KR19990044182A - 말초 활성 통각과민 치료용 아편제 - Google Patents

말초 활성 통각과민 치료용 아편제

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KR19990044182A
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토니 엘 야크쉬
존 제이 화라
알란 엘 메이콕
마이클 이 루이스
고돈 제이 다우
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화라 존
아돌러 코포레이션
파우 알란 에스
더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

말초 통각과민 치료용 조성물 및 이를 사용하는 방법이 제공된다. 본 발명의 조성물은 말초 아편 수용체와는 직접 또는 간접적으로 상호작용하지만, 국소 또는 국부 적용시, 실질적인 중추 신경계 효과를 나타내지 않는 하나 이상의 화합물을 통각과민 치료 유효량으로 함유한다. 지사제 화합물인 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드가 본 조성물 및 방법에 사용하기에 바람직하다.

Description

말초 활성 통각과민 치료용 아편제
관련 출원
미국 국내 단계를 위하여, 본 출원은 "말초 활성 통각과민 치료용 아편제"란 제목으로, 토니 야크쉬(Tony Yaksh)가 1996년 9월 12일자로 출원한 미국 특허원 제08/528,510호의 부분 계속 출원이다. 국제 단계를 위하여, 본 출원은 미국 특허원 제08/528,510호에 대한 우선권을 주장한다. 미국 특허원 제08/528,510호의 청구 내용은 본 출원에 참조로 인용된다.
본 명세서에 언급된 모든 특허 및 문헌은 달리 제시되지 않는 한, 전적으로 참조로 인용되는 것이다.
동통 및 무통각증
동통은 다양한 방법으로 정의된다. 예를 들면, 동통은 대상에 의해 이탈 반응을 일으키는 유해한 자극의 대상에 의한 인식으로서 정의된다. 동통의 가장 통상적으로 경험되는 형태는 신경 말초에 대한 자극의 효과로서 정의될 수 있는데, 이는 대뇌에 대한 충격의 전달에 기인한다. 외상수용 또는 외상수용 동통으로서 언급되는, 동통의 체벽 감각 및 통상의 기능은 유기체에 결합된 조직의 손상을 알려준다. 외상 수용기로서 언급되는, 체벽 및 내장이 없는 신경 말단은 먼저 당해 동통의 신호를 진행시킨다.
수 많은 정의에도 불구하고, 동통의 인식을 지배하는 뇌 경로는 완전히 이해되지 못한다. 그러나, 소위 "외상수용 경로(nociceptive pathway)"로서 언급되는 척수에 대한 감각 구심성 시냅스 연결이 보다 상세히 논의되고 있다. 유기체의 보호를 위하여 존재하는 외상수용 경로(예: 화상에 대한 반응으로 경험하는 동통)는 활발치 못하다. 작용은 고강도의 잠재적으로 손상을 주는 자극의 적용에 의해 개시된다. 이러한 자극은 C 섬유로서 표시되는, 작은 무수초 그룹의 구심성(감각) 축삭 돌기의 특정 그룹을 탈분극시킨다.
C 섬유에 의해 수행되는 신호는 말초 신경에 이어서 척수로 전달되어, 여기서 시냅스가 두 번째로 만들어진 다음, 보다 높은 단계의 뉴런이 척수 위의 동통 신호를 시상의 척수시상로 말단으로 전달한다. 척수 후각의 다시냅스성 연결이 수도 주위 그레이(grey) 영역을 포함한, 뇌의 다양한 영역에 대한 동통 감각의 교체 및 조정에 관여한다. 복측외층 및 복측정중 시상핵이 피질로 돌출된 다음, 동통이 위치결정 및 다른 통합적인 특성에 대하여 진행된다.
아편양 제제 무통각증
무통각증 또는 동통 인식의 감소는 외상수용 경로에 따라 전달을 직접 감소시킴으로써 영향을 줄 수 있다. 진통성 아편제는 C 섬유 말단에서 시냅스 전에 시냅스되고, 이들이 연소되는 경우에, C 섬유로 부터 물질 P의 방출을 억제하는, 엔도르핀 또는 엔케팔린 펩타이드 함유 뉴런의 효과를 모방함으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 뇌로 부터 전달되는 경로는 C 섬유 연소를 또한 억제한다. 따라서, CNS 매개된 무통각증은 동통 전달을 전반적으로 억제한다.
일반적인 거동 또는 운동 기능을 완화시킴 없이, 강한 자극에 대한 동물의 반응을 선택적으로 차단하는 제제는 진통제로서 언급된다. 뇌 및 척수에서 특정 수용체와의 상호작용을 통하여, 아편제는 중추 말단으로 부터 전달물질을 방출하는 것을 차단할 수 있다(참조: Yakshet al.(1988) In:Progress in Brain Research, Vol. 77, Chapter 28, Elsevier Science Pub., B. V. pp. 371-94). 따라서, 이들은 제시된 동통 상태를 만드는데 필요한 말초 자극의 강도를 증가시킬 수 있다. 따라서, 이들 제제는 진통제로서 언급된다.
아편 수용체 및 아편 부작용
중추 아편 수용체(뇌 및 척수)는 전신 투여된 아편제의 효과를 매개하는 것으로 밝혀졌다. 아편 수용체의 세 개의 주요 그룹이 확인되었다: μ, κ 및 δ(참조: Yaksh, T. L.:Eur. J. Anaesthesiol.1:201-243, 1984). 선택적인 효능제 및 길항제의 사용으로 부터, 이들 수용체가 또한 말초 아편양 제제 효과를 매개하는 것으로 밝혀졌다. 아편제의 중추 및 말초 작용 활성은 이들의 치료학적 용도의 중요한 요인이다. 아편제(예: 모르핀)의 전신 투여 후에, 주요 효과는 두 작용 부위에 의해 매개될 수 있음을 알 수 있다.
한편, 전신 아편제의 주요 단점 중의 대부분은 뇌에서의 이들의 작용의 결과이다. 이들 작용에는 진정, 호흡 억제, 변비, 오심 및 부종, 남용의 가능성 및 탐닉의 발전이 포함된다. 이들 효과는 손상 후의 동통을 억제하는 아편제의 용도를 제한한다. 탐닉 가능성은 중추 효과가 탐닉하고 의존성인 상태를 유도하는 약제의 의학적 용도에 부차적으로 발생할 수 있다.
아편제의 작용 중에서 변비로 인하여, 지사 활성을 위하여 선택되는 많은 제제가 하나 이상의 이들 아편양 제제 수용체를 통하여 작용한다. 또한, 아편양 제제 수용체에 의해 매개되는 상이한 작용으로 인하여, 당해 제제는 또한 바람직하지 못한 중추 신경계 효과 및 남용 잠재력을 갖는다. 이들 상이한 활성 및 남용에 대한 잠재력으로 인하여, 지사성 아편양 제제 개발은 잠재적으로 유용한 활성이 남용 및 의존성을 유도하는 활성으로 부터 분리되는 화합물을 확인하는 것에 대하여 이루어져 왔다.
1960년대 중반 내지 후반 동안에, 아편양 제제 활성을 갖는 것으로 공지된 분자 그룹으로 부터 유도된 몇몇 제제가 합성되었다. 이들 제제는 평활근 생체 검정시 날록손 가역적 억제 효과를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 수용체 결합 검정시 아편양 제제 리간드를 용이하게 대체할 수 있다. 이들 결과로 부터, 이들은 아편양 제제 수용체와의 직접 또는 간접 작용을 통하여 작용함을 알 수 있다. 이들 화합물은 실질적으로 진통 및 습관 형성 활성이 없는 선택적인 지사성 아편양 제제 수용체(μ 수용체로 여겨짐) 효능제로서 고안되었다(참조예: Shriveret al.(1987) "Loperamide" inPharmacological and Biochemical Properties of Drug Substances, Vol. 3, Goldberg, M. E., ed. Am. Pharm. Assoc., Washington, D. C., p. 462).
이들 중에서, 로페르아미드 [4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드] 및 이의 동족체와 같은 화합물이 합성되었다. 로페르아미드는 심지어 비교적 높은 용량에서도, 진통 효과 및 CNS 효과가 완전히 결여된 것으로 광범위하게 보고되고 있다[참조예: Jaffeet al.(1980)Clin. Pharmacol. Ther. 80:812-819]. 계속되는 연구로 부터, 마우스에 비경구적으로 투여된 로페르아미드가 진통 효과를 제공하는 지의 여부에 대해 발표되고 있다[참조예: Takasunaet al.(1994)Behavioural Pharm. 5: 189-195]. 특히, 타카수나 등은 아세트산 유도된 몸부림의 억제가 로페르아미드를 투여하는 경우에 관찰된다고 보고하고 있다. 그러나, 저자는 몸부림 반응이 감각 운동 통합에 의존하며, 약제는 화학적 자극제의 투여로 인한 감각 문제에 영향을 주지 않으면서, 반응하는 개체의 운동 능력을 손상시켜 몸부림을 억제할 수 있다고 밝히고 있다(참조: Takasunaet al.(1994)Behavioural Pharm. 5: 189-195). 저자는 로페르아미드가 진통 특성이 있는지 또는 없는지의 여부를 결정하는 것이 남았다고 말하고 있다.
그러나, 통상적인 아편제와는 대조적으로, 로페르아미드 및 이의 동족체와 다른 제제는 전신 투여하는 경우, 꼬리 클립 및 핫 플레이트 꼬리 이탈 시험 등의 급성 동통 모델에서 측정하는 경우에, 진통 효과를 거의 또는 전혀 나타내지 않는다[참조예: Stahlet al.(1977)Eur. J. Pharmacology 46:199-205; Shriveret al.(1981) "Loperamide" inPharmacological & Biochemical Properties of Drug substancesVol. 3, Goldenberg, Ed., American Pharmaceutical Assn. Press, pp. 461-476; 미국 특허 제3,714,159호 및 미국 특허 제3,884,916호]. 진통 효과를 포함한, 이러한 CNS 효과의 부재는 혈액 뇌 배리어를 효과적으로 통과하는 당해 화합물의 손실에 관여하는 것으로 여겨진다. 이러한 손실은 화합물의 상당히 높은 지질 분배 계수로 인하여 부분적이다. 높은 분배 계수는 지질막에서 화합물의 격리에 기인한다. 국부 흡수는 혈액 뇌 배리어를 통과하는 이의 손실에 기인하리라 여겨진다. 이러한 결론을 뒷받침하기 위하여, 항외상수용 진통 작용이 뇌로 직접 전달된 후에 관찰되었다[참조: Stahlet al.(1977)Eur. J. Pharmacology 46:199-205].
말초 손상 및 통각과민
말초 감각 말단의 환경의 변화는 국부 조직 손상에 부차적으로 유발된다. 피부 수용성 영역 또는 관절의 가벼운 손상[예: 찰과상 또는 화상] 및 염증은 다정외상 수용기(polymodal nociceptor)[C 섬유] 및 역치가 높은 기계적 수용기의 흥분성을 상당히 증가시킨다[참조: Handwerkeret al.(1991)Proceeding of the VIth World Congress on Pain, Bondet al., eds., Elsevier Science Publishers BV, pp. 59-70; Schaibleet al.(1993)Pain 55:5-54]. 이러한 증가된 흥분성은 증가된 자발적 활성[달리, 무성 감각 구심성(silent sensory afferents)] 및 다른 최소한의 자극에 대한 과장된 반응을 유도한다.
이들 경우는 몇몇 결론을 갖는다. 첫째로, 사람 및 동물의 동통 상태의 크기는 이러한 감각 구심성의 방출률에 비례한다[참조: Rajaet al.(1988)Anesthesiology 68:571-590]. 국부적인 말초 손상에 대해 부차적인 촉진 반응은 증가된 구심성 활성으로 인하여 간단히 과장된 동통 상태를 유도할 수 있다. 둘째로, 감각 구심성이 작은 자발적 활성은 척수의 중심 뉴론이 후속 인풋(input)에 대해 과장된 반응을 전개하도록 할 수 있다[참조: Woolfet al.(1991)Pain 44:293-299; Neugebaueret al.(1993)J. Neurosci. 70:1365-1377]. 말초 손상에 의해 유발되는 증가된 자발적 활성 및 감각 구심성이 작은 반응성에 대하여 부차적인 이들 경우는 모두 통각과민으로서 언급되는 거동 상태를 유도한다(참조: Yaksh (1993)Current Opinion in Neurology and Neurosurgery6:250-256).
따라서, 동통 반응이 주어진 자극에 대한 과장된 반응의 결과인 경우에, 유기체는 통각과민성이다. 손상 후 동통 상태에서 통각과민 상태의 중요성이 반복적으로 입증되었고, 이러한 촉진된 과정은 손상/염증 후의 동통 상태의 주요 부분으로서 고려되고 있다[참조예: Wooldet al.(1993)Anesthesia and Analgesia 77:362-79; Dubneret al.(1994) In,Textbook of Pain, Melzacket al., eds., Churchill-Livingstone, London, pp. 225-242].
특정 약제의 작용은 유기체의 감수성을 정상화시킬 수 있다. 실험적 연구로 부터, 손상되거나 염증이 있는 조직의 말초 말단에 근접하게 작용하는 아편제는 염증이 있는 피부를 구심성 자극하는 활성을 정상화시키며[참조: Russellet al.(1987)Neurosci. Lett. 76:107-112; Andreevet al.(1994)Neurosci. 58:793-798], 통각과민 역치를 정상화[참조: Stein (1988)Eur. J. Pharmac. 155:255-264 Stein (1993)Anesth. Analg. 76:182-191]하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 아편제(예: 모르핀)는 말초적으로 투여되는 경우에, 작용의 지속 시간이 짧아질 수 있고, 충분한 수준으로 투여되는 경우에, 의식 및 호흡에 영향을 줄 수 있다. 가능한 전신 효과, CNS 효과 및 남용 잠재력은 통상의 아편양 제제가 국소 투여에 적합치 못하고, 말초 통각과민 치료제로서 적합치 못하도록 만든다. 따라서, 직접적으로 말초 감수성을 차단하지만, 남용에 대한 잠재력을 포함한, 수반되는 중추 신경계[CNS] 효과를 갖지 않는 효과적인 통각과민 치료제가 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 CNS 효과가 최소이거나 전혀 없는 국부 및 국소 투여용 통각과민 치료제를 제공하는 것이다.
발명의 요약
이로써 제한되는 것은 아니지만, 찰과상, 화상(예: 열상, 방사선, 햇볕에 그을림 및 화학적 화상, 풍상, 동상), 표피 절개, 외과적 절개, 타박상, 과민 상태, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 덩굴옻나무 및 알러지성 발진과 피부염, 곤충 침 및 쏘인 자국을 포함한 염증성 피부 상태, 관절 염증, 수술후 통각과민 상태 및 통각과민 동통 상태를 유도하는 상태와 같은, 국부 감염, 수포, 종기 또는 급성 피부 손상이 따르는 염증을 포함한, 말초 국부 염증 상태의 치료 및/또는 예방법이 제공된다. 이러한 상태 및 전조에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, a) 피부 상태; b) 구강, 후두 및 기관지 상태와 전조; c) 눈의 전조와 상태; d) 수술후 상태와 전조; e) 직장-항문 염증 및 f) 감염제와 관련된 염증이 포함된다.
이들 방법은 말초 아편 수용체를 통하여 통각과민 치료 활성을 나타내지만, 이들이 국소 또는 국부 투여되는 용량에서는 CNS, CNS 매개된 진통 또는 전신 효과[특히, CNS 효과]를 나타내지 않는 하나 이상의 화합물을 함유하는 조성물의 국소 또는 국부 투여를 포함한다. 의도하는 투여 부위는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 국부 또는 국소 치료에 영향을 받는 신체 표면 또는 부분이 포함된다. 이러한 신체 부분에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 피부, 관절, 눈, 입술 및 점막이 포함된다.
본 방법은 국소 또는 국부 투여시, 특히 말초 통각과민 치료 용량에서, 위에서 정의한 바와 같은 CNS 효과를 나타내지 않는 아편양 제제 지사 화합물 또는 다른 아편 수용체 효능제 화합물을 함유하는 조성물을 사용한다. 아편양 제제 지사 화합물 또는 다른 아편 수용체 화합물을 함유하는 조성물이 또한 제공된다.
통상, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 화합물은 특정 이론에 의해 제한됨이 없이, 이들이 혈액 뇌 배리어를 효과적으로 통과하지 못하기 때문에, 위에서 정의한 바와 같은, 말초 통각과민 치료 활성을 갖고, 실질적으로 CNS 활성이 없다. 혈액 뇌 배리어를 통과하지 못하면 CNS 전신 효과의 발생이 저해됨으로써, 남용에 대한 잠재력이 제한된다. 혈액 뇌 배리어를 용이하게 통과하는 모르핀과 같은, 다른 아편양 제제는 통각과민 치료제로서 효과적일 수 있지만, 혈액 뇌 배리어에 대한 이들의 투과성은 남용 가능성을 유발한다. 드러그 인포스먼트 에이전시(Drug Enforcement Agency)에 의한 이들의 계획은 이들의 적용 가능성을 제한한다.
이와는 대조적으로, 본 발명에서 제공되는 조성물은 국소 또는 국부 투여시, 본 발명에서 기술한 검정에 의해 분석한 바와 같이, 혈액 뇌 배리어를 실질적으로 통과하지 못하는 아편양 제제를 함유한다. 본 발명에서 제공되는 방법 및 조성물에 사용하기 위한 화합물은 직접 또는 간접적으로 말초 아편양 제제 수용체와의 상호작용에 의하여, 말초 통각과민 상태를 향상시키지만, 전신 CNS 매개된 진통 활성[즉, CNS 아편양 제제 수용체와의 상호작용에 의한 진통 활성] 또는 사지의 나른함, 홍조 또는 창백한 피부, 막히는 코 및 공동(sinus) 통로, 게으름, 우울증, 호흡 억제, 진정 및 변비를 포함한, CNS 부작용을 나타내지 않는 화합물을 포함한다. 이들 화합물은 μ, δ 또는 κ 수용체, 특히 μ와 δ 수용체 및 아편 효능제(예: 메트케파미드 및 관련된 엔케팔린 동족체)와의 상호작용을 통하여 지사제로서 작용하는 지사제를 포함한다. 당해 화합물의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 다음의 화합물이 포함된다:
(i) 로페르아미드 [4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드], 로페르아미드 동족체 및 본 명세서에서 정의한 바와 같은 관련 화합물[참조: 화학식 I; 미국 특허 제3,884,916호 및 미국 특허 제3,714,159호; 미국 특허 제4,194,045호, 미국 특허 제4,116,963호, 미국 특허 제4,072,686호, 미국 특허 제4,069,223호, 미국 특허 제4,066,654호], 로페르아미드 및 이의 동족체, 대사물질과 프로 드러그(prodrug) 및 본 명세서에서 정의한 바와 같은 관련 화합물의 N-옥사이드[참조: 미국 특허 제4,824,853호] 및 다음의 (a), (b) 및 (c)와 같은 관련 화합물:
(a) 4-(아로일아미노)피페리딘-부탄아미드 유도체 및 본 명세서에서 정의한 바와 같은 이의 N-옥사이드[참조: 미국 특허 제4,990,521호];
(b) 5-(1,1-디페닐-3(5- 또는 6-하이드록시-2-아자비사이클로-(2.2.2)옥트-2-일)프로필)-2-알킬-1,3,4-옥사디아졸, 5-(1,1-디페닐-4-(사이클릭 아미노)부트-2-트랜스-엔-1-일)-2-알킬-1,3,4-옥사디아졸, 2-[5-(사이클릭 아미노)에틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-일]-5-알킬-1,3,4-옥사디아졸] 및 관련 화합물[참조: 미국 특허 제4,013,668호, 미국 특허 제3,996,214호 및 미국 특허 제4,012,393호];
(c) 2-치환된-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄[참조: 미국 특허 제4,125,531호];
(ii) 이로써 제한되는 것은 아니지만, d,l-3-하이드록시-7-옥소-N-메틸모르피난, l-3-하이드록시-7-옥소-N-메틸모르피난, d,l-3-하이드록시-7-옥소모르피난, l-3-하이드록시-7-옥소모르피난, d,l-3-하이드록시-7-옥소-N-메틸이소모르피난, l-3-하이드록시-7-옥소-N-메틸이소모르피난, d,l-3-하이드록시-7-옥소이소모르피난 및 l-3-하이드록시-7-옥소이소모르피난을 포함한, 3-하이드록시-7-옥소모르피난 및 3-하이드록시-7-옥소이소모르피난을 포함하는, 3-하이드록시-7-옥소모르피난 및 3-하이드록시-7-옥소이소모르피난[참조예: 미국 특허 제4,277,605호];
(iii) 본 발명에서 제공되는 아미디노우레아[참조: 미국 특허 제4,326,075호, 미국 특허 제4,326,074호, 미국 특허 제4,203,920호, 미국 특허 제4,060,635호, 미국 특허 제4,115,564호, 미국 특허 제4,025,652호] 및 2-[(아미노페닐 및 아미도페닐)아미노]-1-아자사이클로알칸[참조: 미국 특허 제4,533,739호];
(iv) 메트케파미드[H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-N(Me)Met-NH2[참조예: 미국 특허 제4,430,327호; Burkhartet al.(1982)Peptides3:869-871; Fredericksonet al.(1991)Science 211:603-605] 및 혈액 뇌 배리어를 통과하지 않는 다른 합성 아편양 제제 펩타이드(예: H-Tyr-D-Nva-Phe-Orn-NH2, H-Tyr-D-Nle-Phe-Orn-NH2, H-Tyr-D-Arg-Phe-A2bu-NH2, H-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2및 H-Lys-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2[참조: 미국 특허 제5,312,899호; Gesellchenet al.(1981)Pept.: Synth., Struct., Funct., Proc. Am. Pept. Symp., 7th,; Richet al.(Eds), Pierce Chem. Co., Rockford, III, pp. 621-62];
(v) 미국 특허 제5,236,947호에서 정의한 바와 같은 프로판아민 및
(vi) 말초 μ 또는 κ 수용체, 특히 μ 수용체를 효능화할 수 있지만, 국소 또는 국부 투여시, 혈액 뇌 배리어를 통과하지 못하고, 본 발명에서 정의한 바와 같은 실질적인 CNS 효과를 나타내지 않는 다른 아편양 제제 화합물.
본 방법은 위에 제시한 바와 같은 화합물을 사용하며, (viii) 이로써 제한되는 것은 아니지만, N-{(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시-페닐아세트아미드, N-{(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-하이드록시-페닐아세트아미드, N-{(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드, N-{(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시-페닐아세트아미드, N-{(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-하이드록시-페닐아세트아미드 및 N-{(3-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드를 포함한, 특정 페닐아세트아미드 유도체[참조: 미국 특허 제5,242,944호]와 같은 화합물을 또한 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 바람직한 화합물은 로페르아미드 동족체 및 이의 N-옥사이드, 바람직하게는 이의 피페리딘-질소의 N-옥사이드 또는 다른 약제학적으로 허용되는 유도체 및 관련 화합물이다[위의 (i) 참조]. 이들 바람직한 화합물에는 하기 화학식 I의 화합물이 포함된다:
상기 화학식 I에서,
M은 NR5R6,,또는[여기서, m은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3이며, 보다 바람직하게는 1 또는 2이고, 가장 바람직하게는 2의 정수이며,는 각각의 환에 5개 이상의 원자를 갖는 탄소수 6 내지 9의 아자비사이클로알킬이고, 이때 환은 바람직하게는 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노이며, 3급 아민은이고, 치환되지 않거나 OR18(여기서, R18은 수소 또는 탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 탄소수 2 또는 3의 저급 알카노일이며, OR18은 바람직하게는 5원 환의 5번 위치 또는 6원 환의 5 또는 6번 위치에 결합되고, 엔도 또는 엑소 배위로 결합된다)에 의해 치환되며, R3, R7, R5및 R6은 하기에서 정의되는 바와 같다]이다. 3급 아민은 바람직하게는이다.
M은 보다 바람직하게는, 다음의 그룹 중에서 선택된다:
,, -NR5R6,,및
상기식에서,
m은 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2이고, 보다 바람직하게는 2의 정수이며,
X1, X2및 X3은 -C(R24)(R25)-, -C(R24)=C(R25)-, -C(R24)=N-, -N=C(R24)-, -C(=O)-, -O-, -S- 또는 -N(R24)-이고, 단 X1, X2및 X3중의 단지 하나 만이 O, S 또는 NR24일 수 있으며,
R24및 R25는 수소 또는 저급 알킬이다.
Ar1및 Ar2는,
(i) 각각 독립적으로, 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 환 시스템, 보다 바람직하게는 아릴 환 시스템 또는 헤테로 원자 함유 환 시스템, 바람직하게는 5 내지 10원 헤테로 원자 함유 환 시스템, 보다 바람직하게는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하의 아릴 그룹 치환체[본 명세서에서 정의한 바와 같은]에 의해 임의로 치환된다)으로부터 선택되며, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 바람직하게는 할로, 하이드록시, 할로알킬, 바람직하게는 할로 저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬옥시, 아미노설포닐, 알킬카보닐, 니트로, 아미노, 아미노카보닐; 할로, 할로 알킬 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐카보닐 또는, 할로, 할로알킬 또는 알킬(여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄이고, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소를 함유한다)에 의해 임의로 치환된 티에닐에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이거나,
(ii) Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 바람직하게는 본 명세서에서 정의한 바와 같은 아릴 치환체 그룹, 바람직하게는 페닐에 의해 치환되고, 이들이 통상 결합되는 탄소와 함께 융합 환 시스템을 형성함으로써, 화학식 I의 화합물이 구조식를 갖고, 바람직하게는,인 페닐 또는 피리딜 그룹[여기서, A 및 B는 독립적으로, 치환되지 않거나, 바람직하게는 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환된, 페닐 및 피리딜, 바람직하게는 페닐로 부터 선택되며,
X4는 직접 결합, -(CH2)n-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pS(O)r(CH2)q-, -(CH2)pNR21(CH2)q- 또는이고,
n은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3이며, 보다 바람직하게는 2 또는 3의 정수이고,
p 및 q는 각각 0 또는 1이며, p 및 q의 합은 2 이하이고, r은 0 내지 2이다]이고;
R2는 직접 결합; 알킬렌 그룹이 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌, 바람직하게는 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3인 알킬렌, 가장 바람직하게는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-, 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 탄소수 2 내지 3이고, 한 개 또는 두 개, 바람직하게는 한 개의 이중 결합이 있는 알케닐렌, 또는 알키닐렌 그룹이 직쇄 또는 측쇄형인 알키닐렌, 바람직하게는 탄소수 2 내지 12, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 3인 알키닐렌이며, 모든 경우에, 쇄는 치환되지 않거나 치환되고, 치환되는 경우에, 바람직하게는 하나 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환되고;
R3은 Ar3, -Y-Ar3[여기서, Y는 바람직하게는, 탄소수 2 내지 4의 알킬렌 또는 알케닐렌; 탄소수 2 내지 4의 알케닐; 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 헤테로사이클, 바람직하게는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-헥사메틸렌이미닐, 1-모르폴리닐 또는 -N(Ar4)-R23(여기서, R23은 알킬; 알케닐; 바람직하게는 할로, 하이드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환된 알카노일, 바람직하게는 저급 알카노일; 3 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 알케노일; 임의로 치환된 아로일, 바람직하게는 벤조일; 헤테로아로일, 바람직하게는 피리도일, 푸로일 및 티에노일; 알콕시카보닐, 바람직하게는 저급 알콕시카보닐; 3 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 알케닐옥시카보닐; 아릴옥시카보닐, 바람직하게는 펜옥시카보닐; 포르밀(-CHO); 시아노; 아미노카보닐(-CONH2); 알킬아미노카보닐; 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 디아릴아미노카보닐 또는 아릴알킬아미노카보닐이다)이다], 또는로 이루어진 그룹으로 부터 선택되며;
R8은 수소이거나, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬이고;
Ar3은 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 환 시스템, 보다 바람직하게는 아릴 환 시스템 또는 헤테로 원자 함유 환 시스템, 바람직하게는 5 내지 10원 헤테로 원자 함유 환 시스템, 보다 바람직하게는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 헤테로아릴 환 시스템[여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하의 아릴 그룹 치환체[본 명세서에서 정의한 바와 같은]에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며; 보다 바람직하게는 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 헤테로아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 치환되지 않거나, 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환체, 바람직하게는 아릴 그룹 치환체인 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환된다)이다]이고, Ar3은 바람직하게는 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
Ar4는 (i) 1개의 환 또는 2개 이상의 융합 환을 함유하는, 바람직하게는 한 개의 환 또는 2 내지 3개의 융합 환(여기서, 각각의 환은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 바람직하게는 4 내지 10개의 원소, 보다 바람직하게는 5 내지 7개의 원소를 함유한다)을 함유하고, 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하의 아릴 그룹 치환체, 바람직하게는 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클이고, Ar4는 바람직하게는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 및 이미다졸릴을 포함하는 헤테로사이클로 부터 선택되며, 이때 이들은 각각 바람직하게는 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬, 바람직하게는 할로에 의해 임의로 치환되고, 헤테로사이클은 보다 바람직하게는 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 그룹으로 부터 선택되거나,
(ii) 화학식의 라디칼[여기서, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알킬옥시, 알콕시알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 머캅토, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, 아릴알킬옥시, 아릴옥시 및 알킬(여기서, R10, R11및 R12로 정의되는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 할로, 할로 알킬, 바람직하게는 할로 저급 알킬 또는 알킬, 바람직하게는 저급 알킬로 부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 그룹은 바람직하게는 저급 알킬(C1-6), 보다 바람직하게는 C1-3인 직쇄 또는 측쇄이다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다]이거나,
(iii) 각각 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된, 1- 또는 2-나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 디하이드로인데닐이고;
R은 할로, 할로알킬, 바람직하게는 할로 저급 알킬 또는, 탄소수 3 내지 12의 알케닐, 바람직하게는 저급 알케닐 또는 하이드록시이고, 바람직하게는 3번 위치[N에 대하여]에 존재하며, 보다 바람직하게는 3-할로 또는 3-저급 알킬이거나, R은 바람직하게는 3번 위치에 존재함으로써, 피페리디닐 환이 화학식인 OR9이며;
R9는 수소, 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄형이고, 바람직하게는 쇄에 1 내지 12개, 보다 바람직하게는 1 내지 6개 및 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소를 함유한다)로 부터 선택되고;
R4는 (i) 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 헤테로아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)이며, R4는 바람직하게는 저급 알킬, 할로 또는 할로 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이고, 페닐이 보다 더 바람직하며,
(ii) 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환된, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환이고, 바람직하게는 피롤리디닐, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴 라디칼이며, 보다 바람직하게는 옥사디아졸릴이고, 가장 바람직하게는 1,3,4-옥사디아졸릴, 특히 5-치환된 1,3,4-옥사디아졸릴(여기서, 치환체는 할로, 할로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이다)이며,
(iii) 하이드록시 또는 알킬카보닐옥시(-OCOR)에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬; 사이클로알킬의 탄소수가 3 내지 8이고, 알킬의 탄소수가 1 내지 3인 사이클로알킬알킬; 또는 사이클로알케닐의 탄소수가 3 내지 8이고, 알킬의 탄소수가 1 내지 3인 사이클로알케닐알킬,
(iv),,,또는
[여기서, X1은 앞서 정의한 바와 같고,
X5는 O 또는 S이며,
R5및 R6은,
(a) 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬; 2 내지 12, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 및 하나 또는 두개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형인 알케닐; 2 내지 12, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 및 하나 또는 두개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형인 알키닐; 또는 아릴, 바람직하게는 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 아릴알킬로 부터 선택되고, 각각 바람직하게는 2-프로페닐, 에틸, 메틸 또는 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 페닐메틸이거나,
(b) R5및 R6은 각각 독립적으로, 탄소 쇄, 헤테로 원자 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 탄소 쇄로 부터 선택됨으로써, 각각이 결합되는 질소 원자와 함께, 이들이 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 10원, 바람직하게는 4 내지 7원, 보다 바람직하게는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이는 바람직하게는 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 또는 피롤리디닐 라디칼이고, 보다 바람직하게는 1,3,4-옥사디아졸릴, 4-모르폴리닐 또는 디(C1-C6알킬)-모르폴리닐, 바람직하게는 2,6-디(C1-C6알킬)-4-모르폴리닐 라디칼이다],
(v) 시아노, 포르밀, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 알킬카보닐 또는 아릴카보닐,
(vi) -NR5COR5및
(vii) -S(O)r알킬 또는 -S(O)r아릴(여기서, r은 1 또는 2이다)로 부터 선택되고;
R7은 -H, OH, -R14OR13(여기서, R13은 수소, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 5, 바람직하게는 탄소수 2 또는 3의 알카노일이고, R14는 저급 알킬렌, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 알킬렌, 보다 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이거나, R14는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌, 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌이다); -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일, 아릴 또는 아로일이며, R16은 수소 또는 저급 알킬이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, R15및 R16은 임의로 산소, 질소 및 황으로 부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원 환을 형성한다); -OR15; -C(O)H; -CN; -C(=O)NR5R6(여기서, R5및 R6은 앞서 정의한 바와 같다); 알킬, 바람직하게는 저급 알킬; 아릴, 바람직하게는 페닐; -C(O)OR17[여기서, R17은 수소, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 알케닐, 임의로 치환된 아릴 환 시스템(바람직하게는, 6 내지 10원 아릴 환 시스템), 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 임의로 치환된 헤테로아릴 환 시스템(바람직하게는, 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템), 알킬아릴, 아릴알킬, 바람직하게는 벤질, 펜에틸, 페닐프로필 또는 페닐부틸, 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 푸릴메틸, 티에닐에틸 또는 피리딜프로필, 특히 피리딜, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 부틸페닐 또는 할로페닐이거나, 약제학적으로 허용되는 양이온(예: 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 양이온을 포함한, 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속)이다]으로 부터 선택되며, 이때 임의의 아릴 그룹 치환체는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 할로알킬 및 폴리할로알킬, 특히 트리플루오로메틸, 포르밀, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 디아릴아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 알콕시, 아릴옥시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아지도, 니트로, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐 및 아릴아미노설포닐로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다.
본 발명의 특정 양태에 있어서, Ar3이 1-(3-프로피오닐-2-이미다졸리논)일인 경우에, R4는 -CN이 아니다. 또한, 특정 양태에 있어서, R4가 -C(=X5)-NR5R6이고 X5가 O이며 R5및 R6은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐을 형성하는 경우에, M은 4-모르폴리닐이 아니다. 다른 양태에 있어서, M이 -NR5R6이고 R5및 R6이 메틸인 경우에, R4는 1-하이드록시프로필(CH3CH2CH(OH)-) 또는 에틸카보닐(CH3CH2C(=O)-)이 아니다. 또 다른 양태에 있어서, M이 4-모르폴리닐 또는 1-피페리디닐인 경우에, R4는 에틸카보닐(CH3CH2C(=O)-)이 아니다. 다른 양태에 있어서, M이 4-모르폴리닐인 경우에, R4는 에톡시카보닐(CH3CH2OC(=O)-)이 아니다.
4급 암모늄 염의 입체 이성체 형태, 화학식 I의 화합물의 프로드러그 및, 예를 들면, 글루쿠로나이드를 포함한, 화학식 I의 화합물의 대사물질을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 산과의 염 및 4급 암모늄 염을 포함한 화학식 I의 화합물의 염, 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 산과의 염과 4급 암모늄 염을 포함하는 이의 염을 또한 본 발명에 사용하고자 한다.
화학식 I의 화합물의 적절한 4급 암모늄 염 중에는, 예를 들면, 다음의 화학식의 그룹이 있다:
,,,,,
여기서, R1은 1 내지 6개의 할로 원자, 1 내지 3개의 하이드록시 그룹 또는 1 내지 3개의 알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬; 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하고, 1 내지 6개의 할로 원자에 의해 임의로 치환된 탄소수 3 내지 12의 알케닐; 1 내지 3개의 삼중 결합을 함유하고, 1 내지 6개의 할로 원자에 의해 임의로 치환된 탄소수 3 내지 12의 알키닐; 아릴알킬(여기서, 알킬 쇄는 1 내지 6개의 탄소를 함유하고, 아릴 그룹은 6 내지 10개의 탄소를 함유하며, 바람직하게는 페닐이고, 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다); 아릴알케닐(여기서, 알케닐 쇄는 3 내지 6개의 탄소 및 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하고, 아릴 그룹은 6 내지 10개의 탄소를 함유하며, 바람직하게는 페닐이고, 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다); 아릴알키닐(여기서, 알키닐 쇄는 3 내지 6개의 탄소 및 1 내지 3개의 삼중 결합을 함유하고, 아릴 그룹은 6 내지 10개의 탄소를 함유하며, 바람직하게는 페닐이고, 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다); 탄소수 3 내지 8인 사이클로알킬; 탄소수 3 내지 8인 사이클로알케닐; 사이클로알킬 그룹의 탄소수가 3 내지 8이고, 알킬 쇄의 탄소수가 1 내지 6인 사이클로알킬알킬; 또는 사이클로알케닐 그룹의 탄소수가 3 내지 8이고, 알킬 쇄의 탄소수가 1 내지 6인 사이클로알케닐알킬이며,
A는 할로, 하이드록시, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 탄소수 1 내지 12의 알카노일옥시 또는 아로일옥시, 바람직하게는 벤조일옥시이거나, 4급 암모늄 염에서 짝이온을 형성할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 그룹이고,
m, X1, X2, X3, R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ar1및 Ar2는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 화학식의 화합물[또는 본 발명에 기술된 화합물 중의 하나]은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있음을 알 수 있다. 위의 화합물의 순수한 에난티오머가 수득될 수 있으며, 디아스테레오머는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 결정화 및 크로마토그래피 법을 포함한, 물리적 분리 방법에 의해 분리된다.시스및트랜스디아스테레오머 라세미체는 이들의 이성체로 다시 분할할 수 있다. 분리하는 경우에, 활성 이성체는 본 발명에서 정의한 바와 같은 이들의 활성에 의해 확인할 수 있다. 그러나, 이러한 정제는 본 발명의 조성물의 제조 또는 방법을 수행하는데는 필요하지 않다.
위의 화합물 그룹 및 화학식 I의 화합물 중에서, 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기 위한 화합물은 국소 또는 국부 투여시, 말초 통각과민 치료제로서의 활성을 나타내지만, 국부 또는 국소 투여시, 실질적으로 하기에서 정의되는 바와 같은 CNS 활성이 없는 화합물이다. 당해 화합물은 통상의 표준 검정으로 분석하는 경우에, CNS 활성을 분석하는 검정에서 활성이 낮거나 없는 것으로 나타나는 지사 화합물이다. 하기에서 정의되는 바와 같이, 본 발명에서는, 이러한 지사 활성 및 CNS 활성을 일반적으로 디펜옥실레이트로서 공지된 1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실산 에틸 에스테르(2,2-디페닐-4-[(4-카브에톡시-4-페닐)피페리디노]부티로니트릴로서 또한 공지됨)에 대하여 표준 검정으로 분석한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기 위하여 선택된 화합물은,
(1) 생체내 또는 시험관내 모델 또는 검정으로 알려진 것으로 분석하는 경우에, 말초 통각과민 치료제로서의 활성을 가지며,
(2) (a) B/A 비가 디펜옥실레이트 보다 크거나 동일하고, B 값이 디펜옥실레이트 보다 약 2배 이상 크거나, (b) B/A 비가 적어도 디펜옥실레이트와 동일하고, 바람직하게는 디펜옥실레이트 보다 약 2배 이상 큰 화합물[여기서, B는 화합물의 CNS 활성을 측정하는 기술 인지된 검정(하기에서 기술되는 핫 플레이트 꼬리 이탈 시험 또는 꼬리 클립 시험, 꼬리 가볍게 치기 또는 동일하거나 실질적으로 동일한 결과가 수득되는 검정)에서의 화합물의 ED50이고, A는 화합물의 지사 활성을 측정하는 기술 인지된 검정(하기에 기술되는 마우스에서의 캐스터 유 시험이나 PGE2유도된 설사의 길항작용, 또는 동일한 결과가 수득되는 검정)에서의 화합물의 ED50이다]을 선택함으로써 바람직하게 분석되는 CNS 매개 효과는 실질적으로 없다. 관심 있는 화합물의 이들 활성의 비는 동일한 검정에서의 디펜옥실레이트의 활성비와 견줄만하다. 바람직한 화합물 중에는, B/A 비가 디펜옥실레이트 보다 크거나 동일한 화합물이 또한 사용될 수 있음에도 불구하고, B/A 비가 디펜옥실레이트 보다 약 3배 이상 큰 화합물이 있다.
화학식 I의 화합물 중에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 N-옥사이드가 바람직하다:
상기 화학식 II에서, 바람직하게는, R4가이고, 보다 바람직하게는 R7이 OH이며, R이 수소 또는 메틸이고, R3은 Ar3, 바람직하게는 페닐이며, 보다 바람직하게는 4-할로-페닐이다.
R5및 R6이 메틸 또는 에틸이거나, 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성하는 화합물이 또한 보다 바람직하다.
이들 화합물 중에서, 로페르아미드 [4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드] 및 B/A 비가 로페르아미드 보다 큰 이의 동족체(참조: 화학식 III)가 보다 바람직하다(참조예: 미국 특허 제3,884,916호 및 미국 특허 제3,714,159호). 이러한 화합물에는 다음과 같은 화합물이 포함된다:
(i) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R이 수소이며, R2가 (CH2)2이고, R5및 R6은 각각 결합되는 질소와 함께 피롤리딘을 형성하며, R3이 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐인 화합물;
(ii) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R이 수소이며, R2가 (CH2)2이고, R5및 R6은 각각 결합되는 질소와 함께 피페리디닐을 형성하며, R3이 페닐인 화합물;
(iii) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 (CH2)2이며, R이 수소이고, R5및 R6은 각각 메틸이며, R3이 4-브로모페닐인 화합물;
(iv) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 (CH2)2이며, R이 수소이고, R5및 R6은 각각 메틸 및 에틸이며, R3이 4-클로로페닐인 화합물;
(v) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 CH2CHCH3이며, R이 수소이고, R5및 R6은 각각 메틸이며, R3이 4-플루오로페닐인 화합물; 및
(vi) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 CH2CH2이며, R이 4-메틸이고, R5및 R6은 각각 메틸이며, R3이 3-트리플루오로메틸페닐 또는 페닐인 화합물.
다른 바람직한 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 R4가 시아노이고, R7이 C(O)OR17(여기서, R17은 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다)인 상기 화학식 II의 화합물이다. 이들 화합물 중에서, 디펜옥실레이트 (2,2-디페닐-4-[(4-카브에톡시-4-페닐)피페리디노]-부티로니트릴) 및 데페녹신 (1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실산)이 보다 바람직하다.
이의 용이한 유용성 및 기술된 안전성으로 인하여, 로페르아미드 HCl이 현재 가장 바람직하다.
통각과민 치료 및/또는 예방을 위한 국소 및 국부 투여용으로 제형화된 조성물이 또한 제공된다. 본 발명에서 제공되는 조성물은 일회 또는 수회 용량 투여를 위하여 제형화될 수 있고, 국소 또는 국부 투여용으로 제형화된 비히클 내에 통각과민 치료 유효량(여기서, 이 양은 일회 용량으로서 투여되는 것을 의미한다)의 하나 이상의 선택된 화합물을 함유한다. 일반적으로, 화합물은 특히, 비내 통과 또는 폐에 적용하기 위하여 수성 매질에서 제형화하는 경우에, 약 0.1%, 바람직하게는 약 1% 이상, 50% 이하 또는 그 이상의 농도인 현탁제 또는 에멀젼의 형태로 제공된다.
조성물은 피부, 눈, 입술 및 점막에 투여하기 위한, 크림제, 수성 또는 비수성 현탁제, 로션, 에멀젼, 현탁제 또는 미분화 입자를 함유하는 에멀젼, 겔 제, 발포제, 에어로졸, 고체 및 다른 적절한 비히클로서, 질내 투여를 위한 좌제 및 크림제로서, 및 붕대, 패치, 생체 접착제 및 드레싱과의 배합물로서 제형화된다. 화합물은 다른 제제(예: 국부 마취제, 혈관 수축제 및 다른 치료학적 제제)와 함께 제형화될 수 있다. 다른 제제는 조성물에서 혼합되거나 별도로 제공되고, 본 발명의 방법을 위하여 제공되는 조성물의 투여 전에, 이와 동시에 또는 이어서 투여할 수 있다. 이러한 제제에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 세팔로스포린, β-락탐, 테트라사이클린, 반코마이신, 설파스 및 아미노글리코사이드를 포함한 항생제; 아실로비르를 포함한 항비루스제; 클로트리마졸을 포함한 항진균제; 혈관 확장제; 비스테로이드계 소염제(NSAI) 및 스테로이드가 포함된다.
본 발명에서 제공되는 조성물을 통각과민 상태를 향상시키거나 제거하기 위한 유효량으로 적용시킴으로써 통각과민을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 따라서, 찰과상, 화상, 표피 절개, 외과적 절개, 치통, 타박상, 과민 상태, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 덩굴옻나무 및 알러지성 발진과 피부염을 포함한 염증성 피부 상태 및 통각과민 동통 상태와 다른 이러한 상태를 유발하는 상태와 같은, 국부 감염, 수포, 종기 또는 심한 피부 손상이 따르는 염증과 관련된 동통 및 자극의 치료 및/또는 예방법이 제공된다.
포장재, 포장재 내의 말초 통각과민을 향상시키는데 효과적인 본 발명에서 제공되는 화합물[또는 화합물들], 및 화합물, 산, 염 또는 이의 다른 유도체가 통각과민 상태를 치료 및/또는 예방하는데 사용됨을 나타내는 라벨을 함유하는 제품이 제공된다.
본 발명은 통각과민 상태의 치료 및/또는 예방용 조성물 및 당해 치료 및/또는 예방법에 관한 것이다. 국소 투여용으로 제형화된 조성물은 실질적으로 중추 신경계 효과가 없음으로써, 존재한다면, 남용에 대한 잠재력이 거의 없는 통각과민 치료제를 함유한다.
도 1은 본 발명에서 제공되는 화합물 및 또한, 모르핀을 포함하는 시험관내 결합 연구의 그래프를 도시한 것이고,
도 2 내지 도 9는 본 발명에서 제공되는 화합물 및 방법을 사용한 본 발명에서 기술한 생체내 약리학적 시험 연구의 그래프를 도시한 것이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 모든 기술 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 전문가가 통상 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 언급된 모든 특허 및 문헌은 달리 제시되지 않는 한, 전체적으로 참조로 인용된 것이다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 통각과민(hyperalgesia) 또는 통각과민 상태(hyperalgesic state)는 온혈 동물이 조건없이, 통증이 없는 기계적, 화학적 또는 열적 자극에 대하여 상당히 민감한 상태를 의미한다. 최근 몇 년간, 국부 염증 상태의 유도 후에, 단지 고강도의 자극에 의해서만 활성화되는 말초 구심성 말단이 자발적 활성을 전개할 수 있는 것으로 밝혀졌다[참조: Handwerkeret al.(1991)Pain and inflammation, Proceeding of the VIth World Congress on Pain, Bondet al.eds, Elsevier Science Publishers BV, pp. 59-70]. 이러한 통각과민 상태를 위한 통상의 모델에는 염증이 있는 래트의 발 압박증 모델(참조: Stein,et al.(1989)J. Pharmacol. Exp. Ther. 248:1269-1275) 및 이들의 염증이 있는 무릎 관절 압박증 모델(참조: Sato, et al. (1986)J. Physiol 375:611-624)이 포함된다. 이들 모델에서, mu 아편양 제제의 국부 주사로 통각과민 상태의 정상화를 유도할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 민감해진 역치를 정상화하기 위하여 사용되는 제제는 진통제라기 보다는 오히려, 통각과민 치료제로서 작용한다.
통각과민은 신체에 대한 특정 물리적 손상, 예를 들면, 수술에 의해 불가피하게 유발되는 손상을 수반하는 것으로 공지되어 있다. 통각과민은 또한 관절염 및 류마티스성 질환과 같은, 사람의 특정 염증 상태를 수반하는 것으로 공지되어 있다. 프로스타글란딘 E1또는 프로스타글란딘 E2[이후에는, 각각 PGE1및 PGE2로 칭함]와 같은 프로스타글란딘은 기계적 또는 화학적 자극에 대한 동통 수용체를 감작화시키는 작용을 한다. 저용량의 이들 프로스타글란딘은 통각과민 상태를 유도할 수 있다. 오래 지속되는 통각과민은 PGE1이 사람에게 주입되는 경우에 발생되며, PGE1과 추가의 화학적 자극제(예: 브라디키닌)가 함께 투여되면 PGE1의 부재하에서는 존재하지 않는 현저한 동통이 유발된다.
따라서, 통각과민은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 염증 상태(예: 류마티스성 관절염 및 골 관절염)와 관련된 동통, 수술후 동통, 분만후 동통, 치아 상태와 관련된 동통(예: 충치 및 치은염), 이로써 제한되는 것은 아니지만, 햇볕에 타는 것을 포함한 화상, 찰과상 및 타박상 등과 관련된 동통, 스포츠 상해 및 염좌와 관련된 동통, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 덩굴옻나무 및 알러지성 발진과 피부염을 포함하는 염증성 피부 상태 및 경미한 자극에 대한 감수성을 증가시키는 다른 동통 등의, 경미한 동통 내지 적절한 동통[및 가능하게는 심한 동통]을 의미한다. 국부 또는 국소 적용되거나 투여되는 통각과민 치료제는 반드시 동통 감각을 제거하지 않지만, 단지 통각과민 전의 동통 역치로 회복[또는 이 역치에 근접한 역치로 감소]시켜야 한다.
본 발명에서 사용된 바와 같은, 통각과민을 중재하는 제제(예: 프로스타글란딘)의 활성을 길항시킴으로써, 말초 통각과민을 중재하거나 이에 관여하는 수용체 또는 수용체들을 통하여 직접 또는 간접적으로 작용하는 제제는 본 발명에서 정의한 바와 같은 CNS 효과를 또한 나타내지 않는다면, 본 발명에 사용할 수 있는 제제이다. 이러한 제제는 말초 통각과민 치료제이다. 본 발명에서 의도한 바와 같이, 통각과민 치료제의 활성은 중앙으로 작용하는 진통제[혈액 뇌벽을 통과함으로써 작용하는 제제]의 활성과 구별된다. 통각과민 치료제는 과민증을 차단하는 작용을 한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 통각과민을 감소시키거나 제거하고, 또는 이의 개시를 예방함으로써 통각과민의 증상을 예방(즉, 예비 치료) 및/또는 향상(즉, 치료)시키는 것이다. 통각과민 치료제는 동통 자극을 포함한, 접촉 및 다른 자극에 대한 감수성을 제거함으로써 무감각 상태를 만드는 제제인 국부 마취제와는 구별된다. 국부 마취제는 말초 신경계에서 신경 축색돌기의 전도를 차단함으로써, 동통을 포함한 감각을 제거한다. 반면에, 통각과민 치료제는 환자의 동통에 대한 역치를 상승시킴으로써 동통을 경감시킨다. 따라서, 마취제와는 달리, 통각과민 치료제는 감수성이 증가된 상태 동안에(통각과민) 접촉 및/또는 다른 자극에 대한 정상적인 감수성에 실질적으로 영향을 주지 않으면서, 동통에 대한 감각을 감소시킨다.
통각과민 치료제는 정상적인 환경하에서, 동통 반응을 유발하지 않는 접촉 및 다른 자극에 대한 과민성을 감소시킬 수 있는 제제이다. 통각과민 반응은 접촉, 경미한 분발 및 흥분 등으로 부터 동통에 대한 지나친 감수성과 같은, 과장된 반응이다. 통각과민 상태는 정상적으로 무해한 자극이 동통을 유발할 수 있는 상황을 만든다. 특히 놀라운 예는 심한 동통이 등을 가볍게 찰싹 때리거나 따뜻한 샤워에 의해 유발될 수 있는 햇볕에 탄 피부이다. 통각과민 치료제는, 예를 들면, 포르말린, 카라게난 및 이스트 유도된 염증법 뿐만 아니라, 랜달(Randall)-셀리토(Selitto) 법[참조예: Randall et al. (1957)Arch. Int. Pharmacodyn. 111:409-419]에 의해 확인할 수 있다. 통각과민 치료 효과 이외에, 본 발명에서 제공되는 통각과민 치료제는 동시에 진통 효과를 제공할 수 있다.
통각과민 치료제는 진통제와 구별될 수 있다. 진통제는 정상적인 환경하에서 심하게 통증이 오는 자극에 의해 유발되는 동통에 대한 환자의 인식을 감소시킬 수 있는 제제이다. 따라서, 진통제는 암 또는 두통과 같은, 통상 말초 감작화와 관련이 없는 만성 동통 뿐만 아니라, 창상[예: 바늘로 한 번 찌르기(pinprick), 화상 또는 으스러진 상처]과 관련된 심하고 즉각적인 동통을 감소시키는데 효과적이다. 진통제는 통상 열적 방법(예: 핫 플레이트, 꼬리 이탈 또는 꼬리 가볍게 치기 시험]과 같은 실험에서, 강한 열에 노출시키는 경우에 동물 모델의 동통 반응의 유발을 억제하거나 감소하는 화합물로서 확인된다. 진통제는 또한, 특정 기계적 방법(예: 꼬리 클립 또는 꼬리 핀치 시험)에 의해, 강한 기계적 압력에 노출시키는 경우에 대상(실험용 마우스)의 동통 반응의 유발을 억제하거나 감소하는 화합물로서 확인될 수 있다. 이들 표준 시험에서, 진통제는 강한 내재성 통증이 있는 자극에 대한 정상적인 감수성을 감소시키는 화합물로서 확인될 수 있다.
중추 진통제는 통상 일반적으로 아편 수용체를 통하여 중추 신경계에 영향을 준다. 바람직한 형태로, 본 발명에서 기술한 통각과민 치료제는 실질적으로 중추 신경계에 영향을 주지 않는다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 말초는 통각과민 치료제라는 용어와 함께 사용되는 경우에, 중추 신경계와는 대조적으로, 말초 신경계의 외상수용(동통) 통로에서 감각 신경 섬유에 대한 아편양 제제 수용체에 작용하는 통각과민 치료제를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 본 발명에 사용하기 위한 화합물의 유효한 용량 또는 양은 국소 투여시, 통각과민 상태를 예방하거나 향상시킴을 포함하여 감소시킴으로써, 동통 역치를 정상에 근접하거나 정상인 수준(즉, 통각과민 상태가 존재하지 않는 수준)으로 감소시키는데 효과적인 농도 또는 양을 의미한다. 통상, 화합물은 일회 용량 또는 수회 용량 투여를 위하여 제형화될 수 있는 조성물로 제공된다. 유효 농도는 일회 용량(또는 제시된 용량의 수)의 유효량의 투여를 참조한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 포함하는, 본 발명에서 제공되는 화합물에는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산과 에스테르, 입체 이성체, 및 국소 또는 국부 투여되거나 적용되는 경우에, 통각과민 치료제로서의 활성을 갖지만 실질적인 CNS 효과(본 발명에서 정의한 바와 같은)를 유발하지 않는 이의 대사물질 또는 프로드러그가 포함된다. 대사물질에는 화합물의 투여 및 이의 대사작용시 생성되는 특정 화합물이 포함된다. 따라서, 로페르아미드는 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드 및 이의 활성 대사물질을 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 로페르아미드 및 이의 동족체는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 활성 N-옥사이드와 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 국부 적용 또는 투여는 통각과민 상태를 나타내고, 혈액 뇌 배리어를 통과하는 아편양 제제의 전신 투여와 관련된 중추 진통 효과 또는 CNS 효과를 나타내지 않는, 염증이 있는 관절 등의 부위에 통각과민 치료제를 투여함을 의미한다. 이러한 국부 적용에는 주사를 통한 관절내 적용과 같은 관절내 적용, 카테터를 통한 적용 또는 생체적합성 장치의 일부로서 전달함을 포함한다. 따라서, 국부 적용은, 예를 들면, 관절, 연질 조직 부위(예: 근육, 힘줄, 인대, 안구내 또는 다른 신선한 내부 부위) 등의 신체의 이산된 내부 부위, 또는 신체의 다른 내부 부위에 적용함을 포함한다. 특히, 본 발명에서 사용된 바와 같이, 국부 적용은 본 발명의 조성물의 활성 제제가 실질적으로 전신 전달되고/되거나 전신 투여되지 않는 적용을 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용된 바와 같이, 국부 적용은 신체의 이산된 부위, 즉 다양한 신체의 큰 공동(예: 복강 및/또는 흉막강)이 아닌 부위에 적용함을 의미하고자 한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 국소 적용은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 표피, 다른 진피 또는 다른 신체 조직을 포함한, 신체의 일부 내 또는 그 위일 수 있는, 피부, 눈, 점막 및 입술과 같은, 신체의 표면에 적용함을 의미한다. 국소 투여 또는 적용은 피부 또는 막, 특히 각막 등의 조직이나, 구강, 질 또는 입속 점막과 통각과민 치료제를 직접 접촉시킴을 의미한다. 국소 투여는 또한, 치아 및 피부 부속 기관(예: 손톱 및 모발) 등의 경질 조직에 적용함을 포함한다. 따라서, 본 발명을 위하여, 국소 적용은, 예를 들면, 피부(예: 외주피 또는 피복) 및 점막(점액 생성, 점액 분비 및/또는 점액 함유 표면) 등의 접근하기 용이한 신체 표면의 조직에 적용함을 의미한다. 특히, 국소 적용은 본 발명의 조성물의 활성 화합물이 실질적으로 전신 전달되고/되거나 전신 투여되지 않는 적용을 의미한다. 점막 표면의 예에는 눈, 입(예: 입술, 혀, 잇몸, 볼, 혀밑 및 구개), 후두, 식도, 기관지, 콧구멍, 질 및 직장/항문의 점막 표면이 포함되며, 일부 양태에서는, 입, 후두, 식도, 질 및 직장/항문의 점막 표면이 바람직하고, 다른 양태에서는, 눈, 후두, 식도, 기관지, 콧구멍, 질 및 직장/항문의 점막 표면이 바람직하며, 또 다른 양태에서는, 질 및 직장/항문의 점막 표면이 바람직하다.
국소 투여용으로 제형화된 조성물은 액체 또는 반고체(예를 들면, 겔, 로션, 에멀젼, 크림, 연고, 분무제 또는 에어로졸제를 포함한)이거나, "유한(finite)" 담체, 예를 들면, 패치, 생체 접착제, 드레싱 또는 붕대을 포함한, 이의 형태를 유지하는 펼쳐지지 않은 재료와 함께 제공될 수 있다. 수성 또는 비수성일 수 있고, 액제, 에멀젼, 분산제, 현탁제 또는 다른 혼합물로서 제형화될 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 조성물은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 분산제, 에멀젼, 현탁제 및 다른 혼합물을 포함한, 특정 혼합물을 의미한다. 액제, 현탁제, 액체, 산제, 페이스트, 수성, 비수성 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 혼합물은 이들 중 둘 이상의 결합을 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 특히 CNS 효과 및 CNS 매개된 효과를 포함한, CNS 효과 또는 전신 효과의 결여는(또는 이를 유발하지 않음) 제제가 바람직하게는 동물 모델 검정시[특히, 본 발명에서 정의되고 기술되는], 다음의 화학식을 갖는 디펜옥실레이트로서 공지된, 2,2-디페닐-4-[(4-카브에톡시-4-페닐)피페리디노]부티로니트릴 보다 상기 효과가 약 2배 이상 적은 활성을 나타냄을 의미한다:
본 발명에서 사용된 바와 같이, 특별한 화합물의 생물학적 활성 또는 생체 활성에는 생체내 또는 시험관내에서 화합물에 의해 유도되거나, 강화되거나 영향을 받는 활성이 포함된다. 특정 분자가 특별한 수용체에 결합되고, 작용성 반응을 유도하는 능력과 같은 능력이 또한 포함된다. 본 발명에 예시된 바와 같이, 생체내 검정에 의해 또는 시험관내 검정에 의해 분석할 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 다른 유도체에는 당해 유도체화를 위하여 공지된 방법을 사용하여 당해 분야의 전문가가 용이하게 제조할 수 있고, 실질적인 독성 효과없이 동물 또는 사람에게 투여할 수 있는 화합물을 생성하며, 약제학적으로 활성이거나 프로드러그인 염, 에스테르 또는 유도체가 포함된다. 예를 들면, 하이드록시 그룹은 에스테르화되거나 에테르화될 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, N-옥사이드는 하나 이상의 질소, 바람직하게는 피페리딘 환의 질소의 산화물을 의미한다(참조예: 화학식 I).
본 발명에서 사용된 바와 같이, 실질적으로 순수하다는 것은 순도를 분석하기 위하여 당해 분야의 전문가가 사용하는, 박층 크로마토그래피(TLC), 질량 분석법(MS), 사이즈 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography), 겔 전기영동, 특히 아가로스 및 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(PAGE) 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 표준 분석법에 의해 측정하는 경우에, 용이하게 감지되는 불순물이 존재하지 않도록 충분히 균질하거나, 추가의 정제로 물질의 생물학적 활성 뿐만 아니라, 물리적 및 화학적 특성이 감지가능하게 변화되지 않도록 충분히 순수함을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 제조하기 위한 화합물의 정제 방법이 당해 분야의 전문가에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 에난티오머의 혼합물일 수 있다. 이러한 경우에, 추가의 정제는 화합물의 비방사능을 증가시킨다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 적절히 순수하거나, "순수" 그 자체라는 것은 적절히 순수한 화합물의 의도하는 용도에 대해 충분히 순수함을 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 생물학적 활성은 화합물, 조성물 또는 다른 혼합물의 생체내 투여시 유발되는 화합물의 생체내 활성 또는 생리학적 반응을 의미한다. 따라서, 생물학적 활성은 당해 화합물, 조성물 및 혼합물의 치료학적 효과 및 약제학적 활성을 포함한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 프로드러그는 생체내 투여되는 경우에, 대사되거나, 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료학적 활성 형태로 또한 전환되는 화합물이다. 프로드러그를 제조하기 위하여, 약제학적 활성 화합물을 개질시킴으로써, 활성 화합물이 대사 작용에 의해 재생성되도록 한다. 프로드러그는 약제의 대사 안정성 또는 운반 특성을 변화시키거나, 독성 부작용을 차단하거나, 약제의 풍미를 개선시키거나, 약제의 다른 특성 또는 성질을 변화시킬 수 있도록 고안될 수 있다. 약물학적 방법 및 생체내 약제 대사작용의 지식에 의해, 당해 분야의 전문가는 약제학적 활성 화합물이 공지되는 경우에, 화합물의 프로드러그를 고안할 수 있다(참조예: Nogrady (1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392).
본 발명에서 사용된 바와 같이, IC50은 반응을 측정하는 시험관내 검정시 최대 반응을 50% 억제하는 특별한 시험 화합물의 양, 농도 또는 용량을 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, EC50은 생체내에서 특별한 시험 화합물에 의해 유도되거나 야기되거나, 강화되는 특별한 용량 의존성 반응의 최대 발현의 50%를 나타내는 특별한 시험 화합물의 용량, 농도 또는 양을 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, '할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I 및 슈도할라이드를 의미한다. 바람직한 양태에서, 할로는 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 슈도할라이드는 할라이드와 실질적으로 유사하게 작용하는 화합물이다. 이러한 화합물은 할라이드(X-, 여기서 X는 Cl 또는 Br과 같은 할로겐이다)와 동일한 방법으로 사용되고, 처리될 수 있다. 슈도할라이드에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 아지드 및 트리플루오로메틸이 포함된다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 탄소 쇄 및 헤테로 원자가 있는 탄소 쇄는 직쇄 또는 측쇄이거나, 이들이 3개 이상의 원소를 함유하는 경우에는 사이클릭일 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 알킬, 알케닐 및 알키닐 탄소 쇄는 명시되지 않는 경우에, 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소를 함유하고, 직쇄 또는 측쇄이다. 탄소수 1 내지 20의 알케닐 탄소 쇄는 바람직하게는 1 내지 8개의 이중 결합을 함유하며, 탄소수 1 내지 12의 알케닐 탄소 쇄는 바람직하게는 1 내지 4개의 이중 결합을 함유한다. 탄소수 1 내지 20의 알키닐 탄소 쇄는 바람직하게는 1 내지 8개의 삼중 결합을 함유하며, 탄소수 1 내지 12의 알키닐 탄소 쇄는 바람직하게는 1 내지 4개의 삼중 결합을 함유한다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹, 바람직하게는 알킬 그룹 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 알킬 그룹 치환체에는 할로, 할로알킬, 바람직하게는 할로 저급 알킬, 아릴, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬옥시, 아르알킬티오, 카복시 알콕시카보닐, 옥소 및 사이클로알킬이 포함된다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 탄소수가 1 내지 약 6인 탄소 쇄를 의미한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분을 포함하는 본 발명에서 제공되는 화합물의 바람직한 양태에는 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 부분이 포함된다. 저급 탄소 쇄 중에서, 탄소수가 1 내지 3인 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 아릴은 바람직하게는 약 16개 이하, 보다 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "아릴 그룹 치환체"에는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴; 할로, 할로알킬 및 알킬로 부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 이중 결합이 1 내지 2개인 알케닐, 삼중 결합이 1 내지 2개인 알키닐, 할로, 하이드록시, 할로알킬 및 폴리할로알킬, 바람직하게는 할로 저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸, 포르밀, 알킬카보닐; 할로, 할로알킬 및 알킬로 부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 디아릴아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 알콕시, 아릴옥시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아지도, 니트로, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐 및 아릴아미노설포닐이 포함된다. 아릴 그룹의 예로는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 나프틸이 포함된다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 사이클로알킬은 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐은 각각 하나 이상의 이중 결합 및 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 그룹은 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 사이클로알케닐 그룹은 보다 바람직하게는 4 내지 7개의 탄소 원자를 함유하며, 사이클로알키닐 그룹은 보다 바람직하게는 8 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 그룹의 환 시스템은 융합되거나, 브릿지되거나 스피로 결합된 형태로 함께 결합될 수 있는 하나의 환 또는 두 개 이상의 환으로 구성될 수 있고, 하나 이상의 알킬 그룹 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 헤테로아릴은 환 시스템에서 하나 이상, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 원자가 헤테로 원자, 즉 탄소가 아닌 원소, 예를 들면, 질소, 산소 및 황 원자인, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 원으로 구성된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로아릴은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐이 포함되며, 피리딜이 바람직하다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 헤테로사이클릭은 환 시스템에서 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자가 헤테로 원자, 즉 탄소가 아닌 원소, 예를 들면, 질소, 산소 및 황 원자인, 바람직하게는 3 내지 10개, 보다 바람직하게는 4 내지 7개이고, 보다 더 바람직하게는 5 내지 6개의 원으로 구성된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹의 바람직한 치환체로는 하이드록시, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시, 트리할로메틸(예: 트리플루오로메틸)을 포함한 할로 저급 알킬 및 할로겐이 포함된다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 헤테로사이클은 헤테로아릴에 대한 참조를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴이 포함된다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, Ar1, Ar2, Ar3및 다른 그룹, 예를 들면, R4, R5, R6및 R17중의 어느 곳이든지 간에, 다른 양태 중에서, 환 시스템은 당해 양태가 명시되는 경우에, 이에 대한 바람직한 선택은 각각 독립적으로, 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 환 시스템, 보다 바람직하게는 아릴 환 시스템, 또는 헤테로 원자 함유 환 시스템, 바람직하게는 5 내지 10원 헤테로 원자 함유 환 시스템, 보다 바람직하게는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 헤테로아릴 환 시스템[여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하의 아릴 그룹 치환체(본 발명에서 정의한 바와 같음)에 의해 임의로 치환된다]으로 부터 선택된 것이며, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 바람직하게는 할로, 하이드록시, 할로알킬, 바람직하게는 할로 저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬옥시, 아미노설포닐, 알킬카보닐, 니트로, 아미노, 아미노카보닐; 및 할로, 할로알킬 및 알킬로 부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐카보닐 또는, 할로, 할로알킬 또는 알킬(여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄형이고, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수가 1 내지 3이다)에 의해 임의로 치환된 티에닐에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 명명법 알킬, 알콕시, 카보닐 등은 일반적으로 당해 분야의 전문가가 알고 있는 바와 같이 사용된다. 예를 들면, 본 발명에서 사용된 바와 같이, 알킬은 하나 이상의 탄소를 함유하는 방향족이 아닌 탄소 쇄를 의미하며, 쇄는 직쇄 또는 측쇄형이거나, 사이클릭 부분을 포함하거나, 사이클릭일 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 지환족은 사이클릭인 알킬 그룹을 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환된 알킬 라디칼, 바람직하게는 저급 알킬을 의미하며, 여기에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로에틸 및 다른 그룹이 포함된다. 할로 저급 알킬은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 저급 알킬을 의미하며, 바람직하게는 트리클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 R이 할로알킬 그룹인 RO-를 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "아미노카보닐"은 -C(O)NH2를 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "알킬아미노카보닐"은 R이 알킬, 바람직하게는 저급 알킬인 -C(O)NHR을 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "디알킬아미노카보닐"은 R' 및 R가 독립적으로 알킬, 바람직하게는 저급 알킬로 부터 선택되는 -C(O)NR'R을 의미하며, "카복스아미드"는 R이 알킬 또는 아릴인 화학식 RCONH2의 그룹을 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "디아릴아미노카보닐"은 R 및 R'가 독립적으로 아릴, 바람직하게는 저급 아릴, 보다 바람직하게는 페닐로 부터 선택되는 -C(O)NRR'를 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "아릴알킬아미노카보닐"은 R 및 R' 중의 하나가 아릴, 바람직하게는 저급 아릴, 보다 바람직하게는 페닐이고, R 및 R' 중의 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 저급 알킬인, -C(O)NRR'를 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "아릴아미노카보닐"은 R이 아릴, 바람직하게는 저급 아릴, 보다 바람직하게는 페닐인 -C(O)NHR을 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "알콕시카보닐"은 R이 알킬, 바람직하게는 저급 알킬인 -C(O)OR을 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "아릴옥시카보닐"은 R이 아릴, 바람직하게는 저급 아릴, 보다 바람직하게는 페닐인 -C(O)OR을 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "알콕시" 및 "티오알콕시"는 R이 알킬, 바람직하게는 저급 알킬인 RO- 및 RS-를 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "아릴옥시" 및 "티오아릴옥시"는 R이 아릴, 바람직하게는 저급 아릴, 보다 바람직하게는 페닐인 RO- 및 RS-를 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "알킬렌"은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭, 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄형의, 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 20, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 12, 보다 더 바람직하게는 저급 알킬렌인, 2가 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬렌 그룹은 하나 이상의 "알킬 그룹 치환체"에 의해 임의로 치환된다. 알킬렌 그룹을 따라, 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 치환되지 않는 질소 원자를 임의로 삽입할 수 있고, 이때 질소 치환체는 앞서 기술한 바와 같은 알킬이다. 알킬렌 그룹의 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-(CH2)3-), 사이클로헥실렌(-C6H10-), -(CH2)n-N(R)-(CH2)m-(여기서, m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 30의 정수이고, R은 수소 또는 알킬이다), 메틸렌디옥시(-O-CH2-O-) 및 에틸렌디옥시(-O-(CH2)2-O-)가 포함된다. 용어 "저급 알킬렌"은 탄소수가 1 내지 6인 알킬렌 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬렌 그룹은 저급 알킬렌이며, 탄소수가 1 내지 3인 알킬렌이 특히 바람직하다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "알케닐렌"은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭, 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄형의, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 약 20이고 하나 이상의 이중 결합을 가지며, 보다 바람직하게는 탄소수가 1 내지 12이고, 보다 더 바람직하게는 저급 알킬렌인, 2가 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알케닐렌 그룹은 하나 이상의 "알킬 그룹 치환체"에 의해 임의로 치환된다. 알케닐렌 그룹을 따라, 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 치환되지 않는 질소 원자를 임의로 삽입할 수 있고, 이때 질소 치환체는 앞서 기술한 바와 같은 알킬이다. 알케닐렌 그룹의 예로는 -CH=CH-CH=CH- 및 -CH=CH-CH2-가 포함된다. 용어 "저급 알케닐렌"은 탄소수가 2 내지 6인 알케닐렌 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐렌 그룹은 저급 알케닐렌이고, 탄소수가 3 내지 4인 알킬렌이 특히 바람직하다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 페닐 또는 피리딜 등의 특별한 그룹이 명시되는 경우에, 이는 그룹이 치환되지 않거나, 치환됨을 의미한다. 바람직한 치환체는 명시되지 않는 경우에, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬이다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 보호 그룹인, 천연으로 존재하지 않는 아미노산 및 아미노산 동족체를 포함한 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는 달리 제시되지 않는 한, 이들의 통상 용어, 인지된 약어 또는 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB 위원회에 따른다(참조: (1972)Biochem. 11:942-944). 천연으로 존재하거나 천연으로 존재하지 않는 L-아미노산은 각각 표준 삼문자 코드 또는 접두사 "L"이 있는 표준 삼문자 코드에 의해 구분되며, 접두사 "D"는 아미노산의 에난티오머 형태가 D임을 나타내는 것이다.
A. 화합물
동물 모델에서, μ 및/또는 κ 및/또는 δ, 바람직하게는 μ 및/또는 κ 중의 하나 이상인 말초 수용체를 직접 또는 간접적으로 효능화하는 화합물의 국부 주사로 통각과민 상태의 정상화가 유도된다고 본 발명에서 기술하고 있다. 통각과민 상태를 감소시키는 아편제의 이러한 말초 작용은 유용하지만, 모르핀, 메페리딘 및 펜타닐과 같은 통상의 아편제는 혈액 뇌 배리어를 통과함으로써, 전신 및 CNS 매개된 바람직하지 못한 부작용을 나타낼 수 있다. 이들 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명에서 제공되는 조성물은 말초 통각과민 치료제로서의 활성을 나타내지만, 본 발명에서 기술한 바와 같은 적절한 동물 모델에서 분석하는 경우에, 실질적인 CNS 효과는 나타내지 않는 화합물을 함유한다. 직접 또는 간접적인 μ 또는 κ 또는 δ, 바람직하게는 μ 또는 κ, 보다 바람직하게는 μ의 효능제 활성에 의해, 말초 통각과민 치료제로서 작용하지만, 국부 또는 국소 투여시 실질적으로 CNS 매개된 진통 및 다른 활성이 없는(본 발명에서 정의한 바와 같은) 화합물을 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하고자 한다. 당해 화합물은 통상 표준 검정으로 분석하는 경우에 지사제 화합물이며, 이는 CNS 활성을 분석하는 검정에서 활성이 낮거나 없는 것으로 나타났다. 특히, 당해 화합물은,
(1) 생체내 또는 시험관내 모델 또는 검정으로 알려진 것으로 분석하는 경우에, 말초 통각과민 치료제로서의 활성을 가지며,
(2) (a) B/A 비가 디펜옥실레이트 보다 크거나 동일하고, B 값이 디펜옥실레이트 보다 약 2배 이상 크거나, (b) B/A 비가 적어도 디펜옥실레이트와 대략 동일하고, 바람직하게는 디펜옥실레이트 보다 약 2배(바람직한 화합물 중에서, 약 3배 이상 큰 비가 관찰될 수 있다) 더 큰 화합물[여기서, B는 화합물의 CNS 활성을 측정하는 검정(하기에서 기술되고, 당해 분야의 전문가에게 공지된, 잘 알려진 꼬리 클립 검정, 꼬리 가볍게 치기 검정 또는 핫 플레이트 검정)에서의 화합물의 ED50이고, A는 화합물의 지사 활성을 측정하는 검정에서의 화합물의 ED50이다]을 선택함으로써 바람직하게 분석되는 CNS 매개 효과는 실질적으로 없다. 지사 활성이 측정되는 검정은 하기에서 기술되는, 마우스에서의 캐스터 유 시험 또는 PGE2-유도된 설사의 길항 작용을 측정하는 검정이다(참조: Dajaniet al.(1977)J. Pharmacol. Exp. Ther. 203:512-526, Dajaniet al.(1975)European Jour. Pharmacol. 34:105-113; 미국 특허 제4,870,084호; 미국 특허 제4,066,654호, 미국 특허 제4,057,549호; 미국 특허 제3,950,537호; 미국 특허 제3,998,832호, 미국 특허 제3,996,214호). 관심 있는 화합물의 상대적인 활성은 동일한 검정에서의 디펜옥실레이트의 활성과 견줄만하다. 검정은 디펜옥실레이트 활성이 정확한 표준으로서 사용될 수 있도록 기술 인지된 검정임을 알 수 있다.
국소 또는 국부 투여시, 통각과민 동통을 감소시키거나, 경감시키거나 또는 제거하는데 효과적인 농도로 제형화되고, 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 바람직하게는 이의 피페리딘-질소의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 다른 유도체를 함유하는 조성물이 본 발명에서 특히 관심이 있다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
M은 NR5R6,,또는[여기서, m은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3이며, 보다 바람직하게는 1 또는 2이고, 가장 바람직하게는 2의 정수이며,는 각각의 환에 5개 이상의 원자를 갖는 탄소수 6 내지 9의 아자비사이클로알킬이고, 이때 환은 바람직하게는 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노이며, 3급 아민은이고, 치환되지 않거나 OR18(여기서, R18은 수소 또는 탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 탄소수 2 또는 3의 저급 알카노일이며, OR18은 바람직하게는 5원 환의 5번 위치 또는 6원 환의 5 또는 6번 위치에 결합되고, 엔도 또는 엑소 배위로 결합된다)에 의해 치환되며, R3, R7, R5및 R6은 하기에서 정의되는 바와 같다]이다. 3급 아민은 바람직하게는이다.
M은 보다 바람직하게는, 다음의 그룹 중에서 선택된다:
,, -NR5R6,,및
상기 화학식에서,
m은 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2이고, 보다 바람직하게는 2의 정수이며,
X1, X2및 X3은 -C(R24)(R25)-, -C(R24)=C(R25)-, -C(R24)=N-, -N=C(R24)-, -C(=O)-, -O-, -S- 또는 -N(R24)-이고, 단 X1, X2및 X3중의 단지 하나 만이 O, S 또는 NR24일 수 있으며,
R24및 R25는 수소 또는 저급 알킬이다.
Ar1및 Ar2는,
(i) 각각 독립적으로, 아릴 환 시스템(바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템) 및 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 헤테로아릴 환 시스템(바람직하게는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템)(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상(바람직하게는 3개 이하)의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 바람직하게는 할로, 하이드록시, 할로알킬, 바람직하게는 할로 저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬옥시, 아미노설포닐, 알킬카보닐, 니트로, 아미노, 아미노카보닐; 할로, 할로 알킬 및 알킬로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 하나 이상(바람직하게는 3개 이하)의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐카보닐 또는, 할로, 할로알킬 또는 알킬(여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄이고, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소를 함유한다)에 의해 임의로 치환된 티에닐에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이거나,
(ii) Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 바람직하게는 본 발명에서 정의한 바와 같은 아릴 치환체 그룹, 바람직하게는 페닐에 의해 치환되고, 이들이 통상 결합되는 탄소와 함께 융합 환 시스템을 형성함으로써, 화학식 I의 화합물이 화학식를 갖고, 바람직하게는,인 페닐 또는 피리딜 그룹[여기서, A 및 B는 독립적으로, 치환되지 않거나, 바람직하게는 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환된, 페닐 및 피리딜, 바람직하게는 페닐로 부터 선택되며,
X4는 직접 결합, -(CH2)n-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pS(O)r(CH2)q-, -(CH2)pNR21(CH2)q- 또는이고,
n은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3이며, 보다 바람직하게는 2 또는 3의 정수이고,
R21는 수소 또는 저급 알킬이며,
p 및 q는 각각 0 또는 1이며, p 및 q의 합은 2 이하이고, r은 0 내지 2이다]이고;
R2는 직접 결합; 알킬 그룹이 직쇄 또는 측쇄인 알킬렌, 바람직하게는 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3인 알킬렌, 가장 바람직하게는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-; 탄소수가 2 내지 6, 바람직하게는 탄소수가 2 내지 3이고, 한 개 또는 두 개, 바람직하게는 한 개의 이중 결합을 갖는 알케닐렌, 또는 탄소수가 2 내지 6, 바람직하게는 탄소수가 2 내지 3이며, 하나 또는 두 개의 삼중 결합을 갖는 알키닐렌이고, 모든 경우에, 쇄는 치환되지 않거나 치환되고, 치환되는 경우에, 바람직하게는 하나 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환되며;
R3은 Ar3, -Y-Ar3[여기서, Y는 바람직하게는, 탄소수 2 내지 4의 알킬렌 또는 알케닐렌이다]; 탄소수 2 내지 4의 알케닐; 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 헤테로사이클, 바람직하게는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-헥사메틸렌이미닐, 1-모르폴리닐 또는 -N(Ar4)-R23(여기서, R23은 알킬; 알케닐; 바람직하게는 할로, 하이드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환된 알카노일, 바람직하게는 저급 알카노일; 3 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 알케노일; 임의로 치환된 아로일, 바람직하게는 벤조일; 헤테로아로일, 바람직하게는 피리도일, 푸로일 및 티에노일; 알콕시카보닐, 바람직하게는 저급 알콕시카보닐; 3 내지 10개의 탄소 및 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 알케닐옥시카보닐; 아릴옥시카보닐, 바람직하게는 펜옥시카보닐; 포르밀(-CHO); 시아노; 아미노카보닐(-CONH2); 알킬아미노카보닐; 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 디아릴아미노카보닐 또는 아릴알킬아미노카보닐이다) 및로 이루어진 그룹으로 부터 선택되고;
R8은 수소이거나, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬이며;
Ar3은 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 헤테로아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 치환되지 않거나, 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환체, 바람직하게는 아릴 그룹 치환체인 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환된다)이고, Ar3은 바람직하게는 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
Ar4는 (i) 1개의 환 또는 2개 이상의 융합 환을 함유하는, 바람직하게는 한 개의 환 또는 2 내지 3개의 융합 환(여기서, 각각의 환은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 바람직하게는 4 내지 10개의 원소, 보다 바람직하게는 5 내지 7개의 원소를 함유한다)을 함유하고, 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하의 아릴 그룹 치환체, 바람직하게는 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클이고, Ar4는 바람직하게는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 및 이미다졸릴을 포함하는 헤테로사이클로 부터 선택되며, 이때 이들은 각각 바람직하게는 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬, 바람직하게는 할로에 의해 임의로 치환되고, 헤테로사이클은 보다 바람직하게는 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 그룹으로 부터 선택되거나,
(ii) 화학식의 라디칼[여기서, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알킬옥시, 알콕시알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 머캅토, C3-6알키닐옥시, 아릴알킬옥시, 아릴옥시 및 알킬(여기서, R10, R11및 R12로 정의되는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 할로, 할로 알킬, 바람직하게는 할로 저급 알킬 또는 알킬, 바람직하게는 저급 알킬로 부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 그룹은 바람직하게는 저급 알킬(C1-6), 보다 바람직하게는 C1-3인 직쇄 또는 측쇄이다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다]이거나,
(iii) 각각 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된, 1- 또는 2-나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 디하이드로인데닐이고;
R은 할로, 할로알킬, 바람직하게는 할로 저급 알킬 또는, 탄소수 3 내지 12의 알케닐, 바람직하게는 저급 알케닐이거나 하이드록시이고, 바람직하게는 3번 위치[N에 대하여]에 존재하며, 보다 바람직하게는 3-할로 또는 3-저급 알킬이거나, R은 바람직하게는 3번 위치에 존재함으로써, 피페리디닐 환이 화학식인 OR9이며;
R9는 수소, 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄이고, 쇄에 바람직하게는 1 내지 12개, 보다 바람직하게는 1 내지 6개 및 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소를 함유한다)로 부터 선택되고;
R4는 (i) 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 헤테로아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고, R4는 바람직하게는 저급 알킬, 할로 또는 할로 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이며, 페닐이 보다 더 바람직하고,
(ii) 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환된, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환이고, 바람직하게는 피롤리디닐, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴 라디칼이며, 보다 바람직하게는 옥사디아졸릴이고, 가장 바람직하게는 1,3,4-옥사디아졸릴, 특히 5-치환된 1,3,4-옥사디아졸릴(여기서, 치환체는 할로, 할로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이다)이며,
(iii) 하이드록시 또는 알킬카보닐옥시(-OCOR)에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬; 사이클로알킬의 탄소수가 3 내지 8이고, 알킬의 탄소수가 1 내지 3인 사이클로알킬알킬; 또는 사이클로알케닐의 탄소수가 3 내지 8이고, 알킬의 탄소수가 1 내지 3인 사이클로알케닐알킬,
(iv),,,또는
[여기서, X1은 앞서 정의한 바와 같고,
X5는 O 또는 S이며,
R5및 R6은,
(a) 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄인 알킬; 2 내지 12, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 및 하나 또는 두개의 이중 결합이나 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형인 알케닐 또는 알키닐; 및 아릴, 바람직하게는 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 아릴알킬로 부터 선택되고, 각각 바람직하게는 2-프로페닐, 에틸, 메틸 또는 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 페닐메틸이거나,
(b) R5및 R6은 각각 독립적으로, 탄소 쇄, 헤테로 원자 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 탄소 쇄로 부터 선택됨으로써, 각각이 결합되는 질소 원자와 함께, 이들이 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 10원, 바람직하게는 4 내지 7원, 보다 바람직하게는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이는 바람직하게는 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 또는 피롤리디닐 라디칼이고, 보다 바람직하게는 1,3,4-옥사디아졸릴, 4-모르폴리닐 또는 디(C1-C6알킬)-모르폴리닐, 바람직하게는 2,6-디(C1-C6알킬)-4-모르폴리닐 라디칼이다],
(v) 시아노, 포르밀, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 알킬카보닐 또는 아릴카보닐,
(vi) -NR5COR5및
(vii) -S(O)r알킬 또는 -S(O)r아릴(여기서, r은 1 또는 2이다)로 부터 선택되고;
R7은 -H, OH, -R14OR13(여기서, R13은 수소, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 5, 바람직하게는 탄소수 2 또는 3의 알카노일이고, R14는 저급 알킬렌, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌, 보다 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이거나, R14는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이다); -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일, 아릴 또는 아로일이며, R16은 수소 또는 저급 알킬이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, R15및 R16은 임의로 산소, 질소 및 황으로 부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원 환을 형성한다); -OR15; -C(O)H; -CN; -C(=O)NR5R6(여기서, R5및 R6은 앞서 정의한 바와 같다); 알킬, 바람직하게는 저급 알킬; 아릴, 바람직하게는 페닐; -C(O)OR17[여기서, R17은 수소, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 알케닐, 임의로 치환된 아릴 환 시스템(바람직하게는, 6 내지 10원 아릴 환 시스템), 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 임의로 치환된 헤테로아릴 환 시스템(바람직하게는, 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템), 알킬아릴, 아릴알킬, 바람직하게는 벤질, 펜에틸, 페닐프로필 또는 페닐부틸, 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 푸릴메틸, 티에닐에틸 또는 피리딜프로필, 특히 피리딜, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 부틸페닐 또는 할로페닐이거나, 약제학적으로 허용되는 양이온(예: 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 양이온을 포함한, 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속)이다]으로 부터 선택되며, 이때 임의의 아릴 그룹 치환체는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 할로알킬 및 폴리할로알킬, 특히 트리플루오로메틸, 포르밀, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 디아릴아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 알콕시, 아릴옥시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아지도, 니트로, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐 및 아릴아미노설포닐로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다.
본 발명의 특정 양태에 있어서, Ar3이 1-(3-프로피오닐-2-이미다졸리논)일인 경우에, R4는 -CN이 아니다. 또한, 특정 양태에 있어서, R4가 -C(=X5)-NR5R6이고 X5가 O이며 R5및 R6은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐을 형성하는 경우에, M은 4-모르폴리닐이 아니다. 다른 양태에 있어서, M이 -NR5R6이고 R5및 R6은 메틸인 경우에, R4는 1-하이드록시프로필(CH3CH2CH(OH)-) 또는 에틸카보닐(CH3CH2C(=O)-)이 아니다. 또 다른 양태에 있어서, M이 4-모르폴리닐 또는 1-피페리디닐인 경우에, R4는 에틸카보닐(CH3CH2C(=O)-)이 아니다. 다른 양태에 있어서, M이 4-모르폴리닐인 경우에, R4는 에톡시카보닐(CH3CH2OC(=O)-)이 아니다.
4급 암모늄 염의 입체 이성체 형태, 화학식 I의 화합물의 프로드러그 및, 예를 들면, 글루쿠로나이드를 포함한, 화학식 I의 화합물의 대사물질을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 산과의 염 및 4급 암모늄 염을 포함한, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산과의 염과 4급 암모늄 염, 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드 및 이의 염을 포함하는 화학식 I의 화합물의 염을 또한 본 발명에 사용하고자 한다.
화학식 I의 화합물의 적절한 4급 암모늄 염 중에는, 예를 들면, 다음의 화학식의 그룹이 있다:
,,,,,
여기서, R1은 1 내지 6개의 할로 원자, 1 내지 3개의 하이드록시 그룹 또는 1 내지 3개의 알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬; 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하고, 1 내지 6개의 할로 원자에 의해 임의로 치환된 탄소수 3 내지 12의 알케닐; 1 내지 3개의 삼중 결합을 함유하고, 1 내지 6개의 할로 원자에 의해 임의로 치환된 탄소수 3 내지 12의 알키닐; 아릴알킬(여기서, 알킬 쇄는 1 내지 6개의 탄소를 함유하고, 아릴 그룹은 6 내지 10개의 탄소를 함유하며, 바람직하게는 페닐이고, 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다); 아릴알케닐(여기서, 알케닐 쇄는 3 내지 6개의 탄소 및 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하고, 아릴 그룹은 6 내지 10개의 탄소를 함유하며, 바람직하게는 페닐이고, 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다); 아릴알키닐(여기서, 알키닐 쇄는 3 내지 6개의 탄소 및 1 내지 3개의 삼중 결합을 함유하고, 아릴 그룹은 6 내지 10개의 탄소를 함유하며, 바람직하게는 페닐이고, 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다); 탄소수 3 내지 8인 사이클로알킬; 탄소수 3 내지 8인 사이클로알케닐; 사이클로알킬 그룹의 탄소수가 3 내지 8이고, 알킬 쇄의 탄소수가 1 내지 6인 사이클로알킬알킬; 또는 사이클로알케닐 그룹의 탄소수가 3 내지 8이고, 알킬 쇄의 탄소수가 1 내지 6인 사이클로알케닐알킬이며,
A는 할로, 하이드록시, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 탄소수 1 내지 12의 알카노일옥시 또는 아로일옥시, 바람직하게는 벤조일옥시이거나, 4급 암모늄 염에서 짝이온을 형성할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 그룹이고,
m, X1, X2, X3, R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ar1및 Ar2는 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물 중에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 다른 유도체가 바람직하다:
화학식 II
상기 화학식 II에서,
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 헤테로아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며, 바람직하게는 할로, 할로알킬, 바람직하게는 할로 저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸, 하이드록시, 알킬, 알킬옥시, 아미노설포닐, 알킬카보닐, 니트로, 아미노, 아미노카보닐; 할로, 할로 저급 알킬 및 알킬로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐카보닐 또는, 할로, 할로알킬 또는 알킬(여기서, 알킬 그룹은 할로, 할로 알킬 또는 알킬에 의해 치환되며, 알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 12인 직쇄 또는 측쇄형이고, 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소를 함유한다)로 부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 티에닐에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
R3은 Ar3또는이며;
Ar3은 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 헤테로아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고, 바람직하게는 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
Ar4는 각각 치환되지 않거나, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체, 바람직하게는 할로 또는 할로 저급 알킬에 의해 치환되는, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이거나, 화학식의 라디칼[여기서, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알킬옥시, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 머캅토, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, 아릴알킬옥시, 아릴옥시 및 알킬(여기서, 각각의 그룹은 치환되지 않거나, 할로 원자, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬로 부터 선택되는 4개 이하의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 그룹은 바람직하게는 저급 알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3인 직쇄 또는 측쇄형이다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다]이고;
R2는 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌, 바람직하게는 저급 알킬렌이고, 보다 바람직하게는 탄소수가 1 내지 3이며, 가장 바람직하게는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이거나, 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 저급 알키닐렌이고, 보다 바람직하게는 탄소수가 1 내지 3인 알키닐렌이며;
R은 수소, 알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 할로 또는 할로알킬이고, 바람직하게는 3번 위치[N에 대하여]에 존재하며, 보다 바람직하게는 3-저급 알킬이거나, R은 바람직하게는 3번 위치에 존재하는 OR9이고;
R9는 수소, 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄형이고, 쇄에 바람직하게는 1 내지 6개 및 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다)로 부터 선택되며;
R4는 페닐, 피리딜, 시아노 또는 화학식[여기서, X5는 O 또는 S이며, R5및 R6은,
(i) 독립적으로, 수소, 아릴, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄인 알킬; 및 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 및 하나 또는 두개의 이중 결합을 함유하고, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 및 한 개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형인 알케닐로 부터 선택되고, 보다 바람직하게는 2-프로페닐, 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 아릴알킬, 바람직하게는 페닐메틸이거나,
(ii) R5및 R6은 각각 결합되는 질소 원자와 함께, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 10원, 바람직하게는 4 내지 7원, 보다 바람직하게는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이는 바람직하게는 각각 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬로 부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴로 부터 선택되고, 보다 바람직하게는 1,3,4-옥사디아졸릴, 특히 5-치환된 1,3,4-옥사디아졸릴(여기서, 치환체는 할로, 할로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이다), 4-모르폴리닐 또는 디(C1-C6알킬)-모르폴리닐, 바람직하게는 2,6-디(C1-C6알킬)-4-모르폴리닐 라디칼이다]이고;
R7은 -H, -OH, -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이거나, 아릴, 바람직하게는 페닐이다), -C(O)H- 또는 -R14OR13(여기서, R13은 수소 또는 바람직하게는 탄소수가 1 내지 4인 저급 알킬이거나, 탄소수가 2 내지 5, 바람직하게는 탄소수가 2 또는 3인 알카노일이며, R14는 저급 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이거나, 알케닐렌이며;
R8은 수소 또는, 탄소수가 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 측쇄형의 알킬이다.
바람직한 양태에 있어서, 모든 알킬 그룹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하며, R은 수소 또는 메틸이고, R4는 -CN 또는 화학식(여기서, X5는 앞서 정의한 바와 같고, R5및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 직쇄 또는 측쇄형의 알킬, 알케닐, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 또는 페닐이거나, R5및 R6은 각각 결합된 질소와 함께, 바람직하게는 치환되지 않고, 보다 바람직하게는 R7이 OH 또는 -C(O)OR17(여기서, R17은 수소이거나, 직쇄 또는 측쇄형의 메틸, 에틸 또는 프로필이다)이며, R3이 Ar3, 바람직하게는 페닐, 보다 바람직하게는 할로 치환된 페닐인 경우에, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성한다)이다.
바람직한 화학식 I의 화합물 중에는, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 다른 유도체가 있다:
상기 화학식 III에서,
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 헤테로아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템으로 부터 선택되며, 바람직하게는 독립적으로, 페닐 또는 피리딜이고, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 치환되지 않거나, 바람직하게는 할로, 할로알킬 또는 알킬(여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄형이고, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3인 저급 알킬이다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환되며;
R2는 알킬렌, 하나의 이중 결합을 함유하는 알케닐렌(여기서, 알킬렌 또는 알케닐렌 그룹의 탄소 쇄는 직쇄 또는 측쇄형이고, 알킬렌 그룹은 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 3이다) 또는 삼중 결합을 함유하는 알키닐렌(여기서, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 그룹의 탄소 쇄는 직쇄 또는 측쇄형이고, 알킬렌 그룹은 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수가 1 내지 3이다)이고;
R은 수소, 알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 할로 또는 할로 저급 알킬이며, 알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수가 2 내지 6이고, 보다 바람직하게는 탄소수가 2 또는 3이며, 가장 바람직하게는 3-저급 알킬 또는 수소이고;
R4는 화학식[여기서, X5는 앞서 정의한 바와 같으며, R5및 R6은 (i) 독립적으로, 수소 및, 직쇄 또는 측쇄형일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐로 부터 선택되고, 각각 바람직하게는 저급 알킬이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이거나, (ii) R5및 R6은 각각 결합되는 질소 원자와 함께, 3 내지 7원, 바람직하게는 5 또는 6원의 탄소 환이나, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이는 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 모르폴리닐, 바람직하게는 4-모르폴리닐 또는 디(C1-C6알킬)-모르폴리닐, 바람직하게는 2,6-디(C1-C6알킬)-4-모르폴리닐 라디칼이다]이며;
Ar3은 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 헤테로아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템, 보다 바람직하게는 페닐 또는 피리딜(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 치환되지 않거나, 바람직하게는 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환된다)이다.
화학식 II의 화합물 중에서, 하기 화학식 IV의 화합물이 특히 바람직하다:
상기 화학식 IV에서,
Ar3은 치환되지 않거나, 바람직하게는 할로 또는 할로 저급 알킬, 바람직하게는 4-할로에 의해 치환된 페닐이다. R2가 -(CH2)2-인 화합물이 보다 바람직하다.
다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물(참조예: 미국 특허 제4,990,521호) 또는 이의 N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 다른 유도체이다:
상기 화학식 V에서,
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 헤테로아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며, 바람직하게는 할로, 할로알킬, 바람직하게는 할로 저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸, 하이드록시, 알킬, 알킬옥시, 아미노설포닐, 알킬카보닐, 니트로, 아미노, 아미노카보닐; 할로, 할로 저급 알킬 및 알킬로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐카보닐 또는, 할로, 할로알킬 또는 알킬(여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄형이고, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 3인 저급 알킬이다)로 부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 티에닐에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
Ar4는 헤테로아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 질소 및 황 원자)를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템이며, 바람직하게는 각각 치환되지 않거나, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체, 바람직하게는 할로 또는 할로 저급 알킬에 의해 치환되는, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이거나, 화학식의 라디칼[여기서, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알킬옥시, 할라이드, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 머캅토, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, 아릴알킬옥시, 아릴옥시 및 알킬(여기서, 각각의 그룹은 치환되지 않거나, 4개 이하의 아릴 그룹 치환체, 바람직하게는 할로 원자에 의해 치환되고, 알킬 그룹은 바람직하게는 저급 알킬(C1-6)이고, 보다 바람직하게는 C1-3인 직쇄 또는 측쇄형이다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다]이며;
R2는 알킬렌 그룹이 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3인 저급 알킬렌이고, 보다 바람직하게는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이며;
R9는 수소, 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄형이고, 쇄에 바람직하게는 1 내지 6개 및 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다)로 부터 선택되고;
R4는 화학식[여기서, X5는 앞서 정의한 바와 같고, R5및 R6은 (i) 독립적으로, 수소, 아릴, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬; 및 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 및 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형인 알케닐로 부터 선택되고, 보다 바람직하게는 2-프로페닐, 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 아릴알킬, 바람직하게는 페닐메틸이거나, (ii) R5및 R6은 각각 결합되는 질소 원자와 함께, O, S 및 N으로 부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자, 바람직하게는 O 또는 N을 함유하는 4 내지 7원, 바람직하게는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이는 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 모르폴리닐, 바람직하게는 4-모르폴리닐 또는 디(C1-C6알킬)-모르폴리닐, 보다 바람직하게는 2,6-디(C1-C6알킬)-4-모르폴리닐 라디칼이다]이며;
R8은 수소, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 측쇄형의 알킬 또는, 알킬카보닐, 바람직하게는 저급 알킬카보닐(예: -C(=O)CH2CH3-)이다.
이들 화합물 중에서, 피페리딘 환의 3번 및 4번 위치의 치환체가 트랜스 배위인 화합물이 바람직하다. Ar4가 페닐이고, R10이 아릴, 저급 알킬옥시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시 또는 1 내지 4개의 할로 원자에 의해 치환된 C1-5알킬이며, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로, 할로 알킬, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 및 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오 및 머캅토(여기서, 각각의 그룹은 치환되지 않거나, 4개 이하의 할로 원자에 의해 치환되고, 알킬 그룹은 바람직하게는 저급 알킬(C1-6)이며, 보다 바람직하게는 C1-3인 직쇄 또는 측쇄형이다)로 부터 선택되고, R5및 R6은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐메틸 및 2-프로페닐로 부터 선택되는 화합물이 보다 바람직하다.
보다 바람직한 화합물에 있어서, R10은 메타 위치에서 치환된 트리플루오로메틸이고, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 메틸, 메톡시, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐메톡시, 페닐옥시 및 프로페닐옥시이다. 바람직한 화합물은트랜스-3-하이드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-4-[[3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-1-피페리딘부탄아미드를 포함한다.
다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물(참조예: 미국 특허 제4,194,045호) 또는 이의 N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 다른 유도체이다:
상기 화학식에서,
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 헤테로아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며, 바람직하게는 페닐, 알킬 치환된 페닐, 할로 치환된 페닐 또는 피리딜(여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄형이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬이다)이고;
R2는 알킬렌 그룹이 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3인 저급 알킬렌이거나, 탄소수 2 내지 4인 알케닐렌, 바람직하게는 프로페닐렌 또는 에테닐렌이고, 보다 바람직하게는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이며, 가장 바람직하게는 -(CH2)2-이고;
R7은 -R14OR13(여기서, R13은 수소 또는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이거나, 탄소수 2 내지 5, 바람직하게는 탄소수 2 또는 3의 알카노일이고, R14는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐, 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다)이며;
R19는 수소 또는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고;
R20은 수소, 할로, 할로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이다.
화학식 VI의 화합물 중에서, R13이 수소, 탄소수 2 내지 5의 저급알킬 또는 알카노일이고, R14가 메틸렌 또는 에틸렌이며, R19는 수소 또는 메틸이고, R20은 수소, 할로겐 또는 메틸이며, R2는 -(CH2)2-이고, Ar1및 Ar2는 페닐인 화합물이 바람직하다. 당해 바람직한 화합물은, 예를 들면, 5-[1,1-디페닐-3-(4-페닐-4-메탄올피페리디노)프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸을 포함한다. 화학식 VI의 화합물 중에서, 다음의 화학식 VI의 화합물이 보다 바람직하다:
다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물(참조예: 미국 특허 제3,996,214호) 또는 이의 N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 다른 유도체이다:
상기 화학식 VII에서,
R19은 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬이며, 이중 결합의 배위는트랜스이고;
는 각각의 환에 5개 이상의 원자를 갖는 탄소수 6 내지 9의 아자비사이클로알킬(여기서, 각각의 환은 바람직하게는 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노이다)로 부터 선택된 3급 아민이며, 3급 아민은 바람직하게는 7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-일, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-일, 3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일, 8-아자비사이클로[4.3.0]논-8-일, 2-아자비사이클로[3.2.2]논-2-일, 2-아자비사이클로[3.3.1]논-2-일, 3-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일, 2-아자비사이클로[4.3.0]논-2-일, 7-아자비사이클로[4.3.0]논-7-일, 8-아자비사이클로[4.3.1]덱-8-일, 2-아자비사이클로[4.4.0]덱-2-일 및 7-아자비사이클로[4.2.2]덱-7-일이고, 보다 바람직하게는 화학식(여기서, R3및 R7은 앞서 정의한 바와 같다)이다.
바람직한 화합물은, 예를 들면, 5-[1,1-디페닐-4-(2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)부트-2-트랜스-엔-1-일]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸을 포함한다.
다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물(참조예: 미국 특허 제4,012,393호) 또는 이의 N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 다른 유도체이다:
상기 화학식 VIII에서,
R19은 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬이며, 바람직하게는 메틸이고, n은 1 내지 3, 바람직하게는 2 또는 3의 정수이며;
는 각각의 환에 5개 이상의 원자를 갖는 탄소수 6 내지 9의 아자비사이클로알킬(여기서, 각각의 환은 바람직하게는 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노이다)로 부터 선택된 3급 아민이고, 3급 아민은 바람직하게는 7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-일, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-일, 3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일, 8-아자비사이클로[4.3.0]논-8-일, 2-아자비사이클로[3.2.2]논-2-일, 2-아자비사이클로[3.3.1]논-2-일, 3-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일, 2-아자비사이클로[4.3.0]논-2-일, 7-아자비사이클로[4.3.0]논-7-일, 8-아자비사이클로[4.3.1]덱-8-일, 2-아자비사이클로[4.4.0]덱-2-일 및 7-아자비사이클로[4.2.2]덱-7-일이며, 보다 바람직하게는 화학식(여기서, R3및 R7은 앞서 정의한 바와 같다)이다.
바람직한 화합물은, 예를 들면, 2-{5-[2-(2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)에틸]-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일}-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 2-{12-[2-(2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)에틸]-5,6,7,12-테트라하이드로디벤조[a,d]사이클로옥텐-12-일}-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸을 포함한다.
다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물(참조예: 미국 특허 제4,013,668호) 또는 이의 N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 다른 유도체이다:
상기 화학식 IX에서,
R19은 저급 알킬이고;
R18은 수소 또는 탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 탄소수 2 또는 3의 저급 알카노일이거나, 바람직하게는 R18은 수소 또는 아세틸이고, 엔도 또는 엑소 배위로 5 또는 6번 위치에 결합된다.
화학식 IX의 화합물 중에서, 바람직한 것은 다음과 같다: 5-[1,1-디페닐-3-(엑소-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엑소-5-아세톡시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엔도-5-아세톡시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엔도-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엔도-6-아세톡시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엔도-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엑소-6-아세톡시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 및 5-[1,1-디페닐-3-(엑소-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸.
다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물(참조예: 미국 특허 제4,069,223호) 또는 이의 N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 다른 유도체이다:
상기 화학식 X에서,
Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템, 보다 바람직하게는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 아릴 그룹 치환체, 바람직하게 할로, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R2는 알킬렌 그룹이 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3인 저급 알킬렌이거나, 탄소수가 2 내지 4, 바람직하게는 탄소수가 2 또는 3인 알케닐렌이고, 보다 바람직하게는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이며, 가장 바람직하게는 -(CH2)2-이고;
R4는 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템이거나, 헤테로아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 질소 및 황 원자)를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템이고, 바람직하게는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체, 바람직하게는 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
R7은 C(O)OR17(여기서, R17은 수소 또는 저급 알킬이다), -R14OR13또는 CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이고, R16은 수소 또는 저급 알킬이다)이다. 화학식 X의 화합물의 보다 바람직한 양태에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 페닐이고, R4는 페닐 또는 피리딜이다.
이들 화학식 X의 화합물의 보다 바람직한 화합물에는, 예를 들면, 4-아미노-메틸-4-페닐-1-(3,3,3-트리페닐프로필)피페리딘 및 N-{[4-페닐-1-(3,3,3-트리페닐프로필)피페리딘-4-일]메틸}아세트아미드가 포함된다.
다른 양태에 있어서, 화합물은 Ar1, Ar2및 Ar3이 각각 독립적으로, 치환되지 않거나 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해, 바람직하게는 1 또는 2번 위치에서 할로, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬에 의해 치환된 페닐로 부터 선택되고; R2는 알킬렌 그룹이 직쇄 또는 측쇄형인 알킬, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬렌이거나, 바람직하게는 탄소수가 2 내지 4인 측쇄형 알케닐렌이고, 바람직하게는 탄소수가 3 또는 4인 알케닐렌이며, 보다 바람직하게는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고, 가장 바람직하게는 -(CH2)2-이며; R4는 각각 치환되지 않거나, 할로 또는 바람직하게는, 탄소수가 1 내지 4인 저급 알킬과 같은, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜이고; R7은 C(O)OR17[여기서, R17은 수소, 탄소수가 1 내지 7인 알킬 또는 탄소수가 3 내지 7인 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴, 특히 피리딜, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 부틸페닐, 할로페닐, 탄소수가 3 내지 7인 화학식 -CnH(2n-1)(여기서, n은 3 내지 7의 정수이다)의 알케닐이거나, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염(예: 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄)이다]인 화학식 X의 화합물(참조예: 미국 특허 제4,066,654호)이다. 바람직한 양태에 있어서, Ar1및 Ar2는 페닐이고, R4는 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이다.
이들 화학식 X의 바람직한 화합물에는, 예를 들면, 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실산 및 이의 하이드로클로라이드 염; 에틸 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트; 칼륨 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트; 나트륨 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트; 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘 카복실산 하이드로클로라이드; 나트륨 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트; 에틸 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트; 및 칼륨 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트가 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 Ar1, Ar2및 Ar3이 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 바람직하게는 할로, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 4인 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬인 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환된 페닐로 부터 선택되고; R2는 알킬렌 그룹이 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3인 저급 알킬렌이거나, 탄소수가 2 내지 4인 알케닐렌이고, 바람직하게는 탄소수가 3 또는 4인 알케닐렌이며, 보다 바람직하게는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고, 가장 바람직하게는 -(CH2)2-이며; R4는 각각 치환되지 않거나, 3개 이하의 아릴 그룹 치환체, 바람직하게는 할로 또는 바람직하게는, 알킬의 탄소수가 1 내지 4인 저급 알킬에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜이고; R7은 -R14OR13[여기서, R13은 수소, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 4인 저급 알킬 또는 탄소수가 2 내지 5, 바람직하게는 탄소수가 2 또는 3인 알카노일이며, R14는 탄소수가 1 내지 4인 저급 알킬렌이고, 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이거나, 탄소수가 2 내지 4, 바람직하게는 탄소수가 3 또는 4인 화학식 -CnH2n-1(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다)의 저급 알케닐렌이다]인 화학식 X의 화합물(참조예: 미국 특허 제4,072,686호)이다. 바람직한 양태에 있어서, Ar1및 Ar2는 페닐이고, R4는 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이다.
이들 화학식 X의 바람직한 화합물에는, 예를 들면, 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-아세톡시메틸-피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-메톡시메틸-피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(4-클로로페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-[3-p-클로로페닐-3,3-디페닐프로필]-4-(페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-[3-(p-톨릴)-3,3-디페닐프로필]-4-(페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-[3-(p-브로모페닐)-3,3-디페닐프로필]-4-(페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-[3,3-디페닐-3-(4-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-[3,3-디페닐-3-(3-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-헥속시메틸-피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(p-톨릴)-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(p-트리플루오로메틸페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-(4,4,4-트리페닐부틸)-4-(페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-메톡시에틸피페리딘; 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-메톡시에틸피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘메탄올 및 이의 산염이 있다.
다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물(참조예: 미국 특허 제4,116,963호) 또는 이의 N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 다른 유도체이다:
상기 화학식 XI에서,
Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템, 가장 바람직하게는 치환되지 않거나, 바람직하게는 할로, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬로 부터 선택된, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 부터 선택되고;
R2는 알킬렌 그룹이 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3인 저급 알킬렌이거나, 탄소수가 2 내지 4인 알케닐렌, 바람직하게는 탄소수가 2 내지 4, 바람직하게는 탄소수가 3 또는 4인 알케닐렌이며, 보다 바람직하게는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고, 가장 바람직하게는 -(CH2)2-이며;
R4는 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템, 가장 바람직하게는 페닐이거나, 헤테로아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 질소 및 황 원자)를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템, 가장 바람직하게는 치환되지 않거나, 바람직하게는 할로, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 4인 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬로 부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환된 피리딜 또는 페닐이고;
R15는 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 바람직하게는 저급 알킬이거나, 탄소수 2 내지 12의 알카노일, 바람직하게는 저급 알카노일이며;
Y는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이고, 바람직하게는 -CH2-이다.
화학식 XI의 바람직한 화합물에는, 예를 들면, 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-하이드록시-4-벤질피페리딘 및 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-하이드록시-4-벤질피페리딘, 하이드로클로라이드; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-하이드록시-4-p-클로로벤질피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-하이드록시-4-p-메틸벤질피페리딘 및 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-벤질-4-하이드록시피페리딘이 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 XII 또는 이의 무독성 산 부가염을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 유도체인, 아미디노우레아(참조: 미국 특허 제4,326,075호, 미국 특허 제4,203,920호, 미국 특허 제4,115,564호, 미국 특허 제4,060,635호 및 미국 특허 제4,025,652호)이거나, 2-[(아미노페닐 및 아미도페닐)아미노]-1-아자비사이클로알칸(참조: 미국 특허 제4,533,739호)이다:
상기 화학식 XII에서,
W는 화학식XII(a),XII(b) 또는XII(c)이다.
화학식 XII의 화합물에서, W는 화학식 XII(a), 화학식 XII(b) 또는 화학식 XII(c)이다.
(i) W가 화학식 XII(a) 또는 화학식 XII(c)인 경우에, 동일하거나 상이한 R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 니트로, 저급 알콕시, 하이드록시, 아릴 저급 알콕시, 아실옥시, 시아노, 할로 저급 알콕시 또는 저급 알킬 설포닐로 부터 선택되며, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R' 및 R"는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아르알킬이거나, R' 및 R"는 함께 N, O 또는 S로 부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원 환을 형성하며, Rn은 수소 또는 저급 알킬이되, 단 R, R' 및 R" 중의 하나 이상은 수소가 아니고, 이의 무독성 산부가염이다.
W가 화학식 XII(a) 또는 화학식 XII(c)인 경우에, 바람직한 화합물은 R2, R3, R4, R5및 R6이 수소, 할로, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 니트로, 하이드록시 또는 저급 알콕시이며, R 및 Rn은 수소 또는 저급 알킬이고, R' 및 R"는 수소 또는 알킬이되, 단 R, R' 및 R"가 동시에 모두 수소가 아닌 화합물이다.
W가 화학식 XII(a)인 경우에, 보다 바람직한 화합물에는 R2가 수소 또는 저급 알킬이고, R3및 R5는 수소, 하이드록시 또는 저급 알콕시이며, R4는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 할로이고, R6은 수소, 저급 알킬, 니트로, 알콕시 또는 할로이며, R 및 Rn은 수소 또는 저급 알킬이고, R' 및 R"는 수소 또는 알킬이되, 단 R, R' 및 R"가 동시에 모두 수소가 아닌 화합물이 포함된다.
W가 화학식 XII(c)인 경우에, 바람직한 화합물에는 R2, R3, R4, R5및 R6이 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 메톡시 또는 하이드록시이며, R 및 Rn은 수소 또는 저급 알킬이고, R' 및 R"는 수소 또는 알킬이되, 단 R, R' 및 R"가 동시에 모두 수소가 아닌 화합물이 포함된다.
W가 화학식 XII(a)인 경우에, 가장 바람직한 화합물은 R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고, R3이 수소, 하이드록시 또는 메톡시이며, R4가 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시, 메톡시, 클로로 또는 브로모이고, R5가 수소, 하이드록시 또는 메톡시이며, R6이 수소, 메틸, 에틸, 니트로, 메톡시, 에톡시, 클로로, 브로모 또는 플루오로이고, R 및 Rn은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R' 및 R"는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸이되, 단 R, R' 및 R"가 동시에 모두 수소가 아닌 화합물이다. W가 화학식 XII(c)인 경우에, 가장 바람직한 화합물에는 R2및 R6이 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R3, R4및 R5는 할로, 할로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시인 화합물이 포함된다.
W가 화학식 XII(a)인 경우에, 다른 바람직한 화합물에는 화합물이 R2, R6-디-저급 알킬 치환되나, R2-저급 알킬 치환되거나, R2, R6-저급 알킬, 알콕시 치환되거나, R2, R6-저급 알킬, 할로 치환되거나, R2, R6-알킬, 니트로 치환되거나, R2, R4, R6-트리 저급 알킬 치환되거나, R2, R4, R6-저급 알킬, 디할로 치환된 화합물이 포함된다. 다른 바람직한 화합물은 R3, R4-하이드록시 또는 알콕시 치환되거나, R3, R4, R5-하이드록시 또는 알콕시 치환되거나, R2, R5-디할로 치환되거나, R2, R6-디할로 치환된 것이다.
W가 화학식 XII(a)인 경우에, 다른 바람직한 화합물에는 R, R' 및 R"가 수소 또는 저급 알킬 치환되나, 단 모두가 동시에 수소가 아니거나, R 및 R'는 수소 또는 저급 알킬이고, R"는 탄소수 3 내지 7의 알킬 그룹인 화합물이 포함된다.
W가 화학식 XII(c)인 경우에, 다른 바람직한 화합물에는 화합물이 R3, R4-디할로 치환되거나, R3, R4및/또는 R3, R4및 R5알콕시 또는 하이드록시 치환되거나, R2, R6-디저급 알킬 치환되거나, R2, R6-저급 알킬, 알콕시 치환된 화합물이 포함된다. 다른 바람직한 화합물은 R, R' 및 R" 수소 또는 저급 알킬 치환되며, 단 모두가 동시에 수소가 아니거나, R 및 R'는 수소 또는 저급 알킬이고, R"는 탄소수 3 내지 7의 알킬이다.
W가 화학식 XII(a)인 경우에, 바람직한 화합물에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 1-아미디노-3-(2-메틸-6-클로로페닐)우레아; 1-아미디노-3-(2-클로로-4-메틸페닐)우레아; 1-아미디노-3-(2-메틸-6-브로모페닐)우레아; 1-아미디노-3-(2-클로로-5-브로모페닐)우레아; 1-아미디노-3-(2,5-디클로로페닐)우레아; 1-아미디노-3-(2-메틸-6-에틸페닐)우레아; 1-아미디노-3-(2-에틸-6-트리플루오로메틸페닐)우레아; 1-아미디노-3-(3,4-디메톡시페닐)우레아; 1-아미디노-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)우레아; 1-아미디노-3-(3,4,5-트리벤질옥시페닐)우레아; 1-아미디노-3-(2,4-디메틸-6-니트로페닐)우레아; 1-아미디노-3-(2-에틸페닐)우레아; 1-아미디노-3-(2,4-디메틸-6-메톡시페닐)우레아; 및 1-아미디노-3-(2-메틸-4-메톡시-6-클로로페닐)우레아가 포함된다.
W가 화학식 XII(c)인 경우에, 바람직한 화합물에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, m-클로로페닐아미디노우레아, p-클로로페닐아미디노우레아, 3,4-디클로로페닐아미디노우레아, m-브로모페닐아미디노우레아, p-브로모페닐아미디노우레아, 3,4-디브로모-페닐아미디노우레아, 3-클로로-4-브로모페닐아미디노우레아, 3-브로모-4-클로로페닐아미디노우레아, 3-클로로-4-플루오로페닐아미디노우레아, 3-브로모-4-플루오로페닐아미디노우레아, 3-플루오로-4-클로로페닐아미디노우레아, 2,6-디메틸페닐아미디노우레아, 2,6-디에틸페닐아미디노우레아, 2-메틸-6-에틸페닐아미디노우레아, 2-메틸-6-메톡시페닐아미디노우레아, 2-메틸-6-에톡시페닐아미디노우레아, 2-에틸-6-메톡시페닐아미디노우레아, 2-에틸-6-에톡시페닐아미디노우레아, 3,4-디메톡시페닐아미디노우레아, 3,4-디하이드록시페닐아미디노우레아, 3,4,5-트리메톡시페닐아미디노우레아 및 3,4,5-트리하이드록시페닐아미디노우레아가 포함된다.
(ii) 화학식 XII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에서, W가 화학식 XII(b)인 경우에, n이 1 내지 3, 바람직하게는 1이면;
독립적으로 선택되고 동일하거나 상이한, R2, R6및 R3은 (a) 수소, (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬 및 (c) 할로겐으로 부터 선택되지만, 단 R2및 R6은 동시에 수소가 아니고, R4및 R5중의 하나는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 할로겐이며, 다른 하나는 화학식 -NR8R7(여기서, R8및 R7은 동일하거나 상이하며, (a) 수소, (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (c) 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐, (d) 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시카보닐, (e) 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐, (f) 탄소수 6 내지 12의 아릴카보닐, (g) 탄소수 3 내지 7의 하이드록시알콕시카보닐, (h) R8및 R7이 함께 (1) -(CH2)p-(여기서, p는 4 또는 5이다) 또는 (2) -(CH2)mCO-(여기서, m은 3 또는 4이다)를 형성함, 및 (i) 탄소수 2 내지 7의 할로알킬카보닐(여기서, n은 1 내지 3의 정수이다)이다.
W가 화학식 XII(b)인 화학식 XII의 화합물 중에서, 2-{(2-메틸-3-아미노페닐)아미노]-1-피롤린, 디하이드로클로라이드, 2-{(2-메틸-3-아세트아미도페닐)아미노]-1-피롤린, 하이드로클로라이드 및 2-{(2-메틸-3-(에톡시카보닐아미노)페닐)아미노]-1-피롤린, 하이드로클로라이드가 바람직하다.
본 발명에서 관심있는 화학식 I의 화합물에는 또한, 하기 화학식 XIII의 2-치환된-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(참조: 미국 특허 제4,125,531호)이 있다.
상기 화학식 XIII에서,
R2는 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬렌이고;
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 아릴 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 헤테로아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예: 산소, 황 또는 질소 원자)를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며, 바람직하게는 할로, 할로 알킬, 바람직하게는 할로 저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸, 하이드록시, 알킬, 알킬옥시, 아미노설포닐, 알킬카보닐, 니트로, 아미노, 아미노카보닐; 할로, 할로 저급 알킬 및 알킬로 부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐카보닐, 및 할로, 할로 알킬 및 알킬로 부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 티에닐(여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄형이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬이다)에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
R4는 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬(여기서, 사이클로알킬의 탄소수는 3 내지 6이고, 알킬의 탄소수는 1 내지 3이다) 및 탄소수 4 내지 7의 사이클로알케닐로 부터 선택된다. 화학식 XIII의 화합물 중에서, 2-(2,2-디페닐펜틸)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 2-(2,2-디페닐헥실)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 2-(2,2-디페닐프로필)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 2-(2,2-디페닐옥틸)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 및 2-(2,2-디페닐헵틸)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄이 바람직하다.
본 발명에서 제공되는 통각과민을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위하여 관심있는 다른 화합물에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, N-{(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시-페닐아세트아미드, N-{(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-하이드록시-페닐아세트아미드, N-{(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드, N-{(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시-페닐아세트아미드, N-{(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-하이드록시-페닐아세트아미드 및 N-{(3-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드와 다른 당해 화합물을 포함한, 특정 페닐아세트아미드 유도체(참조: 미국 특허 제5,242,944호)가 포함된다.
또한, 이로써 제한되는 것은 아니지만, d,l-3-하이드록시-7-옥소-N-메틸모르피난, l-3-하이드록시-7-옥소-N-메틸모르피난, d,l-3-하이드록시-7-옥소모르피난, l-3-하이드록시-7-옥소모르피난, d,l-3-하이드록시-7-옥소-N-메틸이소모르피난, l-3-하이드록시-7-옥소-N-메틸이소모르피난, d,l-3-하이드록시-7-옥소이소모르피난, l-3-하이드록시-7-옥소이소모르피난 및 이의 4급 암모늄염과 다른 당해 화합물을 포함한 3-하이드록시-7-옥소모르피난 및 3-하이드록시-7-옥소이소모르피난을 포함한, 3-하이드록시-7-옥소모르피난 및 3-하이드록시-7-옥소이소모르피난(참조: 미국 특허 제4,277,605호)에 흥미가 있다.
본 발명에 사용하기 위한 다른 아편양 제제 화합물에는 엔케팔린 동족체(예: 메트케파미드 H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe-N(Me)Met-NH2(참조예: 미국 특허 제4,430,327호; Burkhartet al.(1982)Peptides 3:869-871; Fredericksonet al.(1991)Science 211:603-605), [D-Thr2,Δ3-Pro5]-엔케팔린아미드, 및 혈액 뇌 배리어를 통과하지 못하거나, 지사 활성에 대하여 최소한의 CNS 효과를 나타내도록 고안된 다른 동족체(예: 혈액 뇌 배리어를 통과하지 못하는, H-Tyr-D-Nva-Phe-Orn-NH2, H-Tyr-D-Nle-Phe-Orn-NH2, H-Tyr-D-Arg-Phe-A2bu-NH2, H-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2및 H-Lys-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2)(참조: 미국 특허 제5,312,899호; Gesellchenet al.(1981)Pept.: Synth., Struct., Funct., Proc. Am. Pept. Symp., 7th,; Richet al.(Eds), Pierce Chem. Co., Rockford, III, pp.621-62)가 있다.
위이 모든 화합물 중에서, 화학식 I의 화합물이 현재 바람직하다. 화학식 II 내지 IV의 화합물이 보다 바람직하며, 다음의 화합물 또는 이의 N-옥사이드나, 약제학적으로 활성인 이의 산 부가염이 특히 바람직하다: 1-[4-(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디노)-2,2-디페닐부티릴]피페리딘; 4-{4-[4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리디노]-2,2-디페닐부티릴}모르폴린; 1-{4-[4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리디노]-2,2-디페닐부틸}피페리딘; 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드(로페르아미드); 4-(3,4-디클로로페닐)-N,N-디에틸-4-하이드록시-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-브로모페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 1-{4-[4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리디노]-2,2-디페닐부티릴}피롤리딘 및 4-(p-클로로페닐)-N-에틸-4-하이드록시-N-메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드.
디펜옥실레이트는 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 디페녹시 [1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실산]이 사용된다.
본 발명에서 제공되는 화합물 중에서, 로페르아미드, [4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드] 및 이의 염, 수화물, N-옥사이드와 대사물질(바람직하게는 글루쿠로나이드), 특히 하이드로클로라이드 염이 현재 가장 바람직하다. 로페르아미드의 구조는 다음과 같다:
다음 화학식의 로페르아미드의 N-옥사이드(참조예: 미국 특허 제4,824,853호) 또는 이의 다른 유도체가 또한 바람직하다.
로페르아미드와 이의 유도체 및 동족체와 위에서 기술한 화합물[화학식 I 내지 XIII의 화합물, 기술한 다른 화합물 및 위에서 정의한 바와 같은 독특한 통각과민 활성을 갖고, CNS 활성이 결여된 특정 화합물을 포함함]은 이들의 혈액 뇌 배리어를 통과하지 못하는 능력 또는 실질적인 능력에 의하여, 안전하고 남용 잠재력 없는 국소 또는 국부 말초 통각과민 치료제로서 작용한다. 로페르아미드에 대한 이러한 발견(참조예: Jaffeet al.(1980)Clin. Pharmacol. Ther.80:812-819)은 지사제로서 10년 이상 동안 사용됨으로써 입증되고 있다.
다른 특히 바람직한 화합물에는 로페르아미드 동족체, 특히 로페르아미드와 유사한 활성을 갖는, 위의 화학식 II의 화합물[참조예: 미국 특허 제3,714,159호 및 미국 특허 제3,884,916호, 이는 화합물의 CNS 활성(꼬리 이탈 검정시 측정하는 경우에) 및 B/A 비에 대한 데이터를 제시하고 있다]이 포함된다.
B. 말초 통각과민 치료제로서 사용하기 위한 화합물의 확인
일반적으로, 하기에 기술되는 랜덜-셀리토 법 및 예시된 방법은 시험된 화합물의 말초 통각과민 치료 활성을 분석하는데 바람직하다. 통각과민 치료 활성을 평가하는 방법 중에서 가장 바람직한 것은 문헌(참조: Niemegeerset al.(1974)Drug Res. 24:1633-1636)에 기술된 것이다.
1. CNS 효과 시험(예: 꼬리 이탈 시험; Tail Withdrawal Test)에서의 ED50값[B]에 대한 지사 활성에 대한 시험(예: 캐스터 유 시험)에서의 ED50값[A]의 비 [C]의 평가
본 방법 및 조성물에 사용하고자 하는 제제는 지사제로서의 이들의 활성 및이들의 CNS 효과의 결여에 의해 확인할 수 있다. 특히, 선택된 화합물은 하기에서 논의되거나 예시되는 표준 모델에서 통각과민 치료 활성을 나타내고, 바람직하게는 (a) 표준 검정에서 측정하는 경우에, 이들 활성[B/A]의 비가 실질적으로 디펜옥실레이트의 해당 활성 비 보다 크거나 또는, 동일[적어도 동일하고, 보다 바람직하게는 약 2배 이상 더 크다]하거나, (b) CNS 활성을 측정하는 검정에서 화합물의 활성이 실질적으로 디펜옥실레이트 보다 적다[2배 이상, 바람직하게는 3배 이상].
2. 통각과민 치료 활성의 평가
본 발명에서 사용하기 위한 제제는 통각과민 치료 특성을 평가하는 표준 검정을 사용하여 확인할 수 있다. 특별한 제제의 통각과민 치료 특성은 임상적으로 관련이 있는 통각과민 모델, 특히 조직 염증의 동물 모델을 사용하여 평가할 수 있다(참조예: Ferreiraet al.(1979)Prostaglandins 73:191-200; Abbottet al.(1988)Eur. J. Pharmacol. 152:92-100; Levineet al.(1989)Neuroscience 32:571-575; Steinet al.(1989)J. Pharmacol. Exp. Ther. 248:1269-1275; Porrecaet al. (1984)J. Pharmacol. Exp. Ther. 230:341-348; Steinet al.(1993)Anesth. Analg.76:182-191). 예를 들면, 래트의 뒷발에 제제(예: 프로스타글란딘)를 다리끝 내로 주사하여 통각과민 증상을 나타내는 국부 염증 반응을 일으킨다. 이 모델에서, 염증이 있는 조직에 나타나는 압박 등의 중복되는 자극에 대한 동물의 반응 잠재력을 측정한다. 이와 달리, 거동 반응을 유발하는데 필요한 압박량을 측정한다.
다른 모델에는, 자극제(예: 아세트산, 프로스타글란딘, 카라게난, 사멸된 마이코박테리아, 포르말린 또는 브라디키닌)를 복강내 투여하여 통각과민이 몸부림에 의해 입증되는 염증 반응을 유발하고, 자극제의 투여에 따르는 복부 수축(뒤틀림)의 수와 같은 거동 변화를 측정한다.
당해 분야의 전문가에게 공지된 적절한 시험관내 또는 생체내 시험(본 발명에서는 생체내 시험이 바람직하다)을 전신 아편양 제제 활성을 평가하는데 사용할 수 있다. 래트의 핫 플레이트 검정 및 래트의 꼬리 이탈 검정이 통상적인 검정이다.
(a) 염증이 있는 무릎 관절 통각과민 모델 및 염증이 있는 무릎 관절의 압박에 대한 혈압 반응
관절의 염증은 종종 통각과민[정상적인 굴곡 작용 및 확장 도중과 가벼운 무해한 압박의 적용 도중의 동통] 및/또는 지속성 동통[지속되는 동통; Schaibleet al.(1993)Pain 55:5-54]과 관련이 있다. 무릎 관절 염증의 진행 도중에, 일련의 과정이 유발되는 것으로 밝혀졌으며, 이는 다음을 포함한다: (i) 관절에서 염증 매개체의 합성 및 방출, (ii) 구심성 섬유로 부터 관절강에 신경 펩타이드의 방출 및 (iii) 그룹 II, III, IV 감각 섬유로 부터 주요 구심성 유출물의 증가(참조: Schaibleet al.(1993)Pain 55:5-54]. 이러한 캐스케이드의 중요한 결과는 강도가 낮은 자극에 대한 작고 가벼운 수초화 및 무수초화 반응의 증가이다. 이 방법에서, 말초 신경을 자극하는 염증이 있는 조직은 다른 무해한 자극에 대해 과민한 반응, 즉 통각과민 상태를 일으킬 수 있다. 따라서, 무릎 관절의 염증은 자발적인 구심성 활성의 증가, 관절의 굴곡 작용 및 확장과 함께 지나친 방출의 발생(참조: Schaibleet al.(1985)J. Neurophysiol. 54:1109-1122] 및 동통 관련 자율 반응의 신호(참조: Sataet al.(1984)Neurosci. Lett. 52:55-60)를 유발시킨다.
카올린 및 카라게난의 혼합물을 무릎 관절에 주사하면 실험적인 관절염이 유도된다. 하기에 예시한 바와 같이, 이러한 처리는 관절 용적 및 주변의 확실한 증가를 특징으로 한다. 마취하지 않은 래트에서, 이들 관절의 변화는 중량 증가를 피하려는 경향을 수반하며, 이는 통각과민의 존재를 나타내는 것이다. 전기 생리학적 연구에 따라, 이러한 급성 관절염의 발병 도중에, 극심한 관절 변형에 대해서만 통상 반응하는 C 및 Aδ 단위는 가벼운 운동에 의해서 활성화된다(참조; Schaibleet al.(1985)J. Neurophysiol.54:1109-1122). 척수의 깊은 배면각에 무릎 관절 수용 영역을 갖는 척수 뉴론은 관절에 급성 염증이 있는 과흥분성의 확실한 발병을 나타낸다(참조: Neugebaueret al.(1993)J. Neurosci.70:1365-1377). 그룹 III 및 IV 섬유의 이러한 감작화는 래트의 무릎 관절 압박증 모델에서 통각과민이 발병되는 동안의 시간에 상당히 일치하는 시간 경과인, 카올린 및 카라게난을 무릎 관절에 주사한 지 2 내지 3시간 후에 관찰된다.
이들 관찰로 부터, 척수 뉴론 및 관절의 주요 구심성 섬유는 감작화되어, 이러한 관절염 상태에서 관찰되는 통각과민을 나타낼 수 있음을 알 수 있다. 자율신경 반응을 일으키는 이러한 구심성 인풋(input)은 통상 국부 염증 상태에 의해 발생되는 자극에 의해 활성화되는 구심성으로 부터의 인풋 처리와 통상 관련이 있다. 위에서 언급한 염증이 있는 무릎 관절 메카니즘 이외에, 혈압(BP) 변화가 또한 골격 근육에 위치한 수용체로 부터의 구심성 신경 활성에 의해 반사적으로 유발될 수 있다(참조: Williamsonet al.(1994)J. Physiol. 475;351-357). 이러한 반응은 근육내 압력의 변화 및 압박되는 근육질의 양에 따라 좌우된다. 그러나, 이러한 특별한 기계적 반사는 동통 반응과는 무관하는 작용하는 것으로 여겨지며, 정상적인 좌측 무릎 관절의 커프 팽창이 BP에 영향을 주지 않는 경우에, 예시된 실험에서 주요하지 않는 역할을 하는 것으로 여겨진다. 어떤 경우에, 관절낭으로 부터 카라게난의 과잉 유출로 주위 조직이 마찬가지로 염증이 생기도록 할 수 있다. C 및 Aδ 단위의 감작화가 카라게난에 의한 침투에 의해 래트의 비복근에서 관찰된다(참조: Handwerkeret al.(1991)Pain and inflammation, Proceeding of the VIth World Congress on Pain, Bondet al.eds, Elsevier Science Publishers BV, pp. 59-70). 이러한 점을 고려할 때, 염증이 있는 무릎 관절의 압박은 유해한 자극을 유발하고, 이는 또한 BP를 증가시키는 교감 반응을 활성화한다.
하기의 실시예에 기술되는 바와 같이, 무릎의 국부 염증은 다른 무해한 자극이 혈압(BP) 및 심박동수의 증가를 포함하는, 압도적인 자율 반응을 유발하는 상태를 유도한다(참조예: Sataet al.(1984)Neurosci. Lett. 52:55-60). 이와 달리, 염증이 있는 무릎으로 부터의 신경 과잉 유출을 기록한다(참조예: Neugebaueret al.(1993)J. Neurosci. 70;1365-1377).
국소 투여에 의한 손상된 피부에서의 자발적인 방출을 측정하는 시험관내 시험이 또한 사용될 수 있다(참조예: Andreevet al.(1994)Neurosci.58:793-798).
(b) 기니아 피그 회장 검정(시험관내)
분리된 기니아 피그 회장에서 화합물의 아편양 제제 활성에 대해 시험한다(참조예: Jameset al.(1987)Pharmacol Exp. Ther. 240:138-144에 제시된 변형이 있는 Kosterlitzet al.(1968)Br. J. Pharmacol. 33:266-276; 미국 특허 제5,387,688호). 수컷 하틀리 기니아 피그를 경추 탈구에 의해 죽인 후에 말단 회장을 제거한다. 분리된 회장을 세척하여, 95% 산소 및 5% 이산화탄소 혼합물로 산소화시키고, 37 ℃로 유지한 크렙스-헨젤라이드 완충액(Krebs-Henseleit buffer)[(millimolar):NaCl, 118.1; KCl, 4.15; CaCl2, 2.5; MgSO4, 1.2; KH2PO4, 1.23; NaHCO3, 25.5 및 글루코즈, 11.1]에 넣는다. 세척한 회장을 단편(약 2.0 내지 2.5 ㎝)으로 절단하고, 백금 환 전극에 설치한다. 그 다음에, 회장 단편을 온도 조절된, 산소화된 크렙스-헨젤라이트 완충액을 함유하는 조직욕 10 ㎖에 넣는다.
회장 단편은 초최대 전압에서 0.1 ㎐로 0.5 밀리초 동안 자극하여 수축을 유도한다. 시험 화합물의 아편양 제제 활성은 전기적으로 유발된 수축의 억제로서 입증된다. 각각의 시험 화합물에 대한 누적되지 않은 농도-효과 커브는 기니아 피그의 회장에서 수축을 억제하는 화합물의 능력을 평가하기 위하여 수행한다.
농도-효과 커브를 완성한 후에, 날록손을 조직욕에 가하여 화합물 유도된 수축의 억제가 역전되는 지를 분석한다. 날록손에 의한 억제의 길항작용으로 화합물의 억제 효과가 아편양 제제 수용체를 통하여 매개됨이 확인된다. 검정 결과는 IC50값(최대 반응의 50%를 유발하는 농도)으로서 표현한다.
(c) 랜달-셀리토 시험(Randall-Selitto Test)
이 검정의 수많은 변환 및 예시가 당해 분야의 전문가에게 공지되어 있다(참조: Randallet al.(1957)Arch. Int. Pharmacodyn. 111:409-419; 미국 특허 제5,434,292호, 미국 특허 제5,369,131호, 미국 특허 제5,345,943호, 미국 특허 제5,242,944호, 미국 특허 제5,109,135호, 하기의 실시예 참조).
이 방법에서는, 동통 역치가 염증의 부재하에 및/또는 시험 화합물의 부재하에 동일하거나 대등한 동물과 같은 대조용에 비하여, 통각과민을 나타내는 실험용 동물의 발, 통상 염증이 있는 발에 적용하는 경우에, 비상 반응(몸부림)을 유도하는데 필요한 압력(㎜Hg)의 양으로서 측정된다. 에어 라인으로 부터의 공기압을 니들 밸브를 통하여 T관에 의해 연결된 압력 게이지로의 실린지로 공급한다. 시린지는 피스톤과 함께 하부로 설치하며, 여기에는 짧은 소총탄형 나무 말뚝을 연결한다. 초당 명시되는 속도의 ㎜Hg에서 목재 팁을 통하여 래트의 발 끝 표면으로 압력을 가한다. 말단점은 래트가 몸부림을 치기 시작하는 때에 이르는 것을 말한다.
통상적으로, 챨스 리버 스프라그-다우리(Charles River Sprague-Dawley) 종 또는 다른 실험실용 계통의 알비노 래트(120 내지 170 g)와 같은, 래트가 사용된다. 통각과민(염증)은 양조 효모의 20% 현탁액 0.1 ㎖를 래트 뒷발의 다리 끝 표면에 주사하여 생성한다. 역치는 원터(Winter) 및 플래타커(Flataker)의 문헌(참조: (1965)J. Pharm. Exp. Ther. 148:373)에 기술된 변형된 장치를 사용하여 측정할 수 있다. 동통 역치는 압력을 발에 가하는 경우에, 원하는 반응(날카롭게 들리는 쥐 울음 소리 및/또는 몸부림)을 유도하는데 필요한 압력(㎜Hg)으로서 측정된다. 에어 라인(또는 바이스와 같은 다른 공급원)으로 부터의 공기압은 니들 밸브를 통하여 20㎖의 유리 시린지 및 압력 게이지로 공급한다. 선택된 속도로 압력을 래트의 발에 적용시킨다. 시험할 제제 화합물은 통상 효모를 주사한 지 2시간 후에 투여하며, 역치 반응을 분석한다. 이들 결과를 대조용 그룹, 통상 효모 처리한 염수 대조용 그룹으로 부터 수득한 결과와 비교한다. 진통 활성은 반응의 억제%로 측정한다:
(d) 프로인트(Freund) 보조제에 의해 유도된 통각과민이 있는 래트에서의 꼬리-핀치 또는 꼬리 클립 시험
건조된 마이코박테리움 부티리쿰(Mycobacterium butyricum)[MI, Detroit 소재의 디프코 래보래토리즈(Difco Laboratories)로 부터 입수 가능한 것]을 모르타르로 분쇄하고, 액체 파라핀에 현탁시킨 다음, 오토클레이브에서 멸균시켜, 중량이 120 내지 170 g인 스프라그-다우리 래트와 같은, 래트의 꼬리의 원위 부근에 주사(0.1 ㎖ 중의 0.5 ㎎, 피하)한다. 주사한 지 수시간 내에, 상기와 같이 처리한 동물은 꼬리에 가해진 압력에 대해 과민성(통각과민)을 나타내며, 통상 주사한지 18 내지 24시간 후에, 통각과민의 완화에 있어서의 화합물의 효과를 시험하기 위한 모델로서 사용할 수 있다(참조예: 미국 특허 제5,242,944호). 꼬리의 과민성은 가벼운 압력(사람의 손가락을 사용함)을 주사된 부위에 가하여 검사할 수 있다. 이러한 가벼운 누름 또는 "꼬리 핀치(tail pinch)"는 동물로 부터 "울음 소리(squeak)"를 유도한다. 5회의 이러한 자극을 통상 4초 간격으로 가한다. 동물이 5회의 시도 동안에 1회 미만의 소리를 지르는 경우에는, 통각과민이 없는 것으로서 기록하며, 0의 등급으로서 나타낸다. 1회 이상의 소리를 지르는 경우에는, 동물은 통각과민이 있는 것으로서 기록하고, 1의 등급으로서 표시한다. 이 시험은 시험 화합물의 투여 전 및 후에 실시하여 화합물이 통각과민을 완화시키는 활성을 갖는 지의 여부를 확인한다. 이 활성은 전체 등급을 시험한 동물의 수로 나누고(%를 원하는 경우에는, 100을 곱한다), 이 수를 시험 화합물의 투여 전 및 투여한 지 약 2시간 후의 경우와 비교하여 정량화할 수 있다.
(e) 열적 방법 - 꼬리 이탈 검정(Tail withdrawal assay)
통상, 열적 방법은 무통각증을 평가하는데 사용된다. 그러나, 이들은 염증이 있는 조직이 사용되는 경우에는, 통각과민을 평가하기 위하여 사용될 수 있다. 또한, 시험이 반복적으로 수행되어 염증을 유발하는 경우에, 측정된 반응은 통각과민성 부분을 포함한다.
이들 방법 중의 가장 간단한 형태는 울페(Woolfe) 및 맥도널드(McDonalds)에 의해 본래 기술된 핫 플레이트 기술(참조: Woolfeet al.(1944)J. Pharmacol. Exptl. Therap. 80:300)이다. 본래, 이 방법은 아래에 램프가 있는 아연판을 사용한다. 이후의 변형에서는, 열원으로서 전기 램프 및 열전도용 구리판을 사용한다(참조: Eddyet al.(1953)J. Pharmacol. Exptl. Therap. 107:385). 불안감의 첫 번째 신호는 대개 실험 동물이 앉으려고 하고, 앞발을 핥으려는 시도로서 나타난다. 이는 소정의 상태하에서 역치의 표시로서 간주된다. 약물 처리되지 않은 동물의 댄싱 및 점프는 참을 수 없는 동통의 표시로서 간주되는 반면에, 약물 처리된 동물은 보다 통상적으로 뒷발을 이탈하여, 뒷발을 이들의 배에 가까이 유지하려고 한다.
와이어 기술에서는, 석면판의 내부에 감겨진 와이어로 부터 열을 적용한다. 동물의 꼬리는 판에 만들어진 채널에 놔둔다(참조: Daviset al.(1946)J. Pharmacol. 1:255). 또 다른 열적 방법은 동물 꼬리의 끝에 초점이 맞춰진 전조등으로 부터 방출되는 빛을 사용한다(참조: D'Amouret al.(1941)J. Pharmacol. Exptl. Therap. 72:74). 이 방법은 열의 적용과 꼬리를 가볍게 치는 것 사이의 시간을 측정함으로써, "꼬리 가볍게 치기(tail flick)" 방법으로서 불리우고 있다. 다른 열적 방법은 렌즈와 동물 사이에 입구 및 셔터가 위치해 있는 플렉시 유리 차페물에 의해 보호된 동물의 허리에 초점이 맞춰진 백열 전구를 사용한다. 셔터가 개방되면 타이머가 개시되며, 동물이 반응하면 셔터가 닫히고, 타이머는 정지된다(참조: Ercoliet al.(1945)J. Pharmacol. Exptl. Therap. 84:301). 이 방법은 강도가 가감 저항기에 의해 변할 수 있는 입사광을 적용한다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 꼬리 이탈 방법은 래트 꼬리 이탈 반사 모델(참조: D'Amouret al.(1941)Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79로 부터 변형됨; 참조예: Games (1982)Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 320:205-216; 미국 특허 제5,387,688호, 미국 특허 제3,714,159호 및 미국 특허 제5,112,596호). 수컷 스프라그-다우리 래트를 마취시키고, 대퇴 정맥 캐뉼라를 주입시킨 다음, 밤새 회복되도록 한다. 회복 후에, 시험 화합물은 캐뉼라를 통하여 정맥내 투여하고, 꼬리 이탈 잠재력의 효과를 측정한다.
꼬리 이탈 잠재력은 꼬리를 방사성 열원에 노출시킨 후에, 래트에 의한 꼬리 움직임 까지의 시간으로서 측정한다. 열원은 15초 후에 62 ℃의 온도에 도달하도록 보정한다. 대조용 동물(아편양 제제의 부재)의 꼬리 이탈 잠재력은 6 내지 8초이다. 아편양 제제 활성을 나타내는 시험 화합물은 약제의 부재하에 보여진 것 이상으로 꼬리 이탈 잠재력이 연장된다. 최대 15초의 잠재력 차단(cut-off)으로 조직 손상을 방지한다. 검정은 공지된 아편양 제제를 표준물로서 사용하여 입증한다. 이들 연구 결과는 최대 잠재력(15초)과 기준 잠재력(6 내지 8초) 사이의 차의 1/2인 꼬리 이탈 잠재력을 유발하는 용량으로서 계산된, ED50농도값으로서 나타낸다. ED50값은 통상 화합물의 ㎎/체중 ㎏으로서 나타낸다. 작용의 지속 시간은 약제 투여에 대한 반응으로 증가된 후에, 꼬리 이탈 반응이 기준값으로 회복되는데 필요한 시간(분)으로서 정의한다. 작용의 지속 시간은 15초(최대)의 꼬리 이탈 잠재력을 유발하는 최저 용량에서 측정한다.
(f) 다른 기계적 방법(참조: 위에서 기술한 랜달-셀리토 법)
랜달-셀리토 법외의, 이들 방법은 일반적으로 무통각증의 1차적인 선별을 위하여 사용된다. 다양한 방법으로 선택된 외과용 칼날이 가장 원초적인 이들 방법에 사용되어 동통 반응을 유발한다. 날은 경사진 집게로 적용하며, 동통을 유도하는데 필요한 압력의 양은 실험용 동물에서 울음 소리를 내기 위하여 필요한 단계의 수로서 나타낸다. 핀셋의 날에 의해 실행되는 압력은 또한, 핀셋의 손잡이 사이에 동력계를 놓음으로써 측정한다. 동맥 클램프 또는 클립이 핀셋 대신에 또한 사용된다. 사람에 있어서, 기계적 압력은 뼈 구조물에 대하여 적용하거나, 내부에 풍선을 도입시켜 팽창시킴으로써 장관 또는 식도 등에서의 내장 동통을 유도하여 적용시킨다. 동통을 유발하는데 필요한 압력의 양은 압력계를 사용하여 측정할 수 있지만, 대상 자체는 동통의 정도를 보고하기 위한 것이다.
3. 지사 활성에 대한 시험
(a) 래트에서의 캐스터 유 시험(참조예: Niemegeerset al.(1972)Arzneim Forsch 22:516-518; 미국 특허 제4,867,979호, 미국 특허 제4,990,521호, 미국 특허 제4,824,853호)
래트를 밤새 단식시킨다. 각각의 동물을 원하는 용량의 시험할 화합물로 정맥내 처리한다. 1시간 후에, 동물에게 캐스터 유 1 ㎖를 경구 투여한다. 각각의 동물은 개별 케이지에 놔두어야 하며, 캐스터 유를 처리한 지 약 2시간 후에, 각각의 동물에 대한 설사의 존재 또는 부재를 평가한다. ED50값은 설사가 시험 동물의 50%에서 존재하지 않는 용량(㎎/㎏)으로서 결정한다.
예를 들면, 어린 암컷 위스타르 래트(체중:230 내지 250 g)를 밤새 단식시키고, 아침에 각각의 동물에 시험할 화합물을 용량 수준으로 경구 처리한다. 1시간 후에, 동물에게 캐스터 유 1 ㎖를 경구 투여한다. 각각의 동물은 개별 케이지에 놔둔다. 캐스터 유 처리 후에 상이한 선택된 시간 간격에서(예: 1, 2, 3, 4, 6 및 8시간), 설사의 존재 또는 부재를 주시한다. 500 마리의 대조용 동물 중 95% 이상에서, 캐스터 유 처리한 지 1시간 후에 심한 설사가 관찰되었다. 이러한 모두 또는 전부 아님(all or none)의 기준을 사용하여, 캐스터 유 처리한 지 1시간 후에 설사가 관찰되지 않는다면, 시험 화합물에 의해 현저한 양성 효과가 유발된 것이다. 약제당 최소 5개의 용량 수준을 사용하며, 각각의 용량 수준은 10개의 상이한 날에 대하여 10 마리의 래트에 대해 주어진다. ED50값, 즉 화합물(예: 화학식 II의 화합물)에 대한 당해 효과가 동물의 50%에서 관찰되는 용량 수준은 일반적으로 약 0.01 내지 약 10 ㎎/㎏의 범위이다.
(b) 마우스에서의 캐스터 유 시험(참조예: 미국 특허 제4,326,075호)
마우스 그룹에 시험 화합물을 경구 투여하고, 1/2 시간 후에, 모든 마우스에 캐스터 유 0.3 ㎖를 투여한다. 캐스터 유 투여한 지 3시간 후에, 모든 마우스에 대한 설사를 체크하며, 설사로 부터 마우스의 50%를 보호하는 시험 화합물의 용량은 ED50용량이다.
(c) 피마자 유 시험(참조예: 미국 특허 제4,990,521호)
암컷 위스타르 래트 또는 다른 실험실용 계통 등의 래트를 밤새 단식시킨다. 각각의 동물에 용량 수준의 시험 화합물을 경구 처리한다. 1시간 후에, 통상 피마자 유 1 ㎖를 경구 투여한다. 각각의 동물을 개별 케이지에 놔두고, 피마자 유 처리한 지 1시간 후에, 설사의 존재 또는 부재를 주시한다. ED50값은 설사가 시험 동물의 50%에서 존재하지 않는 용량(㎎/㎏)으로서 결정한다.
(d) 마우스에서의 PGE2유도된 설사의 길항작용
지사 활성은 마우스에서 PGE2유도된 설사의 길항제로서의 화합물의 효과를 평가함으로써 결정할 수 있다(참조예: Dajaniet al.(1975)European Jour. Pharmacol. 34:105-113 및 Dajaniet al.(1977)J. Pharmacol. Exp. Ther. 203:512-526; 미국 특허 제4,870,084호). 이 방법은 15분 이내에 다른 처리하지 않은 마우스에서 설사를 확실히 유도한다. 설사를 유발하지 않는, 시험 제제로 예비 처리한 동물은 시험 제제에 의해 보호되는 것으로 여겨진다. 시험 제제의 변비 효과는 "모두 또는 전부 아님" 반응으로서 측정하고, 설사는 모양이 좋은 덩어리이고 단단하며 비교적 건조한 정상적인 배설물과는 매우 상이한, 물같고 형태가 없는 대변으로서 정의된다.
챨스 리버 CD-1 종의 알비노 마우스와 같은, 표준 실험실용 마우스를 사용한다. 이들은 통상 그룹으로 케이지에 둔다. 시험하는 경우에, 동물의 중량 범위는 20 내지 25 g이다. 펠릿화된 래트의 먹이는 시험하기 18시간 전까지 적절량 공급하며, 시험하기 18시간 전에 먹이를 중단한다. 동물의 중량을 재고, 확인을 위하여 표시한다. 5 마리의 동물을 통상 각각의 약제 처리 그룹에 사용하며, 대조용 그룹과 비교한다. 중량이 20 내지 25 g인 마우스를 그룹 케이지에 가두고, 시험 전 밤새 단식시킨다. 물은 가능하다. 동물에게 시험 약제 처리한 지 1시간 후에, PGE2(5% ETOH 중의 0.32 ㎎/㎏, 복강내)를 투여하고, 즉시, 예를 들면, 투명한 아크릴 박스에 개별적으로 놔둔다. 박스 바닥의 일회용 판지 시트를 모두 또는 전부 아님의 기준에 따라, 설사에 대해 15분이 경과할 즈음에 체크한다.
위에서 상세히 논의된 바와 같이, 본 발명의 발명 및 조성물에 사용하기 위한 적절한 통각과민 치료 화합물의 확인에는 표준 화합물(디펜옥실레이트)의 B/A 비에 대한 시험 화합물의 B/A 비를 비교하는 것이 포함된다. 당해 분야의 전문가는 알 수 있는 바와 같이, 디펜옥실레이트의 B/A 비에 대한 시험 화합물의 B/A 비의 비교시 정확도를 가장 확실히 하기 위하여, 시험 화합물 및 디펜옥실레이트는 실질적으로 동일한 조건하에서 평가해야 한다.
C. 생체내 사용하기 위한 조성물의 제형 및 사용 방법
하나 이상의 통각과민 치료 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 유효 농도로, 국소 또는 국부 투여용으로 적절한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합한다. 화합물은 처리할 통각과민 상태를 감소시키는데 효과적인 양으로 포함된다. 조성물에서 활성 화합물의 농도는 당해 분야의 전문가에게 공지된 다른 요인 뿐만 아니라, 흡수, 불활성화, 활성 화합물의 방출률, 용량 스케쥴 및 투여량에 따라 좌우된다. 일반적으로, 용량은 설사를 위하여 경구 또는 직장내 투여되는 경우나, 호흡 질환의 치료를 위하여 투여되는 경우에 전달되는 양 보다 통상 약 5 내지 10배 이상 높고, 경우에 따라, 경험적으로 결정할 수 있다.
본 발명에서 제공되는 화합물의 투여 및 방법에 적절한 약제학적 담체 또는 비히클에는 특별한 투여 형태에 적합한 것으로 당해 분야의 전문가에게 공지된 담체가 포함된다. 또한, 화합물은 조성물 중의 유일한 약제학적 활성 성분으로서 제형화되거나, 다른 활성 성분과 혼합될 수 있다.
통상, 치료학적 유효량은 약 0.1 내지 약 50중량%, 또는 그 이상의 농도 및 본 발명의 범위의 모든 조합 및 서브 조합을 함유하도록 제형화된다. 바람직하게는, 조성물은 활성 화합물 또는 화합물(들)을 약 0.1 내지 약 50%, 예를 들면, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41 또는 40%의 농도로 함유하도록 제형화되며, 약 0.1% 이상, 예를 들면, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5% 내지 약 40% 미만, 예를 들면, 약 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31 또는 30%의 농도가 보다 바람직하다. 보다 더 바람직한 양태에 있어서, 조성물은 약 0.5 내지 약 30% 미만, 예를 들면, 약 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 또는 20%를 함유하며, 약 0.5% 보다 큰 농도, 예를 들면, 약 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1% 내지 약 20% 미만, 예를 들면, 약 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 또는 10%의 농도가 훨씬 더 바람직하다. 보다 더 바람직한 양태에 있어서, 조성물은 약 1% 보다 큰 농도, 예를 들면, 약 2% 내지 약 10% 미만, 예를 들면, 약 9 또는 8%를 함유하며, 약 2% 보다 큰 농도, 예를 들면, 약 3 또는 4% 내지 약 8% 미만, 예를 들면, 약 7 또는 6%가 보다 더 바람직하다. 특히 바람직한 양태에 있어서, 활성제는 약 5%의 농도로 존재한다. 모든 양태에 있어서, 양은 처리된 조직으로 실제 전달되는 활성 성분의 양에 있어서의 차를 보충하도록 조절할 수 있다.
활성 성분은 한 번에 투여되거나, 시간 간격으로 투여되는 수많은 작은 용량으로 세분될 수 있다. 정밀한 용량 및 처리의 지속 시간은 처리되는 조직의 함수이며, 공지된 시험 방법을 사용하여 경험적으로 결정하거나, 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로 부터 외삽법에 의해 결정할 수 있음을 알 수 있다. 농도 및 용량값은 처리되는 개개의 연령에 따라 또한 변할 수 있음을 주시해야 한다. 특별한 대상의 경우에, 특정 용량 범위는 개개의 요구 및 조성물을 투여하는 또는 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라, 시간이 경과함에 따라 조절해야 하고, 본 발명에 제시된 농도 범위는 단지 예시적인 것으로, 청구된 조성물의 범위 또는 수행을 제한하고자 하는 것은 아님을 또한 알 수 있다.
화합물은 미분화되거나 다른 적절한 형태로 현탁시키거나, 유도체화하여 보다 가용성인 활성 생성물을 생성하거나, 프로드러그를 생성하거나, 화합물이 프로드러그인 경우에는, 활성 형태를 사용할 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도하는 투여 형태 및 선택된 담체 또는 비히클 중의 화합물의 용해도를 포함한, 다수의 요인에 따라 좌우된다. 유효 농도는 통각과민 상태를 완화시키기에 충분한 것이며, 경험적으로 결정할 수 있다.
화합물은 통상, 0.001중량% 또는, 1중량% 초과, 50중량% 이하, 또는 그 이상의 농도로 포함된다(본 발명에서는, 농도가 로페르아미드에 대해 제시되며, 다른 화합물의 경우에는, 농도가 로페르아미드에 비하여 통각과민 치료제로서의 이들의 상대적인 효능에 따라 보다 커지거나 작아질 수 있다). 농도는 일반적으로, 지사제로서의 화합물의 전신 투여에 대한 농도 보다 크다. 바람직한 농도는 0.01 내지 약 25중량%이고, 보다 바람직하게는 1 내지 25중량%이며, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 약 10중량%이고, 가장 바람직하게는 1중량% 초과, 약 5중량% 이하이다. 수성 현탁액 및 조성물은 1% 이상을 함유한다.
생성된 혼합물은 액제, 현탁제 또는 에멀젼 등일 수 있고, 크림제, 겔 제, 연고, 에멀젼, 액제, 엘릭시르제, 로션, 현탁제, 팅크제, 페이스트, 발포제, 에어로졸, 세척제(irrigation), 분무제, 좌제, 붕대 또는 국소나 국부 투여에 적절한 다른 제형으로서 제형화된다.
본 발명에서 의도하는 투여 경로는 국소 또는 국부 투여이며, 조성물은 각각의 투여 경로에 적절한 방법으로 제형화된다. 바람직한 투여 형태에는 피부, 눈 또는 점막에 대한 국소 투여 및, 관절내 주사와 같은 관절에 대한 국부 투여가 포함된다. 따라서, 통상의 비히클은 신체 표면에 대한 약제학적 또는 향장용 적용이나, 국부 주사에 적합한 것이다. 본 발명에서 제공되는 조성물은 환자 신체의 다양한 부위에 국소 또는 국부 투여할 수 있다. 위에서 알 수 있는 바와 같이, 국소 투여는 접하기 쉬운 신체 표면[예: 피부(외주피 또는 커버링)] 및 점막(점액 생성, 분비 및/또는 함유 표면)의 조직에 대한 투여를 의미하고자 한다. 따라서, 본 발명에서 사용된 바와 같이, 국소 투여는 본 조성물 중의 활성 화합물의 전신 전달 및/또는 전신 투여가 없거나 거의 없는 투여를 의미한다. 점막 표면의 예에는 눈, 입(예: 입술, 혀, 잇몸, 볼, 혀밑 및 구개), 후두, 식도, 기관지, 콧구멍, 질 및 직장/항문의 점막 표면이 포함되며, 일부 양태에서는, 입, 후두, 식도, 질 및 직장/항문의 점막 표면이 바람직하고, 다른 양태에서는, 입, 후두, 식도, 기관지, 콧구멍, 질 및 직장/항문의 점막 표면이 바람직하며, 또 다른 양태에서는, 질 및 직장/항문의 점막 표면이 바람직하다. 위에서 알 수 있는 바와 같이, 국부 적용은, 예를 들면, 관절, 연질 조직 부위(예: 근육, 힘줄, 인대, 안구내 또는 다른 몸의 내부 부위) 등의 신체의 이산된 내부 부위, 또는 신체의 다른 내부 부위에 적용함을 포함한다. 따라서, 본 발명에서 사용된 바와 같이, 국부 적용은 본 발명의 조성물의 활성 제제가 실질적으로 전신 전달되고/되거나 전신 투여되지 않는 적용을 의미한다. 또한, 국부 적용은 신체의 이산된 부위, 즉 다양한 큰 신체의 공동(예: 복강 및/또는 흉막강)이 아닌 부위에 적용함을 의미하고자 한다.
본 발명에서 제공되는 화합물의 투여에 적합한 약제학적 및 향장용 담체 또는 비히클에는 특별한 투여 형태에 적합한 것으로 당해 분야의 전문가에게 공지된 담체가 포함된다. 또한, 화합물은 조성물 중의 유일한 약제학적 활성 성분으로서 제형화되거나, 다른 활성 성분과 혼합될 수 있다. 활성 화합물은 치료할 개체에 대한 심각한 독성 효과의 부재하에 치료학적으로 유용한 효과(즉, 통각과민의 예방 또는 완화)를 나타내기에 충분한 양으로 담체에 포함된다. 유효 농도는 본 발명에서 기술되는 동물 모델을 포함한, 시험관내 및 생체내 시스템을 사용하여 화합물을 시험함으로써 경험적으로 결정할 수 있다.
국소 투여의 경우에, 화합물은 겔 제, 크림제, 로션, 고형제, 액제 또는 현탁제나, 에어로졸의 형태인 조성물로 제형화할 수 있다. 사람의 피부를 치료하기 위한 조성물은 무독성이고 피부학적으로 허용되거나, 점막 투여에 적합한 것으로 당해 분야에 공지된 크림제, 연고, 로션, 겔 제, 액제 또는 고형 기제나 비히클 중에, 본 발명에서 기술된 바와 같이 선택된 하나 이상의 화합물, 바람직하게는 위에서 정의한 화학식 I의 화합물 중의 하나를, 약 0.1 내지 80중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 50중량%, 또는 그 이상의 유효 농도 범위에서 통각과민 치료 유효량으로 함유하는 국소 투여용으로 제형화된다. 수성 현탁액은 바람직하게는 약 1% 초과, 보다 바람직하게는 2%의 농도로 제형화된다.
조성물을 제형화하기 위하여, 화합물의 중량 분획을 선택된 비히클에 통각과민 상태를 경감 또는 완화시킬 수 있도록 하는 유효 농도로 용해시키거나, 현탁시키거나, 분산시키거나, 달리 혼합한다. 일반적으로, 피부의 수화를 돕는 점활약 또는 윤활성 비히클이 피부를 건조하게 하는 휘발성 비히클(예: 에탄올) 보다 바람직하다. 사람의 피부에 사용하기 위한 조성물을 제조하는데 적합한 기제 또는 비히클의 예로는 와셀린, 와셀린 + 휘발성 실리콘, 라놀린, 차가운 크림(USP) 및 친수성 연고(USP)가 있다.
허용가능한 비히클의 선택은 투여 형태 및 치료할 조직에 의해 주로 결정된다. 일반적으로 말해서, 국소 및/또는 국부 투여용 조성물의 특성은 조성물이 투여되는 신체의 특별한 표면 및/또는 부위 뿐만 아니라, 치료할 특별한 상태에 대해서 적절한 비히클(들)을 선택함으로써 결정될 수 있다. 적절한 비히클은 본 발명의 기술면에서, 과도한 실험없이도 당해 분야의 통상의 전문가가 선택할 수 있다.
일반적으로, 본 발명에서 제공되는 조성물은 바람직하게는 특정의 바람직하고 유용한 특성을 갖도록 제형화된다. 이와 관련하여, 조성물은 바람직하게는 원하는 효능을 제공한다. 본 발명의 조성물의 국소 및/또는 국부 투여(이들 용어는 본 발명에서 정의한 바와 같음)에 있어서, 바람직한 효능은, 예를 들면, 활성 성분(예: 화학식 I의 화합물)이 피부 및/또는 조직으로 침투되어 실질적으로 원하는 통각과민 치료적 동통 경감을 제공하기 위한 통각과민 부위에 도달함을 포함한다. 본 조성물의 효능은, 예를 들면, 중추 아편제 진통제를 사용하여 성취되는 것과 대략 동일할 수 있다. 그러나, 본 발명에서 상세히 논의되는 바와 같이, 본 조성물에 의해 성취되는 효능은 바람직하게는, 예를 들면, 호흡성 울증, 진정 및 변비를 포함한, 중추 아편제와 통상 관련된 바람직하지 못한 효과없이도 수득된다.
본 발명에서 기술되는 조성물은 또한 바람직하게는, 투여 부위(들)에 근접한 피부 또는 다른 조직에 대해 자극을 주지 않고/않거나, 민감하지 않다. 또한, 본 발명에서 제공되는 조성물은 바람직하게는 활성 성분의 지효성 전달을 제공함으로써, 연장된 시간에 걸쳐, 바람직하게는 약 6시간 이상, 보다 바람직하게는 약 12시간 이상 및 보다 더 바람직하게는 약 24시간 이상(또는 약 하루) 동안을 포함한, 시간이 경과함에 따라 통각과민 치료 효능을 제공한다. 이들 조성물은 바람직하게는 환자에게 적용될 수 있는 다른 국소 및/또는 국부 치료와 양립되거나, 또는 이와 동시에, 조성물이 본 발명에 기술된 방법에 따라 환자에게 투여된다. 이러한 부가의 국소 또는 국부 치료에는, 예를 들면, 2도 및/또는 3도 화상으로 고생하는 환자와 관련하여 사용될 수 있는 국소 치료가 포함된다. 또한, 본 조성물은 바람직하게는 생리학적으로 혼화성인데, 즉 본 조성물은 바람직하게는 실질적으로 등장성이고/이거나, 약 중성의 pH를 갖는다. 본 발명에 기술된 조성물은 바람직하게는 국소 및/또는 국부로 용이하게 투여된다. 특히, 조성물은 바람직하게는 거의 유체이므로 투여가 용이하지만, 또한 유출되지 않고 투여 부위에 잔류하게 된다. 조성물은 또한 바람직하게는 피부 및/또는 조직(원하는 경우에)으로 부터의 세정 및 제거를 용이하게 하기 위하여 물로 세척할 수 있다. 위에서 기술한 것 이외에, 본 발명에 기술된 조성물의 다른 바람직하고 유용한 특성은 일단 본 기술을 알고 있는 당해 분야의 전문가라면 알 수 있을 것이다.
약제학적 및 피부학적으로 허용되는 적절한 국소 투여용 비히클에는 로션제, 크림제, 액제, 겔 제 및 테이프 등을 포함한, 사용하기 적합한 것이 포함된다. 일반적으로, 비히클은 본래 유기 물질이거나 수성 에멀젼이고, 비히클에 미분화되거나, 분산되거나, 현탁되거나 용해될 수 있는, 선택된 화합물 또는 화합물들을 가질 수 있다. 비히클은 약제학적으로 허용되는 점활약, 락트산, 암모늄 락테이트 및 우레아를 포함한 습윤제, 피부 침투 증진제, 착색제, 향, 유화제, 농후화제 및 용매을 포함한다.
수성 비히클을 포함하는 본 발명의 바람직한 양태와 관련하여, 비히클은 또한 바람직하게는 인산염(H3PO4)을 함유한다. 이러한 인산염에는 일염기성 염(MH2PO4), 이염기성 염(M2HPO4) 및 삼염기성 염(M3PO4)[여기서, M은 금속성 원소, 예를 들면, 알칼리 금속(예: 나트륨(Na) 또는 칼륨(K)) 또는 알칼리 토 금속(예: 마그네슘(Mg) 또는 칼슘(Ca))이다]이 포함된다. 바람직하게는, 조성물은 두 개 이상의 인산의 일염기성, 이염기성 및 삼염기성 염을 함유한다. 보다 바람직하게는, 조성물은 인산의 일염기성 및 이염기성 염을 함유한다. 조성물에 사용되는 인산의 염 또는 염들의 농도는, 예를 들면, 선택되는 특별한 염, 조성물의 다른 성분, 조성물의 형태(예: 에멀젼, 현탁액, 크림 및/또는 로션) 및 국소 또는 국부적 용도를 포함한 의도하는 용도에 따라 변하고 좌우될 것이다.
인산의 일염기성 및 이염기성 염을 함유하는 조성물을 포함한 바람직한 양태에 있어서, 조성물은 바람직하게는 0 초과 내지 약 10중량%(조성물의 전체 중량을 기준으로 함)의 인산의 일염기성 염을 함유하며, 0 초과 내지 약 5중량%가 보다 바람직하다. 보다 더 바람직하게는, 조성물은 약 0.1 내지 약 0.5중량%의 인산의 일염기성 염을 함유하며, 약 0.2중량%가 보다 더 바람직하다. 또한, 바람직한 양태에 있어서, 조성물은 0 초과 내지 약 10중량%(조성물의 전체 중량을 기준으로 함)의 인산의 이염기성 염을 함유하며, 약 0.1 내지 약 5중량%가 보다 바람직하다. 보다 더 바람직하게는, 조성물은 약 1 내지 약 2중량%의 인산의 이염기성 염을 함유하며, 약 1.3중량%가 보다 더 바람직하다.
위에서 알 수 있는 바와 같이, 조성물은 인산의 삼염기성 염을 또한 함유할 수 있다. 이들 양태에 있어서, 조성물은 0 초과 내지 약 10중량%(조성물의 전체 중량을 기준으로 함)의 인산의 이염기성 염을 함유하며, 0 초과 내지 약 5중량%가 보다 바람직하다. 보다 바람직하게는, 조성물은 약 0.1 내지 약 1중량%의 인산의 삼염기성 염을 함유하며, 약 0.6중량%가 보다 더 바람직하다.
또한, 수성 비히클을 포함하는 양태를 포함한, 바람직한 특정 양태에 있어서, 조성물은 또한 둘 이상의 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물인, 글리콜을 함유할 수 있다. 조성물에 사용하기에 특히 바람직한 글리콜은 프로필렌 글리콜이다. 이들 바람직한 양태에 있어서, 글리콜은 바람직하게는 조성물에 이의 전체 중량을 기준으로 하여, 0 초과 내지 약 5중량%의 농도로 포함된다. 보다 바람직하게는, 조성물은 약 0.1 내지 약 5중량% 미만의 글리콜을 함유하며, 약 0.5 내지 약 2중량%가 보다 더 바람직하다. 또한 보다 바람직하게는, 조성물은 약 1중량%의 글리콜을 함유한다.
경우에 따라, 본 발명에서 하기 및 그 밖의 다른 곳에 기술된 바와 같은, 다른 제형의 변환을 또한 사용할 수 있다.
관절내 투여와 같은, 국부적인 내부 투여를 위하여, 화합물은 바람직하게는 등장성 완충 염수와 같은 수성 매질 중의 액제 또는 현탁제로서 제형화되거나, 내부 투여에 사용하기 위한 생체 적합성 지지체 또는 생체 접착제와 혼합된다.
1. 로션
예를 들면, 현탁제, 분산제 또는 에멀젼의 형태일 수 있는 로션은 바람직하게는 유효 농도의 하나 이상의 화합물을 함유한다. 유효 농도는 바람직하게는 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 통각과민 치료량, 통상 약 0.1 내지 50중량% 또는 그 이상의 농도로 전달하는 것이 효과적이다. 로션은 또한 1 내지 50중량%, 바람직하게는 3 내지 15중량%의 점활약을 함유하며, 나머지는 물, 적절한 완충액, C2또는 C3알콜 또는, 물 또는 완충액과 알콜의 혼합물이다. 사람의 피부에 적용하기에 적절한 것으로서 당해 분야의 전문가에게 공지된 점활약이 사용될 수 있다. 이들에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 다음이 포함된다:
(a) 광유, 와셀린, 파라핀, 카제인, 오조케라이트, 미세결정성 왁스, 폴리에틸렌 및 퍼하이드로스쿠알렌을 포함한, 탄화수소 유 및 왁스.
(b) 디메틸폴리실옥산, 메틸페닐폴리실옥산, 수용성 및 알콜 가용성 실리콘-글리콘 공중합체를 포함한, 실리콘 유.
(c) 식물성, 동물성 및 해양 공급원으로 부터 유도된 것을 포함한, 트리글리세라이드 지방 및 오일. 이들의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 캐스터 유, 홍화유, 목면씨 유, 옥수수유, 올리브 유, 대구 간유, 알몬드 유, 아보카도 유, 야자유, 참기름 및 대두유가 포함된다.
(d) 아세토글리세라이드 에스테르(예: 아세틸화 모노글리세라이드).
(e) 에톡시화 글리세라이드(예: 에톡시화 글리세릴 모노스테아레이트).
(f) 탄소수 10 내지 20인 지방산의 알킬 에스테르. 지방산의 메틸, 이소프로필 및 부틸 에스테르가 본 발명에서 유용하다. 이들의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 헥실 라우레이트, 이소헥실 라우레이트, 이소헥실 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소데실 올레에이트, 헥사데실 스테아레이트, 데실 스테아레이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소헥실 아디페이트, 디헥실데실 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트 및 세틸 락테이트가 포함된다.
(g) 탄소수 10 내지 20인 지방산의 알케닐 에스테르. 이의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 올레일 미리스테이트, 올레일 스테아레이트 및 올레일 올레에이트가 포함된다.
(h) 탄소수 9 내지 22의 지방산. 적절한 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 펠라곤산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 하이드록시스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리시놀레산, 아라키돈산, 베헨산 및 에루크산이 포함된다.
(i) 탄소수 10 내지 22의 지방 알콜. 그 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 헥사데실 알콜, 스테아릴 알콜, 이소스테아릴 알콜, 하이드록시스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 리시놀레일 알콜, 베헤닐 알콜, 에루실 알콜 및 2-옥틸 도데실 알콜이 포함된다.
(j) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 1 내지 50개의 에틸렌 옥사이드 그룹 또는 1 내지 50개의 프로필렌 옥사이드 그룹이나, 이들의 혼합물이 결합되어 있는, 라우릴, 세틸, 스테아릴, 이소스테아릴, 올레일 및 콜레스테롤 알콜과 같은, 탄소수 10 내지 20의 에톡시화 지방 알콜을 포함하는 지방 알콜 에테르.
(k) 에톡시화 지방 알콜의 지방산 에스테르와 같은, 에테르-에스테르.
(l) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 라놀린, 라놀린 유, 라놀린 왁스, 라놀린 알콜, 라놀린 지방산, 이소프로필 라놀레이트, 에톡시화 라놀린, 에톡시화 라놀린 알콜, 에톡시화 콜레스테롤, 프로폭시화 라놀린 알콜, 아세틸화 라놀린, 아세틸화 라놀린 알콜, 라놀린 알콜 리놀레이트, 라놀린 알콜 리시놀레이트, 라놀린 알콜 리시놀레이트의 아세테이트, 에톡시화 알콜-에스테르의 아세테이트, 라놀린의 가수소 분해, 에톡시화 수소화 라놀린, 에톡시화 소르비톨 라놀린 및 액체와 반고체 라놀린 흡수 기재를 포함한, 라놀린 및 유도체.
(m) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜(분자량 2000-4000), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에톡시화 글리세롤, 프로폭시화 글리세롤, 소르비톨, 에톡시화 소르비톨, 하이드록시프로필 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜(분자량 200-6000), 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 350, 550, 750, 2000, 5000, 폴리(에틸렌 옥사이드) 단독 중합체(분자량 100,000-5,000,000), 폴리알킬렌 글리콜 및 유도체, 헥실렌 글리콜(2-메틸-2,4-펜탄디올), 1,3-부틸렌 글리콜, 1,2,6-헥산트리올, 에토헥사디올 USP (2-에틸-1,3-헥산디올), C15-C18비시날 글리콜 및 트리메틸올프로판의 폴리옥시프로필렌 유도체를 포함한, 다가 알콜 및 폴리에테르 유도체.
(n) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 에틸렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜(분자량 200-6000), 모노- 및 디-지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리프로필렌 글리콜 2000 모노올레에이트, 폴리프로필렌 글리콜 2000 모노스테아레이트, 에톡시화 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세릴 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리글리세롤 폴리-지방산 에스테르, 에톡시화 글리세릴 모노스테아레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 디스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 폴리올 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함한, 다가 알콜 에스테르.
(o) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 밀랍, 경랍, 미리스틸 미리스테이트 및 스테아릴 스테아레이트와, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 에테르-에스테르의 혼합물을 형성하는 에틸렌 옥사이드 함량이 변하는 밀랍과 에톡시화 소르비톨의 반응 생성물인, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 밀랍을 포함한, 밀랍 유도체를 포함하는, 왁스 에스테르.
(p) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 카나우바 및 칸델릴라 왁스를 포함한, 식물성 왁스.
(q) 레시틴 및 유도체와 같은, 인지질.
(r) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 지방산 에스테르를 포함한, 스테롤.
(s) 지방산 아미드, 에톡시화 지방산 아미드 및 고체 지방산 알칸올아미드와 같은, 아미드.
로션은 바람직하게는 1 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 2 내지 5중량%의 유화제를 추가로 함유한다. 유화제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성일 수 있다. 만족스러운 비이온성 유화제의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 탄소수 10 내지 20의 지방 알콜, 2 내지 20 mole의 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드와 축합된 탄소수 10 내지 20의 지방 알콜, 2 내지 20 mole의 에틸렌 옥사이드와 축합된 알킬 쇄의 탄소수가 6 내지 12인 알킬 페놀, 에틸렌 옥사이드의 모노- 및 디-지방산 에스테르, 지방산 잔기의 탄소수가 10 내지 20인 에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜, 분자량이 200 내지 6000인 폴리에틸렌 글리콜, 분자량이 200 내지 3000인 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 소르비탄, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 및 친수성 왁스 에스테르가 포함된다. 적절한 음이온성 유화제로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 지방산 잔기의 탄소수가 10 내지 20인, 지방산 비누(예: 나트륨, 칼륨 및 트리에탄올아민 비누)가 포함된다. 다른 적절한 음이온성 유화제로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 금속 암모늄 또는 치환된 암모늄 알킬 설페이트, 알킬 아릴설포네이트 및 알킬 잔기의 탄소수가 10 내지 30인 알킬 에톡시 에테르 설포네이트가 포함된다. 알킬 에톡시 에테르 설포네이트는 1 내지 50개의 에틸렌 옥사이드 단위를 함유한다. 만족스러운 양이온성 유화제에는 4급 암모늄, 모르폴리늄 및 피리디늄 화합물이 있다. 앞의 패러그랩에서 기술한 점활약은 또한 유화 특성을 갖는다. 당해 점활약을 함유하는 로션을 제형화하는 경우에, 조성물에 포함될 수 있음에도 불구하고, 부가의 유화제가 필요치 않다.
로션의 밸런스는 물, C2또는 C3알콜, 또는 물과 알콜의 혼합물이다. 로션은 모든 성분들을 간단히 함께 혼합하여 제형화한다. 바람직하게는, 로페르아미드와 같은 화합물을 혼합물에 용해시키거나, 현탁시키거나, 또는 달리 균일하게 분산시킨다.
로션의 다른 통상적인 성분을 포함할 수 있다. 이러한 부가제 중의 하나는 조성물의 1 내지 10중량%의 수준인 농후화제이다. 적절한 농후화제의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 가교 결합된 카복시폴리메틸렌 중합체, 에틸 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 트라가칸트 고무, 카라야 고무, 크산탄 고무 및 벤토나이트, 하이드록시에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필 셀룰로즈가 포함된다.
2. 크림제
크림제는 치료할 조직에 통각과민 치료 유효량의 화합물을 전달하기에 효과적인 농도, 통상 약 0.1%, 바람직하게는 1% 초과 내지 50%, 바람직하게는 약 3 내지 50%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 15%의 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 함유한다. 크림제는 또한 5 내지 50%, 바람직하게는 10 내지 25%의 점활약을 함유하며, 나머지는 물 또는 다른 적절한 무독성 담체(예: 등장성 완충액)이다. 로션에 대해 위에서 기술한 바와 같은, 점활약은 또한 크림제 조성물에 사용될 수 있다. 크림제는 또한, 위에서 기술한 바와 같은 적절한 유화제를 함유할 수 있다. 유화제는 3 내지 50%, 바람직하게는 5 내지 20%의 수준으로 조성물에 포함된다.
3. 국소 및 국부 투여용 액제 및 현탁제
액제는 하나 이상의 화합물을 통각과민 치료량을 전달하기에 효과적인 양으로, 통상 약 0.1 내지 50중량%, 바람직하게는 적어도 1중량% 이상, 보다 바람직하게는 2중량% 이상의 본 발명에서 제공되는 화합물을 하나 이상 함유하도록 제형화된다. 나머지는 물, 적절한 유기 용매 또는 다른 적절한 용매 또는 완충액이다. 용매 또는 용매 시스템의 일부로서 유용한 적절한 유기 물질은 다음과 같다: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(분자량 200-6000), 폴리프로필렌 글리콜(분자량 425-2025), 글리세린, 소르비톨 에스테르, 1,2,6-헥산트리올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸 타트레이트, 부탄디올 및 이들의 혼합물. 이러한 용매 시스템은 또한 물을 함유할 수 있다.
국부 적용에 사용하기 위한 액제 또는 현탁제에는 다음의 성분 중의 하나가 포함될 수 있다: 멸균 희석제(예: 주사 용수, 식염수, 불휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매); 살균제[예: 벤질 알콜 및 알킬 파라벤(예: 메틸 파라벤)]; 산화 방지제(예: 아스코르브산 및 아황산나트륨); 킬레이트화제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)); 완충액(예: 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트); 및 삼투 조절용 제제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로즈). 액체 제제는 유리, 플라스틱 또는 다른 적절한 재료로 부터 제조된, 앰풀, 일회용 주사기 또는 다용량 바이알에 포함될 수 있다. 적절한 담체는 생리학적 염수 또는 포스페이트 완충 염수(PBS)를 포함할 수 있으며, 현탁제 및 액제는 농후화제 및 가용화제(예: 글루코즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 이들의 혼합물)를 함유할 수 있다. 리포좀 현탁제는 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
액제 또는 현탁제로서 제형화되는 이들 조성물은 피부에 적용하거나, 에어로졸 또는 발포제로서 제형화하여 분무로서 피부에 적용시킬 수 있다. 에어로졸 조성물은 통상 25 내지 80중량%, 바람직하게는 30 내지 50중량%의 적절한 추진제를 함유한다. 이러한 추진제의 예로는 염소화, 플루오르화 및 클로로플루오르화된 저분자량 탄화수소가 있다. 아산화질소, 이산화탄소, 부탄 및 프로판이 또한 추진제 가스로서 사용된다. 이들 추진제는 용기의 내용물을 추진시키기에 적절한 양 및 압력으로 당해 분야에 알려진 것과 같이 사용된다.
적절하게 제조된 액제 및 현탁제는 또한 눈 및 점막에 국소 적용될 수 있다. 액제, 특히 안과용으로 사용되는 것은 적절한 염과 함께, 바람직하게는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 약 0.1%, 바람직하게는 1% 초과 내지 50% 이하, 또는 그 이상의 농도로 함유하는, pH가 약 5 내지 7인 0.01 내지 10% 등장액으로서 제형화될 수 있다. 적절한 안과용 액제가 공지(참조예: 미국 특허 제5,116,868호, 이는 통상적인 안과용 세척액 및 국소 적용용 액제의 조성물을 기술하고 있다)되어 있다. pH 약 7.4로 조절된 이러한 액제는, 예를 들면, 90 내지 100mM의 염화나트륨, 4 내지 6mM의 이염기성 인산칼륨, 4 내지 6mM의 이염기성 인산나트륨, 8 내지 12mM의 나트륨 시트레이트, 0.5 내지 1.5mM의 염화마그네슘, 1.5 내지 2.5mM의 염화칼슘, 15 내지 25mM의 나트륨 아세테이트, 10 내지 20mM의 D,L-나트륨 β-하이드록시부티레이트 및 5 내지 5.5mM의 글루코즈를 함유한다.
활성 물질은 또한 원하는 작용에 손상을 주지 않는 다른 활성 물질 또는, 점탄성 물질을 포함한, 원하는 작용을 보충하는 물질과 혼합할 수 있는데, 이러한 점탄성 물질에는 헤알론(HEALON)[고분자량(분자량 약 3백만) 분획의 나트륨 히알루로네이트; 제조원: Pharmacia, Inc.; 참조예: 미국 특허 제5,292,362호, 제5,282,851호, 제5,273,056호, 제5,229,127호, 제4,517,295호 및 제4,328,803호]이라는 상표명으로 시판되는 히알루론산, 비스코트(VISCOAT)[1H,1H,2H,2H-헵타데카플루오로데실메타크릴레이트와 같은, 불소 함유 (메트)아크릴레이트; 참조예: 미국 특허 제5,278,126호, 제5,273,751호 및 제5,214,080호; 제조원: Alcon Surgical, Inc.], 오르콜론(ORCOLON)[참조예: 미국 특허 제5,273,056호; 제조원: Optical Radiation Corporation], 메틸 셀룰로즈, 메틸 히알루로네이트, 폴리아크릴아미드 및 폴리메타크릴아미드(참조예: 미국 특허 제5,273,751호)가 있다. 점탄성 물질은 일반적으로 약 0.5 내지 5.0중량%, 바람직하게는 1 내지 3중량% 범위의 양인 콘쥬게이트 물질로 존재하며, 처리할 조직을 피복시켜 보호하는 작용을 한다. 조성물은 또한 메틸렌 불루 또는 다른 불활성 염료와 같은, 염료를 포함함으로써, 조성물이 눈으로 주입되거나, 수술 도중에 수술 부위와 접촉되는 경우에 알 수 있도록 할 수 있다.
4. 겔 제
겔 조성물은 적절한 농후화제를 앞서 기술한 액제 또는 현탁제 조성물에 간단히 혼합함으로써 제형화할 수 있다. 적절한 농후화제의 예는 로션과 관련하여 이미 기술하였다.
겔화 조성물은 하나 이상의 통각과민 치료제를 유효량, 통상 약 0.1 내지 50중량% 또는 그 이상의 하나 이상의 본 발명에서 제공되는 화합물; 5 내지 75중량%, 바람직하게는 10 내지 50중량%의 앞서 기술한 바와 같은 유기 용매; 및 0.5 내지 20중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%의 농후화제를 함유하며, 나머지는 물이나, 다른 수성 또는 비수성 담체(예: 유기 액체) 또는 담체 혼합물이다.
5. 고형 제제
고체 형태의 조성물은 입술 또는 신체의 다른 부위에 적용하기 위한 스틱 형 조성물로서 제형화할 수 있다. 이러한 조성물은 유효량의 하나 이상의 본 발명에서 제공되는 조성물을 함유한다. 그 양은 통상 통각과민 치료량을 전달하기에 유효한 양으로, 통상 본 발명에서 제공되는 하나 이상 화합물인 경우에, 약 0.1 내지 50중량%, 또는 그 이상의 농도이다. 고체는 또한 약 40 내지 98%, 바람직하게는 약 50 내지 90%의 앞서 기술한 점활약을 함유한다. 이 조성물은 1 내지 20%, 바람직하게는 5 내지 15%의 적절한 농후화제 및, 경우에 따라, 유화제 및 물 또는 완충제를 추가로 함유할 수 있다. 로션과 관련하여 앞서 기술한 농후화제는 고체 형태의 조성물에서 적절히 사용된다.
바람직한 안정성, 향 또는 색상이나, 다른 바람직한 특성(예: 태양의 화학 방사선으로 부터 보호)을 피부에 적용하기 위한 조성물에 제공하는 것으로 당해 분야에 공지된, 알킬 파라벤(예: 메틸 파라벤 및 에틸 파라벤)을 포함하는 방부제, 향료 및 염료 등과 같은 다른 성분은 당해 국소 적용을 위한 조성물에 또한 사용될 수 있다.
6. 부가 성분
다른 활성 성분에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 항생제, 항비루스제, 살진균제, 스테로이드 및 비스테로이드계 소염제를 포함한 소염제, 혈관 수축제(예: 에피네프린), 마취제 및 이들의 혼합물이 포함된다. 이러한 부가 성분은 추가로 이의 염을 포함한, 다음의 화합물 중의 하나를 포함한다:
a. 항균제
아믹카신, 아프라마이신, 아르벡카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디벡카신, 디하이드로스트렙토마이신, 포르티마이신(들), 프라디오마이신, 겐타마이신, 이스파마이신, 칸나마이신, 마이크로노마이신, 네오마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 네틸마이신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 스트렙토니코지드 및 토브라마이신과 같은, 아미노글리코사이드;
아지담페니콜, 클로람페니콜, 클로람페니콜 팔미레이트, 클로람페니콜 판토테네이트, 플로르페니콜 및 티암페니콜과 같은, 암페닐콜;
리파미드, 리파부틴, 리팜핀, 리파마이신 및 리팍시민과 같은, 안사마이신;
β-락탐;
이미페넴과 같은, 카바페넴;
1-카바(데티아) 세팔로스포린, 세파클로, 세팍터, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세픽심, 세프메녹심, 세프메타졸, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세폭시틴, 세프피미졸, 세프프리미드, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프록사딘, 세프설포딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세파세트릴 나트륨, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세팔로틴, 세파피린 나트륨, 세프라딘 및 피브세팔렉신과 같은, 세팔로스포린;
세프부페라존, 세프메타졸, 세프미녹스, 세페탄 및 세폭시틴과 같은, 세파마이신;
아즈트레오남, 카루모남 및 티게모남과 같은, 모노박탐;
플로목세프 및 목소락탐과 같은, 옥사세펨;
아미디노실린, 암디노실린 피복실, 아목시실린, 암피실란, 아팔실린, 아스폭시실린, 아지도실란, 아즐로실란, 바캄피실란, 벤질페니실린산, 벤질페니실린, 카베니실린, 카르페실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 사이클라실린, 디클록사실린, 디페니실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록시실린, 헤타실린, 레남피실린, 메탐피실린, 메티실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페나메실린, 페네타메이트 하이드리도다이드, 페니실린 G 베네타민, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 벤즈하이드릴아민, 페니실린 G 칼슘, 페니실린 G 하이드라바민, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 G 프로카인, 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 하이드라바민, 페니메피사이클린, 페네티실린, 피페라실린, 피바피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 설베니실린, 탈람피실린, 테모실린 및 티카르실린과 같은, 페니실린;
클린다마이신 및 린코마이신과 같은, 린코사미드;
아지트로마이신, 카보마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신(들) 및 유도체, 조사마이신, 로이코마이신, 미데카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리마이신, 로키타마이신, 로사라마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 트롤레안도마이신과 같은, 마크롤리드;
암포마이신, 박시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔두라시딘, 엔비오마이신, 푸사푼진, 그라미시딘(들), 그라미시딘 S, 미카마이신, 폴리믹신, 폴리믹신 β-메탄설폰산, 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테이코플라닌, 티오스트렙톤, 투베르악티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 반코마이신, 비오마이신(들), 버지니아마이신 및 아연 박시트라신과 같은, 폴리펩타이드;
아피사이클린, 아즈트레오남, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린, 콜리스티메테이트, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 엘린다마이신, 린다마이신, 구아메사이클린, 린코마이신, 로라카르베프, 리메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 노보비오신, 옥시테트라사이클린, 페니메피사이클린, 피파사이클린, 롤리테트라사이클린, 산사이클린, 세노사이클린 및 테트라사이클린과 같은, 테트라사이클린 및
사이클로세린, 무피로신, 투베린과 같은 기타.
b. 합성 항균제
브로디모프림, 테트록소프림 및 트리메토프림과 같은, 2,4-디아미노피리미딘;
프랄타돈, 프라졸륨, 니푸라덴, 니푸라텔, 니푸르폴린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진, 니푸르토이놀 및 니트로푸란토인과 같은, 니트로푸란;
아미플록사신, 시녹사신, 시프로플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메퀸, 로메플록사신, 밀록사신, 날리딕산, 노르플록사신, 오플록사신, 옥솔린산, 페플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 테마플록사신 및 토수플록사신과 같은, 퀴놀론 및 이의 동족체;
아세틸 설파메톡시피라진, 아세틸 설피스옥사졸, 아조설파미드, 벤질설파미드, 클로르아민-B, 클로르아민-T, 디클로르아민 T, 포르모설파티아졸, N2-포르밀-설피소미딘, N4-β-D-글루코실설파닐아미드, 마페니드, 4'-(메틸-설파모일)설파닐아닐리드, p-니트로설파티아졸, 노프릴설파미드, 프탈릴설파세타미드, 프탈릴설파티아졸, 살라조설파디미딘, 석시닐설파티아졸, 설파벤즈아미드, 설프아세트아미드, 설파클로르피리다진, 설파크리소이딘, 설파사이틴, 설파디아진, 설파디크라미드, 설파디메톡신, 설파독신, 설파에티돌, 설파구아니딘, 설파구아놀, 설파렌, 설팔록산, 설파메라진, 설파메테르, 설파메타진, 설파메티졸, 설파메토미딘, 설파메톡사졸, 설파메톡시피리다진, 설파메트롤, 설파미도크리소이딘, 설팜옥솔, 설파닐아미드, 설파닐아미도메탄설폰산, 트리에탄올아민 염, 4-설파닐아미도살리실산, N4-설파닐릴설파닐아미드, 설파닐릴우레아, N-설파닐릴-3,4-크실아미드, 설파니트란, 설파페린, 설파페나졸, 설파프록실린, 설파피라진, 설파피리딘, 설파조미졸, 설파시마진, 설파티아졸, 설파티오우레아, 설파톨아미드, 설피소미딘 및 설피스옥사졸과 같은, 설폰아미드;
아세답손, 아세디아설폰, 아세토설폰, 답손, 디아티모설폰, 글루코설폰, 솔라설폰, 석시설폰, 설파닐산, p-설파닐릴벤질아민, p,p'-설포닐디아닐린-N,N'-디갈락토시드, 설폭손 및 티아졸설폰과 같은, 설폰;
벤조일 퍼옥사이드, 클로폭톨, 헥세딘, 마가이닌, 메텐아민, 메텐아민 안하이드로메틸렌-시트레이트, 메텐아민 히푸레이트, 메텐아민 만델레이트, 메텐아민 설포살리실레이트, 니트록솔린, 질산은, 스쿠알라민 및 크시보르놀과 같은, 기타.
c. 살진균제(항생제)
암포테리신-B, 칸디시딘, 데모스타틴, 필리핀, 펀지크로민, 하키마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신과 같은, 폴리엔 및 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 피롤니트린, 시카닌, 투베르시딘 및 비리딘과 같은, 기타.
d. 살진균제(합성)
나프티핀 및 테르비나핀과 같은, 알릴아민;
비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 나이트레이트, 설코나졸 및 티오코나졸과 같은, 이미다졸;
플루코나졸, 이트라코나졸, 테르코나졸과 같은, 트리아졸;
아크리소르신, 아모롤핀, 비펜아민, 브로모살리실클로르아닐리드, 부클로사미드, 클로페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디암타졸, 디하이드로클로라이드, 엑살아미드, 플루시토신, 할레타졸, 헥세티딘, 로플루카반, 니푸라텔, 요오드화칼륨, 프로피오네이트, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 설벤틴, 테노니트로졸, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트, 트리세틴, 우조티온 및 운데실렌산과 같은, 기타.
e. 녹내장 치료제
다피프라족, 디클로르펜아미드, 디피베프린 및 필로카르핀과 같은, 녹내장 치료제.
f. 소염제
알클로메타손, 베타메타손, 클로베타졸, 클로코르트롤론, 덴소나이드, 데속시메트라손, 덱사메타손, 디플로라손, 플루오시놀론, 플루오시노나이드, 플루란드레놀리드, 플루티카손, 플로로메탈론, 할시노나이드, 할로베타졸, 하이드로코르티손, 로테프레드놀, 모메타손, 프레드니카베이트, 프레드니손 및 트리암시놀론과 같은, 코르티코스테로이드;
에토페나메이트, 멕클로페남산, 메파남산, 니플룸산과 같은, 아미노아릴카복실산 유도체;
아세메타신, 암페낙, 신메타신, 클로피락, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로락, 펜클로즈산, 펜티아작, 글루카메타신, 이속세팍, 로나졸락, 메타아진산, 나프록신, 옥사메타신, 프로글루메타신, 설린닥, 티아르아미드 및 톨메틴과 같은, 아릴아세트산 유도체;
부티부펜 및 펜부펜과 같은, 아릴부티르산 유도체;
클리다낙, 케토롤락 및 티노리딘과 같은, 아릴카복실산;
부클록산, 카프로펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 옥사프로진과 같은, 아릴프로피온산 유도체;
플루르비프로펜, 피케토프로펜, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산 및 티아프로펜산과 같은, 페닐알카노산 유도체;
에토돌락과 같은, 피라노카복실산;
메피리졸과 같은, 피라졸;
클로페존, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 페닐 피라졸리디니논, 석시부존 및 티아졸리노부타존과 같은, 피라졸론;
아스피린, 브로모살리게닌, 디플루시날, 펜도살, 글리콜 살리실레이트, 메살라민, 1-나프틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 올살라진 및 살리실아미드, 살살레이트 및 설파살라진과 같은, 살리실산 유도체;
드록시캄, 이속시캄 및 피록시캄과 같은, 티아진카복스아미드;
ε-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, S-아데노실메티오닌, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 아믹세트린, 벤다작, 부콜로메, 카바존, 크로몰린, 디펜피라미드, 디타졸, 하이드록시클로로퀴논, 인도메타신, 케토프로펜 및 이의 활성 대사물질인 6-메톡시-2-나프틸아세트산, 구아이아줄렌, 미코페놀산 및 유도체의 헤테로사이클릭 아미노알킬 에스테르, 나부메톤, 니메설리드, 오르고테인, 옥사세프롤, 옥사졸 유도체, 파라닐린, 피록심, 2-치환된-4,6-디-3급 부틸-s-하이드록시-1,3-피리미딘, 프로쿠아존 및 테니답과 같은, 기타.
g. 방부제
알렉시딘, 암바존, 클로르헥시딘 및 피클록시딘과 같은, 구아니딘;
보르닐 클로라이드, 칼슘 로데이트, 로딘, 로딘 모노클로라이드, 로딘 트리클로라이드, 로도포름, 포비돈-로딘, 차아염소산 나트륨, 나트륨 로데이트, 심클로센, 티몰 로다이드, 트리클로카반, 트리클로산 및 트로클로센 칼륨과 같은, 할로겐/할로겐 화합물;
푸라졸리돈, 2-(메톡시메틸)-5-니트로푸란, 니드록시존, 니푸록심, 니푸르지드 및 니트로푸라존과 같은, 니트로푸란;
아세토메록톨, 클로로크실레놀, 헥사클로로펜, 1-나프틸 살리실레이트, 2,4,6-트리브로모-m-크레졸 및 3',4',5'-트리클로로-살리실아닐리드와 같은, 페놀;
아미노퀴누리드, 클로록신, 클로르퀴날돌, 클록시퀸, 에틸하이드로쿠프레인, 할퀴놀, 하이드라스틴, 8-하이드록스퀴놀린 및 설페이트와 같은, 퀴놀린; 및
붕산, 클로로아조딘, m-크레실 아세테이트, 황산제이구리 및 이치탐몰과 같은, 기타.
h. 항비루스제
2-아세틸-피리딘 5-((2-피리딜아미노)티오카보닐) 티오카보노하이드라존, 아실클로버, 디데옥시아데노신, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 에독수딘, 파미시클로버, 플록수리딘, 간시클로버, 이독수리딘, MADU, 피리디논, 트리플루리딘, 발아실클로버, 비드라빈 및 지도부딘과 같은, 푸린/피리미디논;
아세틸로이신 모노에탄올아민, 아크리딘아민, 알킬이소옥사졸, 아만타딘, 아미디노마이신, 쿠민알데히드 티오세미카브존, 포스카넷 나트륨, 인터페론 α-N3, 케톡살, 리소자임, 메티사존, 모록시딘, 포도필로톡신, 리바비린, 리만타딘, 스탈리마이신, 스타톨론, 티모신, 트로만타딘 및 크세나조산과 같은, 기타.
i. 항히스타민제
클로르사이클리에인 및 독세핀과 같은, 항히스타민제.
j. 혈관 수축제
바람직하게는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 에피네프린, 노르에피네프린, 슈도에페드린, 페닐레프린, 옥시메타졸린, 프로필헥세드린, 나파졸린, 테트라하이드롤로진, 크실로메타존린, 에틸노르에피네프린, 메톡사민, 페닐헥세드린, 메펜테르민, 메타라미놀, 도파민, 디피베프린, 노르페드린 및 시락졸린을 포함한, α-효능제와 같은, 혈관 수축제가 본 발명의 조성물 및 방법에서 유용하게 사용될 수 있다. 이의 사용은 활성인 통각과민 치료제의 전신 전달을 감소시키는 것을 돕는다.
k. 국부 마취제
단독 또는 혼합물인, 디클로닌, 리도카인 및 프릴로카인; 벤조카인, 테트라카인, 부피라카인, 메피바신 및 에티도카인.
예시 조성물은 하기의 실시예에 제시되어 있다. 위의 부가 성분 중의 하나와 본 발명에서 제공되는 화합물의 적절한 혼합물이 또한 사용될 수 있음을 알 수 있다.
D. 조합물 및 키트
화합물 또는 화합물을 함유하는 조성물을 또한 붕대 위에 피복시키거나, 생체 접착제와 혼합하거나, 드레싱에 포함시킬 수 있다. 따라서, 붕대, 생체 접착제, 드레싱 및 다른 이러한 재료와, 본 발명에서 기술한 바와 같이 제형화된 조성물의 조합물이 제공된다. 위에서 제시된 제제를 함유하는 조성물을 또한 포함할 수 있는, 이들 조합물을 함유하는 키트가 또한 제공된다.
E. 제품
본 발명에서 제공되는 화합물 및 조성물은 포장재, 말초 통각과민을 완화시키기에 효과적인 포장재 내의, 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 화합물, 및 화합물, 이의 N-옥사이드, 산, 염 또는 다른 유도체가 통각과민 상태를 치료 및/또는 예방하기 위하여 사용되는 지를 나타내는 라벨을 함유하는 제품으로서 포장될 수 있다.
F. 표시 및 치료 방법
본 발명의 조성물 및 방법은 수많은 염증 상태 및 손상과 관련된 통각과민을 예방 및 치료하고자 하는 것이다. 본 발명에서 제공되는 조성물 및 방법은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 열적 화상, 방사선 화상, 화학적 화상, 햇볕에 탐 및 풍상을 포함한 화상, 예를 들면, 각막 마모를 포함한 찰과상, 타박상, 좌상, 동상, 알러지성, 열 및 접촉성 피부염(예: 덩굴옻나무 및 기저귀 발진)을 포함한 발진, 여드름, 곤충이 무는 것/침, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 당뇨 및 욕창 궤양을 포함한 피부 궤양; 점막염(mucositis), 염증(예: 치근막 염증, 치과교정시 염증, 염증성 결막염, 치질 및 성병 염증), 치은염, 기관지염, 후두염, 목의 통증, 대상포진, 진균성 자극(예: 무좀 및 성기의 가려움), 단순성 포진, 종기, 발바닥 사마귀 또는, 예를 들면, 진균성 및 성적으로 전달되는 질 병변을 포함한, 질 병변과 관련된 다양한 통각과민 상태를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 피부 표면과 관련된 통각과민 상태에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 열적 화상, 방사선 화상, 화학적 화상, 햇볕에 탐 및 풍상을 포함한 화상, 찰과상(예: 각막 마모), 타박상, 좌상, 동상; 알러지성, 열 및 접촉성 피부염(예: 덩굴옻나무 및 기저귀 발진)을 포함한 발진, 여드름, 곤충이 무는 것/침 및 피부 궤양(예: 당뇨 및 욕창 궤양을 포함함)이 포함된다. 입, 후두 및 기관지의 통각과민 상태에는 점막염, 발치후(post-tooth extraction)의 통증, 치근막 염증, 치은염, 치과교정시 염증, 기관지염, 후두염 및 목의 통증이 포함된다. 눈의 통각과민 상태에는 각막 마모, 요골 각막절제술 후의 상태 및 결막염이 포함된다. 직장/항문의 통각과민 상태에는 치질 및 성병 염증이 포함된다. 감염성 제제와 관련된 통각과민 상태에는 대상포진, 진균성 자극(예: 무좀 및 성기의 가려움), 단순성 포진, 종기, 발바닥 사마귀 및 질 병변(진균성 및 성적으로 전달되는 질환과 관련된 병변을 포함함)이 포함된다. 통각과민 상태는 또한, 덩어리 절제술, 외음 절제술, 복강경 검사, 관절 검사, 요골 각막 절제술 및 발치 후에 따른 회복과 같은, 수술 후 회복과 관련될 수 있다.
사람의 피부 및 점막에 사용하기 위한 조성물은 바람직하게는 하루에 일회 이상 또는, 원하는 결과를 성취할 필요가 있는 경우에는, 보다 종종 치료할 피부 부위에 적용할 수 있다. 정밀한 치료 범위는 치료할 개체에 따라 좌우되며, 제형 및, 특히 치료할 개체의 연령에 따라 경험적으로 결정할 수 있음을 알 수 있다. 범위는 실질적으로 유해하거나, 지속적인 바람직하지 못한 부작용이 없이 원하는 통각과민 치료 효과가 성취되는 한 허용가능하다.
사람의 피부를 치료하는 방법은 사람의 피부 치료 또는, 질, 직장, 입, 눈 및 다른 해당 조직을 포함한, 점막 및 다른 신체 표면 조직의 치료에 적합한 조성물을 피부에, 바람직하게는 하루에 한번 이상 적용시킴으로써 수행한다. 조성물은 관절이나 다른 염증이 있는 부위로 주입될 수 있다.
조성물은 붕대, 생체 접착제 및 다른 드레싱과 조합되어, 이들과 함께 신체에 적용될 수 있다.
G. 말초 통각과민 치료제로서 유용한 화합물의 제조 방법
본 발명에서 제공되는 방법 및 조성물에 있어서, 말초 통각과민 치료제로서 유용한 화합물은 본 기술에 비추어, 당해 분야의 전문가가 알 수 있는 표준 유기 합성 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및, 특히 M이 화학식(여기서, m은 2이고, R은 수소이며, Ar1및 Ar2는 페닐이고, R4는 -C(=O)-NR5R6이며, R2는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 약 2의 알킬렌이고, R3은 Ar이며, R7은 하이드록시이다)인 화합물(이후에는, 화학식 IA의 화합물로서 칭한다)은, 예를 들면, 하기에 예시된 반응식 I 및 II에 제시된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
특히, 반응식 I을 참조해 보면, 화학식 IA의 화합물의 합성은 2,2-디페닐-4-하이드록시부티르산 γ-락톤 (1)을 AcOH 중에서 HBr과 개환 반응시켜, 4-브로모-2,2-디페닐-부티르산 (2)을 수득함을 포함할 수 있다. 이어서 (2)를 SOCl2로 처리하고, 중간체 산 클로라이드를 2급 아민과 반응시켜, 상응하는 테트라하이드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴 암모늄 염 (4)를 수득한다. 화학식 (3)의 화합물은 반응 조건하에서 자발적으로 (4)로 재배열된다. 암모늄 염 (4)의 구조는 스펙트럼 데이터 및 이의 반응성으로 부터 입증될 수 있다. 화합물 (4)는 4-아릴-4-피페리디놀 (5)와 상당히 신속히 반응하여, 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
특히, 반응식 II를 참조해 보면, 디메틸(테트라하이드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄 브로마이드 (6a)를 수성 염기로 처리하여 4-하이드록시-N,N-디메틸-2,2-디페닐부티르아미드 (7)을 수득한다. 화합물 (7)은 SOCl2를 사용하여 화합물 (8c)로 전환시킬 수 있다. 불활성 용매 속에서 가온하면, 화합물 (8c)는 서서히 상응하는 암모늄 염 (4)로 재배열된다. 화합물 (8c)와 화합물 (5)가 반응하여 화합물 IA의 화합물이 수득된다.
화학식 IA의 1급 및 2급 부티르아미드 화합물은 화합물 (8a) 및 (8b)를 화학식 (5)의 4-아릴-4-피페리디놀로 치환 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (8a) 및 (8b)는 상응하는 3,3-디페닐-2-이미노테트라하이드로푸란 (9a) 및 (9b)와 HCl의 개환 반응에 의해 합성할 수 있다. (9b)를 Mel로 사급화하여 암모늄 요오다이드 (6b)를 수득하고, (9a)를 LiNH2및 Mel로 알킬화하여 모노메틸화 화합물 (9b)을 수득한다.
화학식 IA의 β- 및 γ-메틸 치환된 화합물은 치환된 (테트라하이드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄 염 (13) 및 (16)과 화학식 (5)의 4-아릴-4-피페리디놀 화합물의 축합 반응에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (12) 및 (16)의 합성은 하기에 예시된 반응식 III 및 IV에 제시되어 있다.
3-시아노-3,3-디페닐이소부티르산 (10)을 SOCl2로 처리한 다음, 중간체 산 클로라이드를 DMF 속에서 NaBH4로 환원시켜, 상응하는 알콜 (11)을 수득한다. (11)의 산 폐환 반응에 의해 테트라하이드로-4-메틸-3,3-디페닐-2-푸란이민 (12)가 수득된다. (12)를 알킬화시킨 다음, 사급화하여 암모늄 요오다이드 (13)를 수득한다. N,N-이치환된 2,2-디페닐아세트아미드 (14)를 크실렌 속에서 NaNH2로 알릴화하여 상응하는 2,2-디페닐-펜텐아미드 (15)를 수득한다. (15)를 AcOH 속에서 HBr로 폐환 반응시켜 5-메틸 치환된 암모늄 브로마이드 (16)을 수득한다.
화학식 I의 화합물 및, 특히 화학식 IA의 화합물을 포함한, 본 발명에서 제공되는 방법 및 조성물에 사용되는 화합물의 제조 방법은 공지되어 있다(참조예: Stokbroekxet al.(1973)J. Med. Chem.16:782-786; 미국 특허 제3,714,159호 및 미국 특허 제3,884,916호). 본 발명에서 제공되는 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 화합물의 다른 제조 방법은 본 기술을 참조로 당해 분야의 전문가가 알 수 있을 것이다.
다음의 실시예는 기술적 목적으로만 포함되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
염증 동안에 관찰되는 말초적으로 매개된 항외상수용 효과는 μ 및 κ 아편양 제제에 의해 매개되는 것으로 밝혀졌다.
A. 물질 및 방법
이 연구는 샌디에고의 캘리포니아 대학의 인스티튜셔널 애니멀 캐어 앤드 및 유즈 커미티(Institutional Animal Care and Use Committee)로 부터의 승인하에 수행한다.
1. 준비
염증을 유도하기 위하여, 각각의 래트(수컷 스프라그-다우리, 300 내지 340g)를 플렉시글라스 아크릴 플라스틱 유도 챔버에서 산소가 풍부한 실내 공기 중에서 2% 할로탄으로 마취시킨다. 할로탄 마취 도중에, 4% 카올린 및 4% 카라게난의 혼합물[시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)] 0.2㎖를 21 게이지의 니들을 사용하여 슬개골 인대를 통하여 우측 무릎 관절강으로 서서히 주사한다. 염증을 유도한 후에, 래트를 마취로 부터 회복시킨다. 염증을 유도한 지 3.5시간 후에, 래트는 다시 얼굴 마스크를 통하여 전달되는 50% O2/공기 혼합물에서 할로탄(2.0%)으로 마취시킨다. 꼬리 동맥은 BP를 모니터하기 위하여 캐뉼라 삽입한다. 수술 준비가 완결되면, 1.0% 흡입 할로탄으로 마취를 계속한다. BP를 계속해서 기록한다(그라스 모델 7 폴리그랩). 체온(직장)을 모니터하고, 서보 조절되는 난방용 블랭킷에 의해 37 ℃로 유지한다. 척추 강내 주사를 위하여, 래트에 만성 요부 척추 강내 카테터를 준비한다(참조: Yakshet al.(1976)Physiol. Behav. 17:1031-1036). 5 내지 7일 후에, 이들의 연구에 들어간다.
무릎 관절의 확실한 압박증을 유발하기 위하여, 소아과학적인 혈압 커프를 염증이 있는 무릎 주위에 놔둔다. 자극을 위하여, 커프를 시린지 펌프에 의해 200 ㎜Hg로 신속히 상승시킨다. 각각의 팽창을 2분 동안 유지한다. 통상, 5분, 및 15분, 30분, 60분, 90분과 120분에서 시험을 수행한다.
2. 관절 용적 및 원주의 측정
염증의 표준 상태를 확인하기 위하여, 카올린 및 카라게난을 주사한 지 3.5시간 후에, 염증이 있는 무릎 관절 및 염증이 없는 무릎 관절의 용적 및 원주를 측정한다. 용적은 래트의 후사분체(hindquarter)가 그로인에 침지된 후에 유체의 배수량에 의해 평가한다. 원주는 무릎 관절 만곡부 수준에서 무릎 관절 주위에 위치하는 가요성 코드(cord)에 의해 측정한다. 처음 85 마리의 래트를 시험한 후에, 염증이 충분히 확실하여 이 형태에서 다시 스크리닝이 필요치 않은 것으로 밝혀졌다.
3. 약제 전달
약제 주입 경로는 30 게이지 니들을 사용하여, 좌측 슬건근으로 근육내(IM), 만성 카테터를 통해 척추 강내(IT) 또는 우측 무릎 관절로 관절내(IA) 투여한다. 또한, 염수(비히클)를 이미 염증이 있는 무릎 관절에 4시간 동안 간단히 IA 주사하면 부가의 용이한 반응이 유발됨을 알 수 있다. 따라서, IA 경로와 IT 및 IM 전달 경로의 효능을 비교하기 위하여, 모든 IT 및 IM 치료는 IT 또는 IM 주사 이외에, 염수의 동시 IA 주사를 사용한다. IT 및 IM 비히클 주사는 반응에 대해 영향을 주지 않음으로써, IA 약제와 IT 또는 IM 비히클 주사를 병행할 필요는 없다. 모든 IM 및 IA 약제 주사의 용적은 0.2㎖이되, 단 U50488H 10 ㎎의 IM 주사의 경우는 0.6㎖이다. IT 투여되는 모든 약제는 10㎕의 용적으로 주사한 다음, 생리학적 식염수 10㎕로 주사하여 카테터를 세척한다.
4. 약제
주입에 사용되는 약제는 다음과 같다:
뮤[μ] 효능제: 모르핀 설페이트(MW: 334; Merck, Sharpe and Dohme, West Point, PA); 설펜타닐 시트레이트(MW: 571; Janssen Pharmaceutical, Belgium);
카파[κ] 효능제: PD117302[(+/-) 트랜스-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)-사이클로헥실]벤조-[b]-티오펜-4-아세트아미드](MW: 412; Parke Davis) 및 U50488H(트랜스-3,4-디클로로-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)사이클로헥실]-벤젠아세트아미드)(MW: 465; Upjohn, Kalamazoo, MI); 스피라돌린 메실레이트(MW: 522; Research Biochemicals Inc.);
델타[δ] 효능제: DADL[D-ala2D-leu5-엔케팔린; MW: 556; courtesy Dr. Murray Goodman, UCSD]; DPDPE[D-Pen2,D-Pen5]엔케팔린(MW: 646, courtesy Dr. Victor Hruby, University of Arizona Health Science Center, Tucson, AZ) 및
날록손 HCl(MW: 364; Endo Labs, Garden City, NJ).
5. 날록손 길항작용
IA 모르핀 및 U50488H의 효과를 역전시키는 날록손의 효능을 정의하기 위하여, 래트에 IA 모르핀(1 ㎎), IA U50488H(1 ㎎) 투여 10분 전에 제공되는 날록손(복강내 주사, ㎎/㎏)을 주사한다. 이러한 시간 간격은 예비 관찰을 근거로 한다. 날록손 용량이 효능제의 효과를 완전히 역전시키는 경우에, 길항작용으로서 등급을 매긴다. 이어지는 래트에서는, 앞의 날록손 용량이 효능 측정에 대해 비효과적이거나 효과적인 경우에, 날록손 용량을 3개의 요인(대략 1/2 log 단위; 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1.0, 3.0 또는 10.0㎎/㎏)에 의해 증가시키거나 감소시킨다[예: 딕손 업-다운 법(Dixon up-down method)](참조: Dixon, WJ (1965)Am. Stat. Ass. J. 60:67-978).
6. 통계:
BP는 평균 BP[(수축기 BP - 확장기 BP)/3 + 확장기 BP]로서 평가한다. 압박증 자극에 대한 반응은 Δ 평균 BP[(무릎 관절 압박증 동안에 관찰되는 최대 평균 혈압 반응) - (무릎 관절 압박증 직전에 관찰되는 평균 혈압 반응)]로서 나타낸다. 용량 반응 분석을 위하여, 데이터는 %ΔBP[약제 투여 후에 측정되는 최대 Δ 평균 BP/약제 투여 전에 측정되는 최대 Δ 평균 BP x 100]로서 나타낸다. 통계학적 비교는 필요한 경우 쌍을 이루거나 쌍이 아닌, 스튜던트 t-시험(student's t-test)을 사용하여 수행한다. 통계학적 분석 및 그래프 표시에 있어서, BP 용량 반응 곡선은 약제를 주입한 지 60분 이내에 관찰되는 유도 반응의 최대 감소[%ΔBP]를 사용하여 나타낸다. 이들 용량 반응 데이터는 최소제곱 선형 회귀법의 계산에 의해 분석한다. ED50및 95% 신뢰구간(CI; confidence interval)을 갖는 기울기를 계산한다(참조: Tallaridaet al.(1986)Manual of Pharmacologic Calculations with Computer Programs, 2nd ed., New York, Springer-Verlag).
B. 결과
1. 일반적인 관찰
모든 실험에서, 카올린 및 카라게난의 주사로 관절의 팽윤 및 부종성 변형과 함께, 염증을 유도한다. 주입된 우측 뒷다리의 용적은 처음 85 마리의 래트에서 측정하며, 카올린 및 카라게난 주사 전 및 후에 각각, 6.6 ± 0.1 대 14.6 ± 0.5 ㎖인 것으로 밝혀졌다[n = 85; Δ = +1.8 ± 0.1 ㎖, p < 0.01, 쌍을 이룬 t-시험]. 작지만 통계학적으로 중요하지 않은 결과를 유발하는 염수만을 주사하면, 주입된 무릎 관절의 원주가 증가된다. 주사하지 않은 좌측 무릎은 카올린 및 카라게난의 주입 전의 우측 무릎과 상이하지 않으며, 연구 도중에 변화하지 않는다[p > 0.10, 쌍을 이룬 t-시험 데이터, 제시되어 있지 않음]. 혈압 반응 시험 전에, 모든 래트는 주사한 사지의 중량이 증가되는 것을 방지하려는 경향을 나타내는 것으로 관찰되었다. 자극받지 않은 래트[n = 193]는 흡입 1.0% 할로탄에 의한 마취 상태를 유지하며, 안정한 정지 BP[121 ± 6㎜Hg]를 나타낸다. 염증이 있는 무릎 관절의 커프 팽창으로 2분의 팽창 간격 동안 BP의 확실한 자극 의존성 증가를 나타낸다[Δ = 14.6 ± 0.2㎜Hg]. 무릎 관절 압박증에 있어서, 압박증에 의해 유도되는 BP의 증가되는 시간은 균일하고, 최대 반응은 자극을 개시한 지 대략 20 내지 30초에 이르게된다. BP 변화는 2분간의 자극 동안에 지속되며, 자극이 끝난지 1 내지 2분 이내에 조절된 수준으로 서서히 되돌아 간다.
약제 처리의 부재하에서는, 압박증에 대한 반응이 2시간의 시험 구간에 대해 안정하다.
2. 척추 강내 아편양 제제 효능제
사용되는 용량의 μ, δ 및 κ 효능제의 IT 투여는 정지 혈압에 대해 통계학적으로 중요한 영향을 주지 않지만, 커프 유도된 BP의 증가를 초기에 차단시킨다. 항외상수용 효과는 용량 의존성이다. 커프 유도된 BP 반응에 대한 약제 활성의 순서는 설펜타닐 > PD117302 > 스피라돌린, 모르핀 > DADL, DPDPE > U-50,488H > 날록손 = 0이다.
3. 근육내 아편양 제제 효능제-심혈관 반응
IA 효과가 "전신" 투여 경료에 의해 유사하게 성취될 수 있는 지를 측정하기 위하여, 이들 제제의 근육내(IM) 투여를 또한 검사한다. IM μ 아편양 제제 효능제로 압박증 유도된 BP의 증가가 차단된다. 활성의 순서는 설펜타닐 > PD117302, 스피라돌린, 모르핀 > DADL, DPDPE > U-50,488H = 날록손 = 0이다.
4. 날록손 길항작용
IA 모르핀(1㎎) 및 IA U50488H의 울증 효과에 대한 IM 날록손의 효과를 측정한다. 날록손 만은 압박증 유도된 BP의 변화에 대해 영향을 주지 않는다. 날록손의 효과가 국부적인 지를 결정하기 위하여, 4 마리의 래트에 관절 공간 내에서, 날록손(30㎍)을 모르핀과 함께 투여한다. 이 주사는 효능제를 주사한 지 30분 후에 달리 관찰되는 모르핀의 통각과민 치료 효과를 감소시키는데 적합하다.
C. 논의
1. 척수 아편양 제제 효능제 및 항외상수용
압박증 유도된 BP의 증가는 모르핀, 설펜타닐[μ] 및 DPDPE와 DADL[δ], PD117304, 스피라돌린 및 U50488H[κ]의 척추 강내 전달에 의해 효과적으로 차단된다. 척수 전달된 아편양 제제 μ 및 δ 효능제는 유해한 자극에 의해 유도되는 거동 및 전기 생리학적 반응을 저하시키는 것으로 밝혀졌다. 이와는 대조적으로, κ 효능제는 급한 외상수용의 거동 모델[예: 꼬리 가볍게 치기 또는 핫 플레이트 모델]에서 적절한 효과를 나타내지만, 통상 오래 끈 동통 모델[통상, 본 모델과 같이 염증성 자극에 의해 유도되는 것]에서는 보다 효능있는 것으로 밝혀졌다. 척수 제제에 의한 정지 혈압의 현저한 변화의 결여로, 이들 제제는 염증이 있는 무릎의 압박증에 의해 생성되는 작은 구심성 인풋의 차단에 의한 반응을 차단한다.
2. 관절내 아편양 제제 효능제 및 항외상수용
실험 결과, δ가 아니라, IA 투여되는 μ 및 κ인 바람직한 효능제는 무릎의 염증에 의해 유발되는 통각과민의 용량 의존성 차단을 유발한다고 밝히고 있다. 중요하게, 용량 반응 곡선에 의해 정의한 바와 같이, 부위에서 주사에 의해 유발되는 효과는 각각의 제제가 근육내 전달되는 경우 보다 강하고, 효능이 있다. 이러한 관찰로 부터, IA 투여되는 μ 및 κ 효능제의 효과는 주사 부위에서 국부 작용에 의해 매개되는 것으로 나타남을 알 수 있다. 이러한 국부 작용은 국부 날록손이 매우 낮은 용량에서도 IA 모르핀의 효과를 저하시킬 수 있었던 관찰에 의해 또한 지지된다. 이러한 차단을 유도하는데 필요한 국부 용량은 척수 투여 후에 필요한 용량을 상당히 초과한다. 두 개의 "국부" 경로에 의한 효능의 이러한 차는 약제에 대한 관절의 접근 가능성을 반영할 수 있다. 이와 달리, 높은 용량은 높은 수준의 점유가 형질도입을 차단하는데 필요하다는 사실을 반영할 수 있다.
IA 모르핀 및 U50488H의 효과의 길항작용은 μ 수용체에 대해서 보다 κ 수용체에 대한 날록손의 공지된 저친화도와 일치하며, 두 그룹의 수용체는 이러한 작용에 관여하는 것으로 나타남을 알 수 있다. 견줄만한 작용을 유도하는 DPDPE 및 DADL의 손상은 이 부위에 델타 수용체의 부재 및 생체 이용가능성의 차에 기인할 수 있다.
실시예 2
관절내 로페르아미드의 효과를 래트의 염증이 있는 무릎 관절로 전달되는 모르핀의 것과 비교한다.
A. 모델
관절 염증에서, 말초 신경을 자극하는 염증이 있는 조직은 다른 무해한 자극에 대한 과장된 거동 반응(즉, 통각과민 상태)을 유도한다. 이러한 시나리오는 무릎 관절에서 문헌으로 잘 기술되고 있다. 무릎 관절의 염증은 다른 반응 중에서, 증가된 BP를 포함한, 동통 관련 자율 반응의 신호를 유발하는 것으로 알려지고 있다.
B. 방법
1. 염증의 유도
수컷 래트(스프라그-다우리, 300 내지 340g)를 산소가 풍부한 실내 공기 중에서 2% 할로탄으로 마취시킨다. 염증을 유도하기 위하여, 할로탄 마취 도중에, 4% 카올린 및 4% 카라게난의 혼합물[시그마 케미칼 캄파니] 0.2 ㎖를 21 게이지의 니들을 사용하여 슬개골 인대를 통하여 우측 무릎 관절강으로 서서히 주사한다. 이는 실험적 관절염 및 통각과민의 모델을 유도한다.
염증을 유도한 후에, 래트를 마취로 부터 회복시킨다. 염증을 유도한 지 3.5시간 후에, 래트를 다시 산소가 풍부한 공기 중에서 할로탄(2.0%)으로 마취시킨다. 꼬리 동맥은 BP를 모니터하기 위하여 캐뉼라 삽입한다. 수술 준비가 완결되면, 1.0% 흡입 할로탄으로 마취를 계속한다. BP를 계속해서 기록한다(그라스 모델 7 폴리그랩). 체온(직장)을 모니터하고, 서보 조절되는 난방용 블랭킷에 의해 37 ℃로 유지한다. 무릎 관절의 확실한 압박증을 유발하기 위하여, 소아과학적인 혈압 커프를 염증이 있는 무릎 주위에 놔둔다. 자극을 위하여, 커프를 시린지 펌프에 의해 22 ㎜Hg로 신속히 상승시킨다. 각각의 팽창을 2분 동안 유지한다. 이러한 압박증은 확실한 자극 의존성 고혈압을 유발하는 것으로 알려지고 있다[Δ = 13 ㎜Hg].
2. 약제 및 약제 전달
약제는 30 게이지 니들을 사용하여, 좌측 슬건근으로 정맥내(IM), 또는 우측 무릎 관절로 관절내(IA) 투여한다. 모든 IM 및 IA 약제 주사의 용적은 0.2 ㎖이다. 주사용 약제는 모르핀 설페이트[Merck, Sharpe and Dohme, West Point, PA] 및 로페르아미드 HCl[Research Biochemicals, Natick, MA]이다. 모든 약제는 디메틸설폭사이드(DMS, 스펙트럼 등급)에 용해시키고, 5% 메틸-셀룰로즈[Sigma]로 희석한다. 날록손 HCl[Dupont]은 복강내(IP) 투여를 위하여 염수에 준비한다.
C. 결과
다음은 i) 염증이 있는 무릎 관절에서 혈압의 변화를 유도하는 압박증을 차단하기 위한, IA에 대한 IM 로페르아미드 및 모르핀 투여의 효과 및 ii) 척주상 효과를 정의하고자 하는 실험을 반영한다.
1. 정지 혈압 및 압박증 유도된 혈압에 대한 효과
모르핀(3 ㎎) 및 로페르아미드(0.3 ㎎)의 IA 투여는 정지 혈압에 영향을 주지 않는다. 그러나, IA 모르핀 및 IA 로페르아미드는 커프 유도된 BP 증가의 용량 의존성 차단을 유발한다(하기 표 참조). IA 주사의 효과와는 대조적으로, 동일한 용량을 대측성 다리에 주사하면, 압박증 유도되는 반응에 대해 최소한의 억제 효과를 나타낸다. IA 로페르아미드의 효과는 날록손에 의한 예비 처리에 의해 역전된다. IA 모르핀은 이 모델에서 유사하게 역전된다(데이터는 제시되어 있지 않음).
표관절내(IA) 및 근육내(IM) 투여되는 로페르아미드 또는 모르핀의 정지 혈압 및염증이 있는 무릎 관절의 압박증에 의해 유도되는 혈압 변화에 대한 효과의 개요
정지 BP(㎜Hg) 압박증 유도된 BP
약제 처리 전 약제 처리 후 (△약제 처리후/%△약제 처리전)×100*
IA 비히클(대조용)
래트 1 121 113 110
래트 2 110 121 98
래트 3 109 109 89
래트 4 89 91 114
× ± SE 107±13 109±13 103±11
IA 모르핀†
래트 5 86 91 3
래트 6 112 102 12
래트 7 92 105 15
래트 8 86 92 7
× ± SE 94±12 98±7 9±5
IA 로페르아미드†
래트 9 69 73 18
래트 10 103 109 21
래트 11 115 109 26
래트 12 102 115 29
표관절내(IA) 및 근육내(IM) 투여되는 로페르아미드 또는 모르핀의 정지 혈압 및염증이 있는 무릎 관절의 압박증에 의해 유도되는 혈압 변화에 대한 효과의 개요
정지 BP(㎜Hg) 압박증 유도된 BP
약제 처리 전 약제 처리 후 (△약제 처리후/%△약제 처리전)×100*
× ± SE 97±19 102±19 24±5
IM 모르핀†
래트 13 115 119 63
래트 14 93 103 79
래트 15 89 111 58
래트 16 101 89 67
× ± SE 100±11 106±13 67±9
IM 로페르아미드††
래트 17 112 119 110
래트 18 128 106 101
래트 19 121 112 89
래트 20 105 100 91
× ± SE 117±10 109±8 98±10
IA 로페르아미드+날록손†††
래트 21 89 110 115
래트 22 93 121 121
래트 23 119 123 118
래트 24 107 110 92
× ± SE 102±14 116±7 112±13
* 약제 처리후 %△: 약제 투여후 측정된 무릎 관절의 압박에 의해 유도된 혈압의 변화율[(처리후 무릎 관절 압박-처리전 무릎 관절 압박)×100]
약제 처리전 %△: 약제 투여전 측정된 무릎 관절 압박에 의해 유도된 혈압의 변화율[(처리후 무릎 관절 압박-처리전 무릎 관절 압박)×100]
† 3mg
†† 0.3mg
††† (1mg/kg, IP)
2. IM 로페르아미드 및 모르핀 투여의 부작용
마취하지 않은 별개의 래트 그룹에 IM 모르핀(3㎎) 및/또는 로페르아미드(0.5㎎)를 주사한다. 동물이 높이가 4㎝인 바아 앞에 정지하여 서게 되는 시간을 측정하고, 카탈렙시(catalepsy)로서 정의한다. 하기의 표에 제시된 바와 같이, 로페르아미드가 아닌, 모르핀 처리된 래트는 카탈렙시가 보다 현저하다. 로페르아미드 동물은 카탈렙시의 신호를 나타내지 않는다.
표IM 로페르아미드 및 모르핀 투여 후의 카탈렙시 발생률
바아로부터 멀어지는 시간(초)
약제 처리 전 약제 처리 후(15 min)
IM 모르핀(3 ㎎)
래트 A 1 29
래트 B 2 52
래트 C 1 37
래트 D 1 31
× ± SE 1±1 37±11
IM 로페르아미드(0.5 ㎎)
래트 E 1 1
래트 F 1 1
래트 G 1 3
래트 H 1 2
× ± SE 1±0 2±1
D. 결론
이들 데이터는 다음을 나타낸다:
i) 염증이 있는 무릎 관절에 투여된 로페르아미드 및 모르핀은 무릎 관절 압박증에 의해 유도되는 동통 반응을 감소시킨다.
ii) 효과는 대측면 다리로의 동일한 주사가 영향을 주지 않는 것과 같이 국부 작용에 의해 매개된다(예: 효과는 비경구 투여에 의해 성취되는 약제 수준에 의해 매개된다).
iii) 심지어 최대 전신 농도에서도 로페르아미드의 효과(마취하지 않은 래트에 IM 주사에 의해 성취되는)는 중추적으로 매개되는 거동(카탈렙시)에 대해 영향을 주지 않는다.
iv) 이 용량에서 로페르아미드의 효과는 로페르아미드가 아편 수용체를 통하여 작용한다고 제안되는 아편 수용체 길항제인 날록손에 의해 역전된다.
실시예 3
와세린 기본 수 세척 가능한 연고의 제조 방법
중량(%)
로페르아미드 하이드로클로라이드 0.5
라놀린 알콜 0.1
유화 왁스 NF 7.5
Peg-20 옥수수 글리세라이드 5.0
와셀린 86.0
실시예 4
수중유 크림제의 제조 방법
A. 수중유 크림제는 물, 프로필렌 글리콜 및 트윈(Tween) 20(폴리소르베이트 20)을 70 내지 80 ℃로 가열한 다음, 메틸파라벤 및 로페르아미드 하이드로클로라이드를 용해시킴으로써, 성분 (1)로 부터 제조한다. 그 다음에, (2)의 성분을 70 내지 80 ℃에서 함께 용융시키고, 혼합물 (1)을 혼합물 (2)에 가한다. 생성된 조성물은 크림이 응결될 때 까지 혼합한다.
(1) 중량(%)
로페르아미드 하이드로클로라이드 1.75
프로필렌 글리콜 38.5
메틸 파라벤 0.30
트윈 20(폴리소르베이트) 3.50
물 29.95
(2)
백색 와셀린 18.20
스테아릴 알콜 5.00
이소프로필 미리스테이트 2.50
리포소르브 S(소르비탄 스테아레이트) 1.20
리포소르브 S 20(폴리소르베이트 60) 3.10
B. 이와 달리, 수중유 크림제는 물, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 70 내지 80 ℃로 가열한 다음, 백색 와셀린, 스테아릴 알콜 및 계면 활성제의 혼합물(또한, 70 내지 80 ℃에서 혼합됨)을 가함으로써 제조한다. 그 다음에, 벤질 알콜 중의 로페르아미드 하이드로클로라이드를 가하고, 최종적으로 하이드록시에틸 셀룰로즈(임의)를 가한 다음, 적절한 완충액을 사용하여 pH를 7.5로 조절한다.
(1) 중량%
로페르아미드 하이드로클로라이드 5.0
벤질 알콜 2.0
프로필렌 글리콜 5.0
폴리에틸렌 글리콜 400 5.0
백색 와셀린 10.0
스테아릴 알콜 5.0
하이드록시에틸 셀룰로즈 --
계면 활성제*5.0
물 100이 되도록
pH에 대한 완충액 7.5
(2) 중량%
로페르아미드 하이드로클로라이드 5.0
벤질 알콜 2.0
프로필렌 글리콜 5.0
폴리에틸렌 글리콜 400 5.0
백색 와셀린 10.0
스테아릴 알콜 5.0
하이드록시에틸 셀룰로즈 --
계면 활성제*5.0
물 100이 되도록
pH를 조절하는 완충액 7.5
* 계면 활성제는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 다음의 세 개의 시스템으로 부터 선택될 수 있다: 스테아레스(Steareth) 2 + 스테아레스 21 또는, 소르비탄 모노올레에이트 + 폴리옥실 40 스테아레이트, 또는 폴록사머.
실시예 5
수 세척 가능한 겔 제의 제조 방법
수 세척 가능한 겔 제는 트란스쿠톨(Transcutol)(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)을 프로필렌 글리콜에 가한 다음, 파라벤 및 로페르아미드 하이드로클로라이드를 용해시킴으로써 제조한다. 그 다음에, 물 및 나트로졸을 가하고, 혼합물이 겔이 될 때 까지 혼합한다.
중량%
로페르아미드 하이드로클로라이드 4.00
프로필렌 글리콜 55.00
트란스쿠톨
(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르) 5.00
나트로졸 250 HHX
(하이드록시에틸 셀룰로즈) 2.00
메틸 파라벤 0.18
프로필 파라벤 0.02
물 33.80
실시예 6
수성 겔 제의 제조 방법
수성 겔 제는 로페르아미드 하이드로클로라이드, 벤질 알콜( 및 임의로, 성분 리스트에 제시된 바와 같은 프로필렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜 400)을 혼합하여 완충수에 가한 다음, 혼합물이 겔 화 될 때 까지 교반하에 하이드록시에틸 셀룰로즈를 가함으로써 제조한다.
A. 중량%
로페르아미드 하이드로클로라이드 5.0
벤질 알콜 2.0
프로필렌 글리콜 --
폴리에틸렌 글리콜 400 --
하이드록시에틸 셀룰로즈 1.5
물 100이 되도록
pH에 대한 완충액 6.5
B. 중량%
로페르아미드 하이드로클로라이드 5.0
벤질 알콜 2.0
프로필렌 글리콜 --
폴리에틸렌 글리콜 400 --
하이드록시에틸 셀룰로즈 1.5
물 100이 되도록
pH를 조절하는 완충액 7.5
C. 중량%
로페르아미드 하이드로클로라이드 5.0
벤질 알콜 2.0
프로필렌 글리콜 --
폴리에틸렌 글리콜 400 --
하이드록시에틸 셀룰로즈 1.5
물 100이 되도록
pH에 대한 완충액 8.5
D. 중량%
로페르아미드 하이드로클로라이드 5.0
벤질 알콜 2.0
프로필렌 글리콜 5.0
폴리에틸렌 글리콜 400 --
하이드록시에틸 셀룰로즈 1.5
물 100이 되도록
pH를 조절하는 완충액 7.5
E. 중량%
로페르아미드 하이드로클로라이드 5.0
벤질 알콜 2.0
프로필렌 글리콜 5.0
폴리에틸렌 글리콜 400 5.0
하이드록시에틸 셀룰로즈 1.5
물 100이 되도록
pH를 조절하는 완충액 7.5
실시예 7
폴리에틸렌 글리콜 수세척 가능한 연고의 제조 방법
폴리에틸렌 글리콜 수세척 가능한 연고는 벤질 알콜 중의 로페르아미드 하이드로클로라이드 및 프로필렌 글리콜을 혼합하고, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 3350을 가한 다음, 완충액을 사용하여 pH를 7.5로 조절함으로써 제조한다.
실시예 7A 중량%
로페르아미드 하이드로클로라이드 5.0
벤질 알콜 5.0
프로필렌 글리콜 5.0
폴리에틸렌 글리콜 3350 40.0
폴리에틸렌 글리콜 400 100이 되도록
pH를 조절하는 완충액 7.5
실시예 7B 중량%
로페르아미드 하이드로클로라이드 2.5
벤질 알콜 5.0
프로필렌 글리콜 5.0
폴리에틸렌 글리콜 3350 40.0
폴리에틸렌 글리콜 400 100이 되도록
pH를 조절하는 완충액 7.5
실시예 7C 중량%
로페르아미드 하이드로클로라이드 1.0
벤질 알콜 5.0
프로필렌 글리콜 5.0
폴리에틸렌 글리콜 3350 40.0
폴리에틸렌 글리콜 400 100이 되도록
pH를 조절하는 완충액 7.5
실시예 7D
성분 7D1 7D2 7D3 7D4 7D5
백색 와셀린, USP --- --- --- 85.00 86.00
광유, USP -- --- --- 10.00 ---
벤질 알콜, NF 10.00 5.00 2.00 --- 3.00
프로필렌 글리콜, USP 20.00 15.00 15.00 --- 5.00
PEG 400, NF 35.00 47.50 52.00 --- ---
PEG 3350, USP 30.00 30.00 30.00 --- ---
로페르아미드하이드로클로라이드(미분화) --- --- --- 5.00 ---
로페르아미드하이드로클로라이드(미분화 되지 않음) 5.00 2.5 1.0 --- 1.00
글리세롤모노스테아레이트 --- --- --- --- 5.00
실시예 7E
성분 7E1 7E2 7E3 7E4
와셀린, USP 86.00 18.20 30.75 ---
스테아릴 알콜, USP --- 5.00 9.25 ---
이소프로필 미리스테이트 --- 2.50 4.00 ---
솔비탄 스테아레이트 --- 1.20 --- ---
폴리솔베이트 60 --- 3.10 --- ---
리포소르브 L --- --- 10.20 ---
트윈 20 --- --- 1.80 ---
증류수 --- 25.80 14.60 33.80
프로필파라벤, USP --- --- --- 0.02
나트로졸 250 HHX --- --- --- 2.00
트란스쿠톨 --- --- 15.00 5.00
프로필렌 글리콜, USP --- 38.50 12.50 55.00
메틸파라벤, USP --- 0.30 0.30 0.18
폴리솔베이트 20 --- 3.50 --- ---
라놀린 알콜, USP 1.00 --- --- ---
유화 납, NF 7.50 --- --- ---
PEG 20 옥수수글리세라이드 5.00 --- -- ---
로페르아미드하이드로클로라이드(미분화되지 않음) -- 1.75 1.50 4.00
로페르아미드하이드로클로라이드(미분화 됨) 0.50 --- -- ---
트리에탄올아민 --- 0.15 0.10 ---
실시예 7F
성분 7F1 7F2 7F3 7F4 7F5 7F6 7F7
스테아릴 알콜, NF 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
백색 와셀린, USP 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
폴리옥시에틸렌 21스테아릴에테르 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
폴리옥시에틸렌 2스테아릴에테르 1.20 1.20 1.20 1.20 1.20 1.20 1.20
정제수, 부분 1 USP 54.75 54.60 54.60 64.80 69.30 68.80 67.30
인산나트륨 일염기성, USP 0.85 0.36 0.50 --- --- --- ---
인산나트륨 이염기성, ACS 0.20 0.74 --- --- --- --- ---
인산나트륨 삼염기성, ACS --- --- 0.60 --- --- --- ---
프로필렌 글리콜, USP 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
벤질알콜, NF 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
하이드록시에틸 셀룰로즈250 HHX 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
폴리에틸렌 글리콜 400, NF 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
로페르아미드하이드로클로라이드(미분화됨) 5.00 5.00 5.00 5.00 0.50 1.00 2.50
정제수 II USP 5.00 5.00 5.00 --- --- --- ---
수산화나트륨, 10%용액, NF 4.00 4.10 4.10 --- -- --- ---
pH ∼6 ∼7 ∼8 --- --- --- ---
실시예 7G
성분 7G1 7G2 7G3 7G4 7G5 7G6
스테아릴 알콜, NF 5.00 5.00 --- 5.00 5.00 ---
와셀린, USP 10.00 10.00 --- 10.00 10.00 ---
폴리옥시에틸렌 21 스테아릴 에테르 1.00 1.00 --- 1.00 1.00 ---
폴리옥시에틸렌 2 스테아릴 에테르 1.20 1.20 -- 1.20 1.20 ---
정제수, 부분 I USP 54.60 60.55 38.00 51.20 44.70 36.95
인산나트륨 일염기성, USP 0.50 0.50 --- --- 0.50 0.85
인산나트륨 이염기성, USP --- --- --- --- --- 0.20
인산나트륨 삼염기성, USP 0.60 0.60 --- --- 0.60 ---
보락스 --- --- --- 0.50 --- ---
0.1M HCl --- --- --- 4.00 --- ---
폴리에틸렌 글리콜, USP 5.00 5.00 45.00 5.00 5.00 45.00
벤질알콜, NF 2.00 2.00 10.00 2.00 2.00 10.00
하이드록시에틸 셀룰로오즈 250 HHX 1.00 1.00 2.00 1.00 0.50 2.00
트란스쿠톨 --- --- --- --- 10.00 ---
폴리에틸렌 글리콜 400 NF 5.00 5.00 --- 5.00 5.00 ---
로페르아미드 하이드로클로라이드(미분화됨) 5.00 1.75 --- 5.00 5.00 ---
로페르아미드 하이드로클로라이드(미분화되지 않음) --- --- 5.00 --- --- 5.00
정제수, 부분 II # USP 5.00 5.00 --- 5.00 5.50 ---
수산화나트륨, 10% 용액, NF 4.10 1.40 --- 4.10 4.00 ---
pH(순수) 8.20 8.13 4.33 9.27 7.98 6.02
실시예 7H
성분 7H1 7H2 7H3
로페르아미드 하이드로클로라이드(미분화되지 않음) 1.75 3.00 1.75
프로필렌 글리콜, USP 38.50 38.50 38.50
메틸파라벤, NF 0.30 0.30 0.30
폴리솔베이트 20 3.50 3.50 3.50
정제수 25.80 24.55 15.00
와셀린, USP 18.20 18.20 18.20
스테아릴 알콜, NF 5.00 5.00 5.00
이소프로필 미리스테이트 2.50 2.50 2.50
솔비탄 스테아레이트 1.20 1.20 1.20
폴리솔베이트 60 3.10 3.10 3.10
정제수 --- --- 6.85
인산나트륨 일염기성, ACS --- --- 0.50
인산나트륨 이염기성, ACS --- --- 0.60
트리에탄올아민 0.15 0.15 ---
50% 트리아탄올아민 --- --- 3.00
pH(순수) 5.45 5.45 8.10
실시예 7I
성분 7I1 7I2 7I3 7I4 7I5
스테아릴 알콜, NF --- 5.00 5.00 5.00 5.00
백색 와셀린, USP --- 10.00 10.00 10.00 10.00
폴리옥시에틸렌 21 스테아릴에테르 --- 1.00 1.00 1.00 1.00
폴리옥시에틸렌 2 스테아릴에테르 --- 1.20 1.20 1.20 1.20
정제수, 부분 I USP 38.50 66.80 65.00 59.60 59.50
인산나트륨 일염기성, USP --- 0.50 0.50 0.50 0.20
인산나트륨 이염기성, USP --- --- --- --- 0.90
인산나트륨 삼염기성, USP --- 0.60 0.60 0.60 ---
프로필렌글리콜, USP 45.00 5.00 5.00 5.00 5.00
벤질알콜, NF 10.00 2.00 2.00 2.00 2.00
하이드록시 셀룰로즈 250 HHX 2.00 1.00 1.00 1.00 1.00
폴리에틸렌 글리콜 400, NF --- 5.00 5.00 5.00 5.00
로페르아미드 하이드로클로라이드(미분화됨) --- 1.00 2.00 5.00 5.00
로페르아미드 하이드로클로라이드(미분화되지 않음) 4.5 --- --- --- ---
수산화나트륨, 10% 용액, NF --- 0.90 1.70 4.10 4.20
pH(순수) 4.16 8.55 8.53 8.69 7.45
실시예 7J
성분 7J1 7J2 7J3 7J4 7J5
글리세릴 모노스테아레이트, NF --- --- 5.0 --- ---
스테아릴 알콜, NF 5.0 5.0 --- 5.0 5.0
백색 와셀린, USP 10.0 10.0 85.0 10.0 10.0
폴리옥시에틸렌 21 스테아릴에테르(HLB∼15) 1.0 1.0 --- 1.0 1.0
폴리옥시에틸렌 2 스테아릴에테르(HLB∼15) 1.2 1.2 --- 1.2 1.2
정제수, USP 59.56 59.2 --- 68.12 64.2
인산나트륨 일염기성, NF --- 0.2 --- 0.2 0.2
인산나트륨 이염기성(무수), USP 0.5 1.3 --- 1.3 1.3
인산나트륨 삼염기성, USP 0.64 --- --- --- ---
프로필렌 글리콜, USP 5.0 5.0 5.0 5.0 1.0
10% 수산화나트륨 400, NF 4.1 4.1 --- 0.16 4.1
폴리에틸렌 글리콜 400, NF 5.0 5.0 --- 5.0 5.0
하이드록시에틸 셀룰로즈250HHX, NF 1.0 1.0 --- 1.0 1.0
벤질알콜, NF 2.0 2.0 3.0 2.0 1.0
로페르아미드 하이드로클로라이드(미분화됨) 5.0 5.0 2.0 0.2 5.0
pH 8.42 7.70 -- 7.54 7.58
실시예 7K
성분 7K1 7K2 7K3 7K4 7K5 7K6
스테아릴 알콜, NF 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
백색 와셀린, USP 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
폴리옥시에틸렌 21 스테아릴에테르 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
폴리옥시에틸렌 2 스테아릴에테르 1.20 1.20 1.20 1.20 1.20 1.20
인산나트륨 일염기성, USP 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20
인산나트륨 이염기성, USP 1.30 1.30 1.30 1.30 1.30 1.30
수산화나트륨, NF, 10% 용액 * * 0.16 * 4.10 *
프로필렌 글리콜, USP 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
벤질 알콜, NF 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
하이드록시 셀룰로즈 250 HHX 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
폴리에틸렌 글리콜 400, NF 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
로페르아미드 하이드로클로라이드(미분화됨) 0.008 0.04 0.20 1.00 5.00 20.00
정제수, USP ** ** 72.94 ** 64.20 **
염산, NF, 3M --- --- --- --- --- ---
총 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
* 수산화나트륨은 pH를 7.5로 조절하는데 필요한 만큼 첨가된다.
** 정제수, USP는 총 100.0%로 만드는데 필요한 만큼 첨가된다.
실시예 7L
성분 7L1 7L2 7L3 7L4 7L5 7L6 7L7
글리세롤 모노스테아레이트, NF --- --- --- --- --- 5.0 ---
스테아릴 알콜, USP --- 5.0 5.0 5.0 5.0 --- 5.0
백색 와셀린, USP --- 10.0 10.0 10.0 10.0 87.0 10.0
폴리옥시에틸렌 21 스테아릴에테르(HLB-15) --- 1.0 1.0 1.0 1.0 --- 1.0
폴리옥시에틸렌 2 스테아릴에테르(HLB-15) --- 1.2 1.2 1.2 1.2 --- 1.2
정제수, USP 40.0 59.85 60.66 60.80 60.50 -- 65.50
인산나트륨 일염기성, USP --- 0.5 0.5 0.5 0.2 --- 0.2
인산나트륨 이염기성(무수),USP --- --- --- --- 1.3 -- 1.3
인산나트륨 삼염기성, USP --- 0.65 0.64 0.6 --- --- ---
프로필렌 글리콜, USP 46.80 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 1.0
10% 수산화나트륨, NF --- 4.7 4.3 4.1 4.1 --- 4.1
폴리에틸렌 글리콜 400, NF --- 5.0 5.0 5.0 5.0 --- 5.0
3M 염산 --- 4.1 3.8 3.8 3.7 --- 3.7
0.05M 염산 0.7 --- -- --- --- --- ---
하이드록시에틸 셀룰로즈250HHX, NF 2.1 1.0 1.0 1.0 1.0 --- 1.0
벤질 알콜, NF 10.4 2.0 2.0 2.0 2.0 3.0 1.0
pH 4.24 8.98 8.54 7.96 7.65 --- 7.59
실시예 7M
본 실시예는 실시예 7J5 및 7L에 기술된 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
i. 용기에 정제수, 인산나트륨 일염기 및 인산나트륨 이염기를 중량한다. 이 혼합물에 프로필렌 글리콜 및 수산화나트륨을 가한다. 생성된 혼합물은 맑은 용액이 수득될 때 까지 고속 프로펠러 혼합기로 혼합한다. 계속 혼합하면서, 하이드록시에틸 셀룰로즈를 가한다. 겔이 형성될 때 까지 계속해서 혼합한다.
ii. 별개의 용기에 스테아릴 알콜, 백색 와셀린 및 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르를 중량한다. 단계 i 및 ii의 혼합물을 각각 대략 70 ℃로 가열한다.
iii. 혼합하면서, 단계 ii의 혼합물을 단계 A의 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물을 대략 10분 동안 균질화시킨다. 계속해서 혼합하면서, 벤질 알콜을 가하고, 생성된 혼합물을 약 5분 동안 균질화시킨다.
iv. 별개의 용기에, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 로페르아미드를 중량한다. 이 혼합물은 부드러운 페이스트가 수득될 때 까지 혼합한다. 실버선 혼합기(Silverson mixer)을 사용하여 계속해서 혼합하면서, 단계 iii의 혼합물을 로페르아미드/PEG 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물을 약 10분 동안 혼합한다. 실버슨 혼합 및 측면 스크랩핑(side scraping)을 수행하는 동안에, 수욕 냉각으로 실시예 7J5 및 7L의 조성물이 제공된다.
실시예 8
효모-유도된 염증
랜달-셀리토 검정(참조: Randallet al.(1957)Arch. Int. Pharmacodyn. 111:409-419)을 수행하여 수컷 스프라그-다우리 래트의 효모 주사된 좌측 뒷발의 동통 역치에 대한 로페르아미드의 효과를 분석한다.
각각의 래트의 좌측 뒷발 표면에 20% 효모 용액 100 ㎕를 주사한다. 4시간 후에, 로페르아미드를 10% DMSO 비히클 중의 10, 50 또는 250 ㎍/100 ㎕/래트로 투여한다[n = 10/용량 그룹]. 대조용 래트는 10% DMSO 만으로 처리한다[n = 20]. 염증이 있는 발 및 염증이 없는 발의 동통 역치는 압력 자극을 발에 적용하여 측정하며, 발의 압력 역치(g)를 기록한다.
다음의 표로 부터 알 수 있는 바와 같이, 로페르아미드는 발 압력 역치의 용량 의존성 증가를 나타낸다.
용량(㎍) 발 압력 역치(g)
10 66 ± 15
50 124 ± 29
250 153 ± 25
실시예 9
본 실시예는 "스트립핑됨(stripped)"이고 상처 없는 사람의 시신의 피부에서 실시예 7J에서 제조되는 5개의 조성물의 시험관내 침투를 측정하기 위하여 수행하는 실험의 기술을 포함한다. 연구는 24시간에 걸친 누적 침투율 및 24시간째에서의 피부 조직 분포를 측정한다.
실시예 번호* 로페르아미드 농도(%) 조성물 종류 피부 형태
7J4(5) 0.2 크림제 손상 없음
7J4(5) 0.2 크림제 스트립핑됨
7J5(5) 5.0 크림제 손상없음
7J5(5) 5.0 크림제 스트립핑됨
7J1(6) 5.0 크림제 손상없음
7J1(6) 5.0 크림제 스트립핑됨
7J1(6) 5.0 크림제 손상없음
7J2(6) 5.0 크림제 스트립핑됨
7J3(5) 2.0 와셀린 연고 손상없음
7J3(5) 2.0 와셀린 연고 스트립핑됨
* 괄호 안의 복제수.
14C-로페르아미드(s.a. 13.20 mCi/mmol)는 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear; Billerica, MA 소재)에 의해 제공된다.
조성물에14C-로페르아미드를 가하고, 스패튤라로 철저히 혼합한다. 조성물을 제조하여 피부 챔버에 적용하기 직전에 가한다. 조성물은 액체 섬광 계수기를 사용하여 균일한 고유 활성도를 시험한다.
개시
프란츠 정지 확산 챔버(Franz static diffusion chamber)에 4% BSA 등장성 완충 식염수(6 내지 10㎖의 저장 용적)를 충전시키고, 순환수 펌프에 의해 37℃의 온도로 평형화한다. 절제된 사람의 시신의 피부(대략 200㎛의 분할 두께)를 각각의 챔버에 넣는다. 각각의 챔버에 대한 피부 표면적은 대략 1.77㎠이다. 각각의 그룹에 대해 위의 표에 제시된 바와 같이, 5 또는 6개의 복제물을 실험한다. 한 사람의 공급자로 부터 취한 피부를 연구에 사용한다.
실험의 고안
샘플은 0, 1, 3, 6 및 24시간째의 누적 침투율을 위하여 수득된다. 조직 회복률은 24시간째에 측정한다.
조성물 적용
길슨 마이크로맨 포지티브 변위 피펫(Gilson Microman positive displacement pipet)을 사용하여 시험 제형 30㎎(16.9㎎/㎠)을 각각의 챔버에 적용한다.
시점
샘플 1.0㎖를 0, 1, 3, 6 및 24시간의 시점에서 길슨 피펫맨을 사용하여 취한다. 샘플을 에코신트 섬광 플루어(Ecoscint scintillation fluor)를 함유하는 바이알에 넣는다. 매 시점에서, 1.0㎖의 용적을 BSA 식염수로 대체한다.
세척 및 거즈 문지르기
피부 표면으로 부터 과량의 제형을 회수하기 위하여, 피부를 먼저 물 중의 2% 올레스(Oleth)-20 1.0㎖씩으로 3회 세척하고, 카운팅을 위하여 유지한다. 그 다음에, 피부를 3개의 각각의 면 거즈로 부드럽게 닦아내어, 보관한 다음 카운팅한다.
피부 구간 측정(Skin Compartment Determinations)
챔버로 부터 제거한 피부는 "반짝 거릴 때까지(glistening)(대략 22개의 스트립) 셀로판 테이프를 사용하여 테이프 제거(tape-stripped)한다. 각질층의 외피에 부착된 과량의 로페르아미드를 제거한 처음 두 개의 스트립은 별도로 카운팅한다. 이들 계수는 전체 회수에 포함되지만, 각질층 구간 회수로 부터는 제외된다. 각각 5개의 연속적인 테이프 스트립으로 이루어진 네 개의 그룹은 신틸렌(Scintilene)을 함유하는 섬광 바이알에 넣는다. 진피 및 표피를 마이크로웨이브 기술로 분리하고, 조직 분해용 레디 프롯 칵테일(Ready Prot cocktail)을 함유하는 바이알에 넣는다. 모든 샘플은 벡크만 LSC 계수기(Beckman LSC counter)로 카운팅하고, 급냉에 대해 보정한다. 저장소, 세척, 거즈 문지르기 및 각각의 피부 구간에서의 회수는 회수되는 적용된 전체 섬광 계수(SC)의 %를 측정하여 계산한다. 회수율(㎍)은 각각의 시험 조성물의 고유 활성도(SA)를 기본으로 하여 계산한다. 평균 ㎍ 회수율(%)을 계산하며, 각각의 그룹에서 평균 ± 3개의 표준 편차를 초과하는 값은 무시한다.
시험 제형의 전반적인 효과가 제시되는 표 A 내지 D에 요약되어 있다: %(표 A 및 B) 및 ㎍(표 C 및 D); 저장소, 진피 및 표피의 합한 회수율(표 A 및 C); 및 저장소, 진피, 표피 및 각질층의 합한 회수율(표 B 및 D). 하부 저장소로의 누적 침투율은 %(표 E) 및 ㎍(표 F)으로 나타낸다.
상대적인 효과 조성물 실시예 번호(피부 형태) 조성물 종류 로페르아미드농도(%) 총 SC(저장소, 표피및 진피)(%)
1 7J3(스트립핑됨) 연고 2.0 9.4
2 7J4(스트립핑됨) 크림제 0.2 5.8
3 7J1(스트립핑됨) 크림제 5.0 5.5
4 7J4(손상 없음) 크림제 0.2 4.4
5 7J2(스트립핑됨) 크림제 5.0 4.3
6 7J5(스트립핑됨) 크림제 5.0 3.6
7 7J5(손상 없음) 크림제 5.0 3.4
8 7J3(손상 없음) 연고 2.0 3.2
9 7J1(손상 없음) 크림제 5.0 3.0
10 7J2(손상 없음) 크림제 5.0 2.3
상대적인 효과 실시예 번호(피부 형태) 조성물 종류 로페르아미드농도(%) 총 SC(저장소, 표피, 진피 및 각질층)(%)
1 7J3(스트립핑됨) 연고 2.0 9.4
2 7J4(손상 없음) 크림 0.2 5.9
3 7J4(스트립핑됨) 크림 0.2 5.8
4 7J1(스트립핑됨) 크림 5.0 5.5
5 7J3(손상 없음) 연고 2.0 4.7
6 7J2(스트립핑됨) 크림 5.0 4.3
7 7J5(손상 없음) 크림 5.0 4.1
8 7J5(스트립핑됨) 크림 5.0 3.6
9 7J1(손상 없음) 크림 5.0 3.6
10 7J2(손상 없음) 크림 5.0 2.7
상대적인 효과 실시예 번호(피부 형태) 조성물 종류 로페르아미드농도(%) 총 SC(저장소, 표피, 진피 및 각질층)(㎍)
1 7J1 스트립핑됨 크림 5.0 82.8
2 7J2 스트립핑됨 크림 5.0 65.2
3 7J3 스트립핑됨 연고 2.0 56.5
4 7J5 스트립핑됨 크림 5.0 54.7
5 7J5 손상 없음 크림 5.0 50.6
6 7J1 손상 없음 크림 5.0 44.8
7 7J2 손상 없음 크림 5.0 33.8
8 7J3 손상 없음 연고 2.0 19.3
9 7J4 스트립핑됨 크림 0.2 3.5
10 7J4 손상 없음 크림 0.2 2.6
상대적인 효과 실시예 번호(피부 형태) 조성물 종류 로페르아미드농도(%) 총 SC(저장소, 표피, 진피 및 각질층)(㎍)
1 7J1 스트립핑됨 크림 5.0 82.8
2 7J2 스트립핑됨 크림 5.0 65.2
3 7J5 손상 없음 크림 5.0 61.7
4 7J3 스트립핑됨 연고 2.0 56.5
5 7J5 스트립핑됨 크림 5.0 54.7
6 7J1 손상 없음 크림 5.0 53.5
7 7J2 손상 없음 크림 5.0 41.2
8 7J3 손상 없음 연고 2.0 28.4
9 7J4 손상 없음 크림 0.2 3.5
10 7J4 스트립핑됨 크림 0.2 3.5
시간(hr)
조성물 실시예 번호(피부 형태) 0 1 3 6 24
7J4(손상 없음) 0.00±0.00 0.22±0.11 0.66±0.31 0.85±0.40 1.36±0.61
7J4(스트립핑됨) 0.00±0.00 0.24±0.21 0.71±0.55 1.00±0.70 1.90±0.98
7J5(손상 없음) 0.00±0.00 0.14±0.10 0.42±0.27 0.63±0.44 1.10±0.89
7J5(스트립핑됨) 0.00±0.00 0.31±0.27 0.78±0.56 1.04±0.70 1.84±1.17
7J1(손상 없음) 0.00±0.00 0.15±0.12 0.49±0.33 0.69±0.48 1.05±0.64
7J1(스트립핑됨) 0.00±0.00 0.23±0.14 0.90±0.59 1.39±0.98 2.63±1.55
7J2(손상 없음) 0.00±0.00 0.11±0.06 0.29±0.17 0.37±0.21 0.69±0.38
7J2(스트립핑됨) 0.00±0.00 0.33±0.19 1.07±0,89 1.65±0.98 2.61±1.10
7J3(손상 없음) 0.00±0.00 0.01±0.00 0.05±0.03 0.12±0.08 0.76±0.42
7J3(스트립핑됨) 0.00±0.00 0.04±0.01 0.26±0.15 0.64±0.33 3.18±0.89
시간(hr)
조성물 실시예 번호(피부 형태) 0 1 3 6 24
7J4(손상 없음) 0.00±0.00 0.1±0.1 0.4±0.2 0.5±0.2 0.8±0.4
7J4(스트립핑됨) 0.00±0.00 0.1±0.1 0.4±0.3 0.6±0.4 1.1±0.6
7J5(손상 없음) 0.00±0.00 2.1±1.5 6.3±4.1 9.4±6.6 16.5±13.3
7J5(스트립핑됨) 0.00±0.00 4.7±4.0 11.6±8.3 15.6±10.5 27.5±17.5
7J1(손상 없음) 0.00±0.00 2.2±1.9 7.3±5.0 10.3±7.3 15.8±9.6
7J1(스트립핑됨) 0.00±0.00 3.4±2.1 13.4±8.8 20.8±14.7 39.5±23.2
7J2(손상 없음) 0.00±0.00 1.6±0.8 4.3±2.6 5.6±3.2 10.4±5.7
7J2(스트립핑됨) 0.00±0.00 5.0±2.8 16.0±13.3 24.7±14.7 39.1±16.5
7J3(손상 없음) 0.00±0.00 0.0±0.0 0.3±0.2 0.7±0.5 4.6±2.5
7J3(스트립핑됨) 0.00±0.00 0.2±0.1 1.5±0.9 3.8±2.0 19.1±5.4
실시예 10
본 실시예는 사람의 뮤(μ) 아편 수용체에 결합되는 [3H]디프레노프린의 로페르아미드 및 모르핀에 의한 억제를 분석하기 위하여 수행하는 시험관내 연구의 기술을 포함한다.
CHO 세포를 발현하는 사람의 μ 아편 수용체 막을 프로테아제 억제제를 함유하는, 50mM 트리스-HCl(pH 7.8) 중에서 효능제의 농도를 증가시키면서, 실온에서 60분 동안 [3H]디프레노프린(1.0nM)과 함께 배양한다. 배양 후에, 혼합물은 폴리에틸렌이민 및 소 혈청 알부민으로 예비 처리한 GF/B 필터를 통해 통과시킨다. 필터를 찬 트리스-HCl 완충액으로 세척하고, 섬광 분광기에 의해 방사능을 측정한다.
이들 실험을 수행한다(n = 3). 특이적 [3H]디프레노프린 결합의 변위에 의해 측정하는 경우에, 로페르아미드는 사람의 μ 아편 수용체에 대한 친화성이 높은 반면에(평균 Ki= 3nM), 모르핀의 평균 Ki는 19nM이다. 로페르아미드는 또한 사람의 δ 수용체(평균 Ki= 48nM) 및 κ 수용체(평균 Ki= 1160nM)에 대한 친화성이 모두 낮다. 15개의 비아편 수용체를 사용한 결합 실험으로 부터, 로페르아미드는 μ 아편 수용체에 대해 상당히 선택적임을 알 수 있다. μ 아편 수용체가 관여하는 실험 중 하나의 결과가 도 1에 제시되어 있다.
실시예 11
포르말린 유도된 외상수용에 대한 발에 투여된 로페르아미드의 효과 평가
A. 모델
포르말린을 발에 투여하면, 국부 염증 및 자발적으로 움찔하는 거동을 유발한다. 이 반응은 동통의 전조이다. 움쭐하는 반응에는 발들기 및 발 흔들기가 포함되며, 발을 몸 아래로 당긴 후에 발의 신속한 진동을 특징으로 한다. 움쭐하는 반응은 확실히 정량화할 수 있고, 급성 및 지속성 동통을 나타내는 두 개의 활성 피크를 나타낸다. 초기 또는 급성 단계는 포르말린 투여 후에 0 내지 5분 동안 지속된 다음, 대략 15분 동안 지속되는 정지기가 이어진다. 지속성 단계는 포르말린 주사 후에 20 내지 35분 동안 지속되며, 움쭐하는 반응의 수가 최대인 구간이다. 이 모델은 수개의 그룹을 특징으로 하며, 발에 대한 직접적인 국부 투여를 포함한, 다양한 경로에 의해 투여되는 아편제의 진통 효과에 민감하다.
B. 방법
1. 염증의 유도
중량이 70 내지 90g인 수컷 스프라그-다우리 래트를 사용한다. 5% 포르말린 용액 50㎕를 우측 뒷발의 배면에 피하 주사하여 염증을 유도한다.
움쭐거리는 반응은 포르말린 주사 후에 20 내지 35분 동안 지속되는, 동통의 지속성 단계에 유발되는 반응의 수를 카운팅함으로써 정량화한다. 결과는 다음의 식을 사용하여, 개별적으로 약제 처리되고 포르말린 주사된 래트에 대해 계산된 포르말린 유도된 움쭐거림의 평균 길항작용 %로서 나타낸다.
상기식에서,
평균 포르말린 반응은 비히클 처리된 래트 및 포르말린 주사된 래트의 평균 거동 점수이다.
평균 염수 반응은 발에 50㎕의 염수를 주사한 래트로 부터 수득한 공동 거동 점수이다.
2. 약제 및 약제 전달
로페르아미드(Research Biochemicals Inc., Natick, MA)는 20% 크레모포어 EF 비히클(BASF, Rahway, NJ) 50㎕당 1, 3, 10, 30, 100 또는 300㎍의 용량으로 래트 그룹[용량 그룹당 7 내지 9마리]에 투여한다. 약제는 포르말린을 주사하기 10분 전에, 발의 배면에 주사하고, 치료 그룹 간에 균형을 잡는다.
C. 결과
다음의 표에 제시된 바와 같이, 염증 유도된 지속성 동통이 포르말린을 발에 주사함으로써 유도되는 경우에, 움쭐거리는 거동의 감소에 의해 측정되는 바와 같이, 로페르아미드는 용량 의존성 항외상수용을 유도한다. 300㎍의 최고 용량에서, 움쭐거리는 거동은 실제로 관찰되지 않는다.
로페르아미드 또는 포르말린 유도된 염증의 효과 요약
용량(㎍) 후기 단계 움쭐거림의 길항작용%
1 20±7
3 53±10
10 55±15
30 74±10
100 75±11
300 97±2
데이터는 평균 ± SEM이다.
D. 결론
이들 데이터는 다음을 나타낸다:
1) 발에 직접 투여되는 로페르아미드는 포르말린 유도된 염증과 관련된 동통을 감소시킨다.
2) 로페르아미드의 효과는 용량 의존성이며, 보다 높은 용량에서 보다 큰 항외상수용이 유발된다.
실시예 12
본 실시예는 후기 단계의 포르말린 유도된 움쭐거림의 로페르아미드 및 모르핀에 의한 길항작용을 평가하기 위하여 수행하는 생체내 연구를 기술한 것이다.
염증은 5% 포르말린 용액 50㎕를 우측 뒷발의 배면에 피하 주사함으로써 유도된다. 로페르아미드 및 모르핀을 우측 뒷발의 배면에 피하 주사하며, 이후에는 발내(i.paw) 주사로서 칭한다. 로페르아미드는 20% 크레모포르 EL 비히클 중의 다양한 용량으로 투여된다. 로페르아미드는 포르말린을 주사하기 10분 전에 발내 주사한다. 움쭐하는 거동은 포르말린 주사 후에, 각각 20 내지 35분 동안 지속되는 동통의 지속성 단계 도중에 유발되는 움쭐거림 반응의 수를 카운팅하여 정량화한다. 결과는 개별적으로 처리되고 포르말린 주사된 래트에 대해 계산된 포르말린 유도된 움쭐거림의 평균 길항작용 %(% A)로서 도 2에 그래프로 나타내었다.
염증 유도된 지속성 동통이 포르말린을 발에 주사함으로써 유도되는 경우에, 로페르아미드는 움쭐거림 반응의 감소에 의해 측정하는 경우에, 제2 움쭐거림 단계에서 용량 의존성 항외상수용을 유도하며, 모르핀의 A50이 72㎍인 것에 비하여, A50은 6㎍이다. 완전한 효능은 최고 용량인 300㎍에서 성취되며, 이때 움쭐거림 반응은 실제로 관찰되지 않는다. 도 2에서, 각각의 데이터 점은 5분간의 관찰 기간당 움쭐거림의 평균수의 평균 ± SEM이다.
로페르아미드를 100㎍의 용량으로 발내 투여하면, 오래 지속되는 항외상수용이 유도된다(참조: 도 3). 이 연구에서, 로페르아미드는 5% 포르말린 50㎕를 발내 주사하기 전의 다양한 시간(도 3의 네가티브 시간) 또는 주사한 지 10분 후에 주사한다. 로페르아미드에 의해 유도되는 항외상수용은 포르말린을 주사한 지 10분 후 및 관찰하기 10분 전에 투여하는 경우에 실질적으로 즉각적이다. 로페르아미드는 포르말린 주사 6시간 전까지 투여되는 경우에 효능이 있다. 또한, 도 3에 제시되어 있는 바와 같이, 대조용 래트는 비히클을 주사한다. 각각의 데이터 점은 5분간의 관찰 기간 동안의 평균 움쭐거림수의 평균 ± SEM이다.
초기 단계의 움쭐거림에 대한 0.3, 3, 30 및 300㎍의 용량인 로페르아미드의 효과는 가능한 국부 마취 효과를 분석하고, 화합물에 의해 유도되는 말초 통각과민 치료 특성을 확인하기 위하여 연구한다. 이 연구는 도 4에 그래프로 도시되어 있다. 도 4의 연구로 부터, 초기 단계 움쭐거림에 대한 로페르아미드의 현저한 효과는 시험된 어떠한 용량에서도 관찰되지 않음을 알 수 있다. 또한, 도 4에는 비히클 중의 포르말린(veh-form) 및 비히클 단독(veh-veh)으로 대조용 래트에 주사한 것이 제시되어 있다. 도 4에서 각각의 데이터 점은 5분간의 관찰 기간 동안의 평균 움쭐거림수의 평균 ± SEM이다.
포르말린 검정시 로페르아미드에 의해 유도되는 말초 통각과민 치료 선택성은 로페르아미드의 동측성 주사가 포르말린과 동일한 발에 대해 수행되고, 대측성 주사가 포르말린에 반대되는 발에서 수행되는 연구에서 또한 기술되고 있다. 이는 도 5에 도시되어 있으며, 이로 부터 100㎍의 용량인 로페르아미드를 발내 투여하면 포르말린과 동측성으로 주사하는 경우에, 통각과민 치료 활성을 나타내지만, 포르말린에 대해 대측성인 발로 주사하는 경우에는, 항외상수용이 유도되지 않음을 알 수 있다. 로페르아미드가 발내 주사로 인하여 중추 또는 전신 진통 활성을 갖는 경우에, 로페르아미드가 포르말린으로 주사한 발에 반대되는 발로 주사되면 항외상수용이 또한 관찰된다. 도 5에서 각각의 데이터 점은 5분간의 관찰 기간 동안의 평균 움쭐거림수의 평균 ± SEM이다.
위에서 기술되고, 도 2 내지 도 5에 그래프로 도시된 연구로 부터, 발로 직접 투여되는 로페르아미드는 포르말린 유도된 통각과민과 관련된 동통을 감소시킴을 알 수 있다. 로페르아미드는 초기 단계 움쭐거림에 대해 작용하지 않으며, 대측성 발로 주사되는 경우에는, 항외상수용을 유도하지 않음으로써, 화합물의 말초 통각과민 치료 선택성을 확인할 수 있다.
실시예 13
본 실시예는 프로인트 완전 보조제(Freund's complete adjuvant; FCA) 유도된 통각과민 시험의 기술을 포함한다.
염증에 대해 반응하는 통각과민은 래트의 염증이 있는 발 및 염증이 없는 발의 발 압력 역치(PPT)(g)를 분석함으로써 측정된다. 로페르아미드는 개질된 FCA 150㎕를 발내 주사한 지 24시간 후에, 발내(i.pl.) 주사하는데, 이는 FCA 주사로 인한 염증 및 통각과민이 최대에 이르는 시간에 상응한다. 100㎍의 로페르아미드는 단독 주사 후에, 15분 내지 4시간 동안 지속되는 FCA에 의해 유도되는 통각과민의 감소를 일으킨다(참조: 도 6). 도 6에서, 각각의 데이터 점은 각각의 시간 간격에서의 평균 ± SEM PPT(g)이다. 약제 투여 전의 기본적인 PPT 값은 염증이 있 는 발의 경우 46 ± 2g이고, 염증이 없는 발의 경우는 91 ± 5g(n = 5 내지 11)이다. 이 모델에서 로페르아미드에 대한 ED50은 주사한 지 2시간 후에 평가하는 경우에, 20㎍이고, 이는 로페르아미드에 의해 유도되는 통각과민 치료에 대한 최대 시간이다(참조: 도 7). 염증이 없는 발의 경우, 300㎍ 이하에서는 항외상수용이 관찰되지 않는다. 도 7에 그래프로 도시된 데이터에서, 로페르아미드는 1, 10, 30, 100 및 300㎍(n = 4 내지 11)의 용량으로 투여되며, FCA 주사한 지 24시간 후에 발내 주사한다. PPT(g)는 약제 주사한 지 2시간 후에 측정한다. 대조용 래트에는 적절한 비히클을 주사한다. 데이터는 기본 PPT값에 대한 증가율로서 도 7에 나타내었다.
별개의 시험에서, 로페르아미드는 또한 염증성 자극으로서 카라게난 또는 효모를 사용하는 연구에서 통각과민 치료 활성을 나타낸다.
실시예 14
본 실시예는 테이프 스트립핑(tape-stripping) 유도된 통각과민에 대한 로페르아미드의 통각과민 치료 효과를 나타내는 연구의 기술을 포함한다.
마취된 래트의 우측 뒷발은 시판중인 모발 제거제로 탈모한 다음, 스코치 브랜드(Scotac Brand) 810 테이프를 총 20회 적용 및 제거하여 각질층을 제거하고 통각과민을 유발함으로써 시험한다. 테이프 스트립핑한 지 24시간 후에, 통각과민은 의식있는 래트에 로페르아미드를 주사하기 전 및 후의 발 압력 역치(PPT)를 측정함으로써 정량화한다. 100㎍의 로페르아미드를 발내 주사하고, 주사한 후 다양한 시간에서 PPT를 측정한다. 항외상수용은 주사한 지 15분, 30분 및 1시간째에 관찰된다(참조: 도 8). 도 8에서, 각각의 데이터 점은 평균 ± SEM PPT이다. 로페르아미드 투여 전의 기본적인 PPT값은 염증이 있는 발의 경우 35 ± 5g이고, 염증이 없는 발의 경우는 88 ± 5g이다.
유도된 테이프 스트립핑의 로페르아미드에 의한 길항작용에 대한 용량 반응 관계가 도 9에 도시되어 있다. 로페르아미드를 10, 30, 100 및 300㎍의 용량으로 테이프 스트립핑한 지 24시간 후에 발내 주사하고, 각각 주사한 지 15분 후에, PPT를 측정한다. 데이터는 최대 가능한 효과%(%MPE)의 평균 ± SEM이다. 로페르아미드에 대한 ED50은 발내 주사한 지 15분 후에 측정하는 경우에 72㎍이다(참조: 도 9).
실시예 15
실시예 15 내지 18에 기술된 방법은 문헌(참조: Stokbroekxet al.(1973)J. Med. Chem. 16:782-786)(참조예: 미국 특허 제3,714,159호)에 제시된 방법과 실질적으로 상응한다.
통각과민 치료에 대한 임상적 효능의 설명
본 실시예는 조성물의 통각과민 치료 활성을 나타내는 생체내 연구의 기술을 포함한다.
A. 찰과상의 치료
별도의 실험으로, 연령이 54세 및 52세인 두명의 백인 남성에게 다음의 방법에 의해 찰과상을 유발한다: 100조각의 그릿 샌드페이퍼를 검지 또는 작은 나무 블록으로 접어서, 각각 대략 50 × 15㎜ 또는 130 × 40㎜인 샌드페이퍼의 직각 표면이 피부와 접할 수 있도록 한다. 대상은 대략 손목과 팔꿈치 사이의 중간인 앞팔의 내부 표면 부위에 대해 샌드페이퍼로 대략 30초 동안 총 60회(각 방향으로 30회)를 앞과 뒤로 문지른다. 샌드페이퍼에 대해 충분한 하부 압력을 적용시켜 과정을 통한 적절한 쑤시는(stinging) 감각을 유발한다. 이 처리로 비벼서 벗겨진 붉은 부위가 생성되지만, 출혈은 관찰되지 않는다. 문지르는 과정에 의해 유도되는 쑤시는 동통은 1 또는 2시간 내에 가라앉지만, 8 내지 12시간 후에 각각의 대상이 그 부위 위를 손가락으로 가볍게 지나침으로써 평가되는, 마찰된 부위의 통각과민에 의해 대체되는데, 이는 계속해서 붉어 보이며, 염증이 있는 것으로 보인다.
마찰을 유도한 지 약 12시간 후에, 마찰 부위는 너비가 약 1㎝인 부위로 분리되는, 대략 2개의 동일한 부위로 나눈다. 한 부위에 대략 0.2g의 위약 크림을 적용시키고, 다른 부위에는 대략 0.2g의 로페르아미드 HCl의 5% 크림 제형을 적용시킨다. 두 개의 동일한 적용 부위를 분리하는 1㎝ 부위에는 아무것도 투여하지 않는다. 적용은 (1) 제1 개체에 위약 크림제 및 로페르아미드 크림제를 중량하고, 이들을 문자로 암호화한 다음, 문자 코드의 의미를 알지 못하는 제2 개체에 이를 제공하고; (2) 제2 개체는 문자 코드의 의미를 알지 못하는 대상에게 크림제를 적용하는 "더블 블라인드(double blind)"로 수행한다.
처리된 부위는 따로 거즈 붕대로 덮는다. 처리되지 않은 부위와 관련된, 이러한 폐쇄법은 크림이 서로와 혼합되는 것을 효과적으로 방지한다. 크림제를 적용한 지 3시간 후에, 폐쇄성 커버를 제거하고, 과량의 크림제를 제거한 다음, 두 부위를 촉각적 및/또는 열적 자극에 의해 통각과민에 대해 시험한다. 대상은 두 부위의 통각과민의 정도를 명확히 구분할 수 있다. 코드가 깨지면, 통각과민이 덜한 것으로 선택된 부위가 로페르아미드 크림제가 투여된 부위이다.
B. 햇볕에 탄 것(sunburn)의 치료
49세의 백인 여성인 대상에게 다음의 방법에 의해 조절된 햇볕에 탄 상태를 유도한다: 두 개의 접착제 붕대(2inch × 3inch)를 노출된 피부의 1inch 너비에 의해 분리되는 대상의 배 위에 놓는다. 붕대는 긴 치수(3inch)가 신체의 세로 축에 평행하게 놓이도록 놔둔다. 그 다음에, 배 위의 노출 부위(두 패치 사이에 1in 너비 부위를 포함함)를 시판되는 "햇볕 차단(sun block)" 크림제로 자유롭게 커버한 다음, 과량의 크림제를 제거한다. 이러한 적용의 효과는 접착제 붕대에 의해 보호되는 두 개의 직각 부위를 제외한, 전체 부위에서 햇볕에 대한 노출을 차단하는 것이다. 이어서, 접착제 붕대를 제거하고, 대상의 등을 햇볕에 약 2시간 동안 완전히 노출시킨다.
햇볕 차단에 의해 보호되지 않는 두 개의 부위는 통상 햇볕에 타므로써 유도되는 홍반 및 통각과민을 유발한다. 통각과민은 12시간 후에 아주 현저하다. 18시간째에 약 0.8g의 위약 크림제 및 0.8g의 로페르아미드 HCl의 크림제 제형을 두 개의 통각과민 부위에 따로 적용한다. 적용은 (1) 제1 개체에 위약 및 로페르아미드 함유 크림제를 중량하고, 이들을 문자로 암호화한 다음, 코드의 의미를 알지 못하는 제2 개체에 이를 제공하고; (2) 제2 개체는 코드의 의미를 알지 못하는 제3 개체에게 코드화된 샘플을 전달하는 "더블 블라인드"로 수행한다. 최종적으로, 크림제는 코드의 의미를 알지 못하는 실험 대상에게 적용된다. 코드는 실험이 완결된 지 24시간이 지나서야 파괴된다.
두 개의 크림제를 적용한 후에, 두 개의 2in × 3in인 시험 부위는 이들을 별개의 조각인 플라스틱 랩으로 덮고, 플라스틱 랩의 가장자리를 접착 테이프로 밀봉하여 폐쇄시킨다. 이러한 폐쇄법은 크림제가 서로와 혼합되는 것을 효과적으로 방지한다. 크림제를 적용한 지 3시간 후에, 폐쇄성 커버를 제거하고, 과량의 크림제를 제거한 다음, 두 부위를 촉각적 자극에 의해 통각과민 정도에 대해 시험한다. 실험 대상은 두 인접 부위의 통각과민의 정도를 명확히 구분할 수 있다. 코드가 하루가 경과한 후에 깨지면, 통각과민이 덜한 것으로 선택된 부위가 로페르아미드 크림제가 투여된 부위로 결정된다.
C. 동상의 치료
49세인 아시아계 남성에게 다음의 방법에 의해 동상 같은 상태를 유발한다: 직경이 대략 10 내지 15㎜인 드라이 아이스 조각을 대상의 우측 손의 두개의 손가락 끝에 각각 약 30 내지 35초 동안 놔둔다. 이 처리로 쑤시는 감각 및 동통과 함께, 대략 50㎟의 부위에 걸친 피부가 희어진다.
대략 18 내지 20시간 후에, 손가락 끝은 육안으로 빨개졌음을 알 수 있으며, 쑤시는 동통은 가벼운 압력이 적용되면 유발된다. 손가락 중의 하나에는 약 0.1g의 위약 크림제를 적용하고, 다른 손가락에는 약 0.1g의 로페르아미드 HCl의 5% 크림제 제형을 적용한다. 적용은 (1) 제1 개체에 위약 및 로페르아미드 함유 크림제를 중량하고, 이들을 문자로 암호화한 다음, 코드의 의미를 알지 못하는 제2 개체에 이를 제공하고; (2) 제2 개체는 코드의 의미를 또한 알지 못하는 대상에게 크림제를 적용하는 "더블 블라인드"로 수행한다.
처리 부위를 붕대로 덮는다. 처리한 지 대략 2시간 후에, 대상은 특히 부위에 가벼운 압력을 가하면, 두 손가락 끝의 통각과민의 정도를 확실히 구분할 수 있다. 코드가 깨지면, 통각과민이 덜한 손가락 끝이 로페르아미드 크림제가 투여된 것이다.
실시예 16
본 실시예는 로페르아미드 (4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드)의 제조 방법에 관한 것이다.
A. 4-브로모-2,2-디페닐부티르산의 제조
2,2-디페닐-4-하이드록시부티르산 γ-락톤(600g, 2.5mol) 및 AcOH 중의 48% HBr(1200㎖)의 혼합물을 48시간 동안 교반한다. 침전물은 여과하여 수거하고, H2O 및 톨루엔으로 세척한 다음, i-Pr2O로 부터 결정화하여, 4-브로모-2,2-디페닐부티르산(670 g, 84%; 융점: 135 내지 137℃)을 수득한다.
B. 디메틸(테트라하이드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄 브로마이드의 제조
CHCl3(1500㎖) 중의 단계 A로 부터 수득한 4-브로모-2,2-디페닐부티르산(227g, 0.70mol)의 현탁액에 SOCl2(160㎖)를 적가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조질의 4-브로모-2,2-디페닐부티로일 클로라이드(227g, 93%)는 추가의 정제없이 사용한다. H2O(100㎖) 중의 디메틸아민(54g, 0.12mol) 및 Na2CO3(25.4g, 0.24mol)의 용액에 톨루엔(100㎖) 중의 4-브로모-2,2-디페닐부티로일 클로라이드(33.8g, 0.1mol)의 용액을 적가하면서, 온도를 0 내지 5℃로 유지한다. 혼합물을 다시 2시간 동안 교반하고, CHCl3로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 i-BuCOMe로 부터 결정화하여, 순수한 디메틸-(테트라하이드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄 브로마이드(17.3g, 50%)를 수득한다: 융점 181 내지 182℃; UV최대(95% EtOH) 255㎚(540) 및 261(425); IR(KBr) 1675-1680㎝-1(C=N); nmr(CDCl3) δ 3.03(s, 3), 3.50(t, 2), 3.8(s, 3), 4.89(t, 2) 및 7.51ppm(s, 10).
C. 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디페닐-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드의 제조
i-BuCOMe(250㎖) 중의 p-클로로페닐-4-피페리디놀(4.2g, 0.02mol) 및 Na2CO3(8g, 0.075mol)의 현탁액으로 부터, 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 물을 제거한다. 그 다음에, 단계 B로 부터 수득한 디메틸(테트라하이드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄 브로마이드(7.6g, 0.022mol)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음 여과하며, 용매는 진공하에 제거한다. 잔사를 i-PrOH에 용해시키고, HCl 가스를 사용하여 중화시킨다. i-PrOH로 부터 결정화하여 순수한 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디페닐-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드(6g, 58%; 융점: 222 내지 223℃)를 수득한다.
실시예 17
다음 표의 화합물은 실시예 16에 기술된 방법을 사용하되, 다음과 같이 변화시켜 제조한다: 디메틸아민은 메틸에틸아민으로 대체하고(화합물 17A); 디메틸아민은 피롤리딘으로 대체하며(화합물 17B); 디메틸아민은 피페리딘으로 대체하고, p-클로로페닐-4-피페리디놀은 4-페닐-4-피페리디놀로 대체한다(화합물 17C).
실시예 18
본 실시예는 다음 화학식의 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드의 제조 방법에 관한 것이다:
A. N-(테트라하이드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)메틸아민 하이드로브로마이드의 제조
H2O(1000㎖) 및 톨루엔(800㎖) 중의 35% 수성 메틸아민(100g, 1.13mol) 및 Na2CO3(106g, 1mol)의 혼합물에, 톨루엔(200㎖) 중의 4-브로모-2,2-디페닐부티로일 클로라이드(337.5g, 1.13mol)를 적가하면서, 온도는 0 내지 5℃로 유지한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 침전물을 여과하여 수거한다. 그 다음에, 고체 침전물은 CHCl3에 용해시켜, 용액을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 i-BuCOMe(이소부틸메틸케톤)로 부터 결정화하여, 순수한 N-(테트라하이드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)메틸아민 하이드로브로마이드(223g, 67%)를 수득한다, 융점 159 내지 161℃.
B. 4-클로로-N-메틸-2,2-디페닐부티르아미드의 제조
단계 A로 부터 수득한 N-(테트라하이드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)메틸아민 하이드로브로마이드를 표준 방법을 사용하여 염기로 전환시키고, i-BuCOMe에 용해시킨다. 이 혼합물을 환류시키면서, 무수 HCl 가스를 30분 동안 버블링시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔사는 i-Pr2O로 부터 결정화하여, 순수한 4-클로로-N-메틸-2,2-디페닐부티르아미드(20.2g, 70%)를 수득한다: 융점 150 내지 152℃.
C. 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드의 제조
i-BuCOMe(50㎖) 중의 4-클로로-N-메틸-2,2-디페닐부티르아미드(1.4g, 0.005mol), 4-p-클로로페닐-4-피페리디놀(2.12g, 0.01mol) 및 미량 KI의 현탁액을 12시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실시예 16에 기술된 바와 같이 후처리하여, 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드(0.8g, 35%; 융점: 236 내지 238℃)를 수득한다.
실시예 19
본 실시예는 로페르아미드의 메틸 p-톨루엔설포네이트 염(4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 메틸 p-톨루엔설포네이트)의 제조 방법에 관한 것이다.
질소 대기하에서 아세톤(20㎖) 중의 로페르아미드의 유리 염기(상응하는 하이드로클로라이드 염 및 수성 탄산칼륨으로 부터 제조됨, 0.95g, 2mmol)의 현탁액에 메틸 p-톨루엔설포네이트(1.8g, 9.94mmol)를 가한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 교반하에 48시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하여 고무를 수득한다. 고무를 4-메틸-2-펜타논(i-BuCOMe)으로 연마하여 백색 고체를 수득하고, 이를 4-메틸-2-펜타논으로 부터 재결정화하여, 로페르아미드 메틸 p-톨루엔설포네이트(0.75g, 56%; 융점: 213 내지 215℃)를 수득한다.
실시예 20
본 실시예는 본 발명에서 제공되는 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 화합물 및 선행 기술 분야의 화합물을 사용하여 수행한 시험관내 및 생체내 연구에 대한 비교 개요를 포함한다.
시험관내 결합 친화성 생체내 통각과민 치료 활성
사람 아편 수용체 포르말린-유도된수축(후기) FCA-유도된 염증 테이프 제거-유도된 염증
화합물 K1, nM ED50,발내㎍ 최대효능 % ED50,㎍ i.pl 기준선에대한증가율 % ED50,발내㎍ 최대효능%
μ δ κ
로페르아미드 3.2 48 1160 6 97 21 108 71 80
실시예 17A 4 123 1420 4.8 91 --- --- --- ---
실시예 17B 2.2 68 2230 4.9 86 --- --- --- ---
실시예 17C 2.5 15 4680 19 87 --- --- --- ---
실시예 18 1.1 200 >1000 3.2 88 --- --- --- ---
실시예 19 43 >10000 >10000 93 69 --- --- --- ---
디페녹실레이트 44 315 1000 158 61 --- --- --- ---
디페녹신† 13 56 >1000 33 90 --- --- --- ---
모르핀 19 213 230 72 83 26 192 631 55
† 디페녹신은 1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실산이다.
변형이 당해 분야의 전문가에게는 잘 알려져 있으므로, 본 발명은 첨부된 특허청구의 범위에 의해서만 제한하고자 한다.

Claims (460)

  1. 중추 신경계(CNS) 아편 수용체 매개된 효과를 유발하지 않으면서, 말초 아편 수용체를 통하여 통각과민 치료 활성을 나타내는 하나 이상의 화합물(들)을 통각과민 치료 유효량으로 비히클에 포함하는, 통각과민의 예방 또는 치료에 효과적인 국소 또는 국부 투여용으로 제형화된 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 국소 투여용으로 제형화된 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이 지사제인 조성물.
  4. (a) 말초 통각과민 치료제로서의 활성을 가지며,
    (b) B/A 비가 디펜옥실레이트의 B/A 비 이상[여기서, B는 화합물의 중추 신경계(CNS) 활성을 측정하는, 꼬리 클립 시험, 꼬리 가볍게 치기 또는 핫 플레이트 검정에서의 화합물의 ED50이고, A는 화합물의 지사 활성을 측정하는, 캐스터 오일 시험 또는 프로스타글란딘 E2(PGE2) 유도된 설사에 대한 화합물의 길항작용을 측정하는 검정에서의 화합물의 ED50이며, 화합물의 상대적인 활성은 동일한 검정에서 디펜옥실레이트의 활성과 견줄만하다]인 하나 이상의 화합물(들)을 통각과민 치료 유효량으로 비히클에 포함하는, 통각과민의 예방 또는 치료에 효과적인 국소 또는 국부 투여용으로 제형화된 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 국소 투여용으로 제형화된 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 화합물이,
    (i) B/A 비가 디펜옥실레이트 보다 크거나 동일하고, B 값이 대략 디펜옥실레이트 보다 약 2배 이상 크거나,
    (ii) B/A 비가 디펜옥실레이트 보다 약 2배 이상 큰 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 화합물이,
    (i) B/A 비가 디펜옥실레이트 보다 크거나,
    (ii) B 값이 디펜옥실레이트 보다 약 2배 이상 크거나,
    (iii) B/A 비가 디펜옥실레이트 보다 약 2배 이상 큰 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 화합물이,
    (i) 3-하이드록시-7-옥소-모르피난 및 3-하이드록시-7-옥소이소모르피난으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되거나,
    (ii) Tyr-D-Ala-Gly-Phe-N(Me)Met-NH2, [D-Thr2,Δ3Pro5]-엔케팔린아미드, H-Tyr-D-Nva-Phe-Orn-NH2, H-Tyr-D-Nle-Phe-Orn-NH2, H-Tyr-D-Arg-Phe-A2bu-NH2, H-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2및 H-Lys-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2로 이루어진 그룹으로 부터 선택되거나,
    (iii) 로페르아미드 및 이의 동족체로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  9. 하나 이상의 다음 화학식 I의 화합물(들) 또는 이의 염, 수화물 또는 이의 N-옥사이드를 통각과민 치료 유효량으로 비히클에 포함하는, 국소 또는 국부 투여용으로 제형화된 조성물.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R2는 직접 결합, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌이거나, 탄소수가 2 내지 6이고, 한 개 또는 두 개의 이중 결합 또는 삼중 결합이 있는 알케닐렌 또는 알키닐렌 그룹이며, R2는 하나 이상의 하이드록시 그룹 또는 할로에 의해 임의로 치환되고;
    R4는 (i) 6 내지 10원 환 또는 헤테로 원자 함유 환 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다);
    (ii) 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환된, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환;
    (iii) 하이드록시 또는 알킬카보닐옥시에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 3 내지 6의 알케닐; 사이클로알킬의 탄소수가 3 내지 8이고, 알킬의 탄소수가 1 내지 3인 사이클로알킬알킬; 또는 사이클로알케닐의 탄소수가 3 내지 8이고, 알킬의 탄소수가 1 내지 3인 사이클로알케닐알킬;
    (iv)[여기서, X5는 O 또는 S이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (a) 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬; 탄소수가 2 내지 12이고 하나 또는 두개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형인 알케닐; 6 내지 10원 아릴 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 환 시스템 또는 아릴알킬, 및
    (b) 각각이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는, 탄소 쇄, 헤테로 원자 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 탄소 쇄로 부터 선택된다];
    (v) 시아노, 포르밀, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 알킬카보닐 또는 아릴카보닐;
    (vi) -NR5COR5및
    (vii) -S(O)r알킬 또는 -S(O)r아릴(여기서, r은 1 또는 2이다)로 부터 선택되며;
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로,
    (i) 6 내지 10원 환 시스템, 바람직하게는 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로 원자 함유 환 시스템, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 환 시스템은 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다) 및
    (ii) 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 융합 환 시스템을 형성함으로써, 화학식 I의 화합물이 구조식를 갖는 페닐 또는 피리딜 그룹[여기서, A 및 B는 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환된 융합된 페닐 또는 피리딜을 나타내고, X4는 직접 결합, -(CH2)n-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pS(O)r(CH2)q-, -(CH2)pNR21(CH2)q- 또는이며, R21은 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 내지 3의 정수이며, r은 0 내지 2의 정수이고, p 및 q는 각각 0 또는 1이며, p 및 q의 합은 2 이하이다]으로 부터 선택되고;
    M은,,, -NR5R6,,또는이며;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    는 각각의 환에 5개 이상의 원자를 갖는 탄소수 6 내지 10의 아자비사이클로알킬이고, OR18(여기서, R18은 수소 또는 탄소수 2 내지 7의 저급 알카노일이며, OR18은 5원 환의 5번 위치 또는 6원 환의 5 또는 6번 위치에 결합되고, R3, R7및 R은 엔도 또는 엑소 배위로 결합된다)에 의해 임의로 치환되며;
    X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 -C(R24)(R25)-, -C(R24)=C(R25)-, -C(R24)=N-, -N=C(R24)-, -C(=O)-, -O-, -S- 및 -N(R24)-로 부터 선택되고, 단 X1, X2및 X3중의 단지 하나 만이 O, S 또는 NR24이며;
    R24및 R25는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 Ar3, -Y-Ar3(여기서, Y는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이다); 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌; 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 헤테로사이클; 알케닐; 알카노일; 탄소수가 3 내지 10이고 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 알케노일; 아로일; 헤테로아로일; 알콕시카보닐; 탄소수가 3 내지 10이고 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 알케닐옥시카보닐; 아릴옥시카보닐; 포르밀(-CHO); 시아노; 아미노카보닐(-CONH2); 알킬아미노카보닐; 디알킬아미노카보닐; 아릴아미노카보닐; 디아릴아미노카보닐 또는 아릴알킬아미노카보닐(여기서, 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환되고, R3에 대해 제시된 다른 그룹은 치환되지 않거나, 할로, 하이드록시 또는 알콕시에 의해 치환된다) 및로 이루어진 그룹으로 부터 선택되며;
    R8은 수소이거나, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬이고, 이는 치환되지 않거나, 알킬 그룹 치환체에 의해 치환되며;
    Ar3은 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로 아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;
    Ar4는 (i) 1개의 환 또는 2개 이상의 융합 환을 함유하고, 환 시스템의 원자수가 총 50개 이하인 헤테로사이클(여기서, 각각의 환은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다),
    (ii) 화학식의 라디칼[여기서, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알킬옥시, 알콕시알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 머캅토, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, 아릴알킬옥시 또는 아릴옥시(여기서, 각각의 그룹은 치환되지 않거나, 할로, 할로 알킬 및 알킬로 부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 그룹은 저급 알킬인 직쇄 또는 측쇄이다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다] 또는
    (iii) 각각 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환되는, 1- 또는 2-나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 디하이드로인데닐이며;
    R은 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로 알킬, OR9또는 알케닐이고;
    R9는 수소, 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형이다)이며;
    R7은 수소, -OH, -R14OR13(여기서, R13은 수소, 탄소수 2 내지 5의 저급 알킬 또는 알카노일이고, R14는 저급 알케닐 또는 저급 알킬이다); -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일, 아릴 또는 아로일이며, R16은 수소 또는 저급 알킬이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, R15및 R16은 임의로 산소, 질소 및 황으로 부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원 환을 형성한다); -OR15; -C(O)H; -CN; -C(=O)NR5R6; 알킬; 아릴 및 -C(O)OR17[여기서, R17은 수소, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 알케닐, 임의로 치환된 아릴 환 시스템, 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로아릴 환 시스템, 아릴알킬이거나, 약제학적으로 허용되는 양이온이다]로 부터 선택되고, 이때 임의의 아릴 그룹 치환체는 할로, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 할로알킬, 폴리할로알킬, 포르밀, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 디아릴아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 알콕시, 아릴옥시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아지도, 니트로, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐 및 아릴아미노설포닐로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다.
  10. 제9항에 있어서, R3이 Ar3; -Y-Ar3(여기서, Y는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이다); 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌; 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; 알케닐; 할로, 하이드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되는 알카노일; 탄소수가 3 내지 10이고 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 알케노일; 임의로 치환된 아로일; 헤테로아로일; 알콕시카보닐; 탄소수가 3 내지 10이고 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 알케닐옥시카보닐; 아릴옥시카보닐; 포르밀(-CHO); 시아노; 아미노카보닐(-CONH2); 알킬아미노카보닐; 디알킬아미노카보닐; 아릴아미노카보닐; 디아릴아미노카보닐 또는 아릴알킬아미노카보닐인 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 국소 투여용으로 제형화된 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 국소 투여용으로 제형화된 조성물.
  13. 제12항에 있어서, Ar1, Ar2, Ar3, R4및 R7의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이 각각 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환되며, 환 시스템이 헤테로아릴 또는 아릴 환 시스템인 조성물.
  14. 제12항에 있어서, Ar1, Ar2, Ar3, R4및 R7의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹이 각각 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 화합물이 4급 암모늄 염을 포함하는 조성물.
  16. 제9항에 있어서, 화합물이,
    (i) Ar3이 1-(3-프로피오닐-2-이미다졸리논)일인 경우에, R4는 -CN이 아니고,
    (ii) R4가 -C(=X5)-NR5R6이고, X5가 O이며, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디닐을 형성하는 경우에, M은 4-모르폴리닐이 아니며,
    (iii) M이 -NR5R6이고, R5및 R6은 메틸인 경우에, R4는 1-하이드록시프로필(CH3CH2CH(OH)-) 또는 에틸카보닐(CH3CH2C(=O)-)이 아니고,
    (iv) M이 4-모르폴리닐 또는 1-피페리디닐인 경우에, R4는 에틸카보닐(CH3CH2C(=O)-)이 아니며,
    (v) M이 4-모르폴리닐인 경우에, R4는 에톡시카보닐(CH3CH2OC(=O)-)이 아니도록 선택되는 조성물.
  17. 제12항에 있어서,
    m이 2이고,
    R2가 탄소수 1 내지 3의 알킬렌, 탄소수 2 내지 3의 알케닐렌 또는 알키닐렌이며,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고,
    R은 수소, 저급 알킬, 할로, 할로 저급 알킬 또는 OR9이며, 3번 위치가 다음과 같고;
    ;
    R9는 수소, 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)이며,
    R4는 (i) 각각 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜,
    (ii) 각각, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 피롤리디닐, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴 라디칼,
    (iii) 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는
    (iv),,,또는로 부터 선택되고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (a) 각각 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 아릴이거나,
    (b) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 라디칼을 형성하며,
    R7은 수소, -OH, -R14OR13(여기서, R13은 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 메틸렌 또는 에틸렌이다), -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이며, R16은 수소 또는 저급 알킬이다), -OR15및 -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 저급 알킬, 탄소수 3 내지 5의 알케닐, 피리딜, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 부틸페닐 또는 할로페닐이거나, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 암모늄 이온이다)로 부터 선택되는 조성물.
  18. 제12항에 있어서,
    M의 아자비사이클로알킬이 화학식이고,
    m은 2이며,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고,
    R2는 -CH=CH-, -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이며,
    R은 수소, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 할로 또는 OR9이고, 3번 위치가 다음과 같으며;
    ;
    R9는 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 부터 선택되고,
    R4는 (i) 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로 저급 알킬 또는 할로에 의해 각각 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜,
    (ii) 각각, 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된, 피롤리디닐, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴 라디칼,
    (iii) 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는
    (iv)로 부터 선택되며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (a) 각각, 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 아릴이거나,
    (b) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 라디칼을 형성하고,
    R7은 수소, -OH, -R14OR13(여기서, R13은 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 메틸렌 또는 에틸렌이다), -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이며, R16은 수소 또는 저급 알킬이다), -OR15및 -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 저급 알킬, 탄소수 3 내지 5의 알케닐, 피리딜, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 부틸페닐 또는 할로페닐이거나, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 암모늄 이온이다)로 부터 선택되는 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 II의 화합물인 조성물.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    R3은 Ar3이고,
    Ar3은 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이며,
    R2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬이고,
    R은 수소, 알킬 또는 OR9이며;
    R9는 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)이고,
    R4는 페닐, 피리딜, 시아노 또는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는, 탄소수가 2 내지 4이고 하나의 이중 결합을 함유하는 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 각각 할로, 할로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴 라디칼로 부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하고,
    R7은 -H, -OH, -C(O)OR17(여기서, R17은 수소 또는 저급 알킬이다), -C(O)H 또는 -R14OR13(여기서, R13은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 2 또는 3의 알카노일이며, R14는 메틸렌 또는 에틸렌이다)이다.
  20. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 II의 화합물인 조성물.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    Ar3은 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고,
    R4는 페닐, 피리딜, 시아노 또는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 저급 알킬, 페닐, 페닐알킬 또는 저급 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 각각 결합되는 질소 원자와 함께, 1,3,4-옥사디아졸릴, 4-모르폴리닐 또는 디(C1-C6알킬)-모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C6알킬피페리디닐로 부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하고,
    R2는 저급 알킬렌이며,
    R7은 -OH, -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 메틸 또는 에틸이다) 또는 -C(O)H이고,
    R은 수소, 저급 알킬, -C(O)H 또는 -C(O)OH이며, 3번 위치가 다음과 같고,
    ;
    R3은 알킬, 알콕시알킬, 할로 또는 트리플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
  21. 제20항에 있어서,
    R7이 -OH, -C(O)OH 또는 -C(O)OCH2CH3이고,
    R3은 알콕시알킬, 할로 또는 트리플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐이며,
    R은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이며,
    R4는 페닐, 피리딜, 시아노 또는 화학식이고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 알킬, 페닐, 페닐알킬 또는 2-프로페닐(여기서, 알킬 그룹은 저급 알킬이다)이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C6알킬피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 2,6-디(C1-C6알킬)모르폴리닐을 형성하며,
    Ar1및 Ar2는 독립적으로, 페닐 및 피리딜로 부터 선택되는 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    R은 수소 또는 메틸이고,
    R3은 알킬, 알콕시알킬, 할로 또는 트리플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐이며,
    R2는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고,
    R4는 시아노 또는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 저급 알킬, 페닐, 페닐 저급 알킬 또는 2-프로페닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C6알킬피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 2,6-디(C1-C6알킬)모르폴리닐을 형성하며,
    Ar1및 Ar2는 독립적으로, 치환되지 않거나, 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 할로 또는 할로 저급 알킬에 의해 치환된 페닐인 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 다음 화학식의 1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실산 에틸 에스테르 또는 이의 염이나 N-옥사이드를 포함하는 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 다음 화학식의 1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실산 또는 이의 염이나 N-옥사이드를 포함하는 조성물.
  25. 제19항에 있어서,
    Ar1및 Ar2가 페닐이고,
    R은 수소 또는 메틸이며,
    R2는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고,
    R5및 R6은 독립적으로, 메틸 또는 에틸이거나, 이들이 결합되는 질소와 함께, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하며,
    R3은 치환되지 않은 페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디할로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐이고,
    R7은 -OH인 조성물.
  26. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 III의 화합물인 조성물.
    화학식 III
    상기 화학식 III에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템[여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 할로, 알킬 및 할로알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이며,
    R2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수가 2 내지 12이고 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형의 알케닐렌이고,
    R은 수소, 알킬, 할로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 할로이며,
    R4는 화학식이고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는 탄소수 12 이하의 직쇄 또는 측쇄형인 알케닐렌이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로사이클릭 환을 형성하며,
    Ar3은 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
  27. 제26항에 있어서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 할로, 할로 알킬 또는 알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐로 부터 선택되며,
    R2는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수가 2 내지 3이고 하나의 이중 결합을 함유하는 알케닐렌이고,
    R은 수소, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 할로이며, 3번 위치에 존재하고,
    R4는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 모르폴리닐 또는 디(C1-C6알킬)-모르폴리닐을 형성하고,
    Ar3은 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 치환되는 6 내지 10원 아릴 환 시스템인 조성물.
  28. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 IV의 화합물인 조성물.
    화학식 IV
    상기 화학식 IV에서,
    Ar3은 할로에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
    R2는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이다.
  29. 제25항에 있어서, 화합물이,
    (i) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R이 수소이며, R2가 -(CH2)2-이고, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘을 형성하며, R3이 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐인 화합물;
    (ii) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R이 수소이며, R2가 -(CH2)2-이고, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소와 함께 피페리디닐을 형성하며, R3이 페닐인 화합물;
    (iii) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -(CH2)2-이며, R이 수소이고, R5및 R6이 메틸이며, R3이 4-브로모페닐인 화합물;
    (iv) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -(CH2)2-이며, R이 수소이고, R5가 메틸이며, R6이 에틸이고, R3이 4-클로로페닐인 화합물;
    (v) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -CH2CH(CH3)-이며, R이 수소이고, R5및 R6이 메틸이며, R3이 4-플루오로페닐인 화합물; 및
    (vi) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -(CH2)2-이며, R이 4-메틸이고, R5및 R6이 메틸이며, R3이 3-트리플루오로메틸페닐 또는 페닐인 화합물로 부터 선택되는 조성물.
  30. 제12항에 있어서, 화합물이 1-[4-(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디노)-2,2-디페닐부티릴]피페리딘; 4-{4-[4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리디노]-2,2-디페닐부티릴}모르폴린; 1-{4-[4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리디노]-2,2-디페닐부틸}피페리딘; 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드(로페르아미드); 4-(3,4-디클로로페닐)-N,N-디에틸-4-하이드록시-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-브로모페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 1-{4-[4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리디노]-2,2-디페닐부티릴}피롤리딘 및 4-(p-클로로페닐)-N-에틸-4-하이드록시-N-메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드로 부터 선택되는 조성물.
  31. 제19항에 있어서, 다음 화학식의 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드를 포함하는 조성물.
  32. 제19항에 있어서, 화합물이 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드의 염인 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 염이 하이드로클로라이드 염인 조성물.
  34. 제32항에 있어서, 염이 4급 암모늄 염을 포함하는 조성물.
  35. 제19항에 있어서, 다음 화학식의 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드, N-옥사이드를 포함하는 조성물.
  36. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 V의 화합물인 조성물.
    화학식 V
    상기 화학식 V에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    Ar4는 할로에 의해 각각 임의로 치환되는, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이거나, 화학식의 라디칼[여기서, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알킬옥시, 할라이드, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 머캅토, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, 아릴알킬옥시, 아릴옥시 또는 알킬(여기서, 각각의 그룹은 치환되지 않거나, 4개 이하의 할로 원자에 의해 치환되고, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다]이고,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌이며,
    R9는 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)이고,
    R4는 화학식[여기서, R5및 R6은 독립적으로, (i) 수소, 6 내지 10원 아릴 환, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는 탄소수가 2 내지 6이고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형인 알케닐이거나, (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, O 및 N으로 부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하며,
    R8은 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄형의 알킬이다.
  37. 제36항에 있어서, Ar4가 페닐이고, R10이 아릴, 저급 알킬옥시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시 또는 1 내지 4개의 할로 원자에 의해 치환된 C1-5알킬이며, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 및 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오 및 머캅토(여기서, 각각의 그룹은 치환되지 않거나, 4개 이하의 할로 원자에 의해 치환되고, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 부터 선택되고, R5및 R6은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐, 페닐메틸 또는 2-프로페닐로 부터 선택되는 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 피페리딘 환의 3번 및 4번 위치의 치환체가 트랜스 배위이고, R10은 메타 위치에서 치환된 트리플루오로메틸이며, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 메틸, 메톡시, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐메톡시, 페닐옥시 및 프로페닐옥시로 부터 선택되는 조성물.
  39. 제36항에 있어서,트랜스-3-하이드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-4-[[3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-1-피페리딘부탄아미드를 포함하는 조성물.
  40. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 VI의 화합물인 조성물.
    화학식 VI
    상기 화학식 VI에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 1 내지 3개의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    R2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이고,
    R7은 -R14OR13(여기서, R13은 수소, 저급 알킬 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일이고, R14는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이다)이며,
    R19는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R20은 수소, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬이다.
  41. 제40항에 있어서, Ar1및 Ar2중의 하나는 페닐이고, Ar1및 Ar2중의 다른 하나는 알킬 또는 할로에 의해 임의로 치환된 페닐 또는, 피리딜인 조성물.
  42. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 VII의 화합물인 조성물.
    화학식 VII
    상기 화학식 VII에서,
    R19는 저급 알킬이고, 이중 결합의 배위는트랜스이며,
    은 각각의 환에 5개 이상의 원자를 갖는 탄소수 6 내지 9의 아자비사이클로알킬로 부터 선택된 3급 아민이다.
  43. 제42항에 있어서, 아자비사이클로알킬의 각각의 환이 피롤리디노, 피페리디노 및 헥사메틸렌이미노로 부터 선택되는 조성물.
  44. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 VIII의 화합물인 조성물.
    화학식 VIII
    상기 화학식 VIII에서,
    R19은 저급 알킬이며,
    n은 1 내지 3의 정수이고,
    는 각각의 환에 5개 이상의 원자를 갖는 탄소수 6 내지 9의 아자비사이클로알킬로 부터 선택된 3급 아민이다.
  45. 제44항에 있어서, n이 2 또는 3이고, R19는 에틸 또는 메틸이며, 아자비사이클로알킬의 각각의 환은 피롤리디노, 피페리디노 및 헥사메틸렌이미노로 부터 선택되는 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 아자비사이클로알킬이 7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-일, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-일, 3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일, 8-아자비사이클로[4.3.0]논-8-일, 2-아자비사이클로[3.2.2]논-2-일, 2-아자비사이클로[3.3.1]논-2-일, 3-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일, 2-아자비사이클로[4.3.0]논-3-일, 7-아자비사이클로[4.3.0]논-7-일, 8-아자비사이클로[4.3.1]덱-8-일, 2-아자비사이클로[4.4.0]덱-2-일, 7-아자비사이클로[4.2.2]덱-7-일 또는 화학식로 부터 선택되는 조성물.
  47. 제12항에 있어서, 2-{5-[2-(2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)에틸]-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일}-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 또는 2-{12-[2-(2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)에틸]-5,6,7,12-테트라하이드로디벤조[a,d]사이클로옥텐-12-일}-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸을 포함하는 조성물.
  48. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 IX의 화합물인 조성물.
    화학식 IX
    상기 화학식 IX에서,
    R19은 저급 알킬이고;
    R18은 수소 또는 탄소수 2 내지 7의 저급 알카노일이며, 엔도 또는 엑소 배위로 5 또는 6번 위치에 결합된다.
  49. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 X의 화합물인 조성물.
    화학식 X
    상기 화학식 X에서,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴 환 시스템으로부터 선택되고,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이며,
    R4는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는, 1 내지 3개의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고,
    R7은 -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이고, R16은 수소 또는 저급 알킬이다), -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속염이다) 및 -R14OR13(여기서, R13은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일이고, R14는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이다)으로 부터 선택된다.
  50. 제49항에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R4는 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 피리딜인 조성물.
  51. 제50항에 있어서, R7이 -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이고, R16은 수소 또는 저급 알킬이다)인 조성물.
  52. 제51항에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 페닐이고, R2는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이며, R4는 페닐 또는 피리딜인 조성물.
  53. 제51항에 있어서, 4-아미노-메틸-4-페닐-1-(3,3,3-트리페닐프로필)피페리딘 또는 N-{[4-페닐-1-(3,3,3-트리페닐프로필)피페리딘-4-일]메틸}아세트아미드를 포함하는 조성물.
  54. 제50항에 있어서, R7이 -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속염이다)인 조성물.
  55. 제54항에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3이 각각 독립적으로, 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 부터 선택되고, R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이며, R4는 각각 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜인 조성물.
  56. 제54항에 있어서, R2는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이고, R17은 피리딜, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 부틸페닐, 할로페닐 또는 알케닐인 조성물.
  57. 제54항에 있어서, 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실산 하이드로클로라이드; 에틸 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트; 칼륨 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트; 나트륨 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트; 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘 카복실산 하이드로클로라이드; 나트륨 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트; 에틸 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트 또는 칼륨 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트를 포함하는 조성물.
  58. 제49항에 있어서, R7이 -R14OR13(여기서, R13은 수소, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 및 탄소수 2 내지 5의 알카노일이고, R14는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이다)인 조성물.
  59. 제58항에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3이 각각 독립적으로, 할로, 탄소수가 1 내지 4인 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 4인 할로 저급 알킬로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 부터 선택되고; R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이며, R4는 각각 할로, 탄소수 1 내지 4인 할로 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜인 조성물.
  60. 제58항에 있어서, R2는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고, Ar1및 Ar2는 페닐이며, R14는 -CH2- 또는 -(CH2)2-이고, R13은 탄소수 1 내지 7의 알킬이며, R4는 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜인 조성물.
  61. 제58항에 있어서, 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-아세톡시메틸-피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-메톡시메틸-피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(4-클로로페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-[3-p-클로로페닐-3,3-디페닐프로필]-4-(페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-[3-(p-톨릴)-3,3-디페닐프로필]-4-(페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-[3-(p-브로모페닐)-3,3-디페닐프로필]-4-(페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-[3,3-디페닐-3-(4-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-[3,3-디페닐-3-(3-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-헥속시메틸-피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(p-톨릴)-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(p-트리플루오로메틸)-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐부틸)-4-(페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-메톡시에틸피페리딘; 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-메톡시에틸피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-아세톡시메틸피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-메톡시메틸피페리딘 또는 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(클로로페닐)-4-피페리딘메탄올로 부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물.
  62. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 XI의 화합물인 조성물.
    화학식 XI
    상기 화학식 XI에서,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 6 내지 10원 환 시스템으로 부터 선택되고,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이며,
    R4는 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템이고,
    R15는 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬 또는 탄소수 2 내지 12의 알카노일이며,
    Y는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이다.
    청구항 62
    제61항에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 부터 선택되고, R4는 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인 조성물.
  63. 제62항에 있어서, R2는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고, R15는 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 알카노일이며, Y는 -CH2-인 조성물.
  64. 제62항에 있어서, 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-하이드록시-4-벤질피페리딘 및 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-하이드록시-4-벤질피페리딘 하이드로클로라이드; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-하이드록시-4-p-클로로벤질피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-하이드록시-4-p-메틸벤질피페리딘 또는 1-[3,3,3(2-피리딜)프로필]-4-벤질-4-하이드록시피페리딘으로 부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물.
  65. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 XII의 아미디노우레아 또는 2-[(아미노페닐 및 아미도페닐)아미노]-1-아자사이클로알칸인 조성물.
    화학식 XII
    상기 화학식 XII에서,
    W는 화학식XII(a),XII(b) 또는XII(c)이고, 이때
    (i) W가 화학식 XII(a) 또는 화학식 XII(c)인 경우에, 동일하거나 상이한 R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 니트로, 저급 알콕시, 하이드록시, 아릴 저급 알콕시, 아실옥시, 시아노, 할로 저급 알콕시 또는 저급 알킬 설포닐로 부터 선택되며, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R' 및 R"는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이거나, R' 및 R"는 함께 N, O 또는 S로 부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원 환을 형성하며, Rn은 수소 또는 저급 알킬이되, 단 R, R' 및 R" 중의 하나 이상은 수소가 아니고,
    (ii) W가 화학식 XII(b)이며, n이 1 내지 3인 경우에, R2, R3및 R6은 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 할로겐으로 부터 선택되고, 단 R2및 R6은 동시에 수소가 아니며, R4및 R5중의 하나는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 할로겐이고, 다른 하나는 화학식 -NR8R7이며, 이때 R8및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐, 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시카보닐, 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐, 탄소수 6 내지 12의 아릴카보닐, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시알콕시카보닐 또는 탄소수 2 내지 7의 할로알킬카보닐로 부터 선택되거나, 함께 -(CH2)p-(여기서, p는 4 또는 5이다) 또는 -(CH2)mCO-(여기서, m은 3 또는 4이다)를 형성한다.
  66. 제65항에 있어서, W가 화학식 XII(a) 또는 XII(c)인 경우에, R2는 수소 또는 저급 알킬이고, R3및 R5는 수소, 하이드록시 또는 저급 알콕시이며, R4는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 할로이고, R6은 수소, 저급 알킬, 니트로, 알콕시 또는 할로이며, R 및 Rn은 수소 또는 저급 알킬이고, R' 및 R"는 수소 또는 알킬이되, 단 R, R' 및 R"가 동시에 모두 수소가 아닌 조성물.
  67. 제65항에 있어서, W가 화학식 XII(a) 또는 XII(c)인 경우에, R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R3이 수소, 하이드록시 또는 메톡시이며, R4가 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시, 메톡시, 클로로 또는 브로모이고, R5가 수소, 하이드록시 또는 메톡시이며, R6이 수소, 메틸, 에틸, 니트로, 메톡시, 에톡시, 클로로, 브로모 또는 플루오로이고, R 및 Rn은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R' 및 R"는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸이되, 단 R, R' 및 R"가 동시에 모두 수소가 아닌 조성물.
  68. 제65항에 있어서, m-클로로페닐아미디노우레아; p-클로로페닐아미디노우레아; 3,4-디클로로페닐아미디노우레아; m-브로모페닐아미디노우레아; p-브로모페닐아미디노우레아; 3,4-디브로모-페닐아미디노우레아; 3-클로로-4-브로모페닐아미디노우레아; 3-브로모-4-클로로페닐아미디노우레아; 3-클로로-4-플루오로페닐아미디노우레아; 3-브로모-4-플루오로페닐아미디노우레아; 3-플루오로-4-클로로페닐아미디노우레아; 2,6-디메틸페닐아미디노우레아; 2,6-디에틸페닐아미디노우레아; 2-메틸-6-에틸페닐아미디노우레아; 2-메틸-6-메톡시페닐아미디노우레아; 2-메틸-6-에톡시페닐아미디노우레아; 2-에틸-6-메톡시페닐아미디노우레아; 2-에틸-6-에톡시페닐아미디노우레아; 3,4-디메톡시페닐아미디노우레아; 3,4-디하이드록시페닐아미디노우레아; 3,4,5-트리메톡시페닐아미디노우레아; 3,4,5-트리하이드록시페닐아미디노우레아; 2-[(2-메틸-3-아미노페닐)아미노]-1-피롤린, 디하이드로클로라이드; 2-[(2-메틸-3-아세트아미도페닐)아미노]-1-피롤린, 하이드로클로라이드 또는 2-[(2-메틸-3-(에톡시카보닐아미노)페닐)아미노]-1-피롤린, 하이드로클로라이드로 부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물.
  69. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 XIII의 2-치환된-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄인 조성물.
    화학식 XIII
    상기 화학식 XIII에서,
    R2는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    R4는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬(여기서, 사이클로알킬의 탄소수는 3 내지 6이고, 알킬의 탄소수는 1 내지 3이다) 또는 탄소수 4 내지 7의 사이클로알케닐이다.
  70. 제69항에 있어서, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 할로, 탄소수 1 내지 4의 할로 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환된 페닐로 부터 선택되고, R2는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이며, R4는 탄소수 1 내지 8의 알킬인 조성물.
  71. 제69항에 있어서, 2-(2,2-디페닐펜틸)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 2-(2,2-디페닐헥실)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 2-(2,2-디페닐프로필)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 2-(2,2-디페닐옥틸)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 및 2-(2,2-디페닐헵틸)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄을 포함하는 조성물.
  72. 제1항에 있어서, 크림제로서 제형화된 조성물.
  73. 제2항에 있어서, 크림제로서 제형화된 조성물.
  74. 제2항에 있어서, 로션으로서 제형화된 조성물.
  75. 제2항에 있어서, 겔 제로서 제형화된 조성물.
  76. 제2항에 있어서, 발포제로서 제형화된 조성물.
  77. 제1항에 있어서, 직장용 좌제로서 제형화되고, 약 1중량% 이상의 화합물을 함유하는 조성물.
  78. 제2항에 있어서, 직장용 좌제로서 제형화되고, 약 1중량% 이상의 화합물을 함유하는 조성물.
  79. 제1항에 있어서, 질 좌제로서 제형화된 조성물.
  80. 제2항에 있어서, 질 좌제로서 제형화된 조성물.
  81. 제1항에 있어서, 약 1중량% 이상의 화합물을 함유하는 경구 또는 비내 분무제 또는 에어로졸제로서 제형화된 조성물.
  82. 제1항에 있어서, 눈에 대한 국소 또는 국부 투여를 위하여 제형화된 조성물.
  83. 제2항에 있어서, 피부 표면에 대한 국소 투여를 위한 에어로졸제 또는 분무제로서 제형화된 조성물.
  84. 제2항에 있어서, 약 1중량% 이상의 화합물을 함유하는 수성 현탁제로서 제형화된 조성물.
  85. 제2항에 있어서, 에멀젼으로서 제형화된 조성물.
  86. 제1항의 조성물 및 패치, 멸균 붕대, 생체 접착제 또는 멸균 거즈를 포함하는 배합물.
  87. 제2항에 있어서, 항균제, 항비루스제, 항진균제, 소염제, 녹내장 치료제, 마취제 및 이들의 혼합물로 부터 선택된 하나 이상의 부가 활성 성분과 혼합된 조성물.
  88. 제87항에 있어서, 항비루스제와 혼합된 조성물.
  89. 제88항에 있어서, 항비루스제가 푸린 및 피리미디논, 아세틸로이신 모노에탄올아민, 아크리딘아민, 알킬이소옥사졸, 아만타딘, 아미디노마이신, 쿠민알데히드 티오세미카브존, 포스카넷 나트륨, 케톡살, 리소자임, 메티사존, 모록시딘, 포도필로톡신, 리바비린, 리만타딘, 스탈리마이신, 스타톨론, 티모신, 트로만타딘 및 크세나조산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  90. 제87항에 있어서, 항진균제 또는 항균제와 혼합된 조성물.
  91. 제90항에 있어서, 제제가 아미노글리코사이드, 암페니콜, 안사마이신, β-락탐, 카바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신, 모노박탐, 옥사세펨, 페니실린, 린코사미드, 마크롤리드, 암포마이신, 박시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔두라시딘, 엔비오마이신, 푸사푼진, 그라미시딘(들), 미카마이신, 폴리믹신, 폴리믹신 β-메탄설폰산, 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테이코플라닌, 티오스트렙톤, 투베르악티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 반코마이신, 비오마이신(들), 버지니아마이신, 아연 박시트라신, 테트라사이클린, 사이클로세린, 무피로신, 투베린, 2,4-디아미노피리미딘, 니트로푸란, 퀴놀론, 설폰아미드, 설폰, 클로폭톨, 헥세딘, 마가이닌, 메텐아민, 메텐아민 안하이드로메틸렌-시트레이트, 메텐아민 히푸레이트, 메텐아민 만델레이트, 메텐아민 설포살리실레이트, 니트록솔린, 스쿠알라민 및 크시보르놀로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 항균제인 조성물.
  92. 제90항에 있어서, 제제가 폴리엔, 알릴아민, 이미다졸, 트리아졸, 아크리소르신, 아모롤핀, 비펜아민, 브로모살리실클로르아닐리드, 부클로사미드, 클로페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디암타졸, 디하이드로클로라이드, 엑살아미드, 플루시토신, 할레타졸, 헥세티딘, 로플루카반, 니푸라텔, 요오드화칼륨, 프로피오네이트, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 설벤틴, 테노니트로졸, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트, 트리세틴, 우조티온 및 운데실렌산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 항진균제인 조성물.
  93. 제87항에 있어서, 소염제와 혼합된 조성물.
  94. 제93항에 있어서, 제제가 코르티코스테로이드, 아미노아릴카복실산 유도체, 아릴아세트산 유도체, 아릴부티르산 유도체, 아릴카복실산, 아릴프로피온산 유도체, 피라졸, 피라졸론, 살리실산 및 이의 유도체, 티아진카복스아미드, ε-아세트아미도카프로산, S-아데노실메티오닌, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 아믹세트린, 벤다작, 부콜로메, 카바존, 디펜피라미드, 디타졸, 구아이아줄렌, 미코페놀산 및 이의 유도체의 헤테로사이클릭 아미노알킬 에스테르, 나부메톤, 니메설리드, 오르고테인, 옥사세프롤, 옥사졸 유도체, 파라닐린, 피록심, 2-치환된-4,6-디-3급 부틸-s-하이드록시-1,3-피리미딘, 프로쿠아존 및 테니답으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  95. 제87항에 있어서, 방부제와 혼합된 조성물.
  96. 제95항에 있어서, 방부제가 구아니딘, 할로겐/할로겐 화합물, 니트로푸란, 페놀, 퀴놀린, 붕산, 클로로아조딘, m-크레실 아세테이트, 황산제이구리 및 이치탐몰로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  97. 제96항에 있어서, 항비루스제와 혼합된 조성물.
  98. 제97항에 있어서, 제제가 푸린/피리미디논, 아세틸로이신 모노에탄올아민, 아크리딘아민, 알킬이소옥사졸, 아만타딘, 아미디노마이신, 쿠민알데히드 티오세미카브존, 포스카넷 나트륨, 케톡살, 리소자임, 메티사존, 모록시딘, 포도필로톡신, 리바비린, 리만타딘, 스탈리마이신, 스타톨론, 티모신, 트로만타딘 및 크세나조산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  99. 제31항에 있어서, 피부에 대한 국소 투여를 위하여 제형화된 조성물.
  100. 제31항에 있어서, 점막에 국소 투여하기 위하여 제형화되고, 약 1중량% 이상의 화합물을 함유하는 조성물.
  101. 제31항에 있어서, 국부 투여하기 위하여 제형화되고, 약 1중량% 이상의 화합물을 함유하는 조성물.
  102. 제19항에 있어서, 약 1 내지 약 10%의 양으로 화합물을 함유하는 조성물.
  103. 제102항에 있어서, 약 2 내지 약 10%의 양으로 화합물을 함유하는 조성물.
  104. 제103항에 있어서, 약 2 내지 약 8%의 양으로 화합물을 함유하는 조성물.
  105. 제104항에 있어서, 약 5%의 양으로 화합물을 함유하는 조성물.
  106. 제105항에 있어서, 화합물이 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드인 조성물.
  107. 제19항에 있어서, 비히클이 피부 및 점막 표면으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 표면에 대한 투여를 위하여 제형화된 조성물.
  108. 제107항에 있어서, 비히클이 피부 표면에 대한 투여를 위하여 제형화된 조성물.
  109. 제107항에 있어서, 비히클이 점막 표면에 대한 투여를 위하여 제형화된 조성물.
  110. 제109항에 있어서, 점막 표면이 눈, 입, 후두, 식도, 기관지 통로, 비내 통로(nasal passages), 질 및 직장/항문으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  111. 제110항에 있어서, 점막 표면이 눈을 포함하는 조성물.
  112. 제110항에 있어서, 점막 표면이 입을 포함하는 조성물.
  113. 제112항에 있어서, 점막 표면이 입술, 혀, 잇몸, 볼, 혀밑 및 개구로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  114. 제110항에 있어서, 점막 표면이 후두를 포함하는 조성물.
  115. 제110항에 있어서, 점막 표면이 식도를 포함하는 조성물.
  116. 제110항에 있어서, 점막 표면이 기관지 통로를 포함하는 조성물.
  117. 제110항에 있어서, 점막 표면이 비내 통로를 포함하는 조성물.
  118. 제110항에 있어서, 점막 표면이 질을 포함하는 조성물.
  119. 제110항에 있어서, 점막 표면이 직장/항문을 포함하는 조성물.
  120. 제107항에 있어서, 비히클이 화상, 찰과상, 타박상, 좌상, 동상, 발진, 여드름, 벌레 물림/침, 피부 궤양, 점막염, 염증, 치은염, 기관지염, 후두염, 목의 통증, 대상포진, 진균성 자극, 단순성 포진, 종기, 발바닥 사마귀 또는 질 병변과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 위하여 제형화된 조성물.
  121. 제120항에 있어서, 비히클이 화상, 찰과상, 타박상, 좌상, 동상, 발진, 여드름, 벌레 물림/침, 피부 궤양, 점막염, 치은염, 기관지염, 후두염, 목의 통증, 대상포진, 진균성 자극, 단순성 포진, 종기, 발바닥 사마귀 또는 질 병변과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 위하여 제형화된 조성물.
  122. 제120항에 있어서, 비히클이 화상, 찰과상, 타박상, 좌상, 동상, 발진, 여드름, 벌레 물림/침, 피부 궤양, 점막염, 염증, 치은염, 대상포진, 진균성 자극, 단순성 포진, 종기, 발바닥 사마귀 또는 질 병변과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 위하여 제형화된 조성물.
  123. 제120항에 있어서, 비히클이 화상과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 위하여 제형화되고, 화상이 열적 화상, 방사선 화상, 화학적 화상, 햇볕에 탐 및 풍상으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  124. 제123항에 있어서, 화상이 햇볕에 타는 것을 포함하는 조성물.
  125. 제120항에 있어서, 비히클이 발진과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 위하여 제형화되고, 발진이 알러지성, 열 및 접촉성 피부염과 기저귀 발진으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  126. 제125항에 있어서, 접촉성 피부염이 덩굴옻나무로 인한 피부염을 포함하는 조성물.
  127. 제120항에 있어서, 비히클이 피부 궤양과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 위하여 제형화되고, 피부 궤양이 당뇨 및 욕창 궤양으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  128. 제120항에 있어서, 비히클이 염증과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 위하여 제형화되고, 염증이 치근막 염증, 치과교정시 염증, 염증성 결막염, 치질 및 성병 염증으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  129. 제120항에 있어서, 비히클이 찰과상과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 위하여 제형화되고, 찰과상이 각막 마모를 포함하는 조성물.
  130. 제120항에 있어서, 비히클이 진균성 자극과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 위하여 제형화되고, 진균성 자극이 무좀 및 성기의 가려움으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  131. 제120항에 있어서, 비히클이 질 병변과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 위하여 제형화되고, 질 병변이 진균증 및 성적으로 전달되는 질환과 관련되는 조성물.
  132. 제19항에 있어서, 비히클이 수술후 회복과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 위하여 제형화되는 조성물.
  133. 제132항에 있어서, 수술이 요골 각막 절제술, 발치, 덩어리 절제술, 외음 절제술, 복강경 검사 및 관절 검사로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  134. 제19항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 10중량%의 인산의 일염기성 염 및 0 내지 약 10중량%의 인산의 이염기성 염을 포함하는 조성물.
  135. 제134항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는 조성물.
  136. 제135항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 일염기성 염을 포함하는 조성물.
  137. 제136항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 0.5중량%의 일염기성 염을 포함하는 조성물.
  138. 제137항에 있어서, 비히클이 약 0.2중량%의 일염기성 염을 포함하는 조성물.
  139. 제135항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 5중량%의 이염기성 염을 포함하는 조성물.
  140. 제139항에 있어서, 비히클이 약 0.5 내지 약 2중량%의 이염기성 염을 포함하는 조성물.
  141. 제140항에 있어서, 비히클이 약 1 내지 약 2중량%의 이염기성 염을 포함하는 조성물.
  142. 제141항에 있어서, 비히클이 약 1.3중량%의 이염기성 염을 포함하는 조성물.
  143. 제135항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 10중량%의 인산의 삼염기성 염을 추가로 포함하는 조성물.
  144. 제143항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 삼염기성 염을 포함하는 조성물.
  145. 제144항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 1중량%의 삼염기성 염을 포함하는 조성물.
  146. 제145항에 있어서, 비히클이 약 0.6중량%의 삼염기성 염을 포함하는 조성물.
  147. 제135항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 5중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물.
  148. 제147항에 있어서, 비히클이 약 0.5 내지 약 2중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물.
  149. 제148항에 있어서, 비히클이 약 1중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물.
  150. 제134항에 있어서, 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-부티르아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 조성물.
  151. 제135항에 있어서, 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-부티르아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 조성물.
  152. 제134항에 있어서, 비히클이 인산의 일염기성 염, 인산의 이염기성 염 및 인산의 삼염기성 염으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 두 개 이상의 인산염을 포함하는 조성물.
  153. 제152항에 있어서, 비히클이 인산의 일염기성 염 및 인산의 이염기성 염을 포함하는 조성물.
  154. 제19항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물.
  155. 제135항에 있어서, 약 0.2중량%의 인산의 일염기성 염, 약 1.3중량%의 인산의 이염기성 염 및 약 1중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 비히클에 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 조성물.
  156. 제19항에 있어서, 항균제, 항비루스제, 항진균제, 소염제, 녹내장 치료제, 마취제 및 이들의 혼합물로 부터 선택된 하나 이상의 부가 활성 성분과 혼합된 조성물.
  157. 유효량의 제1항의 조성물을 포유동물에 국소 또는 국부 투여함을 포함하는, 말초 통각과민의 예방 또는 치료법.
  158. 유효량의 제2항의 조성물을 포유동물에 국소 또는 국부 투여함을 포함하는, 말초 통각과민의 예방 또는 치료법.
  159. 유효량의 제3항의 조성물을 말초 통각과민의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에 국소 또는 국부 투여함을 포함하는, 말초 통각과민의 예방 또는 치료법.
  160. 유효량의 제31항의 조성물을 말초 통각과민의 치료를 필요로 하는 포유동물에 국소 또는 국부 투여함을 포함하는, 말초 통각과민의 예방 또는 치료법.
  161. 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 N-옥사이드를 국소 또는 국부 투여를 위하여 제형화된 비히클에 포함하는, 통각과민의 치료 또는 예방에 효과적인 유효량의 조성물을 말초 통각과민의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에 국소 또는 국부 투여함을 포함하는, 말초 통각과민의 예방 또는 치료법.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    M은,,, -NR5R6,,또는[여기서,는 각각의 환에 5개 이상의 원자를 갖는 탄소수 6 내지 9의 아자비사이클로알킬이고, OR18(여기서, R18은 수소 또는 탄소수 2 내지 7의 저급 알카노일이며, OR18은 5원 환의 5번 위치 또는 6원 환의 5 또는 6번 위치에 결합된다)에 의해 임의로 치환되며, R3, R7및 R은 엔도 또는 엑소 배위로 결합되고, X1, X2및 X3은 -C(R24)(R25)-, -C(R24)=C(R25)-, -C(R24)=N-, -N=C(R24)-, -C(=O)-, -O-, -S- 또는 -N(R24)-이며, 이때 R24및 R25는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, 단 X1, X2및 X3중의 단지 하나 만이 O, S 또는 NR24이다]이며;
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로,
    (i) 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다) 및
    (ii) 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 융합 환 시스템을 형성함으로써, 화학식 I의 화합물이 화학식를 갖는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 그룹[여기서, A 및 B는 독립적으로, 융합된 페닐 또는 피리딜 환을 나타내고, X4는 직접 결합, -(CH2)n-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pS(O)r(CH2)q-, -(CH2)pNR21(CH2)q- 또는이며, R21은 수소 또는 저급 알킬이고, m은 1 내지 3의 정수이며, n은 0 내지 3의 정수이고, p 및 q는 각각 0 또는 1이며, p 및 q의 합은 2 이하이고, r은 0 내지 2이다]으로 부터 선택되고;
    R2는 직접 결합, 하나 이상의 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는, 탄소수가 2 내지 6이고, 한 개 또는 두 개의 이중 결합을 갖는 알케닐렌이며;
    R3은 Ar3, -Y-Ar3(여기서, Y는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이다), 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 알케닐, 알카노일, 탄소수가 3 내지 10이고 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 알콕시카보닐, 탄소수가 3 내지 10이고 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 알케닐옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 포르밀(-CHO), 시아노, 아미노카보닐(-CONH2), 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 디아릴아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐 또는(여기서, 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 하나 이상의 아릴 치환체에 의해 치환되고, R3에 대해 제시된 다른 그룹은 치환되지 않거나, 할로, 하이드록시 또는 알콕시에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택되고;
    R8은 수소이거나, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬이고, 이는 치환되지 않거나, 알킬 그룹 치환체에 의해 치환되며;
    Ar3은 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로 아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;
    Ar4는 (i) 1개의 환 또는 2개 이상의 융합 환을 함유하는 헤테로사이클(여기서, 각각의 환은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다),
    (ii) 화학식의 라디칼[여기서, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알킬옥시, 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 머캅토, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, 아릴알킬옥시 또는 아릴옥시(여기서, 각각의 그룹은 치환되지 않거나, 할로, 할로 알킬 및 알킬로 부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 그룹은 저급 알킬인 직쇄 또는 측쇄이다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다] 또는
    (iii) 각각 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환되는, 1- 또는 2-나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 디하이드로인데닐이며;
    R은 수소, 알킬, 할로, 할로 알킬, OR9또는 알케닐이고;
    R9는 수소, 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄이다)이며;
    R4는 (i) 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다);
    (ii) 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬에 의해 치환된, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환;
    (iii) 하이드록시 또는 알킬카보닐옥시에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 3 내지 6의 알케닐; 사이클로알킬의 탄소수가 3 내지 8이고, 알킬의 탄소수가 1 내지 3인 사이클로알킬알킬; 또는 사이클로알케닐의 탄소수가 3 내지 8이고, 알킬의 탄소수가 1 내지 3인 사이클로알케닐알킬;
    (iv);
    [여기서, X5는 O 또는 S이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (a) 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬; 탄소수가 2 내지 12이고 하나 또는 두개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형인 알케닐; 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는, 아릴알킬, 및
    (b) 각각이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는, 탄소 쇄, 헤테로 원자 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 탄소 쇄로 부터 선택된다];
    (v) 시아노, 포르밀, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 알킬카보닐 또는 아릴카보닐;
    (vi) -NR5COR5및
    (vii) -S(O)r알킬 또는 -S(O)r아릴(여기서, r은 1 또는 2이다)로 부터 선택되고;
    R7은 수소, -OH, -R14OR13(여기서, R13은 수소, 탄소수 2 내지 5의 저급 알킬 또는 알카노일이고, R14는 저급 알케닐 또는 저급 알킬이다); -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일, 아릴 또는 아로일이며, R16은 수소 또는 저급 알킬이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, R15및 R16은 임의로 산소, 질소 및 황으로 부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원 환을 형성한다); -OR15; -C(O)H; -CN; -C(=O)NR5R6; 알킬; 아릴 및 -C(O)OR17[여기서, R17은 수소, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 알케닐, 임의로 치환된 아릴 환 시스템, 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로아릴 환 시스템, 아릴알킬이거나, 약제학적으로 허용되는 양이온이다]로 부터 선택되며, 이때 임의의 아릴 그룹 치환체는 할로, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 할로알킬, 폴리할로알킬, 포르밀, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 디아릴아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 알콕시, 아릴옥시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아지도, 니트로, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐 및 아릴아미노설포닐로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다.
  162. 제161항에 있어서, R3이 Ar3; -Y-Ar3(여기서, Y는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이다); 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌; 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; 알케닐; 알카노일; 탄소수가 3 내지 10이고 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 알케노일; 아로일; 헤테로아로일; 알콕시카보닐; 탄소수가 3 내지 10이고 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 알케닐옥시카보닐; 아릴옥시카보닐; 포르밀(-CHO); 시아노; 아미노카보닐(-CONH2); 알킬아미노카보닐; 디알킬아미노카보닐; 아릴아미노카보닐; 디아릴아미노카보닐 및 아릴알킬아미노카보닐로 부터 선택되는 방법.
  163. 제161항에 있어서, 조성물이 국소 투여되는 방법.
  164. 제163항에 있어서, Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, R4및 R7의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이 각각 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환되는 방법.
  165. 제164항에 있어서, Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, R4및 R7의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹이 각각 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 방법.
  166. 제161항에 있어서, 화합물이,
    (i) Ar3이 1-(3-프로피오닐-2-이미다졸리논)일인 경우에, R4는 -CN이 아니고,
    (ii) R4가 -C(=X5)-NR5R6이고, X5가 O이며, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디닐을 형성하는 경우에, M은 4-모르폴리닐이 아니며,
    (iii) M이 -NR5R6이고, R5및 R6은 메틸인 경우에, R4는 1-하이드록시프로필(CH3CH2CH(OH)-) 또는 에틸카보닐(CH3CH2C(=O)-)이 아니고,
    (iv) M이 4-모르폴리닐 또는 1-피페리디닐인 경우에, R4는 에틸카보닐(CH3CH2C(=O)-)이 아니며,
    (v) M이 4-모르폴리닐인 경우에, R4는 에톡시카보닐(CH3CH2OC(=O)-)이 아니도록 선택되는 방법.
  167. 제163항에 있어서,
    m이 2이고,
    R2가 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 3의 알케닐렌이며,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고,
    R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며,
    Ar4는 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이고, 이들은 각각 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되며,
    R은 수소, 저급 알킬, 할로, 할로 저급 알킬 또는 OR9이며, 3번 위치가 다음과 같고;
    ;
    R9는 수소, 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)이며,
    R4는 (i) 각각, 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 할로에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜,
    (ii) 각각, 할로, 할로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 피롤리디닐, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴 라디칼,
    (iii) 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는
    (iv),,,또는로 부터 선택되고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (a) 각각 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬, 저급 알킬, 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환되는, 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 아릴이거나,
    (b) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 라디칼을 형성하며,
    R7은 수소, -OH, -R14OR13(여기서, R13은 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 메틸렌 또는 에틸렌이다), -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이며, R16은 수소 또는 저급 알킬이다), -OR15및 -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 저급 알킬, 탄소수 3 내지 5의 알케닐, 피리딜, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 부틸페닐 또는 할로페닐이거나, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 암모늄 이온이다)로 부터 선택되는 방법.
  168. 제163항에 있어서,
    M의 아자비사이클로알킬이 화학식이고,
    m은 2이며,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고,
    R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며,
    Ar4는 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이고, 이들은 각각 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되며,
    R2는 -CH=CH-, -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고,
    R은 수소, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 할로 또는 OR9이고, 3번 위치가 다음과 같으며;
    ;
    R9는 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 부터 선택되고,
    R4는 (i) 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 할로에 의해 각각 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜,
    (ii) 각각, 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된, 피롤리디닐, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴 라디칼,
    (iii) 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는
    (iv),,,또는로 부터 선택되며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (a) 각각, 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 아릴이거나,
    (b) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 라디칼을 형성하고,
    R7은 수소, -OH, -R14OR13(여기서, R13은 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 메틸렌 또는 에틸렌이다), -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이며, R16은 수소 또는 저급 알킬이다), -OR15및 -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 저급 알킬, 탄소수 3 내지 5의 알케닐, 피리딜, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 부틸페닐 또는 할로페닐이거나, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 암모늄 이온이다)로 부터 선택되는 방법.
  169. 제163항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 II의 화합물인 방법.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    R3은 Ar3또는 화학식이고,
    Ar3은 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이며,
    Ar4는 할로, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이거나, 화학식의 라디칼[여기서, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알킬옥시, 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 머캅토, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, 아릴알킬옥시 및 아릴옥시(여기서, 각각의 그룹은 할로, 할로 알킬 및 알킬로 부터 선택되는 4개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄이다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다]이고,
    R2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬이며,
    R은 수소, 알킬 또는 OR9이고;
    R9는 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)이며,
    R4는 페닐, 피리딜, 시아노 또는 화학식이고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는, 탄소수가 2 내지 4이고 하나의 이중 결합을 함유하는 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 각각 할로, 할로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴 라디칼로 부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하며,
    R7은 -H, -OH, -C(O)OR17(여기서, R17은 수소 또는 저급 알킬이다), -C(O)H 또는 -R14OR13(여기서, R13은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 2 또는 3의 알카노일이며, R14는 메틸렌 또는 에틸렌이다)이고,
    R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 3인 직쇄 또는 측쇄형의 알킬이다.
  170. 제169항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 10중량%의 인산의 일염기성 염 및 0 내지 약 10중량%의 인산의 이염기성 염을 포함하는 방법.
  171. 제170항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는 방법.
  172. 제171항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 일염기성 염을 포함하는 방법.
  173. 제172항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 0.5중량%의 일염기성 염을 포함하는 방법.
  174. 제173항에 있어서, 비히클이 약 0.2중량%의 일염기성 염을 포함하는 방법.
  175. 제170항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 5중량%의 이염기성 염을 포함하는 방법.
  176. 제175항에 있어서, 비히클이 약 0.5 내지 약 2중량%의 이염기성 염을 포함하는 방법.
  177. 제176항에 있어서, 비히클이 약 1 내지 약 2중량%의 이염기성 염을 포함하는 방법.
  178. 제177항에 있어서, 비히클이 약 1.3중량%의 이염기성 염을 포함하는 방법.
  179. 제170항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 10중량%의 인산의 삼염기성 염을 추가로 포함하는 방법.
  180. 제179항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 삼염기성 염을 포함하는 방법.
  181. 제180항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 1중량%의 삼염기성 염을 포함하는 방법.
  182. 제181항에 있어서, 비히클이 약 0.6중량%의 삼염기성 염을 포함하는 방법.
  183. 제171항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 5중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 방법.
  184. 제183항에 있어서, 비히클이 약 0.5 내지 약 2중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 방법.
  185. 제184항에 있어서, 비히클이 약 1중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 방법.
  186. 제170항에 있어서, 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 또는 이의 염이나 N-옥사이드를 포함하는 조성물을 포유동물에 국소 투여함을 포함하는 방법.
  187. 제186항에 있어서, 염이 하이드로클로라이드 염을 포함하는 방법.
  188. 제186항에 있어서, 염이 4급 암모늄 염을 포함하는 방법.
  189. 제171항에 있어서, 비히클이 인산의 일염기성 염, 인산의 이염기성 염 및 인산의 삼염기성 염으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 두 개 이상의 인산염을 포함하는 방법.
  190. 제189항에 있어서, 비히클이 인산의 일염기성 염 및 인산의 이염기성 염을 포함하는 방법.
  191. 제171항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 방법.
  192. 제171항에 있어서, 약 0.2중량%의 인산의 일염기성 염, 약 1.3중량%의 인산의 이염기성 염 및 약 1중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 비히클에 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 또는 이의 염이나 N-옥사이드를 포함하는 조성물을 포유동물에 국소 투여함을 포함하는 방법.
  193. 제169항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 II의 화합물인 방법.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    R4는 페닐, 피리딜, 시아노 또는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 저급 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 1,3,4-옥사디아졸릴, 4-모르폴리닐 또는 디(C1-C6알킬)-모르폴리닐로 부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하고,
    R2는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이며,
    R7은 -OH, -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 메틸 또는 에틸이다) 또는 -C(O)H이고,
    R은 수소, 저급 알킬, -C(O)H 또는 -C(O)OH이며, 3번 위치가 다음과 같고,
    ;
    R3은 페닐 또는 할로 치환된 페닐이다.
  194. 제193항에 있어서,
    R7이 -OH, -C(O)OH 또는 -C(O)OCH2CH3이고,
    R3은 알킬, 알콕시알킬, 할로 또는 트리플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐이며,
    R은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고,
    R2는 저급 알킬렌이며,
    R4는 페닐, 피리딜 또는 화학식이고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 알킬, 페닐, 페닐알킬 또는 2-프로페닐(여기서, 알킬 그룹은 저급 알킬이다)이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C6알킬피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 2,6-디(C1-C6알킬)모르폴리닐을 형성하며,
    Ar1및 Ar2는 독립적으로, 페닐 및 피리딜로 부터 선택되는 방법.
  195. 제194항에 있어서,
    R은 수소 또는 메틸이고,
    R3은 알킬, 알콕시알킬, 할로 또는 트리플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐이며,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
    Ar1및 Ar2는 독립적으로, 치환되지 않거나, 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 할로 또는 할로 저급 알킬에 의해 치환된 페닐이며,
    R4는 시아노 또는 화학식이고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 저급 알킬, 페닐, 페닐 저급 알킬 또는 2-프로페닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C6알킬피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 2,6-디(C1-C6알킬)모르폴리닐을 형성하는 방법.
  196. 제195항에 있어서, 화합물이 다음 두 화학식 중의 하나이거나, 이의 염 또는 N-옥사이드인 방법.
    또는
  197. 제169항에 있어서,
    Ar1및 Ar2가 페닐이고,
    R은 수소 또는 메틸이며,
    R2는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고,
    R5및 R6은 독립적으로, 메틸 또는 에틸이거나, 이들이 결합되는 질소와 함께, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하며,
    R3은 치환되지 않은 페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디할로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐이고,
    R7은 -OH인 방법.
  198. 제163항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 III의 화합물인 방법.
    화학식 III
    상기 화학식 III에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 할로, 알킬 및 할로알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이며,
    R2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수가 2 내지 12이고 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형의 알케닐렌이고,
    R은 수소, 알킬, 할로 저급 알킬 또는 할로이며,
    R4는 화학식이고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는 직쇄 또는 측쇄형인 알케닐렌이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로사이클릭 환을 형성하며,
    Ar3은 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
  199. 제198항에 있어서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 할로, 할로 알킬 또는 알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐로 부터 선택되며,
    R2는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수가 2 내지 3이고 하나의 이중 결합을 함유하는 알케닐이고,
    R은 수소, 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 할로이며, 3번 위치에 존재하고,
    R4는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 모르폴리닐 또는 디(C1-C6알킬)-모르폴리닐을 형성하고,
    Ar3은 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 치환되는 6 내지 10원 아릴 환 시스템인 방법.
  200. 제163항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 IV의 화합물인 방법.
    화학식 IV
    상기 화학식 IV에서,
    Ar3은 할로에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
    R2는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이다.
  201. 제197항에 있어서, 화합물이,
    (i) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R이 수소이며, R2가 -(CH2)2-이고, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘을 형성하며, R3이 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐인 화합물;
    (ii) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R이 수소이며, R2가 -(CH2)2-이고, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소와 함께 피페리디닐을 형성하며, R3이 페닐인 화합물;
    (iii) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -(CH2)2-이며, R이 수소이고, R5및 R6은 메틸이며, R3이 4-브로모페닐인 화합물;
    (iv) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -(CH2)2-이며, R이 수소이고, R5는 메틸이며, R6은 에틸이고, R3이 4-클로로페닐인 화합물;
    (v) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -CH2CH(CH3)-이며, R이 수소이고, R5및 R6은 메틸이며, R3이 4-플루오로페닐인 화합물; 및
    (vi) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -(CH2)2-이며, R이 4-메틸이고, R5및 R6은 메틸이며, R3이 3-트리플루오로메틸페닐 또는 페닐인 화합물로 부터 선택되는 방법.
  202. 제163항에 있어서, 1-[4-(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디노)-2,2-디페닐부티릴]피페리딘; 4-{4-[4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리디노]-2,2-디페닐부티릴}모르폴린; 1-{4-[4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리디노]-2,2-디페닐부틸}피페리딘; 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드(로페르아미드); 4-(3,4-디클로로페닐)-N,N-디에틸-4-하이드록시-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-브로모페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 1-{4-[4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리디노]-2,2-디페닐부티릴}피롤리딘 및 4-(p-클로로페닐)-N-에틸-4-하이드록시-N-메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드로 부터 선택되는 화합물을 포함하는 방법.
  203. 제169항에 있어서, 조성물이 다음 화학식의 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 또는 이의 염이나 N-옥사이드를 포함하는 방법.
  204. 제169항에 있어서, 조성물이 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 방법.
  205. 통각과민을 치료 또는 예방하기에 효과적인 유효량의 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드를 동통 또는 자극의 치료를 필요로 하는 포유동물에 국소 적용시킴을 포함하는, 통각과민과 관련된 동통 또는 자극의 치료 또는 예방법.
  206. 제205항에 있어서, 관절내 투여되는 방법.
  207. 제163항에 있어서, 말초 통각과민이 벌레 물림, 침, 화상, 비루스 또는 세균 감염, 구강 수술, 발치, 피부 및 근육에 대한 손상, 창상, 찰과상, 타박상, 수술 절개, 햇볕에 탐, 발진 또는 관절 염증으로 부터 유발되는 방법.
  208. 제203항에 있어서, 말초 통각과민이 벌레 물림, 침, 화상, 비루스 또는 세균 감염, 구강 수술, 발치, 피부 및 근육에 대한 손상, 창상, 찰과상, 타박상, 수술 절개, 햇볕에 탐, 발진 또는 관절 염증으로 부터 유발되는 방법.
  209. 제163항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 V의 화합물인 방법.
    화학식 V
    상기 화학식 V에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    Ar4는 할로에 의해 각각 임의로 치환되는, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이거나, 화학식의 라디칼[여기서, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알킬옥시, 할라이드, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 머캅토, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, 아릴알킬옥시, 아릴옥시 또는 알킬(여기서, 각각의 그룹은 치환되지 않거나, 4개 이하의 할로 원자에 의해 치환되고, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다]이고,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌이며,
    R9는 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)이고,
    R4는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 6 내지 10원 아릴 환, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는 탄소수가 2 내지 6이고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형인 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, O 및 N으로 부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R8은 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄형의 알킬이다.
  210. 제163항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식의 화합물인 방법.
    상기 화학식에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 1 내지 3개의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    R2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이고,
    R7은 -R14OR13(여기서, R13은 수소, 저급 알킬 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일이고, R14는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이다)이며,
    R19는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R20은 수소, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬이다.
  211. 제163항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 VII의 화합물인 방법.
    화학식 VII
    상기 화학식 VII에서,
    R19는 저급 알킬이고, 이중 결합의 배위는트랜스이며,
    은 각각의 환에 5개 이상의 원자를 갖는 탄소수 6 내지 9의 아자비사이클로알킬로 부터 선택된 3급 아민이다.
  212. 제163항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 VIII의 화합물인 방법.
    화학식 VIII
    상기 화학식 VIII에서,
    R19은 저급 알킬이며,
    n은 1 내지 3의 정수이고,
    는 각각의 환에 5개 이상의 원자를 갖는 탄소수 6 내지 9의 아자비사이클로알킬로 부터 선택된 3급 아민이다.
  213. 제163항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 IX의 화합물인 방법.
    화학식 IX
    상기 화학식 IX에서,
    R19은 저급 알킬이고;
    R18은 수소 또는 탄소수 2 내지 7의 저급 알카노일이며, 엔도 또는 엑소 배위로 5 또는 6번 위치에 결합된다.
  214. 제163항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 X의 화합물인 방법.
    화학식 X
    상기 화학식 X에서,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴 환 시스템으로 부터 선택되고,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이며,
    R4는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는, 1 내지 3개의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고,
    R7은 -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이고, R16은 수소 또는 저급 알킬이다), -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속염이다) 및 -R14OR13(여기서, R13은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일이고, R14는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이다)으로 부터 선택된다.
  215. 제214항에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R4는 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 피리딜인 방법.
  216. 제163항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 XI의 화합물인 방법.
    화학식 XI
    상기 화학식 XI에서,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 6 내지 10원 환 시스템으로 부터 선택되고,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이며,
    R4는 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템이고,
    R15는 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬 또는 탄소수 2 내지 12의 알카노일이며,
    Y는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이다.
  217. 제216항에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 부터 선택되고, R4는 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인 방법.
  218. 제163항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 XII의 아미디노우레아 또는 2-[(아미노페닐 및 아미도페닐)아미노]-1-아자사이클로알칸인 방법.
    화학식 XII
    상기 화학식 XII에서,
    W는 화학식XII(a),XII(b) 또는XII(c)이고, 이때
    (i) W가 화학식 XII(a) 또는 화학식 XII(c)인 경우에, 동일하거나 상이한 R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 니트로, 저급 알콕시, 하이드록시, 아릴 저급 알콕시, 아실옥시, 시아노, 할로 저급 알콕시 또는 저급 알킬 설포닐로 부터 선택되며, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R' 및 R"는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이거나, R' 및 R"는 함께 N, O 또는 S로 부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원 환을 형성하며, Rn은 수소 또는 저급 알킬이되, 단 R, R' 및 R" 중의 하나 이상은 수소가 아니고,
    (ii) W가 화학식 XII(b)이며, n이 1 내지 3인 경우에, R2, R3및 R6은 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 할로겐으로 부터 선택되고, 단 R2및 R6은 동시에 수소가 아니며, R4및 R5중의 하나는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 할로겐이고, 다른 하나는 화학식 -NR8R7이며, 이때 R8및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐, 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시카보닐, 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐, 탄소수 6 내지 12의 아릴카보닐, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시알콕시카보닐 또는 탄소수 2 내지 7의 할로알킬카보닐로 부터 선택되거나, 함께 -(CH2)p-(여기서, p는 4 또는 5이다) 또는 -(CH2)mCO-(여기서, m은 3 또는 4이다)를 형성한다.
  219. 제169항에 있어서, 피부 및 점막 표면으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 포유동물의 표면에 조성물을 국소 투여함을 포함하는 방법.
  220. 제219항에 있어서, 표면이 피부 표면을 포함하는 방법.
  221. 제219항에 있어서, 표면이 점막 표면을 포함하는 방법.
  222. 제221항에 있어서, 점막 표면이 눈, 입, 후두, 식도, 기관지, 비내 통로, 질 및 직장/항문으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 방법.
  223. 제222항에 있어서, 점막 표면이 눈을 포함하는 방법.
  224. 제222항에 있어서, 점막 표면이 입을 포함하는 방법.
  225. 제224항에 있어서, 점막 표면이 입술, 혀, 잇몸, 볼, 혀밑 및 개구로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 방법.
  226. 제222항에 있어서, 점막 표면이 후두를 포함하는 방법.
  227. 제222항에 있어서, 점막 표면이 식도를 포함하는 방법.
  228. 제222항에 있어서, 점막 표면이 기관지 통로를 포함하는 방법.
  229. 제222항에 있어서, 점막 표면이 비내 통로를 포함하는 방법.
  230. 제222항에 있어서, 점막 표면이 질을 포함하는 방법.
  231. 제222항에 있어서, 점막 표면이 직장/항문을 포함하는 방법.
  232. 제219항에 있어서, 화상, 찰과상, 타박상, 좌상, 동상, 발진, 여드름, 벌레 물림/침, 피부 궤양, 점막염, 염증, 치은염, 기관지염, 후두염, 목의 통증, 대상포진, 진균성 자극, 단순성 포진, 종기, 발바닥 사마귀 또는 질 병변과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 포함하는 방법.
  233. 제232항에 있어서, 통각과민 상태가 화상, 찰과상, 타박상, 좌상, 동상, 발진, 여드름, 벌레 물림/침, 피부 궤양, 점막염, 치은염, 기관지염, 후두염, 목의 통증, 대상포진, 진균성 자극, 단순성 포진, 종기, 발바닥 사마귀 또는 질 병변과 관련되는 방법.
  234. 제232항에 있어서, 통각과민 상태가 화상, 찰과상, 타박상, 좌상, 동상, 발진, 여드름, 벌레 물림/침, 피부 궤양, 점막염, 염증, 치은염, 대상포진, 진균성 자극, 단순성 포진, 종기, 발바닥 사마귀 또는 질 병변과 관련되는 방법.
  235. 제232항에 있어서, 화상과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 포함하고, 화상이 열적 화상, 방사선 화상, 화학적 화상, 햇볕에 탐 및 풍상으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 방법.
  236. 제235항에 있어서, 화상이 햇볕에 타는 것을 포함하는 방법.
  237. 제232항에 있어서, 발진과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 포함하고, 발진이 알러지성, 열 및 접촉성 피부염과 기저귀 발진으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 방법.
  238. 제237항에 있어서, 접촉성 피부염이 덩굴옻나무로 인한 피부염을 포함하는 방법.
  239. 제232항에 있어서, 피부 궤양과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 포함하고, 피부 궤양이 당뇨 및 욕창 궤양으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 방법.
  240. 제232항에 있어서, 염증과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 포함하고, 염증이 치근막 염증, 치과교정시 염증, 염증성 결막염, 치질 및 성병 염증으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 방법.
  241. 제232항에 있어서, 찰과상과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 포함하고, 찰과상이 각막 마모를 포함하는 방법.
  242. 제232항에 있어서, 진균성 자극과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 포함하고, 진균성 자극이 무좀 및 성기의 가려움으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 방법.
  243. 제232항에 있어서, 질 병변과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 포함하고, 질 병변이 진균증 및 성적으로 전달되는 질환과 관련되는 방법.
  244. 제169항에 있어서, 수술후 회복과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 포함하는 방법.
  245. 제244항에 있어서, 수술이 요골 각막 절제술, 발치, 덩어리 절제술, 외음 절제술, 복강경 검사 및 관절 검사로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 방법.
  246. 제2항의 조성물 및 붕대, 밴다이드, 패치 또는 멸균 거즈를 포함하는, 하나 이상의 창상용 드레싱을 포함하는 키트.
  247. 제246항에 있어서, 항균제, 항비루스제, 항진균제, 소염제, 녹내장 치료제, 마취제 및 이들의 혼합물로 부터 선택된 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 조성물을 추가로 포함하는 키트.
  248. 포장재와, 포장재 내에 말초 통각과민 치료에 효과적인 하나 이상의 제1항의 화합물을 포함하고, 이때 포장재는 화합물이 말초 통각과민 상태를 치료하는데 사용되는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 제품.
  249. 포장재와, 포장재 내에 말초 통각과민 치료에 효과적인 하나 이상의 제2항의 화합물을 포함하고, 이때 포장재는 화합물이 말초 통각과민 상태를 치료하는데 사용되는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 제품.
  250. 포장재와, 포장재 내에 말초 통각과민 치료에 효과적인 하나 이상의 제9항의 화합물을 포함하고, 이때 포장재는 화합물이 말초 통각과민 상태를 치료하는데 사용되는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 제품.
  251. 포장재와, 포장재 내에 말초 통각과민 치료에 효과적인 하나 이상의 제12항의 화합물을 포함하고, 이때 포장재는 화합물이 말초 통각과민 상태를 치료하는데 사용되는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 제품.
  252. 포장재와, 포장재 내에 말초 통각과민 치료에 효과적인 제31항의 화합물을 포함하고, 이때 포장재는 화합물이 말초 통각과민 상태를 치료하는데 사용되는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 제품.
  253. 제1항에 있어서, 국부 투여용으로 제형화된 조성물.
  254. 제253항에 있어서, 지사제 화합물을 포함하는 조성물.
  255. 제3항에 있어서, 국부 투여용으로 제형화된 조성물.
  256. 제255항에 있어서, 화합물이,
    (i) B/A 비가 디펜옥실레이트 보다 크거나 동일하고, B 값이 대략 디펜옥실레이트 보다 약 2배 이상 크거나,
    (ii) B/A 비가 디펜옥실레이트 보다 약 2배 이상 큰 조성물.
  257. 제253항에 있어서, 화합물이,
    (i) 3-하이드록시-7-옥소-모르피난 및 3-하이드록시-7-옥소이소모르피난으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되거나,
    (ii) Tyr-D-Ala-Gly-Phe-N(Me)Met-NH2, [D-Thr2,Δ3Pro5]-엔케팔린아미드, H-Tyr-D-Nva-Phe-Orn-NH2, H-Tyr-D-Nle-Phe-Orn-NH2, H-Tyr-D-Arg-Phe-A2bu-NH2, H-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2및 H-Lys-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2로 이루어진 그룹으로 부터 선택되거나,
    (iii) 로페르아미드 및 이의 동족체로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  258. 제10항에 있어서, 국부 투여용으로 제형화된 조성물.
  259. 제258항에 있어서, 화합물이 4급 암모늄 염을 포함하는 조성물.
  260. 제258항에 있어서, Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, R4및 R7의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이 각각 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환되는 조성물.
  261. 제258항에 있어서, Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, R4및 R7의 헤테로아릴 및 헤테로사이클 그룹이 각각 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 조성물.
  262. 제258항에 있어서,
    m이 2이고,
    R2가 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 3의 알케닐렌이며,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고,
    R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며,
    Ar4는 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이고, 이들은 각각 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되며,
    R은 수소, 저급 알킬, 할로, 할로 저급 알킬 또는 OR9이고, 3번 위치가 다음과 같고;
    ;
    R9는 수소, 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)이며,
    R4는 (i) 각각, 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 할로로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜,
    (ii) 각각, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 피롤리디닐, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴 라디칼,
    (iii) 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는
    (iv),,,또는로 부터 선택되고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (a) 각각 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 아릴이거나,
    (b) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 라디칼을 형성하며,
    R7은 수소, -OH, -R14OR13(여기서, R13은 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 메틸렌 또는 에틸렌이다), -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이며, R16은 수소 또는 저급 알킬이다), -OR15및 -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 저급 알킬, 탄소수 3 내지 5의 알케닐, 피리딜, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 부틸페닐 또는 할로페닐이거나, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 암모늄 이온이다)로 부터 선택되는 조성물.
  263. 제258항에 있어서,
    M의 아자비사이클로알킬이 화학식이고,
    m은 2이며,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고,
    R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며,
    Ar4는 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이고, 이들은 각각 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되며,
    R2는 -CH=CH-, -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고,
    R은 수소, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 할로 또는 OR9이며, 3번 위치가 다음과 같고;
    ;
    R9는 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 부터 선택되며,
    R4는 (i) 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 할로에 의해 각각 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜,
    (ii) 각각, 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된, 피롤리디닐, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴 라디칼,
    (iii) 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는
    (iv),,,또는로부터 선택되고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (a) 각각, 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 아릴이거나,
    (b) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 라디칼을 형성하며,
    R7은 수소, -OH, -R14OR13(여기서, R13은 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 메틸렌 또는 에틸렌이다), -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이며, R16은 수소 또는 저급 알킬이다), -OR15및 -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 저급 알킬, 탄소수 3 내지 5의 알케닐, 피리딜, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 부틸페닐 또는 할로페닐이거나, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 암모늄 이온이다)로 부터 선택되는 조성물.
  264. 제258항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 II의 화합물인 조성물.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    R3은 Ar3이고,
    Ar3은 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이며,
    R2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬이고,
    R은 수소, 알킬 또는 OR9이며;
    R9는 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)이고,
    R4는 페닐, 피리딜, 시아노 또는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는, 탄소수가 2 내지 4이고 하나의 이중 결합을 함유하는 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 각각 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴 라디칼로 부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하고,
    R7은 -H, -OH, -C(O)OR17(여기서, R17은 수소 또는 저급 알킬이다), -C(O)H 또는 -R14OR13(여기서, R13은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 2 또는 3의 알카노일이며, R14는 메틸렌 또는 에틸렌이다)이다.
  265. 제264항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 II의 화합물인 조성물.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    R4는 페닐, 피리딜, 시아노 또는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 저급 알킬, 페닐, 페닐알킬 또는 저급 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 1,3,4-옥사디아졸릴, 4-모르폴리닐 또는 디(C1-C6알킬)-모르폴리닐로 부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하고,
    R2는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이며,
    R7은 -OH, -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 메틸 또는 에틸이다) 또는 -C(O)H이고,
    R은 수소, 저급 알킬, -C(O)H 또는 -C(O)OH이며, 3번 위치가 다음과 같고,
    ;
    R3은 페닐 또는 할로 치환된 페닐이다.
  266. 제265항에 있어서,
    R7이 -OH, -C(O)OH 또는 -C(O)OCH2CH3이고,
    R3은 알킬, 알콕시알킬, 할로 또는 트리플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐이며,
    R은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고,
    R2는 저급 알킬렌이며,
    R4는 페닐, 피리딜 또는 화학식이고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 알킬, 페닐, 페닐알킬 또는 2-프로페닐(여기서, 알킬 그룹은 저급 알킬이다)이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C6알킬피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 2,6-디(C1-C6알킬)모르폴리닐을 형성하며,
    Ar1및 Ar2는 독립적으로, 페닐 및 피리딜로 부터 선택되는 조성물.
  267. 제266항에 있어서,
    R은 수소 또는 메틸이고,
    R3은 알킬, 알콕시알킬, 할로 또는 트리플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐이며,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
    Ar1및 Ar2는 독립적으로, 치환되지 않거나, 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 할로 또는 할로 저급 알킬에 의해 치환되는 페닐이며,
    R4는 시아노 또는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 저급 알킬, 페닐, 페닐 저급 알킬 또는 2-프로페닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C6알킬피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 2,6-디(C1-C6알킬)모르폴리닐을 형성하는 조성물.
  268. 제267항에 있어서, 다음 화학식의 2,2-디페닐-4-[(4-카브에톡시-4-페닐)피페리디노]부티로니트릴 또는 이의 염이나 N-옥사이드를 포함하는 조성물.
  269. 제267항에 있어서, 다음 화학식의 1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실산 또는 이의 염이나 N-옥사이드를 포함하는 조성물.
  270. 제265항에 있어서,
    Ar1및 Ar2가 페닐이고,
    R은 수소 또는 메틸이며,
    R2는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고,
    R5및 R6은 독립적으로, 메틸 또는 에틸이거나, 이들이 결합되는 질소와 함께, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하며,
    R3은 치환되지 않은 페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디할로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐이고,
    R7은 -OH인 조성물.
  271. 제258항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 III의 화합물인 조성물.
    화학식 III
    상기 화학식 III에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 할로, 알킬 및 할로알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이며,
    R2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌, 탄소수가 2 내지 12이고 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형의 알케닐렌 또는 탄소수가 2 내지 12이고 하나의 삼중 결합을 함유하는 측쇄형 알키닐렌이고,
    R은 수소, 알킬, 할로 저급 알킬 또는 할로이며,
    R4는 화학식이고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는 직쇄 또는 측쇄형인 알케닐렌이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로사이클릭 환을 형성하며,
    Ar3은 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
  272. 제271항에 있어서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 할로, 할로 알킬 또는 알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐로 부터 선택되며,
    R2는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수가 2 내지 3이고 하나의 이중 결합을 함유하는 알케닐렌이고,
    R은 수소, 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 할로이며, 3번 위치에 존재하고,
    R4는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 모르폴리닐 또는 디(C1-C6알킬)-모르폴리닐을 형성하고,
    Ar3은 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 치환되는 6 내지 10원 아릴 환 시스템인 조성물.
  273. 제258항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 IV의 화합물인 조성물.
    화학식 IV
    상기 화학식 IV에서,
    Ar3은 할로에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
    R2는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이다.
  274. 제270항에 있어서, 화합물이,
    (i) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R이 수소이며, R2가 -(CH2)2-이고, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘을 형성하며, R3이 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐인 화합물;
    (ii) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R이 수소이며, R2가 -(CH2)2-이고, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소와 함께 피페리디닐을 형성하며, R3이 페닐인 화합물;
    (iii) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -(CH2)2-이며, R이 수소이고, R5및 R6은 메틸이며, R3이 4-브로모페닐인 화합물;
    (iv) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -(CH2)2-이며, R이 수소이고, R5는 메틸이며, R6은 에틸이고, R3이 4-클로로페닐인 화합물;
    (v) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -CH2CH(CH3)-이며, R이 수소이고, R5및 R6은 메틸이며, R3이 4-플루오로페닐인 화합물; 및
    (vi) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -(CH2)2-이며, R이 4-메틸이고, R5및 R6은 메틸이며, R3이 3-트리플루오로메틸페닐 또는 페닐인 화합물로 부터 선택되는 조성물.
  275. 제258항에 있어서, 1-[4-(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디노)-2,2-디페닐부티릴]피페리딘; 4-{4-[4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리디노]-2,2-디페닐부티릴}모르폴린; 1-{4-[4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리디노]-2,2-디페닐부틸}피페리딘; 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드(로페르아미드); 4-(3,4-디클로로페닐)-N,N-디에틸-4-하이드록시-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-브로모페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 1-{4-[4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리디노]-2,2-디페닐부티릴}피롤리딘 및 4-(p-클로로페닐)-N-에틸-4-하이드록시-N-메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드로 부터 선택되는 화합물을 포함하는 조성물.
  276. 제265항에 있어서, 다음 화학식의 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 또는 이의 염이나 N-옥사이드를 포함하는 조성물.
  277. 제276항에 있어서, 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드의 염을 포함하는 조성물.
  278. 제277항에 있어서, 염이 하이드로클로라이드 염인 조성물.
  279. 제277항에 있어서, 염이 4급 암모늄 염을 포함하는 조성물.
  280. 제276항에 있어서, 다음 화학식의 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드, N-옥사이드를 포함하는 조성물.
  281. 제258항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 V의 화합물인 조성물.
    화학식 V
    상기 화학식 V에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    Ar4는 할로에 의해 각각 임의로 치환되는, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이거나, 화학식의 라디칼[여기서, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알킬옥시, 할라이드, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 머캅토, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, 아릴알킬옥시, 아릴옥시 또는 알킬(여기서, 각각의 그룹은 치환되지 않거나, 4개 이하의 할로 원자에 의해 치환되고, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다]이고,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌이며,
    R9는 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)이고,
    R4는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 6 내지 10원 아릴 환, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는 탄소수가 2 내지 6이고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형인 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, O 및 N으로 부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R8은 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄형의 알킬이다.
  282. 제281항에 있어서, Ar4가 페닐이고, R10이 아릴, 저급 알킬옥시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시 또는 1 내지 4개의 할로 원자에 의해 치환된 C1-5알킬이며, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 및 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오 및 머캅토(여기서, 각각의 그룹은 치환되지 않거나, 4개 이하의 할로 원자에 의해 치환되고, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 부터 선택되고, R5및 R6은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐, 페닐메틸 또는 2-프로페닐로 부터 선택되는 조성물.
  283. 제284항에 있어서, 피페리딘 환의 3번 및 4번 위치의 치환체가 트랜스 배위이고, R10은 메타 위치에서 치환된 트리플루오로메틸이며, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 메틸, 메톡시, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐메톡시, 페닐옥시 및 프로페닐옥시로 부터 선택되는 조성물.
  284. 제281항에 있어서,트랜스-3-하이드록시-N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-4-[[3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-1-피페리딘부탄아미드를 포함하는 조성물.
  285. 제258항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식의 화합물인 조성물.
    상기 화학식에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 1 내지 3개의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    R2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이고,
    R7은 -R14OR13(여기서, R13은 수소, 저급 알킬 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일이고, R14는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이다)이며,
    R19는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R20은 수소, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬이다.
  286. 제285항에 있어서, Ar1및 Ar2중의 하나는 페닐이고, Ar1및 Ar2중의 다른 하나는 알킬 또는 할로에 의해 임의로 치환된 페닐 또는, 피리딜인 조성물.
  287. 제285항에 있어서, R13은 수소, 저급 알킬 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일이며, R14는 메틸 또는 에틸렌이고, R19는 수소 또는 메틸이며, R20은 수소, 할로 또는 메틸이고, R2는 -(CH2)2-이며, Ar1은 페닐인 조성물.
  288. 제287항에 있어서, 5-[1,1-디페닐-3-(4-페닐-4-메탄올피페리디노)프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸을 포함하는 조성물.
  289. 제258항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 VII의 화합물인 조성물.
    화학식 VII
    상기 화학식 VII에서,
    R19는 저급 알킬이고, 이중 결합의 배위는트랜스이며,
    은 각각의 환에 5개 이상의 원자를 갖는 탄소수 6 내지 9의 아자비사이클로알킬로 부터 선택된 3급 아민이다.
  290. 제289항에 있어서, 아자비사이클로알킬의 각각의 환이 피롤리디노, 피페리디노 및 헥사메틸렌이미노로 부터 선택되는 조성물.
  291. 제289항에 있어서, 아자비사이클로알킬이 7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일, 2-아자비사이클로[2.2.1]옥트-2-일, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-일, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-일, 3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일, 8-아자비사이클로[4.3.0]논-8-일, 2-아자비사이클로[3.2.2]논-2-일, 2-아자비사이클로[3.3.1]논-2-일, 3-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일, 2-아자비사이클로[4.3.0]논-3-일, 7-아자비사이클로[4.3.0]논-7-일, 8-아자비사이클로[4.3.1]덱-8-일, 2-아자비사이클로[4.4.0]덱-2-일과 7-아자비사이클로[4.2.2]덱-7-일 및 화학식로 부터 선택되는 조성물.
  292. 제289항에 있어서, 5-[1,1-디페닐-4-(2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)부트-2-트랜스-엔-1-일]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸을 포함하는 조성물.
  293. 제258항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 VIII의 화합물인 조성물.
    화학식 VIII
    상기 화학식 VIII에서,
    R19은 저급 알킬이며,
    n은 1 내지 3의 정수이고,
    는 각각의 환에 5개 이상의 원자를 갖는 탄소수 6 내지 9의 아자비사이클로알킬로 부터 선택된 3급 아민이다.
  294. 제293항에 있어서, n이 2 또는 3이고, R19는 에틸 또는 메틸이며, 아자비사이클로알킬의 각각의 환은 피롤리디노, 피페리디노 및 헥사메틸렌이미노로 부터 선택되는 조성물.
  295. 제294항에 있어서, 아자비사이클로알킬이 7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-일, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-일, 3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일, 8-아자비사이클로[4.3.0]논-8-일, 2-아자비사이클로[3.2.2]논-2-일, 2-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일, 3-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일, 2-아자비사이클로[4.3.0]논-3-일, 7-아자비사이클로[4.3.0]논-7-일, 8-아자비사이클로[4.3.1]덱-8-일, 2-아자비사이클로[4.4.0]덱-2-일, 7-아자비사이클로[4.2.2]덱-7-일 또는 화학식로 부터 선택되는 조성물.
  296. 제258항에 있어서, 2-{5-[2-(2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)에틸]-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일}-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 또는 2-{12-[2-(2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)에틸]-5,6,7,12-테트라하이드로디벤조[a,d]사이클로옥텐-12-일}-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸을 포함하는 조성물.
  297. 제258항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 IX의 화합물인 조성물.
    화학식 IX
    상기 화학식 IX에서,
    R19은 저급 알킬이고;
    R18은 수소 또는 탄소수 2 내지 7의 저급 알카노일이며, 엔도 또는 엑소 배위로 5 또는 6번 위치에 결합된다.
  298. 제297항에 있어서, R19는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R18은 수소 또는 탄소수 2 또는 3의 저급 알카노일인 조성물.
  299. 제297항에 있어서, 5-[1,1-디페닐-3-(엑소-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엑소-5-아세톡시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엔도-5-아세톡시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엔도-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엔도-6-아세톡시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엔도-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엑소-6-아세톡시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 5-[1,1-디페닐-3-(엑소-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸로 부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물.
  300. 제258항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 X의 화합물인 조성물.
    화학식 X
    상기 화학식 X에서,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴 환 시스템으로 부터 선택되고,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이며,
    R4는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는, 1 내지 3개의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고,
    R7은 -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이고, R16은 수소 또는 저급 알킬이다), -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속염이다) 및 -R14OR13(여기서, R13은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일이고, R14는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이다)으로 부터 선택된다.
  301. 제300항에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R4는 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 피리딜인 조성물.
  302. 제300항에 있어서, R7이 -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이고, R16은 수소 또는 저급 알킬이다)인 조성물.
  303. 제302항에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 페닐이고, R2는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이며, R4는 페닐 또는 피리딜인 조성물.
  304. 제302항에 있어서, 4-아미노-메틸-4-페닐-1-(3,3,3-트리페닐프로필)피페리딘 또는 N-{[4-페닐-1-(3,3,3-트리페닐프로필)피페리딘-4-일]메틸}아세트아미드를 포함하는 조성물.
  305. 제300항에 있어서, R7이 -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속염이다)인 조성물.
  306. 제305항에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3이 각각 독립적으로, 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 부터 선택되고, R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이며, R4는 각각 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜인 조성물.
  307. 제306항에 있어서, R2는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이고, R17은 피리딜, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 부틸페닐, 할로페닐 또는 알케닐인 조성물.
  308. 제306항에 있어서, 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실산 하이드로클로라이드; 에틸 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트; 칼륨 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트; 나트륨 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트; 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘 카복실산 하이드로클로라이드; 나트륨 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트; 에틸 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트 또는 칼륨 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘카복실레이트를 포함하는 조성물.
  309. 제300항에 있어서, R7이 -R14OR13(여기서, R13은 수소, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일이고, R14는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이다)인 조성물.
  310. 제309항에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3이 각각 독립적으로, 할로, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 할로 저급 알킬로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 부터 선택되고; R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이며, R4는 각각 할로, 탄소수 1 내지 4인 할로 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜인 조성물.
  311. 제309항에 있어서, R2는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고, Ar1및 Ar2는 페닐이며, R14는 -CH2- 또는 -(CH2)2-이고, R13은 탄소수 1 내지 7의 알킬이며, R4는 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜인 조성물.
  312. 제309항에 있어서, 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-아세톡시메틸-피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-메톡시메틸-피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(4-클로로페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-[3-p-클로로페닐-3,3-디페닐프로필]-4-(페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-[3-(p-톨릴)-3,3-디페닐프로필]-4-(페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-[3-(p-브로모페닐)-3,3-디페닐프로필]-4-(페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-[3,3-디페닐-3-(4-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-[3,3-디페닐-3-(3-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-헥속시메틸-피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(p-톨릴)-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(p-트리플루오로메틸)-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐부틸)-4-(페닐)-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-메톡시에틸피페리딘; 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-메톡시에틸피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-[3,3-디페닐-3-(2-피리딜)프로필]-4-페닐-4-피페리딘메탄올; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-아세톡시메틸피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-메톡시메틸피페리딘 또는 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(클로로페닐)-4-피페리딘메탄올로 부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물.
  313. 제258항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 XI의 화합물인 조성물.
    화학식 XI
    상기 화학식 XI에서,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 6 내지 10원 환 시스템으로 부터 선택되고,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이며,
    R4는 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템이고,
    R15는 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬 또는 탄소수 2 내지 12의 알카노일이며,
    Y는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이다.
  314. 제313항에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 부터 선택되고, R4는 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인 조성물.
  315. 제313항에 있어서, R2는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고, R15는 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 알카노일이며, Y는 -CH2-인 조성물.
  316. 제313항에 있어서, 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-하이드록시-4-벤질피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-하이드록시-4-벤질피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-하이드록시-4-p-클로로벤질피페리딘; 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-하이드록시-4-p-메틸벤질피페리딘 또는 1-[3,3,3(2-피리딜)프로필]-4-벤질-4-하이드록시피페리딘으로 부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물.
  317. 제258항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 XII의 아미디노우레아 또는 2-[(아미노페닐 및 아미도페닐)아미노]-1-아자사이클로알칸인 조성물.
    화학식 XII
    상기 화학식 XII에서,
    W는 화학식XII(a),XII(b) 또는XII(c)이고, 이때
    (i) W가 화학식 XII(a) 또는 화학식 XII(c)인 경우에, 동일하거나 상이한 R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 니트로, 저급 알콕시, 하이드록시, 아릴 저급 알콕시, 아실옥시, 시아노, 할로 저급 알콕시 또는 저급 알킬 설포닐로 부터 선택되며, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R' 및 R"는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이거나, R' 및 R"는 함께 N, O 또는 S로 부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원 환을 형성하며, Rn은 수소 또는 저급 알킬이되, 단 R, R' 및 R" 중의 하나 이상은 수소가 아니고,
    (ii) W가 화학식 XII(b)이며, n이 1 내지 3인 경우에, R2, R3및 R6은 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 및 할로겐으로 부터 선택되고, 단 R2및 R6은 동시에 수소가 아니며, R4및 R5중의 하나는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 할로겐이고, 다른 하나는 화학식 -NR8R7이며, 이때 R8및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐, 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시카보닐, 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐, 탄소수 6 내지 12의 아릴카보닐, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시알콕시카보닐 및 탄소수 2 내지 7의 할로알킬카보닐로 부터 선택되거나, 함께 -(CH2)p-(여기서, p는 4 또는 5이다) 또는 -(CH2)mCO-(여기서, m은 3 또는 4이다)를 형성한다.
  318. 제317항에 있어서, W가 화학식 XII(a)인 경우에, R2는 수소 또는 저급 알킬이고, R3및 R5는 수소, 하이드록시 또는 저급 알콕시이며, R4는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 할로이고, R6은 수소, 저급 알킬, 니트로, 알콕시 또는 할로이며, R 및 Rn은 수소 또는 저급 알킬이고, R' 및 R"는 수소 또는 알킬이되, 단 R, R' 및 R"가 동시에 모두 수소가 아닌 조성물.
  319. 제317항에 있어서, W가 화학식 XII(a)인 경우에, R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R3이 수소, 하이드록시 또는 메톡시이며, R4가 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시, 메톡시, 클로로 또는 브로모이고, R5가 수소, 하이드록시 또는 메톡시이며, R6이 수소, 메틸, 에틸, 니트로, 메톡시, 에톡시, 클로로, 브로모 또는 플루오로이고, R 및 Rn은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R' 및 R"는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸이되, 단 R, R' 및 R"가 동시에 모두 수소가 아닌 조성물.
  320. 제317항에 있어서, m-클로로페닐아미디노우레아; p-클로로페닐아미디노우레아; 3,4-디클로로페닐아미디노우레아; m-브로모페닐아미디노우레아; p-브로모페닐아미디노우레아; 3,4-디브로모-페닐아미디노우레아; 3-클로로-4-브로모페닐아미디노우레아; 3-브로모-4-클로로페닐아미디노우레아; 3-클로로-4-플루오로페닐아미디노우레아; 3-브로모-4-플루오로페닐아미디노우레아; 3-플루오로-4-클로로페닐아미디노우레아; 2,6-디메틸페닐아미디노우레아; 2,6-디에틸페닐아미디노우레아; 2-메틸-6-에틸페닐아미디노우레아; 2-메틸-6-메톡시페닐아미디노우레아; 2-메틸-6-에톡시페닐아미디노우레아; 2-에틸-6-메톡시페닐아미디노우레아; 2-에틸-6-에톡시페닐아미디노우레아; 3,4-디메톡시페닐아미디노우레아; 3,4-디하이드록시페닐아미디노우레아; 3,4,5-트리메톡시페닐아미디노우레아; 3,4,5-트리하이드록시페닐아미디노우레아; 2-[(2-메틸-3-아미노페닐)아미노]-1-피롤린, 디하이드로클로라이드; 2-[(2-메틸-3-아세트아미도페닐)아미노]-1-피롤린, 하이드로클로라이드 또는 2-[(2-메틸-3-(에톡시카보닐아미노)페닐)아미노]-1-피롤린, 하이드로클로라이드로 부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물.
  321. 제258항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 XIII의 2-치환된-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄인 조성물.
    화학식 XIII
    상기 화학식 XIII에서,
    R2는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    R4는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬(여기서, 사이클로알킬의 탄소수는 3 내지 6이고, 알킬의 탄소수는 1 내지 3이다) 또는 탄소수 4 내지 7의 사이클로알케닐이다.
  322. 제321항에 있어서, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 할로, 탄소수 1 내지 4의 할로 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환된 페닐로 부터 선택되고, R2는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이며, R4는 탄소수 1 내지 8의 알킬인 조성물.
  323. 제321항에 있어서, 2-(2,2-디페닐펜틸)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 2-(2,2-디페닐헥실)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 2-(2,2-디페닐프로필)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 2-(2,2-디페닐옥틸)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 및 2-(2,2-디페닐헵틸)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄을 포함하는 조성물.
  324. 제253항에 있어서, 눈에 대한 국부 투여용으로 제형화된 조성물.
  325. 제253항에 있어서, 약 1중량% 이상의 화합물을 함유하는 수성 현탁제로서 제형화된 조성물.
  326. 제253항에 있어서, 에멀젼으로서 제형화된 조성물.
  327. 제253항의 조성물 및 패치, 멸균 붕대, 생체 접착제 또는 멸균 거즈를 포함하는 배합물.
  328. 제253항에 있어서, 항균제, 항비루스제, 항진균제, 소염제, 녹내장 치료제, 마취제 및 이들의 혼합물로 부터 선택된 하나 이상의 부가 성분과 혼합된 조성물.
  329. 제328항에 있어서, 항비루스제와 혼합된 조성물.
  330. 제329항에 있어서, 항비루스제가 푸린 및 피리미디논, 아세틸로이신 모노에탄올아민, 아크리딘아민, 알킬이소옥사졸, 아만타딘, 아미디노마이신, 쿠민알데히드 티오세미카브존, 포스카넷 나트륨, 케톡살, 리소자임, 메티사존, 모록시딘, 포도필로톡신, 리바비린, 리만타딘, 스탈리마이신, 스타톨론, 티모신, 트로만타딘 및 크세나조산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  331. 제328항에 있어서, 항진균제 또는 항균제와 혼합된 조성물.
  332. 제331항에 있어서, 제제가 아미노글리코사이드, 암페니콜, 안사마이신, β-락탐, 카바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신, 모노박탐, 옥사세펨, 페니실린, 린코사미드, 마크롤리드, 암포마이신, 박시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔두라시딘, 엔비오마이신, 푸사푼진, 그라미시딘(들), 미카마이신, 폴리믹신, 폴리믹신 β-메탄설폰산, 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테이코플라닌, 티오스트렙톤, 투베르악티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 반코마이신, 비오마이신(들), 버지니아마이신, 아연 박시트라신, 테트라사이클린, 사이클로세린, 무피로신, 투베린, 2,4-디아미노피리미딘, 니트로푸란, 퀴놀론, 설폰아미드, 설폰, 클로폭톨, 헥세딘, 마가이닌, 메텐아민, 메텐아민 안하이드로메틸렌-시트레이트, 메텐아민 히푸레이트, 메텐아민 만델레이트, 메텐아민 설포살리실레이트, 니트록솔린, 스쿠알라민 및 크시보르놀로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 항균제인 조성물.
  333. 제331항에 있어서, 제제가 폴리엔, 알릴아민, 이미다졸, 트리아졸, 아크리소르신, 아모롤핀, 비펜아민, 브로모살리실클로르아닐리드, 부클로사미드, 클로페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디암타졸, 디하이드로클로라이드, 엑살아미드, 플루시토신, 할레타졸, 헥세티딘, 로플루카반, 니푸라텔, 요오드화칼륨, 프로피오네이트, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 설벤틴, 테노니트로졸, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트, 트리세틴, 우조티온 및 운데실렌산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 항진균제인 조성물.
  334. 제328항에 있어서, 소염제와 혼합된 조성물.
  335. 제334항에 있어서, 제제가 코르티코스테로이드, 아미노아릴카복실산 유도체, 아릴아세트산 유도체, 아릴부티르산 유도체, 아릴카복실산, 아릴프로피온산 유도체, 피라졸, 피라졸론, 살리실산 및 이의 유도체, 티아진카복스아미드, ε-아세트아미도카프로산, S-아데노실메티오닌, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 아믹세트린, 벤다작, 부콜로메, 카바존, 디펜피라미드, 디타졸, 구아이아줄렌, 미코페놀산 및 이의 유도체의 헤테로사이클릭 아미노알킬 에스테르, 나부메톤, 니메설리드, 오르고테인, 옥사세프롤, 옥사졸 유도체, 파라닐린, 피록심, 2-치환된-4,6-디-3급 부틸-s-하이드록시-1,3-피리미딘, 프로쿠아존 및 테니답으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  336. 제328항에 있어서, 방부제와 혼합된 조성물.
  337. 제336항에 있어서, 방부제가 구아니딘, 할로겐/할로겐 화합물, 니트로푸란, 페놀, 퀴놀린, 붕산, 클로로아조딘, m-크레실 아세테이트, 황산제이구리 및 이치탐몰로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  338. 제328항에 있어서, 항비루스제와 혼합된 조성물.
  339. 제338항에 있어서, 제제가 푸린/피리미디논, 아세틸로이신 모노에탄올아민, 아크리딘아민, 알킬이소옥사졸, 아만타딘, 아미디노마이신, 쿠민알데히드 티오세미카브존, 포스카넷 나트륨, 케톡살, 리소자임, 메티사존, 모록시딘, 포도필로톡신, 리바비린, 리만타딘, 스탈리마이신, 스타톨론, 티모신, 트로만타딘 및 크세나조산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  340. 제147항에 있어서, 국부 투여용으로 제형화되고, 약 1중량% 이상의 화합물을 함유하는 조성물.
  341. 제265항에 있어서, 약 1 내지 약 10%의 양으로 화합물을 함유하는 조성물.
  342. 제341항에 있어서, 약 2 내지 약 10%의 양으로 화합물을 함유하는 조성물.
  343. 제342항에 있어서, 약 2 내지 약 8%의 양으로 화합물을 함유하는 조성물.
  344. 제343항에 있어서, 약 5%의 양으로 화합물을 함유하는 조성물.
  345. 제344항에 있어서, 화합물이 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드인 조성물.
  346. 제265항에 있어서, 비히클이 수술후 회복과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 위하여 제형화되는 조성물.
  347. 제346항에 있어서, 수술이 요골 각막 절제술, 발치, 덩어리 절제술, 외음 절제술, 복강경 검사 및 관절 검사로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 조성물.
  348. 제265항에 있어서, 비히클이 관절 부위에 대한 투여를 위하여 제형화되는 조성물.
  349. 제265항에 있어서, 비히클이 연질 조직 부위에 대한 투여를 위하여 제형화되는 조성물.
  350. 제349항에 있어서, 비히클이 근육, 힘줄, 인대 또는 눈에 대한 투여를 위하여 제형화되는 조성물.
  351. 제350항에 있어서, 비히클이 근육, 힘줄 또는 인대에 대한 투여를 위하여 제형화되는 조성물.
  352. 제276항에 있어서, 항균제, 항비루스제, 항진균제, 소염제, 녹내장 치료제, 마취제 및 이들의 혼합물로 부터 선택된 하나 이상의 부가 활성 성분과 혼합된 조성물.
  353. 제265항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 10중량%의 인산의 일염기성 염 및 0 내지 약 10중량%의 인산의 이염기성 염을 포함하는 조성물.
  354. 제353항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는 조성물.
  355. 제354항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 일염기성 염을 포함하는 조성물.
  356. 제355항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 0.5중량%의 일염기성 염을 포함하는 조성물.
  357. 제356항에 있어서, 비히클이 약 0.2중량%의 일염기성 염을 포함하는 조성물.
  358. 제354항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 5중량%의 이염기성 염을 포함하는 조성물.
  359. 제358항에 있어서, 비히클이 약 0.5 내지 약 2중량%의 이염기성 염을 포함하는 조성물.
  360. 제359항에 있어서, 비히클이 약 1 내지 약 2중량%의 이염기성 염을 포함하는 조성물.
  361. 제360항에 있어서, 비히클이 약 1.3중량%의 이염기성 염을 포함하는 조성물.
  362. 제354항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 10중량%의 인산의 삼염기성 염을 추가로 포함하는 조성물.
  363. 제362항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 삼염기성 염을 포함하는 조성물.
  364. 제363항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 1중량%의 삼염기성 염을 포함하는 조성물.
  365. 제364항에 있어서, 비히클이 약 0.6중량%의 삼염기성 염을 포함하는 조성물.
  366. 제354항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 5중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물.
  367. 제366항에 있어서, 비히클이 약 0.5 내지 약 2중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물.
  368. 제367항에 있어서, 비히클이 약 1중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물.
  369. 제253항에 있어서, 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-부티르아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 조성물.
  370. 제354항에 있어서, 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 조성물.
  371. 제353항에 있어서, 비히클이 인산의 일염기성 염, 인산의 이염기성 염 및 인산의 삼염기성 염으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 두 개 이상의 인산염을 포함하는 조성물.
  372. 제371항에 있어서, 비히클이 인산의 일염기성 염 및 인산의 이염기성 염을 포함하는 조성물.
  373. 제265항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물.
  374. 제354항에 있어서, 약 0.2중량%의 인산의 일염기성 염, 약 1.3중량%의 인산의 이염기성 염 및 약 1중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 비히클에 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 조성물.
  375. 유효량의 제253항의 조성물을 말초 통각과민의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에 국부 투여함을 포함하는, 말초 통각과민의 예방 또는 치료법.
  376. 유효량의 제254항의 조성물을 말초 통각과민의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에 국부 투여함을 포함하는, 말초 통각과민의 예방 또는 치료법.
  377. 제161항에 있어서, 조성물이 국부 투여되는 방법.
  378. 제377항에 있어서, Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, R4및 R7의 아릴 및 헤테로아릴 그룹이 각각 치환되지 않거나, 1 내지 3개의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환되는 방법.
  379. 제377항에 있어서, Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, R4및 R7의 헤테로아릴 및 헤테로사이클 그룹이 각각 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 방법.
  380. 제377항에 있어서,
    R2가 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 3의 알케닐렌이며,
    m이 2이고,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고,
    R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며,
    Ar4는 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이고, 이들은 각각 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되며,
    R은 수소, 저급 알킬, 할로, 할로 저급 알킬 또는 OR9이며, 3번 위치가 다음과 같고;
    R9는 수소, 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)이며,
    R4는 (i) 각각, 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 할로에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜,
    (ii) 각각, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 피롤리디닐, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴 라디칼,
    (iii) 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는
    (iv),,,또는로 부터 선택되고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (a) 각각 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 아릴이거나,
    (b) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 라디칼을 형성하며,
    R7은 수소, -OH, -R14OR13(여기서, R13은 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 메틸렌 또는 에틸렌이다), -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이며, R16은 수소 또는 저급 알킬이다), -OR15및 -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 저급 알킬, 탄소수 3 내지 5의 알케닐, 피리딜, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 부틸페닐 또는 할로페닐이거나, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 암모늄 이온이다)로 부터 선택되는 방법.
  381. 제377항에 있어서,
    M의 아자비사이클로알킬이 화학식이고,
    m은 2이며,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이고,
    R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며,
    Ar4는 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이고, 이들은 각각 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되며,
    R2는 -CH=CH-, -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고,
    R은 수소, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 할로 또는 OR9이고, 3번 위치가 다음과 같으며;
    ;
    R9는 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 부터 선택되고,
    R4는 (i) 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 할로에 의해 각각 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜,
    (ii) 각각, 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된, 피롤리디닐, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴 라디칼,
    (iii) 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는
    (iv),,,또는로 부터 선택되며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (a) 각각, 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 아릴이거나,
    (b) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되는, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 라디칼을 형성하고,
    R7은 수소, -OH, -R14OR13(여기서, R13은 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 메틸렌 또는 에틸렌이다), -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이며, R16은 수소 또는 저급 알킬이다), -OR15및 -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 저급 알킬, 탄소수 3 내지 5의 알케닐, 피리딜, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 부틸페닐 또는 할로페닐이거나, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 암모늄 이온이다)로 부터 선택되는 방법.
  382. 제377항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 II의 화합물인 방법.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    R3은 Ar3또는 화학식이고,
    Ar3은 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이며,
    Ar4는 할로, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이거나, 화학식의 라디칼[여기서, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알킬옥시, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 머캅토, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, 아릴알킬옥시 및 아릴옥시(여기서, 각각의 그룹은 할로, 할로 알킬 및 알킬로 부터 선택되는 4개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄이다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다]이고,
    R2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬이며,
    R은 수소, 알킬 또는 OR9이고;
    R9는 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)이며,
    R4는 페닐, 피리딜, 시아노 또는 화학식이고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는, 탄소수가 2 내지 4이고 하나의 이중 결합을 함유하는 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 각각 할로, 할로 저급 알킬, 하이드록시 및 저급 알킬로 부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴 라디칼로 부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하며,
    R7은 -H, -OH, -C(O)OR17(여기서, R17은 수소 또는 저급 알킬이다), -C(O)H 또는 -R14OR13(여기서, R13은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 2 또는 3의 알카노일이며, R14는 메틸렌 또는 에틸렌이다)이고,
    R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 3인 직쇄 또는 측쇄형의 알킬이다.
  383. 제382항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 10중량%의 인산의 일염기성 염 및 0 내지 약 10중량%의 인산의 이염기성 염을 포함하는 방법.
  384. 제383항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는 방법.
  385. 제384항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 일염기성 염을 포함하는 방법.
  386. 제385항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 0.5중량%의 일염기성 염을 포함하는 방법.
  387. 제386항에 있어서, 비히클이 약 0.2중량%의 일염기성 염을 포함하는 방법.
  388. 제383항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 5중량%의 이염기성 염을 포함하는 방법.
  389. 제388항에 있어서, 비히클이 약 0.5 내지 약 2중량%의 이염기성 염을 포함하는 방법.
  390. 제389항에 있어서, 비히클이 약 1 내지 약 2중량%의 이염기성 염을 포함하는 방법.
  391. 제390항에 있어서, 비히클이 약 1.3중량%의 이염기성 염을 포함하는 방법.
  392. 제383항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 10중량%의 인산의 삼염기성 염을 추가로 포함하는 방법.
  393. 제392항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 삼염기성 염을 포함하는 방법.
  394. 제393항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 1중량%의 삼염기성 염을 포함하는 방법.
  395. 제394항에 있어서, 비히클이 약 0.6중량%의 삼염기성 염을 포함하는 방법.
  396. 제384항에 있어서, 비히클이 약 0.1 내지 약 5중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 방법.
  397. 제397항에 있어서, 비히클이 약 0.5 내지 약 2중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 방법.
  398. 제397항에 있어서, 비히클이 약 1중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 방법.
  399. 제383항에 있어서, 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 또는 이의 염이나 N-옥사이드를 포함하는 조성물을 포유동물에 국소 투여함을 포함하는 방법.
  400. 제399항에 있어서, 염이 하이드로클로라이드 염을 포함하는 방법.
  401. 제399항에 있어서, 염이 4급 암모늄 염을 포함하는 방법.
  402. 제384항에 있어서, 비히클이 인산의 일염기성 염, 인산의 이염기성 염 및 인산의 삼염기성 염으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 두 개 이상의 인산염을 포함하는 방법.
  403. 제402항에 있어서, 비히클이 인산의 일염기성 염 및 인산의 이염기성 염을 포함하는 방법.
  404. 제384항에 있어서, 비히클이 0 내지 약 5중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 방법.
  405. 제384항에 있어서, 약 0.2중량%의 인산의 일염기성 염, 약 1.3중량%의 인산의 이염기성 염 및 약 1중량%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 비히클에 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 또는 이의 염이나 N-옥사이드를 포함하는 조성물을 포유동물에 국소 투여함을 포함하는 방법.
  406. 제382항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 II의 화합물인 방법.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    R4는 페닐, 피리딜, 시아노 또는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 저급 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 1,3,4-옥사디아졸릴, 4-모르폴리닐 또는 디(C1-C6알킬)-모르폴리닐로 부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하고,
    R2는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이며,
    R7은 -OH, -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 메틸 또는 에틸이다) 또는 -C(O)H이고,
    R은 수소, 저급 알킬, -C(O)H 또는 -C(O)OH이며, 3번 위치가 다음과 같고,
    ;
    R3은 페닐 또는 할로 치환된 페닐이다.
  407. 제406항에 있어서,
    R7이 -OH, -C(O)OH 또는 -C(O)OCH2CH3이고,
    R3은 알킬, 알콕시알킬, 할로 또는 트리플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐이며,
    R은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고,
    R2는 저급 알킬렌이며,
    R4는 페닐, 피리딜 또는 화학식이고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 알킬, 페닐, 페닐알킬 또는 2-프로페닐(여기서, 알킬 그룹은 저급 알킬이다)이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C6알킬피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 2,6-디(C1-C6알킬)모르폴리닐을 형성하며,
    Ar1및 Ar2는 독립적으로, 페닐 및 피리딜로 부터 선택되는 방법.
  408. 제407항에 있어서,
    R은 수소 또는 메틸이고,
    R3은 알킬, 알콕시알킬, 할로 또는 트리플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐이며,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
    Ar1및 Ar2는 독립적으로, 치환되지 않거나, 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 할로 또는 할로 저급 알킬에 의해 치환된 페닐이며,
    R4는 시아노 또는 화학식이고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 저급 알킬, 페닐, 페닐 저급 알킬 또는 2-프로페닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C6알킬피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 2,6-디(C1-C6알킬)모르폴리닐을 형성하는 방법.
  409. 제408항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식의 1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실산 에틸 에스테르 또는 이의 염이나 N-옥사이드인 방법.
  410. 제408항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식의 1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)-4-페닐-피페리딘카복실산 또는 이의 염이나 N-옥사이드인 방법.
  411. 제382항에 있어서,
    Ar1및 Ar2가 페닐이고,
    R은 수소 또는 메틸이며,
    R2는 -(CH2)2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고,
    R5및 R6은 독립적으로, 메틸 또는 에틸이거나, 이들이 결합되는 질소와 함께, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하며,
    R3은 치환되지 않은 페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디할로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐이고,
    R7은 -OH인 방법.
  412. 제379항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 III의 화합물인 방법.
    화학식 III
    상기 화학식 III에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 할로, 알킬 및 할로알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이며,
    R2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수가 2 내지 12이고 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형의 알케닐렌이고,
    R은 수소, 알킬, 할로 저급 알킬 또는 할로이며,
    R4는 화학식이고,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는 직쇄 또는 측쇄형인 알케닐렌이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로사이클릭 환을 형성하며,
    Ar3은 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
  413. 제412항에 있어서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 할로, 할로 알킬 또는 알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐로 부터 선택되며,
    R2는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수가 2 내지 3이고 하나의 이중 결합을 함유하는 알케닐이고,
    R은 수소, 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 할로이며, 3번 위치에 존재하고,
    R4는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 모르폴리닐 또는 디(C1-C6알킬)-모르폴리닐을 형성하고,
    Ar3은 치환되지 않거나, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 치환되는 6 내지 10원 아릴 환 시스템인 방법.
  414. 제379항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 IV의 화합물인 방법.
    화학식 IV
    상기 화학식 IV에서,
    Ar3은 할로에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
    R2는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이다.
  415. 제411항에 있어서, 화합물이,
    (i) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R이 수소이며, R2가 -(CH2)2-이고, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘을 형성하며, R3이 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐인 화합물;
    (ii) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R이 수소이며, R2가 -(CH2)2-이고, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소와 함께 피페리디닐을 형성하며, R3이 페닐인 화합물;
    (iii) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -(CH2)2-이며, R이 수소이고, R5및 R6은 메틸이며, R3이 4-브로모페닐인 화합물;
    (iv) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -(CH2)2-이며, R이 수소이고, R5는 메틸이며, R6은 에틸이고, R3이 4-클로로페닐인 화합물;
    (v) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -CH2CH(CH3)-이며, R이 수소이고, R5및 R6은 메틸이며, R3이 4-플루오로페닐인 화합물; 및
    (vi) Ar1및 Ar2가 페닐이고, R2가 -(CH2)2-이며, R이 4-메틸이고, R5및 R6은 메틸이며, R3이 3-트리플루오로메틸페닐 또는 페닐인 화합물로 부터 선택되는 방법.
  416. 제379항에 있어서, 1-[4-(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디노)-2,2-디페닐부티릴]피페리딘; 4-{4-[4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리디노]-2,2-디페닐부티릴}모르폴린; 1-{4-[4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리디노]-2,2-디페닐부틸}피페리딘; 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드(로페르아미드); 4-(3,4-디클로로페닐)-N,N-디에틸-4-하이드록시-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 4-(p-브로모페닐)-4-하이드록시-N-N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드; 1-{4-[4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리디노]-2,2-디페닐부티릴}피롤리딘 및 4-(p-클로로페닐)-N-에틸-4-하이드록시-N-메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드로 부터 선택되는 화합물을 포함하는 방법.
  417. 제382항에 있어서, 조성물이 다음 화학식의 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 또는 이의 염이나 N-옥사이드를 포함하는 방법.
  418. 제382항에 있어서, 조성물이 다음 화학식의 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드, N-옥사이드를 포함하는 방법.
  419. 제382항에 있어서, 조성물이 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드를 포함하는 방법.
  420. 통각과민을 치료 또는 예방하기에 효과적인 유효량의 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티르아미드 하이드로클로라이드를 통각과민과 관련된 동통 또는 자극의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에 국부 적용시킴을 포함하는, 통각과민과 관련된 동통 또는 자극의 치료 또는 예방법.
  421. 제420항에 있어서, 관절내 투여되는 방법.
  422. 제379항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 V의 화합물인 방법.
    화학식 V
    상기 화학식 V에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 각각 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    Ar4는 할로에 의해 각각 임의로 치환되는, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이거나, 화학식의 라디칼[여기서, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알킬옥시, 할라이드, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 머캅토, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, 아릴알킬옥시, 아릴옥시 또는 알킬(여기서, 각각의 그룹은 치환되지 않거나, 4개 이하의 할로 원자에 의해 치환되고, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다]이고,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌이며,
    R9는 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형이다)이고,
    R4는 화학식이며,
    R5및 R6은 독립적으로,
    (i) 수소, 6 내지 10원 아릴 환, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬 또는 탄소수가 2 내지 6이고 하나 또는 두 개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형인 알케닐이거나,
    (ii) 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, O 및 N으로 부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R8은 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄형의 알킬이다.
  423. 제379항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식의 화합물인 방법.
    상기 화학식에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 및 1 내지 3개의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 3개 이하의 아릴 그룹 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로 부터 선택되며,
    R2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이고,
    R7은 -R14OR13(여기서, R13은 수소, 저급 알킬 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일이고, R14는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이다)이며,
    R19는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R20은 수소, 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬이다.
  424. 제379항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 VII의 화합물인 방법.
    화학식 VII
    상기 화학식 VII에서,
    R19는 저급 알킬이고, 이중 결합의 배위는트랜스이며,
    은 각각의 환에 5개 이상의 원자를 갖는 탄소수 6 내지 9의 아자비사이클로알킬로 부터 선택된 3급 아민이다.
  425. 제379항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 VIII의 화합물인 방법.
    화학식 VIII
    상기 화학식 VIII에서,
    R19은 저급 알킬이며,
    n은 1 내지 3의 정수이고,
    는 각각의 환에 5개 이상의 원자를 갖는 탄소수 6 내지 9의 아자비사이클로알킬로 부터 선택된 3급 아민이다.
  426. 제378항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 IX의 화합물인 방법.
    화학식 IX
    상기 화학식 IX에서,
    R19은 저급 알킬이고;
    R18은 수소 또는 탄소수 2 내지 7의 저급 알카노일이며, 엔도 또는 엑소 배위로 5 또는 6번 위치에 결합된다.
  427. 제379항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 X의 화합물인 방법.
    화학식 X
    상기 화학식 X에서,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴 환 시스템으로 부터 선택되고,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이며,
    R4는 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는, 1 내지 3개의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템은 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고,
    R7은 -CH2NR15R16(여기서, R15는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이고, R16은 수소 또는 저급 알킬이다), -C(O)OR17(여기서, R17은 수소, 탄소수 1 내지 7의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속염이다) 및 -R14OR13(여기서, R13은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일이고, R14는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이다)으로 부터 선택된다.
  428. 제427항에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R4는 할로, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬로 부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 피리딜인 방법.
  429. 제379항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 XI의 화합물인 방법.
    화학식 XI
    상기 화학식 XI에서,
    Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 6 내지 10원 환 시스템으로 부터 선택되고,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형인 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이며,
    R4는 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된, 6 내지 10원 아릴 환 시스템 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 환 시스템이고,
    R15는 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬 또는 탄소수 2 내지 12의 알카노일이며,
    Y는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이다.
  430. 제429항에 있어서, Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로, 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 부터 선택되고, R4는 할로, 저급 알킬 및 할로 저급 알킬로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인 방법.
  431. 제379항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 XII의 아미디노우레아 또는 2-[(아미노페닐 및 아미도페닐)아미노]-1-아자사이클로알칸인 방법.
    화학식 XII
    상기 화학식 XII에서,
    W는 화학식XII(a),XII(b) 또는XII(c)이고, 이때
    (i) W가 화학식 XII(a) 또는 화학식 XII(c)인 경우에, 동일하거나 상이한 R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 니트로, 저급 알콕시, 하이드록시, 아릴 저급 알콕시, 아실옥시, 시아노, 할로 저급 알콕시 또는 저급 알킬 설포닐로 부터 선택되며, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R' 및 R"는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이거나, R' 및 R"는 함께 N, O 또는 S로 부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원 환을 형성하며, Rn은 수소 또는 저급 알킬이되, 단 R, R' 및 R" 중의 하나 이상은 수소가 아니고,
    (ii) W가 화학식 XII(b)이며, n이 1 내지 3인 경우에, R2, R3및 R6은 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 할로겐으로 부터 선택되고, 단 R2및 R6은 동시에 수소가 아니며, R4및 R5중의 하나는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 할로겐이고, 다른 하나는 화학식 -NR8R7이며, 이때 R8및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐, 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시카보닐, 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐, 탄소수 6 내지 12의 아릴카보닐, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시알콕시카보닐 또는 탄소수 2 내지 7의 할로알킬카보닐로 부터 선택되거나, 함께 -(CH2)p-(여기서, p는 4 또는 5이다) 또는 -(CH2)mCO-(여기서, m은 3 또는 4이다)를 형성한다.
  432. 제382항에 있어서, 수술후 회복과 관련된 통각과민 상태의 예방 또는 치료를 포함하는 방법.
  433. 제432항에 있어서, 수술이 요골 각막 절제술, 발치, 덩어리 절제술, 외음 절제술, 복강경 검사 및 관절 검사로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 방법.
  434. 제382항에 있어서, 관절 부위에 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
  435. 제382항에 있어서, 연질 조직 부위에 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
  436. 제435항에 있어서, 연질 조직 부위가 근육, 힘줄, 인대 및 눈으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 방법.
  437. 제435항에 있어서, 연질 조직 부위가 근육, 힘줄 및 인대로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 방법.
  438. 제1항 내지 제156항 및 제253항 내지 제374항 중의 어느 한 항의 조성물 및, 붕대, 밴다이드, 패치 또는 멸균 거즈를 포함하는 창상용 드레싱을 하나 이상 함유하는 패키지를 포함하는 키트.
  439. 제438항에 있어서, 항균제, 항비루스제, 항진균제, 소염제, 녹내장 치료제, 마취제 및 이들의 혼합물로 부터 선택된 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 조성물을 추가로 포함하는 키트.
  440. 제1항에 있어서, 하나 이상의 화합물이 다음 화학식 XIII의 화합물로 부터 선택되고, 국소 또는 국부 투여를 위한 단일 용량 투여를 위하여 제형화되며, 투여량은 통각과민을 치료 또는 예방하는데 효과적인 조성물.
    화학식 XIII
    상기 화학식 XIII에서,
    X는 할로 또는 수소이고,
    R은 NHCH3;,또는로 부터 선택된다.
  441. 제1항에 있어서, 화합물이 1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘카복실산인 조성물.
  442. 제12항에 있어서, 혈관 수축제를 추가로 포함하는 조성물.
  443. 제163항에 있어서, 혈관 수축제를 추가로 포함하는 조성물.
  444. 제258항에 있어서, 혈관 수축제를 추가로 포함하는 조성물.
  445. 제377항에 있어서, 혈관 수축제를 추가로 포함하는 조성물.
  446. 제442항 또는 제443항에 있어서, 혈관 수축제가 α-효능제인 조성물.
  447. 제446항에 있어서, 혈관 수축제가 에피네프린인 조성물.
  448. 제444항 또는 제445항에 있어서, 혈관 수축제가 에피네프린인 조성물.
  449. 제445항에 있어서, 혈관 수축제가 에피네프린인 조성물.
  450. 제442항 내지 제444항 중의 어느 한 항에 있어서, 혈관 수축제가 에피네프린, 노르에피네프린, 슈도에페드린, 페닐에프린, 옥시메타졸린, 프로필헥세드린, 나파졸린, 테트라하이드로진, 크실로메타졸린, 에틸노르에피네프린, 메톡사민, 페닐헥세드린, 메펜테르민, 메타라미놀, 도파민, 디피베프린, 노르페드린 및 시락스졸린으로 부터 선택되는 조성물.
  451. 제12항에 있어서, R13은 수소, 저급 알킬 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일이고, R14는 메틸 또는 에틸렌이며, R19는 수소 또는 메틸이고, R20은 수소, 할로 또는 메틸이며, R2는 -(CH2)2-이고, Ar1은 페닐인 조성물.
  452. 제451항에 있어서, 5-[1,1-디페닐-3-(4-페닐-4-메탄올피페리디노)프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸을 포함하는 조성물.
  453. 제42항에 있어서, 아자비사이클로알킬이 7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-일, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-일, 3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일, 8-아자비사이클로[4.3.0]논-8-일, 2-아자비사이클로[3.2.2]논-2-일, 2-아자비사이클로[3.3.1]논-2-일, 3-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일, 2-아자비사이클로[4.3.0]논-3-일, 7-아자비사이클로[4.3.0]논-7-일, 8-아자비사이클로[4.3.1]덱-8-일, 2-아자비사이클로[4.4.0]-덱-2-일, 7-아자비사이클로[4.2.2]덱-7-일 및 화학식로 부터 선택되는 조성물.
  454. 제42항에 있어서, 5-[1,1-디페닐-4-(2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)부트-2-트랜스-엔-1-일]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸을 포함하는 조성물.
  455. 제48항에 있어서, R19는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R18은 수소 또는 탄소수 2 또는 3의 저급 알카노일인 조성물.
  456. 제48항에 있어서, 5-[1,1-디페닐-3-(엑소-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엑소-5-아세톡시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엔도-5-아세톡시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엔도-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엔도-6-아세톡시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엔도-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸; 5-[1,1-디페닐-3-(엑소-6-아세톡시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 5-[1,1-디페닐-3-(엑소-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일)프로필]-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸로 부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물.
  457. 통각과민 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제156항, 제253항 내지 제374항 및 제440항 내지 제456항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 용도.
  458. 통각과민을 치료 또는 예방하기 위하여 국소 적용하기 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제156항, 제440항 내지 제442항, 제446항 및 제452항 내지 제456항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 용도.
  459. 통각과민을 치료 또는 예방하기 위하여 국부 적용하기 위한 약제를 제조하기 위한 제253항 내지 제374항, 제440항, 제441항, 제444항, 제445항 및 제448항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 용도.
  460. 제458항 또는 제459항에 있어서, 화합물이 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘-1-부티르아미드(로페르아미드)인 용도.
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