KR100585299B1 - 시신경유두 순환 개선제 - Google Patents

시신경유두 순환 개선제 Download PDF

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Abstract

유효성분으로서 하기 화학식(Ⅰ)의 로메리진:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112005076588339-pct00008
또는 약리학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 신규의 시신경유두 순환 개선제. 이 약제는 혈압강하 또는 심박동율 증가와 같은 전신 부작용이 없거나 거의 없게 시신경유두의 혈류를 증가시킬 수 있으며, 특히 정상 안압 녹내장의 치료를 위해 유용하다.
로메리진, 녹내장

Description

시신경유두 순환 개선제{OPTIC PAPILLARY CIRCULATION IMPROVING AGENTS}
본 발명은 유효 성분으로서 로메리진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 시신경유두 순환의 개선을 위한 약물, 특히 정상긴장성 녹내장의 치료를 위한 약물에 관한 것이다.
녹내장은 실명의 주요한 원인 중의 하나이며, "안내압의 증가 및 안내압의 증가로 인한 일시적 또는 영구적인 시신경 기능부전을 특징으로 하는 안질환"으로 정의된다. 이 정의는 우각폐쇄성녹내장 또는 속발녹내장과 같은 높은 안내압을 갖는 녹내장에 채택될 수 있지만, 안내압에 상승을 동반하지 않는 정상긴장성 녹내장에는 채택될 수 없다.
최근, 안내의 긴장은 정상 범위내에 있는 반면, 시신경유두 순환 장애와 같은 시말초 순환장애에 의해 일어나는 정상긴장성 녹내장에 주의를 기울여 왔다. 따라서, 이 질환의 치료방법을 찾기 위하여 그의 증후군에 대해 여러 연구가 되어 왔다.
한편, 칼슘 길항제가 안구 순환에 대해 효과적이라는 것이 공지되어 있다. 칼슘 길항제는 평활근 및 심장근과 같은 흥분성 세포에서 전위-의존성 칼슘 채널을 블로킹할 수 있고, 평활근의 이완을 유도하고, 심장근의 수축을 억제하는 세포내로의 칼슘 이온의 흐름을 억제하며, 협심증 및 고혈압의 치료에 널리 사용되어 왔다. 또한, 안구 순환에 대한 칼슘 길항제의 작용은 칼슘 길항제의 종류에 따라 상이하다는 것도 공지되어 있다. 예를 들면, 시신경유두에 대한 작용에 관하여, 니카르디핀은 약한 활성을 나타내나, 닐바디핀은 시신경유두에서 혈류를 증가시키는 활성을 나타낸다(참조 "Nichi-Gan Kaishi"(Journal of Japanese Ophthalmology Society), Vol. 100, No.12, p.923, 1996).
하기 화학식 (Ⅰ) 로메리진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 JP-A-60-222472에 개시된 바와 같이 벤질피페라진 핵을 갖는 칼슘 길항제이고, 디히드로클로리드 화합물(로메리진 히드로클로리드)은 현재 KB 2796의 코드명인 편두통 치료를 위한 약물로서 개발중이다.
Figure 112000015873918-pct00001
JP-A-7-508030 에는 칼슘 길항제 및 안내압을 감소시키거나 또는 조절하는 활성을 갖는 화합물의 배합물을 함유하는 녹내장 치료를 위한 국소 안 조성물이 개시되어 있으며, KB 2796을 포함하여 여러 종류의 공지된 칼슘 길항제가 개시되어 있다.
상기 일본 특허 공보에서, 녹내장 치료를 위한 국소 안 조성물에 사용되는 공지의 칼슘 길항제는 "전신 혈압을 거의 낮추지 않는 경우, 바람직하게 눈의 관류압을 감소시키며, 눈의 혈류를 감소시키는 경향이 있는 것들"임이 개시되어 있다(참조, p. 4 오른쪽 상단 칼럼 마지막 줄 부터 왼쪽 하단 칼럼 2 줄까지 기재).
그러나, 반대로, 로메리진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 하기에 언급한 바와 같이 전신 혈압을 낮추지도 않고, 눈의 관류압을 감소시키지도 않지만, 눈의 혈류를 증가시킬 수 있다.
또한, 상기 특허 공보는 단지 명칭 KB 2796를 개시하고 있으나, 시신경유두 순환에 대한 로메리진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 활성을 시사하거나, 심지어 암시하고 있지도 않다.
정상 안압 녹내장의 임상적 치료를 위해 혈압강하 활성과 같은 전신 작용을 갖지 않는 약물을 사용하는 것이 상당히 의도되어 왔다.
본 발명의 목적은 혈압강하 활성과 같은 전신 작용을 갖지 않고, 정상 안압 녹내장의 치료를 위해 유용한 시신경유두 순환의 개선을 위한 신규 약물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 집중적인 연구를 하여 여러 종류의 칼슘 길항제 중 로메리진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염이 혈압강하 활성을 거의 나타내지 않는, 즉 약한 말초혈관 이완 활성을 가지며, 말초혈관의 혈류를 증가시키지 않으나, 놀랍게도 눈의 말초혈관(시신경유두)에서의 혈류를 증가시킬 수 있음을 발견하였고, 이로써 본 발명을 완성하였다.
도 1은 실험예 1의 로메리진 히드로클로리드 투여군에서의 NB 값의 변화율(표준화된 블러링 값: 블러링 양적 지수)을 나타낸다.
도 2는 실험예 1의 닐바디핀-투여군에서의 NB 값의 변화율을 나타낸다.
도 3은 실험예 1의 로메리진 히드로클로리드-투여군의 안내압을 나타낸다.
도 4는 실험예 1의 닐바디핀-투여군의 안내압을 나타낸다.
도 5는 실험예 1의 로메리진 히드로클로리드-투여군의 평균 혈압을 나타낸다.
도 6는 실험예 1의 닐바디핀-투여군의 평균 혈압을 나타낸다.
도 7은 실험예 1의 로메리진 히드로클로리드-투여군의 심박동율을 나타낸다.
도 8은 실험예 1의 닐바디핀-투여군의 심박동율을 나타낸다.
도 9는 실험예 3의 로메리진 히드로클로리드-투여군의 혈류의 변화율을 나타낸다.
도 1, 2, 6, 7, 8 및 9 에서, 각 데이타의 표준 오차는 하기와 같다:
*: p < 0.05, **: p < 0.01 (부형제 투여군)
도 1, 3, 5, 7 및 9 에서 각 곡선은 하기를 의미한다.
Figure 112000015873918-pct00002
: 부형제-투여군
Figure 112000015873918-pct00003
: 로메리진 히드로클로리드-투여군, 0.03 mg/kg, 정맥내 투여.
△: 로메리진 히드로클로리드-투여군, 0.1 mg/kg, 정맥내 투여.
▲: 로메리진 히드로클로리드-투여군, 0.3 mg/kg, 정맥내 투여.
또한, 도 2, 4, 6 및 8 에서, 각 곡선은 하기를 의미한다.
Figure 112000015873918-pct00004
: 부형제-투여군
Figure 112000015873918-pct00005
: 닐바디핀-투여군, 0.003 mg/kg, 정맥내 투여.
△: 닐바디핀-투여군, 0.01 mg/kg, 정맥내 투여.
▲: 닐바디핀-투여군, 0.03 mg/kg, 정맥내 투여.
발명을 수행하기 위한 최량의 양태
본 발명의 시신경유두 순환을 개선시키기 위한 약물은 유효성분으로서 로메리진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 함유한다. 이러한 화합물들은 예를 들어, 상기 언급한 JP-A-60-222472에서 개시된 방법에 의해 제조된다.
약제학적으로 허용가능한 산부가염으로는 염산, 브롬산, 황산과 같은 무기산 염, 또는 말레산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산과 같은 유기산염이 포함되고, 특히 바람직한 염은 디히드로클로리드 염이다.
또한, 로메리진의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 다형체 또는 수화물의 형태로서 존재하고, 본 발명에서 유효성분은 또한 그러한 다형체 또는 수화물을 포함한다.
본 발명의 시신경유두 순환의 개선을 위한 약물은 경구 투여를 위해 또는 주사용으로 적합한 제제의 형태로, 바람직하게는 경구 투여를 위한 제제로 정상 안압 녹내장을 겪는 환자에게 투여될 수 있다.
경구 투여용 제제로는 정제, 과립, 미세 과립, 분말 등이 포함되며, 이러한 제제는 로메리진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 락토오즈, 옥수수 전분, 결정형 셀룰로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 탈크 등과 같은 종래 약제학적으로 허용가능한 부가제와 부가혼합하는 종래 방법에 의해 제조될 수 있다.
주사용 제제는 로메리진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 주사용 증류수 중에 용해함으로써 제조될 수 있으며, 여기에 임의로 등장제(예를 들면, 만니톨, 염화나트륨, 글루코오즈, 소르비톨, 글리세롤, 자일리톨, 프룩토오즈, 말토오즈, 만노오즈 등), 안정제(예를 들면, 아황산나트륨, 알부민 등), 방부제(예를 들면, 벤질 알코올, 메틸 p-히드록시벤조에이트 등)를 혼합시킬 수 있다. 상기 제제에 또한 임의로 산(예를 들면, 염산, 메탄술폰산, 시트르산 등) 또는 염기(예를 들면, 수산화 나트륨, 디이소프로판올아민 등)와 같은 pH 조절제를 혼합시킬 수 있다.
주사제는 동결건조된 제제의 형태로 사용시 용매중에 용해될 수 있다. 동결건조된 제제는 상기 유효성분의 수용액을 동결건조함으로써 제조될 수 있고, 임의로 상기 언급된 등장제, 안정제, 방부제, pH 조절제 등을 혼합시킬 수 있다.
본 발명의 약물은 시신경유두에서 혈류를 증가시킬 수 있고, 시신경유두 순환을 개선시킬 수 있으며, 그러므로 특히 정상 안압 녹내장의 치료에 유용하다.
본 발명의 시신경유두 순환을 개선시키는 약물의 복용량은 투여 경로, 질환의 심한정도, 환자의 연령, 체중 등에 따라 다양하나, 로메리진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로서 통상 0.1 mg 내지 100 mg의 범위이고, 1 일당 1회 내지 3회 투여된다.
상기 중에서, 시신경유두 순환을 개선시키는 약물이 유효성분으로서 로메리진 히드로클로리드를 함유하는 경우, 특히 경구 투여하는 것이 바람직하고, 그의 복용량은 질환의 심한정도, 환자의 연령 및 체중에 따라 다양하나, 통상 로메리진 히드로클로리드로서 1 mg 내지 40 mg의 범위이고, 이는 1 일당 1회 내지 3회 투여된다. 바람직하게는 2 mg 내지 10 mg의 복용량으로 1 일당 2회 내지 3회 투여된다.
로메리진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 혈압강하 활성 또는 심박동율의 증가와 같은 전신 부작용을 거의 나타내지 않고 시신경유두의 혈류를 증가시킬 수 있다(실험예 1 참조). 본 발명의 시신경유두 순환을 개선시키는 약물은 또한 기타 부작용(객관적인 또는 개인적인 증상)의 징후를 갖지 않는다. 더욱이, 노인(65 ∼ 85 세)에 있어서의 부작용-징후는 보다 젊은 사람(15 ∼ 64 세)에 있어서의 부작용과 아주 상이하지 않다.
따라서, 본 발명의 시신경유두 순환을 개선시키는 약물은 높은 안전성을 가지며, 특히 정상 안압 녹내장의 치료를 위해 노령의 환자에게도 안전하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 시신경유두 순환을 개선시키는 약물은 경구 투여에 효과적이다(실험예 2 참조).
상기 시신경유두 순환을 개선시키는 본 발명의 약물의 우수한 효과는 하기의 실험예에 의해 확인될 수 있다.
즉, 로메리진 히드로클로리드 20 mg(5 mg x 4 정제)를 정상 안내압을 갖는 건강한 남성 지원자(6 명)들에게 투여하였고, 중앙 망막 동맥 및 눈동맥에서 혈류를 약물 투여 후 1.5, 3.0, 4.5 및 6.0 시간에서 초음파색 도플러 방법에 의해 측정하였다. 동시에, 혈압, 심박동율 및 안내압을 또한 측정하였다.
결과로서, 로메리진 히드로클로리드는 혈압 및 안내압에 영향을 미치지 않는 복용량으로 중앙 망막 동맥에서 혈류를 상당히 증가시킬 수 있었다. 중앙 망막 동맥이 망막 및 시신경유두에서의 혈류와 상관관계가 있기 때문에, 로메리진 히드로클로리드는 혈압 및 안내압에 영향을 미치지 않을 복용량으로 망막 및 시신경유두에서 순환 기능장애의 개선에 효과적이라고 여겨진다. 또한, 로메리진 히드로클로리드는 눈동맥에서의 혈류에 유의적인 작용을 나타내지 않았다. 덧붙여, 투여 후 4시간 반 경과시, 일시적인 심박동율의 감소를 나타냈다.
엔도텔린-1의 투여에 의해 유도된 시신경유두에서 감소되는 혈류에 대한 로메리진 히드로클로리드의 작용은 수기야먀 등의 방법에 의해 관찰되었다 [참조, Tetsuya SUGIYAMA and Ikuo AZUMA, "Atarashii Ganka" (Journal of the Eye), Vol. 14, No. 5, pp. 745 ∼ 748, 1997 ] . 결과로서, 이는 시신경유두에서 혈류를 감소시키는 복용량-의존성 억제를 나타냈다(실험예 3 참조).
더욱이, 하기의 실험 결과로부터 본 발명의 시신경유두 순환을 개선시키는 약물이 녹내장을 겪는 환자에서 통상적으로 관찰되는 망막에서의 신경세포 사멸을 억제할 수 있음이 예측된다.
즉, 녹내장 환자의 유리체내에 글루탐산이 신경세포의 사멸을 유도하기 위해 매우 높은 농도로 함유되어 있고, 망막내의 신경세포는 실험 모델에서 글루탐산에 노출됨에 의해서 사라진다는 사실의 관점에서, 하기의 실험예가 수행되었다.
임신한 쥐의 태아로부터(확인 후 18일 째), 망막에서 신경세포를 분리하여 10 일간 배양하였고, 10 분간 글루탐산(500 μM)으로 처리하였다. 생성물을 글루탐산을 함유하지 않는 배지에서 1 시간 배양한 후, 트리판 블루-배제법에 의해 글루탐산으로 신경독성을 측정하였다. 로메리진 히드로클로리드를 글루탐산으로 처리 전 30분부터 세포의 생존율 측정 후 1시간까지 시험되는 신경세포에 적용시켰다.
결과로서, 로메리진 히드로클로리드는 글루탐산에 의해 유도된 신경세포의 사멸에 대한 복용량 의존성 억제 활성을 나타냈고, 0.01, 0.1 및 1 μM의 양에서 유의적인 억제 활성을 나타냈다.
본 약물의 효과를 하기의 실험예에 의해 설명한다.
실험예 1
(시신경유두 순환을 개선시키는 활성)
시신경유두 순환을 개선시키는 활성을 하기에 언급한 NB 값의 변화율을 지수로서 사용하여 측정하였다.
(1) 시험 화합물:
로메리진 히드로클로리드
닐바디핀 (양성 대조군)
(2) 시험 방법:
1) 레이저 스페클 기술에 의한 시신경유두의 혈류 측정
수컷 뉴질랜드 흰 토끼(체중 2.3 ∼ 3.1 kg)를 오시다형 고체 상자에 가두고, 좌심방을 자일로케인 스프레이(Xylocaine Spray, 상품명, 후지사와 파마슈티컬사 제조) 및 자일로케인 젤리(Xylocaine Jelly, 상품명, 후지사와 파마슈티컬사 제조)로 국부마취한 후, 혈압 및 심박동율을 측정하기 위해 카테테르(폴리에틸렌 튜브 SP28, 나추메 제조)를 후심방동맥내로 삽입하였고, 혈압 및 심박동율을 계속적으로 기록 장치(WT-645G, 니혼-코덴 제조)로 기록하였다. 국부 마취하에, 시험 약물을 투여하기 위한 카테테르(폴리에틸렌 튜브 SP31. 나추메 제조)를 마찬가지로 동물의 후우심방정맥내에 삽입하였다. 동물은 미드린 M(Mydrin M, 상품명, 산텐 파마슈티컬사 제조)을 적가하여 양 눈에 동공산대를 유도한 후, 오른쪽 눈을 0.4 % 베녹실(Benoxil, 상품명, 산텐 파르마슈티컬사 제조) 용액을 적가하여 국부마취 하였고, 조절실을 상직근 및 하직근에 매달았다.
오른쪽 시신경유두에서 표면 혈관을 갖지 않는 부분을 눈주위 순환 분석기(레이저 스펙클 순환 분석기 Ⅱ: LACA-Ⅱ)로 선택하고 [0.42 x 0.42 mm (시계각 30°)], 모든 시계(100 x 100)에서 블러링 양적 지수의 평균값을 측정하고 [NB 값 (표준화된 블러링 값)], 하기식에 의한 NB값의 변화율(%)을 계산함으로써 시신경유두의 혈류를 측정하였다.
Figure 112000015873918-pct00006
*) 시험 약물 또는 부형제(대조군으로)를 0.1 ml/kg 의 부피로 1분의 기간에 걸쳐 정맥내로 (i.v.) 각각 투여하고, 투여 후 5, 15, 30, 60, 90 및 120 분에서의 값을 측정함으로써 약물 또는 부형제 투여 후 NB 값을 측정하였다.
한편, 2 %의 타르타르산을 함유하는 20 % 디메틸아세트아미드 용액을 시험될 약물에 첨가하여 그의 투여 부피를 0.1 ml/kg으로 조절하고, 여기에 온수를 첨가하여 혼합물을 용해시킴으로써 시험 약물을 제조하였다.
2) 안내압 측정
눈금 폐활량계(알콘 어플리케이션 뉴마토노그래프, 니폰 알콘 제조)를 사용하여, 0.4 % 베녹실(Benoxil, 상품명, 산텐 파마슈티컬사 제조) 용액을 적가한 후, 상기 약물 또는 부형제 투여후 NB값이 측정된 각각의 시간에(투여 후 5분을 제외하여 안내압을 측정하지 않았다) 왼쪽 눈에서 안내압을 측정하였다.
3) 통계
약물 또는 부형제 투여 후 데이타와 약물 또는 부형제 투여 전의 데이타 사이의 수치 변화를 측정하였고, 각각의 사항에 대하여 평균값 및 표준 편차를 각 시험의 6 마리의 동물에서 측정하였으며, 결과를 첨부한 도 1 내지 도 8에 나타내었다. 시험 약물의 유의성 검정을 부형제를 투여한 대조군에서의 데이타에 비교하여 각 측정 시간에 t-검정에 의해 수행하였다. 유의성 표준이 5% 미만의 군 및 1% 미만의 군에서 각각 나타냈다.
(3) 시험 결과
로메리진 히드로클로리드(0.03, 0.1 및 0.3 mg/kg, i.v.) 투여군에서, 시신경유두의 혈류는 부형제 투여군에서의 혈류와 비교하여 증가하였다. 각 측정시간에, 로메리진 히드로클로리드는 부형제 투여군과 비교하여 시신경유두에서 복용량-의존적으로 혈류를 증가시키는 데에 효과적이었고, 투여 후 5 분 및 15 분에서 유의적인 차이를 나타냈다. 또한, 0.1 또는 0.3 mg/kg의 로메리진 히드로클로리드 투여군에서, 투여후 30분에서도 유의적인 증가효과를 나타냈다(도 1 참조). 한편, 동일한 복용량에서, 로메리진 히드로클로리드 투여군은 부형제 투여군과 비교하여, 0.3 mg/kg의 약물 투여군에서, 심박동율의 일정한 유의적인 증가가 투여 후 5분에 관찰된 것을 제외하고는 안내압, 평균 혈압 및 심박동율에 유의적인 작용을 나타내지 않았다(도 3, 5, 및 7 참조).
닐바디핀(0.003, 0.01 및 0.03 mg/kg, i.v.) 투여군에서, 부형제 투여군과 비교하여, 시신경유두에서 혈류의 더 높은 증가활성이 또한 관찰되었고, 이는 투여 후 5분에 유의적이었다. 더욱, 유의적인 증가 활성이 0.003 및 0.03 mg/kg의 약물 투여군에서 투여 후 15분에, 그리고 0.03 mg/kg의 약물 투여군에서 투여 후 30분에 관찰되었다(도 2 참조). 그러나, 유의적인 혈압강하 활성이 0.01 및 0.03 mg/kg의 약물 투여군에서 투여 후 5분에, 그리고 0.03 mg/kg의 약물 투여군에서 투여 후 15분에 관찰되었다(도 6 참조). 또한, 심박동율의 유의적인 증가는 모든군에서 투여 후 5분에, 0.03 mg/kg의 약물 투여군에서 투여 후 15분에, 그리고 0.01 및 0.03 mg/kg의 약물 투여군에서 투여 후 30분에 관찰되었다(도 8 참조). 한편, 닐바디핀 투여군에서, 안내압에 대한 어떠한 명백한 작용도 관찰되지 않았다(도 4 참조).
상기의 결과로부터 명백하듯이, 닐바디핀은 시신경유두에서 혈류 증가 활성과 함께 복용량-의존성 혈압강하 활성 및 심박동율의 증가활성을 나타냈고, 반면에 로메리진 히드로클로리드는 혈압강하 활성 또는 심박동율의 증가활성과 같은 전신 부작용이 없거나 훨씬 적게 시신경유두의 혈류를 증가시킬 수 있었으며, 그러므로 이는 높은 안전성을 가지고, 매우 안전하게 노령의 환자에게도 사용될 수 있다.
실험예 2
(토끼에서 약물의 혈장 농도 측정)
상기 실험예 1에서와 동일한 조건하에, 로메리진 히드로클로리드(0.03 mg.kg, i.v.) 투여군에서 약물 투여 후 5, 15, 30 및 60분의 로메리진 혈장 농도는 하기와 같다.
(1) 시험 화합물:
로메리진 히드로클로리드
(2) 시험 방법:
수컷 뉴질랜드 흰 토끼(체중 2.5 ∼ 3.5 kg, 군당 3 마리)를 오시다형 고체 상자에 넣었다. 2% 타르타르산을 함유하는 20%의 디메틸아세트아미드 중의 로메리진 히드로클로리드(0.03 mg/kg이 되는 양으로)의 용액을 제조하여, 동물의 후우심방정맥에 투여하였다. 그 후, 혈액 샘플링을 후좌심방정맥으로부터 시험 약물의 투여 후 5, 15, 30 및 60 분에 수행하였다. 수합된 혈액 샘플을 원심분리하여(4 ℃, 3000 rpm x 10 분), 혈장 샘플을 수득하였고, 그 다음 혈장 중의 로메리진의 양을 기체 크로마토그래피로 측정하였다.
기체 크로마토그래피를 하기의 조건 하에 수행하였다:
사용된 기기:
GC-14B 형 기체 크로마토그래피 (시마주 사 제조)
FTD 감지기 (시마주 FTD-8, 시마주 사 제조)
측정조건:
칼럼 : 시마주 CBP1-M25-025 (25 m x 0.2 mm, 막의 두께 : 0.25 ㎛)
주입 포트 온도 : 310 ℃
칼럼 온도 : 285 ℃
감지기 온도 : 310 ℃
운반 기체 : 헬륨 (2.30 kg/㎡)
성형 기체 : 헬륨 (유속 : 40 ml/분)
H2 유속 : 3.8 ml/분
공기 유속 : 160 ml/분
(3) 시험 결과:
결과를 표 1에 나타내었다.
혈장중의 로메리진의 농도
측정 시간 (분) 평균 ±표준편차 (ng/ml)
5 19.8 ±6.5
15 8.1 ±2.4
30 4.9 ±2.4
60 N,D,
N.D. : 감지 한계 (2 ng/ml)
로메리진 히드로클로리드를 건강한 남성 지원자에게 10 mg, 20 mg, 또는 40 mg의 양으로 경구 투여에 의해 투여하였을때, 로메리진의 혈장 수준(최대 혈장 수준)이 각각 7.3 ±2.9, 15.7 ±6.4, 또는 31.3 ±10.5 (ng/ml)이었음을 나타낸 문 헌에서의 데이타[참조, "Yakuri-to-Chiryo" (Japanese Pharmacology and Therapeutics), Vol. 22 (11), pp.162 ∼ 172, 1994] 뿐만 아니라 상기 시험 결과의 관점에서, 실험예 1에서 발견된 바와 같이 혈압강하 활성 및 심박동율 증가 활성과 같은 전신 부작용이 없거나 거의 없는 상기 로메리진 히드로클로리드의 시신경유두에서 혈류의 증가효과는 인체내로 경구투여에 의해 또한 관찰될 것이라는 것이 가정될 것이다.
실험예 3
(엔도텔린에 의해 유도된 시신경유두에서의 혈류량 감소에 대한 작용)
(1) 시험 화합물:
로메리진 히드로클로리드
(2) 시험 방법:
1) 수소 기체 제거 방법에 의한 시신경유두에서 혈류의 측정
수컷 뉴질랜드 흰 토끼(체중 2.7 ∼ 3.7 kg)를 할로테인(1.5 ∼ 2 %)으로 마취하에 따뜻한 패드위에 고정하고, 시험 약물을 투여하기 위한 카테테르(폴리에틸렌 튜브 SP 31, 나추메 제조)를 동물의 좌대퇴정맥에 삽입하였다. 동물은 미드린 M(Mydrin, 상품명, 산텐 파마슈티컬사 제조)을 적가하여, 오른쪽 눈에 동공산대를 일으킨 후, 그 눈을 0.4 % 베녹실(Benoxil, 상품명, 산텐 파마슈티컬사 제조) 용액을 적가하여 마취하였고, 위쪽 눈꺼풀을 실로 매달았다. 결막을 절개하여 연 후, 노출된 하직근을 실로 묶어 눈을 고정하였다. 바늘 전극(바늘형 수소전극, M.T. 기켄 제조)을 모양체의 평평한 부분을 통해 유리체에 삽입하고(고리 부분으로부터 3 mm 의 거리에 수정체 후극 방향에서), 유리체절제술렌즈(유리체의 조작을 위한 평면 렌즈, 쿄토 콘택트 렌즈 제조)로 현미경 관찰하에 혈관을 손상하지 않도록 주의하면서 깊이 약 0.6 mm 로 시신경유두 내로 찔러 넣었다. 할로테인으로 마취하에, 흡입 마스크를 착용하고 동물을 0.2 L/분의 유속으로 4분간 수소기체를 흡입시킨 후, 흡입을 중단하였다. 수소 농도의 제거 곡선을 기초로, 반감기를 컴퓨터로 계산하여, 조직에서 혈류속도를 측정한 후, 혈류의 변화율(%)을 하기의 식에 의해 계산하였다:
Figure 112000015873918-pct00007
*) 시험 약물 또는 부형제(대조군)를 0.1 ml/kg의 부피로 1분에 걸쳐 대퇴정맥으로(i.v.) 투여하고, 그로부터 5분 후 엔토텔린-1(펩티드 인스티튜트사 제조, 10-6 M 100 ㎕)을 유리체내로 투여하고, 그 다음 엔토텔린-1 투여 후 15, 45, 75, 105, 135 및 165 분에 이를 측정하여 약물 또는 부형제의 투여 후 혈류를 측정하였다. 0.1 % 아세트산에 10-4 M의 농도로 용해시키고, 혼합물을 인공 눈 관류액 오페구아드 MA(Opeguard MA, 상품명, 센주 파마슈티컬사 제조)로 희석함으로써 10-6 M 엔도텔린-1 용액을 제조하였다.
한편, 2 % 타르타르산을 함유하는 20 % 디메틸아세트아미드 용액을 시험될 약물에 첨가하여 투여 부피를 0.1 ml/kg로 조절하고, 여기에 온수를 첨가하여 혼합물을 용해시킴으로써 시험화합물을 제조하였다.
2) 통계
각 6 마리 동물의 혈류 평균값 및 표준오차를 측정하고, 결과를 첨부한 도 9에 나타내었다. 시험 약물의 유의성 검정을 부형제를 투여한 대조군에서의 데이타와 비교하여 각 측정시간에 t-검정에 의해 수행하였다. 유의성 표준은 각각 5 % 미만의 군 및 1 % 미만의 군에서 나타냈다.
(3) 시험 결과
로메리진 히드로클로리드(0.03, 0.1 및 0.3 mg/kg, i.v.) 투여군에서, 엔도텔린-1으로 인한 시신경유두의 혈류의 감소가 복용량-의존적으로 억제되었고, 부형제 투여군에서와 비교하여 0.03 mg/kg의 약물 투여군에서 투여 후 135분에서 유의적인 차이가 관찰되었다. 또한, 유의적인 억제가 0.1 mg/kg의 약물 투여군에서 투여 후 15, 45 및 135 분에, 그리고 0.3 mg/kg의 약물 투여군에서 약물 투여 후 45, 75, 105, 135 및 165 분에 관찰되었다(도 9 참조).
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더 설명될 것이다.
실시예 1 (정제)
로메리진 히드로클로리드(5 중량부), 락토오즈(30 중량부), 및 결정형 셀룰로오즈(33 중량부)를 균일하게 혼합하고, 상기 분말 혼합물에 5 % 의 옥수수 전분(7.5 중량부) 수용액을 첨가하여, 혼합물을 습윤과립법에 의해 과립화하였다. 이렇게 수득한 과립을 옥수수 전분(22.5 중량부)및 마그네슘 스테아레이트(2 중량부)와 혼합하고, 혼합물을 정제화하여 정제(1 알 : 5 mg의 로메리진 히드로클로리 드를 함유하는 100 mg)를 얻었다.
실시예 2 (과립)
로메리진 히드로클로리드(5 중량부) 및 락토오즈(50 중량부)를 균일하게 혼합하고, 상기 분말 혼합물에 5 % 옥수수 전분(45 중량부) 수용액을 첨가하고, 혼합물을 습윤과립법에 의해 과립화하여 100 mg 당 로메리진 히드로클로리드의 5 mg을 함유하는 과립을 얻었다.
본 발명의 시신경유두 순환을 개선시키는 약물내에 유효성분으로서 함유된 로메리진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 혈압강하 활성 또는 심박동율 증가활성과 같은 전신 부작용이 거의 없이, 그리고 기타 부작용(개인적인 증상 및 객관적인 증상)의 징후가 덜 있게 시신경유두의 혈류를 증가시킬 수 있고, 노인(65 ∼ 85 세)의 부작용 징후가 보다 젊은 사람(15 ∼ 64 세)과 상이하지 않은 특징을 또한 가지며, 그러므로 본 발명의 약물은 시신경유두 순환을 개선시키는 데에, 특히 정상 안압 녹내장의 치료에 유용하다.

Claims (12)

  1. 유효성분으로서 하기 화학식 I의 로메리진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하며, 시신경유두의 순환을 개선시키는 정상 안압 녹내장 치료에 유용한 약물.
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112005076588339-pct00018
  2. 제 1 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 산부가염이 디히드로클로리드인 약물.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 경구 투여에 적합한 제제의 형태인 약물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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