CN109419778B - 一种利伐沙班片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种通过直接压片制备利伐沙班片剂的方法。将利伐沙班原料药与黏合剂和表面活性剂一起气流粉碎，使得粉碎过程中混合物不易粘附在粉碎腔内，从而显著降低了原料药的损失率。此外，通过直接压片法制备利伐沙班片剂，工艺适应性强，重现性好，同时工艺过程中避免了加热和水分的影响，提高了药品的稳定性。

Description

一种利伐沙班片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种利伐沙班片剂及其制备方法，具体涉及一种通过直接压片制备利伐沙班片剂的方法。

背景技术

利伐沙班是一种高选择性Xa因子抑制剂，为口服抗凝血药物，可用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺血栓(PE)的形成，还可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。该药由拜耳制药和强生旗下子公司Ortho-McNeil制药共同研制开发，已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。

利伐沙班(Rivaroxaban)的化学名称为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，其结构式为：

利伐沙班属于生物药剂系统分类第II类，即低溶解、高渗透型药物，其在水中的溶解度为5-7μg/mL。药物在体内的生物利用度受药物的溶解度影响很大，因此在利伐沙班片剂的制备中，通常将利伐沙班原料药进行微粉化，使其平均粒径控制在5μm以下。常规的微粉化方法有机械法和喷雾干燥法，其中最常用的机械法是球磨粉碎和气流粉碎，如WO2011042156公开利伐沙班的微粉化采用气流粉碎法；而喷雾干燥法需要高热量的消耗，增加生产成本，并且难以将平均粒径控制到5μm以下。

为了克服利伐沙班难溶性问题，提高口服生物利用度，现有技术公开了多种利伐沙班片剂的制备方法，例如：

(1)中国专利200480035106.X公开的利伐沙班片剂制备工艺为：(a)将利伐沙班原料药微粉化；(b)与黏合剂、表面活性剂通过湿法造粒制备含有亲水形式的利伐沙班颗粒；(c)添加其他辅料，压片、包衣制成。

(2)中国专利201310504757.X公开的利伐沙班片剂制备工艺为：(a)将辅料通过湿法制粒得到不含活性成分的空白颗粒；(b)将微粉化的利伐沙班与空白颗粒及其他辅料混匀；(c)压片、包衣制成。

(3)中国专利201410113352.8公开的利伐沙班片剂制备工艺为：(a)将利伐沙班原料药微粉化；(b)与亲水性辅料、崩解剂、表面活性剂混匀制粒；(c)添加其他辅料，压片、包衣制成。

上述利伐沙班片剂的制备工艺都采用湿法制粒，利伐沙班具有一定的吸湿性，采用湿法制粒会导致压片出现片剂麻面、粘冲、松片、崩解不合格等现象，同时影响溶出度和稳定性。而且，上述利伐沙班片剂的制备工艺都将利伐沙班原料药单独微粉化。由于利伐沙班具有一定的吸湿性，在单独微粉化过程中其易粘附在粉碎腔内，导致原料药损失率较高。粘附在粉碎腔内的原料药难以刮除，不仅影响设备清洁，还显著降低了生产效率，提高了生产成本。

为解决现有技术制备工艺复杂、原料药损失较多等问题，本发明提供了一种新的、适宜工业化生产，并且能降低原料药损失的利伐沙班片剂制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利伐沙班片剂的制备方法，包括：

a)将利伐沙班、黏合剂和表面活性剂混合过筛，得到混合物1；

b)将混合物1进行气流粉碎，然后与部分稀释剂混合过筛，得到混合物2；

c)将混合物2、剩余稀释剂和处方中其他辅料(除润滑剂)混合过筛，得到混合物3；

d)将混合物3与润滑剂混合均匀，粉末直接压片。

在本发明的一些实施方案中，步骤a中的黏合剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素(钠盐和钙盐)、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸的聚合物及其盐、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、明胶、瓜尔胶、还原胶、部分水解的淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚维酮或共聚维酮中的一种或几种；优选共聚维酮或羟丙基甲基纤维素。

在本发明的一些实施方案中，步骤a中的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、十二烷基苯磺酸钠、卵磷脂、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多羟基亚乙基脂肪酸酯、乙氧基化的甘油三酯、聚山梨醇酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；优选十二烷基硫酸钠。

在本发明的一些实施方案中，步骤b中的稀释剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖(无水或一水合物)、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、三硅酸镁、木糖醇、糊精、无机盐类(硫酸、碳酸氢、碳酸、磷酸等的钙盐等)、麦芽糖、葡萄糖中的一种或几种；优选一水合乳糖。

在本发明的一些实施方案中，步骤c中的其他辅料包括填充剂、崩解剂，所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖(无水或一水合物)、甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、磷酸二钙、磷酸三钙或麦芽糖中的一种或几种；优选微晶纤维素。所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、部分水解淀粉、土豆淀粉羟乙酸钠、玉米淀粉或小麦淀粉中的一种或几种；优选交联羧甲基纤维素钠。

在本发明的一些实施方案中，步骤d中的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、高分子量脂肪醇、淀粉(小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉或玉米淀粉)、氧化镁、碳酸镁、硅酸钙、月桂醇硫酸镁、滑石粉或二氧化硅中的一种或几种，优选硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠。

在本发明的一些实施方案中，步骤b中部分稀释剂的量选自稀释剂总量的10％-60％w/w，优选30％～40％w/w。

在本发明的一些实施方案中，混合物1经气流粉碎后以微粉化形式使用，其中D₅₀≤10μm，优选D₅₀≤5μm，进一步优选D₅₀≤3μm；其中D₉₀≤20μm，优选D₉₀≤15μm，进一步优选D₉₀≤10μm。

在本发明的一些实施方案中，步骤a、b、c中混合过筛的筛网孔径选自100μm、150μm、180μm、250μm、425μm，优选180μm或250μm。

本发明提供的利伐沙班片剂的制备方法可进一步包括包衣步骤，所述包衣液由下列辅料按重量比例制成：胃溶型薄膜包衣预混剂1份，纯化水7份。

在本发明的一些实施方案中，所述胃溶型薄膜包衣预混剂可由下列辅料按重量比例制成：羟丙基甲基纤维素50～80份，聚乙二醇15～25份，二氧化钛15～25份，氧化铁红1～2份。

本发明的利伐沙班片剂中利伐沙班的剂量选自2.5mg、5mg、10mg、15mg或20mg，优选10mg。

另一方面，本发明还提供了一种降低利伐沙班微粉化过程中原料药损失率的方法，包括：将利伐沙班、黏合剂和表面活性剂混合过筛，然后进行气流粉碎，得到微粉化的利伐沙班组合物。

在本发明的一些实施方案中，上述降低利伐沙班微粉化过程中原料药损失率的方法中，所述黏合剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素(钠盐和钙盐)、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸的聚合物及其盐、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、明胶、瓜尔胶、还原胶、部分水解的淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚维酮或共聚维酮中的一种或几种；优选共聚维酮或羟丙基甲基纤维素。

在本发明的一些实施方案中，上述降低利伐沙班微粉化过程中原料药损失率的方法中，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、十二烷基苯磺酸钠、卵磷脂、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多羟基亚乙基脂肪酸酯、乙氧基化的甘油三酯、聚山梨醇酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；优选十二烷基硫酸钠。

在本发明的一些实施方案中，上述降低利伐沙班微粉化过程中原料药损失率的方法中，所述微粉化的利伐沙班组合物D₅₀≤10μm，优选D₅₀≤5μm，进一步优选D₅₀≤3μm；D₉₀≤20μm，优选D₉₀≤15μm，进一步优选D₉₀≤10μm。

在本发明的一些实施方案中，上述降低利伐沙班微粉化过程中原料药损失率的方法中，所述混合过筛的筛网孔径选自100μm、150μm、180μm、250μm、425μm，优选180μm或250μm。

在本发明的一些实施方案中，黏合剂的量与利伐沙班的的量之比(按重量计)选自1～20:10，更优选1～15:10，进一步优选2～10:10。在本发明的一些实施方案中，表面活性剂的量与利伐沙班的量之比(按重量计)选自0.1～2:10，更优选0.2～1.2:10，进一步优选0.2～0.8:10。

在本发明的一些实施方案中，所述黏合剂选自共聚维酮或羟丙基甲基纤维素，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠。优选地，所述黏合剂选自与利伐沙班的量之比(按重量计)为1～20:10的共聚维酮或羟丙基甲基纤维素，所述表面活性剂选自与利伐沙班的量之比(按重量计)为0.1～2:10的十二烷基硫酸钠。

本发明提供的利伐沙班片剂的制备方法具有如下优势：

1)通过将利伐沙班、黏合剂和表面活性剂一起气流粉碎，不仅可以控制利伐沙班平均粒径在5μm以下，而且通过加入黏合剂和表面活性剂显著降低利伐沙班的吸湿性，使得粉碎过程中粉末粘附在粉碎腔内的现象显著降低，进而降低原料药的损失率，降低生产成本，设备清洁也更方便，提高了生产效率。

2)用粉末直接压片法代替湿法制粒，不仅可以解决片剂麻面、粘冲、松片及崩解不合格等问题，还可以适当提高溶出度。此外，粉末直接压片工艺过程简单，工艺适应性强，重现性好，不必制粒、干燥，能显著降低生产成本；且工艺过程中避免了加热和水分的影响，提高了药品的稳定性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不局限于下述实施例。

其中，表2中“收率”是指粉碎后所得微粉化的物料重量占粉碎前物料总重量的百分比。

表2中“损失率”是指除去粉碎后所得微粉化的物料重量，其余物料重量占粉碎前物料总重量的百分比。所述“收率”与“损失率”之和为百分之百。

其中，当粉碎物料为利伐沙班原料药时，收率和损失率即为利伐沙班原料药的收率和损失率。

其中，当粉碎物料为利伐沙班、黏合剂和表面活性剂的混合物时，所述混合物无论粉碎前还是粉碎后都是混合均匀的，此时，混合物的收率和损失率可视为利伐沙班原料药的收率和损失率。

实施例1：湿法制粒制备利伐沙班片剂

处方：

包衣辅料：

制备工艺：

1、将羟丙基甲基纤维素(5cp)和十二烷基硫酸钠溶于水中。

2、将利伐沙班原料药气流粉碎，微粉化的利伐沙班原料药悬浮到步骤1所得溶液中。

3、步骤2制备的悬浮液在流化床造粒阶段作为颗粒化液体喷雾到由微晶纤维素、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素组成的储备液上。

4、干燥、过筛(0.8mm筛网孔径)，所得颗粒添加和混合硬脂酸镁。

5、压片，包衣。

实施例2：直接压片制备利伐沙班片剂

处方：

包衣辅料：

制备工艺：

1、将利伐沙班原料药、羟丙基甲基纤维素(5cp)和十二烷基硫酸钠混合过筛(筛网孔径180μm)，得混合物1；

2、将混合物1进行气流粉碎，然后与三分之一处方量的乳糖一水合物混合过筛(筛网孔径250μm)，得到混合物2；

3、将混合物2、剩余处方量的乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合过筛(筛网孔径250μm)，得到混合物3；

4、将混合物3与硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片、包衣。

实施例3：直接压片制备利伐沙班片剂

处方：

制备工艺：

1、将利伐沙班原料药、共聚维酮和十二烷基硫酸钠混合过筛(筛网孔径180μm)，得混合物1；

2、将混合物1进行气流粉碎，然后于三分之一处方量的乳糖一水合物混合过筛(筛网孔径250μm)，得到混合物2；

3、将混合物2、剩余处方量的乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合过筛(筛网孔径250μm)，得到混合物3；

4、将混合物3与硬脂富马酸钠混合均匀，粉末直接压片、包衣。

试验例1：溶出度

试验方法：USP桨法、900mL pH4.5醋酸盐缓冲液+0.2％的十二烷基硫酸钠，75转/分。

下表1中给出了以所公布的片剂总含量计的释放出的活性物质量：

表1：体外释放

	10分钟	15分钟	30分钟	45分钟
					实施例1	87.1	92.5	96.0	96.6
实施例2	83.6	94.9	98.5	99.0
					实施例3	85.6	94.0	98.4	100.2

结果：实施例2和实施例3制得的片剂在体外释放的溶出度比实施例1制得的片剂在体外释放的溶出度有一定的提高。

试验例2：原料药损失率

下表2中给出了利伐沙班单独微粉化(实施例1)和利伐沙班与黏合剂和表面活性剂一起微粉化(实施例3)后，计算得到的原料药损失率：

表2：原料药损失率

	实施例1	实施例3
			收率	65.3％	95.0％
损失率	34.7％	5.0％

结果：利伐沙班单独微粉化(实施例1)和利伐沙班与黏合剂和表面活性剂一起微粉化(实施例3)相比，原料药损失率降低了接近30％，显著降低了生产成本。

Claims (34)

1.一种利伐沙班片剂的制备方法，包括：

a)将利伐沙班、黏合剂和表面活性剂混合过筛，得到混合物1；

b)将混合物1进行气流粉碎，然后与部分稀释剂混合过筛，得到混合物2；

c)将混合物2、剩余稀释剂和处方中除润滑剂的其他辅料混合过筛，得到混合物3；

d)将混合物3与润滑剂混合均匀，粉末直接压片；

所述黏合剂选自共聚维酮；

所述步骤a中的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠。

2.权利要求1所述的制备方法，所述步骤b中的稀释剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、无水乳糖、一水合乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、三硅酸镁、木糖醇、糊精、硫酸钙、碳酸氢钙、碳酸钙、磷酸钙、麦芽糖、葡萄糖中的一种或几种。

3.权利要求2所述的制备方法，所述步骤b中的稀释剂选自一水合乳糖。

4.权利要求1所述的制备方法，所述步骤c中的其他辅料包括填充剂、崩解剂，所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、磷酸二钙、磷酸三钙或麦芽糖中的一种或几种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、部分水解淀粉、土豆淀粉羟乙酸钠、玉米淀粉或小麦淀粉中的一种或几种。

5.权利要求4所述的制备方法，所述步骤c中的其他辅料包括填充剂、崩解剂，所述填充剂选自微晶纤维素；所述崩解剂交联羧甲基纤维素钠。

6.权利要求1所述的制备方法，所述步骤d中的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、高分子量脂肪醇、淀粉、氧化镁、碳酸镁、硅酸钙、月桂醇硫酸镁、滑石粉或二氧化硅中的一种或几种。

7.权利要求6所述的制备方法，所述步骤d中的润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠。

8.权利要求1所述的制备方法，所述步骤b中部分稀释剂的量选自稀释剂总量的10％-60％w/w。

9.权利要求8所述的制备方法，所述步骤b中部分稀释剂的量选自稀释剂总量的30％～40％w/w。

10.权利要求1所述的制备方法，所述混合物1经气流粉碎后以微粉化形式使用，其中D₅₀≤10μm。

11.权利要求10所述的制备方法，所述混合物1经气流粉碎后以微粉化形式使用，其中D₅₀≤5μm。

12.权利要求11所述的制备方法，所述混合物1经气流粉碎后以微粉化形式使用，其中D₅₀≤3μm。

13.权利要求10-12中任一项所述的制备方法，所述混合物1经气流粉碎后以微粉化形式使用，其中

D₉₀≤20μm。

14.权利要求10-12中任一项所述的制备方法，所述混合物1经气流粉碎后以微粉化形式使用，其中

D₉₀≤15μm。

15.权利要求10-12中任一项所述的制备方法，所述混合物1经气流粉碎后以微粉化形式使用，其中

D₉₀≤10μm。

16.权利要求1所述的制备方法，步骤a、b、c中混合过筛的筛网孔径选自100μm、150μm、180μm、250μm、425μm。

17.权利要求16所述的制备方法，步骤a、b、c中混合过筛的筛网孔径选自180μm或250μm。

18.权利要求1所述的制备方法，进一步包括包衣步骤，所述包衣液由下列辅料按重量比例制成：胃溶型薄膜包衣预混剂1份，纯化水7份。

19.权利要求18所述的制备方法，所述胃溶型薄膜包衣预混剂可由下列辅料按重量比例制成：羟丙基甲基纤维素50～80份，聚乙二醇15～25份，二氧化钛15～25份，氧化铁红1～2份。

20.一种降低利伐沙班微粉化过程中原料药损失率的方法，包括：将利伐沙班、黏合剂和表面活性剂混合过筛，然后进行气流粉碎，得到微粉化的利伐沙班组合物；所述黏合剂选自共聚维酮；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠。

21.权利要求20所述的降低利伐沙班微粉化过程中原料药损失率的方法，所述利伐沙班、黏合剂和表面活性剂混合物经气流粉碎后以微粉化形式使用，其中D₅₀≤10μm。

22.权利要求21所述的降低利伐沙班微粉化过程中原料药损失率的方法，所述利伐沙班、黏合剂和表面活性剂混合物经气流粉碎后以微粉化形式使用，其中D₅₀≤5μm。

23.权利要求22所述的降低利伐沙班微粉化过程中原料药损失率的方法，所述利伐沙班、黏合剂和表面活性剂混合物经气流粉碎后以微粉化形式使用，其中D₅₀≤3μm。

24.权利要求21-23中任一项所述的降低利伐沙班微粉化过程中原料药损失率的方法，所述利伐沙班、黏合剂和表面活性剂混合物经气流粉碎后以微粉化形式使用，其中D₉₀≤20μm。

25.权利要求21-23中任一项所述的降低利伐沙班微粉化过程中原料药损失率的方法，所述利伐沙班、黏合剂和表面活性剂混合物经气流粉碎后以微粉化形式使用，其中D₉₀≤15μm。

26.权利要求21-23中任一项所述的降低利伐沙班微粉化过程中原料药损失率的方法，所述利伐沙班、黏合剂和表面活性剂混合物经气流粉碎后以微粉化形式使用，其中D₉₀≤10μm。

27.权利要求20所述的降低利伐沙班微粉化过程中原料药损失率的方法，所述混合过筛的筛网孔径选自100μm、150μm、180μm、250μm、425μm。

28.权利要求27所述的降低利伐沙班微粉化过程中原料药损失率的方法，所述混合过筛的筛网孔径选自180μm或250μm。

29.权利要求1或20所述的制备方法，所述黏合剂的重量与利伐沙班的重量之比选自1～20:10。

30.权利要求29所述的制备方法，所述黏合剂的重量与利伐沙班的重量之比选自1～15:10。

31.权利要求30所述的制备方法，所述黏合剂的重量与利伐沙班的重量之比选自2～10:10。

32.权利要求1或20所述的制备方法，所述表面活性剂的重量与利伐沙班的重量之比选自0.1～2:10。

33.权利要求32所述的制备方法，所述表面活性剂的重量与利伐沙班的重量之比选自0.2～1.2:10。

34.权利要求33所述的制备方法，所述表面活性剂的重量与利伐沙班的重量之比选自0.2～0.8:10。