JPS62234018A - 糖尿病併発症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、糖尿病併発症治療剤に関する。

発明の背景 糖尿病は種々の組織において機能障害を来すことが報告
されており、水晶体においては水晶体線維の膨潤・破壊
により混濁が発生しく白内障）１）−４入網膜において
は、毛細血管病・出血により剥離がおこり失明する危険
性がある（網膜症）　１）２）５）−１１）。角膜にお
いては上皮細胞の浮腫・欠落・再生速度の遅延がおこる
（角膜症、　１）２）１２）−１５）。腎臓においても
乳頭の萎縮・糸球体及び細動脈の異常を来し、蛋白尿や
腎肥大がおこる原因となる（腎疾患戸）２）１０）１１
）１６）１７）。神経１．おい、らウニワン細胞の変性
及び欠損・髄稍の脱落がおこり運動神経の伝達速度が遅
くなる（神経症戸）２）１ｇ）−２４）さらに、血液に
おいても赤血球及び血小板の凝集血漿粘度の上昇がおこ
り血流抵抗が増大する（血液疾患）１）２）１６）２５
）２６）。また、血管においてら基底膜の肥厚がおこり
動脈硬化の原因になる（血管障害、　１）２）１０）２
７）２８）。以上示したように糖尿病の併発症は重篤で
あり、今までに多くの研究者によってその原因等が解明
されてきた。その結果、これら全ての糖尿病併発症にお
いてアルドースレダクターゼが関与していることが明ら
かにされた。

即ち、糖尿病により上記の各種疾患が発生する作用機作
は次の様に考えられている。

生体内の様々な臓器においてその存在が確認されている
アルドースレダクターゼは１）２）１７）　−１９）２
９）−３９）、ポリオールパスウェイとよばれるブドウ
糖に代表されるアルドースの代謝経路の一部を司ってい
る酵素の一つである。通常の状態ではその活性は低いが
、糖尿病により血中および組織中の糖量が増加し、該酵
素の活性が上昇すると、糖が代謝され、ソルビトール等
の糖アルコールが産生ずる。これら糖アルコールは細胞
膜を通過しにくく、従って細胞への蓄積が生じる。その
ため細胞内の浸透圧が高まり、水及び電解質等の透過性
が上昇する。その結果、細胞は高圧状態になり、細胞膜
が破壊されて細胞としての機能障害を来し、上記の種々
の病体が発生する。

従って、糖尿病併発症の原因治療薬としてアルドースレ
ダクターゼの阻害剤が注目され、多くのアルドースレダ
クターゼ阻害剤が開発され、動物およびヒトにおいて糖
尿病性の種々の疾患にその有効性が認められてきた４Ｇ
）−５５）。本発明者は、糖尿病が長期に渡って治療さ
れる疾患であることから、安全性の高い糖尿病併発症治
療剤、即ちアルドースレダクターゼ阻害剤を開発すべく
鋭意研究を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）で示される
化合物が、優れたアルドースレダクターゼ阻害活性を有
し、かつ毒性が極めて低いことを見い出し、本発明を完
成するに至った。

即ち、本発明は一般式（■）： ［式中、Ｒ１は水素、炭素原子数１〜４の低級アルキル
基またはフェニル基、Ｒ８は水素、炭素原子数１〜４の
低級アルキル基、炭素原子数が８を超えないアルラルキ
ル基あるいはアルアルケニル基、または炭素原子数１−
４のアルキルで置換されていることもあるフェニルを表
わす］で示されるオキサゾール誘導体を必須成分とする
糖尿病併発症治療剤を提供するものである。

本発明に係る治療剤に使用される一般式（Ｉ）の化合物
は、全て公知の化合物であり、常法に従って製造するこ
とができる。一般的な製造方法を以下の合成チャートに
示す。

合成チャート （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　（Ｉｎ）↓ （Ｖ）　　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）↓ 即ち、まずアミノケトン塩酸塩（Ｉｆ）にエチルクロロ
グルオキシレートを反応させてエトキサリルアミノケト
ン（ＩＩＩ）を得、これをオキシ塩化リンで処理して２
−オキサゾールカルボン酸エステルに閉環し、これにヒ
ドラジンを作用させてヒドラジド（Ｖ）とし、ヒドラジ
ド基を転移せしめた後ベンジルアルコールと反応させれ
ば目的とする式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

本発明に係る治療剤に使用される好ましい一般式（１）
の化合物は、ＲＩが水素または炭素原子数１〜４の低級
アルキル基であり、Ｒ′がフェニル基である化合物であ
る。特に好ましい化合物は、Ｒ１がイソプロピル基であ
り、Ｒ２がフェニル基である化合物である。

既述した様に、一般式（Ｉ）の化合物はイン・ビトロに
於いて優れたアルドースレダクターゼ阻害活性を示す。

一方、この化合物は、生体に投与すると、水晶体を除い
て各種組織、器官に高濃度で分布する。従って、一般式
（ｒ）の化合物は、アルドースレダクターゼ活性に起因
する前記の糖尿病に併発する全ての疾患、即ち白内障、
網膜症、角膜症、腎疾患、神経症、血液疾患および血管
障害の治療に使用することができる。本明細書に於いて
は、アルドースレダクターゼに起因する糖尿病併発症の
これら各種疾患を「糖尿病併発症」と呼称する。

以下に、一般式（１）の化合物の製造例、該化合物を含
む製剤例、および該化合物の薬理実験の結果を示し、本
発明を更に詳細に説明する。

製造’１１１１１　２−（ペンジルオキシカネボニルア
ミノ）−４−イソプロピル−５−フェニルオキサゾール
め製造（Ｒ’＝　ＣＨ（ＣＨａ）ｔ、Ｒ”＝Ｃ５Ｈｓ）
前記の合成ルートに従い、アミノケトン塩酸塩（ＩＩ）
２　ｔ、４ｇ（０，１モル）およびエチルクロログリオ
キシレート１６．４９（０，１２モル）を、無水ベンゼ
ン１００１１２中、水浴上で１０時間加熱還流し、ＨＣ
Ｑガスの発生が終了したことを確認して析出した結晶を
濾過し、水洗後乾燥し、ヘキサンから再結晶してエトキ
サリルアミノケトン（ＩＩＩ）を得た。得られたケトン
体２７７．３９（１モル）、ＰＯＣｌ２３４６．０９＜
３％ル）を無水ベンゼン６０ｘＱ中、水浴上で約１０時
間加熱還流し、ＨＣ＆ガス発生終了後に溶媒を減圧留去
し、残留物を氷水に投じ、析出した結晶を濾過、水洗、
乾燥し、ヘキサンから再結晶して２−オキサゾールカル
ボン酸エステル（ＩＶ）を得た。このエステル２５９．
３ＳＦ（１モル）を５０倍のエタノールに加熱溶解し、
ヒドラジン（ＮＨｌＮＨ，・Ｈ，０）６．Ｏｇ（０，１
２モル）を加えて３０分間加熱還流し、今後析出した結
晶を濾過し、乾煽後ヘキサンから再結晶してヒドラジド
（■）を得た。このヒドラジド１２．３ｇ（０，０５モ
ル）を濃塩酸６村、酢酸２００１（２，ベンゼン２００
肩Ｑに溶解し、ＮａＮ０ｓ５．１１Ｆ（０，０６モル）
の濃厚水溶液を０〜５℃で滴加し、３０分間攪拌した後
水を加え、ベンゼン層を塩化カルシウムで乾燥した後ベ
ンジルアルコール１６．２９（０，１５モル）を加えた
。ベンゼンを留去し、残留物を水蒸気蒸留して過剰のベ
ンジルアルコールを除去し、残留物をヘキサンから再結
晶して表記化合物６．８ｇを得た。化合物（Ｖ）からの
収率＝５５％、ｌｌ１ｐ＝　８２−８３℃ 製造例１の方法にて製造した、一般式（１）で示される
その他の化合物を以下の表１に示す。

表１ 急性毒性試験 一般式（１）の化合物の毒性は極めて低く、測定不能で
あった。例えば化合物ｌの場合、マウスに２　、５９７
に９投与したにも拘わらず、死亡例は認められなかった
（表２）。その際の一般症状としては薬物投与直後に若
干の鎮静が観られた程度で特に問題となる様な症状は認
められなかった。

表２　　　ＬＤ！。＞２．５９／＆９ 一般式（Ｉ）で示される化合物のアルドースレダクター
ゼ阻害作用を、インビトロ実験により調べた。

正常な家兎の水晶体をホモジネートし、４１０００×９
で４５分間遠心分離した後、その上清を２５−５５％の
硫安で分画し、更に４種のカラムクロマトグラフィー（
セファデックスＧ−２００、マトレクスゲル・オレンジ
Ａ・アフィニティクロマドグラフィー、ヤファデックス
Ｇ−１００、クロマトフ゛オーカッソング）を用いて精
製し、２個（Ｉａ、　　Ｉｂ）のアルドースレダクター
ゼ活性の高い酵素標品を得、以下の試験に用いた。

アルドースレダクターゼ活性の測定は、０．１Ｍリン酸
ナトリウム緩衝液（ｐＨ６，２）、０．３Ｍ硫酸アンモ
ニウム、０．１２ｍＭ　ＮＡＤＰＨ，ｌ　ＯＩＩＩＭｄ
ｌ−グリセルアルデヒドを含むメディウム中に一般式（
１）の化合物及び上記の酵素標品を適当量加え、全型を
３．Ｏｍｌとして２５℃で反応し、２００秒間のＮＡＤ
ＰＨの酸化速度をナショナルＸ−Ｙレコーダー付ユニオ
ンハイセンス５Ｍ−４０１スペクトルフオトメーターを
用い、３４０ｎｍにおける吸光度の減少を追跡すること
により行った。

尚、ｒＣ６゜（５０％阻害濃度）は、被験化合物の濃度
の対数を横軸に、アルドースレダクターゼ活性を縦軸に
とり、最小自乗法により求めた。

一般式（１）の化合物として、化合物番号Ｉ、２．３．
４および７の化合物を使用した場合の結果を以下の表３
に示す。

化合物（Ｉ）の生体内分布試験 化合物ｌをｌ′Ｃで標識しく３０ｍＣ１／ミリモル）、
これを用いてラットに於ける生体内分布試験を行った。

ラットに２　、５９／に９の割合で経口投与し、２時間
後に層殺し、各臓器を摘出した後サンプルオキシダイザ
−にて液体シンチレータ−用サンプルを調整し、液体シ
ンチレータ−にて１４Ｇを測定することにより各臓器濃
度を求めた。化合物ｌの臓器分布を以下の表４に示す。

表４ 以上の分布試験の結果、一般式（１）で示されるオキサ
ゾール誘導体は、前記の病変を起こす組織、器官に十分
な濃度で分布することがわかった。しかしながら、白内
障治療のターゲット器官である水晶体への分布は、他に
比較して著しく低かった。

従って、一般式（１）で示されるアルドースレダクター
ゼ阻害活性物質が、インビボ実験に於いて最も効果を表
わしにくいと想像される白内障治療効果について以下の
実験を行った。

白内障治療実験 化合物ｌを使用し、以下のインビボ実験で白内障治療活
性を調べた。

ストレプトシトシン（以下ＳＴＺと略す）５０１１ｇ／
ｋｇを健常なウィスター系雄性ラット（約１５０ｇ）に
静脈内投与して作成した糖尿病性動物モデルを用い、Ｓ
ＴＺ投与日から化合物１を２ｇ／ｋｇ／日の割合で連続
投与し、検討を行った。白内障の評価方法としてはミド
リンＰ（参人製薬）を点眼して散瞳させた後に、スリッ
トランプ（Ｓ　Ｌ　−２・コーグ）を用いた水晶体の混
濁の程度を観察し、以下の表５に示すように部類分けを
して、被験化合物群と対照群（１％カルボギシメチルセ
ルロース連続投与）を比較した。

ＳＴＺ投与投与−２〜３日例において尿中に糖が多量に
検出され、２週間後よりスリットランプ所見において水
晶体に混濁が認められた。しかし、化合物ｌ投与群は、
対照群に比して混濁の程度に有意の差がみられた。３週
間以後は肉眼的にも観察できる程、水晶体の混濁が進行
し、投与後の期間が経つにつれ化合物ｌと対照群におけ
る水晶体の混濁の程度の著しい差が認められた（表６）
。一方、化合物１の一般症状としては対照群に比して化
合物ｌの作用とみられる異常なものは認められなかった
。

表６から明らかな様に、化合物！は水晶体への分布量が
極めて低いにもかかわらず、顕著な効果を示し、白内障
の治療に有効であることが確認された。その他の糖尿病
併発症に於いては、そのターゲット組織または器官への
化合物ｌの分布が水晶体に比べて著しく高いことから、
少なくとも白内障の場合と同程度の治癒効果が得られる
ことは確実である。

一般式（１）の化合物は、通常、錠剤、カプセル剤など
の経口投与製剤、点眼剤などの局所投与製剤、およびそ
の他の非経口投与製剤の形にして投薬される。望ましい
投与経路は疾患によって異なり、白内障の場合は経口投
与、角膜症の場合は点眼剤が好ましく、一方、網膜症の
場合は静脈注射が好適である。腎障害、血液疾患および
血管障害には静脈注射が好ましく、神経症には経口投与
が望ましい。投与量は化合物の種類、疾患の種類、その
重篤度などにより左右されるが、通常、成人に対し５ｏ
ｚｇ〜５９７日の範囲である。

製剤例１　錠剤（５錠分） 成分　　　　　　重■ 化合物１　　　　　　　　　　　　　１．０Ｏｉ７乳糖
　　　　　　０．５６９ コーンスターチ　　　　　　　　　　０．２４９Ｌ−Ｈ
ＰＣＯ，１８９ ステアリン酸マグネシウム　　　　０．０１９タルク　
　　　　　　　　　　　　０．０１９上記各成分を均一
に混合し、常法に従って打錠し、直径８　、５　ｍｍ、
厚さ４．０ｍｍ、重量０．４ｇの錠剤とする。

製剤例２　顆粒（１袋分） 成分　　　　　　重二二勇− 化合物１　　　　　　　　　　　　１．００９乳糖　　
　　　　０．５６９ コーンスターチ　　　　　　　　　　０．２４９Ｌ−Ｒ
ＰＣ（低ヒドロキシプロピル　Ｏ，１８ｇセルロース） 上記成分をよく混合し、混合物の２５重量％の精製水を
加え、湿式顆粒の常法に従い、スクリーンで押し出した
後乾燥して顆粒を得る。

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ｌ、　　：Ｉｎｖｅｓｔ、Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ、Ｖｉｓ
、ｓｃｉ、２４５６３−６９（１９８３）１５）　Ｃｏ
ｂｏ、Ｌ、Ｍ、　　：Ｉｎ　Ａｌｄｏｓｅ　Ｒｅｄｕｃ
ｔａｓｅ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ
　Ｄｉａｂｅｔｅｓ、ｎｏｄ、　Ｄ、Ｇ、Ｃｏｇａｎ、
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：Ｅｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　４９３４１ｇ）　Ｌ
ｕｄｖｉｇｓｏｎ、Ｍ、Ａ、　ｅｔ、ａｌ、　　：’Ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ　２９４３８−４１９）　Ｇａｂｂａｙ
、に、Ｈ，ｅｔ、ａｌ、：Ｎ、ＥｎｇｌＪ、Ｍｅｄ、　
２８８８３１−３６（１９７：ａ） ２０）　　Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ、Ｄ、Ｒ，ｅｔ、ａｌ、
　　：Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｌｅｔｔ、　　３１１８９−
９３（１９Ｂ２） ２１）　Ｇａｂｂａｙ、に、Ｈ，ｅｔ、ａｌ、：Ｍｅｔ
ａｂｏｌｉｓｍ　２８４７１−７８２２）　Ｆａｇｉｕ
ｓ、Ｊ、　ｅｔ、ａｌ、　　：Ｊ、Ｎｅｕｒｏｌ、Ｎｅ
ｕｒｏｓｕｒｇ、Ｐｓｙｃｈ、　　４４９９１−１００
１（１９８１）２３）　Ｙｏｕｎｇ、Ｒ，Ｊ、　ｅｔ、
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２４）　Ｊａｓｐａｎ、Ｊ、　ｅｔ、ａｌ、　：Ｌａｎ
ｃｅｔ　２７５８−６２（１９８３）２５）　Ｍａｌｏ
ｎｅ、Ｊ、１．　ｅｔ、ａｌ、　：Ｄｉａｂｅｔｅｓ　
２９８６１−６４（１２６）　Ｃａｒａｎｄｅｎｔｅ、
Ｏ，ｅｔ、ａｌ、　：Ａｃｔａ　Ｄｉａｂｅｔｏｌ、Ｌ
ａｔ。

２７）　Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ、Ｊ、Ｒ，ｅｔ、ａｌ、
　：Ｄｆａｂｅｔｅｓ　２６６５６５７）２　Ｃａｍｅ
ｒｉｎｉ−Ｄａｖａｌｏｓ、Ｒ，Ａ、　ｅｔ、ａｌ、　
：Ｎ、ＥｎｇＪ、Ｍｅｄ、　３０９１５５１−５６（１
９８３）２９）　ｖａｎ　Ｉｌｅｙｎｉｎｇｅｎ、Ｒ，
：Ｎａｔｕｒｅ　１８４１９４−９５（１９５９）３０
）　０ｋｕｄａ、Ｊ、　ｅｔ、ａｌ、　：Ｂｉｏｃｈｅ
ＩＩｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３１３８０７−２２（
１９ｇ２） ３１）　Ｔａｎｉｍｏｔｏ、Ｔ　ｅｔ、ａｌ、　：Ｃｈ
ｅｍ、Ｐｈａｍ、Ｂｕｌｌ、　３１　ｔ。

３２）　Ｋａｄｏｒ、Ｐ、Ｆ、　ｅｔ、ａｌ、　＋Ｉｎ
ｖｅｓｔ、Ｏｐｈｔａ１ｍｏ１４ｉｓ。

Ｓｃｉ、　２５４７　（１９８４） ３３）　Ｋａｄｏｒ、Ｐ、Ｆ、　ｅｔ、ａｌ、　：Ｄｏ
ｃ、Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ、Ｐｒｏｃ、Ｓｅｒ、　　１８
１１７−２４（１９７９）３４）　Ｋａｄｏｒ、Ｐ、Ｆ
、　ｅｔ、ａｌ、　　：Ｉｎｖｅｓｔ、Ｏｐｈｔａｌｍ
ｏｌ、　Ｖｉｓ。

Ｓｃｉ、　１９９８０−８２（１９８０）３５）　Ｍｔ
ｌｌｅｎ、　Ｊ、　ｅｔ、ａｌ、　　：Ｉｎｖｅｓｔ、
ＯｐｈｔａｌｍｏｌＪｉｓ。

Ｓｃｉ、　２５１５４（１９８４） ３６）　Ａｋａｇｉ、Ｙ、　ｅｔ、ａｌ、　：Ｄｉａｂ
ｅｔｅｓ　３３５６２−６６（１９８４）３７）＾ｋａ
ｇｉ、Ｙ、　ｅｔ、ａｌ、　　：Ｉｎｖｅｓｔ、Ｏｐｈ
ｔａｌｍｏｌＪｉｓ、Ｓｃｉ、　　２４１５１８−１９
（１９８３）３ｇ）　Ａｋａｇｉ、Ｙ、　ｅｔ、ａｌ、
　　：ｒｎｖｅｓｔ、Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ、Ｖｉｓ、Ｓ
ｃｔ、　　２４２５７（１’９８３） ３９）　Ｌｕｄｖｉｇｓｏｎ、Ｍ、Ａ、　ｅｔ、ａｌ、
　　：Ｄｉａｂｅｔｅｓ　２９４５０−５４Ｇ）　５ｅ
ｓｔａｎｊ、に、　ｅｔ、ａｌ、　　：Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、　２７２５５−５６４１）　Ｔｅｒａｓｈｉｍ
ａ、ｆｌ、　ｅｔ、ａｌ、　　：Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　２２９２２６−３０（１９８
４）４２）　Ｆｕｋｕｓｈｉ、Ｓ、　ｅｔ、ａｌ、　　
：Ｉｎｖｅｓｔ、Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ、Ｖｉｓ。

Ｓｃｉ、　１９３１３−１５（１９８０）４３）　Ｐｏ
ｕｌｓｏｍ、Ｒ，ｅｔ、ａｌ、　　：Ｂｉｏｃｈｅｍ、
ＰｈａｒｍａｃｏＬ、　３２４４）　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ
、Ｗ、Ｇ、Ｊｒ、　ｅｔ、ａｌ、　　：５ｃｉｅｎｃｅ
　２２１１１７４５）　Ｆｒａｎｋ、Ｒ，Ｎ、　ｅｔ、
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Ｓｃｉ、　２４１５１９−２４（１９８３）４６）　Ｇ
ａｂｂａｙ、に、Ｈ，ｅｔ、ａｌ、　：Ｎ、Ｅｎｇｌ、
Ｊ、Ｍｅｄ、　２８８８３４７）　Ｊａｃｏｂｓｏｎ、
Ｍ、　ｅｔ、ａｌ、　：１ｎｖｅｓｔ、Ｏｐｈｔａｌｍ
ｏｌ、Ｖｉｓ。

Ｓｃｉ、　２４１４２６−２９（１９８３）４８）　Ｙ
ａｒｄ、Ｊ、Ｄ、　ｅｔ、ａｌ、　：Ｉｎ　Ａｄｖｅｎ
ｃｅｓ　ｉｎ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒ
ｓ、５ｕｐｐｌｅｏ＋ｅｎｔ　２．ｐｐ　４２５−２９
　ＮｅｗＹｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ（１９７３）４９
）　Ｙｕｅ、Ｄ、に、　ｅｔ、ａｌ、　：Ｄｉａｂｅｔ
ｅｓ　３１７８９−９４（１９８２）５０）　Ｃｈａｎ
ｄｌｅｒ、Ｍ、Ｌ、　ｅｔ、ａｌ、　：Ｉｎｖｅｓｔ、
Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ、Ｖｉｓ、ｓｃｉ、　２５１５９（
１９８４）５１）　Ｍａｌｏｎｅ、Ｊ、　ｅｔ、ａｌ、
　：Ｄｉａｂｅｔｅｓ　３３４５−４９（１９８４）５
２）　Ｂｉｄｏｔ−Ｌｏｐｅｚ、Ｐ、　ｅｔ、ａｌ、　
：Ｃ１１ｎ、Ｒｅｓ、　２７３６３Ａ５３）　Ｂｏｏｔ
−Ｈａｎｆｏｒｄ、Ｒ，ｅｔ、ａｌ、　：Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、Ｐｈａｒｍａｃ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は水素、炭素原子数１〜４の低級アルキ
   ル基またはフェニル基、Ｒ＾２は水素、炭素原子数１〜
   ４の低級アルキル基、炭素原子数が８を超えないアルラ
   ルキル基あるいはアルアルケニル基、または炭素原子数
   １−４のアルキルで置換されていることもあるフェニル
   を表わす］ で示されるオキサゾール誘導体を必須成分とする糖尿病
   併発症治療剤。