CN109330985A - 一种维生素c阴道片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种维生素C阴道片及其制备方法，属于药物片剂技术领域，其制备步骤包括将原料药维生素C粉碎过筛备用，将药用辅料纤维素‑乳糖、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁过筛备用，然后将原料药与药用辅料混合均匀后直接压片。本发明具有工艺简单、安全可控，制得的维生素C阴道片质量稳定性好的效果。

Description

一种维生素C阴道片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物片剂技术领域，更具体地说，它涉及一种维生素C阴道片及其制备方法。

背景技术

细菌性阴道病是正常寄生在阴道内的细菌生态平衡(菌群)失调所致的疾病，表现为阴道内的乳杆菌减少而其他细菌大量繁殖，如加德纳尔菌，部分患者还合并支原体感染。这些厌氧菌的繁殖会产生胺类物质，碱化阴道，使阴道分泌物增多并有臭味。目前治疗细菌性阴道病常用的方法为采用甲硝唑口服或阴道用药，或者采用乳杆菌和乳酸制剂，甲硝唑能够杀灭阴道内大量繁殖的厌氧菌，但也会将有益菌一并杀灭，使厌氧菌繁殖更加容易，极易复发，且甲硝唑可透过胎盘屏障，对胎儿有一定毒性，属于孕妇慎用药，而乳杆菌和乳酸制剂作用时间短，代谢快，其临床应用也较为受限。

维生素C又名抗坏血酸，维生素C阴道内给药，对维持阴道内微酸性条件并抑制杂菌生长及防止治疗后复发有积极意义，能够长期反复使用而没有全身性副反应的危险。维生素C易溶于水，但维生素C阴道片需要在阴道内超过1小时缓慢释放抗坏血酸起效，这就要控制维生素C在阴道内的释放速度。且维生素C分子中具有烯醇结构，易被氧化，尤其是非干燥品及溶液状态下稳定性差，温度上升后易被氧化变黄，存储保质期相对较短，需要加入抗氧化剂或者采用包衣技术以增强其稳定性。

现有技术中，申请公布号为CN102274199A的中国专利公开了一种维生素C阴道缓释片，包括250重量份的维生素C、690～710重量份的乳糖、30～50重量份的羟丙甲纤维素、10重量份的硬脂酸镁、10重量份的柠檬酸和10重量份的柠檬酸钠，通过将维生素C与乳糖、羟丙甲纤维素、柠檬酸和柠檬酸钠混合后用70％的乙醇润湿制粒，于60℃鼓风干燥后加入硬脂酸镁混合均匀后压片。该技术方案制得的维生素C阴道缓释片具有缓慢释放的效果，但其稳定性较差的问题并未得到解决，维生素C采用70％的乙醇湿法制粒并在较高温度(60℃)下，易导致维生素C的氧化分解，影响维生素C阴道缓释片的质量稳定性。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的第一个目的在于提供一种维生素C阴道片的制备方法，其具有工艺简单、安全可控，制备得到的维生素C阴道片的质量稳定性好、所含总杂少的优点。

本发明的第二个目的在于提供一种维生素C阴道片，其具有质量稳定性好、杂质含量低、杂质增长速度慢的优点。

为实现上述第一个目的，本发明提供了如下技术方案：一种维生素C阴道片的制备方法，包括以下步骤：

原料准备：将维生素C粉碎过80目筛，得到维生素C备用料。

辅料准备：将微晶纤维素与乳糖按照1:3的质量比混合，过60目筛，得到纤维素-乳糖备用料；将羟丙甲纤维素和硬脂酸镁分别过60目筛，得到羟丙甲纤维素备用料和硬脂酸镁备用料。

混合：将25wt％的维生素C备用料、67～68wt％的纤维素-乳糖备用料和5～6wt％的羟丙甲纤维素备用料混合10～20min，然后加入2wt％的硬脂酸镁备用料，继续混合2.5～3.5min，得到混合备用料。

压片：将混合备用料压片，得到维生素C阴道片。

通过采用上述技术方案，由于直接压片法是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法，可以直接对混合备用料进行压片，省去了传统的用75％乙醇湿法制粒过程中的湿润和干燥步骤，有效避免了湿润过程中水分的带入和干燥过程中的高温，也避免了采用95％乙醇进行湿法制粒过程中易爆炸的安全隐患，有利于缩短工艺过程、简化生产设备、提高维生素C的稳定性，减少其氧化分解。同时，由于维生素C是片状的晶体，直接将原料维生素C与其他辅料混合后的可压性差，易导致压片得到的维生素C阴道片硬度低的情况出现，将原料维生素C经过粉碎后备用，有利于改善其可压性，提高维生素C阴道片的硬度。

在辅料中，填充剂由微晶纤维素和乳糖共同组成，微晶纤维素常在口服片剂和胶囊剂中作为粘合剂或稀释剂，既可用于湿法制粒，也可用于直接压片，是一种应用范围很广的药用辅料。乳糖也被广泛用作片剂和胶囊剂的填充剂或稀释剂，是现代直接压片用辅料的标准参照物，直接压片用乳糖的流动性和可压性好，但仅采用乳糖作为维生素C阴道片的填充剂时，在大规模的生产过程中极易出现粘冲现象，不利于维持维生素C阴道片生产制备的质量稳定性。将微晶纤维素和乳糖按照制备方法中的比例混合时，混合备用料具有良好的流动性和可压性，微晶维生素还能起一定的润滑作用，有利于改善压片粘冲现象。因此，本发明的制备方法工艺简单、安全可控，制备过程中减少了维生素C与水接触及受高温环境影响的情况，有利于减少维生素C在制备过程中的氧化分解，混合备用料也具有良好的流动性和可压性，有利于提高维生素C阴道片的质量稳定性。

本发明进一步设置为，所述混合过程中纤维素-乳糖备用料的添加量为67.3wt％，所述羟丙甲纤维素备用料的添加量为5.7wt％。

通过采用上述技术方案，羟丙甲纤维素是羟丙基甲基纤维素的简写，是一种非离子型纤维素混合醚中，主要用作片剂的粘合剂、薄膜包衣材料和缓释制剂的骨架材料，在维生素C阴道片中添加的羟丙甲纤维素主要起粘合剂作用和骨架作用，当羟丙甲纤维素的添加量过少时，混合备用料的可压性会变差，易出现裂片及硬度低的情况，不利于维生素C阴道片质量的稳定性。且填充剂采用了微晶纤维素与乳糖的混合物，微晶纤维素具有一定的崩解作用，会加快维生素C的崩解溶出，故羟丙甲纤维素的用量不宜过少。当羟丙甲纤维素的用量过多时，又会减慢维生素C的溶出，使溶出曲线过于平缓，不利于药效成分的释放。因此，混合备用料中的纤维素-乳糖与羟丙甲纤维素的添加量为上述质量分数时，具有良好的可压性，所制备的维生素C阴道片片面光滑、硬度和溶出度良好。

本发明进一步设置为，所述混合备用料的存储环境湿度小于75％。

通过采用上述技术方案，由于混合备用料中含有微晶纤维素，而微晶纤维素在高湿条件下会吸湿增重，使混合备用料中的含水量增加，这样易致使混合备用料中的维生素C氧化分解，不利于维持维生素C的稳定性，也不利于压片后制得的维生素C阴道片的质量稳定性。当混合备用料存储的环境湿度小于75％时，混合备用料的吸湿增重率不足1％，对原料药的影响可以忽略不计。

本发明进一步设置为，所述维生素C阴道片的硬度为7～11.5kg。

通过采用上述技术方案，维生素C阴道片的硬度在上述范围内，对维生素C的溶出没有显著影响，有利于保持维生素C阴道片的质量稳定性。

本发明进一步设置为，所述维生素C阴道片的硬度为7～10kg。

通过采用上述技术方案，由于片剂的硬度越大，对压片机设备的损伤越大，将维生素C阴道片的硬度限定在上述范围内，有利于生产设备的维护。

本发明进一步设置为，所述混合备用料压片时的压片速度为15～25r/min。

通过采用上述技术方案，压片速度对片剂的硬度、脆碎度和片重差异有较大影响，在上述压片速度范围内，制备的维生素C阴道片的硬度较好、脆碎度合格，片重差异在3％以内。

本发明进一步设置为，所述混合过程中的搅拌速度为15～20r/min。

通过采用上述技术方案，混合过程中的搅拌速度会影响混合时间的长短和混合的均匀性，在上述搅拌速度下，原料药和辅料的混合效果好。

本发明进一步设置为，所述混合过程中的搅拌速度为15r/min，加入硬脂酸镁备用料后的搅拌时间为3min。

为实现上述第二个目的，本发明提供了如下技术方案：一种维生素C阴道片，所述维生素C阴道片由25wt％的维生素C、67～68wt％的纤维素-乳糖、5～6wt％的羟丙甲纤维素和2wt％的硬脂酸镁经直接压片法制成，所述纤维素-乳糖包括微晶纤维素和乳糖，所述微晶纤维素与乳糖的质量比为1:3。优选的，所述纤维素-乳糖的添加量为67.3wt％，所述羟丙甲纤维素的添加量为5.7wt％。

通过采用上述技术方案，通过将原料药维生素C与纤维素-乳糖、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁混合，使物料具有合适的粒径分布和流动性，有利于提高物料的可压性，能够通过直接压片法进行制备，不需要对维生素C进行包裹后再湿法制粒，简化了制备工艺，使维生素C阴道片的质量更加稳定。

综上所述，本发明的有益技术效果为：

一、本发明采用直接压片法制备维生素C阴道片，与传统的湿法制粒相比，本发明省去了对不稳定原料药维生素C进行包裹的步骤，避免维生素C在湿法制粒过程中的湿润和干燥，有利于减少维生素C在制备过程中的氧化分解，制备方法简单、安全可控。

二、本发明的填充剂选择采用微晶纤维素和乳糖，粘合剂选择羟丙甲纤维素，并通过对几种药用辅料的用量进行控制，使其具有良好的可压性和流动性，有利于提高维生素C阴道片的质量稳定性。同时，上述药用辅料的配比使维生素C阴道片具有良好的溶出速度，有利于提高药用效果的稳定性。

具体实施方式

下面对本发明实施例的技术方案进行描述。

实施例

实施例一

本实施例提供一种维生素C阴道片的制备方法，包括以下步骤：

原料准备：将维生素C粉碎过80目筛，得到维生素C备用料，本实施例采用的维生素C购自江苏江山制药有限公司。

辅料准备：将微晶纤维素与乳糖按照1:3的质量比混合，过60目筛，得到纤维素-乳糖备用料；将羟丙甲纤维素和硬脂酸镁分别过60目筛，得到羟丙甲纤维素备用料和硬脂酸镁备用料。其中，本实施例的纤维素-乳糖购自德国美剂乐；羟丙甲纤维素为K4M型，购自陶氏化学公司；硬脂酸镁购自安徽山河药用辅料。

混合：将25g的维生素C备用料、67g的纤维素-乳糖备用料和6g的羟丙甲纤维素备用料在15r/min的搅拌速度下混合10min，然后加入2g的硬脂酸镁备用料，继续混合2.5min，得到混合备用料，保存在湿度为55±2％的环境中。

压片：将混合备用料压片，压片采用ZP-5U旋转式压片机，压片形状为椭圆形浅弧冲，压片速度为15r/min，得到硬度均值为7.4kg的维生素C阴道片。

实施例二

本实施例与实施例一的区别主要在于：本实施例的制备方法中，混合步骤是将25g的维生素C备用料、68g的纤维素-乳糖备用料和5g的羟丙甲纤维素备用料在20r/min的搅拌速度下混合20min，然后加入2g的硬脂酸镁备用料，继续混合3.5min，得到混合备用料，保存在湿度为55±2％的环境中。本实施例的压片速度为25r/min，制得硬度均值为7.2kg的维生素C阴道片。

实施例三

本实施例与实施例一的区别主要在于：本实施例的制备方法中，混合步骤是将50g的维生素C备用料、134g的纤维素-乳糖备用料和12g的羟丙甲纤维素备用料在15r/min的搅拌速度下混合15min，然后加入4g的硬脂酸镁备用料，继续混合3min，得到混合备用料，保存在湿度为55±2％的环境中。本实施例的压片速度为20r/min，制得硬度均值为8.5kg的维生素C阴道片。

实施例四

本实施例与实施例一的区别主要在于：本实施例的制备方法中，混合步骤是将250g的维生素C备用料、670g的纤维素-乳糖备用料和60g的羟丙甲纤维素备用料在15r/min的搅拌速度下混合15min，然后加入20g的硬脂酸镁备用料，继续混合3min，得到混合备用料，保存在湿度为55±2％的环境中。本实施例的压片速度为20r/min，制得硬度均值为7.3kg的维生素C阴道片。

实施例五

本实施例与实施例一的区别主要在于：本实施例的制备方法中，混合步骤是将250g的维生素C备用料、673g的纤维素-乳糖备用料和57g的羟丙甲纤维素备用料在15r/min的搅拌速度下混合15min，然后加入20g的硬脂酸镁备用料，继续混合3min，得到混合备用料，保存在湿度为55±2％的环境中。本实施例的压片速度为20r/min，制得硬度均值为8.6kg的维生素C阴道片。

实施例六

本实施例与实施例一的区别主要在于：本实施例的制备方法中，混合步骤是将2.5kg的维生素C备用料、6.73kg的纤维素-乳糖备用料和0.57kg的羟丙甲纤维素备用料在15r/min的搅拌速度下混合15min，然后加入0.2kg的硬脂酸镁备用料，继续混合3min，得到混合备用料，保存在湿度为55±2％的环境中。本实施例的压片速度为20r/min，制得硬度均值为8.5kg的维生素C阴道片。

对比例

对比例一

本对比例与实施例一的区别主要在于：本对比例的制备方法中，混合步骤是将25g的维生素C备用料、69g的纤维素-乳糖备用料和4g的羟丙甲纤维素备用料在15r/min的搅拌速度下混合15min，然后加入2g的硬脂酸镁备用料，继续混合3min，得到混合备用料，保存在湿度为55±2％的环境中。本实施例的压片速度为20r/min，压片制得的维生素C阴道片为裂片。

对比例二

本对比例与实施例一的区别主要在于：本对比例的制备方法中，混合步骤是将25g的维生素C备用料、69g的纤维素-乳糖备用料和5g的羟丙甲纤维素备用料在15r/min的搅拌速度下混合15min，然后加入1g的硬脂酸镁备用料，继续混合3min，得到混合备用料，保存在湿度为55±2％的环境中。本实施例的压片速度为20r/min，制得硬度均值为7.5kg的维生素C阴道片。

对比例三

本对比例与实施例一的区别主要在于：本对比例的制备方法中，分别将维生素C、一水乳糖、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁过80目筛，得到维生素C备用料、一水乳糖备用料、羟丙甲纤维素备用料和硬脂酸镁备用料。将25g的维生素C备用料、69g的一水乳糖备用料和4g的羟丙甲纤维素在15r/min的搅拌速度下混合15min，加入体积分数为70％的乙醇制软材，采用20目筛制粒，然后在50℃下烘干，经整粒后加入2g的硬脂酸镁，并混合均匀。将混合均匀的物料压片，采用ZP-5U旋转式压片机，压片形状为椭圆形浅弧冲，压片速度为15r/min，得到硬度均值为6kg的维生素C阴道片。

性能检测试验

基本性能

对各实施例及各对比例制得的维生素C阴道片进行基本性能检测，采用观察法对维生素C阴道片的外观、性状进行观察，观察各实施例及对比例的混合备用料在压片过程中的可压性；根据中国药典2010版二部附录ⅤD的高效液相色谱法，对维生素C阴道片中的维生素C含量、杂质含量进行测定；根据中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法的溶出度测定法和二部附录ⅣA的紫外-可见分光光度法对维生素C阴道片的溶出度进行测定。同时，购买TaurusPharma GmBH公司生产的商品名为“Vagi-C”的片剂，对该药片做以上相同的测定，并作为参照例。

其中，测定维生素C含量的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液为流动相，检测波长245nm，流速为1ml/min.测定杂质含量的色谱条件为：以氨基键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(25:75)为流动相，检测波长为210nm，流速为1ml/min。溶出度的溶出介质为0.01％依地酸二钠，0.05％L-盐酸半胱氨酸水溶液900ml，在243nm的波长处测定吸光度。测定结果如表1所示。

表1参照例、各实施例和对比例的测定结果

由表1可见，由各实施例制备的混合备用料的可压性好，能够制备得到片面光洁杂质含量低的光洁片，其溶出度也与参照例近似，维生素C在阴道内超过1小时的缓慢释放，能够较好地调节阴道内的pH范围，有利于实现对细菌性阴道病的治疗作用。各对比例压片效果均不佳，对比例一和对比例二的方案采用的辅料比例不佳导致混合备用料的可压性差，无法应用于生产。对比例三采用湿法制粒压片的制备工艺，制备过程中会出现涩冲现象，制得的白色片表面毛躁，杂质含量较多，即对比例三制得的产品稳定性相对较差。各实施例制得的维生素C阴道片的杂质含量低，尤其是实施例五和实施例六制备的维生素C阴道片，杂质含量明显低于参照例。

稳定性试验

对各实施例和对比例制得的维生素C阴道片的稳定性进行检测，将各实施例和各对比例的维生素C阴道片分别置于温度为40±2℃、湿度为75±5％的环境中储存，并分别在储存前、储存的第30天时、储存的第60天时、储存的第90天时和储存的第180天时对维生素C阴道片的杂质含量进行检测，检测的结果如表2所示。

表2各实施例和各对比例的杂质含量检测结果

由表2可见，本发明的各实施例在加速环境(温度为40±2℃、湿度为75±5％)下有良好的稳定性，在加速实验中单杂无明显变化，总杂有较小幅度的增加趋势，证明各实施例制备的维生素C阴道片的质量稳定性好，对比例一制备的产品为裂片，未进行杂质检测，对比例二制备的维生素C阴道片质量也相对稳定，辅料的复配比例对产品的质量稳定性未造成明显影响，对比例三制备的维生素C阴道片的质量稳定性明显较差，证明采用湿法制粒压片制得的药片质量稳定性相对较差。本发明采用直接压片法制备维生素C阴道片，工艺简单且安全可控，制得的维生素C阴道片质量稳定性好。

本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种维生素C阴道片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

原料准备：将维生素C粉碎过80目筛，得到维生素C备用料；

辅料准备：将微晶纤维素与乳糖按照1:3的质量比混合，过60目筛，得到纤维素-乳糖备用料；将羟丙甲纤维素和硬脂酸镁分别过60目筛，得到羟丙甲纤维素备用料和硬脂酸镁备用料；

混合：将25wt%的维生素C备用料、67～68wt%的纤维素-乳糖备用料和5～6wt%的羟丙甲纤维素备用料混合10～20min，然后加入2wt%的硬脂酸镁备用料，继续混合2.5～3.5min，得到混合备用料；

压片：将混合备用料压片，得到维生素C阴道片。

2.根据权利要求1所述的一种维生素C阴道片的制备方法，其特征在于，所述混合过程中纤维素-乳糖备用料的添加量为67.3wt%，所述羟丙甲纤维素备用料的添加量为5.7wt%。

3.根据权利要求1所述的一种维生素C阴道片的制备方法，其特征在于，所述混合备用料的存储环境湿度小于75%。

4.根据权利要求1所述的一种维生素C阴道片的制备方法，其特征在于，所述维生素C阴道片的硬度为7～11.5kg。

5.根据权利要求4所述的一种维生素C阴道片的制备方法，其特征在于，所述维生素C阴道片的硬度为7～10kg。

6.根据权利要求4所述的一种维生素C阴道片的制备方法，其特征在于，所述混合备用料压片时的压片速度为15～25r/min。

7.根据权利要求1所述的一种维生素C阴道片的制备方法，其特征在于，所述混合过程中的搅拌速度为15～20r/min。

8.根据权利要求1所述的一种维生素7阴道片的制备方法，其特征在于，所述混合过程中的搅拌速度为15 r/min，加入硬脂酸镁备用料后的搅拌时间为3min。

9.一种根据权利要求1至8中任意一项所述的维生素C阴道片，其特征在于，所述维生素C阴道片由25wt%的维生素C、67～68wt%的纤维素-乳糖、5～6wt%的羟丙甲纤维素和2wt%的硬脂酸镁经直接压片法制成，所述纤维素-乳糖包括微晶纤维素和乳糖，所述微晶纤维素与乳糖的质量比为1:3。

10.根据权利要求9所述的一种维生素C阴道片，其特征在于，所述纤维素-乳糖的添加量为67.3wt%，所述羟丙甲纤维素的添加量为5.7wt%。