CN102846544A - 一种难溶药物的自微乳组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种不含油相的难溶药物的自微乳组合物，该组合物包括活性药物、溶剂和表面活性剂，经固体吸附剂吸附可进一步得到固体自微乳组合物。本发明的自微乳组合物可以保持较高的体外溶出速率和体内生物利用度。

Description

一种难溶药物的自微乳组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种难溶药物的自微乳组合物。

背景技术

基于生物药剂学分类系统，原料药根据其溶解度和通透性的差异可分为四大类。低溶解度、高通透性的药物属于生物药剂学分类的第II类，其吸收限速步骤是药物的低溶出速率。剂型对于这类药物在胃肠道中的吸收起着决定性作用，传统片剂很难提高这类药物的生物利用度，适当的剂型是该类药物产品成功开发的关键。(吕袆凡等，难溶性药物给药策略的研究，世界临床药物，2009，30(1)：41-45)

微乳(Micro Emulsion，ME)，也称为纳米乳(Nanoemulsion)，是介于普通乳剂和胶束溶液之间的一种稳定的胶体分散系统。微乳的液滴粒径介于10-100nm之间，能够增加药物的溶解度，促进药物在胃肠道吸收。

自微乳制剂，也称自微乳化释药系统(SMEDDS)。口服给药后，自微乳制剂在胃肠道中遇到胃液，在胃肠的蠕动下自微乳化，形成O/W型载药微乳，其粒径大小与组成相同的微乳一致，进而提高药物的生物利用度。自微乳制剂典型地包括油相、表面活性剂、助表面活性剂和药物。与微乳相比，SMEDDS稳定性提高，可以满足长期保存的要求，同时其也可以直接装入软胶囊或者硬胶囊等传统给药系统中。

CN101091696A利用油相、表面活性剂、助表面活性剂等辅料制备了一种冬凌草甲素自微乳制剂。CN101130059A利用无水乙醇、丙二醇、司盘-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、中链脂肪酸甘油三酯等辅料制备了环孢素A的自微乳化软胶囊。CN101019833A利用油相、表面活性剂、助表面活性剂制备了葛根素、蜂胶、苦参素等的非水微乳。CN100536921C公开了黄芩苷、甘草酸和水飞蓟素等的自乳化给药系统，辅料包括油相、表面活性剂、助表面活性剂、阳离子表面活性剂和高分子聚合物。CN101596177A(2009.12.9)公开了一种辅酶Q10自乳化组合物，辅料包括磷脂、表面活性剂、助溶剂和中链脂肪酸甘油三酯等。于爱华等利用油相(花生油、蓖麻油、油酸乙酯、液状石蜡)和表面活性剂、助表面活性剂先将葛根素制备成自微乳，再用固体辅料吸附(葛根素固体自微乳的研制，中药材，2006，29(8)834-838)。

值得注意的是，上述的自微乳制剂均添加了油相，这使得现有的自微乳制剂具有如下缺点：1)油相对自微乳的粒径影响较大，对某些药物的测定有干扰；2)许多油相(如蓖麻油、橄榄油、玉米油等)容易被氧化或有刺激性，这使得油相的选择受限；3)添加油相的自微乳制剂对储存温度、湿度及密闭性的要求较高；4)液体形式的油相、表面活性剂等很容易溶解胶囊壳中的组分(如明胶、色素、避光剂等添加剂)，导致杂质增多。

因此，现有的自微乳制剂在处方角度存在许多难以解决的问题，开发不含油相的新型自微乳制剂，是需要本领域技术人员着力解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种难溶药物的自微乳组合物，含有难溶药物、溶剂和表面活性剂，不含油相。

其中的难溶药物是生物药剂学分类的第II类，优选西罗莫司、他克莫司、环孢素A、水飞蓟素、辅酶Q10。所述的难溶药物的用量为组合物重量的0.2-25％，优选0.5-5％，更优选1-2.5％。

其中的溶剂选自碳酸丙烯酯、丙二醇、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇(200、300、400或600)、氮酮、甘油，其可以单独使用，也可以联合使用，其用量为组合物重量的4-75％，优选13-70％，更优选15-45％。

其中的表面活性剂是非离子型表面活性剂或两性离子型表面活性剂，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油(如，Cremophor RH 40或60)、聚氧乙烯蓖麻油(即Cremophor EL)、聚乙二醇硬脂酸酯15(即Solutol HS 15)、吐温80(即Tween80)、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯(即Labrasol)、椰子油氨丙基甜菜碱或卵磷脂中的一种或几种，更优选聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚乙二醇硬脂酸酯15或吐温80。所述的表面活性剂的用量为组合物重量的0.8-70％，优选15-55％，更优选20-35％。

本发明的自微乳组合物的制备方法如下：

1)将难溶药物溶解在溶剂中；

2)加入表面活性剂，搅拌均匀，得本发明的自微乳组合物。

本发明的上述自微乳组合物在接触水性介质之前为均匀的溶液，与水或胃、肠液接触后，便形成热力学稳定的微乳，粒径为10-100nm。

本发明的上述自微乳组合物还可以进一步制备成固体自微乳组合物：用吸附剂吸附上述自微乳组合物，形成固体粉末或颗粒。其中的固体吸附剂选自交联聚维酮、微晶纤维素、甘露醇、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、糊精、麦芽糖、右旋糖苷、淀粉、乳糖、金属硅酸盐或金属碳酸盐，优选交联聚维酮、微晶纤维素。所述的固体吸附剂的用量为组合物重量的30-70％，优选33-67％，更优选38-40％。

另外，为了提高本发明自微乳组合物的稳定性、可压性和填充性等，还可以添加稳定剂(如柠檬酸)、助流剂(如硬脂酸镁)和填充剂(如直压乳糖)等辅料。

本发明的自微乳组合物突破了传统上的微乳制剂必须加入油相的认识，成功地开发出不含油相的难溶药物的自微乳组合物。实验表明，与普罗可复胶囊、利加隆胶囊等市售制剂相比，本发明的自微乳组合物分散性质更好，体外溶出速率更快、生物利用度更高。

本发明的自微乳组合物通过在胃肠道中自发形成微乳，而促进难溶药物的溶出和溶解，进而可以提高其生物利用度。

按照本领域的常规技术，本发明的自微乳组合物可以制成口服液等剂型之外，还可以制成片剂、胶囊、颗粒剂等各种适宜的制剂形式，避免液体制剂携带不便等缺点。

附图说明

图1：他克莫司溶出度比较(

实施例7，实施例1，

普乐可复)

图2：辅酶Q10溶出度比较(

实施例6，实施例10，

原料粉)

图3：水飞蓟素溶出度比较(

实施例4，

实施例9，

利加隆)

图4：他克莫司血药浓度曲线对比图(实施例8，

实施例1，

普乐可复)

图5：水飞蓟素血药浓度曲线对比图(

实施例9，

实施例4，

利加隆)

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述，但不应被解释为对本发明的任何限制。

实施例1他克莫司自微乳组合物的组方及制备方法

成分	重量％
		他克莫司	0.5％
碳酸丙烯酯(溶剂)	55.5％
		丙二醇(溶剂)	14％
Cremophor RH 40(表面活性剂)	30％

将药物溶解在碳酸丙烯酯中，再加入丙二醇，最后加入Cremophor RH 40，磁力搅拌或机械搅拌均匀，即得他克莫司自微乳组合物。

实施例2他克莫司自微乳组合物的组方及制备方法

成分	重量％
		他克莫司	1％
二乙二醇单乙醚(溶剂)	28％
		柠檬酸(稳定剂)	1％
聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯(表活)	70％

将药物溶解在二乙二醇单乙醚中，加入柠檬酸，最后加入Labrasol，磁力搅拌或机械搅拌均匀，即得他克莫司自微乳组合物。

实施例3西罗莫司自微乳组合物的组方及制备方法

成分	重量％
		西罗莫司	0.5％
二乙二醇单乙醚(溶剂)	44.5％
		Cremophor EL 35(表活)	55％

将药物溶解在二乙二醇单乙醚中，再加入Cremophor EL 35，磁力搅拌或机械搅拌均匀，即得西罗莫司自微乳组合物。

实施例4水飞蓟素自微乳组合物的组方及制备方法

成分	重量％
		水飞蓟素	25％
碳酸丙烯酯(溶剂)	40％
		solutol HS 15(表活)	35％

将药物溶解在碳酸丙烯酯中，再加入Solutol HS 15，磁力搅拌或机械搅拌均匀，即得水飞蓟素自微乳组合物。

实施例5环孢素A自微乳组合物的组方及制备方法

成分	重量％
		环孢素A	5％
碳酸丙烯酯(溶剂)	60％
		丙二醇(溶剂)	15％
Cremophor RH 40(表活)	20％

将药物溶解在碳酸丙烯酯中，再加入丙二醇，最后加入RH 40，磁力搅拌或机械搅拌均匀，即得环孢素A自微乳组合物。

实施例6辅酶Q10自微乳组合物的组方及制备方法

成分	重量％
		辅酶Q10	5％
聚乙二醇400(溶剂)	30％
		丙二醇(溶剂)	15％
Tween 80(表活)	50％

将药物溶解在聚乙二醇400中，再加入丙二醇，最后加入Tween 80，磁力搅拌或机械搅拌均匀，即得辅酶Q10自微乳组合物。

实施例7他克莫司固体自微乳组合物的组方及制备方法

将药物溶解在碳酸丙烯酯中，再加入丙二醇，最后加入Cremophor RH 40，磁力搅拌或机械搅拌均匀，所得溶液用交联聚维酮吸附，过三十目筛制粒，与直压乳糖混合，制成流动性较好的固体颗粒，即他克莫司固体自微乳组合物。

实施例8西罗莫司固体自微乳组合物的组方及制备方法

将药物溶解在聚乙二醇400中，再加入Cremophor EL 35，磁力搅拌或机械搅拌均匀，所得溶液用微晶纤维素吸附，过三十目筛制粒，与直压乳糖混合，制成流动性较好的固体颗粒，即西罗莫司固体自微乳组合物。

实施例9水飞蓟素固体自微乳组合物的组方及制备方法

将药物溶解在碳酸丙烯酯中，加入solutol HS 15，磁力搅拌或机械搅拌均匀，所得溶液用甘露醇吸附，过三十目筛制粒，与阿拉伯胶、糊精混合，最后加入硬脂酸镁，制成流动性较好的固体颗粒，即水飞蓟素固体自微乳组合物。

实施例10辅酶Q10固体自微乳组合物的组方及制备方法

将药物溶解在丙二醇和聚乙二醇400的混合液中，加入Tween 80，磁力搅拌或机械搅拌均匀，所得溶液用羟丙甲基纤维素、麦芽糖、微粉硅胶吸附，过三十目筛制粒，最后加入硬脂酸镁成流动性较好的固体颗粒，即辅酶Q10固体自微乳组合物。

实施例1-6制得的难溶药物的自微乳组合物，可以利用常规手段，进一步制成口服液、软胶囊或硬胶囊等制剂。

实施例7-10制得的难溶药物的固体自微乳组合物，可以利用常规手段，进一步制成片剂、胶囊或颗粒剂等固体药物制剂。

实验例1粒径测定

将实施例1～6中的自微乳组合物用蒸馏水稀释(100～400倍)后用动态光散射仪(90PLUS，BROOKHAVEN公司)测定粒径，结果如下：

实验例2溶出实验

溶出条件如下：

ZRS-8G智能溶出仪：天津大学无线电厂。

溶出介质：蒸馏水，100ml。

搅拌：桨法，100rpm。

温度：37±0.5℃。

取样方法：每次取样2ml，补充溶出介质2ml。

样品处理及检测：2ml样品过0.45μm PVDF膜，用HPLC测定含量。

(1)将根据实施例1制备的他克莫司液体自微乳硬胶囊(1mg/粒)、根据实施例7制备的他克莫司固体自微乳硬胶囊(1mg/粒)与普罗可复固体分散体胶囊(1mg/粒，安斯泰来公司)进行溶出度比较实验，结果见附图1。

(2)将根据实施例6制备的辅酶Q10液体自微乳软胶囊(5mg)、根据实施例10制备的辅酶Q10固体自微乳片剂(5mg)与辅酶Q10原粉(5mg，华北制药)进行溶出度比较实验，结果见附图2。

(3)将根据实施例4制备的水飞蓟素液体自微乳软胶囊(140mg)、实施例9制备的水飞蓟素固体自微乳片剂(140mg)与利加隆胶囊(德国马博士大药厂)进行溶出度比较实验，结果见附图3。

上述溶出实验表明，本发明的难溶药物自微乳组合物的溶出速率显著高于参比制剂，药物溶出度达到80％以上所用的时间，本发明均低于30分钟，而参比制剂至少需要1小时。与药物原粉相比，本发明的自微乳组合物制剂的溶出优势则更大。

实验例3口服生物利用度试验

(1)取健康杂种犬6只，随机分三组，每组2只，分别单剂量口服根据实施例1制备的他克莫司自微乳胶囊、根据实施例7制备的他克莫司固体自微乳硬胶囊以及普乐可复胶囊(他克莫司固体分散体)，剂量均为0.5mg/kg。分别在0min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h和48h时取股静脉血2ml，置于肝素化离心管中。取全血适量加入沉淀剂后离心10min(12000rpm)，取上清液，液质检测。中间经2周洗脱，三组间进行交叉试验，处理方法同前。结果显示(n＝6)，本发明的自微乳组合物的生物利用度明显高于普乐可复胶囊(图4)。

(2)将6只雄性家犬随机分为三组，每组2只，分别单剂量灌胃给予实例4水飞蓟素自微乳、实例9水飞蓟素固化自微乳片剂和利加隆水飞蓟素胶囊，剂量均为50mg/kg。分别于0min、15min、30min、60min、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h和12h时取股静脉取血2mL，置于肝素化离心管中，离心5min(3000rpm)，分离得到血浆，置4℃冰箱保存待测。经过一周洗净期后，三组交叉给药，处理方法同前。血样用高压液相色谱法测定血药浓度(n＝6)。结果表明，本发明自微乳组合物的生物利用度高于上市制剂(图5)。

Claims (10)

1.一种难溶药物的自微乳组合物，含有难溶药物、溶剂和表面活性剂，不含油相。

2.根据权利要求1所述的自微乳组合物，还含有固体吸附剂，为固体自微乳组合物。

3.根据权利要求1或2所述的自微乳组合物，其中的难溶药物为生物药剂学第II类难溶药物。

4.根据权利要求1或2所述的自微乳组合物，其中的难溶药物选自西罗莫司、他克莫司、环孢素A、水飞蓟素或辅酶Q10。

5.根据权利要求1或2所述的自微乳组合物，其中的溶剂选自碳酸丙烯酯、丙二醇、异丙醇、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇、氮酮、甘油之一或其混合物。

6.根据权利要求1或2所述的自微乳组合物，其中的溶剂为碳酸丙烯酯。

7.根据权利要求1或2所述的自微乳组合物，其中的表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯15、吐温80、椰子油氨丙基甜菜碱、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、卵磷脂之一或其混合物，其用量为所述组合物重量的0.8-70％，优选15-55％，更优选20-35％。

8.根据权利要求1或2所述的自微乳组合物，其中的难溶药物的用量为所述组合物重量的0.2-25％，优选0.5-5％，更优选1-2.5％。

9.根据权利要求1或2所述的自微乳组合物，其中的溶剂的用量为所述组合物重量的4-75％，优选13-70％，更优选15-45％。

10.根据权利要求2所述的自微乳组合物，其中的固体吸附剂选自交联聚维酮、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、微粉硅胶、右旋糖苷、阿拉伯胶、糊精、麦芽糖、金属硅酸盐、金属碳酸盐之一或其混合物，其用量为所述组合物重量的30-70％，优选38-40％。

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