CN102389405A - 雷公藤红素口服自微乳化分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种雷公藤红素口服自微乳化分散片及其制备方法，其特征是将自微乳技术和分散片技术相结合，实现了难溶性药物的增溶和固化。所述的雷公藤红素自微乳化分散片口服后能够迅速崩解、分散并自发乳化形成粒径在10-100nm之间的微小乳滴，从而显著提高了雷公藤红素的溶解度和溶出度。本发明将质量分数为1-15％的雷公藤红素，5-50％的油相，20-70％的乳化剂与0-50％的助乳化剂混合制备成自微乳化浓缩液，加入适宜的固体吸附材料后，并进一步与其他辅料混匀后制备成分散片。本发明制备得到的雷公藤红素自微乳化分散片，不仅有效改善了药物的溶出，还克服了液体自微乳化制剂在生产、储存及服用等方面的不足，制备工艺简单易行。

Description

雷公藤红素口服自微乳化分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种雷公藤红素自微乳化分散片及其制备方法。 

背景技术

雷公藤红素的英文名：Celastrol；化学式：C₂₉H₃₈O₄，分子式： 

雷公藤红素(南蛇藤醇，celastrol)是从传统中药雷公藤Tripterygium wilfordiiHook.f中提取分离得到的三萜类成分。雷公藤在临床上用于风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病，体外药理实验证实雷公藤红素具有抗炎、抑制肿瘤细胞增殖和诱导白血病细胞凋亡等作用。最近的研究证实雷公藤红素是通过抑制癌细胞的蛋白酶进而诱发癌细胞凋亡而发挥抗癌作用，动物体内实验表明：雷公藤红素可以显著地抑制裸鼠前列腺癌的生长，抑瘤率高达65％～93％，超过紫杉醇，但目前尚无雷公藤红素上市产品。根据雷公藤红素的理化性质，可选择合适的乳化剂，助乳化剂和油相来制备其自微乳化给药系统，从而改善其溶解度而达到提高其生物利用度的目的。 

自微乳化药物传递系统(self-micro-emulsifying drug delivery system，SMEDDS)是微乳形成的前体，是一种由药物、油相、乳化剂及助乳化剂组成的均一、透明溶液。这一系统的基本特征是在胃肠道蠕动下能自发形成水包油型微乳，从而依靠细小乳滴的巨大比表面积而显著改善水不溶性药物或水溶性小的药物在胃肠液中的溶出度，大大增加药物的口服生物利用度；同时可增加药物稳定性，避免了药物与胃肠道的直接接触，降低药物的刺激性；此外，自微乳具有透明，稳定，吸收完善，靶向释药等特点。 

发明内容

本发明的目的是提供一种雷公藤红素自微乳化分散片及其制备方法。 

本发明公开了一种雷公藤红素自微乳化制剂，该雷公藤红素自微乳化制剂口服后在体内能自发乳化形成粒径在10-100nm范围内的微小乳滴，提高了雷公藤红素的溶解度和溶出速度。 

同时本发明的雷公藤红素自微乳化制剂通过与适宜的固体辅料混合，实现固化，得到的雷公藤红素自微乳化分散片，改善了液体自微乳制剂在生产、储存及服用等方面的不足，且制备工艺简单易行。 

本发明是通过如下技术方案实现的。 

1.本发明将难溶性药物雷公藤红素制备成自微乳化浓缩液，其主要包括：雷公藤红素1-15％，油相5-50％，乳化剂20-70％，助乳化剂0-50％。乳化剂为非离子型表面活性剂，选自下列一种，或两种或两种以上的混合物：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯-15、油酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛基苯基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油 酯、泊洛沙姆188、吐温-80、液态卵磷脂、月桂酸蔗糖酯、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯。油相选自下列一种、或两种、或两种以上的混合物大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、玉米油、蓖麻油、辛酸/癸酸甘油三酯、甘油单油酸酯、油酸、橄榄油、麻油、花生油、杏仁油。助乳化剂选自下列一种、或两种、或两种以上的混合物：乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、异丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、二乙二醇单乙醚、碳酸丙二酯。本发明所述的自微乳化浓缩液的制备方法为：准确称量处方量的油相、乳化剂、助乳化剂，混合均匀后，得一澄清液，再加入处方量的雷公藤红素，室温下充分搅拌1h使其溶解完全，即得雷公藤红素自微乳化浓缩液。该自微乳化浓缩液可填充于软胶囊中供直接口服，也可分散在生理盐水或5％葡萄糖中供注射使用。 

2.自微乳化分散片的制备是将自微乳化浓缩液用固体吸附材料吸附后，添加其他稀释剂、内加部分的崩解剂等常规辅料制软材，24目或36目筛制粒，烘干，制得干颗粒，将干颗粒以24目或36目筛整粒，加入润滑剂和外加部分崩解剂，混合均匀压片；或者将吸附材料吸附后的粉末加入其他稀释剂和崩解剂等常规辅料混合均匀后直接压片，即得雷公藤红素自微乳化分散片。也可将颗粒直接填充于胶囊制备成胶囊剂，或将吸附物添加其它缓释材料制备成缓释制剂。 

3.所述的常规辅料包括吸收剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂。各组分的所占重量比：吸收剂10-50％、稀释剂10-60％、粘合剂0-20％、崩解剂5-25％、矫味剂0-10％和润滑剂0.5-5％。 

4.本发明自微乳化分散片吸附材料选自：磷酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁微粉硅胶、微晶纤维素、乳糖、氢氧化铝凝胶粉、天花粉、淮山药、浙贝高岭土、氯化钠、预胶化淀粉、膨润土、蔗糖粉、葡萄糖粉、甘露醇、山梨醇淀粉、环糊精、碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸钙、聚维酮、柠檬酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或几种。 

5.本发明自微乳化分散片中的稀释剂选自：微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、葡萄糖粉、蔗糖粉、山梨醇、氯化钠中的一种或者几种。 

6.本发明自微乳化分散片中的粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、各种浓度的乙醇溶液、水中的一种或者几种。 

7.本发明自微乳化分散片中的崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉中的一种或几种。 

8.本发明自微乳化分散片中的矫味剂选自：甜菊素、阿司帕坦、枸橼酸、食用香精、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一种或几种。 

9.本发明自微乳化分散片中的润滑剂选自：微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或几种。 

10.本发明的优点在于：本发明的雷公藤红素自微乳化分散片是一种新剂型，即具有普通片剂的生产设备简单，便于包装储存及运输携带等优点，又有口服液体制剂和颗粒剂的服用方便的长处，同时，本发明制备的分散片在分散介质中在可以迅速分散并自发乳化成粒径在10-100nm的微乳，以改善药物的溶解度和溶出度。 

具体实施方式

通过下面给出的本发明的实施例可以进一步了解本发明，但本发明并不受实施例的限制。 

实施例1 

雷公藤红素3g 

棕榈酸异丙酯20g 

聚乙二醇辛基苯基醚35g 

异丙醇8g 

微粉硅胶12g 

碳酸钙45g 

微晶纤维素101200g 

交联聚乙烯吡咯烷酮50g 

甜菊素3g 

硬脂酸镁3g 

共制成雷公藤红素分散片                    1000片 

制备工艺：准确称量处方量的油相、乳化剂、助乳化剂，混合均匀后，得一澄清液，再加入处方量的雷公藤红素，室温下充分搅拌1h使其溶解完全，即得雷公藤红素自微乳化浓缩液。然后加入吸附剂碳酸钙和微粉硅胶吸附混合物完全后，加入稀释剂MCC 101，内加处方量3/4的崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮，矫味剂甜菊糖，混合均匀。用5％聚乙烯吡咯烷酮做粘合剂24目筛制粒，烘干，制得干颗粒，24目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁和外加部分的崩解剂，混合均匀，压片，即得雷公藤红素自微乳化分散片。取所制的分散片6片置于250ml烧杯中，加入20±1℃100ml的水轻轻振摇，记录全部通过二号筛网的时间为72±3s，将所得混悬液过0.45μm微孔滤膜滤去不溶性固体辅料后，测定粒径为32±3nm。 

实施例2 

雷公藤红素5g 

油酸乙酯20g 

聚乙二醇辛基苯基醚42g 

聚乙二醇20010g 

微晶纤维素KG802100g 

乳糖30g 

微晶纤维素101180g 

交联羧甲基纤维素钠(内加)40g 

阿司帕坦4g 

低取代羟丙基纤维素(外加)10g 

硬质富马酸钠4g 

共制成雷公藤红素分散片            1000片 

制备工艺：准确称量处方量的油相、乳化剂、助乳化剂，混合均匀后，得一澄清液，再加入处方量的雷公藤红素，室温下充分搅拌1h使其溶解完全，即得雷公藤红素自微乳化浓缩液。然后加入吸附剂微晶纤维素KG802吸附混合物完全后，加入稀释剂微晶纤维素101和乳糖，崩解剂交联羧甲基纤维素钠，矫味剂甜菊糖，混合均匀。用2％羟丙甲基纤维素做粘合剂36目筛制粒，烘干，制得干颗粒，36目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁和外加崩解剂低取代羟丙基纤维素，混合均匀，压片，即得雷公藤红素自微乳化分散片。取所制的分散片6片置于250ml烧杯中，加入20±1℃100ml的水轻轻振摇，记录全部通过二号筛网的时间为85±4s，将所得混悬液过0.45μm微孔滤膜滤去不溶性固体辅料后，测定粒径为40±5nm。 

实施例3 

雷公藤红素4g 

大豆油18g 

辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯40g 

正丁醇13g 

微粉硅胶15g 

乳糖70g 

微晶纤维素302230g 

羟丙基纤维素30g 

低取代羟丙基纤维素70g 

甜菊素5g 

滑石粉5g 

共制成雷公藤红素分散片                1000片 

制备工艺：准确称量处方量的油相、乳化剂、助乳化剂，混合均匀后，得一澄清液，再加入处方量的雷公藤红素，室温下充分搅拌1h使其溶解完全，即得雷公藤红素自微乳化浓缩液。然后加入吸附剂微粉硅胶和乳糖吸附混合物完全后，加入稀释剂微晶纤维素302，粘合剂羟丙基纤维素，崩解剂低取代羟丙基纤维素，矫味剂甜菊糖，润滑剂滑石粉，混合均匀后直接压片，即得雷公藤红素自微乳化分散片。取所制的分散片6片置于250ml烧杯中，加入20±1℃100ml的水轻轻振摇，记录全部通过二号筛网的时间为93±5s，将所得混悬液过0.45μm微孔滤膜滤去不溶性固体辅料后，测定粒径为37±4nm。 

实施例4 

雷公藤红素6g 

橄榄油15g 

油酸聚乙二醇甘油酯38g 

二乙二醇单乙醚10g 

微粉硅胶10g 

碳酸钠80g 

微晶纤维素302170g 

部分预胶化淀70g 

羟丙基纤维素30g 

羧甲基淀粉钠70g 

食用香精8g 

硬质富马酸钠6g 

共制成雷公藤红素分散片                    1000片 

制备工艺：准确称量处方量的油相、乳化剂、助乳化剂，混合均匀后，得一澄清液，再加入处方量的雷公藤红素，室温下充分搅拌1h使其溶解完全，即得雷公藤红素自微乳化浓缩液。然后加入吸附剂微粉硅胶和碳酸钠吸附混合物完全后，加入稀释剂微晶纤维素302和部分预胶化淀粉，粘合剂羟丙基纤维素，崩解剂羧甲基淀粉钠，矫味剂食用香精，润滑剂硬脂富马酸钠，混合均匀后直接压片，即得雷公藤红素自微乳化分散片。取所制的分散片6片置于250ml烧杯中，加入20±1℃100ml的水轻轻振摇，记录全部通过二号筛网的时间为92±4s，将所得混悬液过0.45μm微孔滤膜滤去不溶性固体辅料后，测定粒径为39±5nm。 

Claims (10)

1.一种雷公藤红素口服自微乳化分散片，其特征在于：首先将难溶性药物雷公藤红素制备成自微乳化浓缩液，加入适宜的固体吸附材料后，与常规辅料混匀后制备软材，并进一步制备成分散片，并可使所制备的固体制剂中难溶性药物迅速溶出。分散时间小于3min，其中雷公藤红素自微乳化浓缩液包括雷公藤红素1-15％，油相5-50％，乳化剂20-70％，助乳化剂0-50％。

2.根据权利要求1所述的雷公藤红素自微乳化分散片，其特征在于：乳化剂为非离子型表面活性剂，选自下列一种、两种或两种以上的混合物：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯-15、油酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛基苯基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆188、吐温-80、液态卵磷脂、月桂酸蔗糖酯、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯；油相选自下列一种、两种或两种以上的混合物：大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、玉米油、蓖麻油、辛酸/癸酸甘油三酯、甘油单油酸酯、油酸、橄榄油、麻油、花生油、杏仁油；助乳化剂选自下列一种、两种或两种以上的混合物：乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、异丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、二乙二醇单乙醚、碳酸丙二酯。

3.根据权利要求1所述的雷公藤红素口服自微乳化分散片，其特征在于：所述的浓缩液在含水介质中可以进行自发乳化，形成粒径范围在10-100nm之间的微乳。

4.根据权利要求1所述的雷公藤红素自微乳化分散片，其特征在于：吸收剂选自磷酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、微粉硅胶、微晶纤维素、乳糖、氢氧化铝凝胶粉、天花粉、淮山药、浙贝高岭土、氯化钠、预胶化淀粉、膨润土、蔗糖粉、葡萄糖粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、环糊精、碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸钙、聚维酮、柠檬酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的雷公藤红素自微乳化分散片，其特征在于：稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、葡萄糖粉、蔗糖粉、山梨醇、氯化钠中的一种或者几种；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、各种浓度的乙醇溶液、水中的一种或者几种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉中的一种或几种，矫味剂选自甜菊素、阿司帕坦、枸橼酸、食用香精、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一种或几种，润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的雷公藤红素自微乳化分散片，其特征在于：各组分所占重量比为吸收剂10-50％、稀释剂10-60％、粘合剂0-20％、崩解剂5-25％、矫味剂0-10％和润滑剂0.5-5％。

7.根据权利要求1所述的雷公藤红素自微乳化分散片，其特征在于：所使用的自微乳化浓缩液用量与常规辅料重量之和的重量之比为0.05∶1至0.25∶1。

8.根据权利要求1所述的雷公藤红素自微乳化分散片的制备方法，其特征在于：准确称量处方量的油相、乳化剂、助乳化剂，混合均匀后，得一澄清液，再加入处方量的雷公藤红素，室温下充分搅拌1h使其溶解完全，即得雷公藤红素自微乳化浓缩液，然后用吸附材料吸附后，添加其他稀释剂、内加部分的崩解剂等常规辅料制软材，24目或36目筛制粒，烘干，制得干颗粒，将干颗粒以24目或36目筛整粒，加入润滑剂和外加部分崩解剂，混合均匀压片；或者将吸附材料吸附后的粉末加入其他稀释剂和崩解剂等常规辅料混合均匀后直接压片，即得雷公藤红素自微乳化分散片。该分散片在水性介质中可以在3min中内崩解并自发乳化形成粒径在10-100nm之间的微乳。

9.根据权利要求8所述的雷公藤红素自微乳化浓缩液，也可填充于软胶囊中供直接口服，或者分散在生理盐水或5％葡萄糖中供注射使用。

10.根据权利要求8所述的雷公藤红素自微乳化浓缩液，吸附材料吸附后加入其他材料制备成颗粒剂、胶囊剂或者加入羟丙甲基纤维素等材料制备成缓释制剂。