CN112274485B

CN112274485B - 一种三维多孔乳糖粒子及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN112274485B
Application number: CN202011585742.7A
Authority: CN
Inventors: 朱卫丰; 李哲; 明良山; 朱琳
Original assignee: Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2020-12-29
Filing date: 2020-12-29
Publication date: 2021-04-20
Anticipated expiration: 2040-12-29
Also published as: CN112274485A

Abstract

本发明公开了一种三维多孔乳糖粒子及其制备方法和应用。本发明以聚维酮K30为致孔剂，通过聚维酮K30与乳糖混合溶解，再喷雾干燥、洗脱、干燥制得三维多孔乳糖粒子，在喷雾干燥过程中聚维酮K30的加入有利于改善粘壁现象，有利于提高三维多孔乳糖粒子的得率；本发明制得的三维多孔乳糖粒子的粒径分布均匀，呈球形或类球形结构，这种结构的三维多孔乳糖粒子具有良好的流动性和均一性，有利于后期的制剂加工，如胶囊与片剂的填充等；三维多孔乳糖粒子表面分布有针状多孔结构，有利于难溶性药物的快速释放；例如，装载有姜黄素的载药粉体在90min的溶出时间内累计溶出百分比可达到95%以上。

Description

一种三维多孔乳糖粒子及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种三维多孔乳糖粒子及其制备方法和应用。

背景技术

乳糖是存在于大多数哺乳动物乳中的天然二糖，由半乳糖和蔗糖组成。乳糖广泛用做片剂和胶囊剂的填充剂或稀释剂，有时也用于冻干产品和婴儿食品配方中。乳糖也用于粉末吸入剂的稀释剂。市场有各种级别的乳糖供应，如有粒度和流动性不同的物理性质的产品。例如，装胶囊时选择乳糖粒度范围，取决于胶囊填充机器的型号。通常情况下，在片剂湿法制粒以及伴有研磨混合的过程时，宜选择细小粒度级别的乳糖，这样更易于与其他成分混合。其他应用包括：可作为载体/稀释剂应用于吸入剂和冻干制剂。乳糖加至冻干溶液中可增加体积并有助于冻干块状物形成。乳糖也和蔗糖以近1:3的比例混合，用作包糖衣溶液。从牛奶中制备乳糖的方法于1937年获得专利。喷雾干燥法生产直接压片用乳糖的制备法于1958年获得专利。自此以后，乳糖就一直作为所有现代直接压片用辅料的标准参照物。

为了使乳糖作为药物载体更好的发挥其促进难溶性药物释放的作用，通常致孔工艺使乳糖粒子表面形成孔隙。现有的致孔工艺主要是通过采用碳酸氢铵和碳酸氢钠产气致孔，会产生氨气或钠离子残留，不利于放大生产，得率较低，而且制得的乳糖粒子流动性和粒径均一性较差，缓释作用较差。因此，十分有必要提供一种流动性和粒径均一性好、得率高且促进难溶性药物释放的三维多孔乳糖粒子的制备工艺。

发明内容

本发明目的在于提供一种三维多孔乳糖粒子及其制备方法和应用，以解决上述技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：

第一方面，本发明提供的一种三维多孔乳糖粒子的制备方法，包括如下步骤：

S1将乳糖、聚维酮K30和水混合配制成溶液，喷雾干燥制成复合粒子，所述聚维酮K30与乳糖的重量比为0.5~5:10，所述溶液的固含量为10~15%；

S2将所得的复合粒子和无水乙醇混合后，搅拌6~18h，经离心，除去上清液后得到沉淀物，将所得的沉淀物干燥得到三维多孔乳糖粒子，所述复合粒子的重量与无水乙醇的体积的比为1:（5~8）g/mL。

优选的，所述步骤（1）中喷雾干燥的条件为：进风温度130~150℃，出风温度70~90℃，物料泵入速度1~10mL/min。

优选的，所述步骤S1中聚维酮K30与乳糖的重量比为1~3:10。

优选的，所述步骤S2中的搅拌的转速为100~500 r/min。

优选的，所述步骤S2的干燥方法选自鼓风干燥、烘干、晾干中的任意一种。

进一步优选的，所述步骤S2的干燥方法为将所得的沉淀物在40~80℃下鼓风干燥至恒重。

第二方面，本发明提供的一种三维多孔乳糖粒子，采用如第一方面所述的三维多孔乳糖粒子的制备方法制得。

第三方面，本发明提供的一种如第二方面的三维多孔乳糖粒子作为药物载体在缓释药物中的应用。

优选的，所述三维多孔乳糖粒子作为药物载体在缓释药物中的应用，包括如下步骤：

将姜黄素和无水乙醇混合使姜黄素充分溶解后，加入如第二方面所述的三维多孔乳糖粒子，搅拌均匀后，经静置、干燥、过筛，得到载药粉体。

进一步优选的，所述静置的时间为1~24h。

进一步优选的，所述干燥的方法为氮吹干燥。

进一步优选的，所述搅拌的条件为：磁力搅拌转速100~800r/min，时间4~12h。

进一步优选的，所述姜黄素与所述三维多孔乳糖粒子的重量比为0.01~0.05:1。

进一步优选的，所述姜黄素的重量与所述无水乙醇的体积的比为10:1~5mg/mL。

进一步优选的，所述的将姜黄素和无水乙醇混合使姜黄素充分溶解的步骤具体包括：将姜黄素加入无水乙醇中，超声处理20~40min，使姜黄素充分溶解。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明以聚维酮K30为致孔剂，通过聚维酮K30与乳糖混合溶解，再喷雾干燥、洗脱、干燥制得三维多孔乳糖粒子，在喷雾干燥过程中聚维酮K30的加入有利于改善粘壁现象，有利于提高三维多孔乳糖粒子的得率，适于放大生产；本发明制得的三维多孔乳糖粒子的粒径分布均匀，呈球形或类球形结构，这种结构的三维多孔乳糖粒子具有良好的流动性和均一性，有利于后期的制剂加工，如胶囊与片剂的填充等；三维多孔乳糖粒子表面分布有针状多孔结构，有利于难溶性药物的快速释放；例如，装载有姜黄素的载药粉体在90min的溶出时间内累计溶出百分比可达到95%以上。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，附图说明用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的具体实施方式一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。

图1为本发明实施例1提供的三维多孔乳糖粒子的扫描电镜图；

图2为本发明实施例2提供的三维多孔乳糖粒子的扫描电镜图；

图3为本发明实施例3提供的三维多孔乳糖粒子的扫描电镜图；

图4为本发明对比例1提供的三维多孔乳糖粒子的扫描电镜图；

图5为本发明对比例2提供的产品的扫描电镜图；

图6为本发明不同实施例和对比例提供的载药粉体的释药行为表征图，图中，S1曲线为实施例1提供的载药粉体的释药行为表征曲线，S2曲线为实施例2提供的载药粉体的释药行为表征曲线，S3曲线为实施例3提供的载药粉体的释药行为表征曲线，D1曲线为对比例1提供的载药粉体的释药行为表征曲线，D2曲线为对比例2提供的载药粉体的释药行为表征曲线。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

实施例1

取重量比为10:1的乳糖和聚维酮K30，将乳糖、聚维酮K30和水混合配制成固含量为12%的溶液，喷雾干燥制成复合粒子，喷雾干燥的条件为：进风温度140℃，出风温度80℃，物料泵入速度6mL/min；将50g所得的复合粒子和300mL无水乙醇混合后，以300r/min的转速磁力搅拌12h，经离心，除去上清液后得到沉淀物，在60℃下鼓风干燥至恒重，得到三维多孔乳糖粒子，对所得三维多孔乳糖粒子进行扫描电镜测试，测试结果如图1所示，并测试三维多孔乳糖粒子的流动性（卡尔指数、豪森比和休止角）、粒径分布（均一性）、得率，测试结果参见表1。

取100mg姜黄素溶于30mL无水乙醇，超声处理30min，使姜黄素充分溶解后，加入5g三维多孔乳糖粒子，以300r/min的转速磁力搅拌6h后，静置12h后，氮吹干燥，过3号筛，得到载药粉体。测定载药粉体的有效成分含量和溶出行为，评价其释药行为，测定结果如表1和图6中的S1曲线所示。

实施例2

采用与实施例1类似的制备方法制得三维多孔乳糖粒子，本实施例与实施例1的区别仅在于乳糖和聚维酮K30的重量比不同，在本实施例中，乳糖和聚维酮K30的重量比为10:2；对所得三维多孔乳糖粒子进行扫描电镜测试，测试结果如图2所示，并测试三维多孔乳糖粒子的流动性（卡尔指数、豪森比和休止角）、粒径分布（均一性）、得率，测试结果参见表1；按照实施例1的方法制得载药粉体，并测定载药粉体的有效成分含量和溶出行为，评价其释药行为，测定结果如图6中的S2曲线所示。

实施例3

采用与实施例1类似的制备方法制得三维多孔乳糖粒子，本实施例与实施例1的区别仅在于乳糖和聚维酮K30的重量比不同，在本实施例中，乳糖和聚维酮K30的重量比为10:3；对所得三维多孔乳糖粒子进行扫描电镜测试，测试结果如图3所示，并测试三维多孔乳糖粒子的流动性（卡尔指数、豪森比和休止角）、粒径分布（均一性）、得率，测试结果参见表1；按照实施例1的方法制得载药粉体，并测定载药粉体的有效成分含量和溶出行为，评价其释药行为，测定结果如图6中的S3曲线所示。

对比例1

取乳糖和水混合配制成固含量为12%的溶液，喷雾干燥制成乳糖粒子，喷雾干燥的条件为：进风温度140℃，出风温度80℃，物料泵入速度6mL/min，经观察可发现在喷雾干燥过程中出现了粘壁现象；将50g所得的乳糖粒子和300mL无水乙醇混合后，以300r/min的转速磁力搅拌12h，经离心，除去上清液后得到沉淀物，在60℃下鼓风干燥至恒重，得到乳糖粉体，对所得乳糖粉体进行扫描电镜测试，测试结果如图4所示，并测试所得乳糖粉体的流动性（卡尔指数、豪森比和休止角）、粒径分布（均一性）、得率，测试结果参见表1；

取100mg姜黄素溶于30mL无水乙醇，超声处理30min，使姜黄素充分溶解后，加入5g乳糖粉体，以300r/min的转速磁力搅拌6h后，静置12h后，氮吹干燥，过3号筛，得到载药粉体。测定载药粉体的有效成分含量和溶出行为，评价乳糖粉体的释药行为，测定结果如图6中的D1曲线所示。

对比例2

对乳糖进行扫描电镜测试，测试结果如图5所示，并测试乳糖的流动性（卡尔指数、豪森比和休止角）、粒径分布（均一性）、得率，测试结果参见表1；

取100mg姜黄素溶于30mL无水乙醇，超声处理30min，使姜黄素充分溶解后，加入5g乳糖，以300r/min的转速磁力搅拌6h后，静置12h后，氮吹干燥，过3号筛，得到载药粉体。测定载药粉体的有效成分含量和溶出行为，评价其释药行为，测定结果如图6中的D2曲线所示。

表1 产品的相关性质的表征（`X±SD，n=3）

样品来源	卡尔指数	豪森比	休止角 (°)	粒径分布均一性	得率(%)
						实施例1	31.667±1.528	1.464±0.033	42.175±1.434	0.710±0.012	85.3
实施例2	28.667±1.155	1.402±0.023	40.469±0.761	0.657±0.007	85.5
						实施例3	32.333±0.577	1.478±0.013	40.013±1.344	0.615±0.002	89.1
对比例1	41.000±0.000	1.695±0.000	45.344±1.712	1.009±0.011	69.0
						对比例2	47.000±1.000	1.887±0.036	56.651±0.693	0.927±0.202	/

性能测试分析

（1）如图1~5所示，与对照组和对比1相比，实施例1、实施例2和实施例3制备的三维多孔乳糖粒子的粒子呈球形，表面形成针状多孔结构，且随着聚维酮K30用量的增加，所制得的三维多孔乳糖粒子的孔隙结构越明显，甚至形成中空结构。

（2）由表1可知：①与对比例2的乳糖相比，实施例1、实施例2和实施例3制备的三维多孔乳糖粒子的卡尔指数分别下降了32.6%、39.0%和31.2%，豪森比分别下降了22.4%、25.7%和21.7%，休止角分别下降了25.6%、28.6%和29.4%；与对比例1所得乳糖粉体相比，实施例1、实施例2和实施例3制备的三维多孔乳糖粒子的卡尔指数分别下降了22.8%、30.1%和21.1%，豪森比分别下降了13.6%、17.3%和12.8%，休止角分别下降了7.0%、10.8%和11.8%；上述结果均表明实施例制备的三维多孔乳糖粒子的流动性得到显著改善；②与对比例2的乳糖相比，实施例1、实施例2和实施例3制备的三维多孔乳糖粒子的粒径分布均一性（Uniformity值）分别下降了23.4%、29.2%和33.7%；与对比例1所得的乳糖粉体相比，实施例1、实施例2和实施例3制备的三维多孔乳糖粒子的粒径分布均一性（Uniformity值）分别下降了29.7%、34.9%和39.1%；上述结果均表明实施例制备的三维多孔乳糖粒子的粒径分布更加均匀。

（3）对比例1~2的载药粉体的溶出速率和平衡溶出量没有显著差异；在溶出时间为20 min时，对比例1~2的载药粉体的累计溶出百分比仍小于10%，但实施例1~3所得载药粉体的累计溶出百分比达到50~75%；在溶出时间为90 min时，对比例1的载药粉体和对比例2的载药粉体的累计溶出百分比仍小于30%，但实施例1~3所得载药粉体的累计溶出百分比均达到95%左右；上述结果均表明，与对比例1~2的载药粉体相比，实施例1~3制备三维多孔乳糖粒子的载药粉体的释药速率和平衡溶出量显著增加，释药行为更优。

实施例4

采用与实施例1类似的制备方法制得三维多孔乳糖粒子，本实施例与实施例1的区别仅在于乳糖和聚维酮K30的重量比不同，在本实施例中，乳糖和聚维酮K30的重量比为10:0.5。对所得三维多孔乳糖粒子进行扫描电镜测试，测试结果显示所得的三维多孔乳糖粒子呈类球形，其表面形成的多孔针状结构不明显。本实施例三维多孔乳糖粒子的得率为80.2%。

以本实施例所得的三维多孔乳糖粒子为原料，按照实施例1的方法制得载药粉体，并测定载药粉体的溶出行为，评价其释药行为。测定结果显示：在溶出时间为20 min时，所得载药粉体的累计溶出百分比均达到47%；在溶出时间为90 min时，所得载药粉体的累计溶出百分比达到88%。

实施例5

采用与实施例1类似的制备方法制得三维多孔乳糖粒子，本实施例与实施例1的区别仅在于乳糖和聚维酮K30的重量比不同，在本实施例中，乳糖和聚维酮K30的重量比为2:1。对所得三维多孔乳糖粒子进行扫描电镜测试，测试结果显示所得的三维多孔乳糖粒子呈类球形，其表面形成多孔针状结构。本实施例三维多孔乳糖粒子的得率为88.9%。

以本实施例所得的三维多孔乳糖粒子为原料，按照实施例1的方法制得载药粉体，并测定载药粉体的溶出行为，评价其释药行为。测定结果显示：在溶出时间为20 min时，所得载药粉体的累计溶出百分比均达到73%；在溶出时间为90 min时，所得载药粉体的累计溶出百分比达到97%。

实施例6

取重量比为10:3的乳糖和聚维酮K30，将乳糖、聚维酮K30和水混合配制成固含量为15%的溶液，喷雾干燥制成复合粒子，喷雾干燥的条件为：进风温度130℃，出风温度70℃，物料泵入速度1mL/min；将50g所得的复合粒子和250mL无水乙醇混合后，以800r/min的转速磁力搅拌6h，经离心，除去上清液后得到沉淀物，在50℃下鼓风干燥至恒重，得到三维多孔乳糖粒子。对所得三维多孔乳糖粒子进行扫描电镜测试，测试结果显示所得的三维多孔乳糖粒子呈类球形，其表面形成多孔针状结构。本实施例三维多孔乳糖粒子的得率为84.3%。

取100mg姜黄素溶于30mL无水乙醇，超声处理20min，使姜黄素充分溶解后，加入如5g三维多孔乳糖粒子，以800r/min的转速磁力搅拌4h后，静置1h后，氮吹干燥，过3号筛，得到载药粉体。测定载药粉体的溶出行为，评价其释药行为。测定结果显示：在溶出时间为20min时，所得载药粉体的累计溶出百分比均达到56%；在溶出时间为90 min时，所得载药粉体的累计溶出百分比达到92%。

实施例7

取重量比为10:1的乳糖和聚维酮K30，将乳糖、聚维酮K30和水混合配制成固含量为10%的溶液，喷雾干燥制成复合粒子，喷雾干燥的条件为：进风温度150℃，出风温度84℃，物料泵入速度10mL/min；将50g所得的复合粒子和400mL无水乙醇混合后，以100r/min的转速磁力搅拌18h，经离心，除去上清液后得到沉淀物，在70℃下鼓风干燥至恒重，得到三维多孔乳糖粒子。对所得三维多孔乳糖粒子进行扫描电镜测试，测试结果显示所得的三维多孔乳糖粒子呈类球形，其表面形成多孔针状结构。本实施例三维多孔乳糖粒子的得率为81.4%。

取100mg姜黄素溶于30mL无水乙醇，超声处理40min，使姜黄素充分溶解后，加入如5g三维多孔乳糖粒子，以100r/min的转速磁力搅拌12h后，静置24h后，氮吹干燥，过3号筛，得到载药粉体。测定载药粉体的溶出行为，评价其释药行为。测定结果显示：在溶出时间为20 min时，所得载药粉体的累计溶出百分比达到45%；在溶出时间为90 min时，所得载药粉体的累计溶出百分比达到87%。

可以理解的是，上述实施例和对比例中所采用的测试手段为本领域常规的测试技术。

以上结合附图对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims

1.一种含有三维多孔乳糖粒子的载药粉体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1将乳糖、聚维酮K30和水混合配制成溶液，喷雾干燥制成复合粒子，所述聚维酮K30与乳糖的重量比为3:10，所述溶液的固含量为12%；喷雾干燥的条件为：进风温度140℃，出风温度80℃，物料泵入速度1~10mL/min；

S2将所得的复合粒子和无水乙醇混合后，搅拌6~18h，经离心，除去上清液后得到沉淀物，将所得的沉淀物干燥得到三维多孔乳糖粒子，所述复合粒子的重量与无水乙醇的体积的比为1:（5~8）g/mL，搅拌的转速为100~800 r/min，所述三维多孔乳糖粒子呈球形或类球形结构，所述三维多孔乳糖粒子表面分布有针状多孔结构；

S3将姜黄素和无水乙醇混合使姜黄素充分溶解后，加入所述三维多孔乳糖粒子，搅拌均匀后，经静置、干燥、过筛，得到载药粉体。

2.根据权利要求1所述的含有三维多孔乳糖粒子的载药粉体的制备方法，其特征在于，所得步骤S2中干燥的方法选自鼓风干燥、烘干、晾干中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的含有三维多孔乳糖粒子的载药粉体的制备方法，其特征在于，所述步骤S3的搅拌的条件为：磁力搅拌转速100~800 r/min，时间4~12h。

4.根据权利要求1所述的含有三维多孔乳糖粒子的载药粉体的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中姜黄素与三维多孔乳糖粒子的重量比为0.01~0.05:1。