JPH07508030A

JPH07508030A - カルシウムアンタゴニストと公知の抗緑内障薬との組合せを含む眼局所用組成物

Info

Publication number: JPH07508030A
Application number: JP6503718A
Authority: JP
Inventors: デサンティス，ルイス，ジュニア
Original assignee: アルコン　ラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1992-05-13
Filing date: 1993-05-12
Publication date: 1995-09-07
Also published as: WO1993023082A1; CA2131101A1; AU4246793A; EP0639986A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】カルシウムアンタゴニストと公知の抗緑内障菓との組合せを含む限局所用組成物ｌ豆旦宣１本発明は一般的に眼科学の分野に関する。特に、本発明は眼圧（ＩＯＰ）を下降させる化合物と視野の欠損を予防または低減するカルシウムチャンネルアンタゴニストとの組合せを用いる緑内障の治療に関する。

緑内障の根底となる原因は現在は分かっていないが、緑内障は、正常な視野の減少を伴う視神経への障害で特徴付けられる。潜在的な緑内障性の視野の欠損の１つの早期の警告の徴候は、ＩＯＰの上昇である。実際、緑内障は歴史的に、薬でおよび／または外科的に、上昇したＩＯＰを下降させて治療してきた。しかし、ＩＯＰの上昇の結果が必ずしも視野の欠損を引き起こすわけではない；さらに、視野の欠損は正常な範囲内と考えられるＩＯＰのレベルで起こり得る。従って、ＩＯＰ以外の因子が視野の欠損の発生の決定に役割を果たす。脈絡膜、網膜および眼神経線維への栄養血流を制限する微小循環障害もまた確実に含まれる。

ｌ五東１１ｉ本発明は、緑内障および高眼圧症の治療に有用な組成物を提供する。この組成物は、少なくとも１つのカルシウムチャンネルアンタゴニストと少なくとも１つのＩＯＰを下降させる化合物との組合せを含む。この組合せは、視野の欠損を低減または予防すること、およびＩＯＰを正常レベルに低下することに効果がある。

さらに、ＩＯＰの低下は患者と医者との両方に患者の経過を追跡する簡易な手段を提供する。

本発明の組成物の他の実施態様では、上記の組合せはアニオン性擬粘液（Ｉｎｕｃｏｍｉｎｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル状（ｇｅｌｌｉｎｇ）多糖、細かく分割した薬物キャリア物質（以下に定義）、またはこれらの成分の組合せをさらに含み得る。これらの添加成分は快適なそして持続放出を有する組成物を提供する。

え匪ｑｌ巖皇盈眉健康にそして機能を正常に維持するために、網膜および眼性神経線維にニューロン）は、栄養および酸素の適切な供給を受け、そしてそれらの代謝老廃物および二酸化炭素を取り除かなければならない。これは、これらの組織の微小循環により果たされる。本明細書に用いられる用語「微小循環」は栄養血管を通る血流をいい、栄養、ガス、および老廃物はその血管壁を通過して移動する。眼への血流は、潅流圧（全身血圧からＩＯＰを引いたもの）に依存する。血圧は、部分的には血管内腔の口径により決定される。その口径は血管平滑筋の収縮（血管の緊張）の程度に起因する。血管内腔の口径の減少は血流の減少を引き起こし、それは血管の横断面の直径に関連する。血管収縮（虚血）は、血流における著しい減少の結果、組織への酸素供給が激減する状態である。長期の虚血の結果、組織の壊死または死が生じ得る。眼神経のようなニューロン組織の場合、機能不全状態がニューロンの死に先立って生じ得る。虚血が緑内障で起こる眼神経線維の死に含まれる場合、その予防によりニューロンを死および機能の喪失から防御し得た。

血管収縮物質は、血管の直径の減少を引き起こすが、血管拡張物質は逆の効果を引き起こす。公知の生体における血管収縮物質は以下である：アンジオテンシン ■、ノルエピネフリン、セロトニン、パップレシン、およびエンドセリン。網膜および眼神経に供給する血管の局所性収縮の結果、組織への血流が減少し得、そして血管収縮物質により誘導された著しい血管収縮の結果、虚血を生じ得る。

カルシウムは細胞内プロセスの調節において鍵となる役割を果たす。カルシウムイオンは、細胞外液および細胞内液中に存在し、結合型および遊離型で見出される。カルシウムは、血管平滑筋収縮に関連するアクチン−ミオシン−＾ＴＰ相互作用を調節する。カルシウムアンタゴニストは電位作用によるチャンネルおよびレセプターチャンネルを阻害し、それにより細胞外カルシウムの細胞中への移動、および血管平滑筋の収縮を妨げることが知られている。いくつかのカルシウムアンタゴニストは血管平滑筋での筋原性活性の阻害を示す。カルシウムアンタゴニストは、血管平滑筋細胞の筋小胞体中へのカルシウム流入を減少することにより、虚血性血管収縮を妨げ得る。従って、カルシウムアンタゴニストは、緑内障の患者に存在し得る網膜および眼神経組織の虚血を治療するのに有利であり得る。

さらに、虚血性血管収縮における問題のほかに、カルシウムは細胞および組織の死に、より直接的な役割を果たす。虚血の間に、カルシウムが細胞外液から細胞内液へ移動する結果、ミトコンドリアによるカルシウムの隔離が起こり得る。

さらに、グルタメートゲートのカルシウムチャンネルおよび電位制御のカルシウムチャンネルが、それぞれグルタメートによる活性化、または網膜の神経節細胞の脱分極の間に開き得る結果、細胞質ゾル中のカルシウムを劇的に増加し得る。

網膜神経節細胞のカルシウムの過負荷により、細胞の死および神経の退化を生じ得る。虚血において、カルシウムアンタゴニストはミトコンドリアをカルシウムの過負荷から防御し得、ミトコンドリアの超微細構造および機能を維持し得る。

興奮性のアミノ酸である、グルタメートは神経毒性に関係があり、網膜神経節細胞の脱分極を引き起こす。しかし、これは神経毒性を引き起こすのに十分ではない。グルタメート誘導性障害に続く神経細胞の死は、浸されている培地中にカルシウムイオンが存在すると観察された。従って、神経細胞および網膜細胞へのカルシウム流入の妨害は、虚血の障害の結果に対する防御を直接的に示し得る。

カルシウムアンタゴニストは、細胞の内外間のカルシウムを伝達するチャンネルを調節する化合物である。その主要な作用は、細胞へカルシウムが入ることを調節することである。

カルシウムが血管収縮のプロセスに関連するため、カルシウムアンタゴニストはこのプロセスを妨害し得、収縮をｓｔａし得る。血管収縮の程度を減少することにより、カルシウムアンタゴニストは血管拡張（すなわち血管腔の直径の増加）をもたらす。また、カルシウムの流入が細胞に有毒であるという点で、カルシウムアンタゴニストはこの状態を改良し得、そして細胞を死から保護し得る。虚血において、カルシウムアンタゴニストはミトコンドリアをカルシウムの過負荷から防御し得、ミトコンドリアの超微細構造および機能を維持し得る。従って、カルシウムアンタゴニストは、組織が受ける血管収縮性虚血に二重の利点を有し得る。第一に、カルシウムアンタゴニストは血管拡張を引き起こして血流量を増加し、そして虚血状態に対抗し得る；第二に、カルシウムアンタゴニストは虚血状態下で起こるカルシウム過負荷の有害な影響から細胞を保護し得る。ＩＯＰを下降させることもまた眼の血流の増加を促進するので、カルシウムアンタゴニストとＩＯＰ下降化合物との組合せは、いずれか１つのみよりも広い保護作用を有する。

本発明で有用なカルシウムアンタゴニストは、全ての現在知られているカルシウムアンタゴニスト、特にニューロンおよび／または網膜の血管のカルシウムチャンネルへの選択性を示すカルシウムアンタゴニストを含む。特に、カルシウムアンタゴニストが眼の神経組織のカルシウムチャンネルの封鎖に作用するが、全身の血圧をあまり低下しない場合に、眼の潅流圧を減少しそして眼の血流を減少する傾向にあるものがよりよい。さらに、心筋の抑制作用を有するこれらのカルシウムアンタゴニストは、これらが心臓への副作用を引き起こす可能性があるのであまり好ましくない。

このようなカルシウムアンタゴニストは典型的に３つの化学的クラスに分けられ得る：ニフエジピン、ニソルジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ニトレンジピン、およびニルジビンのような１．４−ジヒドロピリジン類；ベラパミル、プレニラミン、フェニジリン（ｆｅｎｉｄｉｌｉｎｅ）、ベブリジル、ファリパミル（ｆａｌｉｐａｍｉｌ）、チアパミル、ガロパミル、およびベンジクラン（ｂｅｎｃｙｃｌａｎｅ）のようなアリールアルキルアミン類；および、ジルチアゼム、シンナリジン、フルナリジン、およびリドフラジンのようなベンゾチアゼピン類（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｅｐｉｎｅｓ）。

３つの化学的クラスのそれぞれの代表的なカルシウムアンタゴニストを以下の構造（１）から（ＩＩＩ）に示す。

（以下余白）好ましいカルシウムアンタゴニストは、（適切であれば）以下のアンタゴニストの鏡像異性体およびラセミ体である；ＡＥ００４７．ＡＨＲ５３６０Ｃ，ＡＨＲ１２２３４Ｃ，Ａ）４Ｒ１６３０３Ｂ、Ａ）４Ｒ１６４６２Ｂ。

メｕ２６１５．　メｕ　３９４１．ＡＱ−＾、Ｈ−２０８−ＣＩ、　ノ＃　１２ −４５６．　、、スモル（ａｌｉｓｍｌ）、７ム０グビン、Aコ０ミルＢ　８４４−３９．Ｂａｙ−ｅ−６９２７，Ｂａｙ−に−９３２０，ｆ＆２’ピノ（ｔｍｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ＢＢＲ２１６０，へ゛ル番Xジ゛ル、へ゛ニグヒ０ン。

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ＣＲＥ２０２．ＣＲＥ２Ｃし４．ＣＲＥｌ（に）５．Ｃ５Ｓにコ５．ＣＶ１５９．Ｄ２６０３．り身”Ａ”ｉＫｄ＄４ｉ１）、？”ｆｆン−煤h７（以下余白）（ｄａｒｏｄｉｐｉｎｅ）、ｆｌ／ｆＭ’うへ°ミル、ＤＨＭ９．ＤＨＰ　２１８．ＹりａｙＱＬ　９’ｋｆＴ＋１．？’Ｎｋ’／Ｌ”７、ッ・フ・。７５．ワ２．ト・７・。Ｌ”／’に、）’タツ、、、ＥＧ１０８Ｂ、ニジ丁ン゛ピノ、エモへ・ミに、、Ｆ−０４０１゜７１７）７．ａ７（ｆａｎｔｏｆａｒｏｎｅ）、ＦＣＥ　２４２６５．７Ｘト′にミＫｆｅｄｏｐａ■Ｈ）、フｘＱノ’ピア、７ｚａ７（ｆ■獅撃撃奄獅■j、７１１Ｆ／゛ｋ”　ン、７０　リシ’　７ネスｈ ’身、　ＦＰＬ　６２１２９゜ＦＲ４６１７１，ＦＲＣ８４１１，ＦＲＧ　８６５３．　、ラルッ・ピン（ｆｕｒａｌｄｉｐｉｎｅ）A倉・イ・ミルＧＯＥ５０５７．ＧＯＥ５５１３４−Ａ、ＧＯＥ９３００７．ＧＹＫ１４６シー、）（Ａ１００４．ＨＡ１０７７（ｍ８択ｔｌ）　、ＨＥ−３−０３４６，ＨＯ ε−１６６、Ｈｏｅ２６３．ＨＰ４０６．イスラグ１ノ、ＫＢ２７９６．ＫＰ　８７３．Ｋｒ３６２　（繕胎内Ｃａ１ｉ抗剤）　、ＫＷ−３０４９（へ゛二ｒＬ ’ｙ）。

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ＳＣ３０５５２，セログビン（ｓｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、セモ予Ｔシ゛ル（Ｍｍｏｔｉａｄｉｌ）、５ｌｌｌ　６０８０．ＳＫＦ　９６３６IＬＳｌｌ　６５８６．ｉルニン゛Ｌス５Ｌ８５．１０１６，５Ｑ３１４８６，５Ｑ３１７６５，５Ｑ３１７２乙５Ｑ３２３２１，５Ｑ３２３２４，５Ｑ３３３５１゜ＳＱ　３３５３７．ＳＲ３３８０５，ＳＵＮ　５ｆシ４７．ＳＵＮ　６０８乙Ｔ＾３０９０（クレンｆＴセ゛ム）、りにノ゛ピン。

νＷ　４４７０５．ＶＷ　４６６２２．ＷＹ　４７３２４、Ｙ　１９６３８．Ｙ　２０８８３５．Ｙ　２２５１８．ＹＣ１１４゜ＹＭ　１５４３０−１．ＹＭ１６１５１−４．ＹＳ０３５．ａｎｄＹＳ１６１．　およびそれ、、＠Ｈ学的（：受容可能な礼最も好ましいのはニブルフロメシル（ｂｌｕｆｌｏａ＋ｅｄｉｌ）、ジルチアゼム、エモパミル、フエロジビン、フルナリジン、イスラグ１ノ（ｉｓｒａｌｄｉｐｉｎｅ）、リドフラジン、ミオフラジン、ニモジピン、ニフェジピン、Ｒ−５６８６５、およびＲ−５８７３５である。

本発明において有用なＩＯＰ下降化合物は、全ての現在知られているＩＯＰ下降化合物を包含し、縮瞳薬（例えば、ピロカルピン、カルバコール、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター）；交感神経作用薬（例えば、エピネフリン、ジピバリルエピネフリン（ｄｉｐｉｖａｌｙｌｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、およびパラアミノクロニジン）；β−ブロッカ−（例えば、ベタキソロール、レポブノロール、およびチモロール）；および炭酸脱水酵素インヒビター（例えば、アセタゾラミド、メタシラミド、およびエトクスゾラミド）を含む。好ましいＩＯＰ下降化合物は：チモロール、ベタキソロール、レポブノロール、カルテオロール、ピロカルピン、カルバコール、ＭＫ９２７、ＭＫ５０７、＾ＬＯ４４１４、ＡＬＯ４６２３、ＡＬＯ４８６２、エピネフリン、ジピバリルエビネフリン、 α−メチルジピバリルエピネフリン、アブラクロニジン、クロニジンである。

一般的には、約０．０００１重量％と約１Ｏ００重量％（ｖｔ％）との間のカルシウムアンタゴニスト量および約０．００００１ｖｔ％と約１０゜０ｗｔ％との間の眼圧下降化合物量である。約０．００１ｗｔ％と約５゜Ｑｖｔ％との間のカルシウムアンタゴニスト量を用いるのが好ましく、そして約０．０１ｗｔ％と約 ’１．５ｗｔ％との間の量を用いるのが特に好ましい。約０．００１ｖｔ％と約５．　Ｏｖｔ％との間のＩＯＰ下降化合物の量が好ましく、そして約０．０１ｗｔ％と約２．５ｗｔ％との間の量が特に好ましい。ＩＯＰ下降化合物に対するカルシウムアンタゴニストの重量比は、一般的に約１００：ｌから約１：１００の間であり、好ましくは約１０：ｌから約１：１０の間である。

本発明の組成物は、持続放出および／または快適さを提供する成分をさらに含み得る。このような成分は、高分子量のアニオン性擬粘液ポリマー、ゲル状多糖、および細かく分割した薬物キャリア物質を含む。これらの成分は、１９９０年３月２７日に発行された米国特許第４．９１１．９２０号およびヨーロッパ特許出願第５０７２２４Ａ１号（１９９２年ＩＯ月７日公開）でさらに詳細に議論されている。この特許および特許出願の全内容は、参考として本明細書中に援用されている。

本発明で有用な高分子量のアニオン性擬粘液ポリマーは、約ｓｏ、　ｏｏｏダルトンと６．０００．０００ダルトンとの間の分子量を有する。このポリマーはカルボン酸官能基を有することを特徴とし、好ましくは官能基あたり２〜７個の炭素原子を含む。眼科用ポリマーコロイド分散の調製の間に形成するゲルは、約ｉ、　ｏｏｏセンチポイズと約３００．０００センチポアズ（ｃｐｓ）との間の粘度を有する。適切なポリマーはカルボキシビニルポリマー、好ましくはいわゆるカルボｖ　−（Ｃａｒｂｏｉｅｒ）、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ＠（Ｂ、Ｆ、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｏ、、　Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ、　０ｈｉｏ）である。特に好ましくはＣａｒｂｏｐｏ１’１３４および９４０である。このようなポリマーは、典型的には、組成物の所望の粘度に依存して、約０．０５ｖｔ％と約８．０ｗｔ％との間の量で用いる。注入可能な（ｐｏｕｒａｂｌｅ）液体組成物は、一般的に約０．０５ｗｔ％と約２．　Ｏｖｔ％との間の量のポリマーを含む。

本明細書中で用いる用語「細かく分割した薬物キャリア物質」（またはｒＤｃｓＪ　）は、薬物分子と選択的に吸着または結合し得る、細かく分割した固体、コロイド粒子、または可溶性ポリマーおよび／または高分子電解質を意味する。ＤＣ３の例は：煙霧化したシリカ、シリケート、およびベントナイトのような細かく分割したシリカ；本来、アニオン性、カチオン性、またはノニオン性であり得るイオン交換樹脂；およびアルギン酸、ペクチン、可溶性力ラゲナン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ’、およびボ゛リスチレンスルホン酸のような可溶性ポリマーであるが、これらに限定しない。一般的に、ＤＣ３成分は約０．０５ｖｔ％から約１０゜Ｏｖｔ％の範囲のレベルで用いられる。ＤＣ３粒子については、平均粒子サイズの直径は１ミクロンから２０ミクロンの範囲である。ＤＣ３の量およびその特徴（例えば、架橋の量、粒子サイズ）を、選択した薬物に所望の時間−放出特性を生じるために変え得る。

好ましいＤＣ３はイオン交換樹脂である。クロマトグラフィーに用いられるいくつかの樹脂は、本発明の組成物中に薬物を結合させるのに理想的なりＣＳを作製する。このような樹脂は、例えば、Ｒｏｔｖ＆口ａａｓ　（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、　Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ）からＡｍｂｅｒｌｉｔｅ’）という名称で、そしてＤｏｔ　ＣｈｅＩＩｉｃａｌ　Ｃｏ、（Ｍｉｄｌａｎｄ、　ｌｉｉｃｈｉｇａｎ）からＤｏｖｅｘ’＆いう名称で容易に入手可能である。市販型の樹脂の平均粒子サイズは、約４０ミクロンから１５０ミクロンである。樹脂の粒子サイズは重要なので、このような市販の粒子は公知の技術に従って、ボールミルにかけることにより、最も好適には約１．０ミクロンから２５ミクロンの範囲の粒子サイズに縮小される。得られた球状粒子の少なくとも９５％が２０ミクロンより小さい直径を有さなければならない。イオン交換樹脂は、典型的には約０．０５ｗｔ％と約１０．０ｗｔ％との間の量で存在し、約１ミクロンと約２０ミクロンとの間の平均粒子サイズの直径を有する。

上記の主要成分に加えて、本発明の抗緑内障組成物は、抗菌保存剤および張度剤のような種々の処方成分をさらに含む。

適切な抗菌保存剤の例には、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、０ｎａｉｅｒ　１１＠、および当業者に等しく周知の他の薬剤を含む。このような保存剤を用いる場合は、典型的には約０．０Ｏ１ｖｔ％と約１．Ｑｖｔ％との間の量で用いる。処方物の張度またはモル浸透圧を調整するのに用い得る適切な薬剤の例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、およびプロピレングリコールを含む。このような薬剤を用いる場合は、典型的には約Ｑ、　１ｗｔ％と約１Ｏ０Ｏｖｔ％との間の量で用いる。

当業者により明らかなように、この組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ゲル、および浸食性の固形の眼挿入物を含む眼局所の送達に適した種々の投与剤型に処方され得る。この組成物は、好ましくは水性であり、３．５から８．０の間のｐＦＩ、および２８０から３２０ミリオスモル／キログラム（ｏｏｓａ＋／ｋｇ）の間のモル浸透圧濃度を有する。

本発明の組成物はまた、実質的に非水性の液体、実質的に非水性の半固体組成物、および固体の組成物またはデバイスのような非水性処方物を含む。第一のクラスである実質的に非水性の液体は、１種以上の以下に示すものに溶解または懸濁されたカルシウムチャンネルアンタゴニストとＩＯＰ下降化合物との組合せく「薬物組合せ」）を含む；液体ワセリン、コーン油、ヒマシ油、ゴマ油、およびラッカセイ油のような植物油および鉱油類；通常食品および化粧品に用いられるカプリン酸／カプリル酸トリグリセリドのようなトリグリセリド類：液状ラノリンおよびラノリン誘導体類；およびパーフルオロ炭化水素類。第二のクラスである半固体組成物は、１種以上の以下に示すものに溶解または懸濁した薬物組合せを含む：白色、黄色、赤色などのような種々のタイプのワセリン；ラノリンおよびラノリン誘導体類；　Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ’（Ｄような炭化水素ベースを有するゲル化鉱油；ワセリンとカルボン酸エチレンとの混合物類；ステアリン酸ポリオキシル４０およびポリエチレングリコールのような界面活性剤とポリグリコールとを組合せたワセリン。

第三のクラスである固体の組成物またはデバイスは、Ａｌｚａ型拡散重拡散浸透圧制御のポリマー膜のような眼の結膜嚢中に挿入し、その後取り除く非浸食性デバイス；および、本来無水である水溶性のポリマーおよび樹脂（例えば、セルロース、ポリカルボン酸など）のような結膜量から取り除くべきではない生物侵食性ポリマーを含む。特に好ましくは、米国特許第４、５４０．４０８号（Ｌｌｏｙｄ）および米国特許第４．７３０．０１３号（Ｂｏｎｄｉら）に記載および詳述された生物侵食性の挿入物であり、ここで本発明の薬物組合せは本質的にポリビニルアルコールからなる非水性マトリックス中にのせられる。これらの２つの特許の全内容は本明細書中に参考として援用される。

本発明はまた緑内障および他の眼疾患および異常を治療する方法に関する。この方法は、本発明の組成物の治療に有効な量を患者の羅患した眼に局所的に適用することを含む。投与の頻度および量は種々の臨床的因子に基づいて臨床医により決定される。この方法は、典型的には１から２回／日で羅患した眼に１滴または２滴（または同量の固体または半固体投与剤型）の局所適用を含む。

本発明は、特定の好ましい実施態様について参考として記載した；しかじ、この趣旨または本質的な特徴から離れることなく、他の特定の型またはその変更で実施し得ることが理解されるべきである。従って、上記の実施態様は、すべての面で例示であり、限定するものではなく、発明の範囲は、上記の記載よりむしろ添付の請求の範囲により示されると考えられる。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第４８４条の８）

Claims

【特許請求の範囲】

１．眼小器官の血管の支持体を増強する化合物と眼圧を下降させるまたは制御する化合物との眼科的に有効な組合せを含む、緑内障治療用の眼局所用組成物。
２．カルシウムアンタゴニストと眼圧を下降させる化合物との組合せを含む緑内障治療用の眼局所用組成物であって、該カルシウムァンタゴニストの最終組成物濃度が約０．０００１ｗｔ％と約１０．０ｗｔ％との間であり、該眼圧を下降させる化合物の最終組成物濃度が約０．００００１ｗｔ％と約１０．０ｗｔ％との間である、眼局所用組成物。
３．アニオン性の擬粘液ポリマーをさらに含有する請求項１または２に記載の組成物であって、該アニオン性の擬粘液ポリマーの最終組成物濃度が約０．０５ｗｔ％と約８．０ｗｔ％との間である、組成物。
４．ゲル状多糖をさらに含有する請求項１または２に記載の組成物であって、該ゲル状多糖の最終組成物濃度が約０．１ｗｔ％と約３．０ｗｔ％との間である、組成物。
５．細かく分割した薬物キャリア物質をさらに含有する請求項１、２、３、または４に記載の組成物であって、該細かく分割した薬物キャリア物質の最終組成物濃度が約０．０５ｗｔ％と１０．０ｗｔ％との間である、組成物。
６．請求項２、３、４、または５に記載の組成物であって、前記カルシウムアンタゴニストの最終組成物濃度が約０．００１ｗｔ％と約５．０ｗｔ％との間である、組成物。
７．請求項６に記載の組成物であって、前記カルシウムアンタゴニストの最終組成物濃度が約０．０１ｗｔ％と約２．５ｗｔ％との間である、組成物。
８．請求項２、３、４、または５に記載の組成物であって、前記眼圧を下降させる化合物の最終組成物濃度が約０．００１ｗｔ％と約５．０ｗｔ％との間である、組成物。
９．請求項８に記載の組成物であって、前記眼圧を下降させる化合物の最終組成物濃度が約０．０１ｗｔ％と約２．５ｗｔ％との間である、組成物。
１０．請求項２、３、４、または５に記載の組成物であって、前記カルシウムアンタゴニストが以下からなる群より選択される、組成物：【配列があります】、およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
１１．請求項１０に記載の組成物であって、前記カルシウムアンタゴニストが、ブフロメジル、ジルチアゼム、エモパミル、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、リドフラジン、ミオフラジン、ニモジピン、ニフェジピン、Ｒ−５６８６５、Ｒ−５８７３５、およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、組成物。
１２．請求項２、３、４、または５に記載の組成物であって、前記眼圧を下降させる化合物が、縮瞳薬、交感神経作用薬、β−ブロッカー、および炭酸脱水酵素インヒビターからなる群より選択される、組成物。
１３．請求項１２に記載の組成物であって、前記眼圧を下降させる化合物が、ベタキソロール、レボブノロール、チモロール、ピロカルピン、カルバコール、カルテオロール、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、エピネフリン、ジピバリルエピネフリン、α−メチルジピバリルエピネフリン、クロニジン、パラアミノクロニジン、アセタゾラミド、メタゾラミド、エトクスゾラミド、ＭＫ９２７、ＭＫ５０７、ＡＬ０４４１４、ＡＬ０４６２３、およびＡＬ０４８６２からなる群より選択される、組成物。
１４．請求項１３に記載の組成物であって、前記眼圧を下降させる化合物が、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、カルテオロール、ピロカルピン、カルバコール、ＭＫ９２７、ＭＫ５０７、ＡＬ０４４１４、ＡＬ０４６２３、ＡＬ０４８６２、エピネフリン、ジピバリルエピネフリン、α−メチルジピバリルエピネフリン、アプラクロニジン、クロニジンからなる群より選択される、組成物。
１５．緑内障治療用の、カルシウムアンタゴニストと眼圧を下降させる化合物との組合せを含む薬学的組成物の使用であって、該組成物が約０．０００１ｗｔ％と約１０．０ｗｔ％との間のカルシウムアンタゴニスト、および約０．００００１ｗｔ％と約１０．０ｗｔ％との間の眼圧を下降させる化合物を含む、使用。
１６．請求項１５に記載の使用であって、前記組成物が約０．０５ｗｔ％と約８．０ｗｔ％との間のアニオン性擬粘液ポリマーをさらに含有する、使用。
１７．請求項１５に記載の使用であって、前記組成物が約０．１ｗｔ％と約３．０ｗｔ％との間のゲル状多糖をさらに含有する、使用。
１８．請求項１５、１６、または１７に記載の使用であって、前記組成物が約０．０５ｗｔ％と１０．０ｗｔ％との間の細かく分割した薬物キャリア物質をさらに含有する、使用。