CN104027316B - 一种格列美脲片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种格列美脲片剂及其制备方法，制备方法为：格列美脲溶解在氯仿中，加入表面活性剂，搅拌，得均一溶液；减压干燥，去除氯仿，得粘稠状溶液；加入微粉硅胶，充分搅拌，然后加入药学上可接受的辅料，混合均匀，压片而成。

Description

一种格列美脲片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种格列美脲片剂及其制备方法。

背景技术

格列美脲是德国赫斯特(Hoechest Marion Roussel)公司开发的新一代磺酰脲类药物，是这一代中第一个上市的药物。格列美脲是一种新型口服降糖药物，适用于饮食节制和体育锻炼都难以控制的非胰岛素依赖型糖尿病。结构式如下：

格列美脲为难溶性药物，在氯仿中溶解，在甲醇和乙醇中极微溶解，据《日本医療用医藥品品質情報集》报道其在水、pH 1.2盐酸、pH 4.0 乙酸盐缓冲液、pH 6.8 磷酸盐缓冲液和pH 7.8 磷酸盐缓冲液中的溶解度（37℃）分别为2.7×l0-4、7.0×10-6、9.4×10-6、1.0×10-3 和7.1×10-3mg/ml，是一种疏水性及难溶性物质。因此，格列美脲的体内吸收速度和吸收程度受药物溶出速率的限制，药物体外溶出速度太慢将导致药物在体内的吸收不完全，从而影响药物疗效。

国外原研药物设计药物15 分钟溶出达到85%，从而使药物发挥预期的最佳临床疗效。目前国内上市的格列美脲片普遍执行国家药品标准WS1-（X-045）-2004Z，该标准中溶出度的检查采用0.02% 三羟甲基氨基甲烷溶液为溶出介质，该溶出介质pH 为9.0，这是一种相对宽松的溶出条件，药物在该溶出介质中溶解度大。但是该介质无法模拟人体胃肠道环境，这种条件下的药物溶出速率即使3 分钟达到95% 也无法反映药物的体内释放。

美国药典采用pH7.8 磷酸盐缓冲液为溶出度介质，该介质能适当模拟人体胃肠道环境，当溶出介质采用pH7.8 磷酸盐缓冲液时，在这种相对严格的较低pH 值条件下测定溶出度，国产上市格列美脲片普遍溶出率较低。

进一步的，考虑到格列美脲的主要吸收部位在小肠，如果采用pH6.8 磷酸盐缓冲液作为溶出介质，将更恰当的模拟人体肠道环境。《日本医療用医藥品品質情報集》项下格列美脲片在采用pH6.8 磷酸盐缓冲液中10min溶出约50%。因此，在选择溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的情况下，通过比较溶出率，可以客观地区分出格列美脲制剂质量的优劣。

专利CN 100342852C公开了一种格列美脲分散片，解决了普通片剂水溶性差、溶出度低的问题。分散片3分钟内完全崩解，15分钟累计溶出度为45%以上；专利CN 1202816C提供了一种格列美脲滴丸，但45min溶出度仅90%，并未完全溶出。上述专利溶出介质中均添加了0.02%三羟甲基氨基甲烷，未能充分模拟体内环境。

CN 102755301 A公开了一种格列美脲片，采用干法制粒，将原料和甘露醇研磨，格列美脲与甘露醇共研磨粉碎至平均粒度为10 ～ 90μm，然后干法制粒，压片；CN 102379855A公开了一种格列美脲分散片及其制备方法，该分散片是先将药物格列美脲经过微粉化处理，使其粒径控制在10μm 以下，再加入辅料制备而成。格列美脲的粒径D50 小于3μm，D90小于10μm。上述专利均采用了微粉技术，但粉碎药物粉尘大，不利于劳动保护，并且微粉后药物容易聚集，影响药物的溶出。

CN 102600106 A是，将格列美脲与所述的表面活性剂的混合物溶于有机溶剂中，制备初混悬液，采用高压匀质法或乳化扩散法，得平均粒径为300±60nm 的混悬液；将纳米混悬液冷冻干燥过筛后，填充于胶囊壳中。纳米粒胶囊用0.3%SDS 的磷酸盐缓冲液（pH7.4）为溶出介质，采用《中国药典》（2010 年版）的转篮法进行体外溶出度测定。从测定结果看，尽管溶出度测定时，加入表面活性剂，但10min仅溶出30%左右；工艺复杂，冻干后粉碎，极易吸潮，难以充填，产业化困难。

发明内容

本发明拟提供一种工艺简单，在pH6.8磷酸盐缓冲液溶出迅速的格列美脲片剂。

现有技术中大多将原料微粉化处理，以增加比表面积，但不论采用那种粉碎方式，粉碎后粒度仍较大，并且微粉后药物在制粒、压片和贮存过程易聚集，导致药物溶出度下降；制备纳米混悬液，工艺复杂，粒径在300nm左右，溶出改善有限。

发明人考虑到微乳的粒径在100nm以下，作为难溶性药物的给药形式，可以大大提高药物溶出度，但微乳制剂的常见剂型为软胶囊或口服液，如果制备片剂，因含有油相，故压片过程难以操作，这也限制了在片剂中的应用。

发明人进一步考虑，如去除油相、溶剂、助溶剂等，将药物与表面活性剂溶解在溶剂中，再干燥除去溶剂，则药物充分分散在表面活性剂溶液中，然后用微粉硅胶吸附该溶液，微粉硅胶作为固定相，因其对药物、表面活性剂不溶，故药物仍分散在表面活性剂中，微观上，药物仍以分子状态存在于片剂中。在溶出测定过程中，药物接触水后，在表面活性剂的作用下，迅速分散在溶出介质中，呈微乳状液体，服用后被迅速吸收。

格列美脲在氯仿中有一定溶解度，发明人将其溶解在氯仿中，加入与氯仿互溶的表面活性剂，搅拌成均一溶液，减压干燥，挥尽氯仿，将原料以分子状态分散在表面活性剂中，加入微粉硅胶，吸附该溶液，然后与药学上可接受的辅料混合均匀，压片。

本发明中，发明人创造性的利用固体分散技术制备不含油相的可自微乳化片剂，药物充分分散在表面活性剂中，得到了意想不到的效果。

本发明，制备了一种格列美脲自微乳化的片剂，遇到水后，片剂崩解，分散成微乳状溶液，药物分散后粒径在30nm左右，溶出迅速。

具体而言，本发明是通过如下方法实现的。

所述的格列美脲片剂及其制备方法，由如下方法制备：

（1）格列美脲溶解在氯仿中，加入表面活性剂，搅拌，得均一溶液；

（2）减压干燥，去除氯仿，得粘稠状溶液；

（3）加入微粉硅胶，充分搅拌，然后加入药学上可接受的辅料，混合均匀，压片而成。

所述的片剂及其制备方法，表面活性剂为吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆中的一种或几种，优选的是聚氧乙烯蓖麻油。

所述的片剂及其制备方法，格列美脲和表面活性剂的重量比为1:5-20，优选的重量比为1:8-15，最优选的重量比为1:10。

所述的片剂及其制备方法，表面活性剂与微粉硅胶的重量比为1:3-20，优选的重量比为1:8-12，最优选的重量比为1:10。

所述的片剂及其制备方法，药剂学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂。

所述的片剂及其制备方法，填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种，优选的是微晶纤维素。

所述的片剂及其制备方法，崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选的是羧甲基淀粉钠。

所述的片剂及其制备方法，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种，优选的是硬脂酸镁。

与现有技术相比，本发明有如下优势：

（1）药物的粒径更小，溶出更迅速；

（2）药物生产和贮存过程不聚集；

（3）制备工艺简单，适合工业化生产。

具体实施例

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

格列美脲 1g

聚氧乙烯蓖麻油 5g

氯仿 100ml

微粉硅胶 100g

乳糖 50g

交联聚维酮 5g

硬脂酸镁 1g

制备工艺

（1）格列美脲溶解在氯仿中，加入聚氧乙烯蓖麻油，搅拌，得均一溶液；

（2）减压干燥，去除氯仿，得粘稠状溶液；

（3）加入微粉硅胶，充分搅拌，然后与乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片而成。

实施例2

格列美脲 1g

泊洛沙姆 20g

氯仿 100ml

微粉硅胶 60g

微晶纤维素 50g

羧甲基淀粉钠 10g

微粉硅胶 2g

制备工艺

（1）格列美脲溶解在氯仿中，加入泊洛沙姆，搅拌，得均一溶液；

（2）减压干燥，去除氯仿，得粘稠状溶液；

（3）加入微粉硅胶，充分搅拌，然后与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶混合均匀，压片而成。

实施例3

格列美脲 1g

聚氧乙烯蓖麻油 10g

氯仿 100ml

微粉硅胶 100g

微晶纤维素 50g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 1g

制备工艺

（1）格列美脲溶解在氯仿中，加入聚氧乙烯蓖麻油，搅拌，得均一溶液；

（2）减压干燥，去除氯仿，得粘稠状溶液；

（3）加入微粉硅胶，充分搅拌，然后与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压片而成。

对比实施例1

格列美脲 1g

聚氧乙烯蓖麻油 5g

微粉硅胶 15g

微晶纤维素 50g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 1g

制备工艺

格列美脲过100目筛，处方量称取聚氧乙烯蓖麻油、微粉硅胶，充分搅拌，然后与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压片而成。

对比实施例2

格列美脲 1g

聚氧乙烯蓖麻油 5g

氯仿 100ml

硅藻土 15g

微晶纤维素 50g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 1g

制备工艺

（1）格列美脲溶解在氯仿中，加入聚氧乙烯蓖麻油，搅拌，得均一溶液；

（2）减压干燥，去除氯仿，得粘稠状溶液；

（3）加入硅藻土，充分搅拌，然后与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压片而成。

对比实施例3

格列美脲 1g

微粉硅胶 15g

微晶纤维素 50g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 1g

制备工艺

格列美脲超微粉碎，D90<10μm，加入微粉硅胶，充分搅拌，然后与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压片而成。

对比实施例4

格列美脲 1g

氯仿 20ml

微粉硅胶 50g

微晶纤维素 50g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 1g

制备工艺

格列美脲溶解在氯仿中，加入微粉硅胶，充分搅拌，干燥去除氯仿，然后与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压片而成。

验证实施例

溶出条件：按中国药典2010 版二部收载的溶出度试验第二法（桨板法），桨转速每分钟50 转，以pH6.8 的磷酸盐缓冲液500ml为溶出介质进行溶剂试验。溶出时间：10min。

色谱条件：C18 色谱柱，4.6×250mm，5μm。0.1% 的磷酸氢二钠溶液- 乙腈（50 ∶50）为流动相；检测波长为228nm。

表 实施例溶出度测定结果

实施例	0天溶出度（%）	40℃，75%RH加速6个月
			实施例1	95.2	95.6
实施例2	96.4	95.8
			实施例3	98.5	99.4
对比实施例1	35.1	33.1
			对比实施例2	压片，粘冲，未测定	-----------
对比实施例3	52.6	50.9
			对比实施例4	32.8	33.5

从表中看出，实施例1-3，溶出迅速，10min基本完全溶出；对比实施例1未制备微乳体系，仅是混合，溶出差；对比实施例2，未用硅胶吸附，压片粘冲；对比实施例3，原料采用微粉技术，溶出有改善，但仍仅溶出50%；对比实施例4，不加表面活性剂，原料仅分散在溶剂中，然后用微粉硅胶吸附，但在干燥去除溶剂的时，原料结晶析出，粒度达，故溶出差。

实施例结果，进一步验证了本发明的优越性，即将固体分散与微乳化技术创造性结合与现有技术相比，在pH6.8 的磷酸盐缓冲液溶出度大幅提高，得到了意想不到的效果。

Claims (13)

1.一种格列美脲片剂，其特征在于由如下方法制备：

（1）格列美脲溶解在氯仿中，加入表面活性剂，搅拌，得均一溶液；

（2）减压干燥，去除氯仿，得粘稠状溶液；

（3）加入微粉硅胶，充分搅拌，然后加入药学上可接受的辅料，混合均匀，压片而成；

所述格列美脲和表面活性剂的重量比为1:5-20；所述表面活性剂与微粉硅胶的重量比为1:3-20；表面活性剂为吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆中的一种或几种。

2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油。

3.如权利要求1所述的片剂，其特征在于格列美脲和表面活性剂的重量比为1:8-15。

4.如权利要求1所述的片剂，其特征在于格列美脲和表面活性剂的重量比为1:10。

5.如权利要求1所述的片剂，其特征在于表面活性剂与微粉硅胶的重量比为1:8-12。

6.如权利要求1所述的片剂，其特征在于表面活性剂与微粉硅胶的重量比为1:10。

7.如权利要求1所述的片剂，其特征在于药剂学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂。

8.如权利要求7所述的片剂，其特征在于填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种。

9.如权利要求7所述的片剂，其特征在于填充剂为微晶纤维素。

10.如权利要求7所述的片剂，其特征在于崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

11.如权利要求7所述的片剂，其特征在于崩解剂为羧甲基淀粉钠。

12.如权利要求7所述的片剂，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。

13.如权利要求7所述的片剂，其特征在于润滑剂是硬脂酸镁。