CN108125918B

CN108125918B - 依维莫司药物组合物

Info

Publication number: CN108125918B
Application number: CN201810030124.2A
Authority: CN
Inventors: 韩敏; 吕祥兰; 陈丽娜; 傅立峰; 周屹峰
Original assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-01-12
Filing date: 2018-01-12
Publication date: 2020-06-23
Anticipated expiration: 2038-01-12
Also published as: CN108125918A

Abstract

本发明涉及依维莫司药物组合物。具体的，该药物组合物包括：呈微粒形式的依维莫司固体分散体；稀释剂、润滑剂、任选的崩解剂、任选的粘合剂，其中，依维莫司固体分散体的组成包括：依维莫司、抗氧化剂、载体、分散剂。还涉及依维莫司固体分散体，依维莫司固体药物组合物和依维莫司固体分散体的制药用途。本发明药物组合物和固体分散体呈现优异技术效果，例如具有优异的溶出性能、物理稳定性和化学稳定性。

Description

依维莫司药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种依维莫司的药物组合物，特别是涉及一种呈片剂形式的药物组合物，还涉及该药物组合物的制备方法。

背景技术

依维莫司(Everolimus)为西罗莫司衍生物，由瑞士诺华公司研制开发的一种西罗莫司靶蛋白(mTOR)抑制剂，作为一种抗肿瘤药物，又称40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司或40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。依维莫司CAS登记号159351-69-6，其化学名为(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟乙基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂-tricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮，分子式为C53H83NO14，分子量为958.2，化学结构式为：

依维莫司在临床上最早主要用于预防肾移植和心脏移植手术后的排异反应。随着对依维莫司药理活性和作用机制研究的不断深入，其在肿瘤治疗领域开始显示出其积极的作用。近年来，依维莫司在各类型肿瘤治疗领域使用越发广泛，自2003年依维莫司用于治疗肾细胞癌首次在瑞典上市，2006年已全面占领欧洲市场。2007年在欧洲被批准用于治疗胃肠胰腺神经分泌瘤。2009年3月美国FDA批准依维莫司(Afinitor)用于肾细胞癌患者，2010年11月美国FDA批准癌症治疗药依维莫司用于治疗伴有与结节状脑硬化相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者。目前，依维莫司治疗肿瘤的新适应症逐渐增多，现临床上又将其分别用于治疗神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、肝癌以及胃癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等，这些治疗均处于Ⅲ期临床研究。基于抗肿瘤药物市场强劲的增长势头和依维莫司口服给药和适用多种适应症的特点，其在肿瘤药物市场上将占据重要位置，已入选美国行业最具市场前景的十大新药之一。

依维莫司在美国由Novartis公司以商品名Afinitor的普通片剂或者以商品名AFINITOR DISPERZ的分散片的形式销售，或者以商品名Zortress的普通片剂的形式销售，在中国由Novartis公司进口并以商品名飞尼妥(Afinitor)的普通片剂形式销售。Afinitor的普通片剂每片包含活性成分2.5mg、5mg、7.5mg、10mg，其处方中的辅料包括：无水乳糖、丁基羟基甲苯、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁。AFINITOR DISPERZ分散片每片包含活性成分2mg、3mg、5mg，其处方中的辅料包括：丁基羟基甲苯、胶体二氧化硅、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素。每片2～10mg依维莫司的片剂在临床上主要作为抗肿瘤药物使用。Zortress片每片包含活性成分0.25mg、0.5mg、0.75mg，其处方中的辅料包括：无水乳糖、丁基羟基甲苯、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁。每片0.25mg～0.75mg mg依维莫司的片剂在临床上主要作为免疫抑制剂用于抗移植排斥。这些片剂均为白色至微黄白色素片。

依维莫司原料药呈白色至微黄色，在甲醇和99.5％乙醇中易溶(>10g/100mL)，在0.1mol/L盐酸、pH2.0-10.0枸橼酸盐缓冲液、水、0.9％氯化钠溶液中几乎不溶(<0.01g/100mL)。依维莫司在甲醇中的比旋度[α]20D：-149.5°(1％溶液)。已知依维莫司对光不稳定。依维莫司主要以无定形存在，从生物药剂学角度考虑，这类化合物在制剂工艺中通常需要采用增溶手段，以提高其生物利用度。在溶出度试验中，采用桨法，0.5％十二烷基硫酸钠溶液500mL，50转/分钟。另外，公开的资料还显示，依维莫司化学稳定性不好，对湿、热和光照均比较敏感，尤其在高湿条件下，极易发生降解。例如，已上市产品系采用铝铝包装，以实现防潮效果。除了采用防潮包装外，通常还可以通过选用某些水分较低的辅料如无水乳糖、甘露醇等，或者采用特殊的制备工艺，如粉末包衣技术等，从而改善产品质量。

CN 102138903 B(201110065075.4)公开了一种依维莫司固体口服药物组合物，其包括依维莫司和赋形剂组成的组合物，所述组合物的水溶液的pH值为5-6；所述依维莫司占所述组合物的重量百分比为0.05％-5％；所述赋形剂为稀释剂、粘合剂、崩解剂、酸碱调节剂、润滑剂或矫味剂中的多种；所述稀释剂占所述组合物的重量百分比为20％-85％；所述粘合剂占所述组合物的重量百分比为3％-10％；所述崩解剂占所述组合物的重量百分比为3％-10％；所述酸碱调节剂占所述组合物的重量百分比为0.5％-2％；所述润滑剂所述组合物的重量百分比为0.3％-1％；所述矫味剂占所述组合物的重量百分比为0.3％-1％。该依维莫司固体口服药物组合物运用流化床包裹技术进行粉末包衣。

CN 103099790 B(201110356001.6)公开了一种含依维莫司的片剂，其是将依维莫司溶于有机溶剂后，喷到交联聚维酮上，减压干燥后与填充剂、润滑剂混合均匀，压片而得，其中依维莫司和交联聚维酮重量比为1∶0.5-100。有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、无水乙醇中的一种或几种；所述的填充剂选自以下的一种或多种：乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。

CN 103585122 A(201210292909.X)公开了一种依维莫司固体分散体，其由依维莫司与载体材料制备而成，载体材料选自羟丙基甲基纤维素或/和羟丙基纤维素，该固体分散体可以进一步与填充剂、崩解剂和润滑剂一起制备成片剂。

CN 103874484 B(201280049427.X)公开了一种呈多颗粒形式的用于口服施用的延长释放药物制剂，其包含：a)40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素，及b)至少一层延长释放包衣；该包衣包含i)水不溶性包衣形成聚合物及ii)视情况选用的孔形成剂，以及c)保护层，其中该保护层将包含40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的层与延长释放包衣分隔开。这样制成的多颗粒形式可以进一步制成胶囊剂或者压制成片剂。

CN 103610646 B(201310642757.6)公开了含依维莫司的组合物，其是由依维莫司与HPMC溶于有机溶剂经离心喷雾干燥而成；依维莫司与HPMC的质量比为1:1～1:20；依维莫司与有机溶剂的质量比为1:50～1:200；组合物为固体分散体。

CN 104721158 A(201310721611.0)公开了一种稳定的依维莫司片剂，其含有依维莫司、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，和填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种，其中依维莫司在压片前经过微粉化处理，微粉化后的中值粒径D50值不超过100μm。据信该发明制备的依维莫司片剂，具有较快的溶出速率，稳定性良好，生产成本低，工艺参数稳定可控等优点。

CN 104666261 A(201510055759.4)公开了一种依维莫司片剂，其由如下方法制备而成：依维莫司溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

CN 105106145 A(201510537650.4)公开了一种依维莫司片剂，其由以下成分组成：依维莫司、抗氧化剂、助溶剂、载体、致孔剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。其中抗氧化剂为二丁基羟基甲苯、助溶剂为丙酮和无水乙醇、载体为羟丙甲纤维素、致孔剂为乳糖、崩解剂为交聚维酮、稀释剂为无水乳糖、润滑剂为硬脂酸镁。据信该方法在适宜条件下，稳定性较好，依维莫司的理化性质、和生物特性好，适合临床应用，适合产业化生产，其产品质量可以达到均已、稳定，质量可控的要求。

总体上讲，依维莫司因其化学不稳定性而需要加入丁羟基甲苯(BHT，有时亦称为二丁基羟基甲苯等)，并且由于依维莫司的溶解性差而将其与羟丙甲基纤维素等形成固体分散体，活性药物以此固体分散体的形成添加到片剂其它物料中制备成片剂。由于制备固体分散体的过程中需要加入大量的溶剂特别是有机溶剂，除溶剂过程会对生产造成巨大压力，包括时间、成本等，最为重要是，常规的挥发除溶剂方式可能会形成致密的固体分散体粒子，即使研磨成细粉也可能影响药物的溶出等性能，提供一种新的工艺制备这种固体分散体也是极其有意义的。

因此，本领域仍然期待有新的方法来制备依维莫司固体药物组合物例如其片剂，以期该种片剂能够在一个或者多个方面呈现优异的性能。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的方法来制备依维莫司固体药物组合物例如其片剂，以期该种片剂能够在一个或者多个方面呈现优异的性能。已经出人意料的发现，以本发明方法采用本发明配方制备的固体形式的依维莫司药物组合物，特别是其片剂呈现如本发明说明书所述优异性能，本发明基于此发现而得以完成。

一方面，本发明提供一种依维莫司固体分散体，其组成包括：依维莫司、抗氧化剂、载体、分散剂。

根据本发明的依维莫司固体分散体，其中所述抗氧化剂选自：二丁基羟基甲苯、维生素E、没食子酸丙酯、没食子酸乙酯、卵磷脂、及其组合。优选的抗氧化剂是二丁基羟基甲苯。在一个实施方案中，以每5重量份的依维莫司计，抗氧化剂的量为0.01～0.02重量份。

根据本发明的依维莫司固体分散体，其中所述载体选自：分子量1000～3000的聚乙二醇例如分子量1000～2000的聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、及其组合等。优选的载体是分子量1000～3000的聚乙二醇例如分子量1000～2000的聚乙二醇。在一个实施方案中，以每5重量份的依维莫司计，载体的量为3～5重量份。

根据本发明的依维莫司固体分散体，其中所述分散剂选自微粉硅胶、胶态二氧化硅、等及其组合。优选的分散剂是胶态二氧化硅。在一个实施方案中，以每5重量份的依维莫司计，分散剂的量为1～2重量份。

根据本发明的依维莫司固体分散体，其中还包括赋形剂。在一个实施方案中，所述赋形剂选自：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、糊精、及其组合。优选的赋形剂选自：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、糊精、及其组合。在一个实施方案中，以每5重量份的依维莫司计，赋形剂的量为20～60重量份，例如30～50重量份。

根据本发明的依维莫司固体分散体，其中还包括崩解剂。在一个实施方案中，所述崩解剂选自：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、及其组合。在一个实施方案中，以每5重量份的依维莫司计，崩解剂的量为5～20重量份，例如5～15重量份。根据本发明的依维莫司固体分散体，其中还包括氨丁三醇；其在本发明中可称为烷醇，例如，以每5重量份的依维莫司计，该烷醇的量为0.05～0.1重量份。已经出人意料的发现，当在此固体分散体中添加微量的此烷醇时，可以避免因PEG所得固体分散体在与硬脂酸类润滑剂接触时造成的活性成分溶出性能的变化。

根据本发明的依维莫司固体分散体，其组成包括：依维莫司、抗氧化剂、载体、分散剂、烷醇、赋形剂、崩解剂。

根据本发明的依维莫司固体分散体，其组成包括：依维莫司5重量份、抗氧化剂0.01～0.02重量份、载体3～5重量份、烷醇0.05～0.1、分散剂1～2重量份、赋形剂20～60重量份(例如30～50重量份)、崩解剂5～20重量份(例如5～15重量份)。

根据本发明的依维莫司固体分散体，其可以工业规模通过简单的工艺来制备，典型的其可通过流化床喷雾造粒(其典型设备为例如喷雾流化床造粒机或称为流化床喷雾造粒机或称为流化床造粒机等)并干燥的方法来制备。

根据本发明的依维莫司固体分散体，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：

(i)使依维莫司、抗氧化剂、载体、烷醇、分散剂溶解/分散于无水乙醇中，得到分散了分散剂的混悬液；

(ii)将预先粉碎并能通过150目筛的赋形剂和崩解剂在流化床喷雾造粒机中混合，得混合粉末；

(iii)在混合粉末呈流化状态下将充分混悬的步骤(i)所得混悬液喷入其中，形成的湿颗粒继续流化并干燥，得到呈微粒状的依维莫司固体分散体。

上述制备工艺中，全过程均可在密闭状态下进行，得到的产品亦是细微粒状态，不会存在粉尘危害，这对于本发明依维莫司这种对生产工人危害极大的免疫抑制剂和抗癌药物的环境保护是极为有利的

根据本发明的依维莫司固体分散体，其中步骤(i)所述无水乙醇的用量是使所得混悬液中固形物的含量为5～25％，例如5～20％，例如5～15％。

根据本发明的依维莫司固体分散体，该固体分散体微粒或者其中步骤(iii)所得微粒其全部能通过24目筛(二号筛)。

根据本发明的依维莫司固体分散体，该固体分散体微粒或者其中步骤(iii)所得微粒能通过50目筛且不能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的70％以上，优选80％以上。

根据本发明的依维莫司固体分散体，该固体分散体微粒或者其中步骤(iii)所得微粒能通过24目筛且不能通过50目筛的微粒的量占微粒总量的15％以下，优选10％以下。

根据本发明的依维莫司固体分散体，该固体分散体微粒或者其中步骤(iii)所得微粒能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的15％以下，优选10％以下。

根据本发明的依维莫司固体分散体，其具有优异的流动性。例如，以休止角来表征其流动性，呈微粒状的本发明依维莫司固体分散体的休止角为15°～35°，特别是休止角为20°～30°。休止角的测定方法是本领域公知的，不同的测定方法本质上对结果不会有明显的影响。表征或者测定本发明组合物微粒休止角的方法有许多，例如在奚念朱主编的第三版《药剂学》教科书还列举了其它一些测定方法。在本发明上下文中，如果未另外说明，表征或者测定本发明组合物颗粒/粉末休止角的方法是使用“固定漏斗法”进行的。在本发明中，如未另外说明，参数“休止角”的测定方法是照教科书《药剂学》(奚念朱主编，第三版，人民卫生出版社出版，1996年4月第3版，ISBN7-117-00026-0)第248-249页描述的方法进行的，具体是使用第249页第3-5行所述的“固定漏斗法”。

本发明的依维莫司固体分散体，其可直接填充到胶囊中作为药剂使用，或者填充到药品包装袋中作为颗粒剂使用，亦可进一步与其它药物辅料混合后再压制成片剂。众所周知的，片剂作为一种经典的临床用药剂型在许多方面仍然具有优异的性质并且到目前为止仍然是临床最常用剂型。

进一步的，本发明第二方面提供了一种呈片剂形式的依维莫司固体药物组合物，其包括：

(1)呈微粒形式的依维莫司固体分散体；

(2)稀释剂；

(3)润滑剂；

(4)任选的崩解剂；

(5)任选的粘合剂。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体的组成包括：依维莫司、抗氧化剂、载体、分散剂。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体中的所述抗氧化剂选自：二丁基羟基甲苯、维生素E、没食子酸丙酯、没食子酸乙酯、卵磷脂、及其组合。优选的抗氧化剂是二丁基羟基甲苯。在一个实施方案中，以每5重量份的依维莫司计，抗氧化剂的量为0.01～0.02重量份。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体中的所述载体选自：分子量1000～3000的聚乙二醇例如分子量1000～2000的聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、及其组合等。优选的载体是分子量1000～3000的聚乙二醇例如分子量1000～2000的聚乙二醇。在一个实施方案中，以每5重量份的依维莫司计，载体的量为3～5重量份。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体中的所述分散剂选自：微粉硅胶、胶态二氧化硅、等及其组合。优选的分散剂是胶态二氧化硅。在一个实施方案中，以每5重量份的依维莫司计，分散剂的量为1～2重量份。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体中还包括赋形剂。在一个实施方案中，所述赋形剂选自：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、糊精、及其组合。优选的赋形剂选自：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、糊精。在一个实施方案中，以每5重量份的依维莫司计，赋形剂的量为20～60重量份，例如30～50重量份。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体中还包括崩解剂。在一个实施方案中，所述崩解剂选自：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、及其组合。在一个实施方案中，以每5重量份的依维莫司计，崩解剂的量为5～20重量份，例如5～15重量份。根据本发明的依维莫司固体分散体，其中还包括氨丁三醇；其作为一种烷醇，例如，以每5重量份的依维莫司计，该烷醇的量为0.05～0.1重量份。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体其组成包括：依维莫司、抗氧化剂、载体、分散剂、烷醇、赋形剂、崩解剂。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体其组成包括：依维莫司5重量份、抗氧化剂0.01～0.02重量份、载体3～5重量份、烷醇0.05～0.1、分散剂1～2重量份、赋形剂20～60重量份(例如30～50重量份)、崩解剂5～20重量份(例如5～15重量份)。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体是通过包括如下步骤的方法制备得到的：

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体制备步骤(i)所述无水乙醇的用量是使所得混悬液中固形物的含量为5～25％，例如5～20％，例如5～15％。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体制备步骤(iii)所得微粒其全部能通过24目筛(二号筛)。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体制备步骤(iii)所得微粒能通过50目筛且不能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的70％以上，优选80％以上。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体制备步骤(iii)所得微粒能通过24目筛且不能通过50目筛的微粒的量占微粒总量的15％以下，优选10％以下。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体制备步骤(iii)所得微粒能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的15％以下，优选10％以下。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体具有优异的流动性。例如，以休止角来表征其流动性，呈微粒状的本发明依维莫司固体分散体的休止角为15°～35°，特别是休止角为20°～30°。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中以依维莫司每5重量份计，所述稀释剂的用量是使得所述片剂的重量达到100～300重量份，例如150～250重量份的量。作为呈片剂形式的依维莫司固体药物组合物，其中所述依维莫司固体分散体外的所述稀释剂，其可以与所述依维莫司固体分散体内的赋形剂相同或者不同，二者均具有类似的功能，即通过使组合物或固体分散体达到产业化和/或临床适用的体积或重量。在一个实施方案中，所述稀释剂选自：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、糊精。优选的赋形剂选自：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、糊精、及其组合。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙等硬脂酸类物质、微粉硅胶、滑石粉、PEG6000、甘油山嵛酸酯、十二烷基硫酸钠、及其组合。本领域技术人员公知的，在制备片剂时，优选的润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙等硬脂酸类物质。润滑剂的用量在片剂制备中是本领域技术人员公知的，通常其用量是片剂总重量的0.5～2％的量。典型的润滑剂在片剂制备过程中是最终加入的，即经过最终的物料混合再进行压片；而不参与制粒过程特别是不参与湿法制粒过程。令人遗憾的发现，对于采用PEG作为载体制备得到的固体分散体在与包括硬脂酸类物质的润滑剂组合制备片剂时，可能是由于硬脂酸类物质对载体PEG的影响(这种推测的依据在于，当不添加硬脂酸类物质时未见有影响；当将PEG改用HPMC或PVP等其它物质作为载体时亦未见此种影响)，片剂在长期存放过程中药物溶出会存在变化即随着放置时间的延长，溶出度会减小，本文在此可称这种变化为老化。出人意料的发现是，当向配方中添加本发明所述烷醇后，可以克服这种老化现象。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述崩解剂可以与依维莫司固体分散体内所用的崩解剂相同亦可以不同。在一个实施方案中，所述崩解剂选自：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、及其组合。作为片剂的崩解剂，其用量是本领域技术人员公知的，例如可以占片剂总重量的0～15％，例如可以占片剂总重量的0～10％，例如可以占片剂总重量的5～10％。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其中所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等、及其组合。作为片剂的粘合剂，其用量是本领域技术人员公知的，例如可以占片剂总重量的0～15％，例如可以占片剂总重量的0～10％，例如可以占片剂总重量的2～8％。这些粘合剂可以以干粉末的形式直接与其它物料混合进而进行直接压片，而不经历常规的湿法制粒过程；或者可以配制成溶液，对片剂中依维莫司固体分散体之外的物料或者连同依维莫司固体分散体部分一起进行湿法制粒，然后压制成片剂。

根据本发明的依维莫司固体药物组合物，其为呈片剂形式的药物组合物，其是通过选自下列的方法制备得到的：

(a)湿法制粒压片法：使稀释剂、任选的部分或全部崩解剂混合均匀，用任选的粘合剂配制成的溶液或者直接用水或含水乙醇(例如50～80％乙醇，例如55～75％乙醇，通常来讲这些范围的乙醇浓度都是适用的并且一般不会造成差异)为润湿剂制备湿颗粒，使湿颗粒干燥，所得干颗粒与固体分散体、任选的余量崩解剂、润滑剂混合均匀，压片；

(b)湿法制粒压片法：使固体分散体、稀释剂、任选的部分或全部崩解剂混合均匀，用任选的粘合剂配制成的溶液或者直接用水或含水乙醇为润湿剂制备湿颗粒，使湿颗粒干燥，所得干颗粒、任选的余量崩解剂、润滑剂混合均匀，压片；

(c)粉末直接压片法：使固体分散体、稀释剂、润滑剂、任选的崩解剂、任选的粘合剂混合均匀，压片。

上述(a)、(b)、(c)三种方法均是制剂领域常规的、经典的片剂制备方法，已经发现，这三种方法制备本发明片剂时，片剂各项性能，包括脆碎度、溶出度、含量均匀度、物理和化学稳定性等参数均无差异。

进一步的，本发明提供了本发明依维莫司固体药物组合物或者本发明依维莫司固体分散体在制备用于治疗肿瘤(例如肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤、结节性硬化症(TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤)或者用于预防(例如肝脏或肾脏移植术后的)移植物排斥反应(例如治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应)。

根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述依维莫司药物组合物或者依维莫司固体分散体具有如本发明任一实施例中任一项所述的配方和制法。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

依维莫司片(商品名称：飞尼妥)适用于治疗以下患者：既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者；不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者：需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症(TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解(即SEGA肿瘤体积的缩小)来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。

晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤的推荐剂量为10mg每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用；对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中(约30ml)轻轻搅拌至完全溶解后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。

结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的推荐起始剂量为4.5mg/m2每日一次。应在有结节性硬化症及其相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤治疗经验的专科医生指导下使用。

在晚期肾细胞癌的治疗方面，一项国际多中心、随机、双盲试验，在既往使用舒尼替尼、索拉非尼或序贯使用这二种药物治疗并出现疾病进展的转移性肾细胞癌患者中，比较本品10mg每日一次加最佳支持治疗和安慰剂加最佳支持治疗。也允许既往使用贝伐单抗、白细胞介素2或a干扰素治疗。按照预后评分和既往抗肿瘤治疗进行随机分层。按照实体瘤疗效评价标准(RECIST1.0版)，由盲态、独立中心放射学审核评估无进展生存期(PFS)。在放射学检查记录到疾病进展后，研究者可进行患者揭盲：随机到安慰剂的患者可开放性使用本品10mg每日一次治疗。总计416名患者按照2：1比例，随机使用本品(n＝277)或安慰剂(n＝139)。二个治疗组之间人口统计学平衡良好(中位年龄61岁；77％为男性；88％为高加索人；74％既往使用舒尼替尼或索拉非尼，26％序贯使用这二种药物)。使用本品组的PFS优于安慰剂组。在预后评分和既往使用索拉非尼和/或舒尼替尼的分层之间，治疗效果相似。最终总生存期(OS)结果得出的风险比为0.90(95％CI：0.71-1.14)，两个治疗组之间未见统计学显著差异。这是由于根据方案因疾病进展而从安慰剂组转至开放的本品组的患者占79.9％(111/139)，这可能影响了OS获益的评估。本品在中国进行的一项多中心、开放性、无对照的临床试验中，入选64名曾应用血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)治疗(舒尼替尼、索拉非尼或两者都使用过)后进展的转移性肾细胞癌患者，受试者中位年龄51.5岁(范围为19岁至75岁)。在研究中每日一次应用本品10mg。允许之前使用过贝伐单抗和a干扰素的患者入选。总体缓解率和疾病控制率分别为4.7％和65.6％。中位无进展生存期为6.93个月，12个月的总生存率为55.6％。

在局部晚期或转移性胰腺神经内分泌瘤的治疗方面，在局部晚期或发生转移的进展期胰腺神经内分泌瘤且之前12个月内疾病进展的患者中进行了一项随机、双盲、多中心试验，比较本品加最佳支持疗法(BSC)与安慰剂加最佳支持疗法。按照既往细胞毒性化疗(是/否)及WHO体力状态(0对比1和2)对患者进行分层。允许生长抑素类似物作为最佳支持疗法的一部分。试验的主要终点是按实体瘤疗效评价标准(RECIST1.0版)评价的无进展生存(PFS)。在放射学检查记录到疾病进展后，研究者可揭盲受试者；那些随机至安慰剂组的患者随后可开放性使用本品。其它终点包括安全性、客观有效率(ORR(完全缓解(CR)或部分缓解(PR))、疗效持续时间和总体生存。患者按照1：1随机服用依维莫司10mg/日(n＝207)或安慰剂(n＝203)。人口统计学特征平衡良好(中位年龄58岁，55％为男性，79％为高加索人)。73％(148/203)患者从安慰剂组交叉至开放服用本品治疗。该试验证明PFS改善具有显著性统计学意义(中位数11.0个月对比4.6个月)，在研究者判定的PFS方面，风险可降低65％(HR0.35；95％CI：0.27-0.45；p<0.001)。所有患者亚组均观察到PFS改善，无论之前是否使用生长抑素类似物。研究者确定的依维莫司组缓解率低(4.8％)，且无完全缓解。总体生存结果尚未完成，在OS方面无具有统计学显著性意义的治疗相关性差异(HR＝1.05(95％CI：0.71-1.55))。

在结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的治疗方面，一项随机(2：1)、双盲、安慰剂对照的本品研究，在117名结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童和成人患者中进行。入选研究的患者需要有至少一个最长直径≥1.0cm(采用MRI，基于当地放射学评估)的室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶，并达到以下一条或多条标准：系列放射学证据表明室管膜下巨细胞星形细胞瘤生长，出现最长直径≥1.0cm的新室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶，或新出现或恶化的脑积水。随机分配到治疗组的患者接受本品，起始剂量为每日4.5mg/m2，之后根据患者的耐受性，按需调整剂量，使依维莫司谷浓度达到和维持在5-15ng/ml。持续进行本品/匹配的安慰剂治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。在基线以及第12、24和48周进行MRI扫描以查看疾病进展情况，之后每年进行一次。主要疗效终点是室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率，基于独立的中心放射学评估。室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解的定义是体积总和与基线相比缩小≥50％，室管膜下巨细胞星形细胞瘤非靶病灶无明确的恶化，≥1.0cm的新病灶，以及新出现或恶化的脑积水。室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率的分析仅限于盲态治疗期，即最后一名患者完成随机的6个月后结束。室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率的分析根据在随机是否使用酶诱导性抗癫痫药(EIAED)(是/否)进行分层。在入组的117名患者中，78名接受本品，39名接受安慰剂。患者的中位年龄为9.5岁(范围0.8-26岁；在入组时69％为3至<18岁，17％为<3岁)，57％为男性，93％为高加索人。在基线时，18％的患者接受EIAED。根据基线时的中心放射学评估，98％的患者存在至少一处最长直径≥1.0cm的室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶，79％存在双侧室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶，43％存在2处室管膜下巨细胞星形细胞瘤靶病灶，26％的病灶伸入脑室下层，9％存在证据表明病灶生长越过了邻近脑室的室管膜下组织，7％存在脑积水的放射学证据。基线时，本品组和安慰剂组的所有室管膜下巨细胞星形细胞瘤靶病灶的体积总和中位数分别为1.63cm3(范围0.18～25.15cmm3)和1.30cm3(范围0.32～9.75cmm3)。8名(7％)患者曾进行过室管膜下巨细胞星形细胞瘤相关的手术。中位随访期为8.4个月(范围4.6-17.2个月)。在选用本品治疗患者中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率更高并且差异具有统计学意义。在本品组中，27名(35％)患者获得室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解，而安慰剂组中未见缓解。在最终分析时，所有室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解正在进行中，缓解的中位持续时间为5.3个月(范围2.1-8.4个月)。在中位随访期8.4个月中发现，39名随机接受安慰剂的患者中有6名(15.4％)出现室管膜下巨细胞星形细胞瘤的进展，而78名随机接受本品的患者中没有发生室管膜下巨细胞星形细胞瘤进展。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

在本文各种试验中亦发现，对于同一批药物组合物，当将它们压制成包含活性成分2.5mg、5mg、7.5mg、10mg/片等规格的片剂或者用空心胶囊分装成包含活性成分2.5mg、5mg、7.5mg、10mg/粒等规格的胶囊或者将所述固体分散体直接用空心胶囊分装成包含活性成分2.5mg、5mg、7.5mg、10mg/粒等规格的胶囊时，同一批药物组合物的不同规格、不同制剂形式的制剂之间的溶出曲线是相同的；因此，以下各种实例中，如未另外说明，作为典型的制剂规格，在制备片剂时，每片中的活性成分量为5mg。在以下各实例中，制备固体分散体或者组合物时，可以以每份固体分散体中的活性成分量为5mg的量列明处方，或者以每片中的活性成分量为5mg的量列明处方，但是在实际投料时，均以不低于100g依维莫司的量投料，即以不低于制备2万片5mg规格的片剂的配方比例投料。在本文中，固体分散体可用SD缩写。

含量和有关物质的测定方法：采用高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相A为0.0025mol/L磷酸二氢钾溶液(用调节pH至4.5)，流动相B为乙腈，流动相A：流动相B＝60：40；流速为每分钟1.0ml；柱温30℃；检测波长为275nm；依维莫司峰与异构体峰(相对保留时间约为1.07)的分离度大于1.2(实际为1.85)，理论塔板数按依维莫司峰计算不低于5000(实际为8500)。使用该HPLC法按常规操作可以测定各种物料中的活性成分含量以及有关物质包括异构体的含量。

溶出度测定法：取供试品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第三法)，以0.2％十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH6.8)500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取依维莫司对照品约10mg，置于50ml量瓶中，先加乙腈5ml使其溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置于100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。按含量测定项下的色谱条件，精密量取上述两种溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。一般地讲临床用药制剂的溶出限度应为标示量的80％的上。

A、制备SD部分的实施例

SD例1：制备依维莫司固体分散体

组成：

依维莫司5mg、

抗氧化剂(BHT)0.015mg、

载体(PEG1500)4mg、

烷醇0.075mg、

分散剂(胶态二氧化硅)1.5mg、

(无水乙醇，适量，使上述各物料配制所得混悬液中固形物含量为10％、)

赋形剂(乳糖)40mg、

崩解剂(交联聚维酮)10mg。

制法：

(iii)在混合粉末呈流化状态下将充分混悬的步骤(i)所得混悬液喷入其中，形成的湿颗粒继续流化并干燥，得到呈微粒状的依维莫司固体分散体。在本发明中其可简称为SD1。

固体分散体的物理性质：

粒度：

步骤(iii)所得微粒其全部能通过24目筛(二号筛)；

能通过50目筛且不能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的80％以上(约87％)；

能通过24目筛且不能通过50目筛的微粒的量占微粒总量的10％以下(约6％)；

能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的10％以下(约7％)。

流动性：休止角24°。

具有流化、喷雾造粒、干燥功能的设备是制药领域的常规设备，例如GLP10型连续式流化床干燥机(钱江干燥)、YLZ12型圆形连续式流化床造粒机(扬州日发)等等，本发明在试验中采用的是YLZ12型设备的半尺寸缩小型，在1小时内能够完成1000ml混悬液喷雾制粒干燥工序，步骤(iii)所得微粒具有如本发明所述的优异粒度性能和流动性。通过采用更大尺寸设备后同样可以在1～2小时内完全10升混悬液规模的固体分散体制备，在种规格所得微粒可用于制备10万片5mg规格的片剂。

SD例2：制备依维莫司固体分散体

组成：

依维莫司5mg、

抗氧化剂(BHT)0.01mg、

载体(PEG1000)5mg、

烷醇0.05mg、

分散剂(胶态二氧化硅)1mg、

(无水乙醇，适量，使上述各物料配制所得混悬液中固形物含量为8％、)

赋形剂(甘露醇)30mg、

崩解剂(羧甲基淀粉钠)15mg。

制法：

(iii)在混合粉末呈流化状态下将充分混悬的步骤(i)所得混悬液喷入其中，形成的湿颗粒继续流化并干燥，得到呈微粒状的依维莫司固体分散体。在本发明中其可简称为SD2。

固体分散体的物理性质：

粒度：

步骤(iii)所得微粒其全部能通过24目筛(二号筛)；

能通过50目筛且不能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的80％以上(约91％)；

能通过24目筛且不能通过50目筛的微粒的量占微粒总量的10％以下(约3％)；

能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的10％以下(约6％)。

流动性：休止角23°。

SD例3：制备依维莫司固体分散体

组成：

依维莫司5mg、

抗氧化剂(BHT)0.02mg、

载体(PEG2000)3mg、

烷醇0.1mg、

分散剂(胶态二氧化硅)2mg、

(无水乙醇，适量，使上述各物料配制所得混悬液中固形物含量为13％、)

赋形剂(糊精)60mg、

崩解剂(羧甲基纤维素钠)5mg。

制法：

(iii)在混合粉末呈流化状态下将充分混悬的步骤(i)所得混悬液喷入其中，形成的湿颗粒继续流化并干燥，得到呈微粒状的依维莫司固体分散体。在本发明中其可简称为SD3。

固体分散体的物理性质：

粒度：

步骤(iii)所得微粒其全部能通过24目筛(二号筛)；

能通过50目筛且不能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的80％以上(约90％)；

能通过24目筛且不能通过50目筛的微粒的量占微粒总量的10％以下(约4％)；

能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的10％以下(约6％)。

流动性：休止角27°。

SD例4：制备依维莫司固体分散体

组成：

依维莫司5mg、

抗氧化剂(BHT)0.012mg、

载体(PEG1500)4mg、

烷醇0.06mg、

分散剂(胶态二氧化硅)1.2mg、

(无水乙醇，适量，使上述各物料配制所得混悬液中固形物含量为18％、)

赋形剂(微晶纤维素)20mg、

崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)20mg。

制法：

(iii)在混合粉末呈流化状态下将充分混悬的步骤(i)所得混悬液喷入其中，形成的湿颗粒继续流化并干燥，得到呈微粒状的依维莫司固体分散体。在本发明中其可简称为SD4。

固体分散体的物理性质：

粒度：

步骤(iii)所得微粒其全部能通过24目筛(二号筛)；

能通过50目筛且不能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的80％以上(约86％)；

能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的10％以下(约8％)。

流动性：休止角24°。

SD例5：制备依维莫司固体分散体

组成：

依维莫司5mg、

抗氧化剂(BHT)0.015mg、

载体(PEG2000)4.5mg、

烷醇0.08mg、

分散剂(胶态二氧化硅)1.8mg、

(无水乙醇，适量，使上述各物料配制所得混悬液中固形物含量为20％、)

赋形剂(淀粉)50mg、

崩解剂(羧甲基淀粉钠)8mg。

制法：

(iii)在混合粉末呈流化状态下将充分混悬的步骤(i)所得混悬液喷入其中，形成的湿颗粒继续流化并干燥，得到呈微粒状的依维莫司固体分散体。在本发明中其可简称为SD5。

固体分散体的物理性质：

粒度：

步骤(iii)所得微粒其全部能通过24目筛(二号筛)；

能通过50目筛且不能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的80％以上(约89％)；

能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的10％以下(约7％)。

流动性：休止角28°。

SD例6：制备依维莫司固体分散体

组成：

依维莫司5mg、

抗氧化剂(BHT)0.018mg、

载体(PEG1000)3.5mg、

烷醇0.075mg、

分散剂(胶态二氧化硅)1.6mg、

(无水乙醇，适量，使上述各物料配制所得混悬液中固形物含量为5％、)

赋形剂(乳糖)45mg、

崩解剂(交联聚维酮)12mg。

制法：

(iii)在混合粉末呈流化状态下将充分混悬的步骤(i)所得混悬液喷入其中，形成的湿颗粒继续流化并干燥，得到呈微粒状的依维莫司固体分散体。在本发明中其可简称为SD6。

固体分散体的物理性质：

粒度：

步骤(iii)所得微粒其全部能通过24目筛(二号筛)；

能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的10％以下(约5％)。

流动性：休止角26°。

本SD例6所得微粒，过24目筛且不过50目筛微粒、过50目筛且不过120目筛微粒、过120目筛微粒三组粒径微粒中活性成分含量与投料的理论含量之间基本无差异，均在理论含量7.44％的±0.13％范围内，即不同级别大小的粒子中活性成分含量基本一致。另外，测定SD例1～SD例5所得微粒的三组粒径的微粒，它们的活性成分含量均在理论含量±0.13％范围内。

SD例7：制备依维莫司固体分散体(载体改用羟丙甲基纤维素美多秀E5)

参照SD例6的配方，不同的是将其中的PEG改用等量羟丙甲基纤维素(美多秀E5，一种低粘度HPMC)。在本发明中其可简称为SD7。

在制备过程中，HPMC不能溶解只能溶胀，所得悬液粘稠，无法顺利喷雾成细微液滴。

所得微粒的流动性较差，休止角36°。

所得微粒的粒度分散，过24目筛且不过50目筛占33％(其活性成分含量为8.22％，比理论含量高0.78％)、过50目筛且不过120目筛占46％(其活性成分含量为7.62％，比理论含量高0.18％)、过120目筛占31％(其活性成分含量为3.95％，比理论含量低3.49％)，显示不同大小级别的微粒中活性成分含量存在明显的差异，本实施例根据投料计算所得微粒中活性成分的含量约为7.44％。

结合本试验所得微粒流动性较差，这些结果提示，这样的微粒在后续制备片剂过程中会造成无法预期的不良后果，特别是药物含量的均匀性。由于本发明活性药物依维莫司是一种免疫抑制剂，具有非常大的对人体的侵害性，典型的小剂量时作为抗移植排斥的免疫抑制剂，而大剂量时作为抗肿瘤药物，因此药物含量均匀问题对于本发明药物是要严格关注的，从这个意义上讲，SD例7所得微粒是不宜作为后续制剂例如片剂制备的。

SD例8：制备依维莫司固体分散体(载体改用聚维酮K30)

参照SD例6的配方，不同的是将其中的PEG改用等量聚维酮K30(一种低粘度PVP)。在本发明中其可简称为SD8。

在制备过程中，PVP溶解所得悬液粘稠，喷雾液滴较大。

所得微粒的流动性较差，休止角33°。

所得微粒的粒度分散，过24目筛且不过50目筛占24％(其活性成分含量为7.86％，比理论含量高0.42％)、过50目筛且不过120目筛占61％(其活性成分含量为7.67％，比理论含量高0.23％)、过120目筛占15％(其活性成分含量为5.83％，比理论含量低1.21％)，显示不同大小级别的微粒中活性成分含量存在明显的差异，尽管这种差异比用HPMC能有所降低，但是仍然是不理想的。以上结果表明，采用本发明方法制备固体分散体时采用PEG是有益的，而采用其它载体在本发明工艺中时所得固体分散体的粒子性能无法接受。在补充的试验中，照片剂例1的配方和制法以SD7或SD8代替其中的SD1来制备片剂，结果显示含量均匀度测定中A+2.2S值分别达到27.2和25.6，这也印证了SD7或SD8由于其活性成分分布偏差而造成制片时含量均匀度的缺陷。

SD例9：制备依维莫司固体分散体(不加烷醇)

分别参照SD1至SD6，不同的仅是其中不添加所述的烷醇，所得各批分散体微粒在流动性和粒度与相应的添加了所述烷醇的SD基本相同，它们在本发明中分别可简称为SD91、SD92、…SD96。例如，参照SD1但不加烷醇所得固体分散体SD91微粒的休止角23°，步骤(iii)所得微粒其全部能通过24目筛(二号筛)；能通过50目筛且不能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的80％以上(约89％)；能通过24目筛且不能通过50目筛的微粒的量占微粒总量的10％以下(约5％)；能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的10％以下(约6％)；三组粒径的微粒，它们的活性成分含量均在理论含量±0.12％范围内。本SD例表明烷醇添加与否不影响固体分散体微粒的粒度特征。

溶出度试验：将SD例1至SD例9所得全部呈微粒状态的固体分散体装入空心胶囊内，每粒含活性成分5mg，照本发明所述溶出度试验方法进行测定，结果全部固体分散体在30分钟时的溶出度均在91～95％范围内，各组间的溶出度结果未出现特征性的差异，例如SD6至SD8微粒以及SD例9照SD6制备所得微粒，四种微粒的溶出度均在91.8～95.7％范围内。

以上结果表明，为获得具有良好微粒尺寸特征的固体分散体微粒而言，以本发明SD1至SD6方式来制备是优选的，并且它们具有优良的溶出特征。

B、制备片剂的实施例

片剂例1：

配方：

SD：5mg(用SD1，该数值是表示包含活性成分5mg量的SD微粒)、

稀释剂(乳糖)：适量，使所得片剂重量达到200mg、

润滑剂(硬脂酸镁)：片剂总重量的1％的量、

崩解剂(交联聚维酮)：片剂总重量的5％、

粘合剂(羟丙基甲基纤维素(E5，下同))：占片剂总重量的4％。

制法-(a)湿法制粒压片法：使稀释剂、部分崩解剂(3％)混合均匀，用粘合剂配制成的溶液(5％水溶液)制备湿颗粒，使湿颗粒干燥，所得干颗粒与固体分散体、余量崩解剂、润滑剂混合均匀，压片。本例所得片剂可称为片剂1。

片剂例2：

配方：

SD：5mg(用SD1，该数值是表示包含活性成分5mg量的SD微粒)、

稀释剂(甘露醇)：适量，使所得片剂重量达到250mg、

润滑剂(硬脂酸)：片剂总重量的1.2％的量、

崩解剂(羧甲基淀粉钠)：片剂总重量的7％、

粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30，下同))：占片剂总重量的7％。

制法-(b)湿法制粒压片法：使固体分散体、稀释剂、全部崩解剂混合均匀，用粘合剂配制成的溶液(5％水溶液)制备湿颗粒，使湿颗粒干燥，所得干颗粒、润滑剂混合均匀，压片。本例所得片剂可称为片剂2。

片剂例3：

配方：

SD：5mg(用SD1，该数值是表示包含活性成分5mg量的SD微粒)、

稀释剂(微晶纤维素)：适量，使所得片剂重量达到150mg、

润滑剂(硬脂酸钙)：片剂总重量的0.8％的量、

崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)：片剂总重量的10％、

粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮)：占片剂总重量的3％。

制法-(c)粉末直接压片法：使固体分散体、稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，压片。本例所得片剂可称为片剂3。

片剂例4：

配方：

SD：5mg(用SD1，该数值是表示包含活性成分5mg量的SD微粒)、

稀释剂(淀粉/糊精＝1：1)：适量，使所得片剂重量达到180mg、

润滑剂(硬脂酸镁)：片剂总重量的0.5％的量、

崩解剂(羧甲基纤维素钠)：片剂总重量的15％、

粘合剂(羟丙基甲基纤维素)：占片剂总重量的0％。

制法-(a)湿法制粒压片法：使稀释剂、全部崩解剂混合均匀，直接用65％乙醇为润湿剂制备湿颗粒，使湿颗粒干燥，所得干颗粒与固体分散体、润滑剂混合均匀，压片。本例所得片剂可称为片剂4。

片剂例5：

配方：

SD：5mg(用SD1，该数值是表示包含活性成分5mg量的SD微粒)、

稀释剂(乳糖/微晶纤维素＝1：2)：适量，使所得片剂重量达到220mg、

润滑剂(硬脂酸镁)：片剂总重量的2％的量、

崩解剂(低取代羟丙基纤维素)：片剂总重量的4％、

粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮)：占片剂总重量的10％。

制法-(b)湿法制粒压片法：使固体分散体、稀释剂、部分崩解剂(2％)混合均匀，用任选的粘合剂配制成的溶液或者直接用水或含水乙醇为润湿剂制备湿颗粒，使湿颗粒干燥，所得干颗粒、余量崩解剂、润滑剂混合均匀，压片。本例所得片剂可称为片剂5。

片剂例6：

配方：

SD：5mg(用SD1，该数值是表示包含活性成分5mg量的SD微粒)、

稀释剂(乳糖/淀粉＝1/2)：适量，使所得片剂重量达到200mg、

润滑剂(硬脂酸)：片剂总重量的1％的量、

崩解剂(交联聚维酮)：片剂总重量的0％、

粘合剂(羟丙基甲基纤维素)：占片剂总重量的5％。

制法-(c)粉末直接压片法：使固体分散体、稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，直接压片。本例所得片剂可称为片剂6。

片剂例7：参照片剂例1的配方和制法，不同的仅是将其中的SD分别改用SD2、SD3，得到二批片剂即片剂71、片剂72；参照片剂例2的配方和制法，不同的仅是将其中的SD分别改用SD4、SD5，得到二批片剂即片剂73、片剂74；参照片剂例3的配方和制法，不同的仅是将其中的SD分别改用SD5、SD6，得到二批片剂即片剂75、片剂76。

片剂例8：参照片剂例1的配方和制法，不同的仅是将其中的SD分别改用SD例9所得的各种SD，得到六种片剂。

片剂例9：

分别参照片剂例1至片剂例6的配方和制法，不同的仅是将硬脂酸类物质革除不用，得到六种片剂；分别参照片剂例1配方和制法，不同的仅是将硬脂酸类物质改用等量的微粉硅胶、滑石粉、PEG6000、甘油山嵛酸酯、或十二烷基硫酸钠这些在制剂压片中常用的润滑剂，得到五种片剂；分别参照片剂例3配方和制法，不同的仅是将硬脂酸类物质改用等量的微粉硅胶、滑石粉、PEG6000、甘油山嵛酸酯、或十二烷基硫酸钠这些在制剂压片中常用的润滑剂，得到五种片剂；分别参照片剂例1配方和制法，不同的是将SD改用SD91～SD96且硬脂酸类物质不用，得到六种片剂。

C、固体分散体和片剂的试验例

试验例1：片剂的一般性能(含量均匀度、表面性能、脆碎度)

照2015年版中国药典四部“0941含量均匀度检查法”中所载方法，测定片剂例1至片剂例9所得全部片剂的含量均匀度。一般地，当A+2.2S值小于15.0时，认为含量均匀度合格。经测定，片剂例1至片剂例7所得全部片剂的A+2.2S值均在3.2～5.6范围内，片剂例8所得全部片剂的A+2.2S值均在4.4～7.2范围内，片剂例9所得全部片剂的A+2.2S值均在3.9～9.3范围内。这表明，全部片剂均具有优良的含量均匀度。

片剂例1至片剂例8的片剂具有优良的表面光洁度；片剂例9所得全部片剂，它们未用硬脂酸类物质或者改用其它润滑剂，全部片剂表面光洁度不及片剂例1至片剂例8的片剂，但是以一般的片剂标准来考虑尚能接受。

在脆碎度检查(2015年版中国药典四部“0923片剂脆碎度检查法”)中，片剂例1至片剂例8的全部片剂的减失重量均在0.1～0.3％范围内，且均未检出断裂、龟裂及粉碎的片；片剂例9所得全部片剂的减失重量均在0.8～1.7％范围内，且各批片剂均检出数量不等的断裂、龟裂或粉碎的片，例如片剂例9中未添加润滑剂时减失重量均在1.4～1.7％范围内，片剂例9中参照片剂例1和片剂例3方法改用其它润滑剂所得片剂减失重量均在0.8～1.3％范围内。这些结果表明，不用润滑剂时或者不用硬脂酸类物质而改用其它类物质作为润滑剂时，片剂脆碎度不可接受。本领域技术人员公知，片剂中的润滑剂主要作用是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性、防止物料粘着于冲头表面、降低药片与冲模孔壁之间摩擦力等，特别是减小颗粒之间或颗粒与冲模间的摩擦力以避免出片时的拉模或粘冲、以及改善片剂表面光洁度，这些作用在压片过程中体现或者是在片剂表面外观体现，均与片剂脆碎度无关；然而在本发明中却出人意料的发现本发明片剂中所用润滑剂的选择明显的会影响到脆碎度。从这个角度讲，制备本发明片剂时添加硬脂酸类物质作为润滑剂是必要的。

试验例2：溶出度试验

SD例1至SD例9所制得的全部固体分散体分别填充到胶囊壳中，每粒填充量为相当于活性成分5mg的固体分散体。使SD例1至SD例9所制得的全部固体分散体以及片剂例1至片剂例9所制得的全部片剂各自进行溶出度试验，于30分钟取样测定并计算溶出度。结果：SD例1至SD例9所制得的全部固体分散体在初始时的溶出度试验结果如上文所述；片剂例1至片剂例9所制得的全部片剂在初始时的溶出度均在92.4～95.2％范围内，并且全部片剂与其所用SD之间的溶出度未见明显差异，例如片剂例1所得片剂与其所用SD即SD1的溶出度分别为93.2％和93.5％。这表明不论处方和工艺有何差异，不同SD制得的片剂溶出度无明显差异。

使SD例1至SD例9所制得的全部固体分散体固体分散体或片剂例1至片剂例9所制得的全部片剂避光、密封保存，在40℃温度处放置6月，进行经典加速试验，测定各物料在6月时的溶出度。结果：全部SD在经高温处理6月后溶出度均在88.7～93.3％范围内，且对于同一样品其0月和6月数据差异均不超过4％，表明全部SD的溶出度性质不会因为长期留样而发生明显的变化；片剂例1至片剂例7所制得的全部片剂在经高温处理6月后溶出度均在89.4～94.1％范围内，且对于同一样品其0月和6月数据差异均不超过3％，表明这些片剂在经高温处理后溶出度无明显差异；片剂例8所得全部片剂(SD中无烷醇)6月溶出度均在66.4～72.1％范围内，且对于同一样品其0月和6月数据差异超过15％，达到不可接受的范围，表明这些未添加烷醇的SD在添加硬脂酸类润滑剂制片后片剂的溶出度不稳定；片剂例9所得全部片剂在经高温处理6月后溶出度均在88.6～93.7％范围内，且对于同一样品其0月和6月数据差异均不超过5％，表明这些改用其它种类润滑剂或者不用润滑剂的片剂具有优良的溶出度稳定性。

可见，在SD中使用烷醇且在制片时使用硬脂酸类润滑剂的片剂例1-7全部片剂具有优良的溶出稳定性，在SD中不用烷醇且在制片时使用硬脂酸类润滑剂的片剂例8全部片剂溶出稳定性不可接受，在SD中使用或不用烷醇且在制片时不用硬脂酸类润滑剂的片剂例9全部片剂具有优良的溶出稳定性，这些结果表明当片剂中添加硬脂酸类润滑剂时溶出稳定性不可接受，而当添加硬脂酸类润滑剂后在制备SD时向其中添加烷醇后可以克服这种溶出稳定性缺陷。

在补充的试验中，发现采用SD7和SD8的分散体但这些分散体中添加或不添加烷醇，所得SD照片剂例1进行片剂制备，结果显示用HPMC或PVP作为载体制备的SD所得片剂不论是否添加烷醇均具有优良的溶出稳定性，0月和6月溶出度均在88～93％范围内。这提示，PEG为载体所得SD在接下来用硬脂酸类物质作为润滑剂制备片剂时片剂溶出稳定性不可接受，但是向SD中添加微量烷醇时可以克服这种硬脂酸类造成的缺陷。

本发明所用烷醇为弱碱性物质，而硬脂酸类物质呈极弱酸性(硬脂酸)或者呈中性(其盐)，这表明上述烷醇用于SD与硬脂酸类物质用于片剂所呈现的上述效果并非与酸碱度有关；为了证明这一推测，本发明人在另外的试验中，尝试将本发明在制备各种物料时所用的烷醇替换为同样为弱碱性的碳酸氢钠(碳酸氢钠的添加量是这样确定的：本发明所得每10克SD中所包含的烷醇量或碳酸氢钠量溶于1ml水时呈现相同的pH值)，结果显示添加碳酸氢钠基本上等同于未加烷醇的情形，根本不能克服当片剂中添加硬脂酸类润滑剂时溶出稳定性不可接受的缺陷。

试验例3：化学稳定性试验

使原料药(各SD制备均使用同一批原料药)、固体分散体或片剂避光、密封保存，在40℃温度处放置6月，进行经典加速试验，测定各物料在0月时以及6月时活性成分含量，对于每一物料，计算其6月时活性成分含量相对于0月含量的百分数，作为残余百分数。通常而言，药物制剂在上述条件下残余百分数达到90％以上时认为满足临床用药的稳定性要求。结果显示：原料药残余百分数为99.6％；SD例1至SD例9所制得的全部固体分散体的残余百分数均在96.3～99.1％范围内，例如SD1在40℃-6月处置后的残余百分数为98.3％；片剂例1至片剂例9所制得的全部片剂的残余百分数均在96.4～98.7％范围内，例如片剂例1所得片剂在40℃-6月处置后的残余百分数为97.8％。这些结果表明本发明制备得到的各种固体分散体和片剂均具有以活性成分残余含量表征的优良化学稳定性。

另外，测定上述经40℃-6月处置前后原料药以及各固体分散体和片剂中的有关物质变化情况，以总杂质量计算，以6月总杂质量减去0月总杂质量所得差值除以0月总杂质量所得商再乘以100％所得百分数，作为杂质增加百分数。通常来讲制剂的杂质增加百分数不应显著高于同条件下原料药的杂质增加百分数。结果显示：原料药0月时的杂质含量为0.078％，6月后的杂质增加百分数为6.3％；SD例1至SD例9所制得的全部固体分散体0月时的杂质含量在0.091～0.113％范围内(相对于原料药增加可能是由于制剂工艺过程以及制剂辅料影响造成的，这在药剂制造领域是常规现象)，6月后的杂质增加百分数在8.6～14.7％范围内；片剂例1至片剂例9所制得的全部片剂0月时的杂质含量在0.094～0.122％范围内，6月后的杂质增加百分数在8.4～15.3％范围内。这些结果表明本发明制备得到的各种固体分散体和片剂均具有以杂质增加百分数表征的优良化学稳定性。

Claims

1.呈片剂形式的依维莫司固体药物组合物，其包括：

(1)包含5重量份依维莫司的固体分散体，

(2)稀释剂，其用量是使得所述片剂的重量达到100~300重量份，并且选自：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、糊精，

(3)润滑剂，其用量是片剂总重量的0.5~2%，并且选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、及其组合

(4)崩解剂，其用量是片剂总重量的0~15%，并且选自：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、及其组合，和

(5)粘合剂，其用量是片剂总重量的0~15%，并且选自：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、及其组合；

其中，

所述固体分散体包括：依维莫司5重量份、抗氧化剂二丁基羟基甲苯0.01~0.02重量份、作为载体的分子量1000~2000的聚乙二醇3~5重量份、烷醇氨丁三醇0.05~0.1重量份、分散剂胶态二氧化硅1~2重量份、赋形剂20~60重量份、崩解剂5~20重量份，所述赋形剂选自：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、糊精、及其组合，所述崩解剂选自：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、及其组合。

2.根据权利要求1的依维莫司固体药物组合物，以依维莫司每5重量份计，所述稀释剂的用量是使得所述片剂的重量达到150~250重量份的量。

3.根据权利要求1的依维莫司固体药物组合物，所述崩解剂的用量是片剂总重量的0~10%。

4.根据权利要求1的依维莫司固体药物组合物，所述崩解剂的用量是片剂总重量的5~10%。

5.根据权利要求1的依维莫司固体药物组合物，所述粘合剂的用量是片剂总重量的0~10%。

6.根据权利要求1的依维莫司固体药物组合物，所述粘合剂的用量是片剂总重量的2~8%。

7.根据权利要求1的依维莫司固体药物组合物，所述固体分散体中，以依维莫司5重量份计，赋形剂的量为30~50重量份。

8.根据权利要求1的依维莫司固体药物组合物，所述固体分散体中，以依维莫司5重量份计，崩解剂的量为5~15重量份。

9.根据权利要求1的依维莫司固体药物组合物，所述固体分散体的休止角为20°~30°。

10.根据权利要求1的依维莫司固体药物组合物，所述固体分散体微粒全部能通过24目筛。

11.根据权利要求1的依维莫司固体药物组合物，所述固体分散体微粒能通过50目筛且不能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的70%以上。

12.根据权利要求1的依维莫司固体药物组合物，所述固体分散体微粒能通过24目筛且不能通过50目筛的微粒的量占微粒总量的15%以下。

13.根据权利要求1的依维莫司固体药物组合物，所述固体分散体微粒能通过120目筛的微粒的量占微粒总量的15%以下。

14.根据权利要求1的依维莫司固体药物组合物，所述固体分散体是通过包括如下步骤的方法制备得到的：

15.根据权利要求1~14任一项所述的依维莫司固体药物组合物，其是通过选自下列的方法制备得到的：

(a)湿法制粒压片法：使稀释剂、部分或全部崩解剂混合均匀，用粘合剂配制成的溶液或者直接用水或含水乙醇为润湿剂制备湿颗粒，使湿颗粒干燥，所得干颗粒与固体分散体、余量崩解剂、润滑剂混合均匀，压片；

(b)湿法制粒压片法：使固体分散体、稀释剂、部分或全部崩解剂混合均匀，用粘合剂配制成的溶液或者直接用水或含水乙醇为润湿剂制备湿颗粒，使湿颗粒干燥，所得干颗粒、余量崩解剂、润滑剂混合均匀，压片；

(c)粉末直接压片法：使固体分散体、稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，压片。

16.权利要求1-15任一项所述依维莫司固体药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肿瘤或者用于预防移植物排斥反应。

17.根据权利要求16的用途，其中所述肿瘤选自：肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤、结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤。

18.根据权利要求16的用途，其中所述移植物排斥反应是肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。

19.根据权利要求16的用途，其中所述药物用于治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。