CN108236602A

CN108236602A - 一种利伐沙班自乳化制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN108236602A
Application number: CN201611220383.9A
Authority: CN
Inventors: 颜携国; 张伟明; 陶安进; 袁建成
Original assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-12-26
Filing date: 2016-12-26
Publication date: 2018-07-03
Anticipated expiration: 2036-12-26
Also published as: CN108236602B; WO2018120777A1

Abstract

本发明属于医药领域，尤其涉及一种利伐沙班自乳化制剂及其制备方法。本发明提供的利伐沙班自乳化制剂，按质量百分比计，包括1‑13％的利伐沙班，5‑50％的油相，20‑70％的乳化剂，0‑50％的助乳化剂。本发明的伐沙班自乳化制剂粒径分布在1μm以下，能在体内自发乳化形成粒径在20～1000nm范围内的微小乳滴，提高了利伐沙班的溶解度和生物利用度。利伐沙班自乳化制剂可以与适宜的固体辅料混合，实现固化，得到的利伐沙班自乳化化分散片，改善了利伐沙班的低渗透性问题，且溶出更迅速。本发明所述利伐沙班自乳化制剂的制备方法具有工艺简单、成本低廉的优点。

Description

一种利伐沙班自乳化制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及一种利伐沙班自乳化制剂及其制备方法。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)是防治静脉血栓的药物，也是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发，临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。目前，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准，商品名为拜瑞妥。

利伐沙班分子式：C₁₉H₁₈C_lN₃O₅S，化学名为5-氯-氮-((5s)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，结构式如下：

利伐沙班在生物药剂学分类系统(BCS)分类中属于II类(低溶高渗)，药物的低溶解性导致其体外溶出偏慢或者溶出不完全，极大的限制了其在体外的释放及体内生物利用度。

综上所述，利伐沙班由于其溶解度和生物利用度低的缺陷，大大限制了其在医药领域的应用。因此，寻找一种能提高利伐沙班的溶解度和生物利用度的制剂是本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术提供一种能提高利伐沙班的溶解度和生物利用度的制剂。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明公开了一种利伐沙班自乳化制剂，按质量百分比计，包括以下组分：

本发明所述利伐沙班自乳化制剂是由利伐沙班、油相、乳化剂和助乳化剂组成的热力学稳定的均一体系，在环境温度下和少量水环境中搅拌即能自发形成粒度小于100nm的O/W型微乳，由于微乳颗粒较小，表面积较大，极大的增加了利伐沙班与介质及粘膜的接触面积，可以促进难容性利伐沙班的口服吸收。

作为优选，按质量百分比计，利伐沙班自乳化制剂包括以下组分：

作为优选，所述油相为油酸、大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、玉米油、蓖麻油、辛酸/癸酸甘油三酯、甘油单油酸酯、亚油酸甘油酯、油酸、橄榄油、麻油、花生油、杏仁油中的至少一种。

在一些实施方案中，所述油相为油酸、大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种。

作为优选，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯-15、油酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛基苯基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆188、吐温-80、磷脂、液态卵磷脂、月桂酸蔗糖酯、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯中的至少一种。

在一些实施方案中，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、吐温-80中的一种。

作为优选，所述助乳化剂为甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、异丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、二乙二醇单乙醚、碳酸丙二酯中的的至少一种。

在一些实施方案中，所述助乳化剂为甘油、乙醇中的一种。

本发明还提供了所述利伐沙班自乳化制剂的制备方法，包括以下步骤:将油相、乳化剂、助乳化剂混合均匀，然后与利伐沙班混合均匀得到利伐沙班自乳化制剂。

本发明还提供了一种药物制剂，含有所述利伐沙班自乳化制剂和药学上常用的辅料。

优选的，其为口服制剂或注射制剂。

按照本发明，所述口服制剂可以为颗粒剂、片剂、分散剂、胶囊剂。

在一些实施方案中，所述利伐沙班自乳化制剂填充于软胶囊中直接口服，在一些实施方案中，所述利伐沙班自乳化制剂分散在生理盐水或5％葡萄糖中注射使用。

在一些实施方案中，所述利伐沙班自乳化制剂为利伐沙班自乳化分散片

进一步的，所述辅料为吸附剂、稀释剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂中的至少一种。

作为优选，所述吸附剂选自无水磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁微粉硅胶、微晶纤维素、乳糖、氢氧化铝凝胶粉、氯化钠、预胶化淀粉、蔗糖粉、葡萄糖粉、甘露醇、山梨醇淀粉、环糊精、碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸钙、聚维酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的至少一种。

在一些实施方案中，所述吸附剂为乳糖、无水磷酸氢钙中的一种。

作为优选，所述稀释剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、乳糖、淀粉、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、葡萄糖粉、蔗糖粉、山梨醇中的至少一种。

在一些实施方案中，所述稀释剂为微晶纤维素。

作为优选，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉中的至少一种。

在一些实施方案中，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种。

作为优选，所述矫味剂选自甜菊素、阿司帕坦、枸橼酸、食用香精、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的至少一种。

在一些实施方案中，所述矫味剂为枸橼酸。

作为优选，所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的至少一种。

在一些实施方案中，所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种。

在一些实施方案中，所述药物制剂为利伐沙班自乳化分散片剂，按质量百分比计，各组分含量为：

所述吸收剂为无水磷酸氢钙或乳糖；所述稀释剂为微晶纤维素；所述崩解剂为交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；所述矫味剂为枸橼酸；所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。

本发明还提供了一种利伐沙班自乳化分散片的制备方法，吸附剂与利伐沙班自乳化制剂混合制粒，然后与稀释剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂混合，压片。

由上述技术方案可知，本发明提供了一种利伐沙班自乳化制剂及其制备方法。本发明所述利伐沙班自乳化制剂按质量百分比计包括利伐沙班1-13％、油相5-50％、乳化剂20-70％、助乳化剂0-50％。本发明所述利伐沙班自乳化制剂粒径分布在1μm以下，在体内能自发乳化形成粒径在20～1000nm范围内的微小乳滴，提高了利伐沙班的溶解度和生物利用度。同时，利伐沙班自乳化制剂可以与适宜的固体辅料混合，实现固化，得到的利伐沙班自乳化分散片，改善了利伐沙班的低渗透性问题，且溶出更迅速。本发明所述利伐沙班自乳化制剂的制备方法具有工艺简单、成本低廉的优点。

具体实施方式

本发明提供了一种利伐沙班自乳化制剂及其制备方法，用于解决现有技术中的技术缺陷。

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

其中，所述原料均为市售。

实施例1：利伐沙班自乳化制剂

配方：

制备方法：

称取上述处方量的油酸、聚氧乙烯蓖麻油和甘油，混合，磁力搅拌10min，形成均一液体后再加入处方量的利伐沙班，持续搅拌30min，待充分溶解即得利伐沙班自乳化制剂。

实施例2：利伐沙班自乳化制剂

配方：

制备方法：

实施例3：利伐沙班自乳化制剂

配方：

制备方法：

称取上述处方量的油酸、泊洛沙姆188和甘油，混合，磁力搅拌15min，形成均一液体后再加入处方量的利伐沙班，持续搅拌30min，待充分溶解即得利伐沙班自乳化制剂。

实施例4：利伐沙班自乳化制剂

配方：

制备方法：

称取上述处方量的大豆油、吐温-80和甘油，混合，磁力搅拌10min，形成均一液体后再加入处方量的利伐沙班，持续搅拌30min，待充分溶解即得利伐沙班自乳化制剂。

实施例5：利伐沙班自乳化制剂

配方：

制备方法：

称取上述处方量的肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、泊洛沙姆188和乙醇，混合，磁力搅拌15min，形成均一液体后再加入处方量的利伐沙班，持续搅拌30min，待充分溶解即得利伐沙班自乳化制剂。

对比例1：

配方：

制备方法：

称取上述处方量的肉豆蔻酸异丙酯、油酸聚乙二醇甘油酯和丙二醇，混合，磁力搅拌15min，形成均一液体后再加入处方量的利伐沙班，持续搅拌30min，待充分溶解即得利伐沙班自乳化制剂。

对比例2：

配方：

制备方法：

称取上述处方量的蓖麻油、甘油单油酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯和甘油，混合，磁力搅拌20min，形成均一液体后再加入处方量的利伐沙班，持续搅拌30min，待充分溶解即得利伐沙班自乳化制剂。

试验例1：

将实施例1-5的利伐沙班自乳化制剂分别加入马尔文激光粒度仪检测粒径分布。

表1利伐沙班自乳化制剂的粒径分布(μm)

粒径项	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	对比例1	对比例2
								d(0.1)	0.598	0.600	0.599	0.623	0.548	1.949	2.801
d(0.5)	0.685	0.687	0.674	0.684	0.596	2.421	3.211
								d(0.9)	0.908	0.918	0.899	0.925	0.894	3.096	4.507

表1结果显示，实施例1-5与对比例1-2比较，实施例1-5的利伐沙班自乳化制剂粒径分布在1μm以下，自乳化效果优于对比例1-2。

实施例6：利伐沙班自乳化分散片

配方：

制备方法：

按上述处方称取无水磷酸氢钙，加入处方量的利伐沙班自乳化制剂，使利伐沙班自乳化制剂被充分吸附，制得湿颗粒，转入流化床干燥，控制水分在3％以内得干燥颗粒，干颗粒进一步整粒(1号筛去除大颗粒，5号筛去除细粉)，得到利伐沙班自乳化颗粒；

将利伐沙班自乳化口服颗粒加入混合料斗中，加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、枸橼酸，预混合10min，再加入硬脂酸镁和微风硅胶，混合4min，压片，即得利伐沙班自乳化分散片。

实施例7：利伐沙班自乳化分散片

配方：

制备方法：

将利伐沙班自乳化口服颗粒加入混合料斗中，加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，预混合13min，再加入硬脂酸镁和微风硅胶，混合4min，压片，即得利伐沙班自乳化分散片。

实施例8：利伐沙班自乳化分散片

配方：

制备方法：

实施例9：利伐沙班自乳化分散片

配方：

制备方法：

将利伐沙班自乳化口服颗粒加入混合料斗中，加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，预混合15min，再加入硬脂酸镁和微风硅胶，混合4min，压片，即得利伐沙班自乳化分散片。

实施例10：利伐沙班自乳化分散片

配方：

制备方法：

按上述处方称取乳糖，加入处方量的利伐沙班自乳化制剂，使利伐沙班自乳化制剂被充分吸附，制得湿颗粒，转入流化床干燥，控制水分在3％以内得干燥颗粒，干颗粒进一步整粒(1号筛去除大颗粒，5号筛去除细粉)，得到利伐沙班自乳化颗粒；

将利伐沙班自乳化口服颗粒加入混合料斗中，加入微晶纤维素、交联聚维酮，预混合15min，再加入硬脂富马酸钠和微风硅胶，混合4min，压片，即得利伐沙班自乳化分散片。

对比例3：

配方：

制备方法：

按上述处方称取微晶纤维素，加入处方量的利伐沙班自乳化制剂，使利伐沙班自乳化制剂被充分吸附，制得湿颗粒，转入流化床干燥，控制水分在3％以内得干燥颗粒，干颗粒进一步整粒(1号筛去除大颗粒，5号筛去除细粉)，得到利伐沙班自乳化颗粒；

将利伐沙班自乳化口服颗粒加入混合料斗中，加入乳糖、交联羧甲基纤维素钠，预混合15min，再加入硬脂富马酸钠和微风硅胶，混合4min，压片，即得利伐沙班自乳化分散片。

对比例4：

配方：

制备方法：

将利伐沙班自乳化口服颗粒加入混合料斗中，加入乳糖、交联羧甲基纤维素钠，预混合15min，再加入硬脂酸镁和微风硅胶，混合4min，压片，即得利伐沙班自乳化分散片。

试验例2：药物溶出测定

取样品，照溶出度与释放度测定(蓝法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml溶介质，转速每分钟50转，依法操作，经20分钟时，取溶液10ml滤过，精密量取滤液适量，照高效液相色谱法，在250nm处定测定吸光度。另取利伐沙班自乳化分散片，精密称定，加60％乙腈使含利伐沙班对照品为0.2mg/ml，同法测定，计算每片的溶出度。

以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂(如Agilent，50mm×4.6mm，2.7μm)；以水为流动相A，按乙腈为流动相B，A:B＝70:30为流动相，等度洗脱。检测波长为250nm，柱温为45℃，进样量为5μl。

表2溶出度比较(％)

表2结果显示，实施例6-10的利伐沙班自乳化分散片与对比例3-4利伐沙班自乳化分散片、市售普通片(拜瑞妥)比较，整体溶出更迅速。

试验例3：药理实验

建立小尾寒羊模型，取18只雄性小尾寒羊，体重为45～55kg，平均47kg。在手术前圈养7～10天，并行灭虫处理，术前24小时禁食，禁饮8小时，左胸和四肢备皮。另取小尾寒羊9只，雌雄不限，无菌条件下经股动脉放血约2000ml后处死，新鲜血备用。国产双叶机械瓣12枚，经过121℃高压蒸汽消毒20分钟，备用。

氯胺酮20～30mg/kg，安定2～2.5mg/kg肌肉注射诱导，阿托品1mg肌注，气管内插管，接麻醉机；肢导心电图、经皮氧饱和度连续监测；右颈静脉穿刺建立静脉通路用于测静脉压、输血输液和用药；右桡动脉穿刺置管连续监测动脉压，并行血气、血钾和全血激活凝血时间(ACT)检测；监测肛温，自制尿袋计量尿量。

将12只羊取右侧卧位，左侧第3肋间进胸，剪开心包并悬吊，升主动脉双荷包线，右心房、右上腔静脉单荷包线，分别行主动脉、上下腔静脉插管，肝素400IU/kg肝素化，ACT>800秒后建立体外循环。阻断上下腔静脉，不阻断主动脉，在肺动脉瓣上1cm处横行切开肺动脉，心脏跳动下植入双叶机械瓣，4-0Prolene线3根，连续间断缝合固定瓣环。测瓣叶启闭正常，4-0Prolene线连续缝合肺动脉切口。调整流量，测血压、心率、血气、血钾和血红蛋白均在正常范围内，停机，给予抗凝剂，撤体外循环。左第6肋间近胸骨旁2cm处置胸腔引流管1根接水封瓶，逐层关胸。术前、术中分别静脉注射青霉素320万单位，因此建立好模型。

将18只进行心脏瓣膜置换术的小尾寒羊随机分为三组，对照组6只在术后第1天开始服用利伐沙班片(市售)进行抗凝治疗；实验一组6只在术后第1天开始服用实施例6制备的利伐沙班自乳化分散片进行桥接抗凝；实验二组6只在术后第1天开始服用对比例3制备的利伐沙班自乳化分散片进行桥接抗凝，比较三组小尾寒羊术后INR值达标情况。

表3两组术后抗凝起始状态比较

表2得知，实验一组的INR与对照组和实验二组的有显著性差异。实施例7-10制备的利伐沙班自乳化分散片与实施例1制备的利伐沙班自乳化分散片结果相当。说明本发明制备的利伐沙班自乳化分散片能有效的对进行过心脏瓣膜置换术的小尾寒羊起到良好的抗凝效果。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种利伐沙班自乳化制剂，其特征在于，按质量百分比计，包括以下组分：

2.根据权利要求1所述的利伐沙班自乳化制剂，其特征在于，按质量百分比计，包括以下组分：

3.根据权利要求1或2所述的利伐沙班自乳化制剂，其特征在于，所述油相为大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸中的至少一种；所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、吐温-80中的至少一种；所述助乳化剂为甘油、乙醇中的至少一种。

4.权利要求1-3任意一项所述的利伐沙班自乳化制剂的制备方法，其特征在于，将油相、乳化剂、助乳化剂混合均匀，然后与利伐沙班混合均匀得到利伐沙班自乳化制剂。

5.一种药物制剂，其特征在于，含有权利要求1-3任意一项所述利伐沙班自乳化制剂和药学上常用的辅料。

6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，其为分散片。

7.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述辅料为吸附剂、稀释剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂中的至少一种。

8.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述吸附剂选自无水磷酸氢钙、乳糖中的至少一种；所述稀释剂为微晶纤维素；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；所述矫味剂为枸橼酸；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的至少一种。

9.根据权利要求5药物制剂，其特征在于，其为利伐沙班自乳化分散片剂，按质量百分比计，各组分含量为：

10.一种利伐沙班自乳化分散片的制备方法，其特征在于，吸附剂与利伐沙班自乳化制剂混合制粒，然后与稀释剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂混合，压片。