JP2002527392A - 末梢的に作用する抗掻痒アヘン剤 - Google Patents

末梢的に作用する抗掻痒アヘン剤

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Abstract

(57)【要約】 医薬として許容される担体中に、式（Ｉ）｛式中、Ｍは（１）、（２）又は（３）であり、ここで、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ａｒ１、及びＡｒ２は本願明細書中に定義されたものである。｝を含む、かゆみ（ｐｒｕｒｉｔｕｓ）の予防又は治療のための抗かゆみ組成物及び坐液組成物の使用方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本願は、1997年７月14日に出願されたシリアル番号No.08/892,194出願の一部
継続出願である。 １．発明の分野 本発明は、中枢神経系には実質的に効果を有さない末梢的に作用する抗掻痒ア
ヘン剤および、それを用いて掻痒状態を局所的に治療する方法に関する。 ２．報告された進展状況 従来技術は、以下に説明するように、掻痒の生理学および治療を研究してきた
。
【０００２】 かゆみは、引っ掻きたいと望むことに関連するよく知られた感覚の状態である
。痛みの場合のように、かゆみは、種々の化学的、機械的、熱的または電気的刺
激によって生じ得る。かゆみと痛みの感覚的な質における差異のほかに、それら
はまた、(1)痛みと違ってかゆみは、皮膚、粘膜および結膜の表面層からのみ引
き起こされることができること、ならびに(2)かゆみおよび痛みは通常、同じ皮
膚領域から同時には生じず、事実、穏やかな痛みの刺激、例えば引っ掻くことは
、かゆみを除去することに有効であるということにおいて異なる。さらに、ヒス
タミンの皮膚への施用は、かゆみを生じるが、痛みは生じない。かゆみおよび痛
みはさらに、薬理学的に分離される：かゆみは、アヘン剤および非ステロイドの
抗炎症薬(NSAID)治療に反応しないように思われ、その両方が、痛みの治療にお
いては有効である。
【０００３】 かゆみおよび痛みは、両方共、小さい無髄C線維により伝達される侵害受容の
様相である種類を有するが、かゆみがまさしく、種々の低閾値の痛みではないこ
との証拠は圧倒的である。かゆみは、引っ掻く反射運動または衝動に至り、痛み
は、撤退に至る。表皮の除去はかゆみを消すが、痛みを引き起こす。鎮痛薬、特
にオピオイドは痛みを救うが、しばしばかゆみを引き起こす（例えば、J. Am. A
cad. Derm. 24: 309-310, 1991参照）。かゆみが顕著な臨床的重要性を有するこ
とは疑いようがあり得ず、多くの全身性および皮膚の疾患が、持続性または再発
するかゆみの攻撃を伴う。現今の知識は、かゆみが、痛みと共通する幾つかの特
徴を有するが、そのうえ興味ある差異を示すことを示唆する（例えば、W.マゲル
(Magerl)、IASP Newsletter, pp4-7, 9月/10月、1996参照）。
【０００４】 マクマーオン(McMahon)ら（TINS, Vol. 15, No. 12, pp. 497-501, 1992）は
、刺激の記載（表ａ）およびかゆみと痛みの確立された特徴の比較（表ｂ）を提
供する。
【０００５】
【表１】
【０００６】
【表２】
【０００７】 実験的な焦点かゆみ刺激は、光触覚刺激がかゆみ様の感覚を誘発することがで
きる、表面上影響されない組織のハロー(halo)に取り囲まれる。かゆい皮膚また
は偶発運動という語は、痛みのある焦点の周りに展開する二次的痛覚過敏の特徴
の追憶であるこれらの二次的感覚のために作られた。非常に重要な観察は、かゆ
みおよび痛みは通常、同じ皮膚領域に共に存在しないということであり、適度に
不快な刺激、例えば引っ掻くことは実際には、かゆみを破壊するための単独に最
も有効な方法である。このかゆみの破壊は、「抗掻痒状態」を生じて、延長され
得る。適度の引っ掻きはしばしば痛くないが、ヒトからのミクロ神経記録(micro
neurographic recording)は、そのような刺激が、皮膚の無髄の侵害受容求心性
を刺激する最も有効な方法の中にあることを直接決定した（例えば、シェリー(S
helly), W.B.およびアーサー(Arthur), R.P.(1957), Arch. Dermatol. 76, 296-
323；シモン(Simone), D.A.ら、(1987)Somatosens. Res. 5, 81-92；グラハム(G
raham), D.T., グッデル(Goodell), Hおよびウォルフ(Wolff), H.G. (1951) J.
Clin. Invest. 30, 37-49；シモン(Simone), D.A.,アレーア(Alreja), M.および
ラモッテ(LaMotte), R.H. (1991), Somatosens, Mot. Res. 8, 271-279；トレビ
ョルク(Torebjork), E. (1985) Philos. Trans. R. Soc. London Ser. B 308, 2
27-234；ならびにバルボ(Vallbo), A.B., ハグバルス(Hagbarth), K.E., トレビ
ョルク(Torebjork), H.E. およびワリン(Wallin), B.G. (1979) Physiol. Rev.
59, 919-957参照）。
【０００８】 生理学的に、侵害受容器末端から放出されたサブスタンスＰが、肥満細胞から
ヒスタミンの放出を引き起こし得ることの証拠がある。掻痒誘発物質(pruritoge
n)ヒスタミンの放出を伴う、肥満細胞の活性化は、即座のタイプの感覚過敏性疾
患、例えばアナフィラキシー反応およびじんま疹において生じる。じんま疹の発
疹は明確に掻痒症であり、身体の任意の部分を含むことができ、感覚過敏以外の
種々の原因を有し、これは物理的刺激、例えば冷気、太陽輻射、運動および機械
的刺激を含む。掻痒の他の原因としては、その幼虫形態が、烈しくかゆい赤い丘
疹を作る物質を隠している、ツツガムシ；慢性の腎臓機能不全と関連する二次的
上皮小体亢進症；動物の鉤虫のもぐり込んでいる幼虫により引き起こされる、皮
膚の幼虫移動；馬の背の乗り手を苦しめ得る、ウマバエの蛆により引き起こされ
る皮膚蠅蛆症；糸状虫のネマトーダにより引き起こされるオンコセルカ症(oncho
cerciasis)（「糸状虫症(river blindness)」）；シラミの侵入により引き起こ
されるシラミ寄生症；約40,000,000人のアメリカ人、特に学校生徒を苦しめる蟯
虫症（蟯虫）侵入；住血吸虫皮膚炎（泳ぐ人のかゆみ）；乾癬；ウルシおよび皮
脂欠乏性の湿疹（「冬のかゆみ」）を含む。ヒスタミンまたは他の内因性掻痒誘
発物質の、これらおよび他の掻痒状態（例えばアトピー性皮膚炎）に関連するか
ゆみの媒介における役割は、まだよく確立されていない。アトピー性皮膚炎につ
いては特に、かゆみは、抗ヒスタミン薬によっては阻止されないが、潜在的掻痒
誘発物質として提案されたサイトカインの生成を阻害する薬剤であるシクロスポ
リンＡによって阻止されるように思われる。
【０００９】 かゆみの処置のための現今の治療は、種々の局所および全身性の剤、例えばス
テロイド、抗ヒスタミン薬および幾つかの精神療法の３員環化合物、例えばドク
サピン塩酸塩を含む。多くのそのような剤が、PDR Generics（該剤の一覧表につ
いては、第２版、1996, p.cv参照）に挙げられている。これらの剤の限界は、医
療従事者によく知られており、PDR Genericsに挙げられた個々の剤について、「
警告」および「用心」の項にまとめられている。特に、抗ヒスタミン薬の完全な
効力の欠乏はよく知られているが、抗ヒスタミン薬は、じんま疹、アトピー性皮
膚炎、接触皮膚炎、乾癬および種々の他の状態による掻痒を治療するために、皮
膚科学においてよく使用される。鎮静作用は、慣用の全身的に投与された抗ヒス
タミン薬のよくある副作用であるが、明かにそれらが血液‐脳障壁(blood-brain
barrier)を越えることができないために非鎮静である抗ヒスタミン薬の新たな
世代が開発された。
【００１０】 アヘン剤鎮痛薬、例えばモルフィンおよびヒドロモルフィンの静脈内投与は、
注射される静脈上の掻痒、じんま疹、他の皮膚発疹ならびに、膨疹および発赤に
関連していた。これらのかゆみおよびかゆみに関連する反応は、肥満細胞の脱顆
粒を経た、これらのアヘン剤のヒスタミン放出特性によるものと考えられる。こ
れらのアヘン剤は、アヘン剤レセプターのミューサブタイプで作用すると考えら
れるが、他の主要なアヘン剤レセプターサブタイプ（デルタおよびカッパ）での
相互作用の可能性を除外することはできない。というのは、これらおよび他の掻
痒誘発鎮痛薬は純粋なミューアゴニストではないからである。肥満細胞は、アヘ
ン剤がこれらの細胞からヒスタミン放出を引き起こすので、可能な候補者である
が、かゆみ効果を媒介するレセプタータイプの細胞位置は知られていない。しか
しながら、何人かの研究者は、抗ヒスタミン薬がしばしばモルフィンが誘発する
かゆみを妨げることができないことは、アヘン剤が引き起こすかゆみの非ヒスタ
ミン媒介を示唆し、そのメカニズムは、中枢アヘン剤レセプターを必要とするこ
とを示唆した。静脈内モルフィンは、全身のかゆみを単に時折もたらす（約１％
の患者において）が、硬膜外（8.5％）または髄腔内（45.8％）投与では、掻痒
は、アヘン剤鎮痛薬においてより一般的なものである（例えば、バーンシュタイ
ン(Bernstein)ら、「アヘン剤拮抗薬ナロキソン塩酸塩の抗掻痒効果(Antiprurit
ic Effect of an Opiate Antagonist, Naloxone Hydeochloride)」, The Journa
l of Investigative Dermatology, 78:82-83, 1982；およびバランタイン(Balla
ntyne)ら、「硬膜外および脊髄アヘン剤後のかゆみ(Itching after epidural an
d spinal opiates)」, Pain 33:149-160, 1988参照）。
【００１１】 今までのところ、アヘン剤での治療は、かゆみの治療に役に立たないと分かっ
ただけでなく、哺乳動物においてかゆみを悪化させると思われる。ヒトでの研究
からの一致した所見は、中枢のメカニズムによろうと末梢のメカニズムによろう
といずれにせよ、アヘン剤がかゆみを防ぐよりはむしろ増進させると思われるこ
と、およびアヘン剤拮抗薬は抗掻痒活性を有することを示す。
【００１２】 ヒトの臨床研究は一般に、アヘン剤がかゆみを引き起こし、かゆみの感覚はそ
れ自体報告できないが、引っ掻きの挙動が観察され得る動物モデルにおいて、こ
れらの効果が再生され得るという証拠があることを示した（例えば、トマス(Tho
mas)ら、「モルフィンのラット骨髄後角へのミクロ注入は、顔の引っ掻きに投与
依存性の増加を生じる(Microinjection of morphine into the rat medullary d
orsal horn produces a dose- dependent increase in facial-scratching)」,
Brain Research, 695: 267-270, 1996；トマス(Thomas)ら、「オピオイドの中枢
投与の、サルにおける顔の引っ掻きへの効果(Effects of central administrati
on of opioids on facial scratching in monkeys)」, Brain Res., 585:315-31
7, 1992およびトマス(Thomas)ら、「骨髄後角：サルにおいて顔の引っ掻きを生
じる際のオピオイドの作用部位(The medullary dorsal horn: A site of action
of opioids in producing facial scratching in monkeys)」, Anesthesiology
, 79: 548-554, 1993）。
【００１３】 ある種のアヘン剤、例えばロペラミド[すなわち、4-(p-クロロフェニル)-4-ヒ
ドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンブチルアミド塩酸塩]お
よびその類似体は、CNS効果がないと報告されており、それは、アヘン剤が、血
液‐脳障壁(blood-brain barrier)を越えることができないためであると考えら
れる。ロペラミドHClは長い間、下痢止め薬処方で使用されてきており、望まし
くないCNS効果を完全に含まなかった。
【００１４】 本発明者らはここで、驚くべきことに、実質的に中枢神経系の効果がない、あ
る種のアヘン剤が抗掻痒活性を有することを見出した。発明の概要 １つの態様において、本発明は、掻痒の予防または治療のために、哺乳動物へ
組成物のの投与を含む方法であって、該組成物が、末梢アヘン剤レセプターを経
て抗掻痒活性を発揮するが、実質的なCNS、CNS媒介鎮痛薬または全身性の効果を
示さない、１種以上の化合物を含む方法を提供する。
【００１５】 別の態様において、本発明は、膣の掻痒状態を予防または治療する方法であっ
て、抗掻痒活性を発揮する１種以上の化合物を含む薬剤組成物の抗掻痒有効量を
膣腔に投与することを含む方法を提供する。担体の形態は、ゲル、クリーム、ロ
ーション、溶液および懸濁液からなる群より選択される。溶液は、膣洗浄水に組
み込むことができる。１種以上の活性化合物の溶液で含浸したタンポンは、膣掻
痒の治療のために有効であることがわかった。
【００１６】 なお別の態様において、本発明は、哺乳動物の肛門-尿-性器領域における掻痒
状態を予防または治療する方法であって、抗掻痒活性を発揮する１種以上の化合
物を含む薬剤組成物の抗掻痒有効量を肛門-尿-性器領域へ投与することを含む方
法を提供する。担体の形態は、ゲル、クリーム、ローション、溶液および懸濁液
を含む。１種以上の活性化合物の溶液で含浸した衛生ナプキン、ダイヤパー(dia
per)および下着パンツは、優れた担体である。発明の詳細な説明 抗掻痒化合物 ここでの組成物および方法において使用するための化合物は、末梢の抗掻痒活
性を有し、血液‐脳障壁(blood-brain barrier)を越えないので実質的にCNS活性
を有さない。血液‐脳障壁(blood-brain barrier)を越えられないことは、CNS全
身性副作用の発生を除外し、よって、乱用の可能性がない。ここで提供される方
法および組成物における使用を意図された化合物は、末梢のオピオイドレセプタ
ーとの直接的または間接的なその相互作用によって、末梢の痛覚過敏状態を改善
するが、全身性のCNSに媒介される鎮痛活性またはCNS副作用（手足が重い、赤く
なるかまたは青ざめる顔色、詰まった鼻および洞路、めまい、うつ病、呼吸低下
、鎮静ならびに便秘を含む）を示さない任意の化合物を包含する。これらの化合
物は、μ、δまたはκレセプターとの相互作用を経て下痢止め薬として作用する
下痢止め薬およびアヘン剤アゴニスト、例えばメトケファアミド(metkephamide)
および関連するエンケファリン類似体を包含する。本発明の化合物（その記載が
続く）は、従来技術の特許に報告されており、そのすべてが参照することにより
、本明細書に組入れられる。 (a)次の米国特許に報告されている、ロペラミド、その類似体およびその関連化
合物、その代謝産物ならびにプロドラッグ 3,714,159 4,125,531 3,884,916 4,194,045 3,996,214 4,203,920 4,012,393 4,277,605 4,013,668 4,326,074 4,025,652 4,326,075 4,060,635 4,533,739 4,066,654 4,824,853 4,069,223 4,990,521 4,072,686 5,236,947 4,115,564 5,242,944 4,116,963 そのような化合物は、式Iの化合物、そのN-オキシドまたは製薬上許容される
塩または酸を含む：
【００１７】
【化１５】
【００１８】 ここで、Mは、
【００１９】
【化１６】
【００２０】 ここで、
【００２１】
【化１７】
【００２２】 は、6〜9個の炭素原子を含み、各環に少なくとも５個の原子を含むアザビシクロ
アルキルであり、置換されていないかまたはOR18で置換されており、R18は水素
または2〜7個の炭素を含む低級アルカノイルであり、OR18は、５員環の５位また
は、６員環の５位または６位にあり、エンドまたはエキソ配置で結合されている
； Ar1およびAr2は、以下の(i)または(ii)である： (i)それぞれが独立してアリールおよびヘテロアリール基から選択され、こ
れらの基は、環構成原子5〜7個を含み、それぞれが置換されていないかまたは、
ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニ
ル、アルキルカルボニル、ニトロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ
、アミノカルボニル、フェニルカルボニルまたはチエニルから選択される（ここ
で、アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖低級アルキルである
）１種以上の置換基で置換されている；または (ii) Ar1およびAr2はそれぞれ独立してフェニルまたはピリジル基であり、
式(I)の化合物が次の構造を有するように、それらが一般に結合する炭素は、縮
合環を形成する：
【００２３】
【化１８】
【００２４】 ここで、ｎは０〜３である； R2は、アルキル基が1〜12個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖であるアルキ
ルであるかまたは、1〜6個の炭素原子を有し、１つまたは２つの二重結合を有す
るアルキレンである； R3は、Ar3、-Y- Ar3（Yは1〜3個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキ
ルである）または、
【００２５】
【化１９】
【００２６】 である； R8は、水素または、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖であるアルキル
である； Ar3は、環構成原子５〜７個を含むアリールまたはヘテロアリールであり、置
換されていないかまたは、ハロ、ハロ低級アルキルまたは低級アルキルの１つ以
上の置換基で置換されている； Ar4は、 (i)１〜３個の縮合環を含むか、または、置換されていないかもしくはハロ、
ハロ低級アルキルまたは低級アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換さ
れている複素環であるか、または (ii) Ar4は、式：
【００２７】
【化２０】
【００２８】 （ここで、R10、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルキル
オキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニト
ロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリ
ールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アル
キルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルチオ、メルカプト、C3〜C6アルケニルオキシ、アリールアル
キルオキシ、アリールオキシまたはアルキルであり、各基は置換されていないか
または、１つ以上のハロ原子、ハロアルキルもしくはアルキルで置換されており
、アルキル基は低級アルキルの直鎖もしくは分岐鎖である） の基である； Rは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはOR9である； R9は、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アミノアルキル、
アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルから選択され、アルキ
ル基は、１〜12個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖である； R4は次の中から選択される： (i)置換されていないかまたは低級アルキル、ハロ低級アルキルもしくはハ
ロで置換されている、５〜７個の原子で構成されるアリール基、または (ii)１〜３個のヘテロ原子を含み、置換されていないかまたはハロ、ハロ低
級アルキルもしくは低級アルキルで置換されている複素環 、または (iii)１〜８個の炭素原子を含むアルキル、３〜６個の炭素原子を含むアル
ケニル、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、第１のアルキルが３〜６個
の炭素原子を含み、第２のアルキルが１〜３個の炭素原子を含むシクロアルキル
アルキルまたは、４〜７の炭素原子を含むシクロアルケニル、または (iv)
【００２９】
【化２１】
【００３０】 ここで、R5およびR6は： (i)水素、アルキル（１〜12個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖）、
アルケニル（１〜12個の炭素原子および１個または２個の二重結合を含む直鎖も
しくは分岐鎖）またはアリール（５〜７個の炭素原子を含む）から独立して選択
されるか、または (ii) R5およびR6は、炭素鎖、ヘテロ原子および１つ以上のヘテロ原子を
含む炭素鎖から選択され、よって、それぞれが結合する窒素原子と共に、１〜３
個のヘテロ原子を含む３〜７員環の複素環を形成し、それは置換されていないか
または、ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換されている；なら
びに R7は、次の中から選択される： H； OH； -R14OR13（ここで、R13は水素または低級アルキル、２〜５個の炭素原子を
含むアルカノイルであり、R14は低級アルケニルまたは低級アルキルである）； -CH2NR15R16（ここで、R15は水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルで
あり、R16は水素または低級アルキルである）； OR15； R22 OR13（ここで、R22は低級アルキルである）； -C(O) OR17（ここで、R17は水素、１〜７個の炭素原子を含むアルキルまた
は３〜７個の炭素原子を含むアルケニル、アリールまたはヘテロアリールである
）；またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩。
【００３１】 命名は、ここで定義されるように、当業者に一般的に理解される意味を有する
と理解されるべきである： 「ハロゲン」または「ハライド」または「ハロ」は、F、Cl、BrまたはI、およ
びまた擬似ハライド(pseudohalide)をいう。好ましい実施態様においては、ハロ
は、F、Cl、BrおよびIをいう。
【００３２】 擬似ハライド(pseudohalide)は、実質的にハライドと同様にふるまう基である
。そのような基は、ハライド（X、ここでXはハロゲン、例えばClまたはBr）と同
じ方法で使用することができ、かつ同じ方法で処理することができる。擬似ハラ
イドは、限定されることはないが、シアニド、シアネート、チオシアネート、セ
レノシアネート、アジドおよびトリフルオロメチルを包含する。ここで使用され
るように、炭素鎖および、ヘテロ原子を有する炭素鎖は、直鎖もしくは分岐鎖で
あるかまたは、３個以上の構成原子を含むなら環状であることができる。
【００３３】 アルキル、アルケニルおよびアルキニル炭素鎖は、特定されないなら、１〜20
個の炭素、好ましくは１〜12個の炭素を含み、直鎖または分岐鎖である。 低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルは、１〜約６個の炭素を
有する炭素鎖をいう。ここで提供される化合物の好ましい実施態様においては、
アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は、低級アルキル、低級アルケニル
および低級アルキニル部分を含む。低級炭素鎖の中で、１〜３個の炭素を有する
ものが好ましい。
【００３４】 アリールは、３〜15または16個の炭素原子、好ましくは５〜10個、より好まし
くは５〜７個の炭素原子を含む環状基をいう。アリール基は、限定されることは
ないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルのような基を含み、
ここで置換基は、低級アルキル、ハロ、ハロ低級アルキルまたは低級アルコキシ
である。好ましいアリール基は、環構造中に７個未満の炭素を含む低級アリール
基である。
【００３５】 シクロアルキルは、飽和環状炭素鎖をいい、シクロアルキエニルおよびシクロ
アルキニルは、少なくとも１つの不飽和３重結合を含む環状炭素鎖をいう。炭素
鎖の環状部分は、１個の環または２個以上の縮合環を含むことができる。 炭素環式基は少なくとも３個の炭素を含む環であり、複素環式基は、少なくと
も１個の炭素および１個以上のヘテロ原子（好ましくは、O、SおよびNから選ば
れ、より好ましくはNおよびOから選ばれる）を含む環である。ヘテロアリール基
は、１個以上、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を環に含む不飽和環構造である
。環は、単環または２個以上の縮合環であることができる。ヘテロアリールは、
複素環と相互に交換可能に使用される。
【００３６】 複素環は、少なくとも１個の炭素原子および１個以上の原子例えばN、Sおよび
Oを含む環構造をいう。 アルキルは、１個以上の炭素を含む非芳香族炭素鎖をいい、炭素鎖は、直鎖ま
たは分岐鎖であることができ、環状部分を含むかまたは環状であることができる
。
【００３７】 脂環式は、環状であるアリール基をいう。 ハロアルキルは、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基
、好ましくは低級アルキルをいい、限定されることはないが、クロロメチル、ト
リフルオロメチル、1-クロロ-2-フルオロエチルおよび他のそのような基を含む
。ハロ低級アルキルは、１個以上のハロ置換基で置換された低級アルキルをいい
、好ましくはトリクロロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００３８】 ハロアルコキシは、RO-（Rはハロアルキル基である）をいう。 アミノカルボニルは、-C(O)NH2をいう。 アルキルアミノカルボニルは、-C(O)NHR（Rは水素、アルキル、好ましくは低
級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールである）をいう。 ジアルキルアミノカルボニルは、-C(O)NR'R（R'およびRは独立して、アルキル
またはアリール、好ましくは低級アルキルまたは低級アリールから選択される）
をいい、カルボキシアミドは式NR'CORの基をいう。
【００３９】 ここで使用されるアルコキシカルボニルは、-C(O)OR（Rはアルキル、好ましく
は低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールである）をいう。 アルコキシおよびチオアルコキシは、RO-およびRS-（Rはアルキル、好ましく
は低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールである）をいう。 特定の基、例えばフェニルまたはピリジルが特定されるときには、これは、こ
の基が非置換であるかまたは置換されていることを意味する。
【００４０】 人体の肛門-尿-性器領域は、外部直腸領域、外部泌尿器領域、女性の外部性器
の領域である外陰部（膣口を含む）を示す。 化合物は、先に引用し、ここに組入れた特許において記載されているように作
ることができ、そのうちで、以下のものが好ましい。 2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ)-2,2-ジフェニルブチリル]-ピペ
リジン； 4-[4-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジノ] -2,2-ジ
フェニルブチリル]モルホリン； 1-[4-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジノ] -2,2-ジ
フェニルブチリル]ピペリジン； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-トリメチル-α,α-ジフェニルピペ
リジン-1-ブチルアミド； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリ
ジン-1-ブチルアミド[ロペラミド]； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリ
ジン-ブチルアミド-1-N-オキシド； 4-(3,4-ジクロロフェニル) -N-N-ジエチル-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニルピ
ペリジン-1-ブチルアミド； 4-(3,4-ジ-クロロフェニル) -4-ヒドロキシ- N-N-ジメチル-α,α-ジフェニル
ピペリジン-1-ブチルアミド； 4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル) -4-ヒドロキシ- N-N-ジメチル-
α,α-ジフェニルピペリジン-1-ブチルアミド； 4-(p-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-トリメチル-α,α-ジフェニルピ
ペリジン-1-ブチルアミド； 4-(p-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリ
ジン-1-ブチルアミド； 1-[4-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジノ]-2,2-ジフェニル
ブチリル]ピロリジン； 4-(p-クロロフェニル)-N-エチル-4-ヒドロキシ-N-メチル-α,α-ジフェニルピ
ペリジン-1-ブチルアミド； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-5-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-5-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-6-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-6-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸塩酸塩
； エチル 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボキ
シレート； カリウム 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボ
キシレート； ナトリウム 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカル
ボキシレート； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリジンカル
ボン酸塩酸塩； ナトリウム 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピ
ペリジンカルボキシレート； エチル 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリ
ジンカルボキシレート； カリウム 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペ
リジンカルボキシレート； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル-4-フェニル-4-ピペリジンメタノ
ール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-アセトキシメチル-ピペリジ
ン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-メトキシメチル-ピペリジン
； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジンメタノ
ール； 1-[3-(p-クロロフェニル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリ
ジンメタノール； 1-[3-(p-トリル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリジンメタ
ノール； 1-[3-(p-ブロモフェニル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリ
ジンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(4-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリジンメタ
ノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(3-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリジンメタ
ノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ヘキソキシメチル-ピペリジ
ン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(p-トリル) -4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(p-トリフルオロメチル) -4-ピペリジン
メタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルブチル)-4-(フェニル) -4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(フェニル) -4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(フェニル) -4-メトキシエチルピペリジ
ン； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-メトキシエチル
ピペリジン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリジンメタ
ノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-アセトキシメチル-ピペリジ
ン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-メトキシメチル-ピペリジン
； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(クロロフェニル) -4-ピペリジンメタノ
ール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-ベンジルピペリジンおよび
1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-ベンジルピペリジン； 塩酸塩； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-(p-クロロベンジル)ピペリ
ジン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-(p-メチルベンジル)ピペリ
ジン； 1-[3,3,3-(2-ピリジル)プロピル]-4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン； m-クロロフェニルアミジノウレア； p-クロロフェニルアミジノウレア； 3,4-ジクロロフェニルアミジノウレア； m-ブロモフェニルアミジノウレア； p-ブロモフェニルアミジノウレア； 3,4-ジブロモフェニルアミジノウレア； 3-クロロ-4-ブロモフェニルアミジノウレア； 3-ブロモ-4-クロロフェニルアミジノウレア； 3-クロロ-4-フルオロフェニルアミジノウレア； 3-ブロモ-4-フルオロフェニルアミジノウレア； 3-フルオロ-4-クロロフェニルアミジノウレア； 2,6-ジメチルフェニルアミジノウレア； 2,6-ジエチルフェニルアミジノウレア； 2-メチル-6-エチルフェニルアミジノウレア； 2-メチル-6-メトキシフェニルアミジノウレア； 2-メチル-6-エトキシフェニルアミジノウレア； 2-エチル-6-メトキシフェニルアミジノウレア； 2-エチル-6-エトキシフェニルアミジノウレア； 3,4-ジメトキシフェニルアミジノウレア； 3,4-ジヒドロキシフェニルアミジノウレア； 3,4,5-トリメトキシフェニルアミジノウレア； 3,4,5-トリヒドロキシフェニルアミジノウレア； 2-[(2-メチル-3-アミノフェニル)アミノ]-1-ピロリン ２塩酸塩； 2-[(2-メチル-3-アセトアミドフェニル)アミノ]-1-ピロリン 塩酸塩； 2-[(2-メチル-3-(エトキシカルボニルアミノ)フェニル)アミノ]-1-ピロリン
塩酸塩； 2-(2,2-ジフェニルペンチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルヘキシル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルプロピル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルオクチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン；および 2-(2,2-ジフェニルヘプチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン。
【００４１】 これらの化合物のうちで、ロペラミド、[4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ
-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンブチルアミド １塩化物]
【００４２】
【化２２】
【００４３】 およびロペラミドのN-オキシド
【００４４】
【化２３】
【００４５】 が最も好ましい。本発明の処方 １種以上の本発明の化合物またはその製薬上許容される誘導体の有効な濃度を
、全身、局所(topical)または局部(local)投与のために適当な製薬上の担体また
は賦形剤と混合する。治療しようとする掻痒の症状を減らすために有効な量で、
化合物が含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活化
、排出速度、投与スケジュールおよび投与された量ならびに当業者に公知の他の
要素に依存する。局所および局部投与のためには、投与量は、経口により全身に
投与されるときに施与される量より多く、典型的には少なくとも約５〜10倍であ
る。
【００４６】 本発明の組成物において使用される化合物の投与量は、患者の体重1kg当たり
約0.001〜約20mgである。好ましい単位投与量は、患者の体重1kg当たり0.05~10m
gである。 製薬上許容される担体に含まれる化合物は、経口的、非経口的、直腸的および
局所的に投与される。
【００４７】 ここで提供される化合物の投与および方法のために適当な製薬上の担体または
賦形剤は、投与の特定の方式のために適当な、当業者に公知の任意のそのような
担体を含む。 a)全身性の処方 本発明の処方は、適当な量の式Iの化合物または製薬上許容されるその塩を含
む、単位投与形態、例えば錠剤、カプセル、丸薬、粉末、細粒、滅菌非経口溶液
または懸濁液および経口溶液または懸濁液ならびに油-水エマルジョンで、ヒト
および動物への投与のために提供される。
【００４８】 製薬上の投与単位形態は、投与単位形態当たり約0.05mg〜約500mg、好ましく
は約1.0〜200mgの本質的に活性な成分または本質的な成分の組合せを与えるよう
に製造される。 経口の製薬上の投与形態は、固体または液体である。固体投与形態は、錠剤、
カプセル、細粒および大量粉末である。経口錠剤のタイプは、圧縮した噛み砕く
ことができるロゼンジおよび、腸溶性コーティング、糖衣またはフィルムコーテ
ィングされることができる錠剤を含む。カプセルは、硬質または軟質ゼラチンカ
プセルであることができ、一方細粒および粉末は、当業者に公知の他の成分と組
合せた、非沸騰性または沸騰性形態で提供されることができる。
【００４９】 錠剤に使用される製薬上許容される担体は、バインダー、滑剤、希釈剤、崩壊
剤、着色剤、調味剤および湿潤剤である。腸溶性コーティングされた錠剤は、そ
の腸溶性コーティングの故に、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸
で溶解し、または崩壊する。 糖衣錠は、別々の層の製薬上許容される物質が施用された圧縮錠剤である。フィ
ルムコーティングされた錠剤は、水溶性ポリマーでコーティングされた圧縮錠剤
である。多重圧縮錠剤は、先に記載した製薬上許容される物質を用いて、１回よ
り多い圧縮サイクルにより作られる圧縮錠剤である。着色剤がまた、上記の投与
形態において使用できる。調味剤および甘味剤は、圧縮錠剤、糖衣の、多重圧縮
の、噛み砕くことができる錠剤において使用される。調味剤および甘味剤は、噛
み砕くことができる錠剤およびロゼンジの形成において特に有用である。
【００５０】 バインダーの例としては、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、シ
ョ糖およびでん粉ペーストが挙げられる。滑剤としては、タルク、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、石松子(lycopodium)およ
びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば乳糖、ショ糖、でん粉、
カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸２カルシウムを含む。崩壊剤としては
、コーンスターチ、ジャガイモでん粉、ベントナイト、メチルセルロース、寒天
およびカルボキシメチルセルロースを含む。着色剤としては、例えば認可され保
証された水溶性FDおよびC色素、それらの混合物ならびに、水和アルミナに懸濁
させた水不溶性のFDおよびC色素の任意のものを含む。甘味剤としては、ショ糖
、乳糖、マンニトールおよび人工甘味剤、例えばナトリウムシクラメートおよび
サッカリンならびに、任意の数の噴霧乾燥フレーバーを含む。調味剤としては、
植物、例えば果実から抽出された天然のフレーバーおよび、気持ちのよい感覚を
生じる化合物の合成ブレンドを含む。湿潤剤としては、プロピレングリコールモ
ノステアレート、ソルビタンモノオレート、ジエチレングリコールモノラウレー
トおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。腸溶性コーティングとし
ては、脂肪酸、脂肪、ろう、セラック、アンモニア処理したセラックおよびセル
ロースアセテートフタレートを含む。フィルムコーティングとしては、ヒドロキ
シエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレング
リコール4000およびセルロースアセテートフタレートを含む。
【００５１】 液体経口投与形態としては、水性溶液、エマルジョン、懸濁液、非沸騰性細粒
から再構成した溶液および／または懸濁液ならびに、沸騰性細粒から再構成した
沸騰性調製物を含む。水性溶液としては、例えばエリキシルおよびシロップを含
む。エマルジョンは、水中油形または油中水形である。 エリキシルは、透明な甘味付けされたヒドロアルコール調製物である。エリキ
シルに使用される製薬上許容される担体としては溶媒を含む。シロップは、糖、
例えばショ糖の濃縮された水性溶液であり、防腐剤を含むことができる。エマル
ジョンは、1種の液体が別の液体中に小球の形態で分散されている２相系である
。エマルジョンに使用される製薬上許容される担体は、非水性液体、乳化剤およ
び防腐剤である。懸濁液は、製薬上許容される懸濁剤および防腐剤を使用する。
非沸騰性細粒に使用される製薬上許容される物質（液体経口投与形態へと再構成
されるべき物質）としては、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤を含む。沸騰性細粒
に使用される製薬上許容される物質（液体経口投与形態へと再構成されるべき物
質）としては、有機酸および二酸化炭素供給源を含む。着色剤および調味剤は、
上記投与形態のすべてにおいて使用される。
【００５２】 溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップ
を含む。防腐剤の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安
息香酸、安息香酸ナトリウムならびにアルコールを含む。エマルジョンに使用さ
れる非水性液体の例としては、鉱油および綿実油を含む。乳化剤の例としては、
ゼラチン、アラビアゴム(acacia)、トラガカントゴム、ベントナイトおよび界面
活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートを含む。懸濁剤とし
ては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカントゴム、
ビーガム(Veegum)およびアラビアゴムを含む。希釈剤としては、乳糖およびショ
糖を含む。甘味剤としては、ショ糖、糖蜜、グリセリンおよび人工甘味剤、例え
ばナトリウムシクラメートおよびサッカリンを含む。湿潤剤としては、プロピレ
ングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレート、ジエチレングリコー
ルモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。有機酸と
しては、クエン酸および酒石酸を含む。二酸化炭素供給源としては、重炭酸ナト
リウムおよび炭酸ナトリウムを含む。着色剤としては、認可され保証された水溶
性FDおよびC色素ならびにそれらの混合物の任意のものを含む。調味剤としては
、植物、例えば果実から抽出された天然のフレーバーおよび、気持ちのよい味覚
を生じる化合物の合成ブレンドを含む。
【００５３】 本発明の処方の非経口投与としては、静脈内投与、皮下投与および筋肉内投与
を含む。 非経口投与のための調製物としては、注射のために準備された滅菌溶液、使用
の直前に溶媒と合わせるように準備された滅菌乾燥可溶性生成物（皮下注射用錠
剤を含む）、注射のために準備された滅菌懸濁液、使用の直前に賦形剤と合わせ
るように準備された滅菌乾燥不溶性生成物および滅菌エマルジョンを含む。溶液
は、水性または非水性であることができる。
【００５４】 非経口調製物に使用される製薬上許容される担体としては、水性賦形剤、非水
性賦形剤、抗菌剤、等張剤、緩衝液、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分
散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤ならびに、他の製薬上許容さ
れる物質を含む。 水性賦形剤の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性ブ
ドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖および乳酸加リンゲル注射液を含む。非
水性非経口賦形剤としては、植物起源の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ
油およびピーナッツ油を含む。静菌または静真菌性濃度の抗菌剤が、多重投与容
器中に包装された非経口調製物に添加されなければならず、このようなものとし
ては、フェノールまたはクレゾール、水銀製剤、ベンジルアルコール、クロロブ
タノール、メチルおよびプロピルp-ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール
、ベンズアルコニウムクロリドならびにベンズエトニウムクロリドを含む。等張
剤としては、塩化ナトリウムおよびブドウ糖を含む。緩衝液としては、リン酸塩
およびクエン酸塩を含む。酸化防止剤としては、重硫酸ナトリウムを含む。局所
麻酔薬としては、プロカイン塩酸塩を含む。懸濁剤および分散剤としては、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよ
びポリビニルピロリドンを含む。乳化剤としては、ポリソルベート80（Tween80
）を含む。金属イオンの封鎖剤またはキレート剤としては、EDTAを含む。製薬上
の担体はまた、水混和性賦形剤のためにエチルアルコール、ポリエチレングリコ
ールおよびプロピレングリコールならびに、pH調整のために水酸化ナトリウム、
塩酸、クエン酸または乳酸を含む。
【００５５】 製薬上活性な化合物の濃度は、注射液が、所望の薬理学的効果を生じるのに有
効な量を与えるように、調整される。正確な投与量は、当技術分野で公知である
ように、患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。 単位投与量の非経口調製物は、アンプルまたは針付きの注射器に包装される。 非経口投与のためのすべての調製物は、当技術分野で知られ、かつ実行されて
いるように、滅菌されていなければならない。
【００５６】 実例としては、活性化合物を含む滅菌水性溶液の静脈内または動脈内注射は、
有効な投与方式である。別の実施態様は、所望の薬理学的効果を生じるのに必要
なように注入される活性物質を含む滅菌の水性もしくは油性溶液または懸濁液で
ある。 直腸投与のための製薬上の投与系体は、直腸坐薬、全身性効果のためのカプセ
ルおよび錠剤である。
【００５７】 ここで使用される直腸坐薬は、直腸に挿入するための固体を意味し、これは、
体温で溶融軟化して、１種以上の薬理学的または治療的に活性な成分を放出する
。 直腸坐薬に使用される製薬上許容される物質は、基剤または賦形剤および融点
を上げるための剤である。
【００５８】 基剤の例としては、ココアバター（テオブロマ油(theobroma oil)）、グリセ
リン-ゼラチン、カーボワックス(carbowax)、（ポリオキシエチレングリコール
）ならびに、脂肪酸のモノ-、ジ-およびトリグリセリドの適当な混合物を含む。
種々の基剤の組合せを使用することができる。坐薬の融点を上げるための剤とし
ては、鯨蝋および蜜蝋を含む。直腸坐薬は、圧縮法または成形によって製造する
ことができる。直腸坐薬の典型的な重量は、約２〜３gmである。
【００５９】 直腸投与のための錠剤およびカプセルは、経口投与のための処方と同じ製薬上
許容される物質を用い、同じ方法によって製造される。 式Iの製薬上治療上活性な化合物は、経口的、非経口的または直腸的に、単位
投与形態または多重投与形態で投与される。ここで使用される単位投与形態は、
当技術分野で公知のように、個々に包装される、ヒトまたは動物の対象のために
適当な物理的に別々の単位をいう。各単位投与量は、必要とされる製薬上の担体
、賦形剤または希釈剤と一緒に、所望の治療効果を生じるのに十分な所定量の治
療上活性な化合物を含む。単位投与形態の例としては、アンプルおよび注射器、
個々に包装された錠剤またはカプセルを含む。単位投与形態は、その分割物また
は集合物で投与され得る。多重投与形態は、分離された単位投与形態で投与され
るべき、１つの容器に包装された複数の同一の単位投与形態である。多重投与形
態の例としては、ビン(vial)、ビン(bottle)入りの錠剤もしくはカプセル、また
はパイントもしくはガロンのビン(bottle)を含む。故に、多重投与形態は、包装
で分離されない多数の単位投与量である。 b)局所および局部処方 典型的には、処置される皮膚に対して、少なくとも約0.1〜約50重量／重量％
以上、好ましくは1重量／重量％より多い活性化合物の濃度を含むように、治療
上有効な投与量を処方する。活性成分は、一度に投与されることができ、または
、時間間隔をおいて投与されるべき多数の少量の投与量に分けることができる。
正確な投与量および治療の持続時間は、治療される組織と相関し、公知の試験プ
ロトコールを用いて経験的に、またはイン ビボ(in vivo)もしくはイン ビト
ロ(in vitro)の試験データからの推定によって決定され得ることが理解される。
濃度および投与量値はまた、治療される個体の年齢と共に変化することに注意す
べきである。任意の特定の対象について、特異的投与量管理を、個体の必要性お
よび、処方の投与を投与または指示する人の専門的判断に従って、時間にわたっ
て調整すべきであること、ならびに、ここで示された濃度範囲は、例示的なもの
にすぎず、特許請求した処方の範囲または実施を制限することを意図しないこと
をさらに理解すべきである。
【００６０】 化合物は、微粉化または他の適当な形態で懸濁させることができ、または、さ
らに可溶性の活性生成物を生じるようにもしくはプロドラッグを生じるように誘
導体にすることができる。得られた混合物の形態は、多数の要素（意図する投与
方式および選択された担体もしくは賦形剤中の化合物の溶解性を含む）に依存す
る。有効な濃度は、掻痒状態を改善するのに十分であり、経験的に決定され得る
。
【００６１】 化合物は典型的には、0.001重量／重量%もしくは１重量／重量%より上から50
重量／重量%以上までの濃度で含まれる。濃度は一般に、化合物の全身性投与の
ための濃度より大きい。好ましい濃度は、0.01重量／重量%〜約25重量／重量%、
より好ましくは1重量／重量%〜25重量／重量%、なおより好ましくは約1重量／重
量%より多く〜約10重量／重量%、最も好ましくは約1重量／重量%より多く〜約5
重量／重量%の範囲にある。水性の懸濁液および処方物は、1重量／重量%以上含
む。
【００６２】 得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であることができ、クリー
ム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チン
キ、ペースト、フォーム、エアゾール、灌注液、スプレー、坐薬、包帯または、
局所的または局部的投与のために適当な任意の他の処方物として処方される。 ここで投与の経路は、局所的または局部的投与であり、組成物は、投与の各経
路に適当なやり方で処方される。好ましい処方の方式としては、皮膚、目または
粘膜への局所投与および、例えば関節内注射による関節への局部投与を含む。か
くして、典型的賦形剤は、薬剤的または化粧品的に人体表面に適用するため、ま
たは局所的注射のために適当なものである。
【００６３】 ここで提供される化合物の投与のために適当な製薬上および化粧品用の担体も
しくは賦形剤としては、特定の投与方式のために適当であると当業者に知られて
いるような任意の担体を含む。さらに、化合物は、組成物中唯一の製薬上活性な
成分として処方されることができ、または、他の活性成分と合わせることができ
る。活性化合物は、治療される個体にひどい毒性作用なしに治療的に有用な効果
を発揮するのに十分な量で、担体中に含まれる。有効な濃度は、イン ビトロ(i
n vitro) およびイン ビボ(in vivo)系を用いて化合物を試験することによって
、経験的に決定することができる。
【００６４】 局所的投与のためには、化合物は、ゲル、クリーム、ローション、固体、溶液
もしくは懸濁液またはエアゾールの形状で、組成物中に処方され得る。ヒトの皮
膚を治療するための組成物は、ここで記載されたように選択された１種以上の化
合物の抗掻痒に有効な量を用いて、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、溶液ま
たは、非毒性でありかつ粘膜への適用に皮膚科学的に許容できるかまたは適当で
あると当技術分野で知られている固体基剤もしくは賦形剤中に、約0.1〜80％、
好ましくは0.1〜50％、より好ましくは約1%より多く〜約50%以上の有効濃度範囲
（重量）で、局所的施用のために処方される。水性懸濁液は好ましくは、約１重
量／重量%より上、より好ましくは２重量／重量%より上の濃度で処方される。
【００６５】 組成物を処方するために、重量割合の化合物を、選択された賦形剤中に、痛覚
過敏状態が救われるかまたは改善されるような有効濃度で、溶解、懸濁、分散ま
たはさもなければ混合する。一般に、皮膚を水和するのを助ける、緩和性または
なめらかにする賦形剤が、皮膚を乾燥させる揮発性賦形剤（例えばエタノール）
より好ましい。ヒトの皮膚に関して使用するための組成物の調製のための適当な
基剤または賦形剤の例は、ペトロラタム、ペトロラタムと揮発性シリコーン、ラ
ノリン、コールドクリーム(USP)および親水性軟膏(USP)である。
【００６６】 許容される賦形剤の選択は、施用方式および治療されるべき組織によって大き
く決定される。局所的施用のために適当な製薬上かつ皮膚科学的に許容される賦
形剤としては、ローション、クリーム、溶液、ゲル、テープ等を含む使用のため
に適当なものを含む。一般に、賦形剤は、天然の有機物であるかまたは水性エマ
ルジョンであり、その中に微粉化、分散、懸濁または溶解されることができる選
択された化合物を有することができる。賦形剤は、製薬上許容される緩和剤、皮
膚浸透促進剤、着色剤、芳香剤、乳化剤、増粘剤および溶媒を含み得る。
【００６７】 局部的内部投与、例えば関節内投与のためには、化合物は好ましくは、水性に
基づく媒体（例えば等張的に緩衝された塩水）中の懸濁液として処方されるかま
たは、内部投与を意図された生物適合性の担体または生物接着剤(bioadhesive)
と合わせられる。 ローション ローションは、有効な濃度の１種以上の化合物を含む。有効な濃度は好ましく
は、抗掻痒量を施与するのに有効であり、典型的にはここに提供された化合物１
種以上の約0.1〜50重量／重量%以上の濃度である。ローションはまた、1〜50重
量／重量%、好ましくは3〜15重量／重量%の緩和剤および残余の水、適当な緩衝
液、C2もしくはC3アルコールまたは、水と緩衝液およびアルコールとの混合物を
含む。ヒトの皮膚に施用するのが適当であると当業者に知られている任意の緩和
剤を使用することができる。これらとしては、限定されることはないが、以下の
ものを含む： (a)炭化水素油およびろう：鉱油、ペトロラタム、パラフィン、セレシン、オ
ゾケライト、微晶質ろう、ポリエチレンおよびパーヒドロスクワレンを含む。
【００６８】 (b)シリコーンオイル：ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキ
サン、水溶性およびアルコール可溶性シリコーン-グリコールコポリマーを含む
。 (c)トリグリセリド脂肪およびオイル：植物、動物および海洋の供給源由来の
ものを含む。例としては、限定されることはないが、ひまし油、ベニバナ油、綿
実油、トウモロコシ油、オリーブ油、肝油、アーモンド油、アボカド油、パーム
油、ゴマ油および大豆油を含む。
【００６９】 (d)アセトグリセリドエステル、例えばアセチル化モノグリセリド。 (e)エトキシル化グリセリド、例えばエトキシル化グリセリルモノステアレー
ト。 (f)10〜20個の炭素原子を有する脂肪酸のアルキルエステル。脂肪酸のメチル
、イソプロピルおよびブチルエステルがここでは有用である。例としては、限定
されることはないが、ヘキシルラウレート、イソヘキシルラウレート、イソヘキ
シルパルミテート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、デ
シルオレート、イソデシルオレート、ヘキサデシルステアレート、デシルステア
レート、イソプロピルイソステアレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソヘ
キシルアジペート、ジヘキシルデシルアジペート、ジイソプロピルセバケート、
ラウリルラクテート、ミリスチルラクテートおよびセチルラクテートを含む。
【００７０】 (g) 10〜20個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステル。その例として
は、限定されることはないが、オレイルミリステート、オレイルステアレートお
よびオレイルオレートを含む。 (h)９〜22個の炭素原子を有する脂肪酸。適当な例としては、限定されること
はないが、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、
リシノール酸、アラキドン酸、ベヘン酸およびエルカ酸を含む。
【００７１】 (i) 10〜20個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えば、限定されること
はないが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ヘ
キサデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ヒ
ドロキシステアリルアルコール、オレイルアルコール、リシノレイルアルコール
、ベヘニルアルコール、エルシルアルコールおよび2-オクチルドデシルアルコー
ル。
【００７２】 (j) 脂肪族アルコールエーテル、限定されることはないが、10〜20個の炭素原
子を有するエトキシル化脂肪族アルコール（例えば、限定されることはないが、
1〜50個のエチレンオキシド基または1〜50個のプロピレンオキシド基またはその
混合物がそれに結合した、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリル
アルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコールおよびコレステロ
ールアルコールを含む）を含む。
【００７３】 (k)エーテル-エステル、例えばエトキシル化脂肪族アルコールの脂肪酸エステ
ル。 (l)ラノリンおよび誘導体、限定されることはないが、ラノリン、ラノリン油
、ラノリンろう、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、イソプロピルラノレー
ト、エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキシル化コ
レステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、アセ
チル化ラノリンアルコール、ラノリンアルコールリノレート、ラノリンアルコー
ルリシノレート、ラノリンアルコールリシノレートのアセテート、エトキシル化
アルコールのアセテート-エステル、ラノリンの水素化分解物、エトキシル化水
素化ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノリンならびに液体および半固体ラ
ノリン吸収基剤を包含する。
【００７４】 (m)多価アルコールおよびポリエーテル誘導体、限定されることはないが、プ
ロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール(M.W
. 2000-4000)、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキ
シプロピレンポリオキシエチレングリコール、グリセロール、エトキシル化グリ
セロール、プロポキシル化グリセロール、ソルビトール、エトキシル化ソルビト
ール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチレングリコール（M.W. 200-6
000）、メトキシポリエチレングリコール350, 550, 750, 2000, 5000, ポリ）エ
チレンオキシド)ホモポリマー（M.W. 100,000-5,000,000）、ポリアルキレング
リコールおよび誘導体、ヘキシレングリコール（2-メチル-2,4-ペンタンジオー
ル）、1,3-ブチレングリコール、1,2,6-ヘキサントリオール、エトヘキサジオー
ルUSP（2-エチル-1,3-ヘキサンジオール）、C15〜C18ビシナルグリコールならび
に、トリメチロールプロパンのポリオキシプロピレン誘導体を包含する。
【００７５】 (n) 多価アルコールエステル、限定されることはないが、エチレングリコール
のモノ-およびジ-脂肪酸エステル、ジエチレングリコールのモノ-およびジ-脂肪
酸エステル、ポリエチレングリコール（M.W. 200-6000）のモノ-およびジ-脂肪
酸エステル、プロピレングリコールのモノ-およびジ-脂肪酸エステル、ポリプロ
ピレングリコール2000モノオレート、ポリプロピレングリコール2000モノステア
レート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノ
-およびジ-脂肪酸エステル、ポリグリセロール多価脂肪酸エステル、エトキシル
化グリセリルモノステアレート、1,3-ブチレングリコールモノステアレート、1,
3-ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エ
ステル、ソルビタン脂肪酸エステルならびにポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステルを包含する。
【００７６】 (o)ろうエステル、限定されることはないが、蜜蝋、鯨蝋、ミリスチルミリス
テートおよびステアリルステアレートならびに、蜜蝋とエトキシル化ソルビトー
ルとの反応生成物であって、エーテル-エステルの混合物を形成するエチレンオ
キシド含量が変化する蜜蝋の誘導体（限定されることはないが、ポリオキシエチ
レンソルビトール蜜蝋を含む）を包含する。
【００７７】 (p)植物性ろう、限定されることはないが、ブラジルロウヤシ(carnauba)のろ
うおよびカンデリラ(candelilla)のろうを含む。 (q)リン脂質、例えばレシチンおよび誘導体。 (r)ステロール、限定されることはないが、コレステロールおよびコレステロ
ール脂肪酸エステルを含む。
【００７８】 (s)アミド、例えば脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミドおよび固体脂肪
酸アルカノールアミド。 ローションはさらに好ましくは、1〜10重量／重量%、より好ましくは2〜5重量
／重量%の乳化剤を含む。乳化剤は、非イオン性、アニオン性、またはカチオン
性であることができる。満足できる非イオン性乳化剤の例としては、限定される
ことはないが、10〜20個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、2〜20モルのエ
チレンオキシドまたはプロピレノキシドと縮合した10〜20個の炭素原子を有する
脂肪族アルコール、2〜20モルのエチレンオキシドと縮合したアルキル鎖に6〜12
個の炭素原子を有するアルキルフェノール、エチレンオキシドのモノ-およびジ-
脂肪酸エステル、エチレングリコールのモノ-およびジ-脂肪酸エステル（ここで
、脂肪酸部分は、10〜20個の炭素原子を含む）、ジエチレングリコール、分子量
200〜6000のポリエチレングリコール、分子量200〜3000のプロピレングリコール
、グリセロール、ソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール
、ポリオキシエチレンソルビタンおよび親水性ろうエステルを包含する。適当な
アニオン性乳化剤としては、限定されることはないが、脂肪酸石鹸、例えばナト
リウム、カリウムおよびトリエタノールアミン石鹸（ここで、脂肪酸部分は、10
〜20個の炭素原子を含む）を包含する。他の適当なアニオン性乳化剤としては、
限定されることはないが、アルカリ金属、アンモニウムまたは置換アンモニウム
アルキルサルフェート、アルキルアリールスルホネートおよび、アルキル部分に
10〜30個の炭素原子を有するアルキルエトキシエーテルスルホネートを包含する
。アルキルエトキシエーテルスルホネートは、1〜50個のエチレンオキシド単位
を含む。満足できるカチオン性乳化剤の中には、４級アンモニウム、モルホリニ
ウムおよびピリジニウム化合物がある。先の段落において記載した緩和薬のある
ものはまた、乳化特性を有する。ローションがそのような緩和薬を含んで処方さ
れるときには、さらなる乳化剤は必要ないが、それは、組成物に含まれることが
できる。
【００７９】 ローションの残余は、水または、C2もしくはC3アルコールまたは、水とそのア
ルコールとの混合物である。ローションは、単にすべての成分を共に混合するこ
とによって処方される。好ましくは、化合物は、混合物中に溶解、懸濁またはさ
もなければ均質に分散される。 そのようなローションの他の慣用の成分を含むことができる。１つのそのよう
な添加剤は、組成物の1〜10重量／重量%の濃度の増粘剤である。適当な増粘剤の
例としては、限定されることはないが、架橋されたカルボキシポリメチレンポリ
マー、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、トラガカントゴム、カラヤ
ゴム(gum Kharaya)、キサンタンゴム(xanthan gum)およびベントナイト、ヒドロ
キシエチルセルロースならびにヒドロキシプロピルセルロースを包含する。 クリーム 治療される組織へ抗掻痒有効量の化合物を施与するのに有効な濃度を含むよう
に、典型的には、ここに提供された化合物の１種以上の約0.1%、好ましくは1％
より多く〜50％より多く、好ましくは約3〜50％、より好ましくは約5〜15％にて
、クリームが処方される。クリームはまた、5〜50％、好ましくは10〜25％の緩
和剤を含み、残余は、水または他の適当な非毒性の担体、例えば等張性緩衝液で
ある。ローションについて上記した緩和剤がまた、クリーム組成物において使用
できる。クリームはまた、上記したような適当な乳化剤を含むことができる。乳
化剤は、組成物中に、3〜50％、好ましくは5〜20％の濃度で含まれる。 局所的および局部的投与のための溶液および懸濁液 抗掻痒量を施与するのに有効な１種以上の化合物の量を含むように、典型的に
は、ここに提供された化合物の１種以上の約0.1〜50重量／重量%、好ましくは少
なくとも1重量／重量%より多く、より好ましくは２重量／重量%より多くの濃度
にて、溶液が処方される。残余は、水、適当な有機溶媒または他の適当な溶媒ま
たは緩衝液である。溶媒または溶媒系の一部として有用な適当な有機物質は次の
ものである：プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(M.W. 200-600)、
ポリプロピレングリコール(M.W. 425-2025)、グリセリン、ソルビトールエステ
ル、1,2,6-ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルター
トレート、ブタンジオールおよびそれらの混合物。そのような溶媒系はまた、水
を含むことができる。
【００８０】 局部的施用のために使用される溶液または懸濁液は、次の成分の任意のものを
含むことができる：滅菌希釈剤、例えば注射のための水、塩溶液、固定油、ポリ
エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；
抗菌剤、例えばベンジルアルコールおよびメチルパラベン；酸化防止剤、例えば
アスコルビン酸および重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミ
ン四酢酸(EDTA)；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩；ならびに
、張性の調整のための剤、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖。液体調製物は
、アンプル、使い捨て注射器または、ガラス、プラスチックもしくは他の材料で
できた多重投与量びん(multiple dose vial)中に封入されることができる。適当
な担体は、生理的塩水またはリン酸塩で緩衝した塩水(PBS)を含むことができ、
懸濁液および溶液は、増粘剤および可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物を含むことができ
る。リポソーム懸濁液がまた、製薬上許容される担体として適当であり得る。こ
れらは、当業者に公知の方法に従って製造できる。
【００８１】 溶液または懸濁液として処方されるこれらの組成物は、皮膚に施用することが
でき、または、エアゾールまたはフォームとして処方され、噴霧として皮膚に施
用することができる。エアゾール組成物は典型的には、25〜80重量／重量%、好
ましくは30〜50重量／重量%の適当な推進剤を含む。そのような推進剤の例は、
塩素化、フッ素化および塩素化フッ素化した低分子量の炭化水素である。一酸化
二窒素、二酸化炭素、ブタンおよびプロパンがまた、推進剤気体として使用され
る。これらの推進剤は、容器の内容物を噴出するのに適当な量および圧力下で、
当分野で理解されているように使用される。
【００８２】 適当に製造された溶液および懸濁液はまた、目および粘膜に局所的に施用する
ことができる。溶液（特に、眼の用途を意図するもの）は、好ましくはここでの
化合物１種以上を約0.1重量／重量%の濃度、好ましくは1重量／重量%より上で50
重量／重量%以上までの濃度で含む、適当な塩を用いた0.01〜10重量／重量%の等
張溶液（ｐH約5〜7）として処方され得る。適当な眼用溶液は公知である（例え
ば、米国特許第5,116,868号参照。この特許は、眼の灌注溶液および局所的施用
のための溶液の典型的組成物を記載する）。約7.4に調整されたpHを有するその
ような溶液は、例えば90〜100mMの塩化ナトリウム、4〜6mMの二塩基性リン酸カ
リウム、4〜6mMの二塩基性リン酸ナトリウム、8〜12mMのクエン酸ナトリウム、0
.5〜1.5mMの塩化マグネシウム、1.5〜2.5mMの塩化カルシウム、15〜25mMの酢酸
ナトリウム、10〜20mMのD.L.-ナトリウムβ-ヒドロキシブチレートおよび5〜5.5
mMのグルコースを含む。
【００８３】 本発明の活性化合物はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質と、または
所望の作用を補足する物質と混合することができ、そのようなものとしては、粘
弾性物質、例えばヒアルロン酸[商標HEALON（ヒアルロン酸ナトリウムの高分子
量（約3,000,000のMW）画分の溶液；ファルマシア(Pharmacia)社により製造、例
えば米国特許第5,292,362号、第5,282,851号、第5,273,056号、第5,229,127号、
第4,517,295号および第4,328,803号参照）の下に販売されている]、VISCOAT（フ
ッ素含有（メタ）アクリレート、例えば1H,2H,2H-ヘプタデカフルオロデシルメ
タクリレート；例えば米国特許第5,278,126号、第5,273,751号および第5,214,08
0号参照；アルコン サージカル(Alcon Surgical)社から市販されていて入手可
能）、ORCOLON（例えば米国特許第5,273,056号；オプティカル ラジエーション
コーポレーション(Optical Radiation Corporation)から市販されていて入手
可能）、メチルセルロース、ヒアルロン酸メチル、ポリアクリルアミドおよびポ
リメタクリルアミド（例えば米国特許第5,273,751号参照）を包含する。粘弾性
物質は一般に、共役物質の約0.5〜5.0重量／重量%、好ましくは1〜3重量／重量%
の範囲の量で存在し、治療される組織を覆い、保護するために役立つ。組成物は
また、色素、例えばメチレンブルーまたは他の不活性色素を含むことができ、よ
って組成物は、眼に注入されたとき、または手術中に手術部位と接触したときに
見ることができる。 ゲル 適当な増粘剤を先に記載した溶液または懸濁液組成物へ単に混合することによ
って、ゲル組成物を処方することができる。適当な増粘剤の例は、ローションに
関して先に記載した。
【００８４】 ゲル化した組成物は、有効量の１種以上の抗掻痒量を、典型的には、ここに提
供される１種以上の化合物約0.1〜50重量／重量%以上；先に記載された有機溶媒
5〜75重量／重量%、好ましくは10〜50重量／重量%；増粘剤0.5〜20重量／重量%
、好ましくは1〜10重量／重量%の濃度で含み、残余は、水または他の水性担体で
ある。 固体 固体形態の組成物は、唇または人体の他の部分への施用を意図された棒状タイ
プの組成物として処方することができる。そのような組成物は、有効量のここに
提供された化合物１種以上を含む。この量は、典型的には、抗掻痒量を施与する
のに有効な量であり、典型的には、ここに提供された化合物の１種以上の約0.1
〜50重量／重量%以上の濃度である。固体はまた、約40〜98重量／重量%、好まし
くは約50〜90.5重量／重量%の先に記載した緩和剤を含む。この組成物はさらに
、1〜20重量／重量%、好ましくは5〜15重量／重量%の適当な増粘剤および、所望
なら、または必要なら、乳化剤および水もしくは緩衝液を含むことができる。ロ
ーションについて先に記載した増粘剤が、固体形態の組成物において適当に使用
される。
【００８５】 他の成分、例えば防腐剤（メチルパラベンまたはエチルパラベンを含む）、香
料、色素等（皮膚への施用のための組成物に、望ましい安定性、芳香もしくは色
または他の望ましい特性、例えば太陽からの化学線からの遮蔽を提供することが
、当技術分野で知られている）がまた、そのような局所的施用のための組成物に
おいて使用できる。
【００８６】 以下の実施例は、説明の目的のためだけに含まれ、本発明の範囲を限定するこ
とを意図しない。 〔実施例〕実施例１‐カプセル 活性化合物 2.5gm コーンスターチ 23.0gm 乳糖 145.0gm タルク 15.0gm ステアリン酸マグネシウム 3.0gm 成分を混合し、当技術分野において実施される技術を用いてカプセル封入した
。
【００８７】実施例２‐錠剤 活性化合物 150gm 乳糖 125gm コーンスターチ 50gm ステアリン酸マグネシウム 2.0gm 液体ペトロラタム 2.0gm 成分を混合した後、U.S.標準スクリーン(U.S. Standard Screen)を通過させて
、細粒を生成した。細粒を錠剤に圧縮し、各錠剤は約150mgの本発明の活性化合
物を含んでいた。
【００８８】実施例３‐シロップ 活性化合物 25gm レモン油 2ml ショ糖 650gm クエン酸 4gm 安息香酸 3gm トラガカントゴム 16gm 脱イオン水十分量 1000mlまで 活性化合物を除く成分を水に分散させて、約800〜900mlの溶液を作る。次に活
性化合物を添加し、溶液を撹拌してシロップにする。次に水を加えて、1000mlの
シロップを作る。
【００８９】実施例４‐非経口溶液 活性化合物 30gm メチルパラベン 3gm プロピルパラベン 1gm リドカイン 5gm 脱イオン水十分量1000ml 成分を水に溶解して、溶液を与えた後、ろ過により滅菌する。
【００９０】実施例５‐直腸坐薬 活性化合物 80gm プロピレングリコール 95gm ポリエチレングリコール4000 1800gm 活性化合物をプロピレングリコールに加え、細分された均質混合物が形成され
るまで粉砕する。ポリエチレングリコール4000を溶融し、プロピレングリコール
分散物を撹拌しながら添加して、懸濁液を得る。懸濁液を型に注ぎ、固化させ、
包装のために型から取り出す。
【００９１】実施例６‐水洗可能な軟膏 活性化合物 1.4重量／重量% ラノリンアルコール 0.15重量／重量% 乳化用ろうNF 7.5重量／重量% PEG-20グリセリド 5.0重量／重量% ペトロラタム 86.0重量／重量% 成分を共に溶融し、得られる軟膏が凝結するまでよく混合する。
【００９２】実施例７‐水中油形クリーム 活性化合物 10.0重量／重量% ベンジルアルコール 4.0重量／重量% プロピレングリコール 10.0重量／重量% ポリエチレングリコール400 10.0重量／重量% ペトロラタム 20.0重量／重量% ステアリルアルコール 10.0重量／重量% ポロキサマー(Poloxamer) 10.0重量／重量% 水十分量 100 pH調整用緩衝液 7.0重量／重量% 水中油形クリームを製造するにおいて、水、プロピレングリコールおよびポリ
エチレングリコール400を約70〜80℃に加熱した後、ペトロラタム、ステアリル
アルコールおよびポロキサマー(poloxamer)の混合物を添加し、混合物を均質に
なるまで撹拌する。ベンジルアルコール中の活性化合物を添加し、混合物を均質
にする。次に、緩衝液を用いてpHを約7.0に調整する。
【００９３】実施例８‐水性ゲル 活性化合物 10.0重量／重量% ベンジルアルコール 4.0重量／重量% ヒドロキシエチルセルロース 3.0重量／重量% 水十分量 100 pH調整用緩衝液 7.0重量／重量%抗掻痒活性についての組成物の試験 盲検条件下でマウス引っ掻きモデルにて試験を行った。
【００９４】 8〜10匹のオスのスイス アルビノマウス（ヒルトップ ラボ アニマルズ(Hi
lltop Lab Animals)社、Scottsdale, PA）（体重2.5〜2.6g）の群を試験に使用
した。マウスを、23〜25℃の制御温度下においた。食物および水は自由に入手可
能であった。実験前に、マウスを計量し、個々の箱に入れ、30分間慣らした。物質 試験化合物を溶解するために使用した賦形剤：20重量／重量%クレモホール(cr
emophor)EL。
【００９５】 引っ掻きを誘発するために、ヒトにおいてかゆみの感覚を生じることが示され
ている（アームストロング(Armstrong)ら、J. of Physiol., 120: 326, 1953）
化合物48/80（シグマ(Sigma)、St. Louis, USA）を使用した。 抗掻痒活性について試験されるべき化合物を、20重量／重量%クレモホール(cr
emophor)EL賦形剤中に溶解した。方法 100μlの化合物48/80（2mg/ml；50μl）を用いて、マウスの首の裏側に皮下注
射をする20分前に、100μlの賦形剤（3〜5回の投与量、n=8〜10）を、マウスの
首の裏側に皮下注射した。１分後、マウスを30分間観察し、首に向けた後足の引
っ掻き動作の数を数えた。
【００９６】 賦形剤注射マウスは、化合物48/80での標準の投与後30分で、79±16回引っ掻
いた。 標準の投与に先に供した8〜10匹のマウス群の各マウスに、抗掻痒活性につい
て試験されるべき化合物の種々の投与量を、首の裏側に皮下注射で投与した。１
分後、マウスを30分間観察し、首に向けた後足の引っ掻き動作の数を数えた。
【００９７】 8〜10匹のマウスの各群について、引っ掻きについての平均値を、引っ掻きの
相対％拮抗作用に標準化し、次いで、試験化合物の投与量に対してプロットした
。非線形回帰分析（カレイダ グラフ(Kaleida Graph)）によって、平均A50の区
間推定を決定し、平均％引っ掻き阻止を計算した。 以下の化合物を試験した： (1)1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンカル
ボン酸塩酸塩； (2) 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-p-クロロベンジルピペリ
ジン；および (3) 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペ
リジン-1-ブチルアミド[ロペラミド]。
【００９８】 各化合物(1,2,3)は、投与量に関連したやり方で、引っ掻きを誘発した化合物4
8/80に拮抗した。結果を表Cに示す。
【００９９】
【表３】
【０１００】 試験した他の化合物は、0.5〜10.0mg/kg皮下の投与量に基づいて約15〜約95％
の範囲において、同様の抗掻痒の投与量応答的活性を示した。 ある特定の実施態様に関して上記し、説明してきたが、本発明の範囲から離れ
ることなく、多くの変形および変更が使用できることを、当業者は理解すべきで
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/451 Ａ６１Ｋ 31/451 ４Ｃ０８４ 31/4545 31/4545 ４Ｃ０８６ 31/5377 31/5377 ４Ｃ２０６ 45/00 45/00 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 15/02 Ａ６１Ｐ 15/02 17/04 17/04 29/00 29/00 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 Ｃ０７Ｄ 207/22 Ｃ０７Ｄ 207/22 211/22 211/22 211/52 211/52 211/64 211/64 401/06 401/06 471/18 471/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＵ，Ｂ Ｂ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 CC04 DD01 EE01 FF05 FF24 FF31 FF32 4C063 AA01 BB03 CC12 DD10 EE01 4C065 AA09 AA14 BB09 CC01 DD01 EE02 HH09 KK01 LL05 PP16 4C069 AB03 4C076 AA09 AA12 AA17 AA22 AA99 BB30 CC04 CC31 CC32 CC35 4C084 NA14 ZA812 ZB112 ZB132 ZB322 ZB332 ZB352 4C086 AA01 AA02 AA03 BC06 BC17 BC21 CB09 MA01 MA04 MA09 MA56 NA14 ZA81 ZB11 ZB13 ZB32 ZB33 ZB35 4C206 AA01 AA02 AA03 HA26 MA01 MA04 MA17 MA42 MA43 MA76 MA90 NA14 ZA81 ZB11 ZB13 ZB32 ZB33 ZB35

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 膣の掻痒状態を予防または治療することが必要な動物におい
    て、そのような状態を予防または治療する方法であって、製薬上許容される担体
    中に以下の式Iの化合物を含む薬剤組成物の抗掻痒に有効な量を、膣口に投与す
    ることを含む方法： 【化１】 ここで、Mは、 【化２】 ここで、 【化３】 は、6〜9個の炭素原子を含み、各環に少なくとも５個の原子を含むアザビシクロ
    アルキルであり、置換されていないかまたはOR18で置換されており、R18は水素
    または2〜7個の炭素を含む低級アルカノイルであり、OR18は、５員環の５位また
    は、６員環の５位または６位にあり、エンドまたはエキソ配置で結合されている
    ； Ar1およびAr2は、以下の(i)または(ii)である： (i)それぞれが独立してアリールおよびヘテロアリール基から選択され、こ
    れらの基は、環構成原子5〜7個を含み、それぞれが置換されていないかまたは、
    ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニ
    ル、アルキルカルボニル、ニトロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ
    、アミノカルボニル、フェニルカルボニルまたはチエニルから選択される（ここ
    で、アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖低級アルキルである
    ）１種以上の置換基で置換されている；または (ii) Ar1およびAr2はそれぞれ独立してフェニルまたはピリジル基であり、
    式(I)の化合物が次の構造を有するように、それらが一般に結合する炭素は、縮
    合環を形成する： 【化４】 ここで、ｎは０〜３である； R2は、アルキル基が1〜12個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖であるアルキ
    ルであるかまたは、1〜6個の炭素原子を有し、１つまたは２つの二重結合を有す
    るアルキレンである； R3は、Ar3、-Y- Ar3（Yは1〜3個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキ
    ルである）または、 【化５】 である； R8は、水素または、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖であるアルキル
    である； Ar3は、環構成原子５〜７個を含むアリールまたはヘテロアリールであり、置
    換されていないかまたは、ハロ、ハロ低級アルキルまたは低級アルキルの１つ以
    上の置換基で置換されている； Ar4は、 (i)１〜３個の縮合環を含むか、または、置換されていないかもしくはハロ、
    ハロ低級アルキルまたは低級アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換さ
    れている複素環であるか、または (ii) Ar4は、式： 【化６】 （ここで、R10、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルキル
    オキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニト
    ロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリ
    ールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アル
    キルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルス
    ルホニル、アルキルチオ、メルカプト、C3〜C6アルケニルオキシ、アリールアル
    キルオキシ、アリールオキシまたはアルキルであり、各基は置換されていないか
    または、１つ以上のハロ原子、ハロアルキルもしくはアルキルで置換されており
    、アルキル基は低級アルキルの直鎖もしくは分岐鎖である） の基である； Rは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはOR9である； R9は、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アミノアルキル、
    アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルから選択され、アルキ
    ル基は、１〜12個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖である； R4は次の中から選択される： (i)置換されていないかまたは低級アルキル、ハロ低級アルキルもしくはハ
    ロで置換されている、５〜７個の原子で構成されるアリール基、または (ii)１〜３個のヘテロ原子を含み、置換されていないかまたはハロ、ハロ低
    級アルキルもしくは低級アルキルで置換されている複素環 、または (iii)１〜８個の炭素原子を含むアルキル、３〜６個の炭素原子を含むアル
    ケニル、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、第１のアルキルが３〜６個
    の炭素原子を含み、第２のアルキルが１〜３個の炭素原子を含むシクロアルキル
    アルキルまたは、４〜７の炭素原子を含むシクロアルケニル、または (iv) 【化７】 ここで、R5およびR6は： (i)水素、アルキル（１〜12個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖）、
    アルケニル（１〜12個の炭素原子および１個または２個の二重結合を含む直鎖も
    しくは分岐鎖）またはアリール（５〜７個の炭素原子を含む）から独立して選択
    されるか、または (ii) R5およびR6は、炭素鎖、ヘテロ原子および１つ以上のヘテロ原子を
    含む炭素鎖から選択され、よって、それぞれが結合する窒素原子と共に、１〜３
    個のヘテロ原子を含む３〜７員環の複素環を形成し、それは置換されていないか
    または、ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換されている；なら
    びに R7は、次の中から選択される： H； OH； -R14OR13（ここで、R13は水素または低級アルキル、２〜５個の炭素原子を
    含むアルカノイルであり、R14は低級アルケニルまたは低級アルキルである）；
    -CH2NR15R16（ここで、R15は水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルで
    あり、R16は水素または低級アルキルである）； OR15； R22 OR13（ここで、R22は低級アルキルである）； -C(O) OR17（ここで、R17は水素、１〜７個の炭素原子を含むアルキルまた
    は３〜７個の炭素原子を含むアルケニル、アリールまたはヘテロアリールである
    ）；またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩。
  2. 【請求項２】 該化合物が、次の化合物からなる群より選択される請求項１
    記載の方法： 2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ)-2,2-ジフェニルブチリル]-ピペ
    リジン； 4-[4-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジノ] -2,2-ジ
    フェニルブチリル]モルホリン； 1-[4-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジノ] -2,2-ジ
    フェニルブチリル]ピペリジン； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-トリメチル-α,α-ジフェニルピペ
    リジン-1-ブチルアミド； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリ
    ジン-1-ブチルアミド[ロペラミド]； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリ
    ジン-ブチルアミド-1-N-オキシド； 4-(3,4-ジクロロフェニル) -N-N-ジエチル-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニルピ
    ペリジン-1-ブチルアミド； 4-(3,4-ジ-クロロフェニル) -4-ヒドロキシ- N-N-ジメチル-α,α-ジフェニル
    ピペリジン-1-ブチルアミド； 4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル) -4-ヒドロキシ- N-N-ジメチル-
    α,α-ジフェニルピペリジン-1-ブチルアミド； 4-(p-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-トリメチル-α,α-ジフェニルピ
    ペリジン-1-ブチルアミド； 4-(p-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリ
    ジン-1-ブチルアミド； 1-[4-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジノ]-2,2-ジフェニル
    ブチリル]ピロリジン； 4-(p-クロロフェニル)-N-エチル-4-ヒドロキシ-N-メチル-α,α-ジフェニルピ
    ペリジン-1-ブチルアミド； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-5-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-5-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-6-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-6-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸塩酸塩
    ； エチル 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボキ
    シレート； カリウム 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボ
    キシレート； ナトリウム 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカル
    ボキシレート； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリジンカル
    ボン酸塩酸塩； ナトリウム 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピ
    ペリジンカルボキシレート； エチル 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリ
    ジンカルボキシレート； カリウム 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペ
    リジンカルボキシレート； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル-4-フェニル-4-ピペリジンメタノ
    ール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-アセトキシメチル-ピペリジ
    ン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-メトキシメチル-ピペリジン
    ； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジンメタノ
    ール； 1-[3-(p-クロロフェニル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリ
    ジンメタノール； 1-[3-(p-トリル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリジンメタ
    ノール； 1-[3-(p-ブロモフェニル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリ
    ジンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(4-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリジンメタ
    ノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(3-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリジンメタ
    ノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ヘキソキシメチル-ピペリジ
    ン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(p-トリル) -4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(p-トリフルオロメチル) -4-ピペリジン
    メタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルブチル)-4-(フェニル) -4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(フェニル) -4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(フェニル) -4-メトキシエチルピペリジ
    ン； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-メトキシエチル
    ピペリジン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリジンメタ
    ノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-アセトキシメチル-ピペリジ
    ン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-メトキシメチル-ピペリジン
    ； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(クロロフェニル) -4-ピペリジンメタノ
    ール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-ベンジルピペリジンおよび
    1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-ベンジルピペリジン； 塩酸塩； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-(p-クロロベンジル)ピペリ
    ジン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-(p-メチルベンジル)ピペリ
    ジン； 1-[3,3,3-(2-ピリジル)プロピル]-4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン； m-クロロフェニルアミジノウレア； p-クロロフェニルアミジノウレア； 3,4-ジクロロフェニルアミジノウレア； m-ブロモフェニルアミジノウレア； p-ブロモフェニルアミジノウレア； 3,4-ジブロモフェニルアミジノウレア； 3-クロロ-4-ブロモフェニルアミジノウレア； 3-ブロモ-4-クロロフェニルアミジノウレア； 3-クロロ-4-フルオロフェニルアミジノウレア； 3-ブロモ-4-フルオロフェニルアミジノウレア； 3-フルオロ-4-クロロフェニルアミジノウレア； 2,6-ジメチルフェニルアミジノウレア； 2,6-ジエチルフェニルアミジノウレア； 2-メチル-6-エチルフェニルアミジノウレア； 2-メチル-6-メトキシフェニルアミジノウレア； 2-メチル-6-エトキシフェニルアミジノウレア； 2-エチル-6-メトキシフェニルアミジノウレア； 2-エチル-6-エトキシフェニルアミジノウレア； 3,4-ジメトキシフェニルアミジノウレア； 3,4-ジヒドロキシフェニルアミジノウレア； 3,4,5-トリメトキシフェニルアミジノウレア； 3,4,5-トリヒドロキシフェニルアミジノウレア； 2-[(2-メチル-3-アミノフェニル)アミノ]-1-ピロリン ２塩酸塩； 2-[(2-メチル-3-アセトアミドフェニル)アミノ]-1-ピロリン 塩酸塩； 2-[(2-メチル-3-(エトキシカルボニルアミノ)フェニル)アミノ]-1-ピロリン
    塩酸塩； 2-(2,2-ジフェニルペンチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルヘキシル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルプロピル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルオクチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン；および 2-(2,2-ジフェニルヘプチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン。
  3. 【請求項３】 該製薬上許容される担体が、ゲル、クリーム、ローション、
    溶液または懸濁液である請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 該溶液が、膣洗浄器水に含まれる請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 該製薬上許容される担体が、該化合物１種以上の溶液で含浸
    されたタンポンである請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 該製薬上許容される担体が、ゲル、クリーム、ローション、
    溶液または懸濁液である請求項２記載の方法。
  7. 【請求項７】 該溶液が、膣洗浄器水に含まれる請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 該製薬上許容される担体が、該化合物１種以上の溶液で含浸
    されたタンポンである請求項２記載の方法。
  9. 【請求項９】 該薬剤組成物が、抗菌剤、防腐剤、抗生物質、抗炎症剤、駆
    虫剤、抗原虫剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤およびそれらの混合物からなる群より
    選択される治療剤をさらに含む請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 該薬剤組成物が、抗菌剤、防腐剤、抗生物質、抗炎症剤、
    駆虫剤、抗原虫剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤およびそれらの混合物からなる群よ
    り選択される治療剤をさらに含む請求項２記載の方法。
  11. 【請求項１１】 哺乳動物の肛門-尿-性器領域における掻痒状態を予防また
    は治療する方法であって、製薬上許容される担体中に以下の式Iの化合物を含む
    薬剤組成物の抗掻痒に有効な量を、肛門-尿-性器領域に投与することを含む方法
    ： 【化８】 ここで、Mは、 【化９】 ここで、 【化１０】 は、6〜9個の炭素原子を含み、各環に少なくとも５個の原子を含むアザビシクロ
    アルキルであり、置換されていないかまたはOR18で置換されており、R18は水素
    または2〜7個の炭素を含む低級アルカノイルであり、OR18は、５員環の５位また
    は、６員環の５位または６位にあり、エンドまたはエキソ配置で結合されている
    ； Ar1およびAr2は、以下の(i)または(ii)である： (i)それぞれが独立してアリールおよびヘテロアリール基から選択され、こ
    れらの基は、環構成原子5〜7個を含み、それぞれが置換されていないかまたは、
    ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニ
    ル、アルキルカルボニル、ニトロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ
    、アミノカルボニル、フェニルカルボニルまたはチエニルから選択される（ここ
    で、アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖低級アルキルである
    ）１種以上の置換基で置換されている；または (ii) Ar1およびAr2はそれぞれ独立してフェニルまたはピリジル基であり、
    式(I)の化合物が次の構造を有するように、それらが一般に結合する炭素は、縮
    合環を形成する： 【化１１】 ここで、ｎは０〜３である； R2は、アルキル基が1〜12個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖であるアルキ
    ルであるかまたは、1〜6個の炭素原子を有し、１つまたは２つの二重結合を有す
    るアルキレンである； R3は、Ar3、-Y- Ar3（Yは1〜3個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキ
    ルである）または、 【化１２】 である； R8は、水素または、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖であるアルキル
    である； Ar3は、環構成原子５〜７個を含むアリールまたはヘテロアリールであり、置
    換されていないかまたは、ハロ、ハロ低級アルキルまたは低級アルキルの１つ以
    上の置換基で置換されている； Ar4は、 (i)１〜３個の縮合環を含むか、または、置換されていないかもしくはハロ、
    ハロ低級アルキルまたは低級アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換さ
    れている複素環であるか、または (ii) Ar4は、式： 【化１３】 （ここで、R10、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルキル
    オキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニト
    ロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリ
    ールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アル
    キルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルス
    ルホニル、アルキルチオ、メルカプト、C3〜C6アルケニルオキシ、アリールアル
    キルオキシ、アリールオキシまたはアルキルであり、各基は置換されていないか
    または、１つ以上のハロ原子、ハロアルキルもしくはアルキルで置換されており
    、アルキル基は低級アルキルの直鎖もしくは分岐鎖である） の基である； Rは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはOR9である； R9は、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アミノアルキル、
    アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルから選択され、アルキ
    ル基は、１〜12個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖である； R4は次の中から選択される： (i)置換されていないかまたは低級アルキル、ハロ低級アルキルもしくはハ
    ロで置換されている、５〜７個の原子で構成されるアリール基、または (ii)１〜３個のヘテロ原子を含み、置換されていないかまたはハロ、ハロ低
    級アルキルもしくは低級アルキルで置換されている複素環 、または (iii)１〜８個の炭素原子を含むアルキル、３〜６個の炭素原子を含むアル
    ケニル、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、第１のアルキルが３〜６個
    の炭素原子を含み、第２のアルキルが１〜３個の炭素原子を含むシクロアルキル
    アルキルまたは、４〜７の炭素原子を含むシクロアルケニル、または (iv) 【化１４】 ここで、R5およびR6は： (i)水素、アルキル（１〜12個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖）、
    アルケニル（１〜12個の炭素原子および１個または２個の二重結合を含む直鎖も
    しくは分岐鎖）またはアリール（５〜７個の炭素原子を含む）から独立して選択
    されるか、または (ii) R5およびR6は、炭素鎖、ヘテロ原子および１つ以上のヘテロ原子を
    含む炭素鎖から選択され、よって、それぞれが結合する窒素原子と共に、１〜３
    個のヘテロ原子を含む３〜７員環の複素環を形成し、それは置換されていないか
    または、ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換されている；なら
    びに R7は、次の中から選択される： H； OH； -R14OR13（ここで、R13は水素または低級アルキル、２〜５個の炭素原子を
    含むアルカノイルであり、R14は低級アルケニルまたは低級アルキルである）； -CH2NR15R16（ここで、R15は水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルで
    あり、R16は水素または低級アルキルである）； OR15； R22 OR13（ここで、R22は低級アルキルである）； -C(O) OR17（ここで、R17は水素、１〜７個の炭素原子を含むアルキルまた
    は３〜７個の炭素原子を含むアルケニル、アリールまたはヘテロアリールである
    ）；またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩。
  12. 【請求項１２】 該化合物が、次の化合物からなる群より選択される請求項
    １１記載の方法： 2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ)-2,2-ジフェニルブチリル]-ピペ
    リジン； 4-[4-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジノ] -2,2-ジ
    フェニルブチリル]モルホリン； 1-[4-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジノ] -2,2-ジ
    フェニルブチリル]ピペリジン； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-トリメチル-α,α-ジフェニルピペ
    リジン-1-ブチルアミド； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリ
    ジン-1-ブチルアミド[ロペラミド]； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリ
    ジン-ブチルアミド-1-N-オキシド； 4-(3,4-ジクロロフェニル) -N-N-ジエチル-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニルピ
    ペリジン-1-ブチルアミド； 4-(3,4-ジ-クロロフェニル) -4-ヒドロキシ- N-N-ジメチル-α,α-ジフェニル
    ピペリジン-1-ブチルアミド； 4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル) -4-ヒドロキシ- N-N-ジメチル-
    α,α-ジフェニルピペリジン-1-ブチルアミド； 4-(p-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-トリメチル-α,α-ジフェニルピ
    ペリジン-1-ブチルアミド； 4-(p-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリ
    ジン-1-ブチルアミド； 1-[4-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジノ]-2,2-ジフェニル
    ブチリル]ピロリジン； 4-(p-クロロフェニル)-N-エチル-4-ヒドロキシ-N-メチル-α,α-ジフェニルピ
    ペリジン-1-ブチルアミド； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-5-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-5-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-6-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-6-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-
    2-イル)プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸塩酸塩
    ； エチル 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボキ
    シレート； カリウム 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボ
    キシレート； ナトリウム 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカル
    ボキシレート； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリジンカル
    ボン酸塩酸塩； ナトリウム 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピ
    ペリジンカルボキシレート； エチル 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリ
    ジンカルボキシレート； カリウム 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペ
    リジンカルボキシレート； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル-4-フェニル-4-ピペリジンメタノ
    ール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-アセトキシメチル-ピペリジ
    ン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-メトキシメチル-ピペリジン
    ； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジンメタノ
    ール； 1-[3-(p-クロロフェニル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリ
    ジンメタノール； 1-[3-(p-トリル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリジンメタ
    ノール； 1-[3-(p-ブロモフェニル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリ
    ジンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(4-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリジンメタ
    ノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(3-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリジンメタ
    ノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ヘキソキシメチル-ピペリジ
    ン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(p-トリル) -4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(p-トリフルオロメチル) -4-ピペリジン
    メタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルブチル)-4-(フェニル) -4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(フェニル) -4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(フェニル) -4-メトキシエチルピペリジ
    ン； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-メトキシエチル
    ピペリジン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル] -4-フェニル-4-ピペリジンメタ
    ノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-アセトキシメチル-ピペリジ
    ン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-メトキシメチル-ピペリジン
    ； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(クロロフェニル) -4-ピペリジンメタノ
    ール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-ベンジルピペリジンおよび
    1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-ベンジルピペリジン； 塩酸塩； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-(p-クロロベンジル)ピペリ
    ジン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-(p-メチルベンジル)ピペリ
    ジン； 1-[3,3,3-(2-ピリジル)プロピル]-4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン； m-クロロフェニルアミジノウレア； p-クロロフェニルアミジノウレア； 3,4-ジクロロフェニルアミジノウレア； m-ブロモフェニルアミジノウレア； p-ブロモフェニルアミジノウレア； 3,4-ジブロモフェニルアミジノウレア； 3-クロロ-4-ブロモフェニルアミジノウレア； 3-ブロモ-4-クロロフェニルアミジノウレア； 3-クロロ-4-フルオロフェニルアミジノウレア； 3-ブロモ-4-フルオロフェニルアミジノウレア； 3-フルオロ-4-クロロフェニルアミジノウレア； 2,6-ジメチルフェニルアミジノウレア； 2,6-ジエチルフェニルアミジノウレア； 2-メチル-6-エチルフェニルアミジノウレア； 2-メチル-6-メトキシフェニルアミジノウレア； 2-メチル-6-エトキシフェニルアミジノウレア； 2-エチル-6-メトキシフェニルアミジノウレア； 2-エチル-6-エトキシフェニルアミジノウレア； 3,4-ジメトキシフェニルアミジノウレア； 3,4-ジヒドロキシフェニルアミジノウレア； 3,4,5-トリメトキシフェニルアミジノウレア； 3,4,5-トリヒドロキシフェニルアミジノウレア； 2-[(2-メチル-3-アミノフェニル)アミノ]-1-ピロリン ２塩酸塩； 2-[(2-メチル-3-アセトアミドフェニル)アミノ]-1-ピロリン 塩酸塩； 2-[(2-メチル-3-(エトキシカルボニルアミノ)フェニル)アミノ]-1-ピロリン
    塩酸塩； 2-(2,2-ジフェニルペンチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルヘキシル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルプロピル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルオクチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン；および 2-(2,2-ジフェニルヘプチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン。
  13. 【請求項１３】 該製薬上許容される担体が、ゲル、クリーム、ローション
    、溶液または懸濁液である請求項１１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該製薬上許容される担体が、該化合物１種以上の溶液で含
    浸された衛生ナプキンである請求項１１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 該製薬上許容される担体が、該化合物１種以上の溶液で含
    浸されたダイヤパーである請求項１１記載の方法。
  16. 【請求項１６】 該製薬上許容される担体が、該化合物１種以上の溶液で含
    浸された１着のパンツである請求項１１記載の方法。
  17. 【請求項１７】 該製薬上許容される担体が、ゲル、クリーム、ローション
    、溶液または懸濁液である請求項１２記載の方法。
  18. 【請求項１８】 該製薬上許容される担体が、該化合物１種以上の溶液で含
    浸された衛生ナプキンである請求項１２記載の方法。
  19. 【請求項１９】 該製薬上許容される担体が、該化合物１種以上の溶液で含
    浸されたダイヤパーである請求項１２記載の方法。
  20. 【請求項２０】 該製薬上許容される担体が、該化合物１種以上の溶液で含
    浸された１着のパンツである請求項１２記載の方法。
  21. 【請求項２１】 該薬剤組成物が、抗菌剤、防腐剤、抗生物質、抗炎症剤、
    駆虫剤、抗原虫剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤およびそれらの混合物からなる群よ
    り選択される治療剤をさらに含む請求項１１記載の方法。
  22. 【請求項２２】 該薬剤組成物が、抗菌剤、防腐剤、抗生物質、抗炎症剤、
    駆虫剤、抗原虫剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤およびそれらの混合物からなる群よ
    り選択される治療剤をさらに含む請求項１２記載の方法。
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