CN104055741B - 一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法，孟鲁司特钠经超临界流体脱溶剂法处理，然后与药剂学上可接受的辅料直接压片而成。其处理方法如下：孟鲁司特钠溶于有机溶剂中，放入超临界流体设备中，在压力为8‑40MPa下，通入超临界CO2，制备而成。

Description

一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠于1998年2月在美国首次上市，用于预防和长期治疗15岁以上的哮喘患病者，2000年得到我国进口批准，由默沙东有限公司在我国上市，商品名顺尔宁。结构式如下：

孟鲁司特钠为白色或类白色结晶性粉末，无臭，有引湿性，易溶于乙醇、丙酮、乙酸乙酯中。孟鲁司特钠对光、湿、热稳定性差，目前的上市制剂，尤其是片剂采用一般生产工艺，如湿法制粒、干法制粒、直接压片等，均难以保证片剂生产和贮存过程中的稳定性。

专利CN1287792C，考察了孟鲁司特钠分散片的制备工艺，确定制备工艺是处方量的孟鲁司特钠、崩解剂混合均匀，制粒烘干后加入润滑剂混匀压片，尽管崩解迅速，但采用湿法制粒工艺，湿度、温度等条件，导致孟鲁司特钠在生产过程中即降解。

专利CN100591329C，提供了一种可流动和可分散的药物组合物，其包含具有涂覆了孟鲁司特钠的基底的颗粒和一种润滑剂，可以通过对基底涂覆孟鲁司特钠水溶液来制备。但同样容易在生产过程中造成孟鲁司特钠的降解，另外贮存过程中的稳定性无法保障。

CN 101732268 B，提供了一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法。本发明提供的孟鲁司特钠片剂由孟鲁司特钠、填充剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、润滑剂和助流剂组成。采用干法制粒后直接压片，并且使用着色剂，操作过程中能够起到很好的避光作用，方便操作，避开了干燥过程及湿热对产品质量的影响，产品稳定性得以提高。但贮存过程中的稳定性同样无法保障。

CN101773481A，在孟鲁司特钠咀嚼片辅料中加入硬脂酸锌和遮光剂氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛，以降低有关物质的含量及提高咀嚼片的稳定性。但采用湿法制粒工艺，同样易造成生产和贮存过程中的降解。

CN 102552921 A公开了一种孟鲁司特钠组合物，组合物由孟鲁司特钠和聚丙烯酸树脂L100-55组成，尽管较好的抑制了孟鲁司特钠的氧化降解，但同样难以避免孟鲁司特钠在温 度、湿度下的降解。

CN 1852713 B公开了孟鲁司特钠的新的多晶型及其使用方法和含有所述新晶型的药用组合物。文中指出A型显示出29(+/-2)J/g的熔融焓(6/8)，且A型比B型更具热力学稳定性(7/8)。但其熔融焓值不高，稳定性有待考察，且其制备工艺中用到多种有机溶剂，难以完全除尽，可能会残留在终产品中，危及患者的安全。

发明内容

现有技术中，均未能从根本上解决孟鲁司特钠制剂生产和贮存过程中的稳定性问题，本发明拟提供一种稳定性好的孟鲁司特钠片剂，以解决现有技术的不足，发明人考虑到药物的降解，应该与孟鲁司特钠存在多晶型现象有关，通过热分析检测，发现市售原料为无定型药物，为此，发明人拟采用工艺切实可行，无溶剂残留，稳定性更好的晶型，然后与药学上可接受的辅料混合均匀，制备制剂。

在此理论基础上，发明人考虑到，温度、湿度、压力、光照、结晶时间、搅拌、种晶、溶剂等均能引起药物晶型的改变，但鉴于原料对湿、热、光不稳定，结晶时间、搅拌、种晶等为合成控制，压力改变晶型能耗较大，有必要找到一种新方法改变药物孟鲁司特钠晶型，经过大量实验，发明人惊奇的发现，利用超临界流体脱溶剂法，将孟鲁司特钠溶于有机溶剂中，放入超临界流体设备中，通入超临界CO₂，使溶剂膨胀，内聚能和溶解能力降低，形成较大的过饱和度，导致孟鲁司特钠结晶析出，得到的晶体孟鲁司特钠，稳定性大幅提高。

在本项发明中，发明人创造性提出，利用超临界流体脱溶剂法制备晶型孟鲁司特钠原料，然后与药学上可接受的辅料混合均匀，制备制剂，其稳定性大幅提高，得到了意想不到的效果。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

所述的孟鲁司特钠片剂，孟鲁司特钠经过超临界流体脱溶剂法处理，然后与药剂学上可接受的辅料直接压片而成。其处理方法如下：孟鲁司特钠溶于有机溶剂中，放入超临界流体设备中，在压力为8-40MPa下，通入超临界CO2，制备而成。

所述的片剂，有机溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种。

所述的片剂，有机溶剂为乙醇。

所述的片剂，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

所述的片剂，填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种，优选的是微晶纤维素。

所述的片剂，崩解剂为交联聚维酮、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素 钠中的一种或几种，优选的是羧甲基淀粉钠。

所述的片剂，润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，优选的是硬脂酸镁。

所述的孟鲁司特钠片剂制备方法，包含如下步骤：

(1)孟鲁司特钠原料溶解在乙醇中，得含药溶液；

(2)将含药溶液放入超临界流体设备中，在压力为8-40Mpa下，通入超临界CO2，析出晶体孟鲁司特钠；

(3)将得到的孟鲁司特钠与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。

与现有技术相比，本发明的优越性如下：

(1)晶型孟鲁司特钠采用超临界流体脱溶剂法，无水操作，温度低，避免了生产过程中的降解；

(2)稳定性大大提高；

(3)工艺简单易行，适合工业化生产；

具体实施例

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

1.1晶型孟鲁司特钠制备

孟鲁司特钠(以孟鲁司特钠计) 10g

丙酮 30ml

制备工艺

将孟鲁司特钠溶于丙酮中，放入超临界流体设备中，在压力为8Mpa下，通入超临界CO2，使溶剂膨胀，内聚能和溶解能力降低，形成较大的过饱和度，导致孟鲁司特钠结晶析出，得到细小颗粒状的晶体孟鲁司特钠。

1.2片剂处方

制备工艺

原料过100目筛，与微晶纤维素、交联聚维酮、滑石粉混合均匀，压片即得。

实施例2

1.1晶型孟鲁司特钠制备

孟鲁司特钠(以孟鲁司特钠计) 10g

无水乙醇 40ml

制备工艺

将孟鲁司特钠溶于无水乙醇中，放入超临界流体设备中，在压力为40Mpa下，通入超临界CO2，使溶剂膨胀，内聚能和溶解能力降低，形成较大的过饱和度，导致孟鲁司特钠结晶析出，得到晶体孟鲁司特钠。

1.2片剂处方

制备工艺

原料过100目筛，与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例3

1.1晶型孟鲁司特钠制备

孟鲁司特钠(以孟鲁司特钠计) 10g

无水乙醇 40ml

制备工艺

将孟鲁司特钠溶于无水乙醇中，放入超临界流体设备中，在压力为12Mpa下，通入超临界CO2，使溶剂膨胀，内聚能和溶解能力降低，形成较大的过饱和度，导致孟鲁司特钠结晶析出，得到晶体孟鲁司特钠。

1.2片剂处方

制备工艺

原料过100目筛，与乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例4

1.1晶型孟鲁司特钠制备

孟鲁司特钠(以孟鲁司特钠计) 10g

无水乙醇 40ml

制备工艺

将孟鲁司特钠溶于无水乙醇中，放入超临界流体设备中，在压力为8-40Mpa下，通入超临界CO2，使溶剂膨胀，内聚能和溶解能力降低，形成较大的过饱和度，导致孟鲁司特钠结晶析出，得到晶体孟鲁司特钠。

1.2片剂处方

制备工艺

原料过100目筛，与乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例5

1.1晶型孟鲁司特钠制备

孟鲁司特钠(以孟鲁司特钠计) 10g

无水乙醇 40ml

制备工艺

将孟鲁司特钠溶于无水乙醇中，放入超临界流体设备中，在压力为8-40Mpa下，通入超临界CO2，使溶剂膨胀，内聚能和溶解能力降低，形成较大的过饱和度，导致孟鲁司特钠结晶析出，得到晶体孟鲁司特钠。

1.2片剂处方

制备工艺

原料过100目筛，与乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

对比实施例

片剂处方

制备工艺

原料过100目筛，与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

验证实施例

1.超临界流体脱溶剂法处理前后原料图谱

1.1市售原料DSC图谱，见说明书附图1。图1是未处理原料的图谱。

1.2超临界流体脱溶剂法制备晶型孟鲁司特钠原料DSC图谱，见说明书附图2。图2是处理后原料图谱。

从图中看出：未处理前原料为无定型，没有明显吸热峰；处理后，原料变为晶型，吸热峰明显，吸热峰值170℃，熔融热焓92J/g。较A晶型熔融焓值(29J/g)更高，提示本发明晶型热力学稳定性高于晶型A和B。

2.有关物质避光操作，精密量取含量测定项下的供试品溶液和0.1％的对照品溶液各20μl，照含量测定项下的色谱条件试验。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，以峰面积按孟鲁司特计算各降解物的含量，单个杂质的含量不得过0.1％；总杂质含量不得过0.2％。

实施例样品在40℃，75％RH加速6个月，有关物质结果见表1。

表1 有关物质测定结果

从表中可知：实施例1-5将药物晶型转变后，稳定性大幅提高；对比实施例因为采用无定型原料，稳定性较差。

3.溶出度避光操作。取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法测定，经15分钟时，取溶液约15ml滤过，弃去初滤液10ml，精密量取续滤液25μl，照含量均匀度项下的色谱条件测定；另取孟鲁司特二环己胺盐对照品约30mg，精密称定，置100ml棕色量瓶中，加甲醇约80ml，超声10分钟使溶解，放至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml置100ml棕色量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算出每片的溶出量。限度应为标示量的80％，应符合规定。

表2 实施例溶出度测定结果

实施例	测定结果(％)
		实施例1	96.2
实施例2	97.3
		实施例3	98.1
实施例4	98.5
		实施例5	100.6
对比实施例	98.3

从表中看出，实施例1-5，对比实施例均完全溶出，说明原料经超临界处理，由无定型变为晶型后，同样溶出完全。

以上结果表明，本发明技术在保证疗效的前提下，稳定性大大提高。验证了本发明的优越性。

Claims (10)

1.一种孟鲁司特钠片剂，其特征在于孟鲁司特钠经过超临界流体脱溶剂法处理，然后与药剂学上可接受的辅料直接压片而成；其处理方法如下：孟鲁司特钠溶于有机溶剂中，放入超临界流体设备中，在压力为8-40MPa下，通入超临界CO₂，制备而成；所述的有机溶剂为无水乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于所述的有机溶剂为无水乙醇。

3.如权利要求1所述的片剂，其特征在于药剂学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。

4.如权利要求3所述的片剂，其特征在于填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种。

5.如权利要求3所述的片剂，其特征在于填充剂为微晶纤维素。

6.如权利要求3所述的片剂，其特征在于崩解剂为交联聚维酮、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

7.如权利要求3所述的片剂，其特征在于崩解剂为羧甲基淀粉钠。

8.如权利要求3所述的片剂，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。

9.如权利要求3所述的片剂，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁。

10.如权利要求1所述的孟鲁司特钠片剂制备方法，其特征在于包含如下步骤：

(1)孟鲁司特钠原料溶解在无水乙醇中，得含药溶液；

(2)将含药溶液放入超临界流体设备中，在压力为8-40MPa下，通入超临界CO₂，析出晶体孟鲁司特钠；

(3)将得到的孟鲁司特钠与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。