JP2010511716A - Trkレセプター調節因子の使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年12月5日に出願された米国特許出願第60/873,042号の恩典を主張する。上述の出願の全教示は参照により本明細書に援用される。
本発明は、一部、米国立衛生研究所からの助成金CA82642、NS38569およびCA74289ならびに一部、カナダ国立衛生研究所(Institutes of Health Research)からの助成金MTI3265、MOP57690およびCI-CFA-41478により援助された。政府は、本発明において一定の権利を有する。
緑内障による視力障害は、世界中で数百万人が罹患しており、米国では、毎年、数十万人が新たな症例の緑内障と診断されている。該疾患の最も多く見られる形態である開放隅角緑内障では、眼内圧(IOP)上昇に伴う進行性の視神経線維減少によって視野喪失が引き起こされる。房水蓄積による高IOPは緑内障の主なリスクファクターであり、慢性で進行性の網膜神経節細胞(RGC)死を誘導すると考えられている。RGCは、高眼圧症に連続曝露中、1週間におよそ4%の一定速度でのアポトーシスによって死に、神経損傷がもたらされると推定されている。治療は、しばしば、高IOPの正常化において成功しているが、進行性のRGC死および視野喪失は、一般的に持続する。
本発明は、ニューロトロフィンレセプターの活性を制御する化合物および/またはペプチドを使用する、網膜神経節細胞(RGC)死、特に、緑内障と関連するRGC死の治療または予防方法に関する。具体的に、一態様において、本発明は、選択的TrkAレセプターアゴニストおよび適当な医薬担体を含む組成物ならびに少なくとも1つの眼内圧正常化薬の有効量を投与することによる、被検体におけるRGC死または緑内障の治療または予防方法に関する。一態様において、TrkAレセプターアゴニストは、炭素数13〜17の大環状環を有するβターンペプチド模倣環状化合物を含む。さらなる態様において、βターンペプチド模倣環状化合物は、式(I):
式中、R1およびR3は水素、天然もしくは非天然アミノ酸中に見られるC1〜C6アルキルまたはアリール置換基から選択され;R2およびR4は水素またはC1〜C6アルキルであり;R5およびR6は水素であり;R1およびR2、またはR3およびR4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成し;Yは水素または1もしくは2個の芳香族置換基であり;XはO、N、S、P、Se、C、炭素数1〜6のアルキレン、SO、SO2またはNHから選択され;nは0、1、2、3、4または5であり;LINKERは、ホモ2官能性化合物と反応して式(I)の化合物のダイマーを形成するのに有効な結合基である、
を有する。適当なLINKER基としては、限定されないが、NH2、OH、SH、COOH、CH3COおよびCHOが挙げられる。別の適当なLINKER基はNH-CH2-COOHである。
を有する。
式中、R1およびR3は水素、天然もしくは非天然アミノ酸中に見られるC1〜C6アルキルまたはアリール置換基から選択され;R2およびR4は水素またはC1〜C6アルキルであり;R5およびR6は水素であり;R1およびR2、またはR3およびR4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成し;Yは水素または1もしくは2個の芳香族置換基であり;XはO、N、S、P、Se、C、炭素数1〜6のアルキレン、SO、SO2またはNHから選択され;nは0、1、2、3、4または5であり;LINKERは、ホモ2官能性化合物と反応して式(I)の化合物のダイマーを形成するのに有効な結合基である、
の式を有する。適当なLINKER基としては、限定されないが、NH2、OH、SH、COOH、CH3COおよびCHOが挙げられる。別の適当なLINKER基はNH-CH2-COOHである。最も具体的には、該化合物は、式:
を有するD3である。
からなる群より選択されるβターン環状化合物である。
本発明の方法は、網膜神経節細胞(RGC)死および/または緑内障を治療および/または予防するためのニューロトロフィンレセプター(例えば、TrkA、TrkC、p75)の調節因子(例えば、アゴニスト、アンタゴニスト)の使用に関する。緑内障進行およびそれに付随する失明の原因は、このRGC死である。Trkレセプター(例えば、TrkA、TrkC)アゴニストは、RGCに必要な栄養補助を提供し、RGCの死を予防する機能を果たし得る。さらに、p75レセプターの拮抗作用 (例えば、p75レセプター自体またはTrkCの拮抗作用により)は、緑内障において推定されるp75レセプター媒介RGC死を抑制する。
式中、R1およびR3は水素、天然もしくは非天然アミノ酸中に見られるC1〜C6アルキルまたはアリール置換基から選択され;R2およびR4は水素またはアルキルであり;R5およびR6は水素であり;R1およびR2、またはR3およびR4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成し;Yは水素または1もしくは2個の芳香族置換基であり;XはO、N、S、P、Se、C、炭素数1〜6のアルキレン、SO、SO2またはNHから選択され;nは0、1、2、3、4または5であり;LINKERは、ホモ2官能性化合物と反応して式(I)の化合物のダイマーを形成するのに有効な結合基である、
のβターンペプチド模倣環状化合物である。適当なLINKER基としては、限定されないが、NH2、OH、SH、COOH、CH3COおよびCHOが挙げられる。別の適当なLINKER基はNH-CH2-COOHである。
のβターンペプチド模倣環状化合物、またはD3の誘導体である。D3のいくつかの誘導体が本発明の方法における使用に構想され、ビオチン化形態および2つのかかる単位がダイマーによって結合された分子などの単純な修飾形態を含む。他のD3の誘導体としては、天然および非天然アミノ酸中に見られる任意のアルキルまたはアリール置換基を有する側鎖R1〜R6が挙げられる。
式中、R1およびR3は水素、天然もしくは非天然アミノ酸中に見られるC1〜C6アルキルまたはアリール置換基から選択され;R2およびR4は水素またはアルキルであり;R5およびR6は水素であり;R1およびR2、またはR3およびR4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成し;Yは水素または1もしくは2個の芳香族置換基であり;XはO、N、S、P、Se、C、炭素数1〜6のアルキレン、SO、SO2またはNHから選択され;nは0、1、2、3、4または5であり;LINKERは、ホモ2官能性化合物と反応して式(I)の化合物のダイマーを形成するのに有効な結合基である、
を有する。適当なLINKER基としては、限定されないが、NH2、OH、SH、COOH、CH3COおよびCHOが挙げられる。別の適当なLINKER基はNH-CH2-COOHである。さらに、XはO、SまたはNHであり得、R1、R3、R5およびR6がそれぞれ水素原子であり、大環状環が14、15または16個の環原子を有し、R1およびR3は、天然および合成アミノ酸から選択される一連の種々のアミノ酸側鎖由来であり得、より具体的には、XはO、SまたはNHである。
を有する化合物D3およびその誘導体である。
からなる群より選択されるβターン環状化合物である。
高眼内圧の誘導および制御
ラットの眼で、強膜上静脈焼灼により房水流出を減少させて高IOPを誘導し、反対の眼を擬似手術し対照として使用した(図2)。静脈焼灼後、焼灼した眼のIOPは、対照の反対側の眼よりも有意に高かった(p≦0.01)。正常な眼の約12.6mmHgの平均IOPと比較して、緑内障の眼の平均IOPは約21mmHgであった。焼灼後4日目に開始したベタキソロールによる毎日の局所治療は、3日以内に房水産生を低下させ、高IOPを標準レベルまで減少させたが、焼灼なしの反対側の眼の正常IOPに対して有意な効果はなかった。焼灼して、ベタキソロールで処理した眼のIOP対ベタキソロール処理ありまたはなしの対照の正常IOP眼に有意差はなかった。
逆行性トレーサーを用いて、生存しているRGCを細胞体で標識し、平面に広げた網膜をRGCの数について解析した(表2)。ラットの眼を焼灼し、未処理のままにしたか、4日目から開始して終点42日目までベタキソロールで毎日処理して高IOPを正常化した。
それぞれのデータ点は、3〜4個の網膜/実験群の平均±標準偏差(sd)を示す。焼灼後の示された日に、局所ベタキソロールを毎日添加した。明確にするために平均IOPは示さないが、ベタキソロールを受けたラットは7日目まで正常なIOPを有し、未処理のラットは約1.7倍高いIOPを有した。逆行的に標識された生存RGCを平面的にマウントされた網膜中で計測した。21日目以降から未処理群に対して、毎日ベタキソロール群において統計的に低いRGC死が見られた(p≦0.01)。>3回の独立した実験でデータを再現した。
選択的TrkAアゴニストによるインビボRGC保護
RGCアポトーシスに対するTrkA媒介性の保護を試験するために、D3と称される低分子選択的TrkAアゴニストを眼内に注射した。D3は、以前にCNSにおいて評価されており、空間記憶試験において持続的で、TrkAに結合して活性化し、コリン作用性ニューロンの数、表現型および機能を保護することが示された。C59と称される、類似の構造を有する不活性型ペプチド模倣物を対照として使用した。
それぞれのデータ点は、少なくとも6個の網膜/実験群の平均±sdを示す。明確にするために平均IOPは示さない。ペプチド模倣物D3(TrkAアゴニスト)または対照は、それぞれ1μl中1μgの注射で眼内に注射した。「―」は、処理せずを意味する。眼内注射によって眼圧は影響を受けなかった(緑内障は緑内障のままであり、正常は正常のままである)。焼灼後42日目に、平面上にマウントした網膜中で逆行的に標識された生存RGCを計測した(それ以外では、列3および4は14および28日で終了した)。1人は集団については分からないようにして、2人の観察者がRGCを計測した。42日目に終了した3回の独立した実験および49日目に終了した1回の独立した実験で同様のデータが得られた。
p75レセプターアンタゴニストによる緑内障の不充分なRGC保護
NGFによる緑内障の不十分なRGC保護は、p75レセプター自身により媒介されるシグナルを含む、多面発現性シグナルの活性化のためであると思われる。従って、同様の実験範例を使用して、内在性神経栄養因子によるp75レセプター活性化の潜在的な効果を試験するためのp75レセプターアンタゴニストC(28〜35)を調べた(表4)。範例は、わずかに変更して終点を49日目とし、TrkAアゴニストを陽性対照として包含した。
それぞれのデータ点は4個の網膜/実験群の平均±sdを示す。明確にするために平均IOPは示していない。試験ペプチドおよびペプチド模倣物または対照を眼内注射した。「―」は注射せず、を意味する。逆行的に標識した生存RGCを、平面上にマウントした網膜中で焼灼49日後に計測した。
高IOPの誘導. 全ての動物実験はMcGill Animal Welfare Committeeに承認された。Wistar ラット、雌、8週齢において、麻酔下で強膜上焼灼を行った。結膜切開後、外眼筋を単離して、角膜縁主幹静脈(major limbal draining veins)を位置、相対的な不動度(relative immobility)、大きな管腔直径および分岐パターンに基づいて同定した。右目の3つの強膜上血管の焼灼は、30インチの焼灼チップで行った。それぞれの動物の左目は、擬似手術後正常IOP対照として使用した(焼灼せずに結膜切開)。左右どちらの眼が焼灼されるかどうかでIOPの差はないので、記録および管理の目的で右側を選んだ。平面検眼鏡検査を使用して、高いIOPでの網膜の正常な灌流を確認した。焼灼により約90%のラットにおいて、約1.7倍のIOPの上昇が生じた(約10%のラットは、1.9倍を超える高すぎるIOPのため、または白内障を発症したために廃棄して、実験には用いなかった)。1.7倍の増加は、>2倍の圧の増加を生じる他のモデルよりも、ヒトの開放角緑内障と関連しており、しばしば虚血を生じる。軽い麻酔の下でTonopen XL眼圧計を使用してIOPを測定した(塩酸ケタミン 4mg/kg;キシラジン 0.32mg/kg;およびアセプロマジン 0.4mg/kgの筋肉内注射)。最初は、IOPを毎日測定し(それぞれの時間で3つの連続した測定値を得る)、その後は終了まで毎週測定した。麻酔下であったとしても、他の装置と比較してTonopenの測定値の精度が確認された。ラットの麻酔下の平均正常IOPは12mmHg(10〜14mmHgの範囲)であり、焼灼された眼においてIOPは4ヶ月よりも長く安定して平均21mmHg(18〜24mmHgの範囲)まで増加した。これらの値は以前に公開されたデータと一致した。
Claims (47)
- 被検体に有効量の
a) 選択的TrkAレセプターアゴニストおよび適当な医薬担体を含む組成物、ならびに
b) 少なくとも1つの眼内圧正常化薬
を投与する工程を含む、被検体における網膜神経節細胞(RGC)死または緑内障の治療または予防方法。 - RGC死が緑内障と関連する、請求項1記載の方法。
- 選択的TrkAレセプターアゴニストが炭素数13〜17の大環状環を有するβターンペプチド模倣環状化合物を含む、請求項2記載の方法。
- 前記βターンペプチド模倣環状化合物が、前記大環状環上に主鎖環原子から伸びた1つ以上の側鎖を有する、請求項3記載の方法。
- 前記1つ以上の側鎖が神経成長因子(NGF)のβターン内に見られる残基に相当する、請求項4記載の方法。
- 前記βターンペプチド模倣環状化合物が、
式(I):
式中、R1およびR3は水素、天然もしくは非天然アミノ酸中に見られるC1〜C6アルキルまたはアリール置換基から選択され;R2およびR4は水素またはアルキルであり;R5およびR6は水素であり;R1およびR2、またはR3およびR4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成し;Yは水素または1もしくは2個の芳香族置換基であり;XはO、N、S、P、Se、C、炭素数1〜6のアルキレン、SO、SO2またはNHから選択され;nは0、1、2、3、4または5であり;LINKERは、ホモ2官能性化合物と反応して式(I)の化合物のダイマーを形成するのに有効な結合基である、
の化合物である、請求項5記載の方法。 - Xが0、SまたはNHであり、R1、R3、R5およびR6がそれぞれ水素原子であり、大環状環が14、15または16個の環原子を有する、請求項6記載の方法。
- R1およびR3が天然および合成アミノ酸から選択される一連の種々のアミノ酸側鎖由来である、請求項6記載の方法。
- XがO、SまたはNHである、請求項6記載の方法。
- 前記βターンペプチド模倣環状化合物が、式:
を有する、請求項3記載の方法。 - 少なくとも1つの眼内圧正常化薬が、副交感神経作用剤、コリン作用剤、交感神経作用剤、交感神経遮断剤、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、プロスタグランジンアナログ、ドコサノイドおよび浸透圧剤からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 少なくとも1つの眼内圧正常化薬がベタキソロールである、請求項11記載の方法。
- p75レセプターアンタゴニストを含む有効量の組成物を投与する工程をさらに含む、請求項11記載の方法。
- p75レセプターアンタゴニストが、抗体、化合物、タンパク質、ペプチドおよびペプチド模倣物からなる群より選択される、請求項13記載の方法。
- p75レセプターアンタゴニストがC(30〜35)(配列番号:1)、C(32〜35)(配列番号:2)、C(29〜35)ΔD30A(配列番号:3)、C(31〜35)(配列番号:4)およびC(28〜35)(配列番号:5)からなる群より選択されるβターン環状化合物である、請求項14記載の方法。
- α2マクログロブリン、PSD-95/SAP90-関連タンパク質-4、Reggie1-1、RBCK、Gzα、プロテインホスファターゼ1γ、リボソームタンパク質L23-関連産物、グリア線維酸性タンパク質、環状ヌクレオチド感受性カチオンチャネル、SPARC、B-2アリールアミンN-アセチルトランスフェラーゼ、アミロイド前駆体様タンパク質2、アンフィフィジン1、Crybb2、Ras関連p23、ヘリカーゼRap30、プロテオソームrPA28サブユニットβ、ATPアーゼα-1サブユニット、βA3/A1クリスタリン、βA4クリスタリン、S-アデノシルメチオニンシンターゼ、アスパラギンシンターゼからなる群より選択される1つ以上のIPREGの発現または活性を制御する有効量の組成物を投与する工程をさらに含む、請求項11記載の方法。
- 被検体に、炭素数13〜17の大環状環および適当な医薬担体を有するβターンペプチド模倣環状化合物を含む有効量の選択的TrkAレセプターアゴニストを含む組成物を投与する工程を含む、被検体における網膜神経節細胞RGC死または緑内障の治療または予防方法。
- RGC死が緑内障と関連する、請求項17記載の方法。
- 前記化合物が、前記大環状環上に主鎖環原子から伸びた1つ以上の側鎖を有する、請求項18記載の方法。
- 前記1つ以上の側鎖が神経成長因子(NGF)のβターン中に見られる残基に相当する、請求項19記載の方法。
- 前記βターンペプチド模倣環状化合物が、式I:
式中、R1およびR3は水素、天然もしくは非天然アミノ酸中に見られるアルキルまたはアリール置換基から選択され;R2およびR4は水素またはアルキルであり;R5およびR6は水素であり;R1およびR2、またはR3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成し;Yは水素または1もしくは2個の芳香族置換基であり;XはO、N、S、P、Se、C、炭素数1〜6のアルキレン、SO、SO2またはNHから選択され;Nは0、1、2、3、4または5であり;LINKERは、ホモ二官能性化合物との反応により式(I)の化合物のダイマーを形成するのに有効な結合基である、
の化合物である、請求項20記載の方法。 - Xが0、SまたはNHであり、R1、R3、R5およびR6がそれぞれ水素原子であり、大環状環が14、15または16個の環原子を有する、請求項21記載の方法。
- R1およびR3が天然および合成アミノ酸から選択される一連の種々のアミノ酸側鎖由来である、請求項21記載の方法。
- XがO、SまたはNHである、請求項21記載の方法。
- 前記化合物が、式:
を有する、請求項18記載の方法。 - 副交感神経作用剤、コリン作用剤、交感神経作用剤、交感神経遮断剤、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、プロスタグランジンアナログ、ドコサノイドおよび浸透圧剤からなる群より選択される、少なくとも1つの眼内圧正常化薬を投与する工程をさらに含む、請求項18記載の方法。
- p75レセプターアンタゴニストを含む有効量の組成物を投与する工程をさらに含む、請求項26記載の方法。
- α2マクログロブリン、PSD-95/SAP90-関連タンパク質-4、Reggie1-1、RBCK、Gzα、プロテインホスファターゼ1γ、リボソームタンパク質L23関連産物、グリア線維酸性タンパク質、環状ヌクレオチド感受性カチオンチャネル、SPARC、B-2アリールアミンN-アセチルトランスフェラーゼ、アミロイド前駆体様タンパク質2、アンフィフィジン1、Crybb2、Ras関連p23、ヘリカーゼRap30、プロテオソームrPA28サブユニットβ、ATPアーゼα-1サブユニット、βA3/A1クリスタリン、βA4クリスタリン、S-アデノシルメチオニンシンターゼ、アスパラギンシンターゼからなる群より選択される1つ以上の眼内圧制御初期遺伝子(IPREG)の発現または活性を制御する有効量の組成物を投与する工程をさらに含む、請求項26記載の方法。
- 被検体に、TrkCレセプターアゴニストおよび適当な医薬担体を含む、有効量の組成物を投与する工程を含む、被検体における網膜神経節細胞(RGC)死または緑内障の治療または予防方法。
- 少なくとも1つの眼内圧正常化薬を投与する工程をさらに含む、請求項29記載の方法。
- RGC死が緑内障に関連する、請求項30記載の方法。
- 選択的TrkCレセプターアゴニストが
からなる群より選択されるβターン環状化合物である、請求項31記載の方法。 - p75レセプターアンタゴニストを含む有効量の組成物を投与する工程をさらに含む、請求項32記載の方法。
- p75レセプターアンタゴニストがC(30〜35)(配列番号:1)、C(32〜35)(配列番号:2)、C(29〜35)ΔD30A(配列番号:3)、C(31〜35)(配列番号:4)およびC(28〜35)(配列番号:5)からなる群より選択されるβターン環状化合物である、請求項33記載の方法。
- α2マクログロブリン、PSD-95/SAP90関連タンパク質-4、Reggie1-1、RBCK、Gzα、プロテインホスファターゼ1γ、リボソームタンパク質L23関連産物、グリア線維酸性タンパク質、環状ヌクレオチド感受性カチオンチャネル、SPARC、B-2アリールアミンN-アセチルトランスフェラーゼ、アミロイド前駆体様タンパク質2、アンフィフィジン1、Crybb2、Ras関連p23、ヘリカーゼRap30、プロテオソームrPA28サブユニットβ、ATPアーゼα-1サブユニット、βA3/A1クリスタリン、βA4クリスタリン、S-アデノシルメチオニンシンターゼ、アスパラギンシンターゼからなる群より選択される1つ以上の眼内圧制御初期遺伝子(IPREG)の活性または発現を制御する有効量の組成物を投与する工程をさらに含む、請求項33記載の方法。
- 被検体に、
a) TrkAレセプターアゴニスト、
b) TrkCレセプターアゴニスト、
b) p75レセプターアンタゴニストおよび
d) 前述の組合せである化合物
からなる群より選択される少なくとも1つの分子;ならびに
適当な医薬担体
を含む有効量の神経栄養因子レセプター制御組成物を投与する工程を含む、被検体における網膜神経節細胞(RGC)死または緑内障の治療または予防方法。 - 少なくとも1つの眼内圧正常化薬を投与する工程をさらに含む、請求項36記載の方法。
- TrkAレセプターアゴニストが13〜17個の原子を有する大環状環を有するβターン環状化合物である、請求項37記載の方法。
- βターン環状化合物が、式(I):
式中、R1およびR3は水素、天然もしくは非天然のアミノ酸中に見られるC1〜C6アルキルまたはアリール置換基から選択され;R2およびR4は水素またはアルキルであり;R5およびR6は水素であり;R1およびR2、またはR3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成し;Yは水素または1もしくは2個の芳香族置換基であり;XはO、N、S、P、Se、C、炭素数1〜6のアルキレン、SO、SO2またはNHから選択され;nは0、1、2、3、4または5であり;LINKERは、ホモ2官能性化合物との反応により式(I)の化合物のダイマーを形成するのに有効な結合基である、
を有する化合物である、請求項38記載の方法。 - XがO、SまたはNHであり、R1、R3、R5およびR6がそれぞれ水素原子であり、大環状環が14、15または16個の環原子を有する、請求項39記載の方法。
- R1およびR3が天然および合成アミノ酸から選択される一連の種々のアミノ酸側鎖由来である、請求項39記載の方法。
- XがO、SまたはNHである、請求項39記載の方法。
- 前記βターンペプチド模倣環状化合物が、式:
を有する、請求項39記載の方法。 - TrkCレセプターアゴニストが、
からなる群より選択されるβターン環状化合物である、請求項37記載の方法。 - p75レセプターアンタゴニストが、C(30〜35)(配列番号:1)、C(32〜35)(配列番号:2)、C(29〜35)ΔD30A(配列番号:3)、C(31〜35)(配列番号:4)およびC(28〜35)(配列番号:5)からなる群より選択されるβターン環状化合物である、請求項37記載の方法。
- 化合物がTrkAレセプターアゴニストおよびTrkCアゴニストであり、
からなる群より選択されるβターン環状化合物である、請求項37記載の方法。 - α2マクログロブリン、PSD-95/SAP90-関連タンパク質-4、Reggie1-1、RBCK、Gzα、プロテインホスファターゼ1γ、リボソームタンパク質L23関連産物、グリア線維酸性タンパク質、環状ヌクレオチド感受性カチオンチャネル、SPARC、B-2アリールアミンN-アセチルトランスフェラーゼ、アミロイド前駆体様タンパク質2、アンフィフィジン1、Crybb2、Ras関連p23、ヘリカーゼRap30、プロテオソームrPA28サブユニットβ、ATPアーゼα-1サブユニット、βA3/A1クリスタリン、βA4クリスタリン、S-アデノシルメチオニンシンターゼ、アスパラギンシンターゼからなる群より選択される1つ以上の眼内圧制御初期遺伝子(IPREG)の活性または発現を制御する、有効量の組成物を投与する工程をさらに含む、請求項36記載の方法。
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