DE69918671T2 - Optische papillarzirkulation verbessernde mittel - Google Patents

Optische papillarzirkulation verbessernde mittel Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein Medikament zur Verbesserung der Durchblutung im Bereich der Austrittsstelle des Sehnervs (Blinder Fleck), insbesondere um ein Medikament zur Behandlung eines Normaldruckglaukoms, das als Wirkstoff Lomerizin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon umfasst.
  • Stand der Technik
  • Das Glaukom ist eine der Hauptursachen für Blindheit und wird als „eine Augenerkrankung" bezeichnet, „die durch einen Anstieg des intraokulären Drucks und einer temporären oder permanenten Dysfunktion des Sehnervs gekennzeichnet ist, die auf einen Anstieg des intraokulären Drucks zurückzuführen ist". Obwohl diese Definition des Glaukoms auch für Glaukoma mit hohem intraokulären Druck wie beispielsweise das Glaukom mit offenem Kammerwinkel oder das sekundäre Glaukom übernommen werden könnte, kann sie nicht für das Normaldruckglaukom ohne die Assoziation des Anstiegs des intraokulären Drucks verwendet werden.
  • Kürzlich wurde dem Normaldruckglaukom, das durch eine periphere Durchblutungsstörung des Auges, wie beispielsweise eine Durchblutungsstörung der Austrittsstelle des Sehnervs ausgelöst wird, während der intraokuläre Druck innerhalb des normalen Bereichs liegt, Aufmerksamkeit geschenkt. Demgemäss wurden verschiedene Studien des Syndroms selbst und der Suche nach einem Behandlungsverfahren dieser Krankheit durchgeführt.
  • Dem gegenüber ist bekannt, dass Kalzium-Antagonisten für die Durchblutung des Auges sehr wirksam sind. Die Kalzium-Antagonisten können die vom elektrischen Potential abhängigen Kalziumkanäle der exzitatorischen Zellen wie beispielsweise diejenigen der glatten Muskulatur und des Herzmuskels blockieren, den Fluss von Ca-Ionen in Zellen verhindern, die die Entspannung der glatten Muskulatur induzieren und die Kontraktion des Herzmuskels inhibieren, weshalb sie sehr häufig für die Behandlung von Angina pectoris und Bluthochdruck eingesetzt wurden. Es ist ebenfalls bekannt, dass die Wirkungsweise der Kalziumantagonisten auf die Durchblutung des Auges abhängig von der Art der Kalziumantagonisten verschieden ist. Bezüglich der Wirkung auf die Eintrittstelle des optischen Nervs zeigt zum Beispiel Nicardipin eine schwache Aktivität, Nilvadipin jedoch erhöht die Durchblutung der Austrittstelle des Sehnervs (siehe „Nichi-Gan Kaishi" (Journal of Japanese Ophthalmology Society), Bd. 100, Nr. 12, S. 923, 1996).
  • Lomerizin mit der folgenden chemischen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist ein Kalziumantagonist mit einem Benzylpiperazin-Kern, wie in der JP-A-60-222472 offenbart, und die Dihydrochlorid-Verbindung (Lomerizinhydrochlorid) wird nun als Medikament für die Behandlung von Migräne unter dem Codenamen KB 2796 entwickelt.
  • Figure 00020001
  • WO-A-93/23082 offenbart eine topische ophthalmologische Zusammensetzung für die Behandlung eines Glaukoms, welche eine Kombination aus einem Kalziumantagonisten und eine Verbindung, die den intraokulären Druck senken oder kontrollieren kann, umfasst und worin viele der bekannten Kalziumantagonisten einschliesslich KB 2796 offenbart werden.
  • Lomerizin jedoch oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz senkt weder den systemischen Blutdruck noch erniedrigt es den okulären Perfusionsdruck, kann jedoch die okuläre Durchblutung, wie im Anschluss beschrieben wird, erhöhen.
  • WO-A-93/23082 offenbart nur den Namen KB 2796, lehrt jedoch nirgends oder schlägt auch nur die Aktivität von Lomerizin oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon auf die Durchblutung der Eintrittstelle des optischen Nervs vor.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es war sehr erwünscht, ein Medikament für die klinische Behandlung eines Normaldruckglaukoms verwenden zu können, dass keine systemische Wirkung wie beispielsweise eine Blutdruck senkende Aktivität hat.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Medikament zur Verbesserung der Durchblutung der Austrittsstelle des optischen Nervs zur Verfügung zu stellen, das keine systemische Wirkung wie eine Blutdruck senkende Aktivität aufweist und für die Behandlung des Normaldruckglaukoms geeignet ist.
  • Die Erfinder haben intensive Studien durchgeführt und festgestellt, dass unter den vielen Arten von Kalziumantagonisten, Lomerizin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon eine geringe Blutdruck senkende Aktivität zeigt, d.h. dass es nur eine schwache periphere Gefäss-dilatierende Wirkung hat und die periphere Durchblutung nicht erhöht, jedoch überraschenderweise die Durchblutung in der Peripherie des Auges (Austrittstelle des optischen Nervs) erhöht und haben damit die vorliegende Erfindung vervollständigt.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die Änderungsrate der NU-Werte (normalisierte Unschärfe-Rate: quantitativer Unschärfe-Index) in der Gruppe, der Lomerizinhydrochlorid in Experiment 1 verabreicht wurde.
  • 2 zeigt die Änderungsrate der NU-Werte derjenigen Gruppe, der Nilvadipin in Experiment 1 verabreicht wurde.
  • 3 zeigt den intraokulären Druck in der Gruppe, der Lomerizinhydrochlorid in Experiment 1 verabreicht wurde.
  • 4 zeigt den intraokulären Druck in der Gruppe, der Nilvadipin in Experiment 1 verabreicht wurde.
  • 5 zeigt den mittleren Blutdruck in der Gruppe, der Lomerizinhydrochlorid in Experiment 1 verabreicht wurde.
  • 6 zeigt den mittleren Blutdruck in der Gruppe, der Nilvadipin in Experiment 1 verabreicht wurde.
  • 7 zeigt die Herzschlagfrequenz derjenigen Gruppe, der Lomerizinhydrochlorid in Experiment 1 verabreicht wurde.
  • 8 zeigt die Herzschlagfrequenz derjenigen Gruppe, der Nilvadipin in Experiment 1 verabreicht wurde.
  • 9 zeigt die Änderungsrate des Blutflusses derjenigen Gruppe, der Lomerizinhydrochlorid in Experiment 3 verabreicht wurde.
  • In den 1, 2, 6, 7, 8 und 9 errechnet sich der Standardfehler wie folgt:
    *: p < 0,05
    **: p > 0,01 (für diejenige Gruppe, der das Vehikel verabreicht wurde).
  • In den 1, 3, 5, 7 und 9 bedeutet jede Kurve das Folgende:
    o: Gruppe, der das Vehikel verabreicht wurde.
    Figure 00050001
    : Gruppe, der 0,03 mg/kg, i.v. Lomerizinhydrochlorid verabreicht wurde.
    Δ: Gruppe, der 0,1 mg/kg, i.v. Lomerizinhydrochlorid verabreicht wurde.
    Figure 00050002
    : Gruppe, der 0,3 mg/kg, i.v. Lomerizinhydrochlorid verabreicht wurde.
  • Ausserdem bedeutet in den 2, 4, 6 und 8 jede Kurve das folgende:
    o: Gruppe, der das Vehikel verabreicht wurde.
    Figure 00050003
    : Gruppe, der 0,03 mg/kg, i.v. Nilvadipin verabreicht wurde.
    Δ: Gruppe, der 0,1 mg/kg, i.v. Nilvadipin verabreicht wurde.
    Figure 00050004
    : Gruppe, der 0,3 mg/kg, i.v. Nilvadipin verabreicht wurde.
  • Bevorzugtes Ausführungsbeispiel zur Durchführung der Erfindung
  • Das Medikament zur Verbesserung der Durchblutung der Eintrittstelle des Sehnervs umfasst als Wirkstoff Lomerizin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon. Diese Verbindungen werden mittel eines Verfahrens hergestellt, wie es zum Beispiel in der obengenannten JP-A-60-222472 offenbart wird.
  • Das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz schliesst ein Salz mit einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder ein Salz mit einer organischen Säure wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure ein und ein besonders bevorzugtes Salz ist das Dihydrochloridsalz.
  • Ausserdem ist bekannt, dass das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz von Lomerizin auch als Polymorphie oder als ein Hydrat vorliegt und der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung auch diese Polymorphismen oder Hydrate einschliesst.
  • Das erfindungsgemässe Medikament für die Verbesserung der Durchblutung der Austrittsstelle des Sehnervs kann den Patienten, die an einem Normaldruckglaukom leiden, in Form eines für die orale Verabreichung oder für eine Injektion geeigneten Präparats verabreicht werden, bevorzugt jedoch in Form der oralen Verabreichung.
  • Das Präparat für eine orale Verabreichung schliesst Tabletten, Granula, Feingranula, Pulver, etc. ein und diese Präparate können durch herkömmliche Verfahren durch Mischen von Lomerizin oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Additiven wie Laktose, Maisstärke, kristalline Zellulose, Magnesiumstearat, Carboxymethylcellulose-Kalzium, Hydroxypropylcellulose, Talk und ähnlichem hergestellt werden.
  • Das Präparat für eine Injektion kann durch Lösen von Lomerizin oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon in destilliertem Wasser für eine Injektion hergestellt werden, dem gegebenenfalls isotonische Agenzien (z.B. Mannitol, Natriumchlorid, Glukose, Sorbit, Glycerin, Xylit, Fruktose, Maltose, Mannose, etc.), Stabilisatoren (z.B. Natriumsulfit, Albumin, etc.), Konservierungsstoffe (z.B. Benzylalkohol, Methyl p-hydroxybenzoat, etc.) zugegeben werden können. Dem Präparat kann gegebenenfalls auch ein pH-stabilisierendes Agens wie eine Säure (z.B. Salzsäure, Methansulfonsäure, Zitronensäure, etc.) oder eine Base (z.B. Natriumhydroxid, Diisopropylamin, etc.) zugegeben werden.
  • Das Injektionspräparat kann die Form eines lyophilisierten Präparats haben, das bei Gebrauch in einem Lösungsmittel gelöst wird. Das lyophilisierte Präparat kann durch Lyophilisieren einer wässrigen Lösung des oben genannten Wirkstoffs hergestellt werden, dem gegebenenfalls die oben genannten isotonen Agenzien, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, pH-stabilisierende Agenzien und ähnliches zugegeben werden.
  • Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann die Durchblutung in der Austrittstelle des Sehnervs erhöhen und die Durchblutung in der Austrittstelle des Sehnervs verbessern und ist daher besonders für die Behandlung des Normaldruckglaukoms geeignet.
  • Die Dosis des die Durchblutung in der Austrittstelle des Sehnervs verbessernden Medikaments kann abhängig von der Verabreichungsweise, der Schwere der Erkrankung, dem Alter, dem Gewicht der Patienten und ähnlichem variieren, ist jedoch gewöhnlich in dem Bereich von 0,1 mg bis 100 mg Lomerizin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, das ein bis dreimal täglich verabreicht wird.
  • Unten dem oben Genannten ist es im Fall eines die Durchblutung in der Austrittstelle des Sehnervs verbessernden Medikaments, das als Wirkstoff Lomerizinhydrochlorid enthält, besonders bevorzugt dieses oral zu verabreichen, wobei die Dosierung abhängig von der Schwere der Erkrankung, dem Alter und Gewicht der Patienten variieren kann, jedoch gewöhnlich in dem Bereich von 1 mg bis 40 mg Lomerizinhydrochlorid, das ein bis dreimal täglich verabreicht wird. Bevorzugt wird eine Dosierung von 2 mg bis 10 mg, zwei- oder dreimal pro Tag.
  • Lomerizin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon kann die Durchblutung im Bereich der Austrittstelle des Sehnervs ohne Nebenwirkungen wie eine Blutdruck senkende Wirkung oder eine Erhöhung der Herzschlagfrequenz verbessern (siehe Experiment 1). Das die Durchblutung der Austrittsstelle des Sehnervs verbessernde Medikament der vorliegenden Erfindung zeigt auch eine geringere Manifestation anderer Nebenwirkungen (objektive und subjektive Symptome). Darüber hinaus ist die Manifestation von Nebenwirkungen bei älteren Personen (65-85 Jahre) nicht so verschieden von derjenigen bei jüngeren Personen (15–64 Jahre).
  • Demgemäss weist das die Durchblutung der Austrittsstelle des Sehnervs verbessernde Medikament der vorliegenden Erfindung eine höhere Sicherheit auf und kann sogar älteren Patienten unbedenklich verabreicht werden, insbesondere für die Behandlung des Normaldruckglaukoms.
  • Darüber hinaus ist das die Durchblutung der Austrittsstelle des Sehnervs verbessernde Medikament der vorliegenden Erfindung bei oraler Verabreichung wirksam (siehe Experiment 2).
  • Die oben genannten ausgezeichnete Wirkungen des die Durchblutung der Austrittsstelle des Sehnervs verbessernde Medikament der vorliegenden Erfindung konnten durch die folgenden Experimente bestätigt werden.
  • Diese sind: 20 mg Lomerizinhydrochlorid (5 mg × 4 Tabletten) wurden gesunden männlichen Freiwilligen (6 Männern) mit normalem intraokulären Druck verabreicht und der Blutfluss in der zentralen retinalen Arterie und der Augenarterie wurden mittels Ultraschall-Farb-Doppler-Verfahren 1,5, 3,0, 4,5 und 6,0 Stunden nach Verabreichung des Medikaments gemessen. Gleichzeitig wurden auch Blutdruck, Herzschlagsfrequenz und auch intraokulärer Druck gemessen.
  • Das Ergebnis zeigte, dass durch Lomerizinhydrochlorid der Blutfluss in der zentralen retinalen Arterie bei einer Dosis erhöht wurde, die nicht den Blutdruck und den intraokulären Druck beeinflusste. Da die zentrale retinale Arterie mit dem Blutfluss in der Retina und der Austrittsstelle des Sehnervs korreliert, wird in Betracht gezogen, dass Lomerizinhydrochlorid für die Verbesserung einer Durchblutungsstörung in der Retina und der Austrittstelle des Sehnervs bei einer Dosierung, die weder den Blutdruck noch den intraokulären Druck beeinflusst, verantwortlich ist. Darüber hinaus zeigte Lomerizinhydrochlorid keine signifikante Wirkung auf den Blutfluss in der Augenarterie. Weiterhin zeigte sich viereinhalb Stunden nach Verabreichung eine temporäre Erniedrigung der Herzschlagfrequenz.
  • Die Wirkungen von Lomerizinhydrochlorid auf den zuvor durch die Gabe von Endothelin-1 verringerten Blutfluss im Bereich der Austrittsstelle des Sehnervs, wurde mit dem von Sugiyama et al. [siehe Tetsuya SUGIYAMA und Ikuo AZUMA, „Atarashii Ganka" (Journal of the Eye), Bd. 14, Nr. 15, Seiten 745-748, 1997] beschriebenen Verfahren beobachtet. Als Ergebnis konnte eine Dosis-abhängige Inhibition der Verringerung des Blutflusses im Bereich der Austrittsstelle des Sehnervs gezeigt werden (siehe Experiment 3).
  • Darüber hinaus wird von den folgenden experimentellen Ergebnissen erwartet, dass das die Durchblutung der Austrittsstelle des Sehnervs verbessernde Medikament der vorliegenden Erfindung das Absterben von Nervenzellen in der Retina verhindern kann, was gewöhnlich bei Patienten mit Glaukom beobachtet wird.
  • Um zu zeigen, dass dies auf den Tatsache beruht, dass im Glaskörper der Glaukompatienten Glutaminsäure in so hoher Konzentration enthalten ist, dass dadurch das Absterben der Nervenzellen induziert wird und das die Nervenzellen der Retina verschwinden, wenn sie in einem experimentellen Modell Glutaminsäure ausgesetzt werden, wurden die folgenden Experimente durchgeführt.
  • Aus dem Embryo einer trächtigen Ratte (18 Tage nach der Empfängnis) wurden Nervenzellen der Retina isoliert, 10 Tage wachsen gelassen und 10 Minuten mit Glutaminsäure (500 μM) inkubiert. Das sich daraus ergebende Produkt wurde 1 Stunde in einem Medium ohne Glutaminsäure inkubiert und dann auf Neurotoxizität der Glutaminsäure mittels einem Trypan-Blau-Ausschlussverfahren getestet. Den zu testenden Nervenzellen wurde 30 Minuten vor bis eine Stunde nach Auswertung der Überlebensrate der Behandlung mit Glutaminsäure Lomerizinhydrochlorid zugegeben.
  • Als Ergebnis zeigte Lomerizinhydrochlorid eine Dosisabhängige Inhibitionsaktivität gegenüber dem durch Glutaminsäure induzierten Absterben der Nervenzellen und zeigte eine signifikante Inhibitionsaktivität bei einer verabreichten Menge von 0,1, 0,1 und 1 μM.
  • Die Wirkungen des vorliegenden Medikaments werden durch die folgenden Experimente veranschaulicht.
  • Experiment 1
  • (Die die Durchblutung der Austrittsstelle des Sehnervs verbessernde Aktivität)
  • Die Durchblutung der Austrittsstelle des Sehnervs verbessernde Aktivität wurde gemessen, indem als Index die Änderungsrate des NU-Wertes, wie im Folgenden bezeichnet, verwendet wird.
  • (1) Testverbindungen:
    • Lomerizinhydrochlorid
    • Nilvadipin (Positivkontrolle)
  • (2) Testverfahren:
  • 1) Messung des Blutflusses im Bereich der Austrittsstelle des Sehnervs mittels Laser Speckle-Technik
  • Männliche Weisse Neuseeland-Hasen (Gewicht zwischen 2,3-3,1 kg) wurden in festen Boxen vom OSHIDA-Typ untergebracht und die linke Augenhöhle wurde lokal mit Xylocain-Spray (Handelsname, hergestellt von Fujisawa Pharmaceutical) und Xylocain-Gel (Handelsname, hergestellt von Fujisawa Pharmaceutical) anästhesiert und ein Katheter (Polyethylenröhrchen SP18, hergestellt von Natsume) wurde in die hintere Augenhöhlenarterie eingeführt, um den Blutdruck und die Herzschlagfrequenz zu messen; der Blutdruck und die Herzschlagfrequenz wurden permanent mit einem Aufzeichnungsgerät (WT-645G, hergestellt von Nihon-Koden) aufgenommen. Unter Lokalanästhesie wurde ein Katheter für die Verabreichung des Medikaments auf gleiche Weise in die rechte hintere Augenhöhlenvene des Tieres eingeführt. Bei den Tieren wurde in beiden Augen eine Pupillenerweiterung (Mydriasis) durchgeführt, in dem Mydrin M (Handelsname, hergestellt von Santen Pharmaceutical) in beide Augen getropft wurde und dann wurde das rechte Auge lokal anästhesiert, in dem eine 0,4%ige Lösung Benoxil (Handelsname, hergestellt von Santen Pharmaceutical) getropft wurde und Kontrollfäden wurden an den vorderen Rectusmuskel und den hinteren Rectusmuskel befestigt.
  • Der Blutfluss im Bereich der Eintrittstelle des Sehnervs wurde durch Auswahl eines Bereichs ohne oberflächige Blutgefässe im Bereich der rechten Seite der Austrittsstelle des Sehnervs [0,42 × 0,42 mm (Feldwinkel 30°)] mit einem Augenhintergrund-Zirkulationsanalysegerät (Laser Speckle Zirkulationsanalysegerät-II: LSCA-II) gemessen, in dem der Mittelwert des quantitativen Unschärfe-Index im gesamten Feld (100 × 100) [NU-Wert (normalisierter Unschärfe-Wert) und die Änderungsrate (%) des NU-Werts durch die folgende Gleichung] berechnet wurde:
    Figure 00120001
  • Im Übrigen wurde das Test-Medikament hergestellt, indem eine 20%ige Dimethylacetamid-Lösung mit 2% Weinessig dem zu testenden Medikament zugegeben wurde, um dessen Verabreichungsvolumen auf 0,1 ml/kg Körpergewicht anzugleichen, und um sie zu lösen, wurde der Mischung heisses Wasser zugegeben.
  • 2) Messen des intraokulären Drucks
  • Der intraokulare Druck des linken Auges wurde jedes Mal unter Verwendung eines kalibrierten Pneumatonometers (Alcon Application Pneumatonograph, hergestellt von Nippon Alcon) gemessen, wenn die obigen NU-Werte nach der Verabreichung des Medikaments oder des Vehikels gemessen wurden (als Ausnahme wurde der intraokuläre Druck 5 Minuten nach Verabreichung nicht gemessen), nachdem eine 0,4%ige Lösung Benoxil (Handelsname, hergestellt von Santen Pharmaceutical) getropft wurde.
  • 3) Statistik
  • Die Veränderung des Werts zwischen den Daten nach der Verabreichung des Medikaments oder des Vehikels und die Daten vor der Verabreichung des Medikaments oder des Vehikels wurden bestimmt und für jeden Punkt wurden die mittleren Werte und die Standardabweichung von sechs Tieren in jedem Test bestimmt und die Ergebnisse in den begleitenden Figuren 1 bis 8 dargestellt. Der signifikante Test der Test-Medikamente wurde durch einen t-Test bei jeder Messung im Vergleich zu den Daten der Kontrollgruppe, der das Vehikel verabreicht wurde, durchgeführt. Die signifikanten Standards sind für die Gruppe mit weniger als 5% und für die Gruppe mit weniger als 1% getrennt dargestellt.
  • (3) Testergebnisse
  • In den Gruppen denen Lomerizinhydrochlorid verabreicht wurde (0,03, 0,1 und 0,3 mg/kg, i.v.), war der Blutfluss im Bereich der Austrittsstelle des Sehnervs im Vergleich zu demjenigen der Gruppen, denen das Vehikel verabreicht wurde, erhöht. Zu jedem Messzeitpunkt bewirkte Lomerizinhydrochlorid einen Dosis-abhängigen Anstieg des Blutflusses im Bereich der Austrittsstelle des Sehnervs und zeigte einen signifikanten Unterschied 5 und 15 Minuten nach der Verabreichung im Vergleich zu den Gruppen, denen das Vehikel verabreicht wurde. Ausserdem zeigten sich bereits 30 Minuten nach Verabreichung von 0,1 oder 0,3 mg/kg Körpergewicht signifikant erhöhte Wirkungen (siehe 1). Auf der anderen Seite zeigten die Gruppen, denen Lomerizinhydrochlorid verabreicht wurde, bei gleicher Dosierung keine signifikante Wirkung auf den intraokulären Druck, den mittleren Blutdruck und die Herzschlagfrequenz im Vergleich zu der Gruppe, der das Vehikel verabreicht wurde, ausser, dass in der Gruppe, der 0,3 mg/kg des Medikaments verabreicht wurde ein bestimmter Anstieg der Herzschlagsfrequenz 5 Minuten nach Verabreichung beobachtet wurde (siehe 3, 5 und 7).
  • In den Gruppen, in denen Nilvadipin (0,003, 0,01, und 0,03 mg/kg, i.v.) verabreicht wurde, wurde ebenfalls eine höhere ansteigende Aktivität des Blutflusses in der Austrittsstelle des Sehnervs im Vergleich zu der Gruppe, die mit dem Vehikel behandelt wurde, beobachtet und dies war bereits 5 Minuten nach der Verabreichung signifikant. Darüber hinaus wurde 15 Minuten nach Verabreichung des Medikaments eine signifikant ansteigende Aktivität in den Gruppen beobachtet, denen 0,003 und 0,03 mg/kg verabreicht wurden und 30 Minuten nach Verabreichung in den Gruppen, denen 0,03 mg/kg des Medikaments verabreicht wurden (siehe 2). Es wurde jedoch eine signifikante Blutdruck senkende Wirkung 5 Minuten nach Verabreichung des Medikaments in denjenigen Gruppen beobachtet, denen 0,01 und 0,03 mg/kg gegeben wurde und 15 Minuten nach Verabreichung in den Gruppen, denen 0,03 mg/kg des Medikaments verabreicht wurde (siehe 6). Ausserdem wurde in allen Gruppen, denen 0,03 mg/kg gegeben wurden, 5 Minuten nach Verabreichung des Medikaments ein signifikanter Anstieg der Herzschlagfrequenz beobachtet und 30 Minuten nach Verabreichung in den Gruppen, denen 0,01 und 0,03 mg/kg des Medikaments verabreicht wurden (siehe 8). Andererseits wurde in den Gruppen, denen Nilvadipin verabreicht wurde, keine offensichtlicher Einfluss auf den intraokulären Druck festgestellt (siehe 8).
  • Wie aus den obigen Ergebnissen hervorgeht, zeigt Nilvadipin zusammen mit der Erhöhung des Blutflusses im Bereich der Austrittsstelle des Sehnervs eine Dosis-abhängige Blutdruck senkende und eine die Herzschlagfrequenz erhöhende Wirkung, Lomerizinhydrochlorid konnte jedoch im Gegensatz dazu den Blutfluss im Bereich der Austrittsstelle des Sehnervs erhöhen, ohne grössere oder gar keine systemischen Nebenwirkungen, wie Blutdruck senkende oder die Herzschlag-Frequenz erhöhende Aktivität zu zeigen und besitzt daher eine hohe Sicherheit und wird selbst bei älteren Patienten mit hoher Sicherheit anzuwenden sein.
  • Experiment 2
  • (Messung der Plasmakonzentration des Medikaments im Hasen).
  • Unter den gleichen, wie für die in Experiment 1 beschriebenen Bedingungen, wurde die Plasmakonzentration von Lomerizin 5, 15, 30 und 60 Minuten nach Verabreichung des Medikaments in den Gruppen wie folgt gemessen, denen Lomerizinhydrochlorid (0,03 mg/kg, i.v.) gegeben wurde.
  • (1) Testverbindungen:
    • Lomerizinhydrochlorid
  • (2) Testverfahren:
  • Männliche Weisse Neuseeland-Hasen (Gewicht zwischen 2,3 und 3,1 kg, 3 Tiere pro Gruppe) wurde in festen Boxen vom OSHIDA-Typ untergebracht. Eine Lösung aus Lomerizinhydrochlorid (in einer Menge, die 0,03 mg/kg entsprach) in 20%igem Dimethylacetamid mit 2% Weinsäure wurde hergestellt und in die hintere rechte Augenhöhlenvene der Tiere verabreicht. Danach wurde der hinteren linken Augenhöhlenvene 5, 15, 30 und 60 Minuten nach Verabreichung des Testmedikaments Blut entnommen. Die entnommene Blutprobe wurde zentrifugiert (4°C, 3000 UpM × 10 Minuten), um eine Plasmaprobe zu erhalten und anschliessend wurde die Mengen im Plasma enthaltenen Lomerizin mittels Gaschromatographie gemessen.
  • Die Gaschromatographie wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
  • Verwendete Geräte:
    • Typ GC-14B Gaschromatograph (hergestellt von Shimadzu Corporation)
    • FTD Detektor (Shimadzu FTD-8, hergestellt von Shimadzu Corporation Messbedingungen:
      Säule: Shimadzu CBP1-M25-025 (25 m × 0,2 mm, Dicke der Membran: 0,25 μm)
      Temperatur des Injektionsanschluss: 310°C
      Säulentemperatur: 285°C
      Detektortemperatur: 310°C
      Trägergas: Helium (2,30 kg/m2)
      Frischgas: Helium (Flussrate: 40 ml/Minute)
      H2-Flussrate: 3,8 ml/Minute
      Luftflussrate: 160 ml/Minute
  • (3) Testergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00170001
  • In Anbetracht der obengenannten Testergebnisse und auch der in der Literatur gezeigten Daten, dass wenn Lomerizinhydrochlorid an gesunde männliche Freiwillige in einer Menge von 10 mg, 20 mg oder 40 mg oral verabreicht wurde und die Plasmalevel an Lomerzin (maximaler Plasmalevel) 7,3 ± 2,9, 15,7 ± 6,4 beziehungsweise 31,3 ± 10,5 (ng/ml) betrugen [siehe Yakuri-to-Chiryo" (Japanese Pharmacology and Therapeutics), Bd. 22 (11), Seiten 167-172, 1994], kann man davon ausgehen, dass die obengenannten Wirkungen auf einen Anstieg des Blutflusses in der Austrittsstelle des Sehnervs ohne oder nur mit geringen Nebenwirkungen wie Blutdruck senkende und Herzschlagfrequenz erhöhende Wirkung wie in Experiment 1 festgestellt wurde, auch bei oraler Verabreichung an Menschen beobachtet werden würde.
  • Experiment 3
  • (Wirkung gegen die Abnahme des Blutflusses im Bereich der Austrittsstelle des Sehnervs, die durch Endothelin verursacht wurde)
  • (1) Testverbindung:
    • Lomerizinhydrochlorid
  • (2) Testverfahren:
  • 1) Messung des Blutflusses in der Austrittsstelle des Sehnervs mittels eines Wasserstoffgas-Abgabeverfahrens
  • Männliche Weisse Neuseeland-Hasen (mit einem Gewicht zwischen 2,7 und 3,7 kg) wurden unter Anästhesie mit Halothan (1,5 bis 2%) auf einer warmen Unterlage fixiert und ein Katheter zur Verabreichung des Test-Medikaments (Polyethylenröhrchen SP31, hergestellt von Natsume) wurde in die linke Femurvene des Tieres geschoben. Die Pupille des rechten Auges der Tiere wurde durch Eintropfen von Mydrin (Handelsname, hergestellt von Santen Pharmaceuticals) vergrössert, worauf das Auge mit einer 4%igen Lösung Benoxil (Handelsname, hergestellt von Santen Pharmaceuticals) anästhesiert wurde, und das obere Augenlid wurde mit einem Faden offen gehalten. Nachdem die Bindehaut geöffnet worden war, wurde der Rectusmuskel von einem Faden umschlungen, um das Auge zu fixieren. Eine Nadelelektrode (eine Nadel vom Typ Wasserstoffelektrode, hergestellt von M.T. Giken) wurde durch den flachen Teil des Ziliarkörpers (an der Seite des posterioren Pols der Linse in einem Abstand von 3 mm von dem Ringteil) in den Glaskörper eingebracht und wurde circa 6 mm tief in die Austrittstelle des Sehnervs unter zu Hilfenahme eines Mikroskops mit einer Vitrektomie-Linse (eine flache Linse für Operationen am Glaskörper), hergestellt von Kyoto Contact Lens) eingebracht, wobei darauf geachtet wurde, die Blutgefässe nicht zu verletzen. Unter Halothan-Anästhesie wurden die Tiere 4 Minuten mit einer Beatmungsmaske mit Wasserstoffgas mit einer Flussrate von 0,2 Liter/Minute beatmet und dann wurde die Beatmung gestoppt. Basierend auf der Abgabekurve der Wasserstoffkonzentration wurde die Halbwertszeit mit einem Computer berechnet, um die Blutflussrate in dem Gewebe zu berechnen und anschliessend wurde die Austauschrate (%) des Blutflusses unter Anwendung der folgenden Gleichung berechnet:
    Figure 00190001
  • Im Übrigen wurde das Test-Medikament hergestellt, indem eine 20%ige Dimethylacetamid-Lösung mit 2% Weinessig dem zu testenden Medikament zugegeben wurde, um dessen Verabreichungsvolumen auf 0,1 ml/kg Körpergewicht anzugleichen, und um es zu lösen, wurde der Mischung heisses Wasser zugegeben.
  • 2) Statistik
  • Die mittleren Werte des Blutflusses und Standardfehler wurden für jedes der sechs Tiere bestimmt und die Ergebnisse sind in der begleitenden 9 dargestellt. Der Signifikanztest des Test-Medikaments wurde mit einem t-Test zu jedem Messzeitpunkt durchgeführt und mit den Daten der Kontrollgruppe, der das Vehikel verabreicht wurde, gemessen. Die Signifikanzstandards werden in die Gruppen von weniger als 5% und weniger als 1% getrennt angezeigt.
  • (3) Testergebnisse
  • In den Gruppen denen Lomerizinhydrochlorid verabreicht wurde (0,03, 0,1 und 0,3 mg/kg, i.v.), war die Verringerung des Blutflusses auf Grund der Endothelin-1-Gabe im Bereich der Austrittsstelle des Sehnervs Dosis-abhängig und 135 Minuten nach der Gabe des Medikaments wurde ein signifikanter Unterschied in der Gruppe, der 0,03 mg/kg des Medikaments verabreicht wurden, festgestellt, im Vergleich zu der Gruppe, der das Vehikel verabreicht wurde. Ausserdem wurde 15, 45 und 135 Minuten nach der Gabe des Medikaments eine signifikante Inhibition in derjenigen Gruppe festgestellt, der 0, 1 mg/kg verabreicht wurden, und auch 45, 75, 105, 135 und 165 Minuten nach Gabe des Medikaments in der Gruppe, der 0,3 mg/kg verabreicht wurden (siehe 9).
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
  • Beispiel 1 (Tabletten)
  • Lomerizinhydrochlorid (5 Gewichtsteile), Laktose (30 Gewichtsteile) und kristalline Cellulose (33 Gewichtsteile) wurden homogen gemischt und zu der pulverigen Mischung wurde eine 5%ige wässrige Lösung aus Maisstärke (7,5 Gewichtsteile) gegeben und die Mischung wurde mittels eines Nassgranulationsverfahrens granuliert. Die so erhalten Granula wurden mit Maisstärke (22,5 Gewichtsteile) und Magnesiumstearat (2 Gewichtsteile) gemischt, die Mischung wurde tablettiert um Tabletten zu ergeben (1 Tablette: 100 mg enthalten 5 mg Lomerizinhydrochlorid).
  • Beispiel 2 (Granula)
  • Lomerizinhydrochlorid (5 Gewichtsteile) und Laktose (50 Gewichtsteile) wurden homogen gemischt und zu der pulverigen Mischung wurde eine 5%ige wässrige Lösung aus Maisstärke (45 Gewichtsteile) gegeben und die Mischung wurde mittels eines Nassgranulationsverfahrens granuliert, um Granula zu erhalten, die 5 mg Lomerizinhydrochlorid pro 100 mg enthalten.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Lomerizin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das als Wirkstoff in einem Medikament für die Verbesserung der Durchblutung der Austrittsteile des Sehnervs enthalten ist, kann den Blutfluss im Bereich der Austrittsstelle des Sehnervs nahezu ohne systemische Nebenwirkungen wie Blutdruck senkende Wirkung oder die Erhöhung der Herzschlagsfrequenz und geringeren Manifestationen anderer Nebenwirkungen (subjektive oder objektive Symptome) erhöhen und es besitzt weitere Eigenschaften, so dass sich die Nebenwirkungsmanifestation in älteren (65 bis 85 Jahre) nicht so von derjenigen jüngerer Personen unterscheidet, was dieses Medikament für die Verbesserung der Durchblutung im Bereich der Austrittstelle des Sehnervs, insbesondere für die Behandlung des Normaldruckglaukoms, geeignet macht.

Claims (3)

  1. Verwendung von Lomerizin oder eines pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalzes von diesem für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung des Normaldruckglaukoms.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, bei dem das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz Dihydrochlorid ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei dem das Medikament ein für die orale Verabreichung geeignetes Medikament ist.
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