CN104398482B - 应用复合乳糖的吲达帕胺缓释药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及吲达帕胺缓释药物的制备方法，目的是提高该药物的缓释性能。该药物按重量包括如下组分：吲达帕胺0.5％‑2％、骨架材料：30％‑50％、100目的乳糖14％‑28％、200目的乳糖20％‑35％、聚维酮K30：10‑20％、润滑剂0.2％‑2％。本发明采用粉末直接压片工艺，其优点在于主药在片剂中分布更均匀，片剂的均匀度更好(小含量片剂需控制均匀度指标)，同时在制造过程中又可避免传统制造工艺所带来的水、加热干燥对主药质量的影响，降低生产能耗，提高生产效率。

Description

应用复合乳糖的吲达帕胺缓释药物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及吲达帕胺缓释药物及制备方法。

背景技术

吲达帕胺是一种具有降压、利尿双重作用的非噻嗪类吲哚衍生物。其小剂量降压作用明显；口服很快被吸收，与血浆蛋白结合，选择性地集中在血管平滑肌，它抑制细胞的内向钙离子流，降低血管收缩，以及血管对升压物质的反应性，从而使血管阻力下降，从而产生降压活性。吲达帕胺在治疗高血压方面已得到广泛应用。

目前所使用的吲达帕胺缓释片通常是含有1.5mg吲达帕胺的小剂量的缓释制剂。1.5mg缓释型吲达帕胺极大改善了降压作用的效应/安全比率，符合国际专业指南推荐的使用小剂量降压药和利尿剂作为一线降压药治疗的用药。

吲达帕胺缓释制剂中，基本都是由吲达帕胺、骨架材料、填充剂和润滑剂组成。大多采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)为药物释放凝胶骨架材料，采用乳糖做凝胶骨架片的致孔剂。药物中羟丙基甲基纤维素(HPMC)遇水后溶胀形成逐渐溶蚀的凝胶团，起到很好的缓释控制作用。

现有的吲达帕胺缓释剂生产工艺通常是湿法制粒工艺，如CN101756927A中所记载的。但是湿法制粒有很多缺陷：配方中含有大量的HPMC，采用水作为润湿剂或粘合剂制粒时，会使HPMC迅速生成非常粘稠、大小不一的凝胶团，将部分干粉包裹在内，造成混合均匀性差、释放不均一的问题。并且湿法制粒采用的加水、干燥的过程不仅增加了操作流程，加大质量控制环节和难度；并且还降低了生效效率，增加了生产的能耗。产品的获得率也较低。

也有探索采用干法直接压片的工艺，但采用干法压片工艺的同时保证药物性能，尤其是缓释性能却是有难度的。例如国内某企业为了采用干法工艺并保证缓释性能，要求采用特定比例的特定辅料，并加入共聚维酮VA64。该工艺较为苛刻，需要将主药微粉化，成本高，局限性比较大。所以如何采用干法压片工艺制备性能合格的吲达帕胺缓释药物仍然是一项技术难题。

发明内容

本发明的目的是提供一种应用复合乳糖的吲达帕胺缓释药物，该药物具有更好的缓释性能并具有与现有技术不同的配方。

为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：

一种吲达帕胺缓释药物，其特征在于：按重量包括如下组分：

吲达帕胺 0.5％ -2％、

骨架材料：30％ -50％、

100目的乳糖 14％ -28％、

200目的乳糖 20％ -35％、

聚维酮 K30 ：10-20％、

润滑剂 0.2％ -2％。

本发明药物的制备方法按如下步骤进行：

a. 按配方备料；

b. 将吲达帕胺原料药与两种细度的乳糖按照梯度递增法进行混合；

c. 再与骨架材料、聚维酮 K30 混合均匀；

d. 再将润滑剂加入，混合均匀；

e. 压片即得。

优选的，所述的骨架材料为羟丙基甲基纤维素 K4M、聚氧化乙烯 (PEO400，即：分子量 400 万的聚氧化乙烯 ) 中的一种或复配。

优选的，所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。优选为硬脂酸镁、微粉硅胶复配使用。

优选的，所述的润滑剂为微粉硅胶与硬脂酸镁按 2:5 的重量比复配。

优选的，所述的药物包括黄原胶3.2％-11.2％。黄原胶在步骤c中混合到药物中。

本发明采用不同粒度的乳糖做凝胶骨架片的致孔剂，来控制药物的释放速率；采用羟丙基甲基纤维素或聚氧化乙烯作为药物释放凝胶骨架材料 ；同时采用聚维酮 K30 作为药物的溶出释放速率调节及提高片剂硬度的辅料 ；采用原辅料粉末直压工艺制备吲达帕胺缓释片。

我们经过大量的处方筛选和释放度试验，探明了骨架材料 ( 阻滞剂 ) 的量和乳糖 ( 制孔剂 ) 量及其粒度大小对药物释放速度快慢影响的关系。确定了骨架材料 ( 阻滞剂 ) 和乳糖 ( 制孔剂 ) 的合理比例范围，采用合理比例所制成的吲哒帕胺缓释片，外观美观且缓释作用稳定可靠，释放曲线完全达到质量标准的要求。经过加速试验和长期试验，试验数据表明我公司研发的吲哒帕胺缓释片质量稳定。黄原胶能增加粉末的流动性，控制药物释放速度，增加药物稳定性。

本发明采用粉末直接压片工艺，其优点在于主药在片剂中分布更均匀，片剂的均匀度更好( 小含量片剂需控制均匀度指标 )，同时在制造过程中又可避免传统制造工艺所带来的水、加热干燥对主药质量的影响，降低生产能耗，提高生产效率。

附图说明

图1是本发明的优选生产工艺流程图；

图2是表2对应的释放度曲线图。

具体实施方式

本发明使用的原辅材料符合国家或行业标准，按本发明的技术要求获得的产品并无明显差异；对产地、厂家等没有限制或特殊要求。下面示例说明本发明，但本发明的实施并不局限于下述实施例。实施例一到八的原料重量配比表1所示：

表1：实施例一到八的原料重量配比

因为有效量 1.5mg、片重 200mg 的规格为常用规格，所以实施例中吲达帕胺均取0.75％的重量比。原料均为市售原料；细度没有标明的按现有药典关于吲达帕胺标准规定执行，无规定的均取 100 目细度。其他原料的细度对药物性能未见明显影响。

实施例一中骨架材料为羟丙基甲基纤维素 K4M，润滑剂为微粉硅胶0.3％、硬脂酸镁 0.75％；

实施例二中骨架材料为羟丙基甲基纤维素 K4M，润滑剂为微粉硅胶 0.3％、硬脂酸镁 0.75％；

实施例三中骨架材料为羟丙基甲基纤维素 K4M，润滑剂为微粉硅胶 0.3％、硬脂酸镁 0.75％ ；

实施例四中骨架材料为羟丙基甲基纤维素 K4M 与聚氧化乙烯 (PEO400) 等量复配，润滑剂为微粉硅胶 0.3％、硬脂酸镁 0.5％ ；

实施例五中骨架材料为羟丙基甲基纤维素 K4M，润滑剂为微粉硅胶 0.2％、硬脂酸镁 0.5％ ；

实施例六中骨架材料为羟丙基甲基纤维素 K4M，润滑剂为微粉硅胶 0.5％、硬脂酸镁 0.75％ ；

实施例七中骨架材料为聚氧化乙烯 (PEO400)，润滑剂为微粉硅胶 0.2％、硬脂酸镁 0.5％ ；

实施例八中骨架材料为羟丙基甲基纤维素 K4M，润滑剂为微粉硅胶 0.2％、硬脂酸镁 0.5％。

制备工艺步骤大致相同：

a. 按表一所示的重量比备料；

b. 将吲达帕胺原料药与乳糖按照梯度递增法进行混合；

c. 再与骨架材料、聚维酮 K30 混合均匀；有黄原胶的同时加入黄原胶混合；

d. 再将润滑剂加入混合均匀；

e. 压片即得。市售产品通常还需进行包衣处理，但不是本发明的改进点，不在赘述。

按实施例一到八所制得的缓释制剂按照药典规定的释放度测定法，采用溶出度测定法装置，以 0.01mol/L 盐酸 500ml 为溶出介质，转速为每分钟 50 转，按要求操作。在1 小时、4 小时、8 小时、12 小时、16 小时时，分别取溶液适量，用 0.45μm 滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，照高效液相色谱法，取 20μl 注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取吲达帕胺对照品适量，用流动相稀释制成每 1ml 中含 1μg 的溶液，摇匀，作为对照品溶液。同法记录色谱图，分别计算出每片在不同时间的释放量。

吲达帕胺缓释片，累积释放量如表 2 所示 ：

表2实施例一到八制得的吲达帕胺缓释片释放度

图 2 和表 2 的释放度测定数据表明，任何一批产品的释放度都在：4 小时 23～26％ ；8 小时 45～52％ ；16 小时 85～95％范围内，完全符合标准释放度范围 ( 药典 ：4 小时 17～27％ ；8 小时 35～55％ ；16 小时 >75％ )。而单纯使用 100 目或 200 目的乳糖，其他辅料没有差异的情况下，仍然无法保证药物的缓释性能。保证用两种细度的乳糖复配使用，按本发明配比获得的药物缓释性能都很好，可使制备的缓释片中药物的释放速率得到精确的调控，达到质量标准要求的范围内。加入黄原胶的药物缓释度更加平稳。

Claims (4)

1.一种吲达帕胺缓释药物，其特征在于：包括如下重量的组分：

吲达帕胺0.5%-2%、

骨架材料：30%-50%、

100目的乳糖14%-28%、

200目的乳糖20%-35%、

聚维酮K30：10-20%、

润滑剂0.2%-2%；

所述的吲达帕胺缓释药物为缓释片；

所述的骨架材料为羟丙基甲基纤维素K4M、聚氧化乙烯中的一种或复配。

2.根据权利要求1所述的吲达帕胺缓释药物，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的吲达帕胺缓释药物，其特征在于：所述的润滑剂为微粉硅胶与硬脂酸镁按2:5的重量比复配。

4.根据权利要求1到3中任意一项所述的吲达帕胺缓释药物，其特征在于：所述的药物还包括黄原胶3.2%-11.2%。