CN104666262B - 一种利伐沙班片 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班片。所述利伐沙班片剂，含有利伐沙班、羟丙基纤维素、气相二氧化硅、二乙二醇单乙基醚，将利伐沙班、羟丙基纤维素溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。

Description

一种利伐沙班片

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班片。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)由拜耳医药和强生公司联合研制的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。利伐沙班是一种低分子量的具有高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，用于预防和/或治疗各种栓塞性疾病。化学名：5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，分子式：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，分子量：435.89，结构式如下：

利伐沙班在二甲基亚砜中溶解，在甲醇或水中几乎不溶。利伐沙班为非pH依赖型药物，在生理pH范围内溶解度无变化。利伐沙班为脂溶性药物，水溶性差，在25℃条件下，水性介质中溶解度仅为5～7mg/L，导致其制剂体外溶出度差，体内生物利用度非常低。

常用提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术、环糊精包合技术、固体分散技术及加入大量的表面活性剂等。

中国专利CN 101128205A采用将利伐沙班微粉化的方法，优选利伐沙班粒径分布D₉₀＜15um且D₅₀＜8um。由于原料本身有粘性，容易在粉碎过程中聚集结块，较难达到目标粒径，且能耗高，粉尘大，不利于生产和劳动保护。且药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，降低了微粉化效果。

专利CN 103550165A涉及一种含有利伐沙班的快速释放的口服固体药物组合物及其制备方法，其将药学上可接受的辅料通过湿法制粒得到不含活性成分的空白颗粒；然后将利伐沙班与上述空白颗粒及额外的药学上可接受的添加剂混合，制成口服固体药物组合物。所述的利伐沙班优选晶型I形式，特别优选以微粉化形式使用。优选具有不超过30μm、尤其优选不超过10μm的平均粒径(D₅₀)和不超过50μm、尤其优选不超过20μm的D₉₀(90％的比例)。

专利CN103877060A涉及包含利伐沙班的组合物及其制备方法，该发明以利伐沙班为活性成分，通过预处理使其粒径达到10μm以下，并采用与亲水性辅料、崩解剂、表面活性剂混匀后湿法制粒的工艺，有效的提高了利伐沙班的溶出度及溶出速率。

专利CN1886120A中利伐沙班片剂的制备工艺是采用黏合剂与表面活性剂配成溶液、填充剂与崩解剂混匀、原料微粉化后用流化床湿法制粒、润滑剂外加，最后压片、包衣制成的。

以上发明均采用将利伐沙班微粉化的方法，但药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，导致原料粒径变大，溶出效果变差；同时加速及长期存储过程中溶出度会进一步变差。

专利CN103705520A公开了一种利伐沙班固体组合物的制备方法。将利伐沙班采用湿法粉碎的方法粉碎，湿法研磨后利伐沙班粒径D₉₀小于5μm，同时制备成混悬溶液；将混悬溶液喷入其他辅料中制成合适的颗粒；在进一步制备成最小药用剂量单位。该发明的关键点仍在与原料微粉化，所采用的方法是湿法粉碎，因利伐沙班含有酰胺结构，易于水解，原料在水中长时间高速搅拌研磨粉碎，会导致有关物质明显增大。

专利CN101321517A通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定型态和半稳定晶型II的利伐沙班，再将其应用于口服固体药物剂型中，能够显著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到无定形或亚稳定形态的利伐沙班，会受到稳定性问题的牵制，另一方面由于利伐沙班具有极差的溶解度，在药物可接受的溶剂例如乙醇或丙酮中也难溶，通过溶解法制备无定形需要大量的溶剂，溶剂回收及环境保护的问题导致其很难实现工业化生产，加上其熔点高，通过熔融法制备无定形也会产生不利的降解组分。

专利CN103550166A提供了一种利伐沙班口服微球制剂，通过将利伐沙班与水溶性聚合物载体制备微球，提高难溶药物的溶解性和生物利用度，使利伐沙班药物制剂的制备不再受晶型的限制。制备过程中使用四氢呋喃等有机溶剂，不利于劳动保护，同时，该发明未进行溶出度及生物利用度考察，实际发明效果未知。

专利CN104055743A涉及一种含利伐沙班的口服片剂，该片剂采用粉末直接混合压片的方法制备。该发明制备的片剂溶出度较差。

现有技术中，均未能提供一种体外溶出迅速、稳定性好、制备工艺简单的利伐沙班片剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种体外溶出迅速、稳定性好、制备工艺简单的利伐沙班片。发明人将固体分散体技术与增溶剂和吸附剂结合，首先制备固体分散体増溶药物，将药物的分散体溶液用气相二氧化硅吸附，再与药学上可接受的辅料混合均匀，压片，所得片剂溶出迅速。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明提供了一种利伐沙班片剂，其特征在于，含有利伐沙班、羟丙基纤维素、气相二氧化硅、二乙二醇单乙基醚和其他药学上可接受的辅料。所述的利伐沙班片剂，利伐沙班与二乙二醇单乙基醚的重量比为1:2～4。优选地，重量比为1:3。

所述利伐沙班片由如下方法制备而成：利伐沙班溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

所述的利伐沙班片剂，利伐沙班与羟丙基纤维素的重量比为1:1～3。优选地，重量比为1:2。

所述的利伐沙班片剂，利伐沙班与气相二氧化硅的重量比为1:10～20。优选地，重量比为1:15。

所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇和淀粉中的一种或多种；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种。优选地，所述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂为交联聚维酮；所述润滑剂为硬脂酸镁。

本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，稳定性好，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果。

实施例1

处方：

制备工艺：

利伐沙班溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸富马酸钠混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例2

处方：

制备工艺：

利伐沙班溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例3

处方：

制备工艺：

利伐沙班溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和甘露醇、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例4

处方：

制备工艺：

利伐沙班溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和淀粉、低取代羟丙基纤维素、滑石粉混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

对比实施例1

处方：

制备工艺：

利伐沙班气流粉碎，粒径为D₉₀＝8.5μm，加入处方量的羟丙基纤维素、气相二氧化硅、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

对比实施例2

处方：

制备工艺：

称取处方量的利伐沙班和乳糖混合均匀。把利伐沙班乳糖混合物加入粉碎机中粉碎3分钟，然后与处方量的气相二氧化硅、羟丙基纤维素、交联聚维酮、混合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

对比实施例3

处方：

制备工艺：

利伐沙班溶解在二乙二醇单乙基醚中，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

对比实施例4

处方：

制备工艺：

1)将利伐沙班原料气流粉碎至10μm以下备用；

2)配制3％的聚维酮溶液备用；

3)按处方量称取利伐沙班、乳糖、交联羧甲基纤维素纳、十二烷基硫酸钠混合均匀；

4)加入3％的聚维酮水溶液制软材，软材过24目筛制粒；

5)湿颗粒在60℃条件下鼓风干燥30min；

6)干颗粒过30目筛整粒；

7)加入处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀；

8)由此得到的混合物压制成6mm直径和30-70N断裂强度的片剂；

9)随后用二氧化钛涂覆片剂，二氧化钛悬浮在由羟丙甲基纤维素和聚乙二醇组成的包衣液中。

对比实施例5

处方：

制备工艺：

原料先和十二烷基硫酸钠混合均匀(混合不少于30分钟)，得混合物Ⅰ；将混合物Ⅰ和乳糖等量递加混合均匀(每次混合不少于20分钟)，得混合物Ⅱ；

将混合物Ⅱ和剩余物料混合均匀，压片。

对比实施例6

利伐沙班10g，微晶纤维素PH10140g，一水乳糖27.9g，羟丙甲纤维素3g，交联羧甲基纤维素钠3g，十二烷基硫酸钠0.5g，硬脂酸镁0.6g。制备方法包括以下步骤：

1)将利伐沙班API(未微粉化)、HPMC E5、十二烷基硫酸钠加约50ml水混合均匀，得混悬溶液Ⅰ；

2)将混悬溶液Ⅰ高速搅拌珠磨机进行湿法研磨粉碎，得混悬溶液Ⅱ；

3)将微晶纤维素PH101、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠加入流化床中，流化混合均匀；

4)将混悬溶液Ⅱ采用流化床喷入到步骤3)的组合物的稀释剂中，并干燥制备成利伐沙班药物组合物的颗粒Ⅰ；

5)将颗粒Ⅰ加入硬脂酸镁混合均匀，得颗粒Ⅱ；以及

6)颗粒Ⅱ压片，片重85mg，制成1000片。

对比实施例7

处方：

制备工艺：

利伐沙班微粉化处理，单水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠在高剪切湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂溶液制粒，过2.0mm筛网整粒，并在流化床中干燥至干燥失重(LOD)小于3.0％，干颗粒过1.2mm筛整粒，加入微粉化的利伐沙班混合均匀，再加入硬脂酸镁混合。混颗粒压片制成直径6mm，硬度2-6kp的片剂。

验证实施例 溶出度测定

色谱条件：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(40:60)为流动相；检测波长为250nm；柱温为40℃。

溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以醋酸盐缓冲液(取2.99g醋酸钠，置1000ml水中，加1.66ml冰醋酸和20ml的10％SDS溶液，用氢氧化钠或冰醋酸调节至pH值4.50±0.1)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经5min时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取利伐沙班对照品约27.5mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈适量超声使溶解，冷却至室温，稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用溶出介质稀释制成每1ml中约含11μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。

表1各实施例测定结果

实施例	0天结果(％)	40℃，75％RH加速6个月后结果(％)
			实施例1	99.3	99.2
实施例2	100.2	99.8
			实施例3	99.3	99.1
实施例4	99.6	99.3
			对比实施例1	84.5	84.1
对比实施例2	80.7	80.2
			对比实施例3	73.9	72.1
对比实施例4	53.6	50.8
			对比实施例5	38.5	37.7
对比实施例6	50.5	49.7
			对比实施例7	41.6	40.9

从表中可知，本发明实施例1～4溶出迅速，加速后溶出基本无变化。对比实施例1、2，用二乙二醇单乙基醚制粒，因为原料不能充分溶解在溶剂中，因此溶出稍慢。对比实施例3，溶剂中未加入羟丙基纤维素，溶出测定时，药物析出，故溶出不快。对比实施例4～7采用现有技术，其中对比实施例4，原料微粉化处理，采用湿法制粒工艺制备，处方中加入表面活性剂，但溶出较本发明慢；对比实施例5，采用粉末直接混合压片的制备方法制备，片剂溶出度较差；对比实施例6，将利伐沙班采用湿法粉碎的方法粉碎，湿法研磨后利伐沙班粒径D₉₀小于5μm，同时制备成混悬溶液；将混悬溶液喷入其他辅料中制成合适的颗粒然后压片，制备的片剂溶出度较差；对比实施例7通过将微粉化的原料与空白颗粒混合压片，片剂溶出度较差。

Claims (7)

1.一种利伐沙班片剂，其特征在于，含有利伐沙班、羟丙基纤维素、气相二氧化硅、二乙二醇单乙基醚和其他药学上可接受的辅料；所述利伐沙班与二乙二醇单乙基醚的重量比为1:2～4；它由如下方法制备而成：利伐沙班溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解；再加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

2.根据权利要求1所述利伐沙班片剂，其特征在于，利伐沙班与羟丙基纤维素的重量比为1:1～3。

3.根据权利要求1所述利伐沙班片剂，其特征在于，利伐沙班与气相二氧化硅的重量比为1:10～20。

4.根据权利要求1所述利伐沙班片剂，其特征在于，利伐沙班与气相二氧化硅的重量比为1:15。

5.根据权利要求1所述利伐沙班片剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。

6.根据权利要求5所述利伐沙班片剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇和淀粉中的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种。

7.根据权利要求5所述利伐沙班片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂为交联聚维酮；所述润滑剂为硬脂酸镁。