸酯衍生物(1.0eq.)在AcCN中的0.17M溶液在0℃用4-乙酰氨基苯磺酰叠氮(1.0eq.)处理，随后加入Et3N(3.0eq.)。反应混合物在rt温度下搅拌1小时。减压去除溶剂，残留物在轻质石油醚中磨碎并过滤。减压去除溶剂，用FC纯化残留物，得到预期的重氮衍生物。
■通用方法K：Claisen浓缩
A)在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，向所述酸衍生物(1.0eq.)在1，2-二氯乙烷中的1.3M溶液在rt温度条件下，加入几滴DMF，随后加入草酰氯(1.3eq.)。反应混合物在rt温度下搅拌3小时，然后在80℃下搅拌20分钟。减压去除溶剂。
B)在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将丙二酸一乙基酯钾盐(2eq.)在乙腈中的0.83M溶液在10℃温度下用氯化镁(2.5eq.)处理，并在10℃温度下搅拌悬浮液30分钟，而后在rt温度下3小时。反应混合物冷却至0℃，在15分钟内逐滴加入A中制备的酰氯溶液，随后加入Et3N(2eq.)。制得的悬浮液在rt温度下搅拌20小时。减压去除溶剂，strip残留物用甲苯萃取。残留物溶于甲苯(每1mmol丙二酸一乙基酯钾盐采用1.5mL甲苯)后，在10℃用与甲苯同样剂量的4M HCl处理。用4M HCl、水将有机层洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤和减压去除溶剂。残留物用FC纯化，得到预期的衍生物。
通用方法L：二氧戊环的去保护：
在装有所述二氧戊环在MeOH中的0.05M溶液的玻璃瓶内
加入负载对甲基苯磺酸的硅胶(每0.05mmol二氧戊环采用70mg所述硅胶，负载对甲基苯磺酸的R60530B硅胶购自Silicycle公司)且反应混合物在rt温度下搅拌18小时。将混合物过滤。残留物用FC或HPLC纯化，得到预期的化合物。
■通用方法M：环化(3)：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将所述酸(1.0eq.)在DMF中的0.5M溶液在rt温度下用碳酸钾倍半水合物处理，或可替代的用DIPEA(从1.2eq.到1.5eq.)处理，随后用异氰基乙酸甲酯(从1.5eq.到3.2eq.)在DMF中的2.0M溶液处理，混合物在rt温度下搅拌5分钟。反应混合物冷却至0℃，用DPPA(1.1eq.)在DMF中的0.67M溶液处理。在0℃下搅拌所述得到的悬浮液2小时，随后在rt温度下搅拌15小时。然后将其倒入1∶1混合的EA和甲苯的混合物中，用水、10％的柠檬酸、水和饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤和减压去除溶剂。用FC纯化残留物，得到预期的衍生物。
■通用方法N：环化(4)：
A)在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，向所述酸衍生物(1.0eq.)在1，2-二氯乙烷中的1M溶液在温度rt条件下加入几滴DMF，随后加入草酰氯(1.3eq.)。反应混合物在rt温度下搅拌3小时，然后在80℃下搅拌20分钟。减压去除溶剂。
B)在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将异氰基乙酸乙酯(1eq.)在THF中的0.7M溶液用DMAP(0.1eq.)和Et3N(2.2eq.)处理。将反应混合物加热至60℃，而后逐滴加入A中制备的所述酰氯的THF溶液(所述体积的1/5用于所述异氰基乙酸乙酯)。然后该混合物在75℃温度下搅拌1.5小时。加入25％的HCl，然后在加入TBDME。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤和减压去除溶剂。残留物用FC纯化，得到预期的衍生物。
■通用方法O：噁唑开环和N-乙酰化：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下将噁唑衍生物(1.0eq.)在EtOH中的0.43M溶液用乙酰氯处理(9eq.)同时温度保持低于10℃。然后将反应混合物在50℃温度下搅拌过夜。减压去除溶剂，残留物在0℃温度下用醋酸钠(2eq)在水中的1.3M溶液处理。然后将酸酐(或相应的酰氯)(2eq)逐滴加入。30分钟后，加入TBDME，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤和减压去除溶剂。残留物用FC纯化，得到预期的衍生物。
■通用方法P：环化(5)：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，将酰胺在浓硫酸中的0.65M溶液搅拌过夜。然后将反应混合物倒入冰中，用4-甲基-3-戊酮萃取几次。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤和减压去除溶剂。残留物用FC纯化，得到预期的衍生物。
■通用方法R：浓缩：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在-78℃温度下，将所述醛衍生物(1eq.)在二氯乙酸甲酯(1.0eq.)中的溶液在1小时内加入到KOt-Bu(1.0eq.)在THF中的1.45M悬浮液。然后在-78℃温度下搅拌反应混合物5小时，而后在rt温度下搅拌过夜。减压去除溶剂，残留物溶解于EA中，并用水洗涤。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩，得到预期的相应的3-氯-2-氧代-丙酸甲酯衍生物。
■通用方法S：环化(6)：
R3表示(C1-C4)烷基或环丙烷基
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将相应的硫代酰胺(1.0eq.)在MeCN中的0.5M溶液加入到相应的3-氯-2-氧代-丙酸酯衍生物(1.0eq.)在MeCN和分子筛(每mmol硫代酰胺采用91mg分子筛)中的2.2M溶液。在rt温度下搅拌5小时后，将混合物用冰浴冷却，过滤去除沉淀。用冷MeCN洗涤残留物，干燥，溶解于MeOH(用量为如硫代酰胺中所使用的MeCN的1.12倍)，并在50℃搅拌6小时。减压去除溶剂，得到相应的噻唑-4-羧酸酯衍生物。
■通用方法T：环化(7)：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将3-氯-2-氧代-丙酸酯衍生物(1.0eq.)在丙酮中的0.57M溶液加入到硫脲(1.0eq.)在丙酮中的0.72M溶液。反应混合物在57℃温度下搅拌过夜。过滤已冷却的反应混合物，减压去除溶剂。将残留物溶解于水中，得到0.2M溶液，所述的溶液用饱和NaHCO3水溶液处理，直到pH达到7。然后用乙醚萃取混合物，合并有机层，用MgSO4干燥，减压去除溶剂，得到预期的2-氨基-噻唑衍生物。
通用方法U：Sandmeyer反应：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在5℃温度下，将CuBr2(0.97eq.)在AcCN中的0.18M溶液小心地用亚硝酸戊酯(1.45eq.)处理。将反应混合物搅拌30分钟，分批加入2-氨基-噻唑-4-羧酸酯衍生物(0.86eq.)。得到的混合物在rt温度下搅拌15分钟，然后在40℃温度下搅拌30分钟，再在65℃温度下搅拌1小时。减压去除溶剂，残留物用FC纯化，得到预期的溴衍生物。
■通用方法V：脱卤素：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，H2气氛存在下，用Pd/C(10％Pd，每1mmol所述溴化物采用200mg Pd/C)还原所述溴化物(1.0eq.)在EtOH中的0.16M溶液。用硅藻土过滤反应混合物，减压去除溶剂，得到预期的还原的衍生物。
中间体的合成
6-氧代-庚酸甲酯
在火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，用浓H2SO4(0.14mL，2.51mmol)处理5-乙酰基戊酸(7.54g，50.21mmol)在CH2Cl2(35mL)和MeOH(14mL)的混合物中的溶液，然后将反应混合物回流搅拌24小时。将混合物冷却至rt，加入饱和Na2CO3水溶液。用CH2Cl2萃取水溶液层，用水洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(50∶1→1∶2hept-EA)，得到的橙色油状的标题化合物。
5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，用原甲酸三甲酯(10.65mL，110.14mmol)处理6-氧代-庚酸甲酯(7.96g，50.32mmol)在乙二醇(55.0mL)中的溶液，随后用LiBF4(963mg，10.06mmol)处理。在95℃加热反应混合物14个小时。将反应混合物冷却至rt，在EA和饱和NaHCO3水溶液之间分层。所述层被分开，用EA萃取水溶液层。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(50∶1→2∶1hept-EA)，得到的深黄色油状状的的标题化合物。
5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊酸：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，用氢氧化锂一水合物(1.45g，34.55mmol)在rt温度下处理5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊酸甲酯(5.43g，26.85mmol)在THF(70mL)和水(70mL)的混合物中的溶液，然后将混合物在rt温度下搅拌3小时。减压去除THF，用EA洗涤水相，减压浓缩，然后倒入冷的饱和NH4Cl水溶液中。用1N HCl调节pH至4-5，用EA(3×)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(20∶1→1∶2hept-EA)。得到的白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.68min[M+H]+＝189.52。
3-羟基-2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊酰基氨基]-丙酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在-30℃温度下，用Et3N(7.50mL，53.33mmol)处理5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊酸(4.78g，25.40mmol)在THF(165mL)中的溶液，而后用氯甲酸异丁酯(3.81mL，27.94mmol)处理。在-30℃温度下搅拌1小时后，添加丝氨酸甲酯盐酸盐(4.43g，37.94mmol)，将反应混合物在3小时内逐渐升温至rt，在rt温度下再搅拌16小时。过滤所得到的悬浮液，用THF洗涤固体物质，减压浓缩滤液。残留物用FC纯化(9∶1∶0→0∶9∶1hept-EA-MeOH)，得到的无色油状的标题化合物。TLC：rf(1000∶50∶4CH2Cl2-MeOH-NH3)＝0.1。LC-MS-条件02：tR＝0.63分钟[M+H]+＝290.25。
2-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在-10℃温度下，将3-羟基-2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊酰基氨基]-丙酸甲酯(1.40g，4.84mmol)在干THF(15mL)中的溶液加入到(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(1.43g，5.81mmol)在干THF(35mL)中的溶液中，得到的悬浮液在0℃温度下搅拌1.5小时。然后将反应混合物回流搅拌过夜。将混合物冷却至rt，过滤。减压浓缩滤液，得到的淡黄色油状的标题化合物。TLC：rf(1000∶50∶4CH2Cl2-MeOH-NH3)＝0.45。
2-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁基]-噁唑-4-羧酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，用DBU(0.72mL，4.79mmol)处理2-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯(1.04g，3.83mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。然后，在20分钟内逐滴加入三氯溴甲烷(0.95mL，9.58mmol)，将反应混合物在0℃温度下搅拌4小时，然后rt温度下搅拌过夜。在0℃温度下另外添加DBU(0.72mL，4.79mmol)和三氯溴甲烷(0.95mL，9.58mmol)，将反应混合物在rt温度下搅拌24小时。然后添加饱和NaHCO3溶液，用CH2Cl2(3×)萃取水溶液相。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(20∶1→1∶1hept-EA)，得到的白色固体状的标题化合物。TLC：rf(1000∶50∶4CH2Cl2-MeOH-NH3)＝0.25。LC-MS-条件02：tR＝0.84分钟[M+H]+＝270.35。
2-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁基]-噁唑-4-羧酸：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，用1N NaOH(6.7mL，6.70mmol)处理2-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁基]-噁唑-4-羧酸甲酯(713mg，2.65mmol)在THF(15mL)中的溶液，将反应混合物在rt温度下搅拌1小时。减压去除溶剂。用饱和NH4Cl水溶液处理残留物，用1N HCl酸化至pH 4-5。水层用CH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂，得到的白色固体状的标题化合物。TLC：rf(4∶1CH2Cl2-MeOH)＝0.5。LC-MS-条件02：tR＝0.75分钟[M+H]+＝256.31。
2-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁基]-噁唑-4-羰基叠氮化物：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，用一滴DMF处理2-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁基]-噁唑-4-羧酸(489mg，1.92mmol)在甲苯(20ml)中的溶液，随后用草酰氯(0.20mL，2.30mmol)处理，将得到的黄色溶液在rt温度下搅拌1小时。然后减压(用甲苯共蒸发)去除溶剂，得到的黄色油状的2-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁基]-噁唑-4-酰氯。LC-MS-条件02：tR＝0.96分钟[M+H]+＝274.37。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将粗产物2-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁基]-噁唑-4-酰氯溶解于丙酮(18.0mL)。将溶液冷却至0℃，在1小时内加入叠氮化钠(314mg，4.79mmol)在H2O(2.0mL)中的溶液。将反应混合物在0℃温度下搅拌1.5小时，然后在rt温度下搅拌45分钟。减压浓缩(用甲苯共蒸发)混合物，然后溶解于CH2Cl2，过滤。减压浓缩滤液，得到的黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.89分钟[M+H]+＝281.38。
{2-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁基]-噁唑-4-基}-氨基甲酸2-氯-苄酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁基]-噁唑-4-羰基叠氮化物(28mg，0.10mmol)在二甲苯(0.5mL)中的溶液加热至140℃，加热5分钟。然后加入2-氯苄醇(0.10mL，1.07mmol)，将反应混合物在140℃温度下进一步搅拌5分钟。减压去除溶剂。残留物用FC纯化(20∶1→1∶1hept-EA)，得到淡黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 hept-EA)＝0.60。LC-MS-条件02：tR＝1.05分钟[M+H]+＝395.36。
3-羟基-2-(6-氧代-庚酰基氨基)-丙酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在-30℃温度下，依次用Et3N(3.89mL，27.97mmol)和氯甲酸异丁酯(1.95mL，14.65mmol)处理可商购的6-氧代-庚酸(2.00g，13.32mmol)在THF(82mL)中的溶液。在-30℃温度下搅拌1小时后，添加丝氨酸甲酯盐酸盐(2.32g，14.65mmol)，将反应混合物逐渐升温至rt，并在rt温度下再搅拌2小时。过滤所得到的悬浮液，用THF洗涤固体，减压浓缩滤液。残留物用FC纯化(97∶3EA-MeOH)，得到的无色油状的标题化合物。TLC：rf(97∶3EA-MeOH)＝0.26。LC-MS-条件02：tR＝0.56分钟[M+H]+＝246.44。
2-(5-氧代-己基)-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在-10℃温度下，将3-羟氧基-2-(6-氧代-庚酰基氨基)-丙酸甲酯(1.50g，6.12mmol)在干燥的脱气的THF(24ml)中的溶液加入到(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(1.79g，7.31mmol)在干燥的脱气的THF(24ml)中的溶液中，将得到的悬浮液在0℃温度下搅拌1.5小时。然后将反应混合物回流搅拌1小时。将混合物冷却至rt温度，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(97∶3EA-MeOH)，得到浅黄色油。TLC：rf(97∶3EA-MeOH)＝0.37。LC-MS-条件02：tR＝0.62分钟[M+H]+＝228.53。
2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-羧酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将环六亚甲基四胺(1.45g，4.40mmol)和DBU(1.54mL，10.20mmol)加入到溴化铜(II)(2.28g，10.20mmol)的在脱氧的干燥的CH2Cl2(30mL)中的搅拌的悬浮液中。20分钟后，添加2-(5-氧代-己基)-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯(931mg，4.10mmol)的在CH2Cl2(11mL)中的脱氧溶液，将反应混合物在rt温度下搅拌2小时。减压去除溶剂，残留物在EA(50ml)和50ml的饱和NH4Cl水溶液与25％NH4OH水溶液的1∶1混合物间分层。用EA(50mL)萃取水溶液层，合并有机相，用50ml的饱和NH4Cl水溶液与25％NH4OH水溶液的1∶1混合物洗涤，随后用10％柠檬酸(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(1∶4hept-EA)，得到淡黄色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶4hept-EA)＝0.37.LC-MS-条件02：tR＝0.78分钟，[M+H]+＝226.47。
2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-羧酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，用双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(4.24g，18.20mmol)处理2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-羧酸甲酯(410mg，1.82mmol)在甲苯(4.0mL)中的溶液，随后加入乙醇(0.02mL)，然后将混合物在60℃温度下搅拌过夜。将反应混合物小心地倒入饱和Na2CO3(20mL)水溶液中，并用EA(2×20mL)萃取。用饱和Na2CO3(20mL)水溶液和水(20mL)洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(6∶4hept-EA)，得到的黄色油状的标题化合物。TLC：rf(6∶4hept-EA)＝0.31.LC-MS-条件02：tR＝0.95分钟，[M+H]+＝248.28。
2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-羧酸：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，用1N NaOH(6.5mL，6.5mmol)处理2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-羧酸甲酯(320mg，1.29mmol)在THF(13mL)中的溶液，反应混合物在rt温度下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入1N HCl(13mL)中，用EA(2×20mL)萃取两次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂，得到的棕色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.84分钟，[M+H]+＝234.45。
2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-羰基叠氮化物：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，用一滴DMF处理2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-羧酸(280mg，1.20mmol)在甲苯(12mL)中的悬浮液，然后加入草酰氯(0.13mL，1.44mmol)，得到的黄色溶液在rt温度下搅拌1小时。然后减压(与甲苯共蒸发)去除溶剂，得到的棕色油状的2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-酰氯。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将这种粗品2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-酰氯的溶液溶解于干丙酮(12.0mL)中。将溶液冷却至0℃，逐滴加入叠氮化钠(196mg，2.98mmol)在H2O(1.4mL)中的溶液。反应混合物在0℃温度下搅拌45分钟。然后减压浓缩混合物，残留物溶解于CH2Cl2中，过滤。减压浓缩滤液，得到的棕色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.98分钟，[M+H]+＝259.09。
[2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-羰基叠氮化物(185mg，0.72mmol)在二甲苯(3.0mL)中的溶液加热至140℃5分钟。然后添加叔丁醇(0.67mL，7.16mmol)，将反应混合物在140℃温度下进一步搅拌5分钟。减压去除溶剂。残留物用FC纯化(4∶1 hept-EA)，得到无色油状的标题化合物。TLC：rf(4∶1 hept-EA)＝0.24。LC-MS-条件02：tR＝1.06分钟。
[2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羰基)-氨基甲酸叔丁酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，向2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸(74mg，0.34mmol)在甲苯(2.0mL)中的悬浮液中加入一滴DMF，然后加入草酰氯(0.10mL，1.18mmol)，将得到的黄色溶液在rt温度下搅拌1小时。然后减压去除溶剂(与甲苯共蒸发)，得到2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-酰氯。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，将[2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(74mg，0.24mL)在THF(2.0mL)中的溶液添加到NaH(26mg，0.60mmol在THF(0.5mL)中的悬浮液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌5分钟，然后在rt温度下搅拌30分钟。然后冷却至0℃，然后逐滴加入上述制备的2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-酰氯在THF(1.5mL)中的溶液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后在rt温度下搅拌2小时。然后加入水，用EA萃取水溶液层数次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(7∶3 hept-EA)，得到的无色油状的标题化合物。TLC：rf(7∶3hept-EA)＝0.18.LC-MS-条件02：tR＝1.17分钟，[M+H]+＝504.17。
2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-羧酸：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，用1N NaOH(10mL，10mmol)处理2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-羧酸甲酯(464mg，2.06mmol)在THF(20mL)中的溶液，反应混合物在rt温度下搅拌1小时。然后将反应混合物倒入1N HCl(20mL)中，用EA(20mL)萃取两次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂，得到的白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.68分钟。
2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-羰基叠氮化物：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃条件下，在2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-羧酸(403mg，1.91mmol)在甲苯(19mL)中的悬浮液中加入一滴DMF，随后加入草酰氯(0.20mL，2.29mmol)，将得到的黄色溶液在rt温度下搅拌1小时。然后减压(与甲苯共蒸发)去除溶剂，得到的棕色油状的2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-酰氯。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将粗品2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-酰氯的溶液溶解于干丙酮(19.0mL)中。将溶液冷却至0℃，逐滴加入叠氮化钠(315mg，4.79mmol)在H2O(2.2mL)中的溶液。反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。减压将混合物浓缩，残留物溶解于CH2Cl2，过滤。减压浓缩过滤物，得到的棕色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.82分钟。
[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-羰基叠氮化物(443mg，1.88mmol)在二甲苯(8.0mL)中的溶液加热至140℃5分钟。然后添加叔丁醇(1.76mL，18.75mmol)，将反应混合物在140℃温度下进一步搅拌5分钟。减压去除溶剂。残留物用FC纯化(6∶4hept-EA)，得到的淡黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(6∶4hept-EA)＝0.30。LC-MS-条件02：tR＝0.94分钟。
[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-(5-苯基-噁唑-4-羰基)-氨基甲酸叔丁酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，向可商购5-苯基-噁唑-4-羧酸(67mg，0.35mmol)在甲苯(1.0mL)中的悬浮液中加入一滴DMF，然后加入草酰氯(0.08mL，0.91mmol)，将得到的黄色溶液在rt温度下搅拌1小时。然后减压去除溶剂(与甲苯共蒸发)，得到的棕色油状的5-苯基-噁唑-4-酰氯。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，将[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.23mL)在THF(2.0mL)中的溶液添加到NaH(12mg，0.28mmol)在THF(1.0mL)中的悬浮液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌5分钟，然后在rt温度下搅拌30分钟。然后冷却至0℃，然后逐滴加入上述制备的5-苯基-噁唑-4-酰氯在THF(1.0mL)中的溶液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后在rt温度下搅拌16小时。加入水，用EA萃取水溶液层数次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(4∶1→2∶1hept-EA)，得到的淡黄色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.39.LC-MS-条件02：tR＝1.06分钟，[M+H]+＝454.20。
(2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羰基)-[2-5(-氧代-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，向2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸(53mg，0.25mmol)在甲苯(1.0mL)中的悬浮液中加入一滴DMF，然后加入草酰氯(0.08mL，0.86mmol)，将得到的黄色溶液在rt温度下搅拌30分钟。然后减压去除溶剂(与甲苯共蒸发)，得到2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-酰氯。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，将[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.18mL)在THF(1.0mL)中的溶液添加到NaH(19mg，0.43mmol)在THF(0.5mL)中的悬浮液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌5分钟，然后在rt温度下搅拌30分钟。然后冷却至0℃，然后逐滴加入上述制备的2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-酰氯在THF(1.0mL)中的溶液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后在rt温度下搅拌2小时。加入水，用EA萃取水溶液层数次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(1∶1 hept-EA)，得到的淡黄色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.32。LC-MS-条件02：tR＝1.10分钟，[M+H]+＝482.06。
[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，向5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸(55mg，0.25mmol)在甲苯(1.0mL)中的悬浮液中加入一滴DMF，然后加入草酰氯(0.08mL，0.86mmol)，将得到的黄色溶液在rt温度下搅拌30分钟。然后减压去除溶剂(与甲苯共蒸发)，得到5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-酰氯。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，将[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.18mL)在THF(1.0mL)中的溶液添加到NaH(19mg，0.43mmol)在THF(0.5mL)中的悬浮液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌5分钟，然后在rt温度下搅拌30分钟。然后冷却至0℃，然后逐滴加入上述制备的5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-酰氯在THF(1.0mL)中的溶液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后在rt温度下搅拌2小时。加入水，用EA萃取水溶液层数次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(6∶4hept-EA)，得到的黄色油状的标题化合物。TLC：rf(6∶4hept-EA)＝0.20。LC-MS-条件02：tR＝1.06分钟，[M+H]+＝487.91。
[5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-羰基]-[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，向5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸(51mg，0.25mmol)在甲苯(1.0mL)中的悬浮液中加入一滴DMF，然后加入草酰氯(0.08mL，0.86mmol)，将得到的黄色溶液在rt温度下搅拌30分钟。然后减压去除溶剂(与甲苯共蒸发)，得到5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-酰氯。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，将[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.18mL)在THF(1.0mL)中的溶液添加到NaH(19mg，0.43mmol)在THF(0.5mL)中的悬浮液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌5分钟，然后在rt温度下搅拌30分钟。然后冷却至0℃，然后逐滴加入上述制备的5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-酰氯在THF(1.0mL)中的溶液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后在rt温度下搅拌16小时。加入水，用EA萃取水溶液层数次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(6∶4hept-EA)，得到的黄色油状的标题化合物。TLC：rf(6∶4hept-EA)＝0.21。LC-MS-条件02：tR＝1.07分钟，[M+H]+＝472.48。
(2-乙基-5-苯基-噁唑-4-羰基)-[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，向2-乙基-5-苯基-噁唑-4-羧酸(54mg，0.25mmol)在甲苯(1.0mL)中的悬浮液中加入一滴DMF，然后加入草酰氯(0.08mL，0.86mmol)，将得到的黄色溶液在rt温度下搅拌30分钟。然后减压去除溶剂(与甲苯共蒸发)，得到2-乙基-5-苯基-噁唑-4-酰氯。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，将[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.18mL)在THF(1.0mL)中的溶液添加到NaH(19mg，0.43mmol)在THF(0.5mL)中的悬浮液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌5分钟，然后在rt温度下搅拌30分钟。然后冷却至0℃，然后逐滴加入上述制备的2-乙基-5-苯基-噁唑-4-酰氯在THF(1.0mL)中的溶液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后在rt温度下搅拌16小时。加入水，用EA萃取水溶液层数次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(6∶4hept-EA)，得到的黄色油状的标题化合物。TLC：rf(6∶4hept-EA)＝0.25。LC-MS-条件02：tR＝1.11分钟，[M+H]+＝482.83。
(E)-2-苯乙烯基-噁唑-4-羧酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，用3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(13.04mL，88.33mmol)处理3-苯基-丙烯酰胺(10.31g，67.95mmol)和NaHCO3(28.47g，339.73mmol)在THF(260mL)中的悬浮液，将反应混合物回流加热15小时。再次加入3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(13.04mL，88.33mmol)，将反应混合物在回流状态下搅拌15小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压蒸发溶剂。将残留物溶解于THF(30mL)，在0℃温度下，逐滴加入三氟乙酸酐(30.0mL，215.83mmol)。将反应混合物在rt温度下搅拌过夜。加入饱和Na2CO3水溶液，用EA(3×150mL)萃取混合物，用MgSO4干燥，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(1∶9EA-Hept)，得到的黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶9EA-Hept)＝0.1.LC-MS-条件02：tR＝1.01分钟；[M+H]+＝244.48。
2-甲酰基-噁唑-4-羧酸乙酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将NaIO4(3.21g，15.00mmol)在水(26.0mL)中的溶液慢慢加入到剧烈搅拌的硅胶(15.0g)在丙酮(60.0mL)中的悬浮液中。然后减压浓缩混合物，将块状固体溶于CH2Cl2成浆。减压蒸发溶剂。添加CH2Cl2(40.0mL)，在rt温度下，在反应混合物中加入(E)-2-苯乙烯基-噁唑-4-羧酸乙酯(1.22g，5.00mmol)和RuCl3水合物(82mg，0.15mmol)。将反应混合物在rt温度下、黑暗中搅拌30分钟，过滤，减压浓缩。残留物用FC纯化(1∶9至1∶2EA-Hept)，得到的黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(3∶2EA-Hept)＝0.21。LC-MS-条件02：tR＝0.51分钟；[M+H2O+H]+＝188.50。
2-羟甲基-噁唑-4-羧酸乙酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-甲酰基-噁唑-4-羧酸乙酯(272mg，1.61mmol)溶解于EtOH(5.0mL)中，在0℃温度下分批加入NaBH4(112mg，2.84mmol)，将反应混合物在0℃温度下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液，用EA(5×10mL)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂，得到的黄色油状的标题化合物。TLC：rf(EA)＝0.50.LC-MS-条件02：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝172.03。
2-甲磺酰基氧基甲基-噁唑-4-羧酸乙酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，在2-羟甲基-噁唑-4-羧酸乙酯(345mg，2.02mmol)在干CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入Et3N(0.40mL，2.87mmol)，随后加入DMAP(25mg，0.20mmol)和Ms-Cl(0.20mL，2.60mmol)。在0℃温度下搅拌2小时后，用水(5mL)淬灭反应。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(1∶2→1∶1EA-Hept)，得到的黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1EA-Hept)＝0.23。LC-MS-条件01：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝249.94。
2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羧酸乙酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，将1-(1H-吡唑-5-基)乙-1-酮盐酸盐(99mg，0.64mmol)和K2CO3(448mg，3.21mmol)在丙酮(4.0mL)中的溶液加入到2-甲磺酰基氧基甲基-噁唑-4-羧酸乙酯(160mg，0.64mmol)和TBAB(41mg，0.13mmol)在干丙酮(9.0mL)中的溶液中。在rt温度下搅拌2天后，减压去除溶剂。残留物在水和EA间分层，两层被分开，用EA萃取水溶液层两次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(2∶1 hept-EA)，得到的淡黄色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶2 hept-EA)＝0.33.LC-MS-条件02：tR＝0.80分钟，[M+H]+＝263.97。
2-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羧酸乙酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，将K2CO3(356mg，2.55mmol)加入到2-甲磺酰基氧基甲基-噁唑-4-羧酸乙酯(127mg，0.51mmol)、TBAB(33mg，0.10mmol)和4-溴-1H-吡唑(76mg，0.51mmol)在丙酮(5.0mL)中的溶液中。在rt温度下搅拌2小时后，减压去除溶剂。残留物在水和EA间分层，两层被分开，用EA萃取水溶液层两次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂，得到的橙色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.27.LC-MS-条件02：tR＝0.84分钟，[M+H]+＝299.96。
2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羰基叠氮化物：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，将1N NaOH(2.5mL，2.5mmol)加入到2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羧酸乙酯(137mg，0.52mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中，反应混合物在rt温度下搅拌3小时。将反应混合物倒入1N HCl(23mL)中，用EA(50mL)萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压去除溶剂，得到的深棕色泡沫状的粗品2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羧酸。LC-MS-条件02：tR＝0.64分钟，[M+H]+＝236.13。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，在粗品2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羧酸在甲苯(5.0mL)中的悬浮液加入一滴DMF，随后加入草酰氯(0.08mL，0.94mmol)，将得到的黄色溶液在rt温度下搅拌4小时。减压去除溶剂(与甲苯共蒸发)，得到的粗品2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-酰氯。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将上述获得的粗品2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-酰氯溶液溶解于干丙酮(5.0mL)中。将溶液冷却至0℃，逐滴加入叠氮化钠(85mg，1.30mmol)在H2O(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物在rt温度下搅拌30分钟，减压将反应混合物浓缩，将残留物溶解于CH2Cl2，过滤。减压浓缩过滤物，得到的橙色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.78分钟，[M+H]+＝261.01。
[2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将溶于二甲苯(2.0mL)的2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羰基叠氮化物(165mg，0.63mmol)溶液加热至140℃，加热5分钟。然后加入叔丁醇(0.60mL，6.40mmol)，将反应混合物在140℃温度下，进一步搅拌5分钟。减压去除溶剂。残留物用FC纯化(9∶1→2∶1hept-EA)，得到淡黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.33。LC-MS-条件02：tR＝0.87分钟[M+H]+＝306.99。
[2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-基]-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基甲酸叔丁酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸(90mg，0.37mmol)在甲苯(2.0mL)中的悬浮液中加入一滴DMF，然后加入草酰氯(0.11mL，1.25mmol)，将得到的黄色溶液在rt温度下搅拌2小时。然后减压去除溶剂(与甲苯共蒸发)，得到2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-酰氯。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，将[2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(76mg，0.25mmol)在THF(1.0mL)中的溶液添加到NaH(27mg，0.61mmol)在THF(0.5mL)的悬浮液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌5分钟，然后在rt温度下搅拌30分钟。然后冷却至0℃，然后逐滴加入上述制备的2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-酰氯在THF(1.0mL)的溶液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后在rt温度下搅拌16小时。加入水，用EA萃取水溶液层数次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(6∶4 hept-EA)，得到的黄色油状的标题化合物。TLC：rf(6∶4hept-EA)＝0.20。LC-MS-条件02：tR＝1.11分钟，[M+H]+＝534.30。
2-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羰基叠氮化物：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，将1N NaOH(2.5mL，2.5mmol)加入2-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羧酸乙酯(153mg，0.51mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中，将反应混合物在rt温度下搅拌1小时。将反应混合物倒入1N HCl中，用EA萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压去除溶剂，得到的淡黄色固体状的2-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羧酸粗品。LC-MS-条件02：tR＝0.72分钟，[M+H]+＝271.89。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，在上述获得的2-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羧酸在甲苯(5.0mL)中的悬浮液中加入一滴DMF，然后加入草酰氯(0.08mL，0.93mmol)，将得到的黄色溶液在rt温度下搅拌3小时。然后减压去除溶剂(与甲苯共蒸发)，得到粗品2-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-酰氯。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将上述获得的粗品2-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-酰氯溶液溶解于干丙酮(5.0mL)中。将溶液冷却至0℃，然后逐滴加入叠氮化钠(41mg，0.62mmol)在H2O(0.5mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在rt下搅拌30分钟。减压浓缩混合物。残留物溶解于CH2Cl2，过滤。减压浓缩过滤物，得到的棕色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.86分钟。
[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-甲醇：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在-78℃，将N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(4.41mL，29.06mmol)逐滴加入到可商购的2-甲基-2-噻吩-2-基-[1，3]二氧戊环(5.00g，28.49mmol)在THF(145.0mL)中的溶液中，随后加入n-BuLi(18.14mL的1.6M正己烷溶液，29.06mmol)，将温度保持在-78℃。将反应混合物在-78℃温度下搅拌2小时，而后逐滴加入DMF(6.74mL，87.22mmol)。去掉冷却浴，将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和NaH4Cl(200mL)水溶液中，用EA(2×200mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂，得到的黄色油状的粗品5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-甲醛。LC-MS-条件02：tR＝0.87分钟；[M+AcCN]+＝240.32。将粗品材料在惰性气体(N2)存在下溶解于MeOH(51.2mL)，在0℃温度下，20分钟内，分批加入NaBH4(1.35g，34.19mmol，分为五等份)。在rt温度下将反应混合物搅拌45分钟。将反应混合物倒入水(90mL)中，用EA(2×225mL)萃取水溶液层。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(50∶50hept-EA)，得到标题化合物：TLC：rf(50∶50hept-EA)＝0.40.LC-MS-条件02：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝201.46。
[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙腈：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，在[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-甲醇(10.00g，49.94mmol)在干CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入Et3N(9.04mL，64.92mmol)，随后加入DMAP(610mg，4.99mmol)和Ms-Cl(4.65mL，59.92mmol)。在rt温度下搅拌2小时后，用水(200mL)淬灭反应。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压去除溶剂，得到的黄色油状的粗品2-(5-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环。在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在粗品2-(5-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环在DMSO(400mL)中的溶液中加入氰化钠(9.07g，185.09mmol)，反应混合物在80℃下搅拌1小时。加入水(400mL)以冷却反应混合物，用EA(2×500mL)萃取获得的产物。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(60∶40hept-EA)，得到标题化合物。TLC：rf(60∶40 hept-EA)＝0.34。LC-MS-条件02：tR＝0.89分钟。
[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，将KOH(1.43g，25.54mmol)加入到[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙腈(2.67g，12.77mmol)在MeOH和H2O(11mL)的1∶1混合物的溶液中。回流搅拌1.5小时，用乙醚洗涤已冷却的反应混合物。用1M HCl将水相小心地酸化至pH为4-5，用CH2CL2萃取产物几次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。得到的棕色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.79分钟。
3-羟基-2-{2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酰氨基}-丙酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酸(1.25g，5.48mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中顺序加入DMAP(135mg，1.10mmol)、HOBT(1.07g，6.80mmol)、EDC(2.68g，13.69mmol)和DIPEA(3.85mL，21.9mmol)。在rt温度下搅拌1小时后，加入丝氨酸甲酯盐酸盐(913g，5.75mmol)，将混合混合物在rt温度下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液，用CH2Cl2萃取混合物两次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(1000∶25∶2CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到的橙色油状的标题化合物。TLC：rf(EA)＝0.3.LC-MS-条件01：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝329.94。
2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基甲基]-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，将3-羟基-2-{2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙酰氨基}-丙酸甲酯(470mg，1.43mmol)在干THF(5mL)中的溶液加入到(甲氧基羰基氨磺酰)三乙基氢氧化铵(455mg，1.83mmol)在干THF(10mL)中的溶液中，将得到的悬浮液在0℃温度下搅拌20分钟，随后在rt温度下搅拌15分钟。将反应混合物在回流状态下搅拌1小时。然后将混合物冷却至rt，过滤。用乙醚和EA洗涤滤饼。减压浓缩滤液。残留物用FC纯化(1∶1→1∶0EA-Hept)，得到的黄色油状的标题化合物。TLC：rf(EA)＝0.6.LC-MS-条件02：tR＝0.70分钟，[M+H2O+H]+＝329.90。
2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将环六亚甲基四胺(273mg，1.92mmol)和DBU(0.29mL，1.92mmol)加入到溴化铜(II)(429mg，1.92mmol)在脱氧的干CH2Cl2(2.0mL)中的搅拌的悬浮液中。20分钟后，加入2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基甲基]-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯在CH2Cl2(5.0mL)中的脱氧溶液，将反应混合物在rt温度下搅拌2小时。减压去除溶剂，残留物在EA(60mL)和40mL饱和NH4Cl水溶液与25％NH4OH水溶液的1∶1混合物间分层。用EA(40mL)萃取水溶液层，用40mL饱和NH4Cl水溶液与25％NH4OH水溶液的1∶1混合物洗涤合并的有机层，然后用10％柠檬酸(40mL)、饱和NaHCO3水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(2∶1→1∶4hept-EA)，得到的淡黄色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶3hept-EA)＝0.40。LC-MS-条件01：tR＝0.88分钟，[M+H]+＝309.98。
2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噁唑-4-羧酸：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，在2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯(570mg，1.84mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入1N NaOH(10mL，10.00mmol)，反应混合物在rt温度下搅拌1小时。将反应混合物倒入1N HCl(20mL)中，用EA(20mL)萃取两次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂，得到的棕色固体状的标题化合物和2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基甲基]-噁唑-4-羧酸。
2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噁唑-4-羰基叠氮化物：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在上述获得的2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噁唑-4-羧酸和2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基甲基]-噁唑-4-羧酸(525mg)的混合物在甲苯(17mL)中的悬浮液中加入一滴DMF，然后加入草酰氯(0.19mL，2.13mmol)，将得到的黄色溶液在rt温度下搅拌2小时。然后减压去除溶剂(与甲苯共蒸发)，得到2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噁唑-4-酰氯和2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基甲基]-噁唑-4-酰氯的混合物。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噁唑-4-酰氯和2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基甲基]-噁唑-4-酰氯的粗混合物在干丙酮(12.0mL)中的溶液冷却至0℃，在1小时内，加入叠氮化钠(262mg，3.98mmol)在H2O(1.4mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌45分钟。减压(与甲苯共蒸发)浓缩混合物，然后将其溶于CH2Cl2，过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物(LC-MS-条件01：tR＝0.85分钟，[M+H]+＝276.91)，和棕色固体状的2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基甲基]-噁唑-4-羰基叠氮化物(LC-MS-条件01：tR＝0.91分钟，[M+H]+＝320.92)。
2-(3-溴-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在3’-溴苯乙酮(4.67mL，33.89mmol)在乙二醇(36.4mL)中的溶液中加入原甲酸三甲酯(7.58mL，69.14mmol)，随后加入LiBF4(648mg，6.78mmol)。反应混合物95℃加热3.5小时。再将反应混合物冷却至rt，混合物在乙醚(100mL)和饱和Na2CO3(25mL)水溶液之间分层。层被分开，用乙醚(50mL)萃取水溶液层两次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(9∶1 hept-EA)，得到的深黄色油状的标题化合物。TLC：rf(9∶1 hept-EA)＝0.44。LC-MS-条件02：tR＝1.00分钟。
[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在2-(3-溴-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环(3.620g，14.89mmol)、2-二-叔丁基膦-2’-甲基联苯(931mg，2.98mmol)、磷酸钾一水合物(11.063g，52.12mmol)和醋酸钯(II)(334mg，1.49mmol)在甲苯(74mL)中的悬浮液中加入乙酰乙酸乙酯(2.45mL，19.36mmol)。将反应混合物在90℃加热2小时，随后在100℃加热4小时。将反应混合物冷却至rt，加入水(100mL)，混合物在rt温度下搅拌30分钟。有机层被分开，用5％的NaCl水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(4∶1 hept-EA)，得到的橙色油状的标题化合物。TLC：rf(4∶1hept-EA)＝0.37。LC-MS-条件02：tR＝0.96分钟，[M+H]+＝251.21。
[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-乙酸：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，在[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(3.27g，13.07mmol)在THF(131mL)中的溶液中加入1N NaOH(64mL，64.00mmol)，将反应混合物搅拌1小时过夜。用1N HCl小心地将反应混合物酸化至pH 5-6，用EA(200mL)萃取两次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂，得到的棕色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.79min。
[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-乙酸叔丁酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，在二环己基胺(1.03mL，5.18mmol)在甲苯(30mL)中的脱气溶液中加入n-BuLi(2.07mL的2.5M己烷溶液，5.18mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。逐滴加入乙酸叔丁酯(0.59mL，4.40mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌50分钟。在此溶液中加入2-(3-溴-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环(972mg，4.00mmol)和{[P(t-Bu)3]PdBr}2(25mg，0.03mmol)的脱气悬浮液。将反应混合物在rt温度下搅拌5小时。通过旋转蒸发将反应体积减少一半。用饱和NH4Cl(30mL)水溶液洗涤浓缩的溶液。在水溶液和有机层之间形成大量的沉淀。有机层被分离，用乙醚(5×20mL)洗涤水溶液层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(9∶1hept-EA)，得到的黄色油状的标题化合物。TLC：rf(9∶1hept-EA)＝0.26。LC-MS-条件02：tR＝1.05分钟。
(3-乙酰基-苯基)-乙酸：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-乙酸叔丁酯(268mg，0.96mmol)在TFA(3.89mL)中的溶液在rt温度下搅拌45分钟。减压去除溶剂，残留物在CH2Cl2(25mL)和1N NaOH(10mL)之间被分层。层被分离，用1N HCl酸化水溶液层，用CH2Cl2(25mL)萃取两次。用Na2SO4干燥合并有机层，过滤，减压去除溶剂，得到的白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.73分钟。
3-羟基-2-{2-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-乙酰氨基}-丙酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-乙酸(2.20g，9.90mmol)在CH2Cl2(100mL)中的的溶液中依次加入DMAP(301mg，2.47mmol)，HOBT(1.61g，11.90mmol)，EDC(4.74g，24.75mmol)和DIPEA(6.78mL，39.60mmol)。在rt温度下搅拌30分钟后，加入丝氨酸甲酯盐酸盐(1.62g，10.39mmol)，反应混合物在rt温度下搅拌过夜。加入水(100mL)，用CH2Cl2(100mL)萃取混合物两次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(97∶3EA-MeOH)，得到的棕色油状的标题化合物。TLC：rf(97∶3EA-MeOH)＝0.45。LC-MS-条件02：tR＝0.74分钟；[M+H]+＝324.41。
2-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苄基]-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，将3-羟基-2-{2-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-乙酰氨基}-丙酸甲酯(2.30g，7.11mmol)在干THF(28.5mL)中的溶液加入到(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(2.09g，8.50mmol)在干THF(28.5mL)中的溶液中，得到的悬浮液在0℃下搅拌25分钟。然后将反应混合物在回流状态下搅拌1小时。将混合物冷却至rt，过滤。用乙醚和EA洗涤滤饼，减压浓缩滤液。残留物用FC纯化(7∶3EA-Hept)，得到的黄色油状的标题化合物。TLC：rf(7∶3EA-Hept)＝0.34。
2-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苄基]-噁唑-4-羧酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将环六亚甲基四胺(1.10g，7.79mmol)和DBU(1.17mL，7.75mmol)加入到溴化铜(II)(1.73g，7.75mmol)在脱氧的干CH2Cl2(15mL)中的搅拌的悬浮液中。20分钟后，加入2-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苄基]-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯(951mg，3.12mmol)在CH2Cl2(15.0mL)中的脱氧溶液，反应混合物在rt温度下搅拌45分钟。减压去除溶剂，残留物在EA(50mL)和50mL饱和NH4Cl水溶液和25％NH4OH水溶液的1∶1混合溶液之间分层。用EA(50mL)萃取水溶液层，用50mL饱和NH4Cl水溶液和25％NH4OH水溶液的1∶1混合溶液洗涤合并的有机层，随后依次用10％柠檬酸(50mL)，饱和NaHCO3水溶液(50mL)盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(1∶1hept-EA)，得到的淡黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 hept-EA)＝0.37。LC-MS-条件02：tR＝0.93分钟，[M+H]+＝304.34。
2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-羧酸甲酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在2-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苄基]-噁唑-4-羧酸甲酯(383mg，1.26mmol)在THF(21.5mL)中的溶液中加入1N HCl(3.4mL)，反应混合物在rt温度下搅拌过夜。加入水，用EA(25mL)萃取反应混合物两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压去除溶剂，得到的白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.88分钟，[M+AcCN+H]+＝301.25。
2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-羧酸：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，在2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-羧酸甲酯(330mg，1.27mmol)在THF(12mL)中的溶液中加入1N NaOH(6mL，6.00mmol)，反应混合物在rt温度下搅拌1小时。将反应混合物倒入1NHCl中，用EA萃取两次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂，得到的无色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.78分钟，[M+AcCN+H]+＝287.05。
2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-羰基叠氮化物：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-羧酸(314mg，1.28mmol)在甲苯(12.8mL)中的悬浮液中加入一滴DMF，然后加入草酰氯(0.14mL，1.54mmol)，将得到的黄色溶液在rt温度下搅拌1小时。然后减压去除溶剂(与甲苯共蒸发)，得到2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-酰氯。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-酰氯在干丙酮(13.5mL)中的溶液冷却至0℃，然后逐滴加入叠氮化钠(210mg，3.20mmol)在H2O(1.7mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。减压(与甲苯共蒸发)浓缩混合物，然后将其溶解于CH2Cl2，过滤。减压浓缩滤液，得到的橙色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.91分钟；[M+AcCN+H]+＝312.31。
[2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-羰基叠氮化物(240mg，0.89mmol)在二甲苯(5.0mL)中的溶液加热至140℃5分钟。然后加入叔丁醇(0.83mL，8.88mmol)，将反应混合物进一步在140℃温度下搅拌5分钟。减压去除溶剂。残留物用FC纯化(7∶3 hept-EA)，得到的淡白色固体状的标题化合物。TLC：rf(7∶3 hept-EA)＝0.29。LC-MS-条件02：tR＝1.00分钟，[M+H]+＝317.28。
[2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-基]-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-氨基甲酸叔丁酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在反式-4-(三氟甲基)肉桂酸(20mg，0.10mmol)在甲苯(1.0mL)中的悬浮液中加入一滴DMF，然后加入草酰氯(0.02mL，0.23mmol)，将得到的黄色溶液在rt温度下搅拌30分钟。然后减压去除溶剂(与甲苯共蒸发)，得到3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氯。
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，将[2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.05mmol)在THF(1.0mL)中的溶液添加到NaH(5mg，0.12mmol)在THF(0.5mL)中的悬浮液中。将得到的悬浮液在0℃下搅拌5分钟，然后在rt温度下搅拌30分钟。然后冷却至0℃，然后逐滴加入上述制备的3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氯在THF(1.0mL)中的溶液。将得到的悬浮液在0℃下搅拌5分钟，然后在rt温度下搅拌30分钟。加入水，用EA萃取水溶液层数次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。得到的黄色油状的标题化合物。TLC：rf(6∶4 hept-EA)＝0.20。LC-MS-条件02：tR＝1.17分钟，[M+H]+＝515.82。
2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-硫代乙酰胺：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将六甲基二硅硫烷(8.9mL，42.31mmol)逐滴加入到NaOMe(2.35g，42.31mmol)在干DMF(35mL)中的溶液中，将反应混合物在rt温度下搅拌15分钟。然后将深蓝色溶液加入到[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-乙腈(3.27g，16.93mmol)在DMF(30mL)中的溶液中，将反应混合物在rt温度下搅拌2天。然后加入水(100mL)，用EA(100mL)萃取混合物两次。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(1∶1hept-EA)，得到的黄色油状的标题化合物。LC：rf(1∶1 hept-EA)＝0.35。LC-MS-条件02：tR＝0.81分钟，[M+H]+＝244.38。
2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-硫代乙酰胺(2.88g，11.83mmol)和溴代丙酮酸乙酯(1.74mL，11.83mmol)在乙醇(34.0mL)中的溶液在回流状态下搅拌16小时。减压去除溶剂，将残留物溶解于EA(150mL)，用7％的NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(1∶1 hept-EA)，得到的橙色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.24。LC-MS-条件02：tR＝0.93分钟，[M+H]+＝296.37。
2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噻唑-4-羧酸：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将1N NaOH(16mL，16.00mmol)加入到2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(2.20g，7.46mmol)在THF(32mL)中的溶液中，将反应混合物在rt温度下搅拌16小时。将反应混合物倒入1N HCl中，用EA萃取两次。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压去除溶剂，得到的深棕色泡沫状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.78分钟，[M+H]+＝268.08。
[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噻唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，将Et3N(1.17mL，8.90mmol)和DPPA(1.65mL，7.66mmol)加入到2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噻唑-4-羧酸(1.95g，7.29mmol)在甲苯(20mL)和叔丁醇(10.3mL)的混合物中的溶液，在rt温度下搅拌5分钟后，将反应混合物在90℃温度下搅拌2小时。然后加入氯化亚铜(112mg，1.09mmol)，将反应混合物在回流状态下搅拌1小时。将反应冷却至rt，加入EA(50mL)，然后添加NaHCO3(50mL)。用EA(50mL)萃取水溶液层两次，用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(6∶4 hept-EA)，得到的橙色油状的标题化合物。TLC：rf(6∶4 hept-EA)＝0.35。LC-MS-条件02：tR＝1.02分钟，[M+H]+＝339.42。
1-[5-(4-氨基-噻唑-2-基甲基)-噻吩-2-基]-乙酮盐酸盐：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，在[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噻唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.22mmol)在干CH2Cl2(2.2mL)中的溶液中加入HCl(0.55mL的4M二氧六环溶液，2.22mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物在rt温度下搅拌16小时。减压去除溶剂，得到的淡棕色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.71分钟，[M+AcCN+H]+＝280.14。
2-呋喃-2-基-2-甲基-[1，3]二氧戊环：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在1-呋喃-2-基-乙酮(50.00g，454.0mmol)在乙二醇(500.0mL)中的溶液中加入原甲酸三甲酯(100.0mL，908.0mmol)，随后加入LiBF4(7.00g，75mmol)。将反应混合物在95℃加热过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(500mL)，用EA(500mL)萃取混合物两次。用盐水(2×250mL)洗涤有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤，减压去除溶剂。残留物通过蒸馏(11mbar，71-73℃)纯化，得到的无色油状的标题化合物。
[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基]-甲醇：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在-78℃温度下，向n-BuLi(14.6mL的1.6M正己烷溶液，23.35mmol)在THF(21mL)中的溶液中逐滴加入2-呋喃-2-基-2-甲基-[1，3]二氧戊环(3.00g，19.46mmol)在THF(6.0mL)中的溶液。反应混合物在-78℃温度下搅拌1小时，随后逐滴加入DMF(4.52mL，58.38mmol)。反应混合物在-78℃温度下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)，用EA(2×50mL)萃取混合物。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂，得到5.91g的橙色油状的粗品5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-呋喃-2-甲醛。LC-MS-条件02：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝183.23。在惰性气体(N2)存在下，将粗产物溶解于MeOH(59.0mL)中，在0℃下，在20分钟内，分批加入NaBH4(1.53g，38.92mmol，分成五等份)。将反应混合物在rt温度下搅拌45分钟。将反应混合物倒入水(80mL)中，用EA(2×60mL)萃取水溶液层。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(50∶50 hept-EA)，得到标题化合物：TLC：rf(50∶50 hept-EA)＝0.27。LC-MS-条件02：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝185.28。
2-(5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，将Et3N(3.44mL，22.80mmol)加入到[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基]-甲醇(3.50g，19.00mmol)在干CH2Cl2(35.0mL)中的溶液中，然后加入DMAP(232mg，1.90mmol)和Ms-Cl(1.77mL，22.80mmol)。在rt温度下搅拌2小时后，用水(40mL)淬灭反应混合物，用CH2Cl2(40mL)萃取，用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(8∶2∶0.1hept-EA-Et3N)，得到的黄色油状的标题化合物：TLC：rf(4∶1hept-EA)＝0.35。
[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基]-乙腈：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在2-(5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环(2.37mg，11.68mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中加入氰化钠(2.29g，46.72mmol)，将反应混合物在80℃搅拌45分钟。将水(100mL)加入到已冷却的反应混合物中，用EA(2×100mL)萃取产物。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(2∶1 hept-EA)，得到的黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.83分钟。
2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基]-硫代乙酰胺：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将六甲基二硅硫烷(9.45mL，45.07mmol)逐滴加入到NaOMe(2.51g，45.07mmol)在干DMF(40mL)中的溶液中，将反应混合物在rt温度下搅拌15分钟。然后将此深蓝色溶液加入到[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基]-乙腈(3.48g，18.03mmol)在DMF(30mL)中的溶液中，反应混合物在rt温度下搅拌16小时。然后加入水(300mL)，用EA(300mL)萃取混合物两次。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(6∶4hept-EA)，得到的黄色油状的标题化合物。TLC：rf(6∶4 hept-EA)＝0.18。LC-MS-条件02：tR＝0.74分钟，[M+H]+＝228.44。
2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基]-硫代乙酰胺(3.20g，14.06mmol)和溴代丙酮酸乙酯(2.07mL，14.06mmol)在乙醇(40mL)中的溶液在回流状态下搅拌30分钟。减压去除溶剂，将残留物溶解于EA(150mL)中，用7％饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(1∶1 hept-EA)，得到的橙色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.24。LC-MS-条件02：tR＝0.86分钟，[M+H]+＝280.30。
2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-噻唑-4-羧酸：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，在2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(1.71g，6.13mmol)在THF(26mL)中的溶液中加入1N NaOH(13mL，13.00mmol)，反应混合物在rt温度下搅拌16小时。将反应混合物倒入1N HCl中，用EA萃取两次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂，得到的深棕色泡沫状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.71分钟，[M+H]+＝252.29。
[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-噻唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在rt温度下，在2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-噻唑-4-羧酸(1.00g，3.98mmol)在甲苯(10.8mL)和叔丁醇(5.6mL)的混合物中的溶液中加入Et3N(0.64mL，4.58mmol)和DPPA(0.90mL，4.18mmol)。在rt温度下搅拌5分钟后，将反应混合物在90℃下搅拌2小时。然后加入氯化亚铜(61mg，0.60mmol)，反应混合物在回流状态下搅拌1小时。将反应冷却到rt，加入EA(50mL)，然后加入NaHCO3(50mL)。用EA(50mL)萃取水溶液层两次，用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(6∶4 hept-EA)，得到的橙色油状的标题化合物。TLC：rf(6∶4 hept-EA)＝0.32。LC-MS-条件02：tR＝0.97分钟，[M+H]+＝323.37。
1-[5-(4-氨基-噻唑-2-基甲基)-呋喃-2-基]-乙酮盐酸盐：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，在[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-噻唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(167mg，0.52mmol)在干CH2Cl2(5.2mL)中的溶液中加入HCl(1.3mL的4M二氧六环溶液，5.18mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物在rt温度下搅拌16小时。减压去除溶剂。LC-MS-条件02：tR＝0.65分钟，[M+H]+＝223.36。
2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸：
以3-氧代-3-间-甲苯基-丙酸乙酯起始，依次按照通用方法F、G和E进行制备。LC-MS-条件02：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝218.46。
5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸：
以3-氟-苯甲醛起始，依次按照通用方法R、T、U、V和E进行制备。LC-MS-条件01：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝224.38。
5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸：
以4-氟-苯甲酸起始，依次按照通用方法K、J、I、H和E进行制备。LC-MS-条件02：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝249.04。
2-乙基-5-苯基-噁唑-4-羧酸：
以3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯起始，依次按照通用方法J、I、H和E进行制备。LC-MS-条件02：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝218.19。
2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸：
以苯甲醛起始，依次按照通用方法R、S和E进行制备。LC-MS-条件02：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝246.69。
5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸：
以3-氯-苯甲酸起始，依次按照通用方法K、F、G和E进行制备。LC-MS-条件02：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝238.06。
制备实施例：
实施例1：
[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯：
以{2-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁基]-噁唑-4-基}-氨基甲酸2-氯-苄酯起始，按照通用方法L进行制备。
LC-MS-条件02：tR＝1.01分钟；[M+H]+＝351.10。
实施例2：
5-苯基-噁唑-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，在[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-(5-苯基-噁唑-4-羰基)-氨基甲酸叔丁酯(31mg，0.06mmol)在干CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.05mL，0.64mmol)。在rt温度下搅拌16小时后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用HPLC纯化，得到的淡棕色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 hept-EA)＝0.35。LC-MS-条件02：tR＝1.02分钟，[M+H]+＝354.25。
实施例3：
[2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羰基叠氮化物(129mg，0.50mmol)在二甲苯(2.0mL)中的溶液加热至140℃5分钟。然后加入2-氯苄醇(144mg，1.00mmol)，将反应混合物在140℃温度下进一步搅拌5分钟。减压去除溶剂。残留物用FC纯化(9∶1-＞2∶1hept-EA)，得到的淡黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 hept-EA)＝0.31。LC-MS-条件02：tR＝0.99分钟，[M+H]+＝375.19。
实施例4：
[2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-羰基叠氮化物(100mg，0.39mmol)在二甲苯(2.0mL)中的溶液加热至140℃5分钟。然后加入2-氯苄醇(558mg，3.87mmol)，将反应混合物在140℃进一步搅拌5分钟。减压去除溶剂。残留物用FC纯化(4∶1 hept-EA)，得到的白色固体状的标题化合物。TLC：rf(4∶1 hept-EA)＝0.30.LC-MS-条件02：tR＝1.10分钟[M+H]+＝373.23。
实施例5：
2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-基]-酰胺：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，在[2-(5，5-二氟-己基)-噁唑-4-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羰基)-氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.06mmol)在干CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.05mL，0.65mmol)。在rt温度下搅拌16小时后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，CH2Cl2(3×10mL)萃取，用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用HPLC纯化，得到的淡棕色固体状的标题化合物。TLC：rf(4∶1 hept-EA)＝0.21。LC-MS-条件02：tR＝1.17分钟，[M+H]+＝404.43。
实施例6：
2-甲基-5-间-苄基-噁唑-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，在(2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羰基)-[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.10mmol)在干CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.08mL，1.07mmol)。在rt温度下搅拌16个小时后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用HPLC纯化，得到的无色油状的标题化合物。TLC：rf(6∶4 hept-EA)＝0.26。LC-MS-条件02：tR＝1.08分钟，[M+H]+＝382.50。
实施例7：
5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，在[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)在干CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.05mL，0.64mmol)。在rt温度下搅拌3个小时后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用HPLC纯化，得到的无色油状的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝0.99分钟，[M+H]+＝388.04。
实施例8：
5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，在[5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.09mmol)在干CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.07mL，0.90mmol)。在rt温度下搅拌4个小时后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用HPLC纯化，得到的白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝1.00分钟，[M+H]+＝372.04。
实施例9：
2-乙基-5-苯基-噁唑-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，在(2-乙基-5-苯基-噁唑-4-羰基)-[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.09mmol)在干CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.07mL，0.90mmol)。在rt温度下搅拌4个小时后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用HPLC纯化，得到的白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝1.05分钟，[M+H]+＝382.12。
实施例10：
[2-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羰基叠氮化物(152mg，0.51mmol)在二甲苯(2.0mL)中的溶液加热至140℃，加热5分钟。然后加入2-氯苄醇(147mg，1.02mmol)，将反应混合物在140℃温度下进一步搅拌30分钟。减压去除溶剂。残留物用FC纯化(9∶1-＞2∶1 hept-EA)，得到白色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.31。LC-MS-条件02：tR＝1.04分钟[M+H]+＝410.90。
实施例11：
[2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-4-氟-苄酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羰基叠氮化物(26mg，0.10mmol)在二甲苯(0.5mL)中的溶液加热至140℃，加热5分钟。然后加入2-氯苄醇(33mg，0.20mmol)，将反应混合物在140℃温度下进一步搅拌5分钟。减压去除溶剂。残留物用FC纯化(9∶1-＞2∶1 hept-EA)，得到淡黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.33。LC-MS-条件01：tR＝0.95分钟[M+H]+＝392.99。
实施例12：
[2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸3-甲氧基-苄酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羰基叠氮化物(51mg，0.20mmol)在二甲苯(1.0mL)中的溶液加热至140℃，加热5分钟。然后加入3-甲氧基苯甲醇(55mg，0.39mmol)，将反应混合物在140℃温度下进一步搅拌5分钟。减压去除溶剂。残留物用FC纯化(9∶1-＞2∶1 hept-EA)，得到淡黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 hept-EA)＝0.32。LC-MS-条件05b：tR＝0.65分钟[M+H]+＝370.94。
实施例13：
[2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸4-三氟甲基-苄酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-羰基叠氮化物(54mg，0.21mmol)在二甲苯(1.0mL)中的溶液加热至140℃，加热5分钟。然后加入4-(三氟甲基)苄醇(75mg，0.42mmol)，将反应混合物在140℃温度下进一步搅拌5分钟。减压去除溶剂。残留物用FC纯化(9∶1-＞2∶1 hept-EA)，得到淡黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 hept-EA)＝0.29。LC-MS-条件07：tR＝1.42分钟[M+H]+＝409.20。
实施例14：
[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噁唑-4-羰基叠氮化物和2-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基甲基]-噁唑-4-羰基叠氮化物(138mg)的混合物在二甲苯(0.5mL)中的溶液加热至140℃，加热5分钟。然后加入2-氯苄醇(144mg，1.00mmol)，将反应混合物在140℃温度下进一步搅拌5分钟。减压去除溶剂。残留物用FC纯化(20∶1-＞2∶1 hept-EA)，然后用制备HPLC纯化，得到白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件07：tR＝1.50分钟，[M+H]+＝391.10。
实施例15：
[2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸3-三氟甲氧基-苄酯：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，将2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-羰基叠氮化物(100mg，0.37mmol)在二甲苯(2.0mL)中的溶液加热至140℃，加热5分钟。然后加入3-(三氟甲氧基)苯甲醇(711mg，3.70mmol)，将反应混合物在140℃温度下进一步搅拌5分钟。减压去除溶剂。残留物用FC纯化(9∶1-＞3∶7 hept-EA)，然后用制备HPLC纯化，得到白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝1.09分钟，[M+H]+＝434.88。
实施例16：
2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸[2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-基]-酰胺：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，在[2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-基]-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基甲酸叔丁酯(13mg，0.02mmol)在干CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.08mL，1.00mmol)。在rt温度下搅拌16小时后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(5∶1-＞3∶1hept∶EA)，得到的白色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 hept-EA)＝0.34.LC-MS-条件02：tR＝1.08分钟，[M+H]+＝433.89。
实施例17：
(E)-N-[2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在0℃温度下，在[2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-基]-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.05mmol)在干CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.04mL，0.50mmol)。在rt温度下搅拌16小时后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，CH2Cl2(3×10mL)萃取，用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(6∶4 hept∶EA)，得到的橙色油状的标题化合物。TLC：rf(6∶4 hept-EA)＝0.24.LC-MS-条件02：tR＝1.09分钟，[M+H]+＝415.12。
实施例18：
5-苯基-噁唑-4-羧酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噻唑-4-基]-酰胺：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在室温，在5-苯基-1，3-噁唑-4-羧酸(40mg，0.21mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中依次加入DMAP(6mg，0.05mmol)、HOBt(34mg，0.25mmol)、EDC.HCl(101mg，0.53mmol)和DIPEA(0.14mL，0.85mmol)，将所得到的混合物在rt温度下搅拌15分钟。然后将该溶液加入到1-[5-(4-氨基-噻唑-2-基甲基)-噻吩-2-基]-乙酮盐酸盐(58mg，0.21mmol)在干CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中，将反应混合物在rt温度下搅拌2天。然后加入CH2Cl2(20mL)，用盐水(15mL)洗涤有机相。然后用MgSO4干燥有机相，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(1∶1 hept∶EA)，随后用HPLC纯化，得到的黄色固体状的标题化合物。LC-MS-条件05：tR＝0.98分钟，[M+H]+＝410.16。
实施例19：
5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噻唑-4-基]-酰胺：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸(57mg，0.24mmol)在CH2Cl2(2.4mL)中的溶液中依次加入DMAP(7mg，0.06mmol)、HOBt(39mg，0.29mmol)、EDC.HCl(114mg，0.60mmol)和DIPEA(0.16mL，0.96mmol)，将所得到的混合物在rt温度下搅拌30分钟。然后加入1-[5-(4-氨基-噻唑-2-基甲基)-噻吩-2-基]-乙酮盐酸盐(66mg，0.24mmol)，将反应混合物在rt温度下搅拌2天。加入CH2Cl2(20mL)，用水(15mL)洗涤有机相，随后用盐水(15mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(6∶4 hept∶EA)，得到的黄色油状的标题化合物。TLC：rf(6∶4 hept-EA)＝0.19。LC-MS-条件02：tR＝1.18分钟，[M+H]+＝458.08。
实施例20：
5-苯基-噁唑-4-羧酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-噻唑-4-基]-酰胺：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在5-苯基-1，3-噁唑-4-羧酸(41mg，0.21mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中依次加入DMAP(6mg，0.05mmol)、HOBt(30mg，0.22mmol)、EDC.HCl(89mg，0.46mmol)和DIPEA(0.13mL，0.74mmol)，将所得到的混合物在rt温度下搅拌15分钟。然后将反应溶液加入到1-[5-(4-氨基-噻唑-2-基甲基)-噻吩-2-基]-乙酮盐酸盐(41mg，0.19mmol)在干CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中，将反应混合物在rt温度下搅拌16小时。加入CH2Cl2(20mL)，用水(15mL)洗涤有机相，随后用盐水(15mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(1∶1 hept∶EA)，得到的棕色泡沫状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 hept-EA)＝0.30。LC-MS-条件02：tR＝1.04分钟，[M+H]+＝394.37。
实施例21：
2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-噻唑-4-基]-酰胺：
在具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，惰性气体存在下(N2)，在2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸(50mg，0.23mmol)在CH2Cl2(2.3mL)中的溶液中依次加入DMAP(7mg，0.06mmol)、HOBt(37mg，0.28mmol)、EDC.HCl(110mg，0.58mmol)和DIPEA(0.16mL，0.92mmol)，将所得到的混合物在rt温度下搅拌1小时。然后加入1-[5-(4-氨基-噻唑-2-基甲基)-呋喃-2-基]-乙酮盐酸盐(51mg，0.23mmol)，将反应混合物在rt温度下搅拌16小时。加入CH2Cl2(20mL)，用水(15mL)洗涤有机相，随后用盐水(15mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压去除溶剂。残留物用FC纯化(1∶1hept∶EA)，得到的橙色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 hept-EA)＝0.28。LC-MS-条件02：tR＝1.11分钟，[M+H]+＝421.93。
II.生物学实验
体外试验
通过以下实验方法测定通式(1)化合物的ALX受体激动活性。
实验方法：
细胞内钙测定：
在生长培养基(GM)上培养表达重组人ALX受体和G-蛋白Gα16(HEK293-hALXR-Gα16)的细胞，使其汇合率达80％。用细胞解离液(Invitrogen，13151-014)从培养皿分离细胞，在rt温度下，在实验缓冲液(AB)(等量的Hank′s BSS(Gibco，14065-049)和不含苯酚红的DMEM(Gibco，11880-028))中1’000rpm离心5分钟，收集细胞。在补充1μM Fluo-4(AM)(Invitrogen，F14202)和20mM HEPES(Gibco，15630-056)的AB中，5％CO2存在下，37℃培养60分钟，洗涤细胞，悬浮于AB中。然后将细胞接种于384孔的FLIPR微孔板(Greiner，781091)，每个孔70μl中有50’000个细胞，在1’000rpm转速条件下离心1分钟，使细胞沉淀。使测试化合物在DMSO中的储备液浓度为10mM，将其放在AB中连续稀释，以满足激活剂量-效应曲线的要求。采用WKYMVm(Phoenix的多肽)作为激动剂对照。根据供应商的标准说明，采用FLIPR Tetra仪器(分子仪器)，添加4μl在DMSO中的10mM浓度的测试化合物，在所述实验前用实验缓冲液稀释，以获得需要的最终浓度。在lex＝488nm和lem＝540nm时，在测试化合物添加前后监测荧光变化。去基线后，输出添加化合物后高于基线的发射峰值。去基线值(添加AB)后，将值正常化至高水平控制(WKYMVm化合物，10nM最终浓度)。实施例中的化合物的激动活性(EC50值)如表1所示。
表1

Claims (15)

1.通式(1)的化合物，
其中
A表示苯基或杂环基团，其中所述基团的两个连接点处于1,3-排列；或A表示丙烷-1,3-二基；
E表示*-(C1-C4)烷基-O-,-CH＝CH-或
其中星号表示与R1连接的键；
Q表示O或S；
R3表示氢，(C1-C4)烷基或环丙基；
R1表示芳基基团，该基团为未取代基团、单-或双-取代基团，其中取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基和二-[(C1-C3)烷基]-氨基；
R2表示卤素、-CO-(C1-C3)烷基,-CF2-(C1-C3)烷基或-SO2-(C1-C3)烷基；和
X表示O或S；
其中，术语“芳基”是指苯基或萘基；以及
术语“杂环基团”是指5-或6-元环单环芳香环，包含1、2或3个独立选自氧、氮或硫的杂原子；
或这些化合物的盐。
2.根据权利要求1所述的通式(1)的化合物，其中
A表示噻吩-或吡唑基团，其中所述基团的两个连接点处于1,3-排列；
E表示*-CH2-O-或
其中星号表示与R1连接的键；
Q表示O或S；
R3表示氢，甲基或乙基；
R1表示苯基，该基团为未取代基团、单-或双-取代基团，其中取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基；
R2表示-CO-CH3或-CF2-CH3；和
X表示O；
或这些化合物的盐。
3.根据权利要求1所述的通式(1)的化合物，其中
A表示杂环基团，其中所述基团的两个连接点处于1,3-排列；
或这些化合物的盐。
4.根据权利要求1或3中任一项所述的通式(1)的化合物，其中
E表示*-CH2-O-或
其中星号表示与R1连接的键；
或这些化合物的盐。
5.根据权利要求2所述的通式(1)的化合物，其中
Q表示O；
或这些化合物的盐。
6.根据权利要求4所述的通式(1)的化合物，其中
Q表示O；
或这些化合物的盐。
7.根据权利要求6所述的通式(1)的化合物，其中
R3表示氢或(C1-C4)烷基；
或这些化合物的盐。
8.根据权利要求7所述的通式(1)的化合物，其中
R1表示苯基，该基团为未取代基团、单-或双-取代基团，其中取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基；
或这些化合物的盐。
9.根据权利要求1或3中任一项所述的通式(1)的化合物，其中
R2表示-CO-(C1-C3)烷基或-CF2-(C1-C3)烷基；
或这些化合物的盐。
10.根据权利要求8所述的通式(1)的化合物，其中
R2表示-CO-(C1-C3)烷基或-CF2-(C1-C3)烷基；
或这些化合物的盐。
11.根据权利要求1或3中任一项所述的通式(1)的化合物，其中
X表示O；
或这些化合物的盐。
12.根据权利要求10所述的通式(1)的化合物，其中
X表示O；
或这些化合物的盐。
13.根据权利要求1所述的通式(1)的化合物，其选自以下化合物：
[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯；
5-苯基-噁唑-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺；
[2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯；
[2-(5,5-二氟-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯；
2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[2-(5,5-二氟-己基)-噁唑-4-基]-酰胺；
2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺；
5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺；
5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺；
2-乙基-5-苯基-噁唑-4-羧酸[2-(5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺；
[2-(4-溴-吡唑基-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯；
[2-(3-乙酰基-吡唑基-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-4-氟-苄酯；
[2-(3-乙酰基-吡唑基-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸3-甲氧基-苄酯；
[2-(3-乙酰基-吡唑基-1-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸4-三氟甲基-苄酯；
[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯；
[2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸3-三氟甲氧基-苄酯；
2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸[2-(3-乙酰基-吡唑-1-基甲基)-噁唑-4-基]-酰胺；和
(E)-N-[2-(3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；
或这些化合物的盐。
14.药物组合物，其包括，作为活性成分的根据权利要求1所述的通式(1)的化合物或其药物学上可接受的盐，和至少一种治疗上无活性的辅料。
15.根据权利要求1所述的通式(1)化合物或其药物学上可接受的盐在制备预防或治疗选自以下疾病的药物中的应用：炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性疾病、HIV介导的逆转录病毒感染性疾病、心血管疾病、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒介导的疾病和淀粉样蛋白介导的疾病；或在制备调控免疫反应的药物中的应用。
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