PT2193788E - Composições farmacêuticas compreendendo dióxido de silício coloidal - Google Patents

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PT2193788E
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tablets
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Barbara Haeberlin
Silvia Heuerding
Andrea Kramer
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Novartis Ag
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO DlÓXIDO DE SILÍCIO
COLOIDAL A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas orais compreendendo um macrólido, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma ou uma ascomicina numa dispersão sólida. 0 termo "macrólido" conforme utilizado no presente documento, refere-se a uma lactona macrociclica, por exemplo, um composto possuindo um anel de lactona de 12 membros, ou maior. São de interesse especifico os "macrólidos de lactama", isto é, compostos macrociclicos possuindo uma ligação de lactama (amida) no macrociclo, além de uma ligação de lactona (éster) , por exemplo os macrólidos de lactama produzidos por microrganismos do género Streptomyces tais como, rapamicina, ascomicina e FK-506, e seus vários derivados e análogos. Tais macrólidos de lactama mostraram possuir propriedades farmacêuticas interessantes, especificamente propriedades imunossupressoras e anti-inflamatórias. A rapamicina é um macrólido de lactama imunossupressor que é produzido por Streptomyces hygroscopicus. A estrutura da rapamicina é fornecida em Kesseler, H., e outros, 1993; Helv. Chim. Acta; 76:117. Vide, por exemplo, McAlpine, J.B. e outros, J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L., e outros, J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; documento de
Patente US N.° 3.929.992. A rapamicina é um imunossupressor extremamente potente e também mostrou possuir atividade antitumoral e antifúngica. A sua utilidade como uma composição farmacêutica, contudo, é restrita pela sua biodisponibilidade muito baixa e variável. Além disto, a rapamicina é altamente insolúvel em meio aquoso, por exemplo, água, tornando difícil a formulação das composições galénicas. Vários derivados de rapamicina são conhecidos. Determinados derivados de rapamicina substituída 16-0 são divulgados no documento WO 94/02136. Os derivados de rapamicina substituída 40-0 são descritos, por exemplo, nos documentos US 5.258.389 e WO 94/09010 (derivados de rapamicina 0-arilo e 0-alquilo); WO 92/05179 (ésteres de ácido carboxílico), US 5.118.677 (ésteres de amida), US 5.118.678 (carbamatos), US 5.100.883 (ésteres fluorados), US 5.151.413 (acetais), US 5.120.842 (éteres de sililo), WO 93/11130 (rapamicina de metileno e derivados), WO 94/02136 (derivados de metoxi), WO 94/02385 e WO 95/14023 (derivados de alquenilo). Os derivados de rapamicina substituída ou 32-O-dihidro são descritos, por exemplo, no documento US 5.256.790.
Derivados de rapamicina adicionais são descritos no pedido internacional PCT WO96/02441, por exemplo, 32-desoxorrapamicina é descrita no Exemplo 1 e 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidrorrapamicina é descrita nos Exemplos 2 e 3.
Na administração oral aos seres humanos, a rapamicina sólida ou derivados de rapamicina podem não ser absorvidos a qualquer extensão significativa na corrente sanguínea. O pedido PCT WO 97/03654, descreve composições farmacêuticas na forma de uma dispersão sólida compreendendo um macrólido, por exemplo, uma rapamicina, ascomicina ou um derivado da mesma, e um meio portador. Estas composições fornecem biodisponibilidade aperfeiçoada da substância de fármaco, são convenientes de administrar e são estáveis.
Contudo, para determinados grupos de pacientes, a administração oral de medicamentos na forma de comprimidos sólidos é tanto indesejável quanto não prática. Especificamente, pacientes crianças e idosos podem ser incapazes de engolir tais comprimidos convenientemente. Para estes pacientes, é tipicamente mais desejável proporcionar um comprimido que possa primeiro ser disperso num líquido ingerível, antes do consumo pelo paciente.
Para administração aos pacientes crianças e idosos, seria altamente desejável proporcionar um comprimido que se dispersa rapidamente num líquido ingerível, tal como água. Um problema com as formulações de macrólido da técnica anterior é que, uma vez que eles não dispersam necessariamente de forma rápida nas soluções aquosas, pode ser inconveniente e moroso preparar uma formulação líquida suficientemente dispersa antes da administração ao paciente. Uma dificuldade específica na formulação de uma composição de dispersão sólida de macrólido na forma de um comprimido dispersável é a quantidade alta de veículo utilizada nas composições de dispersão sólida, atuando como um ligante nas formulações de comprimido.
Sabe-se que um comprimido de desintegração mais rápida pode ser produzido através da utilização de uma força de compactação inferior durante o processo de fabrico do comprimido. Contudo, isto resulta tipicamente num comprimido que possui propriedades mecânicas inferiores. Especificamente, comprimidos fracamente prensados mostram rigidez insuficiente e são passíveis de esfarelar, lascar ou desintegrar antes disto ser desejado (isto é, durante a embalagem, transporte, armazenamento ou em qualquer hora antes da adição do comprimido ao líquido ingerível para consumo). A presente divulgação tem como objetivo proporcionar uma composição farmacêutica que alivia os problemas das composições da técnica anterior. Consequentemente, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica conforme definido nas reivindicações 1 a 5. A presente divulgação tem como base a verificação surpreendente de que uma composição específica de dispersão rápida compreendendo uma dispersão de sólido de macrólido pode ser proporcionada através da utilização de dióxido de silício coloidal para promover a desintegração. 0 dióxido de silício coloidal é conhecido da técnica anterior primariamente como um lubrificante ou agente de regulação de fluxo nas composições farmacêuticas. Onde é utilizado para tais fins, o dióxido de silício compreende, tipicamente, cerca de 0,5 % em peso da composição. De acordo com a presente invenção, foi verificado que a inclusão de 1 a 5 % em peso de dióxido de silício coloidal é especificamente eficaz na promoção da desintegração de uma dispersão sólida de macrólido numa solução aquosa, quando combinada com outro desintegrante.
Adicionalmente, as composições da presente divulgação mostram estabilidade e integridade física altas, por exemplo, durante o armazenamento, manuseio, embalagem e semelhantes, sem limitar o desempenho de desintegração da composição. A inclusão do dióxido de silício coloidal na quantidade apropriada é adicionalmente vantajosa porque resulta numa composição que, quando prensada num comprimido, possui propriedades mecânicas melhoradas. Especificamente, os comprimidos formados de acordo com a presente divulgação possuem uma combinação surpreendente de desintegração rápida nas soluções aquosas com estabilidade mecânica. Para um dado nível de rigidez, a inclusão de dióxido de silício resulta em comprimidos possuindo uma razão de desintegração mais rápida. Alternativamente, para uma dada razão de desintegração, os comprimidos contendo dióxido de silício de acordo com a presente invenção são mais rígidos do que os comprimidos que não contém dióxido de silício.
As composições da presente divulgação compreendem um ou mais desintegrantes. Exemplos de desintegrantes incluem polivinilpirrolidona reticulada, por exemplo, conforme comercialmente disponível como Crospovidone® ou Polypasdone® (Handbook of Excipients, páginas 143-144) disponíveis da ISP; glicolato de sódio-amido disponível da Generichem; e croscarmelose de sódio, por exemplo, conforme disponível comercialmente como Ac-di-sol® da FMC Corporation. Preferentemente, o desintegrante compreende polivinilpirrolidona reticulada.
Crospovidone® é preferentemente incluída na composição desta invenção numa quantidade de até cerca de 50 % em peso, por exemplo, 10 a 30 % em peso, mais preferentemente numa quantidade de cerca de 20 %, todos os pesos com base no peso total da composição.
As composições na forma de comprimidos da presente divulgação compreendem 1 a 5 % em peso de dióxido de silício coloidal, além de um desintegrante conforme definido acima. Dióxido de silício coloidal pode ser obtido comercialmente disponível como Aerosil®. Dióxido de silício coloidal é incluído na composição desta invenção numa quantidade de 1 a 5 % do peso total da composição, preferentemente numa quantidade de 2 a 5 % do peso total da composição. Mais preferentemente, a composição compreende 2 a 4 % e ainda mais preferentemente 2,5 a 3,5 % do dióxido de silício coloidal com base no peso total da composição. Mais preferentemente, a composição compreende cerca de 3 % do dióxido de silício coloidal em peso.
Preferentemente, uma mistura de dióxido de silício coloidal e polivinilpirrolidona reticulada, pode ser utilizada, por exemplo, numa razão de 1:1 (tal como de 1:3) a 1:50 (tal como de 1:10) . O macrólido utilizado na dispersão sólida desta divulgação é 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina conforme descrito no documento W094/09010. A numeração dos derivados de rapamicina conforme utilizada no presente documento, refere-se à estrutura divulgada como Fórmula A na página 4 do pedido de patente internacional PCT WO 96/13273. O macrólido 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina encontra-se presente preferentemente na composição numa quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 30 %, mais preferentemente de 0,1 a 20 % em peso, com base no peso total da composição. Especificamente, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, pode estar presente na composição numa quantidade de 0,1 % em peso. O macrólido utilizado nesta divulgação, pode estar na forma cristalina ou amorfa, antes da formação da dispersão sólida. Uma vantagem, portanto, desta invenção, é que o macrólido não precisa ser cristalino. Assim, o macrólido pode ser utilizado diretamente na combinação, por exemplo, com um solvente e não precisa ser isolado antecipadamente. Outra vantagem da invenção é que as taxas de dissolução da dispersão sólida são maiores do que as taxas de dissolução encontradas para um macrólido cristalino ou um macrólido amorfo numa mistura simples. O meio portador para a preparação da dispersão sólida preferentemente compreende um portador, por exemplo, um polímero solúvel em água, por exemplo, um ou uma mistura dos polímeros que se seguem pode ser utilizada: hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Podem ser obtidos bons resultados utilizando HPMC com uma viscosidade aparente baixa, por exemplo, abaixo de 100 cps conforme medido a 20 °C para 2 % em peso da solução aquosa, por exemplo, abaixo de 50 cps, preferentemente abaixo de 20 cps, por exemplo, HPMC 3 cps. HPMC é bem conhecida e descrita, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, páginas 229 a 232, os conteúdos do qual são incorporados no presente documento por referência. HPMC, incluindo HPMC 3 cps, encontra-se disponível comercialmente sob o nome Pharmacoat® 603 da Shinetsu company; ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), por exemplo, conforme comercialmente disponível como HPMCP HP50 ou HPMCP HP55;
polivinilpirrolidona (PVP), por exemplo, PVP K30 ou PVP K12. PVP está disponível comercialmente, por exemplo, como Povidone® (Handbook of Pharmaceutical Excipients, páginas 392-399) da BASF Company. Uma PVP possuindo uma massa molecular média entre cerca de 8.000 e cerca de 50.000 Daltons é preferida, por exemplo, PVP K30; poli(meti)acrilatos, por exemplo, um copolímero que é resistente ao suco gástrico e solúvel em sucos intestinais, por exemplo, um copolímero formado de monómeros selecionados do grupo consistindo em ácido metacrílico, ésteres de ácido metacrílico, ácido acrílico e ésteres de ácido acrílico, tais como aqueles conhecidos e comercialmente disponíveis como Eudragit® da Rohm Pharma GmbH. Um polímero especialmente preferível é o copolímero 1:1 ou 1:2, formado dos monómeros selecionados do grupo consistindo em ácido metacrílico e ésteres de alquilo inferior de ácido metacrílico, tais como o copolímero 1:1 ou 1:2, formado de ácido metacrílico e metacrilato de metilo. Os copolímeros 1:1 encontram-se disponíveis como Eudragit® L, os copolímeros 1:2 encontram-se disponíveis como Eudragit® S. Um polímero especificamente preferido é o copolímero 1:1 de ácido metacrílico e éster etílico de ácido acrílico, comercialmente disponível como Eudragit® L 100-55; hidroxipropilcelulose (HPC) ou um derivado da mesma. Exemplos de derivados de HPC incluem aqueles possuindo viscosidade dinâmica baixa no meio aquoso, por exemplo, água, por exemplo, abaixo de cerca de 400 cps, por exemplo, abaixo de 150 cps, conforme medido numa solução aquosa a 2 % a 25 °C. Derivados de HPC preferidos
possuem um grau inferior de substituição e uma massa molecular média abaixo de cerca de 200.000 Daltons, por exemplo, entre 50.000 e 150.000 Daltons. Exemplos de HPC disponíveis comercialmente incluem Klucel® LF, Klucel® EF e Klucel® JF da Aqualon company e Nisso® HPC-L disponível da Nippon Soda Ltd; um polietileno glicol (PEG). Exemplos incluem PEGs possuindo uma massa molecular média entre 1.000 e 9.000 Daltons, por exemplo, entre cerca de 1.800 e 7.000, por exemplo PEG 2000, PEG 4000 ou PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, páginas 355-361); um glicérido poliglicosilado saturado, disponível por exemplo, como Gelucire®, por exemplo, Gelucire® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 ou 35/10 da Gattefossé Company; ou uma ciclodextrina, por exemplo, uma β-ciclodextrina ou uma α-ciclodextrina. Exemplos de β-ciclodextrina apropriadas incluem metil^-ciclodextrina; dimetil-β-ciclodextrina; hidroxipropil^-ciclodextrina; glicosil-β-ciclodextrina; maltosil^-ciclodextrina; sulfo-β-ciclodextrina; sulfo-alquiléteres de β-ciclodextrina, por exemplo, éteres de sulfo-Ci-4 alquilo. Exemplos de CC-ciclodextrinas incluem glicosil-CC-ciclodext rina e malt os il-CC-ciclodext rina . O meio portador da dispersão sólida está presente numa quantidade de, por exemplo, 0,1 a 99, 99 % em peso, por exemplo, 0,1 a 99,9 %, por exemplo 1 a 95 %, por exemplo 5 a 95 %, por exemplo 10 a 90 % com base no peso total da dispersão sólida.
Numa forma de realização desta divulgação, a composição de dispersão sólida compreende 2 % em peso de rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, 40-0-(2-hidroxi)etil rapamicina e 80 % em peso de HPMC 3 cps. O meio portador para a preparação da dispersão sólida pode compreender, adicionalmente, um ou uma combinação de açúcar solúvel ou insolúvel em água, ou outro portador ou carga aceitável, tal como, sacarose, lactose, amilose, dextrose, manitol, inositol e semelhantes, preferentemente lactose ou celulose microcristalina, por exemplo, disponível comercialmente como Avicel®, Pharmacel®, Emcocel® e Vivapur®, da FMC Corporation (Handbook of
Pharmaceutical Excipients, páginas 84-87) . Preferentemente, a lactose pode ser utilizada.
Uma carga, caso presente, pode estar geralmente presente numa quantidade de até cerca de 50 % em peso, por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 50 %, por exemplo, de cerca de 0,5 a cerca de 40 %, preferentemente de cerca de 5 a cerca de 35 %, especificamente cerca de 20 %, com base no peso total da dispersão sólida. O meio portador pode compreender, adicionalmente, um ou mais tensioativos, por exemplo, um tensioativo não iónico, iónico ou anfotérico. Exemplos de tensioativos apropriados incluem: copolimeros de polioxietileno-polioxipropileno e copolimeros em bloco, comercialmente disponíveis como Pluronic® ou Poloxamer®, por exemplo, conforme descrito em H. Fiedler, "Lexikon der Hifsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4a edição revista e expandida (1996). Um copolímero em bloco polioxietileno- polioxipropileno é Poloxamer® 188, comercialmente disponível da BASF company; colesterinas etoxiladas, comercialmente disponíveis como Solulan®, por exemplo, Solulan® C24 da Amerchol company; derivados de vitamina, por exemplo, derivados de vitamina E, tais como, succinato de tocoferol polietileno glicol (TPGS), disponível da Eastman company; dodecilsulfato de sódio ou laurilsulfato de sódio; um ácido biliar ou sal do mesmo, por exemplo, ácido eólico, ácido glicólico ou um sal, por exemplo, colato de sódio; ou lecitina, por exemplo, fosfolípido de soja, por exemplo, comercialmente disponível como Lipoid® S75 da Lipoid; ou fosfolípido de ovo, por exemplo, comercialmente disponível como Phospholipon® 90 da Nattermann.
Caso presente(s), o(s) tensioativo(s) pode(m) geralmente estar presente (s) numa quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 30 % em peso, por exemplo, 1 a 20 % em peso, por exemplo, 1 a 15 %, todos os pesos com base no peso da dispersão sólida. Os requerentes obtiveram bons resultados utilizando dispersões sólidas isentas de tensioativo.
Noutra forma de realização, o meio portador para a preparação da dispersão sólida pode compreender aditivos adicionais ou ingredientes, por exemplo, um antioxidante e/ou estabilizador por exemplo, em uma quantidade de cerca de 5 % em peso, por exemplo, cerca de 0,05 a 5 % em peso, por exemplo, 0,05 a 1 %, especificamente cerca de 0,2 %, todos pesos com base no peso total da composição de dispersão sólida. Exemplos de antioxidantes incluem hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxi butil anisol (BHA), DL-OC-tocoferol, gaiato de propilo, palmitato de ascorbilo e ácido fumárico. Preferentemente, hidroxitolueno butilado pode ser utilizado. Ácido malónico pode ser um estabilizador apropriado. A 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina pode ser especialmente misturada com um estabilizador, por exemplo, hidroxitolueno butilado, por exemplo, numa razão de 5:1 a 20:1. O meio portador pode incluir, adicionalmente, agentes antimicrobianos, inibidores de enzima e agentes conservantes.
Noutro aspeto, a presente divulgação refere-se a um processo para produção de 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina contendo comprimidos dispersáveis, que compreende preparar uma dispersão sólida de 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina e misturar a dispersão sólida de 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina com um desintegrante e dióxido de silício coloidal em que a composição compreende 1 a 5 % de dióxido de silício coloidal em peso para formar a composição farmacêutica e prensar a composição farmacêutica para formar comprimidos dispersáveis.
No processo acima, a dispersão sólida de 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina é preparada primeiro. 0 termo dispersão sólida conforme utilizado no presente documento significa uma preparação na qual o macrólido é uma forma amorfa ou substancialmente amorfa e é disperso num meio portador. Por exemplo, a dispersão sólida pode ser um co-precipitado ou co-evaporado do macrólido com o meio portador. A dispersão sólida pode ser uma composição que é adaptada para processamento adicional numa formulação administrável. A. Numa forma de realização, a dispersão sólida pode ser obtida por dissolução ou suspensão do macrólido e meio portador, por exemplo, compreendendo um polímero solúvel em água, uma carga e um antioxidante, num solvente ou mistura de solvente. 0 solvente pode ser um solvente simples ou mistura de solventes e a ordem de dissolução e suspensão do macrólido com o meio portador no solvente pode variar. Os solventes apropriados para utilização na preparação da dispersão sólida podem ser solventes orgânicos, tais como, álcool, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol; um éster, por exemplo, etilacetato; um éter, por exemplo dietiléter; uma cetona, por exemplo, acetona; ou um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, dicloroetano. Preferentemente, uma mistura de solvente de etanol/acetona possuindo uma razão em peso de etanol: acetona entre cerca de 1:10 a cerca de 10:1, por exemplo, 1:5 a 5:1 pode ser utilizada. Tipicamente, o macrólido e meio portador estão presentes numa razão em peso com o solvente de 1:0,1 a 1:20. 0 solvente pode ser evaporado e o macrólido co-precipitado com o meio portador. B. Noutra forma de realização, a dispersão sólida pode ser preparada por fusão do meio portador para formar um fundido, e combinação do fundido com o macrólido, por exemplo, por agitação, opcionalmente em presença de um solvente ou mistura de solvente conforme descrito no presente documento. A mistura resultante pode ser granulada com uma carga, por exemplo, lactose ou manitol. C. Noutra forma de realização, a dispersão sólida pode ser preparada por dissolução ou suspensão do macrólido e meio portador num solvente ou mistura de solvente conforme descrito acima, e granulação da solução/dispersão resultante com uma carga, por exemplo, lactose. D. A dispersão sólida pode ser preparada por técnicas de secagem por pulverização, conforme descrito, por exemplo, em Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann e outros, 1986. Uma solução/dispersão do macrólido e meio portador num solvente ou mistura de solvente como descrito acima, é dispersa através de um bocal numa câmara mantida a, por exemplo, 20 a 80 °C e uma pressão de pulverização de, por exemplo, 3 bar. O solvente é evaporado através do bocal e as partículas finamente dispersas são recolhidas. E. Numa forma de realização adicional, a dispersão sólida pode ser preparada por granulação por pulverização da solução/dispersão do macrólido e meio portador num solvente ou mistura de solvente, conforme descrito acima em uma carga, por exemplo, lactose ou celulose microcristalina, ou uma mistura das mesmas num leito fluido.
De acordo com a presente divulgação, a dispersão sólida contendo macrólido conforme descrita acima é adicionalmente processada na composição farmacêutica na forma de um comprimido dispersável. O comprimido dispersável possui, preferentemente, um tempo de desintegração de 3 minutos ou menos.
Num aspeto alternativo desta divulgação, a composição de dispersão sólida, conforme descrito acima, pode ser adicionalmente processada num pó de desintegração rápida ou grânulos que podem ser preenchidos em saquetas ou cápsulas de gelatina.
Os resíduos resultantes de cada um dos processos A a B descritos acima podem ser peneirados e moídos em partículas, por exemplo, possuindo um tamanho de partícula médio inferior a 0,9 mm, por exemplo, inferior a cerca de 0,8 mm, por exemplo, inferior a cerca de 350 micra. Preferentemente, o tamanho de partícula é pelo menos de cerca de 5 micra, por exemplo, 200 a 300 micra. A dispersão sólida (moída) pode ser combinada com o dióxido de silício coloidal, um ou mais desintegrantes, tais como, Crospovidone®, e outros excipientes, tais como, carga, por exemplo, lactose, e misturada, peneirada e combinada com um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, misturada e, por exemplo, prensada para obter um comprimido dispersável, ou preenchida em saquetas ou cápsulas de gelatina.
Um ou mais lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, pode ser adicionalmente incluído na composição desta invenção. O estearato de magnésio pode ser incluído em uma quantidade de 0,5 a 2 % em peso, preferentemente, cerca de 0,5 % todos em peso, com base no peso total da composição.
Numa forma de realização especificamente preferida, a composição farmacêutica compreende, adicionalmente, um lubrificante e uma carga.
Pode ser vantajoso incluir um ou mais agentes adoçantes ou aromatizantes nas composições desta invenção, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 2,5 a 5 % em peso, com base no peso total da composição.
Noutra forma de realização desta divulgação, um açúcar solúvel em água, ou insolúvel em água, ou outra carga aceitável, tal como, sacarose de lactose, ou celulose microcristalina (por exemplo, conforme disponível como Avicel®, da FMC Corporation) pode ser incluída nas composições desta invenção. Preferentemente, lactose, especificamente lactose anidra, pode ser utilizada, por exemplo, numa quantidade de até cerca de 90 % em peso, por exemplo, 20 a 80 % em peso, preferentemente cerca de 50 a cerca de 72 %, todos pesos com base no peso total da composição.
As composições de desintegração rápida desta divulgação podem ser administradas e formuladas na forma de um comprimido. Considerando-se que doravante as composições da invenção são descritas com referência específica aos comprimidos, outros tipos de formas farmacêuticas podem ser produzidas e estão englobadas dentro do âmbito desta invenção.
Os comprimidos podem ser produzidos a partir das composições da presente divulgação utilizando qualquer aparelho ou procedimento apropriado. Tipicamente, uma prensa de comprimido é utilizada para prensar as composições. Quantidades variáveis das composições podem ser prensadas, a fim de produzir comprimidos de pesos diferentes. Nas formas de realização preferidas, 50 a 500 mg da composição são prensados em cada comprimido. Mais preferentemente, os comprimidos são produzidos possuindo um peso de cerca de 100 mg ou cerca de 250 mg. A força utilizada para prensar as presentes composições pode variar, a fim de variar a rigidez e tempo de desintegração dos comprimidos resultantes. O emprego de uma força de compressão maior resulta num comprimido mais rígido e tempo de desintegração mais longo. Para um comprimido dispersável, é importante que o tempo de desintegração seja suficientemente curto, de modo que o comprimido possa ser convenientemente disperso na solução aquosa, antes do consumo. Portanto, é necessário selecionar uma força de compressão apropriada, a fim de se obter o tempo de desintegração desejado.
Contudo, é também importante que os comprimidos tenham um grau suficiente de resistência mecânica. As presentes composições são vantajosas em razão de uma dada força de compressão, os comprimidos resultantes desintegram mais rapidamente numa solução aquosa do que os comprimidos da técnica anterior. Mesmo assim, os comprimidos da presente divulgação mantêm um grau suficiente de rigidez. A fim de obter um comprimido dispersável possuindo tempo de desintegração suficientemente curto, utilizando as formulações da técnica anterior, seria necessária uma força de compressão muito baixa. Isto produziria um comprimido possuindo propriedades mecânicas e de rigidez inadequadas. É também importante levar-se em consideração o peso do comprimido, quando da seleção da força de compressão. 0 nível necessário de rigidez é inferior para um comprimido menor e uma força de compressão menor é tipicamente utilizada. Um perito na especialidade selecionaria uma força de compressão apropriada, de modo a obter o tempo de desintegração desejado para um comprimido de tamanho específico.
Num aspeto, os comprimidos dispersáveis desta invenção possuem uma porosidade alta, mostrando desintegração rápida numa solução aquosa, tal como água. A capacidade de dispersão rápida pode ser observada em testes padrão. 0 tempo de desintegração é preferentemente medido de acordo com o teste padrão para comprimidos dispersáveis, descrito na European Pharmacopoeia 4.1, página 2435, (2002), em combinação com European Pharmacopoeia 4, página 191, 2.9.1 (2002) . Este teste examina o tempo de desintegração dos comprimidos em água, em 15 a 25 °C. A dispersão pode ser observada visualmente. Considera-se que a desintegração foi obtida quando nenhum resíduo permanece na peneira ou se houver resíduo, ele consiste numa massa macia não possuindo firmeza palpável, núcleo não humectado ou apenas fragmentos de revestimento (comprimidos) ou apenas fragmentos de invólucro (cápsulas) permanecem no crivo.
Os comprimidos da presente divulgação possuem, preferentemente, um tempo de desintegração de 3 minutos ou menos, quando medidos de acordo com o teste acima. Mais preferentemente, o tempo de desintegração é de 2 minutos ou menos, ainda mais preferentemente, o tempo de desintegração é de 90 segundos ou menos e, mais preferentemente, o tempo de desintegração é de 30 a 65 segundos. A rigidez ou resistência à moagem dos comprimidos, de acordo com a presente divulgação, pode ser determinada por testes padrão. A rigidez do comprimido é preferentemente determinada de acordo com o teste padrão especificado na European Pharmacopoeia 4, página 201, 2.9.8 (2002) . Um dispositivo tal como dispositivo de teste de comprimidos Kraemer® 3S pode ser utilizado. Este teste determina a resistência à moagem dos comprimidos, medida pela força necessária para desintegrar os mesmos por moagem. A rigidez dos comprimidos da presente divulgação varia de acordo com o peso e diâmetro dos comprimidos e da força de compressão. Para um comprimido de 200 a 300 mg, por exemplo, um comprimido de 250 mg, possuindo um diâmetro de cerca de 9 mm, a rigidez é preferentemente de 35 a 80 N. A fim de obter tal rigidez, a força de compressão de 8 a 11 kN é preferentemente aplicada. Para um comprimido de 50 a 150 mg, por exemplo um comprimido de 100 mg, possuindo um diâmetro de cerca de 7 mm, a rigidez é preferentemente de 25 a 60 N e pode ser obtida por aplicação de uma força de compressão de 7 a 9 kN. Para outros pesos e diâmetros de comprimido, a rigidez varia.
Assim, as propriedades vantajosas das presentes composições podem ser demonstradas pela rigidez e tempo de desintegração dos comprimidos produzidos a partir de tais composições. Consequentemente, numa forma de realização preferida, a presente divulgação refere-se a uma composição farmacêutica conforme definida acima, onde 250 mg da composição, quando prensados usando uma força de compressão de 8 a 11 kN, com um molde de 9 mm, e punções planos padrão, forma um comprimido possuindo uma rigidez de 35 a 80 N. Preferentemente, a composição é prensada usando uma prensa para comprimidos, tal como a prensa para comprimidos Fette® PT 2080 Rotary. A rigidez é medida pelo procedimento padrão mencionado acima, por exemplo, utilizando um dispositivo de teste de comprimidos Kraemer® 3S. A composição farmacêutica é, mais preferentemente, tal que, 250 mg da composição, quando prensados usando uma força de compressão de 9,5 kN, com um molde de 9 mm, e punções planos padrão, formam um comprimido possuindo uma rigidez de 40 a 66 N. O tempo de desintegração de um comprimido formado de tal modo, a partir da composição, é preferentemente de 3 minutos ou menos, mais preferentemente de 90 segundos ou menos, quando determinado por utilização do teste especificado acima.
Numa forma de realização alternativa, a presente divulgação refere-se a uma composição farmacêutica conforme definida acima, onde 100 mg da composição, quando comprimidos utilizando uma força de compressão de 7 a 9 kN, com um molde de 7 mm, e punções planos padrão, formam um comprimido possuindo uma rigidez de 25 a 60 N. Mais preferentemente, a composição farmacêutica é tal que, 100 mg da composição, quando prensados utilizando uma força de compressão de 8,3 kN com um molde de 7 mm, e punções planos padrão, formam um comprimido possuindo uma rigidez de 29 a 53 N. O tempo de desintegração de um comprimido formado de tal modo, a partir da composição, é preferentemente conforme fornecido no parágrafo precedente.
As declarações acima, da divulgação, definem a composição farmacêutica em termos de propriedades de um comprimido especifico, que pode ser fabricado a partir de tal composição. Contudo, fica claro que a invenção não está de modo algum limitada aos comprimidos que possuem tal peso, diâmetro ou rigidez, ou apenas a um processo de produção envolvendo a utilização de tal força de compressão. Conforme discutido acima, estes valores podem variar para tipos diferentes de comprimidos. A definição acima é fornecida a fim de esclarecer as propriedades intrínsecas vantajosas das presentes composições farmacêuticas, o que significa que, quando elas são formuladas em comprimidos, fornecem um tempo de desintegração rápido, em combinação com um bom grau de rigidez.
Os comprimidos obtidos pelo processo de compressão descrito acima podem variar em forma e podem ser, por exemplo, redondos, ovais, oblongos, cilíndricos, planos ou curvos, ou qualquer outra forma apropriada, e podem também variar de tamanho, dependendo da concentração dos agentes terapêuticos.
Em uma forma de realização preferida da divulgação, os comprimidos obtidos pelo processo de compressão descrito acima são redondos e planos. As margens dos comprimidos podem ser chanfradas ou arredondadas.
As composições desta divulgação podem ser administradas a um paciente, tal como uma criança, na forma de uma composição de desintegração rápida, por exemplo, um comprimido dispersável, a composição podendo ser administrada em conjunto com um líquido, por exemplo, um meio aquoso, tal como água. Mediante adição do liquido à formulação, por exemplo, uma forma de dosagem unitária ou dosagem, tal como um comprimido, por exemplo, numa colher, a composição desintegra-se rapidamente para formar uma dispersão, por exemplo, em menos de 3 minutos, preferentemente menos que 90 segundos, mais preferentemente entre 30 e 65 segundos, assim permitindo administração conveniente. Para administração a uma criança, um adoçante ou outro aditivo pode ser adicionado ao meio aquoso, onde o comprimido é disperso, a fim de mascarar qualquer gosto desagradável e tornar a dispersão mais agradável.
Quando necessário, as composições da divulgação na forma de uma composição de desintegração rápida são preferentemente compostas na forma de dosagem unitária, por exemplo, como um comprimido dispersável, cápsula, grânulos ou pó, preferentemente como um comprimido dispersável. Quando a composição está na forma de dosagem unitária, cada forma de dosagem unitária compreendendo rapamicina, ou um derivado da mesma conterá, apropriadamente, entre 0,05 mg e 10 mg da substância de fármaco, mais preferentemente entre 0,1 e 5 mg; por exemplo, 0,1 ou 0,25 mg. Tais comprimidos são apropriados para administração 1 a 5 vezes diariamente, dependendo da finalidade especifica da terapêutica, a fase da terapêutica e semelhantes.
As composições da divulgação podem mostrar boas caracteristicas de estabilidade, conforme indicado pelas experiências de estabilidade padrão, por exemplo, possuindo uma vida útil em prateleira de até um, dois ou três anos e mesmo mais longa.
As partículas ou grânulos obtidos por qualquer um dos processos A a E, conforme descrito acima, podem ser revestidos, por exemplo, utilizando um revestimento entérico. Revestimentos apropriados podem compreender ftalato acetato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose ftalato; um polímero de ácido polimetacrílico, por exemplo, Eudragit® L, S; ou hidroxipropilmetil celulose succinato.
Os comprimidos obtidos pelo processo de compressão descrito acima podem ser adicionalmente coloridos e os comprimidos marcados, de modo a fornecer uma aparência individual e a torná-los prontamente reconhecíveis. A utilização de corantes pode servir para melhorar a aparência, bem como para identificar as composições. Os corantes apropriados para utilização na farmácia incluem, tipicamente, carotenoides, óxidos de ferro e clorofila. Preferentemente, os comprimidos da invenção são marcados utilizando um código.
Os procedimentos que podem ser utilizados são conhecidos na técnica, por exemplo, aqueles descritos em L. Lachman e outros. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3o Ed, 1986, H. Sucker e outros, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4° Ed. (Springer Verlag, 1971) e Remington's Pharmaceutical Sciences, 13° Ed., (Mack Publ., Co., 1970) ou edições posteriores.
As composições farmacêuticas da divulgação são úteis para as mesmas indicações que o macrólido, 40-0-(2-hidroxi)etil rapamicina. As composições farmacêuticas da invenção compreendendo 40-0-(2-hidroxi)etil rapamicina são especificamente úteis para: a) tratamento ou prevenção de rejeição de alo ou xeno-transplante de célula, tecido ou órgão, por exemplo, para transplantes de coração, pulmão, coração-pulmão combinados, fígado, rins, bexiga, pâncreas, células de produção de insulina, pele e corneas. As composições farmacêuticas são também indicadas para prevenção de doença de enxerto-contra-hospedeiro, tal como ocorre algumas vezes em seguida ao transplante de medula óssea; b) tratamento ou prevenção de doença autoimune e de condições inflamatórias, especificamente condições inflamatórias com uma etiologia incluindo um componente autoimune, tal como, artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite crónica progressiva e artrite deformadora) e doenças reumáticas. Doenças autoimunes específicas, para as quais os compostos da invenção podem ser empregues, incluem distúrbios hematológicos autoimunes (incluindo, por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos vermelhos puros e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistémico, policondrite, esclerodoma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crónica, miastenia gravis , psoriase, sindrome de Steven-Johnson, vómito idiopático, doença inflamatória de bexiga autoimune (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), oftalmologia endócrina, doença de Graves, sarcoidose, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveite (anterior e posterior), ceratoconjuntivite "sicca" e ceratoconjuntivite "vernal", fibrose intersticial do pulmão, artrite psoriática, glomerulonefrite (com e sem sindrome nefrótica, por exemplo, incluindo sindrome nefritica idiopática ou nefropatia de alteração mínima) e dermatomiosite juvenil; c) tratamento ou prevenção da asma; d) tratamento ou prevenção de rejeição crónica a enxerto ou restenose; e) tratamento do cancro, distúrbio hiperproliferativo da pele, e semelhantes; f) tratamento de infeções, por exemplo, infeções por fungos; g) tratamento ou prevenção de inflamações, especialmente na potencialização da ação de esteroides.
As composições farmacêuticas da divulgação, compreendendo 40-0-(2-hidroxi)etil rapamicina são especificamente úteis, por exemplo, no tratamento de doenças hiperproliferativas e inflamatórias da pele e de manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente. Mais especificamente, as composições são úteis como anti-inflamatórios e como imunossupressores e agentes antiproliferativos para utilização na prevenção e tratamento de condições inflamatórias e de condições que necessitam de imunossupressão, tais como a) prevenção ou tratamento de: rejeição do órgão ou tecido transplantado, por exemplo, coração, rins, fígado, medula óssea e pele, doença de enxerto-contra-hospedeiro, tal como após enxertos de medula óssea, - doenças autoimunes, tais como, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia gravis, diabetes do tipo I e uveíte, manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente; b) o tratamento de doenças inflamatórias e hiperproliferativas da pele, tais como, psoríase, dermatite atópica, dermatite por contacto e dermatites eczematosas adicionais, dermatite seborreica, líquen plano, Pênfigo, Penfigoide bulhoso, epidermólise bulhosa, urticária, angioedemas, vasculitides, eritemas, eosinofilias cutâneas, lúpus eritematoso e acne; e c) alopecia areata.
Num aspeto adicional, a presente divulgação proporciona a utilização de uma composição conforme definida acima, para fabrico de um medicamento para utilização como um imunossupressor, por exemplo, no tratamento ou prevenção de uma das doenças ou distúrbios mencionados acima.
Os comprimidos dispersáveis desta divulgação podem ser dispersos antes da ingestão, por exemplo, em 20 a 50 ml de água, com agitação. A quantidade exata das composições a ser administrada depende de vários fatores, por exemplo, a duração desejada do tratamento e a razão de libertação do macrólido.
As composições aqui mencionadas exibem propriedades especialmente vantajosas quando administradas oralmente; por exemplo, em termos de consistência e nível de biodisponibilidade, obtidas em ensaios de biodisponibilidade padrão. Estes ensaios são realizados em animais, ratos ou cães, ou voluntários saudáveis.
Parâmetros farmacocinéticos, por exemplo, níveis de absorção e sanguíneos, também se tornam surpreendentemente mais previsíveis e problemas na administração com absorção errática podem ser eliminados ou reduzidos. Adicionalmente, as composições são eficazes com materiais tensioativos, por exemplo, sais biliares, estando presentes no trato gastrointestinal. A utilidade das composições farmacêuticas pode ser observada nos testes clínicos padrão, por exemplo, em indicações conhecidas de dosagens de agente ativo, fornecendo níveis sanguíneos equivalentes de agente ativo; por exemplo, utilizando dosagens no intervalo de 0,01 mg a 5 mg/kg de peso corporal por dia, por exemplo, 0,5 a 5 mg/kg de peso corporal por dia de rapamicina ou um derivado da mesma, em mamíferos, por exemplo, crianças (por exemplo, abaixo de 12 anos e, por exemplo, de pelo menos 3 anos) ou idosos, e nos modelos de animal padrão: ou, por exemplo, usando dosagens no intervalo de 1 mg a 1.000 mg, por exemplo, 2,5 a 1.000 mg, preferentemente 10 a 250 mg, por dia, de uma ascomicina, para um adulto de 75 e nos modelos animais padrão. A biodisponibilidade aumentada da substância de fármaco proporcionada pelas composições pode ser observada nos testes de animal padrão e nos ensaios clínicos. O que se segue é uma descrição, apenas exemplar, da composição farmacêutica da invenção.
Exemplo 1
Preparação de uma dispersão sólida
Uma composição de dispersão sólida a 2 % (SD) é preparada, contendo os seguintes ingredientes:
Peso (g) Peso % 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina 0,04 2,0
Hidroxitolueno butilado 0,004 0,2 HPMC 3 cps 1,6 80,0
Lactose, monohidratada (200 mesh) 0,356 17,8
Total 2,0 100 A composição é preparada por (i) mistura de 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina e hidroxitolueno butilado (ii) dissolução da mistura obtida em (i) numa mistura de etanol/acetona, (iii) adição de HPMC e a lactose, (iv) dispersão homogénea da mistura obtida na etapa (iii) e (v) remoção dos solventes por evaporação. 0 resíduo resultante é seco, peneirado e moído.
Preparação de uma composição farmacêutica
Uma composição farmacêutica (contendo a dispersão sólida descrita acima) é preparada contendo os ingredientes que se seguem (em partes em peso): 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina SD 2 % 5
Crospovidone® 20
Aerosil® 3
Estearato de magnésio 0,5
Lactose, anidra 71,5
Total 100 A composição é preparada por (i) combinação da dispersão sólida (SD), lactose, Crospovidone® e Aerosil®, (ii) peneiramento (0,8 mm) e mistura, (iii) adição de estearato de magnésio peneirado (0,8 mm) e mistura. Preparação de um comprimido dispersável
Um comprimido dispersável é obtido por prensagem em comprimido da mistura obtida na etapa (iii) . 250 mg da composição farmacêutica são prensados com uma prensa de comprimido Fette® PT 2080 Rotary, utilizando uma força de compressão de 10,5 kN com um molde de 9 mm e punções planos padrão. A rigidez do comprimido resultante é então avaliada por medição da força necessária para moer o comprimido utilizando um dispositivo de teste de comprimido Kraemer 3S. A rigidez dos comprimidos fabricados de acordo com estas condições estava entre 35 e 79 N. O tempo de desintegração de tais comprimidos foi de 0,4 a 1,4 minutos (24 a 84 segundos).
Exemplo 2
Uma composição farmacêutica foi preparada conforme descrito acima. Um comprimido dispersável foi preparado por prensagem de 100 mg da formulação farmacêutica com uma prensa de comprimido Fette® PT 2080 Rotary utilizando uma força de compressão de 7,5 kN com um molde de 7 mm e punções planos padrão. A rigidez dos comprimidos fabricados sob estas condições foi de 25 a 79 N. O tempo de desintegração de tais comprimidos foi de 1,1 a 1,7 minuto (66 a 102 segundos).
Os exemplos acima ilustram as composições e comprimidos úteis por exemplo na prevenção de rejeição de transplante ou para o tratamento de doença autoimune, na administração de 1 a 5 dosagens unitárias/dia numa dose entre 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal por dia.
Os exemplos são descritos com referência específica à 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina. Contudo, em exemplos adicionais, o método descrito nos exemplos 1 e 2 é repetido exceto que a 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina é substituída por um macrólido alternativo. 0 macrólido alternativo pode ser qualquer derivado de rapamicina ou derivado de ascomicina mencionado acima, por exemplo, FK-506 ou 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina. Os comprimidos compreendendo tais macrólidos alternativos possuem uma rigidez e tempo de desintegração que é semelhante aquele fornecido acima para comprimidos contendo 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina e são também úteis como imunossupressores.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
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Lisboa, 20 de Janeiro de 2016

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica na forma de comprimido dispersável compreendendo uma dispersão sólida de 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina, um desintegrante e dióxido de silício coloidal, em que a composição compreende 1 a 5 % de dióxido de silício coloidal em peso.
  2. 2. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o desintegrante é glicolato de sódio-amido ou croscarmelose de sódio.
  3. 3. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que 250 mg da composição, quando prensados utilizando uma força de 8 a 11 kN com um molde de 9 mm e punções planos padrão, formam um comprimido possuindo uma rigidez de 35 a 80 N e um tempo de desintegração de 3 minutos ou menos.
  4. 4. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o comprimido possui um tempo de desintegração de 90 segundos ou menos.
  5. 5. Uma composição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores para utilização como um imunossupressor.
  6. 6. Um processo para produção de um comprimido dispersável contendo 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina, compreendendo a preparação de uma dispersão sólida de 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina, mistura da dispersão sólida de 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina com um desintegrante e dióxido de silício coloidal, em que a composição compreende 1 a 5 % de dióxido de silício coloidal em peso para formar uma composição farmacêutica e prensagem da composição farmacêutica para formar o comprimido dispersável.
  7. 7. Um processo de acordo com a reivindicação 6, em que o desintegrante é glicolato de sódio-amido ou croscarmelose de sódio. Lisboa, 20 de Janeiro de 2016
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