CH667657A5

CH667657A5 - Carbocyclische und heterocyclische carbonylmethylen- und methylpiperidine und -pyrrolidine.

Info

Publication number: CH667657A5
Application number: CH6/86A
Authority: CH
Inventors: Brian P Dr Richardson; Rudolf K A Dr Giger; Guenter Dr Engel; Roland Furler
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1985-01-07
Filing date: 1986-01-02
Publication date: 1988-10-31
Also published as: BE903984A; GB2169292A; GB8600095D0; IT8647505A0; IT1203724B; US4826838A; GB2169292B; FR2575750B1; FR2575750A1

Description

BESCHREIBUNG

Von J.R. Fozard (J.R. Fozard in Advances in Neurology Vol. 33, Raven Press, New York 1982) wurde angeregt, Verbindungen mit serotoninantagonistischer, d.i. 5-HT-blockie- 50 render Wirkung zur Behandlung von Migräne einzusetzen. Von den 5-HT-blockierenden Verbindungen haben sich diejenigen als besonders aktiv erwiesen, die auf den 5HT-3-Re-zeptor einwirken. Eine wirksame Verbindung dieses Wirkungstyps ist das METOCLOPRAMID (US-Pat. S. 55 3 177 252), von dem J.B. Hughes in Med. J. Austr. 2, No. 17, Seite 580 (1977) berichtet hat, dass es bei langsamer i.v. Verabreichung (10 mg) eine sofortige Erleichterung einer Migräne-Attacke bewirkt.

In der Folgezeit sind weitere Verbindungen mit 5-HT-3- 60 Rezeptor antagonistischer Wirkung hergestellt worden (Eu-rop. Patentanmeldung 0 067 770).

Indolcarbonsäure und Benzoesäureester und Amide von gegebenenfalls mit einer Alkylengruppe überbrückten Piperi-dinolen und Piperidylaminen mit antagonistischer Wirkung 65 am 5HT-3-Rezeptor sind in der belg. Patentschrift No.

897 117 beschrieben. Diese Verbindungen besitzen eine günstige Wirkung gegen Schmerz sowie antiarrhythmische und/

oder antipsychotische Eigenschaften, insbesondere sind sie gegen Migräne wirksam.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Verbindungen, die bisher in der Literatur spezifisch nicht beschrieben und nicht nahegelegt worden sind, und die über besonders interessante pharmakologische Wirkungen, beispielsweise eine 5HT-3-Rezeptor antagonistische und eine antiarrhythmische Wirkung verfügen, wie dies beispielsweise bei der Messung der Wirkungsstärke am isolierten Kanin-chen-Vagus-Nerv in dem nachfolgend besprochenen Test deutlich wird. Überdies sind die Verbindungen bei gastroin-testinalen Störungen wirksam.

Die Erfindung betrifft deshalb neue carbocyclische und heterocyclische Carbonylmethylen- und -methylpiperidine und -Pyrrolidine, deren Piperidin- und Pyrrolidin-Ringe mit einer Alkylenbrücke überbrückt und gegebenenfalls ungesättigt sind mit der Massgabe, dass falls der mit einer Alkylenbrücke überbrückte Piperidin-Ring ein in Stellung 3 gebundener Chinuklidin-Ring ist, die carbocyclischen Carbonyl-methyl- und Carbonylmethylen-Reste nicht Benzoylmethyl-und Benzoylmethylen-Reste sind, sowie falls der mit einer Alkylenbrücke überbrückte Piperidin-Ring ein Tropanyl-3-Rest ist, der carbocyclische Carbonylmethyl-Rest nicht ein Benzoylmethyl-Rest ist, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung gemäss den Ansprüchen 1 bis 10.

Im Nachfolgenden werden die erfindungsgemässen neuen Verbindungen als Verbindungen gemäss der Erfindung bezeichnet.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können, falls

X—Y für -CH=C steht, als diastereomeres Gemisch

(geometrische cis/trans Isomere) vorkommen; in diesem Fall werden die gewünschten geometrischen Isomere rein dargestellt (zum Beispiel durch chromatographische Reinigung). Die geometrischen Isomere enthalten eine Asymmetrie-Achse und können sowohl in Form der Racemate als auch in optisch aktiven Formen auftreten. Dementsprechend umfasst die vorliegende Erfindung die Verbindungen gemäss der Erfindung sowohl als Mesoform (falls eine Symmetrieebene vorhanden ist), in Form der Racemate als auch in Form von deren optisch aktiven Isomeren.

In der Formel I steht jede Alkylgruppe vorzugsweise für Methyl, Äthyl oder Propyl. Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy. Aralkyl steht zweckmässigerweise für Aryl(C14)alkyl. Alkenyl bedeutet vorzugsweise Allyl oder Methallyl.

Aryl steht vorzugsweise für unsubstituiertes Phenyl oder ein Phenyl, das mono- oder poly-substituiert ist durch (CH)-Alkyl, beispielsweise Methyl, Halogen, beispielsweise Fluor, Hydroxy oder (C,^)Alkoxy, beispielsweise Methoxy. Vorzugsweise ist jede substituierte Arylgruppe mono-substi-tuiert. Aralkyl steht vorzugsweise für Benzyl. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

In der Gruppe der Formel II kann die Carbonylseiten-kette an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 gebunden sein, bevorzugt steht sie jedoch in den Stellungen 4 oder 5, insbesondere ist die Carbonylgruppe an den Ring, der X enthält, in Stellung 3 gebunden. A steht bevorzugt für Indol oder Benzthiophen.

Ri ist an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 4, 5, 6 oder 7 gebunden, vorzugsweise jedoch in Stellung 5, und R2 ist an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 2 oder 3 gebunden. Tautomere werden ebenfalls durch die Formel I umfasst, beispielsweise worin R2 für Hydroxy oder Mercap-to in Stellung 2 stehen. R, ist vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen und R2 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl.

Rs steht jeweils vorzugsweise für Alkyl, insbesondere für

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Methyl. Bevorzugte Gruppen der Formel III besitzen die Formel lila,

worin R4' für eine (Cj 4)Alkoxygruppe, insbesondere eine Methoxygruppe, R5' für Wasserstoff, R6' für eine Amino oder eine (C] 4)Alkylaminogruppe, insbesondere eine Methylami-nogruppe, und R7' für Halogen, insbesondere Chlor steht.

Die Gruppe B, d.i. Formeln IV bis XI bzw. IVa bis XIa bzw. IVb bis Xlb bzw. XIII bis XVIII, besitzen ß-Konfigu-ration, falls A-CO sich oberhalb der Ebene auf der gleichen Seite wie das Stickstoffatom befindet. Dieses entspricht der exo-Konfiguration und auch der Konfiguration des Pseudo-tropins usw. Die entgegengesetzte Konfiguration, d.i. des Tropins, entspricht der endo-Konfiguration. Diese endo-/ exo-Nomenklatur wird nachfolgend benützt. Die endo-Iso-meren werden erfmdungsgemäss bevorzugt.

Die einzelnen Schritte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I können wie folgt durchgeführt werden:

Die Hydrierung von Verbindungen der Formel Ib erfolgt auf an sich bekannte Weise, zweckmässigerweise hydrogeno-lytisch in Gegenwart von bekannten Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise eines Palladium (10%)-Kohle-Katalysa-tors in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, bei Temperaturen von 20 bis 30 °C, insbesondere Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1,1-1,5 Atm.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel XIII mit Verbindungen der Formel XIV erfolgt zweckmässigerweise unter Bedingungen der üblichen Grignard-Reaktion. Als Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise Äther wie Di-äthyläther oder Tetrahydrofuran und als Reaktionstemperatur wählt man Temperaturen zwischen —20° und +20 °C, vorteilhafterweise zwischen —20° und 0 °C.

Unter Hitzebehandlung versteht man erfmdungsgemäss ein Erhitzen von strukturell entsprechenden Verbindungen der Formel Ib auf Temperaturen von vorzugsweise 80 bis 100 C gegebenenfalls im Vakuum, wobei sich die Verbindungen der Formel Ib hierbei vorzugsweise in trockenem, d.i. pulverförmigem Zustand befinden. Eine Hitzebehandlung von Verbindungen der Formel I, worin B" eine Gruppe der Formel IXb bedeutet, kann, wie für einen Fachmann deutlich sichtbar ist, nicht zu Verbindungen der Formel Ic führen.

Die in dem obigen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel XIX können auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung von Methylmagnesiumjo-did mit dem entsprechenden Rest A erhalten werden.

Zu den Ausgangsverbindungen der Formel XX kann man gelangen, indem man das entsprechende Keto-Derivat der Verbindungen gemäss B", d.i. ein geeignetes Piperidon oder Pyrrolidon, deren Piperidin- und Pyrrolidin-Ringe mit einer Alkylenbrücke überbrückt sind, mit Triphenylphos-phincarbomethoxymethylen in Anwesenheit äquivalenter Mengen von Benzoesäure in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol bei Siedetemperatur umsetzt, den erhaltenen Carbonsäuremethylester alkalisch, z.B. mit wäss-riger Natriumhydroxid-Lösung bei Raumtemperatur verseift und die dabei erhaltene Säure mit Hilfe eines Halogenie-

rungsmittels, z.B. Oxalchlorid, in das entsprechende Säure-halogenid der Formel XX überführt.

Die übrigen gemäss der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsverbindungen sind bekannt bzw. können aus bekannten Verbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

Ein Vorläufer der Ausgangsverbindung (precursor) kann, falls erwünscht, ebenfalls zur Umsetzung verwendet werden. Solcher Vorläufer muss geeignet sein, auf an sich bekannte Weise in das Ausgangsmaterial umgewandelt zu werden. Die Umsetzung kann ebenfalls unter Verwendung der Vorläufer und anderer Ausgangsverbindungen oder deren Vorläufern erfolgen. Die dabei erhaltenen Verbindungen werden in die Verbindungen der Erfindung auf an sich bekannte Weise umgewandelt, beispielsweise unter Verwendung derselben Reaktionsbedingungen, unter denen die Vorläufer in die Ausgangsverbindungen umgewandelt werden können. Typische Vorläufer sind geschützte Formen von Ausgangsverbindungen, beispielsweise worin die Aminogruppe zeitweilig geschützt ist.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Gemische von exo- und endo-Formen können beispielsweise durch Chromatographie getrennt werden.

Die freien Basen der Verbindungen der Erfindung können in ihre Salze übergeführt werden. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Malonsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure. Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen gemäss der Erfindung können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid. Es ist selbstverständlich, dass die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I alle pharmakologisch unbedenklich sind.

In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind unkorrigiert.

Beispiel 1

Indol-3-yl-carbonyl-methylenyl-3- ( 8-methyl-8-azabicyclo-[3,2,1 ]octan)

(Verbindungen der^Formel Ib, worin A = eine Gruppe der Formel II, X = ^NR3, R3 = H, Rj = R2 = H mit

Carbonylgruppe in Stellung 3 und B" eine Gruppe der Formel IVb bedeutet, worin n = 1, Z = H und R8 = CH3 sind)

a) 8-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1 ]octyliden-3-carbomethoxy-methylen

76,5 g (0,225 M) Triphenylphosphin-carbomethoxyme-thylen und 61 g (0,5 M) Benzoesäure werden in 500 ml Benzol (abs.) bei 40° gelöst. Danach wird rasch eine Lösung von 63 g (0,45 M) Tropinon in 100 ml Benzol (abs.) zufliessen gelassen und das erhaltene Gemisch danach während 18 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Danach wird zwischen einer 2N wässrigen Natriumcarbonat-Lösung und Methylenchlorid aufgearbeitet. Das aus organischer Lösung gewonnene Rohprodukt wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf das dreifache Volumen mit Hexan verdünnt. Der gebildete Niederschlag, bestehend aus Triphe-nylphosphinoxid, wird abfiltriert. Das Filtrat wird an der 25-fachen Menge Silicagel (UG 0,04) zuerst unter Verwendung von Methylenchlorid (enthaltend 10% Methanol) chromatographiert, wobei 55 g Vorlauf und Tropinon erhalten werden und danach mit Methylenchlorid (enthaltend

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10-15% Methanol), wobei der im Titel unter a) angegebene Ester erhalten wird. Nach Destillation am Hochvakuum hat die Verbindung folgende Charakteristika:

Siedepunkt (0,02 mm) = 55—58 nD20 = 1,5110

b} 8-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1 ]octyliden-3-methylencarbon-säure

22 g (113 mM) 8-Methyl-8-azabicyclo[3,2,l]octyliden-3-carbomethoxymethylen werden in 55 ml Methanol gelöst. Der Lösung werden 70,5 ml (141 mM) einer 2N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird auf pH 10 gestellt und 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 gestellt. Nach Chromatographie an Amberli-te (unter Verwendung von wässrigem Ammoniak als Eluier-mittel) wird die so erhaltene, im Titel genannte Säure in Methanol heiss gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Danach wird abfiltriert, abgedampft und aus Methanol/Essigester umkristallisiert. Die gereinigte, im Titel genannte Säure schmilzt bei 189-190 °C.

c) 8-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1 ]octyliden-3-methylencarbon-säurechlorid-Hydrochlorid

17,8 g (98,5 mM) der gemäss Stufe b) erhaltenen Säure wird in 70 ml Methylenchlorid (abs.) suspendiert. 10,6 ml Oxalylchlorid werden bei 20° vorsichtig zugetropft. Nach der Hälfte der Zugabe liegt eine klare Lösung vor, 1 Stunde nach Beendigung des Zutropfens setzt Kristallisation ein und es bildet sich ein dicker Kristallbrei. Es wird über Nacht ausreagieren gelassen, danach mit 50 ml Hexan verdünnt, abfiltriert und der Filterrückstand mit Methylenchlorid-Hexan (1:1) gewaschen. Das beige Kristallisat wird getrocknet. Die so erhaltene, im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 156-158 C (unter Zersetzung).

d) Indol-3-yl-carbonyl-methylenyl-3- (8-methyl-8-azabicy-clo[3,2,l ]octan )

Einem aus 4,8 g (0,2_M) Magnesium und 12,5 ml (0,2 M) Methyljodid in 100 ml Äther (abs.) gebildetes Grignard-Rea-gens wird bei Siedetemperatur eine Lösung von 11,7 g Indol in 30 ml Äther abs. zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird während 1 Stunde bei ca. 28-34° gerührt. Danach wird auf —20° abgekühlt und langsam unter Feuchtig-keitsausschluss 23,6 g des gemäss Verfahrensstufe c) erhaltenen Säurechlords-Hydrochlorid eingestreut. Danach lässt man die Temperatur auf 0° ansteigen, wobei man eine orange Suspension erhält. Bei weiterem Ansteigen der Temperatur auf Raumtemperatur entsteht ein hochviskoses gelbbraunes Harz. Dieses wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach in einem Gemisch von wässriger Natriumcarbonat-Lösung und Methylenchlorid gelöst und aufgearbeitet. Hierbei erhaltenes braunes Harz wird an 550 g Silicagel (KG 0,04) chromatographiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend 7% Methanol und 0,4% wässrigen Ammoniak, wird eluiert, wobei sofort 5,3 g Indol, danach ca. 2 g einer Mischfraktion und 2,1 g des 1 Hauptflecks und anschliessend ziemlich reine, im Titel genannte Substanz eluiert wird. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol-Wasser schmilzt die Verbindung bei 140-142° (unter Zersetzung - Umlagerung ab 100°).

Beispiel 2

2-Methyl-benzthiophen-3-yl-carbonyl-methylenyl-3-( 8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1 ] oc tan )

(Verbindung der Formel Ib, worin A = eine Gruppe der Formel II, X = S, R] = H, R2 = 2-Me mit Carbonylgrup-

pe in Stellung 3 und B" = eine Gruppe der Formel IVb, wor-in n = 1, Z = H und R8 = CH3)

Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und Ersatz des in der Stufe c) beschriebenen Indols durch 2-Methyl-Benzthiophen gelangt man zu der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 89-90 C.

Beispiel 3

Indol-3-yl-carbonyl-methyl-3s-(8-methyl-8-azabicyclo-[3,2,1 joctan)

(Verbindung der Formel Ia, worin A eine Gruppe der

Formel II, X = NR3, R3 = H, Ri = R2 = H mit Carbo-

nylgruppe in Stellung 3 und B' eine Gruppe der Formel IVa bedeuten, worin n = 1, Z = H und R8 = CH3 sind)

1,4 g (5 mM) der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Feinsprit gelöst und die Lösung nach Zusatz von 1 g eines Palladium (10%)-Kohle-Katalysators in Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach Aufnahme von ca. 120 ml Wasserstoff (ca. innerhalb einer Stunde) wird vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Hierbei kristallisiert die im Titel genannte Verbindung aus. Nach Umkristallisa-tion aus Äthanol-Wasser schmilzt die Verbindung bei 188 bis 190° (unter Zersetzung).

Beispiel 4

Indol-3-yl-carbonyl-methyl-3- ( 8-methyl-8-azabicyclo-[3,2,1 ]oct-2,3-en )

(Verbindung der Formel Ic, A = Gruppe der Formel II,

X = N-R3, R3 = H, R) = R2 = H mit Carbonylgruppe in Stellung 3, B = Gruppe der Formel XII, worin n = 1, Z = H und R8 = CH3 sind)

Die gemäss Beispiel 1 hergestellte Verbindung Indol-3-yl-carbonylmethylenyl-3-(8-methyl-8-azabicyclo[3,2,l]octan) wird im Hochvakuum (0,02 mm Hg) während 18 Stunden auf 90-95° erhitzt. Dabei findet eine Wanderung der Doppelbindung statt. Das Reaktionsprodukt wird zur Reinigung an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid, enthaltend 15% Methanol und 1% wässr. Ammoniak als Eluier-mittel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Essigester/Hexan schmilzt die Verbindung bei 169 bis 171 °C (unter Zersetzung).

Beispiel 5

2-Methyl-benzthiophen-3-yl-carbonyl-methyl-3s- ( 8-methyl-8-azabicyclo[3,2,l Joctan

(Verbindung der Formel Ia, worin A = eine Gruppe der Formel II, X = S, Ri = H, R2 = 2-Me mit Carbonylgruppe in Stellung 3 und B' eine Gruppe der Formel IVa, worin n = 1, Z = H und R8 = CH3 bedeuten)

Ausgehend von der im Beispiel 2 hergestellten Verbindung gelangt man unter Verwendung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens zu der im Titel genannten Verbindung, die bei 82 bis 83° schmilzt.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung und sind deshalb als Pharmazeutika beispielsweise für die Therapie verwendbar.

Insbesondere zeigen die Verbindungen gemäss der Erfindung eine antagonistische Wirkung an 5HT-3-(Serotonin-M)-Rezeptoren, die mit Hilfe von Standardtests festgestellt werden kann. Beispielsweise wird in einem Test, der von Ric-cioppo Neto im European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356, beschrieben wurde, beobachtet, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung den Einfluss von Serotonin auf die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern am isolierten Vagusnerv des Kaninchens hemmen und zwar unter Bedingungen, die es gestatten, zwischen den Aktionspotentia5

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len, die in den myelinhaltigen Nervenfasern (A-Fasern) und in den kleinen nichtmyelinhaltigen Fasern (C-Fasern) entstehen, wie von B. Oakley und R. Schater in Expérimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, Seiten 85 bis 96, beschrieben wird, zu unterscheiden. Serotonin selber wirkt selektiv auf die C-Fasern und reduziert die Amplitude des Aktionspotentials in diesen Fasern dosisabhängig. Die Wirkung von Serotonin wird durch bekannte Serotonin-Antagonisten, wie Metitepin, Methysergid, BOL-148, usw., von denen angenommen wird, dass sie D-Receptoren für Serotonin, jedoch nicht 5HT-3-Rezeptoren, blockieren, nicht gehemmt (siehe Gaddum und Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328). Es erscheint daher, dass Serotonin die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern unter dem Einfluss von 5HT-3-Recepto-ren - die auf diesen Fasern anwesend sind - reduziert.

Diese Wirkung kann durch Erstellen einer Dosis/Wirkungskurve für Serotonin (—10-7 — 5 x IO-6 M) festgestellt werden. Nachdem sich das Aktionspotential des Nervs stabilisiert hat, wird das Serotonin ausgewaschen und sobald das C-Faser Aktionspotential die ursprüngliche Amplitude erreicht hat, wird die zu untersuchende Verbindung in einer Konzentration von ca. IO-16 M bis ca. 10~6 M mit dem Nerv während 30-60 Minuten inkubiert. Verschiedene Konzentrationen von Serotonin (üblicherweise 10~7 Mol bis ungefähr 10~4 Mol) werden hierbei zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung gemäss der Erfindung angewendet.

Die 5HT-3-Rezeptor Antagonisten gemäss der Erfindung blockieren entweder vollständig die Wirkung von Serotonin (nicht kompetitiver Antagonist) oder sie verursachen eine Parallelverschiebung der Serotonin-Wirkungskurve nach rechts (d.h. es werden höhere Konzentrationen von Serotonin benötigt) (kompetitiver Antagonist). Der pDV und pA2-Werte können auf an sich bekannte Weise erhalten werden.

Eine weitere Möglichkeit zur Feststellung des 5HT-3-Re-zeptor Antagonismus ist ein Test, worin die Hemmung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz gemäss der Methode von J.R. Fozard und A.T. Moborak Ali, European Journal of Pharmacology (1978), 49, 109-112, in Konzentrationen von 10~" bis 10~5 M gemessen wird. Die pDV und pA;-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise berechnet werden.

Die Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung als 5HT-3-Rezeptor Antagonisten bei der Behandlung des Schmerzes wird bestätigt im sog. «hot plate test» in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg s.c. oder p.o.

Eine weitere Untersuchung zur Feststellung des 5HT-3-Rezeptor Antagonismus der Verbindungen ist beim Menschen in Konzentrationen von 10-8 M durchführbar. Hierbei wird am Unterarm von Versuchspersonen durch Auftragen von Cantharidin eine Blase erzeugt. Sobald Serotonin mit dem Blasengrund in Berührung kommt, wird ein Schmerz erzeugt, der abgeschätzt werden kann. Die Intensität des Schmerzes ist proportional zur verabreichten Seroto-ninmenge. Diese Methode wird in allen Einzelheiten von C.A. Keele und D. Armstrong in «Substances producing Pain and Itch», Edward Arnold, London, 1964, Seiten 30-57, beschrieben. Diese schmerzerzeugende Wirkung von Serotonin kann durch Serotonin D Rezeptor Antagonisten wie Lysergsäurediäthylamid oder dessen Bromderivate nicht gehemmt werden und es wird deshalb angenommen, dass diese durch 5HT-3-Receptoren ausgelöst wird.

Gemäss dem beschriebenen Test wird hierbei die Fläche unter der Kurve und nicht die Peakamplitude der Wirkungen gemessen. Die Fläche unter der Kurve wird mittels eines linearen Integrators aufgezeichnet, der mit einem Schmerzindikator gekoppelt ist und von der Versuchsperson bestätigt wird. Mit zunehmender Konzentration von Serotonin erhält man eine kumulative Dosis/Wirkungskurve für Serotonin. Sobald nach weiterer Zuführung von Serotonin keine Wirkung mehr auftritt, wird das Serotonin ausgewaschen und die Blase mit physiologischer Pufferlösung während mindestens 40 Minuten vor Verabreichung der Verbindung gemäss der Erfindung inkubiert. Die Testverbindung wird mit der Blasenunterhaut während 30 Minuten bei Konzentrationen von 10~8 M vorinkubiert, bevor unterschiedliche Konzentrationen von Serotonin verabreicht werden. Die pA2-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise erhalten werden.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auf Grund der oben gezeigten Wirkungen als 5HT-3-Rezeptor Antagonisten, insbesondere zur Behandlung von Schmerz, insbesondere Migräne, Cluster headache, einer trigeminalen Neuralgie, sowie zur Behandlung von Herz-Kreislauf Störungen, beispielsweise zur Vorbeugung eines plötzlichen Todes, sowie als Antipsychotika verwendet werden.

Zur Erzielung der therapeutischen Wirkung sind tägliche Dosen von 0,5 bis 500 mg der Verbindungen gemäss der Erfindung angezeigt, die zweckmässigerweise 2 bis 4 mal täglich in Dosen von 0,25 bis 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen überdies eine anti-arrhythmische Wirkung, wie dies ihrer 5HT-3-Re-ceptor-antagonistischen Wirkung in Standardtests entnommen werden kann. Beispielsweise hemmen die Verbindungen eine Arrhythmie, die mit Hilfe von Norepinephrin bei anästhesierten Ratten hervorgerufen wird. In diesem Test werden Norepinephrininfusionen von 3 bis 10 Mikrogramm/kg Tierkörpergewicht gegeben, bis eine arrhythmische Phase mit Hilfe von EKG-Messungen festgestellt wird, die länger als 10 sec. dauert. Nach der Kontrolle von 3 aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Norepinephrin wird die Verbindung gemäss der Erfindung verabreicht in Dosen von 10 bis ca. 500 Mikrogramm/kg Tierkörpergewicht gefolgt von weiterer Norepinephrin Verabreichung. Hierbei zeigt es sich, dass die arrhythmische Phase abhängig von der Versuchsverbindung reduziert oder unterdrückt wird.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind deshalb angezeigt für die Verwendung als Antiarrhythmika. Die täglich zu verabreichende Dosis soll von ungefähr 0,5 bis ca. 500 mg betragen, die zweckmässigerweise unterteilt 2 bis 4 mal täglich oder in Einheitsdosen, enthaltend von 0,2 bis ca. 250 mg, oder in Retardform verabreicht werden.

Gemäss der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen hergestellt, die in pharmazeutisch annehmbarer Form, beispielsweise in der Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen zur Verwendung als Pharmazeutika, insbesondere aufgrund ihrer Verwendung als 5HT-3-Rezeptor Antagonisten, zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden können, wo die Blockierung von 5HT-3-Rezeptoren eine günstige Wirkung erwarten lässt, beispielsweise als Mittel gegen den Schmerz, insbesondere als Antimigränemittel und als Antiarrhythmika.

Ferner zeigen die Verbindungen gemäss der Erfindung in den nachfolgend beschriebenen Tests eine gute Wirkung gegen durch Serotonin hervorgerufene, durch 5HT-3-Rezep-tor-Antagonisten beeinflussbare Störungen der gastrointesti-nalen Motilität und Sekretion.

Test 1

Im nachfolgenden Test wird gezeigt, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung geeignet sind, die durch Cholera-toxin induzierte intestinale Hypersekretion zu hemmen.

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Material und Versuchsvorbereitung

NMRI-Mäuse männlichen Geschlechts mit einem Gewicht von 20 bis 30 g lässt man während 24 Stunden fasten, wobei ihnen jedoch Wasser ad libitum zur Verfügung steht. 1 Stunde vor Gabe des Choleratoxins werden die Tiere jeweils mit 300 |xm/kg der zu untersuchenden Verbindung durch i.p. Verabreichung vorbehandelt.

Durchführung des Versuches

Es werden jedem Tier 200 jag Choleratoxin mit Hilfe einer Sehlundsonde per os. verabreicht. Danach wird jeweils mit 2 ml Tyrode-Lösung (enthaltend in mMol/1 NaCl 137,0; CaCl 1,8; KCl 2,7; MgCl21,05; NaHC0311,9; NaH2P04 0,4; Glukose 5,6) nachgespült. 3 Stunden nach ihrer ersten Verabreichung wird die zu untersuchende Verbindung erneut verabreicht. 4 Stunden nach Versuchsbeginn werden die Tiere getötet und ihr Darminhalt wird gewogen.

Versuchsübersicht

0 Stunden Gabe der zu untersuchenden

Verbindung

1 Stunde Gabe des Choleratoxins

3 Stunden nochmalige Gabe der zu untersuchenden

Verbindung

4 Stunden Töten der Tiere

Der Danninhalt wird üblicherweise unter Einfluss von Choleratoxin verglichen mit einer Gabe einer Kochsalzlösung vermehrt. Dieser Vorgang wird durch Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung in einer Dosis von 100 bis 500 pig/kg zu ca. 50% verhindert. Eine Steigerung der Dosis der zu untersuchenden Verbindung hat keine weitere Verminderung des Darminhalts zur Folge.

Test 2

In einer weiteren Versuchsanordnung wird die Hemmung der durch 5-Hydroxytryptophan (5HTP) induzierten Darm-motilitätssteigerung durch die Verbindungen gemäss der Erfindung beobachtet.

Material und Versuchsvorbereitung

Männlichen NMRI-Mäusen (Gewicht 18-32 g) wird 20 Stunden vor Versuchsbeginn das Futter entzogen. Das Trinkwasser ist nicht limitiert. Durch ein Gitter werden die Tiere vom Streu und vom Kot getrennt. Bei Versuchsbeginn werden die Tiere in Einzelkäfige verbracht, wobei dann auch das Trinkwasser entzogen wird.

Alle Tiere werden bei Versuchsbeginn mit der zu untersuchenden Verbindung bzw. mit Kochsalzlösung (Kontrolle) vorbehandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, das Injektionsvolumen beträgt 0,1 ml/10 g. Dreissig Minuten nach der Vorbehandlung wird 5-HTP bzw. Kochsalzlösung (Kontrolle) intraperitoneal verabreicht (Injektionsvolumen 0,1 ml/10 g). Unmittelbar danach wird ein Aktivkohlebrei peroral appliziert (10%ige Suspension in Wasser;

0,1 ml/10 g). 45 Minuten nach Versuchsbeginn werden die Tiere getötet. Dick- und Dünndarm vom Magen bis zum Rectum werden entnommen. Für jedes Tier wird die Transitstrecke bestimmt, d.h. diejenige Strecke, die von der Vorderseite des Aktivkohlebreies im Intestinum zurückgelegt wurde. Diese Strecke wird in % angegeben, bezogen auf die Gesamtlänge Magen-Rectum, und als % Transit bezeichnet. Jede unterschiedliche Behandlungsmethode wird an mindestens 3 Tieren wiederholt. Die individuellen Transitwerte werden gemittelt.

Die Wirkungsstärke wird in ED50 angegeben. Es ist diejenige Dosis, die in der Lage ist, die durch 5-HTP hervorgerufene Motilitätssteigerung um 50% zu reduzieren. Die ED50 wird graphisch ermittelt.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung hemmen im obigen Versuch in Dosen von 0,05 bis 1,0 mg/kg Tierkörper-5 gewicht bei i.v. Verabreichung und in Dosen von 0,1 bis 3,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verabreichung die durch Serotonin, entstanden aus 5-Hydroxy-tryptophan, hervorgerufene gastrointestinale Motilitätssteigerung.

Als Vorteil ist zu verzeichnen, dass die nicht stimulierte, io basale Motilität durch die Verbindungen bis in sehr hohe Dosen (56 mg/kg) nicht gehemmt wird.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung entfalten bei der Beschleunigung der Magenentleerung eine besonders günstige und spezifische Wirkung und sind deshalb ebenfalls 15 geeignet zur Behandlung von gastroduodenalen und gastro-esophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus und von Morbus Hirschsprung.

20

Test 3

Die Verbindungen gemäss der Erfindung erleichtern die Kontraktion der glatten Muskulatur von Muskelstreifen aus verschiedenen Teilen des Meerschweinchenmagens und sind 25 deshalb angezeigt zur Steigerung einer nachlassenden peri-staltischen Bewegung des Magens und zur Verbesserung der Magenentleerung in vivo.

Der «in vitro» Versuch wird wie nachfolgend beschrieben 30 durchgeführt:

Männliche Dunkin-Hartley Meerschweinchen mit einem Gewicht von 340 bis 450 g, die über Nacht ohne Nahrung gelassen wurden, werden durch Nackenschnitt getötet, die Mägen entnommen und in eine Krebs-Henseleit-Lösung 35 (NaCl 118,0; KCl 4,75; KH2P04 1,2; MgS04 1,2; CaCl2 2,5; NaHC03 25,0 und Glukose 10 mM) eingelegt. Hiervon werden Segmente (annähernd 20 mm lang, 3-4 mm breit) mit flachem Schnitt herauspräpariert, die zur Untersuchung von Spannungsänderungen in der Circularmuskelschicht geeignet 40 sind. Die Gewebsschnitte werden danach in 30 ml eines Organbades, enthaltend eine sauerstoffhaltige (95% 02, 5% C02) Krebs-Henseleit-Lösung bei 37 °C gegeben.

An das Gewebe wird ein Gramm Spannung angelegt, danach lässt man zur Einstellung des Gleichgewichtes während 45 45 bis 60 Min. stehen bevor elektrische Stimulierung durchgeführt wird. Eine intramurale Stimulation wird mit Hilfe von Platindraht-Elektroden, die ca. 5 mm entfernt angebracht sind, erzielt, wobei der Strom von einem Farneil Sti-mulator geliefert wird. Spannungsänderungen werden mit so Hilfe eines Grass Spannungsüberträgers festgestellt und auf einem Multikanal-Grass-Registriergerät dargestellt.

Versuchsplan

Frequenz-Reaktionskurven werden zunächst bei Abwe-55 senheit eines Aktivstoffes und anschliessend in Anwesenheit eines potentiell wirksamen Aktivstoffes mit einer Vorbehandlungszeit von 45 Minuten aufgestellt. Die zweite Kurve wird auf die erste bezogen, um den Grad der Potentierung oder des Antagonismus festzustellen. Die Gewebe werden in 60 5 Minuten-Intervallen während jeweils 30 Sekunden stimuliert. Frische Gewebe werden verwendet, um die Wechselwirkungen mit den Antagonisten festzustellen. Geeignete Lö-sungsmittel-Kontrolluntersuchungen werden während der gesamten Studien durchgeführt.

65

Statistische Auswertung

Reaktionen werden als Änderungen der Kontraktionskraft gemessen, um jedoch einen leichteren Vergleich zwi-

667 657

sehen den jeweiligen Versuchen zu erhalten, werden die Daten so modifiziert, dass sie die Änderungen als Prozentwerte anzeigen. Die Bedeutung der Unterschiede zwischen den Reaktionen der Kontrollen und den Reaktionen, die man in Anwesenheit von Wirksubstanzen erhält, werden mit Hilfe * des Mann-Whitney U Tests festgestellt. Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind wirksam in Dosen von IO-7 M bis 10~9 Molar und bewirken frequenzabhängige Kontraktionen.

Test 4

Die Verbindungen gemäss der Erfindung führen die Entleerung des Magens herbei, wie dies in Standard-in vivo-Tests, beispielsweise bei wachen Meerschweinchen gezeigt wird, deren Mägen durch Fasten atonisch (d.i. mit verminderter peristaltischer Bewegung) gemacht wurden und worin der Durchgang von Glassphäroiden mit Hilfe von Röntgenstrahlen beobachtet wird. Der Test wird wie folgt durchgeführt:

14 Stunden vor der Messung der gastrischen Entleerung wird dem Tier das Futter entzogen. Der Versuch wird bei geringer Beleuchtung und wenig Geräuschen und Störungen und nur von denjenigen Experimentatoren durchgeführt, die täglich mit dem Meerschweinchen Kontakt haben und die auch das Anfangstraining durchgeführt haben, um die Meerschweinchen an den Umgang zu gewöhnen. Dementsprechend werden bei diesem Versuch die Tiere nur dem geringsten Stress unterworfen.

Die Messung der gastrischen Entleerung wird durch Lokalisation von Polystyrol-bedeckten Bariumsulfat-Sphäro-iden (ung. 30 mit 1 mm Durchmesser) mit Hilfe von Röntgenstrahlen (50 KV, 30 m A, 0,5-0,8 s) auf Kodak-Platten (NS-2 T, 13x18 cm) durchgeführt. Die Kügelchen werden von den Meerschweinchen geschluckt nachdem diese in den hinteren Teil des Mauls in 0,2 ml 1% Carboxymethylcellulo-se mit 0,05 ml Glyzerin eingeführt wurden, um ein rasches und freiwilliges Schlucken zu bewirken. Der Durchgang der Sphäroide wird während 3 bis 4 Stunden verfolgt: während dieser Perioden werden die Tiere in ihren Käfigen gehalten und nur 5 Minuten vor der Untersuchung mittels Röntgenstrahlen (bei 30 bis 60 Minuten-Intervallen) herausgenommen, wobei sie dann in einen Haltekäfig aus Plexiglas gegeben werden, worin sie bequem in einer fixierten Stellung gehalten werden: der Haltekäfig ist gut dimensioniert (33 x 15 cm, und 13 cm hoch), um ein Meerschweinchen mit einem Gewicht von 450 bis 550 g ohne Stress zwischen schaumgefütterten Seiten zu halten. Die gastrische Leerung wird bestimmt durch die Zahl der Sphäroide, die den Magen verlassen.

Versuchsplan

6 Meerschweinchen werden bei jeder Dosiseinheit des Aktivstoffes verwendet und die Resultate mit denjenigen der Meerschweinchen verglichen, die den geeigneten Träger erhalten haben. Die Signifikanz der Unterschiede zwischen Aktivstoff- und Kontrollresultaten wird unter Verwendung des Mann Whitney U Tests festgehalten. Die mittleren Fehlerabweichungen (S.E.M.s) werden aus den ursprünglichen Daten berechnet.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind wirksam in Dosen von ca. 0,03 bis ca. 1,0 mg/kg i.v. und in Dosen von

10

ca. 0,1 bis ca. 3,0 mg/kg p.o. bei der Verbesserung der Magenentleerung.

Die Wirksamkeit der Verbindungen bei der Beschleunigung der Magenentleerung verweist auf einen erhöhten To-5 nus im gastrointestinalen Trakt.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind deshalb verwendbar bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen, die einen Antagonismus an 5 HT3-Rezeptoren erfordern, beispielsweise bei der Behandlung (inklusive Zusatzbe-handlung) von allen nachfolgend genannten Störungen der Magensekretion wie Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z.B. bakteriell bedingten Diarrhö-15 en, choleragene Diarrhöe, Reisediarrhöe, psychogene Diarrhöe) sowie zur Behandlung von Zuständen (inkl. Zusatzbehandlung) im gastrointestinalen Bereich, wobei 5HT-3-Re-zeptor Antagonisten zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophaga-20 len Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus und von Morbus Hirschsprung beitragen.

Für die obigen Anwendungen beträgt die empfohlene 25 tägliche Dosis in der Grössenordnung von ca. 0,5 mg bis ca. 500 mg der Verbindungen gemäss der Erfindung, die zweckmässigerweise 2 bis 4 mal täglich in Einheitsdosisform enthaltend, beispielsweise, von ca.0,1 mg bis ca. 250 mg der Verbindung gegebenenfalls in Retardform verabreicht wer-30 den. Falls erwünscht, können die Verbindungen in einer einzigen Dosis zur akuten Therapie verwendet werden.

Die bevorzugte Verwendung liegt auf dem Gebiet der Mittel gegen den Schmerz. Die bevorzugten Verbindungen sind die in den Beispielen 1 und 2 genannten Verbindungen. 35 Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, beispielsweise geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalze, verabreicht werden. Solche Salze besitzen grössenordnungsmässig die 40 gleiche Wirkung wie die freien Basen. Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die 10 Gew.-% oder mehr einer Verbindung gemäss der Erfindung, insbesondere einer Verbindung der Formel I, ein Säureadditionssalz hiervon oder ein qua-45 ternäres Ammoniumsalz davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden und können beispielsweise in Form von Lösungen oder Tabletten verabreicht werden.

50 Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfasst diejenigen Verbindungen, worin A eine Gruppe der Formel II ist, worin sich die freie Bindung in Stellung 3 befindet, X für -NR3- und -S- und Ri für Wasserstoff, R2 für Wasserstoff oder (Q^Alkyl und R3 für Wasserstoff stehen, 55 B ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel IV, worin n = 1, Z = H, R8 = (C] .4)Alkyl, X-Y = -CH=C oder-CH2-CH bedeuten oder B ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel XII, worin n = 1, Z = H, Rs = (C, 4)Alkyl bedeuten sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammonium-60 salze.

C

Claims

667 657

^2^*8

PATENTANSPRÜCHE 1. Carbocyclische und heterocyclische Carbonylmethy-len- und -methylpiperidine und -Pyrrolidine, deren Piperidin-und Pyrrolidin-Ringe mit einer Alkylenbrücke überbrückt /Ï.

und gegebenenfalls ungesättigt sind mit der Massgabe, dass 5 X''

falls der mit einer Alkylenbrücke überbrückte Piperidin- s

Ring ein in Stellung 3 gebundener Chinuklidin-Ring ist, die worin n, X—Y und R8 obige Bedeutung besitzen, carbocyclischen Carbonylmethyl- und Carbonylmethylen-

Reste nicht Benzoylmethyl- und Benzoylmethylen-Reste / A

sind, sowie falls der mit einer Alkylenbrücke überbrückte Pi- 10 x^^Y (CH ) N-R

2 n - fi

VI

peridin-Ring ein Tropanyl-3-Rest ist, der carbocyclische Carbonylmethyl-Rest nicht ein Benzoylmethyl-Rest ist. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I,

A-CO-B

worin

A eine Gruppe der Formel II,

R,

8

V

worin n, X—Y und R8 obige Bedeutung besitzen,

VII

VIII

worin n, X—Y und R8 obige Bedeutung besitzen,

X---Y

\

/

worin sich die freie Bindung an jedem der miteinander ver- 25 bundenen Ringe befinden kann,

X für -CH2- -NR3, -O- oder -S-,

R] und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (Ci^)Alkyl, (CI4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (C,_4)A1-

kylamino, di(C, 4)Alkylamino, Mercapto oder (C, 4)Alkyl- 30 worin X Y obige Bedeutung besitzt,

thio und

R3 für Wasserstoff, (Cw)Alkyl, (C3_5)Alkenyl, Aryl oder y—-|}

Aralkyl stehen, oder eine Gruppe der Formel III,

IX

:cc u T "4

" £

>Y in

X

III

worin sich die Bindung entweder in Stellung 3 oder in Stellung 4 befindet und n und X—Y obige Bedeutung besitzen,

40

worin R4 bis R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Nitro, (C, 4)Alkylamino, di(C] 4)Alkylamino, Halogen, (C| 4)Alkoxy, (Ci^t)Alkyl, (Q 4)Alkanoylamino oder 45

/ :

< <CH2>

F

7\

y N./

N-R-

m j, o

XI

Pyrrolyl stehen, bedeutet, B Gruppen der Formeln

/ica2f\ * ~ %-cH\yN"R8

worin m für 2 oder 3 steht und X—Y und Rs obige Bedeutung besitzen,

50

IV "CH.

nJ«VRfl rCH^y

XII

worin n für 1, 2 oder 3, Z für Wasserstoff oder (C,^)Alkoxy WOrin n' Z und R« die oben an8eSebene Bedeutung besitzen,

und R8 für Wasserstoff, (C| 7)Alkyl, (C3_5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl stehen und X Y für -CH = C oder -CH2-

CH steht,

\

55

-CH

60

XIII

worin n und R9 die oben angegebene Bedeutung besitzen,

X^Y. (GH2>a worin n und X—Y obige Bedeutung besitzen und R9 für Wasserstoff oder (Q 4)Alkyl steht,

65

XIV

3 667 657

worin n und R8 die oben angegebene Bedeutung besitzen, worin n und R9 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen,

-Q*',/"

-ch2—«Vn/-Bs xv ,

worin n und R8 die oben angegebene Bedeutung besitzen,

~7\

(CH,)„ N-R3

2\^y Via

10

yVT worin n und Rg die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen,

15 -™2-^<™2C/-Ra ™a worin n und R8 die oben angegebene Bedeutung besitzen,

-N v worin n und R8 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung

' 20 besitzen,

XVII

CH> ^ (CH-)

/ 2 \ 2> / ° Villa

25

worin sich die Bindung entweder in Stellung 3 oder in Stel- q lung 4 befindet, wobei die Doppelbindung benachbart ist,

und n die oben angegebene Bedeutung besitzt,

\ n und R8 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung

7\

° xviii

— - ■ — ■ IXa

35

-H

worin Rg und m die oben angegebene Bedeutung besitzen,

bedeutet, mit der Massgabe, dass falls A eine Gruppe der V.^"2 'n ?

Formel III bedeutet, B nicht für eine Gruppe der Formel IV, v worin n= 1, Z = H, Rg = CH3 und X—Y = -CH2-CH be- 4°

deuten und nicht für eine Gruppe der Formel V, worin

Z~*~~Tr ^iT Ai a /-iTi / o , „ worin sich die Bindung entweder in Stellung 3 oder in Stel-

= "CH-CxH oder -CH = , n 2 und R9 Wasser- luQg 4 befmdet und n |[e im Anspruch 2 angegebene Bedeu-

stoff bedeuten, steht, sowie deren Säureadditionssalze oder 45 tung besitzt,

quaternären Ammoniumverbindungen.
3. Verbindungen gemäss den Patentansprüchen 1 und 2 / a delFOrmelIa- X(CH2) N-R, Ha

A-CO-B' Ia 50 V—

worin A die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt und B' Gruppen der Formeln

_ ttt besitzen, bedeutet, mit der Massgabe, dass falls A eine Grup-

" 2 \2-CH ^ y 8 Pe der Formel III bedeutet, B' nicht für eine Gruppe der For-

( 55 wo™ m und Anspruch2 angegebene Bedeutung

1 2 n H

mel IVa, worin n = 1, Z = H und R8 = CH3 bedeuten und nicht für eine Gruppe der Formel Va, worin n = 2 und worin n, Z und R8 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung 60 R9 = H bedeuten, steht, sowie deren Säureadditionssalze besitzen, oder quaternären Ammoniumverbindungen.
4. Verbindungen gemäss den Patentansprüchen 1 und 2 R der Formel Ib,

r<S>

Va 65 A-CO-B" Ib

■CH

2 \/ L "/ worin A die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt und B" für Gruppen der Formeln

667 657

4

CH

besitzen, bedeutet, mit der Massgabe, dass falls A eine Gruppe der Formel III bedeutet, B" nicht für eine Gruppe der For-IVb mel Vb steht, worin n = 2 und R9 = H bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumver-5 bindungen.

worin n, Z und R8 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung 5. Verbindungen gemäss den Patentansprüchen 1 und 2 besitzen, der Formel Ic,

(CHI/ -I 2 tt fl-Rft

A-CO-B"

Ic

10

Vb worin A die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, B'" Gruppen der Formeln worin n und R9 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen.

15

-CH.

CK„T\

j & n jj-p

CH^y 8

XII

~7\

(CH,)

2 Ca

N-Rfl

worin n, Z und R8 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung VIb 20 besitzen'

f*2

M

worin n und Rg die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung 25 -CH^™""^ (CHj) besitzen,

XIII

a

worin n und R9 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung Vllb besitzen,

worin n und R8 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen.

Itay-a

XIV

35

/"2

VIHb worin n und Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen,

40

worin n und R8 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen.

-CH.

/f~/\

XV

45

worin n und R8 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung jXb besitzen,

50 <V (CH,)_ fl-R« Xb NV 2>°/ 8

XVI

55

worin n und Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung worin sich die Doppelbindung entweder in Stellung 3 oder in besitzen,

Stellung 4 befindet und n die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt. / ^

60 / ( ch

"7^

(CH2^/-R8

Xlb

XVII

65

worin sich die Bindung entweder in Stellung 3 oder in Stellung 4 befindet, wobei die Doppelbindung benachbart ist, worin m und Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung und n die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen,

667 657

(Cy«/-R8

XVIII

worin Rg und m die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze oder 10 quaternären Ammoniumverbindungen.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia gemäss Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

dass man Verbindungen der Formel Ib gemäss Patentanspruch 4 einer Hydrierung unterwirft. 15
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib gemäss Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

dass man Verbindungen der Formel

A-Mg Hai

XIX 20

worin A die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, mit Verbindungen der Formel

25

o

II

B"-C-Hal

XX

worin B" die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung und Hai 30 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic gemäss Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

dass man strukturell entsprechende Verbindungen der Formel Ib gemäss Patentanspruch 4 mit Ausnahme derjenigen 35 Verbindungen, worin B" eine Gruppe der Formel IXb bedeutet, einer Hitzebehandlung unterwirft.
9. Verwendung von Verbindungen nach einem der Patentansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von Analgetika, An-tiarrhythmika, oder Mitteln gegen gastrointestinale Störun- 40 gen sowie zur Verbesserung der Magenentleerung, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen zusammen mit Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln in eine geeignete Arzneimittelform bringt.

45