CN116172966A - 一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒及其制备方法和用途 - Google Patents

一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

为了提高药物溶解度和溶出速度，本发明提供一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒及其制备方法和抗新型冠状病毒的用途，纳米晶型固体分散体球形化颗粒包括含化合物ATV014或其类似物的纳米包覆层和空白丸芯。本发明提供的纳米晶型固体分散体粒度均匀、载药率高、遇水可迅速分散为纳米晶。与气流粉碎后的药物粉末相比，体外溶出速率加快，Beagle犬体内药动结果显示，Tmax缩短了7.34h，Cmax提高了2.91倍，AUC(0‑∞)提高了1.34倍，显著提高了ATV014或其类似物的生物利用度。

Description

一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒的药物制剂及其制备方法和用途。
技术背景
纳米晶型固体分散体具有提高溶解度且更高的稳定性、高载药量、低毒性、易于放大、对水溶性差的药物和各种药物的非特异性应用优点，纳米颗粒的分散体可以作为干粉进行后处理，用于固体剂型开发，或者冻干用于可注射产品。这些干燥的粉末放置在水中或替代的水基环境中时可以重新分散成纳米尺寸的颗粒。
最常见的纳米晶型混悬液干燥方法包括冻干和喷雾干燥。然而，通过冻干和喷雾干燥获得的干燥粉末具有次优的颗粒性质(例如差的粉末流动性),使得难以进一步加工成片剂或胶囊。冻干是一个昂贵的单元操作，需要相当长的处理时间和能量消耗。
喷雾干燥优于冷冻干燥，在选择工艺之前，必须考虑一些操作和商业方面的问题。喷雾干燥器的进料液体可以是水性药物纳米悬浮液(自上而下的方法)或水-溶剂混合物中的纳米颗粒(例如反溶剂沉淀)。大型喷雾干燥器需要专门的设备，市场上很少有用于产品和工艺开发的药物喷雾干燥设备.因此，选择喷雾干燥需要考虑具有适当设备的可用工厂、可用产能以及在专业知识、安装和操作资本密集型大规模喷雾干燥器和设施方面的潜在新投资。
近年来，流化床技术也已经被用于通过涂覆/干燥预先制备的纳米悬浮液来获得纳米粉末。在制药工业中，流化床技术主要用于干燥、包衣和制粒，它具有易于放大和在中等温度下操作的优点。此外，由流化床生产的药物小丸具有良好的流动性、可压缩性，并且微丸的层积厚度均匀，因此易于在随后的制剂开发中加工，即罐装和压片。
ATV014或其类似物是一种合成的核苷类似物，目前已完成全部药学和非临床研究工作，但还未进入临床试验，所以并没有上市制剂。临床研究用制剂为标示量200mg的胶囊，但胶囊内药物颗粒中粒径较大(约10μm)，粒度分布不均匀，且静电严重分散困难，生产过程中易出现含量均匀度不合格、装量差异等问题。根据其体外溶出数据显示，该胶囊制剂中活性成分溶出速度慢，体外溶出结果不稳定，在一定时间内无法完全溶出，生物利用度较低。其它制剂如前面所述的凝胶剂、片剂等存在载药量低的问题，不太适合此类抗病毒类药物。针对上述问题，固体分散体球形化是一种有效的解决策略，其高圆整度可在较小丸芯载上多层药物，大大提高载药量，同时制得的颗粒所具有的高表面积增大了药物与介质的接触面积，提高了药物的分散能力与溶解能力，从而保证其迅速和完全释放，提高生物利用度。
发明内容
为了提高药物溶解度和溶出速度，本发明一方面提供一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒，包括含化合物ATV014或其类似物的纳米包覆层和空白丸芯，所述化合物ATV014或其类似物具有如下结构式：
Figure BDA0004070193970000021
除了以上可选结构化合物外，还可以选择如2021年12月03日申请号为CN113735862A发明专利申请权利要求13所列举的化合物ATV014的其他类似物。
除了可以选择化合物ATV014或其类似物的单一组分外，还可以是其混合组分，即可以包括至少一种以上ATV014或其类似物结构的化合物。
可选的，所述球形化颗粒粒径为200-800um。
可选的，所述空白丸芯包括蔗糖丸芯、枸橼酸和微晶纤维素(1：1)混合丸芯以及枸橼酸和蔗糖(1：1)混合丸芯。
可选的，所述空白丸芯的粒径为90-250um。
可选的，所述含化合物ATV014或其类似物的纳米包覆层包括干燥后的纳米晶型混悬液。
可选的，所述含化合物ATV014或其类似物的纳米包覆层的D10值为223-389nm，D50为350-509nm，D90为589-929nm，粒径跨度为1-4。
可选的，所述纳米晶型混悬液包括化合物ATV014或其类似物、空间稳定剂、助流剂、电荷稳定剂、润湿剂以及水。
可选的，所述空间稳定剂为羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种。
可选的，所述助流剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅等中的一种或几种。
可选的，所述电荷稳定剂为熊去氧胆酸、磷脂、SDS、鹅去氧胆酸中的一种或几种。
可选的，所述润湿剂为乙醇、丙二醇、甘油、二甲基亚砜等中的一种或几种。
可选的，所述纳米晶型混悬液包括以下重量百分含量的组分:6-9％的化合物ATV014或其类似物、2.4-5％的空间稳定剂、0.04-0.09％的助流剂、0.03-0.1％的电荷稳定剂、7-9％的润湿剂以及余量的水。
可选的，所述纳米晶型混悬液包括以下重量百分含量的组分:8％的化合物ATV014，4％的羟丙甲纤维素，0.08％的滑石粉，0.04％的十二烷基硫酸钠，8％的乙醇以及余量的水。
可选的，所述空白丸芯与所述化合物ATV014或其类似物的质量比为1∶1-1∶10。
可选的，所述化合物ATV014或其类似物的粒径为100-500nm。
另一方面，本发明提供一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒的制备方法，包括以下步骤：
配制纳米晶型混悬液；
流化床层积上药：将一定量的过40-60目筛的空白丸芯置于流化床中，以底喷上药的方式加入配制的纳米晶型混悬液，然后将所述纳米晶型混悬液层积到空白丸心上，待球形化颗粒达到一定的粒径，可停止进液，即形成纳米晶型固体分散体球形化颗粒。
可选的，所述“配制纳米晶型混悬液”包括以下步骤：
S1.稳定剂溶液的制备：取处方量的纯净水置于烧杯中，水浴锅加热至70-90℃，缓慢加入处方量的空间稳定剂，边加边搅拌，待搅拌均匀后，拿出烧杯，至温度降至室温后加入处方量的润湿剂，搅拌均匀后备用；
S2.粗混悬液的制备:称取处方量的化合物ATV014或其类似物，缓慢加入上述制备的稳定剂溶液中，搅拌均匀后备用；
S3.纳米晶型混悬液的制备:将所述粗混悬液倒入0.6-0.8mm氧化镐锆珠的纳米研磨机中，1500-3000rpm研磨0.5-2小时，制得ATV014或其类似物纳米晶型混悬液，静置消泡备用；
再向所述ATV014或其类似物纳米晶型混悬液中加入处方量的助流剂，以及处方量的电荷稳定剂，搅拌均匀，形成所述纳米晶型混悬液。
可选的，所述流化床工艺参数如下：流化床进风温度为35-45℃、物料温度为37-42℃、风机转速为1200-3000rpm、进液速度为0.9-1.5rpm、雾化压力为8-9mpa。
另一方面，本发明提供一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒在制备用于预防、缓解或治疗新型冠状病毒感染，或其同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的产品中的用途。
有益效果：
本发明采用湿法介质研磨法(top-down)制备的纳米晶型混悬液，药物粒径小且分布均匀，具有良好的稳定性；采用流化床技术在空白丸芯上固化纳米晶型混悬液，所得纳米晶型固体分散体球形化颗粒具有高载药量，重新分散性好，颗粒粒度均匀、流动性、压缩成形性好,药物在颗粒中分布更均匀等优点。本发明所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒提高了药物的溶解度和溶出速度，进而提高ATV014或其类似物的生物利用度，其在pH1.0和水介质中溶出速度均优于未经加工的微粉化API(＜7nm)，且该方法对原辅料浪费少，不涉及有机溶剂，具有较高的经济与应用价值。
附图说明
图1是实施例4-6的纳米晶型固体分散体球形化颗粒和原料药(D90<7um)在pH 1.0溶出介质中的溶出曲线；
图2是实施例4-6的纳米晶型固体分散体球形化颗粒和原料药(D90<7um)在水溶出介质中的溶出曲线；
具体实施方式
本发明选择化合物ATV014为药物活性组分，提供一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒，包括含化合物ATV014的纳米包覆层和空白丸芯，所述化合物ATV014具有如下结构式：
Figure BDA0004070193970000051
ATV014是一种合成的核苷类似物，是筛选获得了安全性和口服成药性优良的候选药物，分子式为C19H23N5O5，分子量401.42，为白色至类白色结晶性粉末，极难溶于水。
在一实施例中，球形化颗粒粒径为200-800um，具体的粒径可为200um、400um、600um和800um。
在一实施例中，空白丸芯包括蔗糖丸芯、枸橼酸和微晶纤维素(1：1)混合丸芯以及枸橼酸和蔗糖(1：1)混合丸芯，优选为蔗糖丸芯。
在一实施例中，空白丸芯的粒径为90-250um，优选为100-200um。
在一实施例中，含化合物ATV014的纳米包覆层通过流化床工艺将纳米晶型混悬液干燥后形成。
在一实施例中，含化合物ATV014的纳米包覆层的D10值为223-389nm，D50为350-509nm，D90为589-929nm，粒径跨度为1-4。
在一实施例中，纳米晶型混悬液包括化合物ATV014、空间稳定剂、助流剂、电荷稳定剂、润湿剂以及水。
在一实施例中，所述空间稳定剂为羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种。进一步优选为羟丙甲纤维素，所述羟丙甲纤维素包括羟丙甲纤维素E5(HPMC-E5)和羟丙甲纤维素E15。在本发明中，所述羟丙甲纤维素优选为羟丙甲纤维素E5。
在一实施例中，所述助流剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅等中的一种或几种。进一步优选为滑石粉。
在一实施例中，电荷稳定剂为熊去氧胆酸、磷脂、SDS、鹅去氧胆酸中的一种或几种。进一步优选为十二烷基硫酸钠。
在一实施例中，润湿剂为乙醇、丙二醇、甘油、二甲基亚砜等中的一种或几种。进一步优选为乙醇。
在一实施例中，纳米晶型混悬液包括以下重量百分含量的组分:6-9％的化合物ATV014、2.4-5％的空间稳定剂、0.04-0.09％的助流剂、0.03-0.1％的电荷稳定剂、7-9％的润湿剂以及余量的水。
在一优选实施例中，所述纳米晶型混悬液包括以下重量百分含量的组分:8％的化合物ATV014，4％的羟丙甲纤维素，0.08％的滑石粉，0.04％的十二烷基硫酸钠，8％的乙醇以及余量的水。
在一实施例中，空白丸芯与化合物ATV014的质量比为1∶1-1∶10。进一步优选为1∶2.
在一实施例中，所述化合物ATV014的粒径为100-500nm。进一步优选为200nm。
在一实施例中，本发明提供一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒的制备方法，包括以下步骤：
配制纳米晶型混悬液；
流化床层积上药：将一定量的过40-60目筛的空白丸芯置于流化床中，以底喷上药的方式加入配制的纳米晶型混悬液，然后将所述纳米晶型混悬液层积到空白丸心上，待球形化颗粒达到一定的粒径，可停止进液，即形成纳米晶型固体分散体球形化颗粒。
在一实施例中，配制纳米晶型混悬液具体包括以下步骤：
S1.稳定剂溶液的制备：取处方量的纯净水置于烧杯中，水浴锅加热至70-90℃，缓慢加入处方量的空间稳定剂，边加边搅拌，待搅拌均匀后，拿出烧杯，至温度降至室温后加入处方量的润湿剂，搅拌均匀后备用；
S2.粗混悬液的制备:称取处方量的化合物ATV014，缓慢加入上述制备的稳定剂溶液中，搅拌均匀后备用；
S3.纳米晶型混悬液的制备:将粗混悬液倒入0.6-0.8mm氧化镐锆珠的纳米研磨机中，1500-3000rpm研磨0.5-2小时，制得ATV014纳米晶型混悬液，静置消泡备用；
再向所述ATV014纳米晶型混悬液中加入处方量的助流剂，以及处方量的电荷稳定剂，搅拌均匀，形成纳米晶型混悬液。
在一实施例中，所述流化床工艺参数如下：流化床进风温度为35-45℃、物料温度为37-42℃、风机转速为1200-3000rpm、进液速度为0.9-1.5rpm、雾化压力为8-9mpa。
在一实施例中，本发明提供一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒在制备用于预防、缓解或治疗新型冠状病毒感染，或其同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的产品中的用途。
纳米晶型固体分散体球形化颗粒KPI成分ATV014，在P3实验室细胞水平和小鼠模型中对贝塔突变(Beta)和德尔塔突变毒株(Delta)感染的抗病毒疗效优势突出，具有良好的抗新冠病毒活性，且可有效抑制包括德尔塔变异毒株在内的多种变异毒株复制，具有良好药代性质。该药物以RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)为靶点，通过阻断病毒RNA链复制，发挥抗病毒作用，是一款广谱、强效的新型冠状病毒聚合酶(RdRp)抑制剂。临床前研究显示ATV014对包括奥密克戎在内的多个变异株具有高效的抑制活性，对Omicron变异株EC50为13nM，抑制活性是Remdesivir(瑞德西韦)的103倍。
下面结合实施例对本发明提供的纳米晶型固体分散体球形化颗粒及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
本实施例用于说明纳米晶型混悬液，纳米晶型混悬液包括化合物ATV014、空间稳定剂、助流剂、电荷稳定剂、润湿剂以及水，通过纳米研磨技术制得。
按表1的处方制备，包括以下步骤：
S1.稳定剂溶液的制备：取100mL纯净水置于烧杯中，水浴锅加热至80℃，缓慢加入5g的HPMC-E5，边加边搅拌，待搅拌均匀后，拿出烧杯，至温度降至室温后加入10mL的乙醇，搅拌均匀后备用；
S2.粗混悬液的制备:称取10g的化合物ATV014，缓慢加入上述制备的稳定剂溶液中，搅拌均匀后备用；
S3.纳米晶型混悬液的制备:将粗混悬液倒入0.6-0.8mm氧化镐锆珠的纳米研磨机中，1500-3000rpm研磨0.5-2小时，制得ATV014纳米晶型混悬液，静置消泡备用；
再向所述ATV014纳米晶型混悬液中加入0.1g的滑石粉，以及0.05g的十二烷基硫酸钠，搅拌均匀，形成纳米晶型混悬液。
表1实施例1-3和对比例1-2的纳米晶型混悬液的处方
Figure BDA0004070193970000071
/>
Figure BDA0004070193970000081
实施例2-3
本实施例用于说明纳米晶型混悬液，纳米晶型混悬液包括化合物ATV014、空间稳定剂、助流剂、电荷稳定剂、润湿剂以及水，通过纳米研磨技术制得。
通过表1的处方按实施例1的步骤，分别制备实施例2-3。
对比例1-2
本实施例用于说明纳米晶型混悬液，纳米晶型混悬液包括化合物ATV014、空间稳定剂、助流剂、电荷稳定剂、润湿剂以及水，通过纳米研磨技术制得。
通过表1的处方按实施例1的步骤，分别制备对比例1-2。
对比例1制备的纳米晶型混悬液固含量为21.41％，对比例2制备的纳米晶型混悬液固含量为16.96％，实施例1-3制备的纳米晶型混悬液的固含量为12％左右。对比例1和对比例2由于固含量过高，导致混悬液的粘稠度太大，无法顺利研磨；实施例1-3的固含量大小合适，可使混悬液正常研磨。
可见，纳米晶型混悬液组分的重量百分含量保持在6-9％的化合物ATV014、2.4-5％的空间稳定剂、0.04-0.09％的助流剂、0.03-0.1％的电荷稳定剂、7-9％的润湿剂以及余量的水的范围内，可进行湿法研磨。
对比例3-4
本实施例用于说明纳米晶型混悬液，纳米晶型混悬液包括化合物ATV014、空间稳定剂、助流剂、电荷稳定剂、润湿剂以及水，通过纳米研磨技术制得。
通过表2的处方按实施例1的步骤，分别制备对比例3-4。
表2对比例3-4的纳米晶型混悬液的处方
Figure BDA0004070193970000091
对比例3-4与实施例1的区别在于ATV014和空间稳定剂的比例不同。
使用百特粒径仪测定对比例3-4所制备的纳米晶型混悬液粒径，其结果如表3表3实施例1和对比例3-4粒径测定结果
Figure BDA0004070193970000092
Figure BDA0004070193970000101
根据表3粒径测定结果可知，对比例3由于稳定剂HPCM-E5用量偏少，其纳米研磨后，粒径偏大。对比例4由于E5的用量高，导致其粘稠度增加，导致药物分散不均匀，混悬液的流动性差，上药时容易阻塞喷枪，且粘连率较高。
实施例1所制备的混悬液，粘稠度适中，粒径符合要求。
实施例4-6
本实施例用于说明纳米晶型固体分散体球形化颗粒，包括含化合物ATV014的纳米包覆层和空白丸芯。
按表4的处方，先制备纳米晶型混悬液：
S1.稳定剂溶液的制备：取100mL纯净水置于烧杯中，水浴锅加热至80℃，缓慢加入5g的HPMC-E5，边加边搅拌，待搅拌均匀后，拿出烧杯，至温度降至室温后加入10mL的乙醇，搅拌均匀后备用；
S2.粗混悬液的制备:称取10g的化合物ATV014，缓慢加入上述制备的稳定剂溶液中，搅拌均匀后备用；
S3.纳米晶型混悬液的制备:将粗混悬液倒入0.6-0.8mm氧化镐锆珠的纳米研磨机中，1500-3000rpm研磨0.5-2小时，制得ATV014纳米晶型混悬液，静置消泡备用；
再向所述ATV014纳米晶型混悬液中加入0.1g的滑石粉，以及0.05g的十二烷基硫酸钠，搅拌均匀，形成纳米晶型混悬液。
然后选择空白丸芯(成分见表4)进行流化床层积上药：
将一定量的过40-60目筛的空白丸芯置于流化床中，以底喷上药的方式加入配制的纳米晶型混悬液，然后将所述纳米晶型混悬液层积到空白丸心上，待球形化颗粒达到一定的粒径，可停止进液，即形成纳米晶型固体分散体球形化颗粒。
表4实施例4-6的纳米晶型固体分散体球形化颗粒的处方
Figure BDA0004070193970000102
Figure BDA0004070193970000111
实施例7
本实施例用于说明纳米晶型固体分散体球形化颗粒，包括含化合物ATV014的纳米包覆层和空白丸芯。
先按实施例1的方法制备纳米晶型混悬液：
然后选择蔗糖丸芯进行流化床层积上药：
流化床参数设置为进风温度42.2℃、物料温度37-42℃、风机转速为1500rpm、进液速度0.9-1.5rpm、雾化压力8-9mpa，参数设置完成后，将一定量的过40-60目筛的蔗糖丸芯置于流化床中，以底喷上药的方式加入配制的纳米晶型混悬液，然后将所述纳米晶型混悬液层积到蔗糖丸芯上，待球形化颗粒达到200um、400um、600um、800um时分别取样，然后停止进液，即形成不同粒径的纳米晶型固体分散体球形化颗粒。
对比例5-8
本实施例用于说明纳米晶型固体分散体球形化颗粒，包括含化合物ATV014的纳米包覆层和空白丸芯。
通过表5的处方按实施例4的步骤，分别制备对比例5-8。
与实施例4相比，对比例5-6的区别在于滑石粉的含量不同；对比例7-8区别在于十二烷基硫酸钠的用量不同。
表5对比例5-8的纳米晶型固体分散体球形化颗粒的处方
Figure BDA0004070193970000112
/>
Figure BDA0004070193970000121
累计释放度测定
将实施例4和对比例5-6制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒进行体外累计释放度测定。
测定方法如下：
取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法)，溶出方法为浆法，溶出介质温度37℃±0.5℃，转速为75rpm。溶出介质配制方法:浓盐酸稀释至其pH 1.0，体积为900mL；投制剂后，于规定时间点:5min,15min,30min,45min,60min,75min取样6mL，过0.45μm水系针头滤膜，弃去初滤液2mL后将续滤液收集作为供试品溶液待测；另取ATV014对照品适量，精密测定，甲醇溶解为母液后，用溶出介质稀释配制为浓度为5μg/mL的对照品溶液。取上述供试、对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在245nm处测定吸光度值，以外标法计算各时间点释放量。
测试例1
表6是实施例4和对比例5-6的纳米晶型固体分散体球形化颗粒和未经处理微粉化后的ATV014原料药(D90<7um)在pH 1.0溶出介质中的累计释放率。
表6实施例4和对比例5-6的纳米晶型固体分散体球形化颗粒和ATV014原料药的释放度结果
Figure BDA0004070193970000131
从表6可以看出:对比例5和对比例6所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒在pH 1.0溶出介质中的释放度低于原料药的释放度，而实施例4所制备的纳米晶型固体6分散体球形化颗粒在介质中释放度优于原料药的释放度。
表7是实施例4和对比例5-6的纳米晶型固体分散体球形化颗粒的载药率
实施例4 对比例5 对比例6
载药率 91％ 79％ 83％
从表7可知，实施例4的载药率最高。
测试例2
实施例4和对比例5-6所得纳米晶型固体分散体球形化颗粒和微粉化后的ATV014原料药(D90<7um)的释放度结果如表8所示。
表8实施例4和对比例5-6的纳米晶型固体分散体球形化颗粒和ATV014原料药的释放度结果
Figure BDA0004070193970000132
Figure BDA0004070193970000141
从表8可以看出:实施例4和对比例5-6所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒在水溶出介质中的释放度均高于原料药的释放度，而实施例4所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒在介质中释放度最好。所以最终根据测试例1和2的结果，滑石粉的用量定为ATV014的1％左右。
测试例3
实施例4和对比例7-8的纳米晶型固体分散体球形化颗粒和微粉化后的ATV014原料药(D90<7um)的释放度结果如表9所示。
表9实施例4和对比例7-8的纳米晶型固体分散体球形化颗粒和ATV014原料药的释放度结果
Figure BDA0004070193970000142
从表9可以看出:对比例7和对比例8所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒在pH 1.0溶出介质中的释放度低于原料药的释放度，而实施例4所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒在介质中释放度优于原料药的释放度。
表10是实施例4和对比例7-8的纳米晶型固体分散体球形化颗粒的载药率。
实施例4 对比例7 对比例8
载药率 91％ 71％ 75％
从表10可知，实施例4的载药率最高。
测试例4
实施例4和对比例7-8所得纳米晶型固体分散体球形化颗粒和微粉化后的ATV014原料药(D90<7um)的释放度结果如表11所示。
表11实施例4和对比例7-8的纳米晶型固体分散体球形化颗粒和ATV014原料药的释放度结果
Figure BDA0004070193970000143
Figure BDA0004070193970000151
从表11可以看出:实施例4和对比例7-8所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒在水溶出介质中的释放度差别不大，均高于原料药的释放度。根据测试例3和4的溶出结果及载药率，十二烷基硫酸钠的用量定为ATV014的0.5％左右。
测试例5
实施例4-6所得纳米晶型固体分散体球形化颗粒和微粉化后的ATV014原料药(D90<7um)的释放度结果如表12和图1所示。
表12实施例4-6的纳米晶型固体分散体球形化颗粒和ATV014原料药的释放度结果
Figure BDA0004070193970000152
从表12可以看出:实施例5和实施例6所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒在pH 1.0溶出介质中的释放度低于原料药的释放度，而实施例4所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒在介质中释放度优于原料药的释放度。
测试例6
实施例4-6所得纳米晶型固体分散体球形化颗粒和微粉化后的ATV014原料药(D90<7um)的释放度结果如表13和图2所示。
表13实施例4-6的纳米晶型固体分散体球形化颗粒和ATV014原料药的释放度结果
Figure BDA0004070193970000153
Figure BDA0004070193970000161
从表13可以看出:实施例4-6所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒在水溶出介质中的释放度差别不大，均高于原料药的释放度。根据测试例5和6的溶出结果及载药率，空白丸芯优选蔗糖丸芯。
测试例7
实施例7所得纳米晶型固体分散体球形化颗粒和微粉化后的ATV014原料药(D90<7um)的释放度结果如表14所示。
表14实施例7的纳米晶型固体分散体球形化颗粒不同粒径和ATV014原料药的释放度结果
Figure BDA0004070193970000162
从表14可以看出:所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒的粒径越小，其在介质中的溶出释放度越好。
表15是实施例7所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒不同粒径的载药率
200um 400um 600um 800um
载药率 69％ 92％ 124％ 156％
从表15可知，所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒的粒径越大其载药率越高，但是其溶出释放度越低。最终综合实施例7的溶出结果和载药率测定结果，纳米晶型固体分散体球形化颗粒的粒径优选在400um以内。
测试例8
实施例7所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒的流动性测试使用FT4粉体流变仪，通过剪切实验测定流动函数等参数，其中包括内摩擦角(AIF,Angle of internalfriction),堆密度(ρb,Bulk density),流动函数(FF，Flow function)以及团聚力(Cohesion)。流动性判断的主要指标为流动函数以及团聚力，结果如表16。
表16实施例7所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒的流动性测定结果
Figure BDA0004070193970000171
根据实验结果表16可知，制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒有很好的流动性、可压性及充填性，非常适用于压片及装胶囊。
测试例9
纳米晶型固体分散体球形化颗粒再分散试验
精密称取纳米晶型固体分散体球形化颗粒0.2521g，放入50ml的EP管中，加入50ml的水，然后将EP管置入摇床中，振摇一段时间后，再使用纳米粒度及电位分析仪测定其粒径。测定结果如表17
Figure BDA0004070193970000172
从表17测试例9和实施例7纳米晶型混悬液粒径测定结果可知，所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒遇水后可快速还原为纳米晶态，有利于提高其溶出度和生物利用度。
测试例10
将实施例7制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒与ATV014原料药(D90<7um)进行体内生物等效性对比研究。
试验设计及样本采集：
将6只Beagle犬随机分成两组，采用两制剂双周期随机交叉自身对照试验设计给药方案。两周期给药间隔清洗期为7天。试验动物禁食12h后，给药前取空白血样3.0mL。将参比制剂和受试制剂分别塞入犬的会咽部，使犬自动吞咽，并注入清水50mL送服，分别于0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h、24h取前臂静脉血3.0mL，置于预先用肝素润过的离心试管，4000rpm离心5min，取上层血浆于-20℃冰箱中避光操作保存。
LC-MS/MS条件：
质谱条件：Waters ACQUITYTMTQD三重四级杆串联质谱仪(WatersCorp.Manchester，UK)；电喷雾电离(ESI)接口；ESI源正离子电离方式；毛细管电压为3.0kV，锥孔电压为10V，离子源温度为100℃，脱溶剂气温度为400℃，脱溶剂气流速为500L/h，锥孔反吹气流速为50L/h，扫描方式为多重反应监测(MRM)，扫描时间为0.2s。
色谱条件：ACQUITY UPLC规格(Waters Corp.，Milford，MA，USA)；ACQUITY UPLCBEH C18色谱柱(50mm×2.1mm，1.7μm，Waters Corp.，Milford，MA，USA)；流动相为0.1％甲酸水溶液-乙腈规格，流动相梯度变化如表18所示，流速为0.2mL/min，柱温：35℃，样品室温度：4℃，进样量：5μL。
表18梯度洗脱程序
Figure BDA0004070193970000181
血样预处理方法：
取血浆样品待测500μL于5mL EP管，加入50μL内标溶液，分别加入50μL甲醇和50μLNaOH溶液(1M)，涡旋1min使混合均匀。加入3mL萃取剂乙醚-正己烷(V:V＝3:1)混合溶剂，涡旋10min，4000rpm离心10min。精密转移1mL上清液于5mL离心管中，在40℃条件下氮气吹干除去有机溶剂。残留物加入100μL甲醇，涡旋10min混匀复溶，12000rpm冷冻离心10min，取上清液5μL为待测样品进UPLC-ESI-MS/MS进行分析。
表19实施例7主要药动学参数如下：
Figure BDA0004070193970000182
从表19可以看出实施例7制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒的AUC0-t、AUC0-∞、Tmax、Cmax均优于原料药的对应的药动学参数。实施例7制备的球形化颗粒达峰时间更快，血药浓度峰值更大，生物利用度更高，其疗效更好。
本发明采用湿法介质研磨法制备的ATV014纳米晶型固体分散体混悬液，药物粒径小且分布均匀，具有良好的稳定性，且该方法对原辅料浪费少，不涉及有机溶剂，具有较高的经济与应用价值；采用流化床技术在空白丸芯上固化纳米晶固体分散体混悬液，所得颗粒具有高载药量，重新分散性好，颗粒粒度均匀、流动性、压缩成形性好,药物在颗粒中分布更均匀等优点。本发明所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒在pH 1.2和水介质中溶出速度均快于微粉化API(＜7nm)，提高了药物的溶解度和溶出速度，进而提高ATV014的生物利用度。且对球形化颗粒载药量、流动性、可压性、胶囊填充性进行研究，结果显示载药量高于90％，流动性、可压性及胶囊充填性良好，故发明所制备的纳米晶型固体分散体球形化颗粒可用于压片和装胶囊。
以上所述仅是本发明以化合物ATV014优选实施方式，其他ATV014类似物或者ATV014与其他ATV014类似物混合组分虽然没有在本说明书以实施例方式进行列举，但对于本技术领域普通技术人员来说是可以预见和实施。还应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (19)

1.一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，包括含化合物ATV014或其类似物的纳米包覆层和空白丸芯，所述化合物ATV014或其类似物具有如下结构式：
Figure FDA0004070193960000011
2.根据权利要求1所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，所述球形化颗粒粒径为200-800um。
3.根据权利要求1所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，所述空白丸芯包括蔗糖丸芯、枸橼酸和微晶纤维素(1：1)混合丸芯以及枸橼酸和蔗糖(1：1)混合丸芯。
4.根据权利要求3所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，所述空白丸芯的粒径为90-250um。
5.根据权利要求1所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，所述含化合物ATV014或其类似物的纳米包覆层包括干燥后的纳米晶型混悬液。
6.根据权利要求5所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，所述含化合物ATV014或其类似物的纳米包覆层的D10值为223-389nm，D50为350-509nm，D90为589-929nm，粒径跨度为1-4。
7.根据权利要求5所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，所述纳米晶型混悬液包括化合物ATV014或其类似物、空间稳定剂、助流剂、电荷稳定剂、润湿剂以及水。
8.根据权利要求7所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，所述空间稳定剂为羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，所述助流剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅等中的一种或几种。
10.根据权利要求7所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，所述电荷稳定剂为熊去氧胆酸、磷脂、SDS、鹅去氧胆酸中的一种或几种。
11.根据权利要求7所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，所述润湿剂为乙醇、丙二醇、甘油、二甲基亚砜等中的一种或几种。
12.根据权利要求7所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，所述纳米晶型混悬液包括以下重量百分含量的组分:6-9％的化合物ATV014或其类似物、2.4-5％的空间稳定剂、0.04-0.09％的助流剂、0.03-0.1％的电荷稳定剂、7-9％的润湿剂以及余量的水。
13.根据权利要求12所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，所述纳米晶型混悬液包括以下重量百分含量的组分:8％的化合物ATV014或其类似物，4％的羟丙甲纤维素，0.08％的滑石粉，0.04％的十二烷基硫酸钠，8％的乙醇以及余量的水。
14.根据权利要求1所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，所述空白丸芯与所述化合物ATV014或其类似物的质量比为1∶1-1∶10。
15.根据权利要求1所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒，其特征在于，所述化合物ATV014的粒径为100-500nm。
16.一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
配制纳米晶型混悬液；
流化床层积上药：将一定量的过40-60目筛的空白丸芯置于流化床中，以底喷上药的方式加入配制的纳米晶型混悬液，然后将所述纳米晶型混悬液层积到空白丸心上，待球形化颗粒达到一定的粒径，可停止进液，即形成纳米晶型固体分散体球形化颗粒。
17.根据权利要求16所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒的制备方法，其特征在于，所述“配制纳米晶型混悬液”包括以下步骤：
S1.稳定剂溶液的制备：取处方量的纯净水置于烧杯中，水浴锅加热至70-90℃，缓慢加入处方量的空间稳定剂，边加边搅拌，待搅拌均匀后，拿出烧杯，至温度降至室温后加入处方量的润湿剂，搅拌均匀后备用；
S2.粗混悬液的制备:称取处方量的化合物ATV014或其类似物，缓慢加入上述制备的稳定剂溶液中，搅拌均匀后备用；
S3.纳米晶型混悬液的制备:将所述粗混悬液倒入0.6-0.8mm氧化镐锆珠的纳米研磨机中，1500-3000rpm研磨0.5-2小时，制得ATV014或其类似物纳米晶型混悬液，静置消泡备用；
再向所述ATV014或其类似物纳米晶型混悬液中加入处方量的助流剂，以及处方量的电荷稳定剂，搅拌均匀，形成所述纳米晶型混悬液。
18.根据权利要求16所述的纳米晶型固体分散体球形化颗粒的制备方法，其特征在于，所述流化床工艺参数如下：流化床进风温度为35-45℃、物料温度为37-42℃、风机转速为1200-3000rpm、进液速度为0.9-1.5rpm、雾化压力为8-9mpa。
19.一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒在制备用于预防、缓解或治疗新型冠状病毒感染，或其同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的产品中的用途。
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